BR112016022062B1 - Combinação, composição farmacêutica, uso de uma combinação ou de uma composição farmacêutica, e, produto farmacêutico - Google Patents
Combinação, composição farmacêutica, uso de uma combinação ou de uma composição farmacêutica, e, produto farmacêutico Download PDFInfo
- Publication number
- BR112016022062B1 BR112016022062B1 BR112016022062-5A BR112016022062A BR112016022062B1 BR 112016022062 B1 BR112016022062 B1 BR 112016022062B1 BR 112016022062 A BR112016022062 A BR 112016022062A BR 112016022062 B1 BR112016022062 B1 BR 112016022062B1
- Authority
- BR
- Brazil
- Prior art keywords
- cancer
- combination
- treatment
- inhibitor
- fgfr
- Prior art date
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/498—Pyrazines or piperazines ortho- and peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinoxaline, phenazine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
Abstract
COMBINAÇÃO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, USO DE UMA COMBINAÇÃO OU DE UMA COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, E, PRODUTO FARMACÊUTICO A invenção se refere a uma combinação de um inibidor FGFR e um inibidor IGF1R. A combinação é para o uso no tratamento de um distúrbio proliferativo, em particular para o tratamento de câncer. O inibidor FGFR e o inibidor IGFR podem ser administrados simultânea, separada ou sequencialmente. A invenção se refere adicionalmente a uma composição farmacêutica compreendendo um carreador farmaceuticamente aceitável, e a uma combinação de acordo com a invenção.
Description
[001] A invenção se refere a uma combinação de um inibidor de FGFR e um inibidor de IGF1R.
[002] A combinação é para o uso no tratamento de um distúrbio proliferativo, em particular para o uso no tratamento de câncer.
[003] O inibidor de FGFR e o inibidor de IGFR podem ser administrados simultânea, separada ou sequencialmente.
[004] A invenção se refere ainda a uma composição farmacêutica compreendendo um carreador farmaceuticamente aceitável e uma combinação de acordo com a invenção.
[005] A presente invenção se refere a uma combinação de um primeiro composto que é um inibidor de FGFR, e um segundo composto que é um inibidor de IGF1R.
[006] Foi descoberto que uma combinação de um primeiro composto que é um inibidor de FGFR, e um segundo composto que é um inibidor de IGF1R é útil para a prevenção da resistência de um tumor ou um câncer ao inibidor de FGFR de uma combinação, ou para o retardo da resistência de um tumor ou um câncer ao inibidor de FGFR de uma combinação.
[007] A família do fator de crescimento de fibroblasto (FGF) de receptores da proteína tirosina cinase (PTK) regula um arranjo diverso de funções fisiológicas que incluem mitogênese, cicatrização de ferimento, diferenciação de célula e angiogênese e desenvolvimento. O crescimento assim como a proliferação de célula tanto normal quanto maligna são afetadas pelas mudanças na concentração local de FGFs, as moléculas de sinalização extracelular que atuam como fatores autócrinos assim como parácrinos. A sinalização de FGF autócrino pode ser particularmente importante na progressão de cânceres dependentes de hormônio esteroide para um estado independente de hormônio. FGFs e seus receptores são expressos em níveis aumentados em vários tecidos e linhagens de célula e acredita-se que a superexpressão contribua para o fenótipo maligno. Além disso, vários oncogenes são homólogos de genes que codificam receptores do fator de crescimento e existe um potencial para a ativação aberrante da sinalização dependente de FGF em câncer pancreático humano (Knights et al., Pharmacology and Therapeutics 2010 125:1 (105-117); Korc M. et al Current Cancer Drug Targets 2009 9:5 (639-651)).
[008] Os dois membros prototípicos são o fator de crescimento de fibroblasto ácido (aFGF ou FGF1) e o fator de crescimento de fibroblasto básico (bFGF ou FGF2) e até agora, pelo menos vinte membros da família de FGF distintos foram identificados. A resposta celular para FGFs é transmitida por intermédio de quatro tipos de receptores do fator de crescimento de fibroblasto (FGFR) da tirosina proteína cinase de transmembrana de alta afinidade numerados de 1 a 4 (FGFR1 a FGFR4).
[009] O rompimento do caminho de FGFR1 deve afetar a proliferação de célula de tumor visto que esta cinase é ativada em muitos tipos de tumor além das células endoteliais proliferantes. A superexpressão e ativação de FGFR1 na vasculatura associada a tumor tem sugerido um papel para estas moléculas na angiogênese de tumor.
[0010] Um estudo recente tem mostrado uma ligação entre a expressão de FGFR1 e a tumorigenicidade em Carcinomas Lobulares Clássicos (CLC). CLCs são responsáveis por 10 a 15% de todos os cânceres de mama e, no geral, carecem da expressão de p53 e Her2 enquanto retêm a expressão do receptor de estrogênio. Uma amplificação de gene de 8p12- p11,2 foi demonstrada em ~50% dos casos de CLC e isto foi mostrado estar ligado com uma expressão aumentada de FGFR1. Estudos preliminares com siRNA direcionado contra FGFR1, ou um inibidor de molécula pequena do receptor, mostrou que as linhagens de célula que abrigam esta amplificação são particularmente sensíveis à inibição deste caminho de sinalização. Rabdomiossarcoma (RMS) que é o sarcoma de tecido mole pediátrico mais comum provavelmente resulta da proliferação e diferenciação anormais durante a miogênese esqueletal. FGFR1 é superexpresso em tumores de rabdomiossarcoma primário e está associado com a hipometilação de uma ilha 5’ CpG e expressão anormal dos genes AKT1, NOG e BMP4. FGFR1 também foi ligado ao câncer pulmonar escamoso, câncer colorretal, glioblastoma, astrocitomas, câncer da próstata, câncer pulmonar de célula pequena, melanoma, câncer da cabeça e pescoço, câncer da tireoide, câncer uterino.
[0011] O receptor do fator de crescimento de fibroblasto 2 tem alta afinidade para os fatores de crescimento de fibroblasto ácidos e/ou básicos, assim como os ligantes do fator de crescimento de queratinócito. O receptor do fator de crescimento de fibroblasto 2 também propaga os efeitos osteogênicos potentes de FGFs durante o crescimento e diferenciação de osteoblasto. As mutações no receptor do fator de crescimento de fibroblasto 2, que levam às alterações funcionais complexas, mostraram induzir ossificação anormal de suturas cranianas (craniosinostose), implicando um papel principal da sinalização de FGFR na formação óssea intramembranosa. Por exemplo, na síndrome de Apert (AP), caracterizada pela ossificação da sutura craniana prematura, a maioria dos casos são associados com mutações pontuais que engendram ganho de função no receptor do fator de crescimento de fibroblasto 2. Além disso, a triagem de mutação em pacientes com craniossinostoses sindrômicas indica que várias mutações FGFR2 recorrentes são responsáveis pelas formas severas da síndrome de Pfeiffer. As mutações particulares de FGFR2 incluem W290C, D321A, Y340C, C342R, C342S, C342W, N549H, K641R em FGFR2.
[0012] Diversas anomalias severas no desenvolvimento de esqueleto humano, que incluem as síndromes de Apert, Crouzon, Jackson-Weiss, Beare- Stevenson cutis gyrata e Pfeiffer são associadas com a ocorrência de mutações no receptor do fator de crescimento de fibroblasto 2. A maioria, se não todos, dos casos de Síndrome de Pfeiffer (PS) também é causada pela mutação de novo do gene do receptor do fator de crescimento de fibroblasto 2 e foi recentemente mostrado que as mutações no receptor do fator de crescimento de fibroblasto 2 rompem uma das regras cardinais que controlam a especificidade de ligante. A saber, duas formas de junção mutante de receptor do fator de crescimento de fibroblasto, FGFR2c e FGFR2b, adquiriram a capacidade para se ligar aos e serem ativados pelos ligantes de FGF atípicos. Esta perda de especificidade de ligante leva à sinalização aberrante e sugere que os fenótipos severos destas síndromes de doença resultam da ativação dependente de ligante ectópica de receptor do fator de crescimento de fibroblasto 2.
[0013] As aberrações genéticas da tirosina cinase receptora de FGFR3 tal como translocações cromossômicas ou mutações pontuais resultam em receptores de FGFR3 ectopicamente expressos ou desregulados, constitutivamente ativos. Tais anormalidades são ligadas a um subconjunto de mielomas e em carcinoma da bexiga, hepatocelular, de célula escamosa oral e carcinomas cervicais. Consequentemente, inibidores de FGFR3 seriam úteis no tratamento de mieloma múltiplo, carcinomas da bexiga e cervical. O FGFR3 também é superexpresso em câncer da bexiga, em particular câncer da bexiga invasivo. FGFR3 é frequentemente ativado pela mutação no carcinoma urotelial (UC). A expressão aumentada foi associada com a mutação (85% dos tumores mutantes mostraram expressão de alto nível) mas também 42% dos tumores sem nenhuma mutação detectável mostraram superexpressão, que incluem muitos tumores invasivos de músculo. FGFR3 também é ligado ao câncer endometrial e da tireoide.
[0014] A superexpressão de FGFR4 foi ligada ao prognóstico insuficiente nos carcinomas da próstata e da tireoide. Além disso, um polimorfismo da linha germinativa (Gly388Arg) está associado com a incidência aumentada de cânceres de pulmão, mama, cólon, fígado (HCC) e próstata. Além disso, uma forma truncada de FGFR4 (que inclui o domínio da cinase) também foi descoberto estar presente em 40% dos tumores pituitários, mas não presentes em tecido normal. A superexpressão de FGFR4 foi observada nos tumores hepáticos, colônicos e pulmonares. FGFR4 foi implicado nos cânceres colorretal e hepático onde a expressão do seu ligante FGF19 é frequentemente elevado. FGFR4 também é ligado aos astrocitomas, rabdomiossarcoma.
[0015] As condições fibróticas são um problema médico maior que resulta da deposição anormal ou excessiva de tecido fibroso. Isto ocorre em muitas doenças, que incluem cirrose hepática, glomérulo nefrite, fibrose pulmonar, fibrose sistêmica, artrite reumatoide, assim como o processo natural de cicatrização de ferimento. Os mecanismos de fibrose patológica não são totalmente entendidos, mas são considerados resultar das ações de várias citocinas (que incluem fator de necrose de tumor (TNF), fatores de crescimento de fibroblasto (FGF’s), fator de crescimento derivado de plaqueta (PDGF) e fator beta de crescimento transformador. (TGFβ) envolvido na proliferação de fibroblastos e a deposição de proteínas da matriz extracelular (que incluem colágeno e fibronectina). Isto resulta na alteração da estrutura e função do tecido e na patologia subsequente.
[0016] Vários estudos pré-clínicos têm demonstrado a suprarregulagem de fatores de crescimento de fibroblasto em modelos pré- clínicos de fibrose pulmonar. TGF1 e PDGF foram relatados estar envolvidos no processo fibrogênico e outro trabalho publicado sugere a elevação de FGF’s e o aumento consequente na proliferação de fibroblasto, pode ser em resposta ao TGF1 elevado. O benefício terapêutico potencial de alvejar o mecanismo fibrótico em condições tais como fibrose pulmonar idiopática (IPF) é sugerido pelo efeito clínico relatado do agente antifibrótico pirfenidona. Fibrose pulmonar idiopática (também aludida como alveolite fibrosante criptogênica) é uma condição progressiva que envolve a escoriação pulmonar. Gradualmente, os sacos de ar dos pulmões tornam-se substituídos pelo tecido fibrótico, que se torna mais espesso, causando uma perda irreversível da capacidade do tecido para transferir oxigênio para dentro da corrente sanguínea. Os sintomas da condição incluem encurtamento da respiração, tosse seca crônica, fadiga, dor no peito e perda de apetite resultando em rápida perda de peso. A condição é extremamente séria com aproximadamente 50% de mortalidade depois de 5 anos.
[0017] Como tal, os compostos que inibem FGFR serão úteis em fornecer um meio de prevenir o crescimento e a indução de apoptose nos tumores, particularmente pela inibição da angiogênese. É, portanto, previsto que os compostos mostrar-se-ão úteis no tratamento ou prevenção de distúrbios proliferativos tais como cânceres. Em particular tumores com mutantes de ativação de tirosina cinases receptoras ou suprarregulagem de tirosina cinases receptoras podem ser particularmente sensíveis aos inibidores. Pacientes com mutantes de ativação de qualquer uma das isoformas das RTKs (tirosina cinases receptoras) específicas aqui debatidas também podem encontrar tratamento com inibidores de RTK particularmente benéficos. Exemplos de inibidores de FGFR *) N-(3,5-dimetoxifenil)-N’-(1-metiletil)-N-[3-(1-metil-1H- pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]etano-1,2-diamina (composto A) é representado pela seguinte fórmula
*) N-(2-fluoro-3,5-dimetoxifenil)-N-(1H-imidazol-2-ilmetil)- 3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirido[2,3-b]pirazin-6-amina (composto B) é representada pela seguinte fórmula 
[0018] Os compostos N-(3,5-dimetoxifenil)-N’-(1-metiletil)-N-[3-(1- metil-1H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]etano-1,2-diamina (composto A) ou um sal do mesmo ou um solvato do mesmo farmaceuticamente aceitáveis, e N-(2- fluoro-3,5-dimetoxifenil)-N-(1H-imidazol-2-ilmetil)-3-(1-metil-1H-pirazol-4- il)pirido[2,3-b]pirazin-6-amina (composto B) ou um sal do mesmo ou um solvato do mesmo farmaceuticamente aceitáveis, e a sua síntese química são descritos na WO2011/135376 e WO2013/061080, que são aqui incorporadas por referência. Eles são descritos como inibidores ou moduladores da atividade de certas proteínas tirosina cinases, em particular FGFR, e assim os compostos são úteis no tratamento ou profilaxia, em particular no tratamento, de estados de doença ou condições mediadas por estas tirosina cinases, em particular FGFR. Os compostos são úteis no tratamento ou profilaxia, em particular no tratamento, de câncer.
[0019] Na WO2011/135376, o composto A presente também é exemplificado como um sal de cloridreto. Na WO2013/061080 o composto B presente também é exemplificado como um sal de sulfato, como um sal de cloridreto, como um sal de fosfato, como um sal de lactato, como um sal de fumarato.
[0020] Os compostos A e composto B inibidores da FGFR cinase aqui descritos têm um perfil de seletividade diferenciado que fornece uma nova oportunidade para o uso destes agentes alvejados em subgrupos de paciente cuja doença é induzida pela desregulagem de FGFR. Os compostos A e composto B inibidores da FGFR cinase aqui descritos exibem ação inibidora reduzida em cinases adicionais, particularmente VEGFR mais em particular VEGFR2 e PDGFR, em particular e PDGFR-beta e oferecem a oportunidade para se ter um efeito colateral ou perfil de toxicidade diferenciados e como tal permite um tratamento mais eficaz destas indicações. Os inibidores de VEGFR2 e PDGFR-beta são associados com toxicidades tais como hipertensão ou edema respectivamente. No caso de inibidores de VEGFR2 este efeito hipertensivo é frequentemente limitante da dose, pode ser contraindicado em certas populações de paciente e requer controle clínico. Os inibidores de FGFR dos compostos de cinase A e B aqui descritos são inibidores de FGFR1, 2, 3 e 4.
[0021] O fator de crescimento endotelial vascular (VEGF), um polipeptídeo, é mitogênico para as células endoteliais in vitro e estimula respostas angiogênicas in vivo. VEGF também foi ligado à angiogênese inadequada. VEGFR(s) são proteína tirosina cinases (PTKs). PTKs catalisam a fosforilação de resíduos de tirosina específicos nas proteínas envolvidas na função celular regulando assim o crescimento, sobrevivência e diferenciação celulares.
[0022] Três receptores de PTK para VEGF foi identificado: VEGFR- 1 (Flt-1); VEGFR-2 (Flk-1 ou KDR) e VEGFR-3 (Flt-4). Estes receptores estão envolvidos na angiogênese e participam na transdução de sinal. De interesse particular é VEGFR-2, que é um receptor de transmembrana de PTK expresso primariamente em células endoteliais. A ativação de VEGFR-2 pelo VEGF é uma etapa crítica no caminho da transdução de sinal que inicia a angiogênese de tumor. A expressão de VEGF pode ser constitutiva para as células de VEGF tumor e também pode ser suprarregulada em resposta a certos estímulos. Um de tais estímulos é a hipoxia, onde a expressão de VEGF é supra regulada tanto no tumor quanto nos tecidos hospedeiros associados. O ligante VEGF ativa VEGFR-2 pela ligação com o seu sítio de ligação de VEGF extracelular. Isto leva à dimerização de receptor de VEGFRs e autofosforilação de resíduos de tirosina no domínio da cinase intracelular de VEGFR-2. O domínio da cinase opera para transferir um fosfato de ATP para os resíduos de tirosina, fornecendo assim sítios de ligação para a sinalização de proteínas à jusante de VEGFR-2 levando por fim ao início da angiogênese.
[0023] Um tumor maligno é o produto da proliferação de célula descontrolada. O crescimento celular é controlado por um equilíbrio delicado entre os fatores que promovem o crescimento e que inibe o crescimento. Em tecido normal a produção e atividade destes fatores resulta em células diferenciadas que crescem em uma maneira controlada e regulada que mantém a integridade e funcionamento normais do órgão. A célula maligna escapou deste controle; o equilíbrio natural é perturbado (por intermédio de uma variedade de mecanismos) e o crescimento celular desregulado, aberrante ocorre. Um fator de crescimento de importância no desenvolvimento de tumor é o fator de crescimento derivado de plaqueta (PDGF) que compreende uma família de fatores de crescimento de peptídeo que sinalizam através dos receptores de tirosina cinase da superfície celular (PDGFR) e estimulam várias funções celulares que incluem crescimento, proliferação e diferenciação. *) BGJ398 (3-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)-1-[6-[4-(4-etilpiperazin-1- il)anilino]pirimidin-4-il]-1-metiluréia) tendo a seguinte fórmula
*) AZD-4547 (N-(5-(3,5-dimetoxifenetil)-1H-pirazol-3-il)-4- ((3S,5R)-3,5-dimetilpiperazin-1-il)benzamida) tendo a seguinte fórmula 
*) PD 173074 (N-[2-[[4-(Dietilamino)butil]amino]-6-(3,5- dimetoxifenil)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]-N’-(1,1-dimetiletil)uréia) tendo a seguinte fórmula 
*) LY-2874455 ((R,E)-2-(4-(2-(5-(1-(3,5-dicloropiridin-4- il)etóxi)-1H-indazol-3-il)vinil)-1H-pirazol-1-il)etanol) tendo a seguinte fórmula 
*) Brivanib (alaninato) 2-aminopropanoato de (S)-(R)-1-((4- ((4-fluoro-2-metil-1H-indol-5-il)óxi)-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6- il)óxi)propan-2-ila. *) Intedanib 
*) Dovitinib 
*) Cediranib 
*) Masitinib 
*) Orantinib 
*) Ponatinib (AP24534) 
*) E-7080 (lenvatinib) 
*) BAY1163877, TAS-120, ARQ087, ASP5878, FF284, *) Anticorpos ou compostos relacionados, tais como por exemplo HGS1036/FP-1039; MFGR1877S; AV-370; GP369/AV-396b; HuGAL-FR21; anticorpos monoclonais (BAY1179470, RG-7444).
[0024] Os fatores de crescimento semelhantes à insulina, também conhecidos como somatomedinas, incluem o fator de crescimento semelhante à insulina I (IGF-I) e fator de crescimento semelhante à insulina II (IGF-II). Estes fatores de crescimento exercem atividade mitogênica sobre vários tipos de célula, incluindo células de tumor, pela ligação a um receptor comum chamado de receptor do fator de crescimento semelhante à insulina 1 (IGF1R). IGF1R pertence à classe grande de receptores de tirosina cinase. A interação de IGFs com IGF1R ativa o receptor pela deflagração da autofosforilação do receptor nos resíduos de tirosina. Uma vez ativado, IGF1R, por sua vez, fosforila alvos intracelulares para ativar os caminhos da sinalização celular. Esta ativação de receptor é crítica para a estimulação do crescimento e sobrevivência da célula de tumor. Portanto, a inibição da atividade de IGF1R representa um método potencial valioso para tratar ou prevenir o crescimento de cânceres humanos e outras doenças proliferativas.
[0025] Várias linhas de evidência indicam que IGF-I, IGF-II e o seu receptor IGF1R são mediadores importantes do fenótipo maligno. Os níveis plasmáticos de IGF-I foram descobertos ser o prognosticador mais forte de risco de câncer prostático e estudos epidemiológicos similares fortemente ligam os níveis plasmáticos de IGF-I com o risco de câncer mamário, colônico e pulmonar.
[0026] A super-expressão do Receptor 1 do Fator de Crescimento semelhante à Insulina também foi demonstrada em diversas linhagens de célula cancerosa e tecidos de tumor. O IGF1R é super-expresso em 40% de todas as linhagens de célula de câncer mamário e em 15% das linhagens de célula de câncer pulmonar. No tecido de tumor do câncer mamário, IGF1R é super-expresso 6 a 14 vezes e IGF1R exibe atividade de cinase 2 a 4 vezes mais alta quando comparado ao tecido normal. As biópsias de tecido de câncer colorretal exibem níveis elevados de IGF1R em que o grau de expressão de IGF1R está correlacionado com a severidade da doença. A análise de culturas de célula de câncer cervical primário e linhagens de célula de câncer cervical revelou super-expressão de 3 e 5 vezes de IGF1R, respectivamente, quando comparado com as células ectocervicais normais. A expressão de IGF1R nas células de sarcoma sinovial também se correlacionaram com um fenótipo agressivo (isto é, metástase e alta taxa de proliferação). Além disso, a acromegalia, uma doença que se desenvolve lentamente, é causada pela hipersecreção do hormônio do crescimento e IGF- I. O antagonismo da função de IGF1R pode ser útil no tratamento da doença.
[0027] Os inibidores de IGF/IGF1R principalmente pertencem a três classes principais: (1) anticorpos monoclonais contra IGF1R, (2) anticorpos monoclonais contra ligantes de IGF1R (IGF-1 e IGF-2), e (3) IGF1R de tirosina cinase inibidora. Estes agentes alvejadores de IGF1R compartilham efeitos comuns sobre a sinalização de IGF1R mas diferem nos mecanismos de ação, espectro de inibição alvo, e traços farmacológicos.
[0028] O bloqueio do receptor com o uso de terapias de anticorpo monoclonal contra o IGF1R foi o método mais clinicamente investigado até agora.
[0029] GSK1838705A é um inibidor da cinase de molécula pequena tendo a seguinte fórmula:
[0030] BMS-754807 é um inibidor de molécula pequena tendo a seguinte fórmula:
[0031] NVP-AEW541; anticorpo monoclonal de IGF1R CP-751.871; anticorpo monoclonal de IGF1R IMC-A12 (cixutumumab); anticorpo monoclonal A MG-479 (ganitumumab); anticorpo monoclonal humanizado AVE-1642; R1507; MK-0646 (dalotuzumab); INSM18, um inibidor de molécula pequena do IGF1R; Insm-18 (NDGA); inibidor oral de IGF-1R PL225B; OSI-906 (linsitnib); XL-228; GSK 1904529A; ABDP; A-928605; AXL1717 (PPP) (Picropodofilina); KW-2450; CP 751,871 (figitumumab); Sch717454 (robatumumab); BIIB022 (Anticorpo Monoclonal Anti-IGF1R); h10H5; MEDI-573; BI836845; ou um sal do mesmo, ou um solvato do mesmo farmaceuticamente aceitáveis.
[0032] Figura 1: Gráfico Incucyte (% de confluência com o tempo) representando a proliferação de células DMS114 tratadas com agentes únicos (composto A [1 microM] com ou sem controle de DMSO, GSK1838705A [1 microM]) com ou sem controle de DMSO), tratados com combinação tanto do composto A [1 microM] quanto GSK1838705A [1 microM], e DMSO como o controle de veículo.
[0033] Figura 2: Gráfico Incucyte (% de confluência com o tempo) representando a proliferação de células DMS114 tratadas com agentes únicos (composto A [1 microM] com ou sem controle de DMSO, BMS-754807 [300 nM]) com ou sem controle de DMSO), tratados com combinação tanto do composto A [1 microM] quanto BMS-754807 [300 nM], e DMSO como controle de veículo.
[0034] Figura 3: gráfico Incucyte (% de confluência com o tempo) representando a proliferação de células DMS114 resistentes mantidas na presença de composto A [1 microM] com ou sem DMSO e células DMS114 resistentes mantidas na presença de composto A [1 microM] e tratadas com GSK1838705A [1 microM] (tratamento de longa duração).
[0035] A invenção se refere a uma combinação de um inibidor de FGFR e um inibidor de IGF1R.
[0036] Em uma modalidade, a presente invenção se refere a uma combinação de um inibidor de FGFR como aqui descrito, e um inibidor de IGF1R, em particular um inibidor de IGF1R como aqui descrito.
[0037] Em uma modalidade, a presente invenção se refere a uma combinação de um primeiro composto selecionado de N-(3,5-dimetoxifenil)- N’-(1-metiletil)-N-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]etano-1,2- diamina (composto A) ou um sal do mesmo ou um solvato do mesmo farmaceuticamente aceitáveis, e N-(2-fluoro-3,5-dimetoxifenil)-N-(1H- imidazol-2-ilmetil)-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirido[2,3-b]pirazin-6-amina (composto B) ou um sal do mesmo ou um solvato do mesmo farmaceuticamente aceitáveis; e um segundo composto que é um inibidor de IGF1R, em particular um inibidor de IGF1R como aqui descrito.
[0038] Em uma modalidade, a presente invenção se refere a uma combinação de N-(3,5-dimetoxifenil)-N’-(1-metiletil)-N-[3-(1-metil-1H- pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]etano-1,2-diamina (composto A) ou um sal do mesmo ou um solvato do mesmo farmaceuticamente aceitáveis, e um inibidor de IGF1R, em particular um inibidor de IGF1R como aqui descrito.
[0039] Em uma modalidade, a presente invenção se refere a uma combinação de N-(3,5-dimetoxifenil)-N’-(1-metiletil)-N-[3-(1-metil-1H- pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]etano-1,2-diamina (composto A) ou um sal do mesmo ou um solvato do mesmo farmaceuticamente aceitáveis, e um segundo composto selecionado de GSK1838705A e BMS-754807.
[0040] Em uma modalidade, a presente invenção se refere a uma combinação de N-(3,5-dimetoxifenil)-N’-(1-metiletil)-N-[3-(1-metil-1H- pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]etano-1,2-diamina (composto A) ou um sal do mesmo ou um solvato do mesmo farmaceuticamente aceitáveis, e GSK1838705A.
[0041] Em uma modalidade, a presente invenção se refere a uma combinação de N-(3,5-dimetoxifenil)-N’-(1-metiletil)-N-[3-(1-metil-1H- pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]etano-1,2-diamina (composto A) ou um sal do mesmo ou um solvato do mesmo farmaceuticamente aceitáveis, e BMS- 754807.
[0042] Em uma modalidade, a presente invenção se refere a uma combinação de N-(2-fluoro-3,5-dimetoxifenil)-N-(1H-imidazol-2-ilmetil)-3- (1-metil-1H-pirazol-4-il)pirido[2,3-b]pirazin-6-amina (composto B) ou um sal do mesmo ou um solvato do mesmo farmaceuticamente aceitáveis, e um inibidor de IGF1R, em particular um inibidor de IGF1R como aqui descrito.
[0043] Em uma modalidade, a presente invenção se refere a uma combinação de N-(2-fluoro-3,5-dimetoxifenil)-N-(1H-imidazol-2-ilmetil)-3- (1-metil-1H-pirazol-4-il)pirido[2,3-b]pirazin-6-amina (composto B) ou um sal do mesmo ou um solvato do mesmo farmaceuticamente aceitáveis, e um segundo composto selecionado de GSK1838705A e BMS-754807.
[0044] Em uma modalidade, a presente invenção se refere a uma combinação de N-(2-fluoro-3,5-dimetoxifenil)-N-(1H-imidazol-2-ilmetil)-3- (1-metil-1H-pirazol-4-il)pirido[2,3-b]pirazin-6-amina (composto B) ou um sal do mesmo ou um solvato do mesmo farmaceuticamente aceitáveis, e GSK1838705A.
[0045] Em uma modalidade, a presente invenção se refere a uma combinação de N-(2-fluoro-3,5-dimetoxifenil)-N-(1H-imidazol-2-ilmetil)-3- (1-metil-1H-pirazol-4-il)pirido[2,3-b]pirazin-6-amina (composto B) ou um sal do mesmo ou um solvato do mesmo farmaceuticamente aceitáveis, e BMS- 754807.
[0046] Em uma modalidade, o inibidor de FGFR, em particular o inibidor de FGFR como aqui descrito, mais em particular composto A ou um sal do mesmo ou um solvato do mesmo farmaceuticamente aceitáveis, ou composto B ou um sal do mesmo ou um solvato do mesmo farmaceuticamente aceitáveis, e o inibidor de IGF1R, em particular o inibidor de IGF1R como aqui descrito, mais em particular GSK1838705A ou GSK1838705A das combinações da presente invenção são administrados simultaneamente (por exemplo em composições separadas ou unitárias) ou sequencialmente em qualquer ordem, aproximadamente ao mesmo tempo. Neste caso, os dois compostos serão administrados em uma quantidade e maneira que é suficiente para garantir que um efeito vantajoso ou sinergístico seja obtido.
[0047] Em uma modalidade, o inibidor de FGFR, em particular o inibidor de FGFR como aqui descrito, mais em particular o composto A ou um sal do mesmo ou um solvato do mesmo farmaceuticamente aceitáveis, ou composto B ou um sal do mesmo ou um solvato do mesmo farmaceuticamente aceitáveis, e o inibidor de IGF1R, em particular o inibidor de IGF1R como aqui descrito, mais em particular GSK1838705A ou GSK1838705A das combinações da presente invenção são administrados sequencialmente em qualquer ordem, em programas de dosagem separados. Neste caso, os dois compostos serão administrados dentro de um período e em uma quantidade e maneira que é suficiente para garantir que um efeito vantajoso ou sinergístico seja obtido.
[0048] Será avaliado que o método preferido e a ordem de administração e as respectivas quantidades de dosagem e regimes para cada componente da combinação dependerá do agente quimioterapêutico particular que é administrado, da sua via de administração, do tumor particular que é tratado e do hospedeiro particular que é tratado.
[0049] O método ideal e a ordem de administração e as quantidades e regime de dosagem podem ser facilmente determinados por aqueles versados na técnica usando métodos convencionais e em vista da informação aqui apresentada.
[0050] Nas combinações da presente invenção, o inibidor de FGFR e o inibidor de IGF1R podem ser formulados em formas de dosagem farmacêutica separadas, que podem ser vendidas independentemente uma da outra, mas com a indicação ou instrução quanto ao seu uso combinado. A dita indicação ou instrução pode estar na forma de um panfleto do paciente ou os semelhantes, ou na forma de qualquer comunicação, por exemplo na forma escrita ou oral.
[0051] Nas combinações da presente invenção, o inibidor de FGFR e o inibidor de IGF1R podem ser administrados por intermédio da mesma via de administração ou por intermédio de vias diferentes de administração.
[0052] Em uma modalidade, o inibidor de FGFR e o inibidor de IGF1R das combinações da presente invenção são administrados por intermédio da mesma via de administração, em particular por intermédio da via oral.
[0053] A presente invenção também se refere a um produto farmacêutico ou um pacote comercial compreendendo uma combinação de acordo com a presente invenção, em particular junto com instruções para o uso simultâneo, separado ou sequencial no tratamento de uma doença mediada pela atividade da FGFR tirosina cinase, especialmente um câncer.
[0054] Em uma modalidade, nas combinações da presente invenção, o inibidor de FGFR e o inibidor de IGF1R são administrados simultaneamente.
[0055] Em uma modalidade, nas combinações da presente invenção, o inibidor de FGFR e o inibidor de IGF1R são administrados separadamente, em particular em um intervalo de tempo que é escolhido tal que o efeito do uso combinado é maior do que o efeito obtido quando da administração do inibidor de FGFR ou inibidor de IGF1R isoladamente.
[0056] No caso de uma combinação da presente invenção compreendendo o composto A ou um sal do mesmo ou um solvato do mesmo farmaceuticamente aceitáveis como o inibidor de FGFR pode ser vantajoso administrar o dito composto menos frequente do que o inibidor de IGF1R porque o composto A apresenta propriedades lisossomotrópicas e paralisa o alvo prolongado.
[0057] O inibidor de FGFR e o inibidor de IGF1R das combinações da presente invenção também podem ser coformuladas em uma única formulação.
[0058] Em uma modalidade, a presente invenção se refere a uma composição farmacêutica compreendendo um carreador farmaceuticamente aceitável e como um primeiro ingrediente ativo um inibidor de FGFR, em particular um inibidor de FGFR como aqui descrito, e como um segundo ingrediente ativo um inibidor de IGF1R, em particular um inibidor de IGF1R como aqui descrito.
[0059] Em uma modalidade, a presente invenção se refere a uma composição farmacêutica compreendendo um carreador farmaceuticamente aceitável e como um primeiro ingrediente ativo um composto selecionado de N-(3,5-dimetoxifenil)-N’-(1-metiletil)-N-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)- quinoxalin-6-il]etano-1,2-diamina (composto A) ou um sal do mesmo ou um solvato do mesmo farmaceuticamente aceitáveis, e N-(2-fluoro-3,5- dimetoxifenil)-N-(1H-imidazol-2-ilmetil)-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)- pirido[2,3-b]pirazin-6-amina (composto B) ou um sal do mesmo ou um solvato do mesmo farmaceuticamente aceitáveis; e como um segundo ingrediente ativo um composto que é um inibidor de IGF1R, em particular um inibidor de IGF1R como aqui descrito.
[0060] Em uma modalidade, a presente invenção se refere a uma composição farmacêutica compreendendo um carreador farmaceuticamente aceitável e como um primeiro ingrediente ativo N-(3,5-dimetoxifenil)-N’-(1- metiletil)-N-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]etano-1,2-diamina (composto A) ou um sal do mesmo ou um solvato do mesmo farmaceuticamente aceitáveis, e como um segundo ingrediente ativo um inibidor de IGF1R, em particular um inibidor de IGF1R como aqui descrito.
[0061] Em uma modalidade, a presente invenção se refere a uma composição farmacêutica compreendendo um carreador farmaceuticamente aceitável e como um primeiro ingrediente ativo N-(3,5-dimetoxifenil)-N’-(1- metiletil)-N-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]etano-1,2-diamina (composto A) ou um sal do mesmo ou um solvato do mesmo farmaceuticamente aceitáveis, e como um segundo ingrediente ativo um composto selecionado de GSK1838705A e BMS-754807.
[0062] Em uma modalidade, a presente invenção se refere a uma composição farmacêutica compreendendo um carreador farmaceuticamente aceitável e como um primeiro ingrediente ativo N-(3,5-dimetoxifenil)-N’-(1- metiletil)-N-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]etano-1,2-diamina (composto A) ou um sal do mesmo ou um solvato do mesmo farmaceuticamente aceitáveis, e como um segundo ingrediente ativo GSK1838705A.
[0063] Em uma modalidade, a presente invenção se refere a uma composição farmacêutica compreendendo um carreador farmaceuticamente aceitável e como um primeiro ingrediente ativo N-(3,5-dimetoxifenil)-N’-(1- metiletil)-N-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]etano-1,2-diamina (composto A) ou um sal do mesmo ou um solvato do mesmo farmaceuticamente aceitáveis, e como um segundo ingrediente ativo BMS- 754807.
[0064] Em uma modalidade, a presente invenção se refere a uma composição farmacêutica compreendendo um carreador farmaceuticamente aceitável e como um primeiro ingrediente ativo N-(2-fluoro-3,5- dimetoxifenil)-N-(1H-imidazol-2-ilmetil)-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirido- [2,3-b]pirazin-6-amina (composto B) ou um sal do mesmo ou um solvato do mesmo farmaceuticamente aceitáveis, e como um segundo ingrediente ativo um inibidor de IGF1R, em particular um inibidor de IGF1R como aqui descrito.
[0065] Em uma modalidade, a presente invenção se refere a uma composição farmacêutica compreendendo um carreador farmaceuticamente aceitável e como um primeiro ingrediente ativo N-(2-fluoro-3,5- dimetoxifenil)-N-(1H-imidazol-2-ilmetil)-3-(1-metil-1H-pirazol-4- il)pirido[2,3-b]pirazin-6-amina (composto B) ou um sal do mesmo ou um solvato do mesmo farmaceuticamente aceitáveis, e como um segundo ingrediente ativo um composto selecionado de GSK1838705A e BMS- 754807.
[0066] Em uma modalidade, a presente invenção se refere a uma composição farmacêutica compreendendo um carreador farmaceuticamente aceitável e como um primeiro ingrediente ativo N-(2-fluoro-3,5- dimetoxifenil)-N-(1H-imidazol-2-ilmetil)-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirido- [2,3-b]pirazin-6-amina (composto B) ou um sal do mesmo ou um solvato do mesmo farmaceuticamente aceitáveis, e como um segundo ingrediente ativo GSK1838705A.
[0067] Em uma modalidade, a presente invenção se refere a uma composição farmacêutica compreendendo um carreador farmaceuticamente aceitável e como um primeiro ingrediente ativo N-(2-fluoro-3,5- dimetoxifenil)-N-(1H-imidazol-2-ilmetil)-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirido- [2,3-b]pirazin-6-amina (composto B) ou um sal do mesmo ou um solvato do mesmo farmaceuticamente aceitáveis, e como um segundo ingrediente ativo BMS-754807.
[0068] Em uma modalidade, as combinações ou composições farmacêuticas da presente invenção são administradas oralmente.
[0069] Em uma modalidade, as combinações ou composições farmacêuticas da presente invenção compreendem como o inibidor de FGFR o composto A ou um sal do mesmo ou um solvato do mesmo farmaceuticamente aceitáveis, em particular o composto A.
[0070] Em uma modalidade, as combinações ou composições farmacêuticas da presente invenção compreendem como o inibidor de FGFR o composto B ou um sal do mesmo ou um solvato do mesmo farmaceuticamente aceitáveis, em particular o composto B.
[0071] Em uma modalidade, as combinações ou composições farmacêuticas da presente invenção compreendem como o inibidor de FGFR a molécula pequena.
[0072] Em uma modalidade, as combinações ou composições farmacêuticas da presente invenção compreendem como o inibidor de FGFR uma molécula grande, tal como por exemplo um anticorpo.
[0073] Em uma modalidade, as combinações ou composições farmacêuticas da presente invenção compreendem como o inibidor de IGF1R uma molécula pequena.
[0074] Em uma modalidade, as combinações ou composições farmacêuticas da presente invenção compreendem como o inibidor de IGF1R uma molécula grande, tal como por exemplo um anticorpo.
[0075] Em uma modalidade, as combinações ou composições farmacêuticas da presente invenção compreendem como únicos componentes ativos um inibidor de FGFR e um inibidor de IGF1R, incluindo aqueles descritos em qualquer uma das modalidades da presente invenção.
[0076] Em uma modalidade, as combinações da presente invenção ou as composições farmacêuticas da presente invenção compreendem pelo menos um outro agente terapêutico, em particular pelo menos um outro agente anticâncer ou adjuvante, especialmente para o uso como um remédio, mais especificamente para o uso no tratamento de câncer ou doenças relacionadas.
[0077] Os exemplos de agentes anticâncer ou adjuvantes (agentes de suporte na terapia) que podem ser compreendidos nas combinações ou composições farmacêuticas da presente invenção incluem, mas não são limitados a: - compostos de coordenação da platina, por exemplo, cisplatina opcionalmente combinada com amifostina, carboplatina ou oxaliplatina; - compostos de taxano, por exemplo, paclitaxel, proteína ligada a paclitaxel (Abraxane®) ou docetaxel; - inibidores da topoisomerase I tal como compostos de camptotecina por exemplo irinotecano, SN-38, topotecano, topotecano hcl; - inibidores da topoisomerase II tais como derivados antitumor de epipodofilotoxinas ou podofilotoxina por exemplo etoposida, fosfato de etoposida ou teniposida; - alcaloides vinca antitumor, por exemplo, vinblastina, vincristina ou vinorrelbina; - derivados de nucleosídeo antitumor, por exemplo, 5- flúoruracila, leucovorina, gencitabina, gencitabina hcl, capecitabina, cladribina, fludarabina, nelarabina; - agentes de alquilação tais como mostarda nitrogenada ou nitrosouréia por exemplo ciclofosfamida, clorambucila, carmustina, tiotepa, mefalan (melfalan), lomustina, altretamina, busulfan, dacarbazina, estramustina, ifosfamida opcionalmente em combinação com mesma, pipobroman, procarbazina, estreptozocina, telozolomida, uracila; - derivados de antraciclina antitumor por exemplo daunorrubicina, doxorrubicina opcionalmente em combinação com dexrazoxano, doxila, idarrubicina, mitoxantrona, epirrubicina, epirrubicina hcl, valrubicina; - derivados de tetracarcina, por exemplo, tetrocarcina A; - glicocorticoides, por exemplo, prednisona; - anticorpos, por exemplo, trastuzumabe (anticorpo HER2), rituximabe (anticorpo CD20), gentuzumab, gentuzumab ozogamicina, cetuximab, pertuzumabe, bevacizumab, alentuzumabe, eculizumab, ibritumomab tiuxetan, nofetumomab, panitumumab, tositumomab, ONTO 328; - antagonistas do receptor de estrogênio ou moduladores ou inibidores do receptor de estrogênio seletivo da síntese de estrogênio por exemplo tamoxifeno, fulvestrante, toremifeno, droloxifeno, faslodex, raloxifeno ou letrozol; - inibidores de aromatase tais como exemestano, anastrozol, letrazol, testolactona e vorozol; - agentes de diferenciação tais como retinoides, vitamina D ou ácido retinoico e agentes bloqueadores do metabolismo do ácido retinoico (RAMBA) por exemplo acutane; - inibidores da DNA metil transferase por exemplo azacitidina ou decitabina; - antifoliatos por exemplo premetrexed dissódico; - antibióticos por exemplo antinomicina D, bleomicina, mitomicina C, dactinomicina, carminomicina, daunomicina, levamisol, plicamicina, mitramicina; - antimetabólitos por exemplo clofarabina, aminopterina, citosina arabinosida ou metotrexato, azacitidina, citarabina, floxuridina, pentostatina, tioguanina; - agentes indutores da apoptose e agentes antiangiogênicos tais como inibidores da BcI-2 por exemplo YC 137, BH 312, ABT 737, gossipol, HA 14-1, TW 37 ou ácido decanoico; - agentes de ligação da tubulina por exemplo combrestatina, colchicinas ou nocodazol; - inibidores da cinase (por exemplo, inibidores da EGFR (receptor do fator de crescimento epitelial), MTKI (inibidores da cinase de alvo múltiplo), inibidores de mTOR) por exemplo flavoperidol, mesilato de imatinib, erlotinib, gefitinib, dasatinib, lapatinib, ditosilato de lapatinib, sorafenib, sunitinib, maleato de sunitinib, tensirolimus; - inibidores da farnesiltransferase por exemplo tipifarnib; - inibidores da histona desacetilase (HDAC) por exemplo butirato de sódio, suberoilanilida hidroxamida ácida (SAHA), depsipeptídeo (FR 901228), NVP-LAQ824, R306465, JNJ-26481585, trichostatina A, vorinostat; - Inibidores do caminho da ubiquitina-proteassoma por exemplo PS-341, MLN ,41 ou bortezomib; - Yondelis; - inibidores da Telomerase por exemplo telomestatina; - inibidores da metaloproteinase de matriz por exemplo batimastat, marimastat, prinostat ou metastat. - Interleucinas recombinantes por exemplo aldesleucina, denileucina diftitox, interferon alfa 2a, interferon alfa 2b, peginterferon alfa 2b - inibidores de MAPK - Retinoides por exemplo alitretinoína, bexaroteno, tretinoína - Trióxido de arsênico - Asparaginase - Esteroides por exemplo propionato de dromostanolona, acetato de megestrol, nandrolona (decanoato, fenpropionato), dexametasona - agonistas do hormônio que libera gonadotropina ou antagonistas por exemplo abarelix, acetato de goserelina, acetato de histrelina, acetato de leuprolida - Talidomida, lenalidomida - Mercaptopurina, mitotano, pamidronato, pegademase, pegaspargase, rasburicase - Miméticos de BH3 por exemplo ABT-737 - inibidores de MEK por exemplo PD98059, AZD6244, CI1040 - análogos do fator estimulador de colônia por exemplo filgrastim, pegfilgrastim, sargramostim; eritropoietina ou análogos destes (por exemplo, darbepoetina alfa); interleucina 11; oprelvequina; zoldronato, ácido zoldrônico; fentanila; bisfosfonato; palifermin. - um inibidor do citocromo esteroidal P450 17alfa-hidroxilase- 17,20-liase (CYP17), por exemplo, abiraterona, acetato de abiraterona.
[0078] As combinações ou composições farmacêuticas da presente invenção também têm aplicações terapêuticas em células que sensibilizam tumor para radioterapia e quimioterapia.
[0079] Consequentemente as combinações ou composições farmacêuticas da presente invenção podem ser usadas como “radiossensibilizadores” e/ou “quimiossensibilizadores” ou podem ser dadas em combinação com outro “radiossensibilizador” e/ou composto “quimiossensibilizador”.
[0080] Os termos “radiossensibilizador” ou composto “radiossensibilizador”, como aqui usados, são definidos como uma cobinação ou formulação farmacêutica da presente invenção, ou uma molécula, preferivelmente uma molécula de peso molecular baixo, administrada aos animais em quantidades terapeuticamente eficazes para aumentar a sensibilidade das células à radiação ionizante e/ou para promover o tratamento de doenças que são tratáveis com radiação ionizante.
[0081] Os termos “quimiossensibilizador” ou composto “quimiossensibilizador”, como aqui usados, são definidos como uma combinação ou composição farmacêutica da presente invenção, ou uma molécula, preferivelmente uma molécula de peso molecular baixo, que quando administrada aos animais em quantidades terapeuticamente eficazes aumentam a sensibilidade das células à quimioterapia e/ou promovem o tratamento de doenças que são tratáveis com produtos quimioterapêuticos.
[0082] Diversos mecanismos para o modo de ação de radiossensibilizadores foram sugeridos na literatura que incluem: radiossensibilizadores de célula hipóxica (por exemplo, compostos de 2- nitroimidazol e compostos de benzotriazina dióxido) que imitam o oxigênio ou alternativamente comportam-se como agentes biorredutivos sob hipoxia; radiossenssibilizadores de célula não hipóxica (por exemplo, pirimidinas halogenadas) podem ser análogos de bases de DNA e preferencialmente incorporam no DNA de células cancerosas e deste modo promovem a ruptura induzida por radiação de moléculas de DNA e/ou impedem os mecanismos de reparo de DNA normais; e vários outros mecanismos potenciais de ação foram hipotecados para radiossensibilizadores no tratamento de doença.
[0083] Muitos protocolos de tratamento de câncer correntemente utilizam radiossensibilizadores em conjunção com radiação de raios x. Os exemplos de radiossensibilizadores ativados por raios-X incluem, mas não são limitados aos que seguem: metronidazol, misonidazol, desmetilmisonidazol, pimonidazol, etanidazol, nimorazol, mitomicina C, RSU 1069, SR 4233, E09, RB 6145, nicotinamida, 5-bromo-desoxiuridina (BUdR), 5-iododesoxiuridina (IUdR), bromodesóxi-citidina, fluordesoxiuridina (FudR), hidroxiuréia, cisplatina e análogos terapeuticamente eficazes e derivados dos mesmos.
[0084] A terapia fotodinâmica (PDT) de cânceres utiliza luz visível como o ativador de radiação do agente sensibilizante. Os exemplos de radiossensibilizadores fotodinâmicos incluem os que seguem, mas não são limitados a: derivados de hematoporfirina, Fotofrin, derivados de benzoporfirina, estanho etioporfirina, feoborbide-a, bacterioclorofila-a, naftalocianinas, ftalocianinas, zinco ftalocianina e análogos e derivados terapeuticamente eficazes do mesmo.
[0085] Radiossensibilizadores podem ser administrados em conjunção com uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais outros compostos, que incluem mas não são limitados a: compostos que promovem a incorporação de radiossensibilizadores às células alvo; os compostos que controlam o fluxo de produtos terapêuticos, nutrientes, e/ou oxigênio para as células alvo; agentes quimioterapêuticos que atuam sobre o tumor com ou sem radiação adicional; ou outros compostos terapeuticamente eficazes para o tratamento de câncer ou outras doenças.
[0086] Os quimiossensibilizadores podem ser administrados em conjunção com uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais outros compostos, que incluem, mas não são limitados a: compostos que promovem a incorporação de quimiossensibilizadores às células alvo; compostos que controlam o fluxo de produtos terapêuticos, nutrientes, e/ou oxigênio para as células alvo; agentes quimioterapêuticos que atuam sobre o tumor ou outros compostos terapeuticamente eficazes para o tratamento de câncer ou outra doença. Antagonistas de cálcio, por exemplo verapamila, são descobertos úteis em combinação com agentes antineoplásticos para estabelecer a quimiossensibilidade em células de tumor resistentes aos agentes quimioterapêuticos aceitos e para potenciar a eficácia de tais compostos em malignidades sensíveis à droga.
[0087] A presente invenção também se refere ao uso de uma combinação da presente invenção para a fabricação de um medicamento para o tratamento de um distúrbio mediado pelo FGFR, em particular câncer.
[0088] A presente invenção também se refere ao uso de uma composição farmacêutica da presente invenção para a fabricação de um medicamento para o tratamento de um distúrbio medido pelo FGFR, em particular câncer.
[0089] A presente invenção também se refere ao uso de uma combinação da presente invenção para a fabricação de um medicamento para a prevenção da resistência de um tumor ou um câncer ao inibidor de FGFR de uma combinação ou para o retardo da resistência de um tumor ou um câncer ao inibidor de FGFR de uma combinação.
[0090] A presente invenção também se refere ao uso de uma composição farmacêutica da presente invenção para a fabricação de um medicamento para a prevenção de resistência de um tumor ou um câncer ao inibidor de FGFR da composição farmacêutica ou para o retardo da resistência de um tumor ou um câncer ao inibidor de FGFR da composição farmacêutica.
[0091] A presente invenção também se refere ao uso de uma combinação da presente invenção para a fabricação de um medicamento para a prevenção da emergência da resistência de um tumor ou um câncer ao inibidor de FGFR de uma combinação ou para o retardo da emergência da resistência de um tumor ou um câncer ao inibidor de FGFR de uma combinação.
[0092] A presente invenção também se refere ao uso de uma composição farmacêutica da presente invenção para a fabricação de um medicamento para a prevenção da emergência da resistência de um tumor ou um câncer ao inibidor de FGFR da composição farmacêutica ou para o retardo da emergência da resistência de um tumor ou um câncer ao inibidor de FGFR da composição farmacêutica.
[0093] A presente invenção também se refere ao uso de uma combinação da presente invenção para a fabricação de um medicamento para a profilaxia ou o tratamento, em particular para o tratamento, de um tumor ou um câncer em que a ativação do caminho da sinalização de IGF é um mecanismo da resistência do tumor ou do câncer a um inibidor de FGFR.
[0094] A presente invenção também se refere ao uso de uma composição farmacêutica da presente invenção para a fabricação de um medicamento para a profilaxia ou o tratamento, em particular para o tratamento, de um tumor ou um câncer em que a ativação do caminho da sinalização de IGF é um mecanismo de resistência do tumor ou do câncer a um inibidor de FGFR.
[0095] A presente invenção também se refere ao uso de um inibidor de IGF1R, em particular um inibidor de IGF1R como aqui descrito para prevenir a resistência, resistência ratardada, prevenir a emergência de resistência ou retardar a emergência de resistência de um tumor ou um câncer a um inibidor de FGFR, em particular um inibidor de FGFR como aqui descrito, mais em particular o composto A ou um sal do mesmo ou um solvato do mesmo farmaceuticamente aceitáveis ou o composto B ou um sal do mesmo ou um solvato do mesmo farmaceuticamente aceitáveis.
[0096] As formas salinas dos compostos das combinações ou composições farmacêuticas da presente invenção são tipicamente sais farmaceuticamente aceitáveis e os exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis são debatidos em Berge et al. (1977) “Pharmaceutically Acceptable Salts,” J. Pharm. Sci., Vol. 66, pp. 1-19. Entretanto, os sais que não são farmaceuticamente aceitáveis também podem ser preparados como formas intermediárias que podem ser depois convertidas em sais farmaceuticamente aceitáveis. Tais formas que não sais farmaceuticamente aceitáveis, que podem ser úteis, por exemplo, na purificação ou separação dos compostos da invenção, também formam parte da invenção.
[0097] Os sais da presente invenção podem ser sintetizados a partir do composto precursor que contém uma porção básica ou ácida pelos métodos químicos convencionais tais como os métodos descritos em Farmacêutica Salts: Properties, Selection and Use, P. Heinrich Stahl (Editor), Camille G. Wermuth (Editor), ISBN: 3-90639-026-8, Hardcover, 388 páginas, Agosto de 2002. No geral, tais sais podem ser preparados pela reação das formas de ácido e base livres destes compostos com a base ou ácido apropriados em água ou em um solvente orgânico, ou em uma mistura dos dois; no geral, meios não aquosos tais como éter, acetato de etila, etanol, isopropanol, ou acetonitrila são usados. Os compostos da invenção podem existir como monoou di-sais dependendo do pKa do ácido a partir do qual o sal é formado.
[0098] Os sais de adição de ácido podem ser formados com uma ampla variedade de ácidos, tanto inorgânicos quanto orgânicos. Os exemplos de sais de adição de ácido incluem sais formados com um ácido selecionado do grupo que consiste dos ácidos acético, 2,2-dicloroacético, adípico, algínico, ascórbico (por exemplo, L ascórbico), L-aspártico, benzenossulfônico, benzoico, 4-acetamidobenzoico, butanoico, (+) canfórico, cânfor-sulfônico, (+)-(1S)-cânfor-10-sulfônico, cáprico, caproico, caprílico, cinâmico, cítrico, ciclâmico, dodecilsulfúrico, etano-1,2-dissulfônico, etanossulfônico, 2-hidroxietanossulfônico, fórmico, fumárico, galactárico, gentísico, glicoheptônico, D-glicônico, glicurônico (por exemplo, D- glucurônico), glutâmico (por exemplo, L-glutâmico), a-oxoglutárico glicólico, hipúrico, bromídrico, clorídrico, iodídrico, isetiônico, láctico (por exemplo, (+)-L-láctico, (±)-DL-láctico), lactobiônico, maleico, málico, (-)-L- málico, malônico, (±)-DL-mandélico, metanossulfônico, naftalenossulfônico (por exemplo, naftaleno-2-sulfônico), naftaleno-1,5-dissulfônico, 1-hidróxi-2- naftoico, nicotínico, nítrico, oleico, orótico, oxálico, palmítico, pamoico, fosfórico, propiônico, L-piroglutâmico, pirúvico, salicílico, 4-amino- salicílico, sebácico, esteárico, succínico, sulfúrico, tânico, (+)-L-tartárico tiociânico, toluenossulfônico (por exemplo, p-toluenossulfônico), undecilênico e valérico, assim como aminoácidos acilados e resinas de troca de cátion.
[0099] Um grupo particular de sais consiste de sais formados a partir dos ácidos acético, clorídrico, iodídrico, fosfórico, nítrico, sulfúrico, cítrico, láctico, succínico, maleico, málico, isetiônico, fumárico, benzenossulfônico, toluenossulfônico, metanossulfônico (mesilato), etanossulfônico, naftalenossulfônico, valérico, acético, propanoico, butanoico, malônico, glicurônico e lactobiônico. Outro grupo de sais de adição de ácido inclui sais formados a partir dos ácidos acético, adípico, ascórbico, aspártico, cítrico, DL-Láctico, fumárico, glicônico, glicurônico, hipúrico, clorídrico, glutâmico, DL-málico, metanossulfônico, sebácico, esteárico, succínico e tartárico.
[00100] Se o composto é aniônico, ou tem um grupo funcional que pode ser aniônico então um sal pode ser formado com um cátion adequado. Os exemplos de cátions inorgânicos adequados incluem, mas não são limitados a, íons de metal alcalino tais como Na+ e K+, cátions de metal alcalino terroso tais como Ca2+ e Mg2+ e outros cátions tais como Al3+. Os exemplos de cátions orgânicos adequados incluem, mas não são limitados a, íon amônio (isto é, NH4+) e íons amônio substituídos (por exemplo, NH3R+, NH2R2+, NHR3+, NR4+).
[00101] Os exemplos de alguns íons amônio substituídos adequados são aqueles derivados de: etilamina, dietilamina, dicicloexilamina, trietilamina, butilamina, etilenodiamina, etanolamina, dietanolamina, piperazina, benzilamina, fenilbenzilamina, colina, meglumina e trometamina, assim como aminoácidos, tais como lisina e arginina. Um exemplo de um íon amônio quaternário comum é N(CH3)4+.
[00102] Em uma modalidade, os sais farmaceuticamente aceitáveis do composto A e composto B de inibidores de FGFR das combinações ou das composições farmacêuticas da presente invenção são sais de adição de ácido.
[00103] Em uma modalidade, em que as combinações ou as composições farmacêuticas da presente invenção, compreendem como inibidor de FGFR o composto A ou um sal do mesmo ou um solvato do mesmo farmaceuticamente aceitáveis, ou o composto B ou um sal do mesmo ou um solvato do mesmo farmaceuticamente aceitáveis, o dito composto A ou composto B estão presentes na forma de sal, especialmente aqueles sais do composto A e composto B como aqui descritos acima na seção fundamentos da invenção.
[00104] Em uma modalidade, as combinações ou as composições farmacêuticas da presente invenção compreendem o inibidor de FGFR na forma de base livre.
[00105] Em uma modalidade, as combinações ou as composições farmacêuticas da presente invenção compreendem o inibidor de IGF1R na forma de base livre.
[00106] Em uma modalidade, as combinações ou as composições farmacêuticas da presente invenção compreendem o inibidor de FGFR e o inibidor de IGF1R na forma de base livre.
[00107] Os compostos das combinações ou composições farmacêuticas da presente invenção podem formar solvatos, por exemplo com água (isto é, hidratos) ou solventes orgânicos comuns. Como aqui usado, o termo “solvato” significa uma associação física dos compostos da presente invenção com uma ou mais moléculas de solvente. Esta associação física envolve graus variáveis de ligação iônica e covalente, que incluem ligação de hidrogênio. Em certos casos o solvato será capaz de isolação, por exemplo quando uma ou mais moléculas de solvente são incorporadas no retículo cristalino do sólido cristalino. O termo “solvato” é intencionado a abranger solvatos tanto na fase de solução quanto isoláveis. Os exemplos não limitantes de solvatos adequados incluem os compostos da invenção em combinação com água, isopropanol, etanol, metanol, DMSO, acetato de etila, ácido acético ou etanolamina e os seus semelhantes. Os compostos da invenção podem exercer os seus efeitos biológicos enquanto estão em solução. Solvatos dos sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos das combinações ou composições farmacêuticas da presente invenção também são abrangidos no termo “solvato”.
[00108] Os solvatos são bem conhecidos na química farmacêutica. Eles podem ser importantes para os processos para a preparação de uma substância (por exemplo, em relação à sua purificação, a armazenagem da substância (por exemplo, a sua estabilidade) e a facilidade de manuseio da substância e são frequentemente formados como parte dos estágios de isolação ou purificação de uma síntese química. Uma pessoa versada na técnica pode determinar por meio de padrões e técnicas há muito tempo usados se um hidrato ou outros solvatos se formaram pelas condições de isolação ou condições de purificação usadas para preparar um dado composto. Os exemplos de tais técnicas incluem a análise termogravimétrica (TGA), a calorimetria de varredura diferencial (DSC), cristalografia de raio X (por exemplo, cristalografia de raio X de cristal único ou difração de raio X no pó) e RMN e Estado Sólido (SS-RMN, também conhecido como RMN Giratória de Ângulo Mágico ou MAS-RMN). Tais técnicas são na mesma medida uma parte do conjunto de ferramentas analíticas padrão do químico versado como RMN, IR, HPLC e MS. Alternativamente a pessoa versada pode deliberadamente formar um solvato usando condições de cristalização que incluem uma quantidade do solvente requerido para o solvato particular. Consequentemente os métodos padrão descritos acima, podem ser usados para estabelecer se os solvatos se formaram. Também abrangidos pelos compostos como aqui descritos são quaisquer complexos (por exemplo, complexos de inclusão ou clatrados com compostos tais como ciclodextrinas, ou complexos com metais) dos compostos.
[00109] Além disso, os compostos das combinações ou composições farmacêuticas da presente invenção podem ter uma ou mais formas polimorfas (cristalina) ou formas amorfas e como tais são intencionados a estarem incluídos no escopo da invenção.
[00110] Como aqui usado, o termo “modulação”, como aplicado à atividade de uma cinase, é intencionado a definir uma mudança no nível de atividade biológica da proteína cinase. Assim, modulação abrange mudanças fisiológicas que efetuam um aumento ou diminuição na atividade da proteína cinase relevante. No último caso, a modulação pode ser descrita como “inibição”. A modulação pode surgir direta ou indiretamente e pode ser mediada por qualquer mecanismo e em qualquer nível fisiológico, que inclui por exemplo ao nível da expressão de gene (que inclui por exemplo transcrição, tradução e/ou modificação pós-traducional), ao nível da expressão de genes que codificam elementos regulatórios que atuam direta ou indiretamente sobre os níveis de atividade de cinase. Assim, a modulação pode implicar a expressão elevada/suprimida ou super- ou subexpressão de uma cinase, que incluem a amplificação de gene (isto é, cópias de gene múltiplas) e/ou expressão aumentada ou diminuída por um efeito transcricional, assim como hiper- (ou hipo-)atividade e (des)ativação da(s) cinase(s) de proteína (que incluem a (des)ativação) pela(s) mutação(ões). Os termos “modulado”, “modulação” e “modular” devem ser interpretados consequentemente.
[00111] Como aqui usado, o termo “mediado”, como usado por exemplo, em conjunção com uma cinase como aqui descrita (e aplicada por exemplo aos vários processos fisiológicos, doenças, estados, condições, terapias, tratamentos ou intervenções) é intencionado a operar limitativamente de modo que os vários processos, doenças, estados, condições, tratamentos e intervenções para as quais o termo é aplicado são aqueles em que a cinase desempenha um papel biológico. Em casos onde o termo é aplicado a uma doença, estado ou condição, o papel biológico desempenhado por uma cinase pode ser direto ou indireto e pode ser necessário e/ou suficiente para a manifestação dos sintomas da doença, estado ou condição (ou sua etiologia ou progressão). Assim, a atividade da cinase (e em os níveis aberrantes particulares de atividade da cinase, por exemplo, superexpressão da cinase) não precisam necessariamente ser a causa proximal da doença, estado ou condição: ao invés, é considerado que as doenças, estados ou condições mediadas pela cinase incluem aqueles tendo etiologias multifatoriais e progressões complexas em que a cinase em questão está apenas parcialmente envolvida. Em casos onde o termo é aplicado ao tratamento, profilaxia ou intervenção, o papel desempenhado pela cinase pode ser direto ou indireto e pode ser necessário e/ou suficiente para a operação do tratamento, profilaxia ou resultado da intervenção. Assim, um estado ou condição de doença mediado(a) por uma cinase inclui o desenvolvimento de resistência a qualquer medicamento ou tratamento contra o câncer particulares.
[00112] Assim, por exemplo, as combinações ou composições farmacêuticas da presente invenção podem ser úteis no alívio ou redução da incidência de câncer.
[00113] O composto A e o composto B inibidores de FGFR das combinações e composições farmacêuticas têm atividade contra FGFR1, FGFR2, FGFR3, e/ou FGFR4, e em particular contra FGFR1, FGFR2, FGFR3 e FGFR4.
[00114] Como uma consequência de sua atividade na modulação ou inibição das cinases de FGFR, as combinações ou composições farmacêuticas da presente invenção serão úteis em fornecer um meio de prevenção do crescimento ou induzir a apoptose de neoplasias, particularmente pela inibição da angiogênese. É, portanto, previsto que as combinações ou composições farmacêuticas da presente invenção mostrar-se-ão úteis no tratamento ou prevenção de distúrbios proliferativos tais como cânceres. Além disso, as combinações ou composições farmacêuticas da presente invenção da invenção seriam úteis no tratamento de doenças em que existe um distúrbio de proliferação, apoptose ou diferenciação.
[00115] Os exemplos de cânceres que podem ser tratados (ou inibidos) incluem, mas não são limitados a, um carcinoma, por exemplo um carcinoma da bexiga, mama, cólon (por exemplo, carcinomas colorretais tais como adenocarcinoma do cólon e adenoma do cólon), rim, urotelial, útero, epiderme, fígado, pulmão (por exemplo adenocarcinoma, câncer pulmonar de célula pequena e não carcinomas pulmonares de célula pequena, câncer pulmonar escamoso), esôfago, cabeça e pescoço, bexiga biliar, ovário, pâncreas (por exemplo, carcinoma pancreático exócrino), estômago, câncer gastrointestinal (também conhecido como gástrico) (por exemplo, tumores estromais gastrointestinais), colo do útero, endométrio, tireoide, próstata, ou pele (por exemplo carcinoma de célula escamosa ou dermatofibrossarcoma protuberante); câncer pituitário, um tumor hematopoiético de linhagem linfoide, por exemplo leucemia, leucemia linfocítica aguda, leucemia linfocítica crônica, linfoma de célula B (por exemplo, linfoma de célula B grande difusa), linfoma de célula T, linfoma de Hodgkin, linfoma de não Hodgkin, linfoma de célula pilosa, ou linfoma de Burkett; um tumor hematopoiético de linhagem mieloide, por exemplo leucemias, leucemias mielógenas agudas e crônicas, leucemia mielomonocítica crônica (CM ML), distúrbio mieloproliferativo, síndrome mieloproliferativa, síndrome mielodisplásica ou leucemia promielocítica; mieloma múltiplo; câncer folicular da tireoide; câncer hepatocelular, um tumor de origem mesenquimatosa (por exemplo, sarcoma de Ewing), por exemplo fibrossarcoma ou rabdomiossarcoma; um tumor do sistema nervoso central ou periférico, por exemplo astrocitoma, neuroblastoma, glioma (tal como glioblastoma multiforme) ou schvanoma; melanoma; seminoma; teratocarcinoma; osteossarcoma; xeroderma pigmentoso; ceratoctantoma; câncer folicular da tireoide; ou sarcoma de Kaposi. Em particular, câncer pulmonar escamoso, câncer mamário, câncer colorretal, glioblastoma, astrocitomas, câncer da próstata, câncer pulmonar de célula pequena, melanoma, câncer da cabeça e pescoço, câncer da tireoide, câncer uterino, câncer gástrico, câncer hepatocelular, câncer do colo do útero, mieloma múltiplo, câncer da bexiga, câncer endometrial, câncer urotelial, câncer colônico, rabdomiossarcoma, câncer da glândula pituitária.
[00116] Os exemplos de cânceres que podem ser tratados (ou inibidos) incluem, mas não são limitados a, câncer vesical, câncer urotelial, câncer urotelial metastático, câncer urotelial cirurgicamente irressecável, câncer mamário, glioblastoma, câncer pulmonar, câncer pulmonar de célula não pequena, câncer pulmonar de célula escamosa, adenocarcinoma pulmonar, adenocarcinoma pulmonar, câncer pulmonar de célula pequena, câncer ovariano, câncer endometrial, câncer cervical, sarcoma de tecido mole, carcinoma de célula escamosa da cabeça e pescoço, câncer gástrico, câncer esofágico, carcinoma de célula escamosa esofágico, adenocarcinoma esofágico, colangiocarcinoma, carcinoma hepatocelular.
[00117] Certos cânceres são resistentes ao tratamento com medicamentos particulares. Isto pode ser devido ao tipo do tumor ou pode surgir devido ao tratamento com o composto. A este respeito, referências a mieloma múltiplo incluem mieloma múltiplo sensível a bortezomibe ou mieloma múltiplo refratário. Similarmente, referências à leucemia mielógena crônica inclui leucemia mielógena crônica sensível a imitanib e leucemia mielógena crônica refratária. A leucemia mielógena crônica também é conhecida como leucemia mieloide crônica, leucemia granulocítica crônica ou CML. Do mesmo modo, leucemia mielógena aguda, também é chamada de leucemia mieloblástica aguda, leucemia granulocítica aguda, leucemia não linfocítica aguda ou AML.
[00118] As combinações ou composições farmacêuticas da presente invenção também podem ser usadas no tratamento de doenças hematopoéticas de proliferação celular anormal seja pré-maligna ou estável tal como doenças mieloproliferativas. As doenças mieloproliferativas (“MPD”s) são um grupo de doenças da medula óssea em que células em excesso são produzidas. Elas estão relacionadas com e pode evoluir para, a síndrome mielodisplástica. As doenças mieloproliferativas incluem policitemia vera, trombocitemia essencial e mielofibrose primária. Outro distúrbio hematológico é a síndrome hipereosinofílica. Doenças linfoproliferativas de célula T incluem aquelas derivadas de células matadoras naturais.
[00119] Além disso, as combinações ou composições farmacêuticas da presente invenção podem ser usadas para tratar câncer gastrointestinal (também conhecido como gástrico) por exemplo, tumores estromais gastrointestinais. Câncer gastrointestinal refere-se às condições malignas do trato gastrointestinal, que incluem o esôfago, estômago, fígado, sistema biliar, pâncreas, intestinos e ânus.
[00120] Assim, nas composições farmacêuticas, usos ou métodos desta invenção para o tratamento de uma doença ou condição que compreendem o crescimento celular anormal, a doença ou condição que compreende o crescimento celular anormal em uma modalidade é um câncer.
[00121] Os subconjuntos particulares de cânceres incluem mieloma múltiplo, carcinomas de bexiga, cervical, próstata e tireoide, cânceres pulmonar, mamário e colônico.
[00122] Outro subconjunto de cânceres inclui mieloma múltiplo, de bexiga, hepatocelular, carcinoma de célula escamosa oral e carcinomas cervicais.
[00123] Um subconjunto adicional de cânceres inclui vesical, pulmonar, mamário, gástrico, hepatocelular, colônico, malignidades hematológicas, ovarianos, glioblastoma.
[00124] Um subconjunto adicional de cânceres inclui vesical, pulmonar, mamário, gástrico e hepatocelular.
[00125] As combinações ou composições farmacêuticas da presente invenção, tendo atividade inibidora de FGFR tal como FGFR1, podem ser particularmente úteis no tratamento ou prevenção de câncer de mama em particular Carcinomas Lobulares Clássicos (CLC).
[00126] Visto que as combinações ou composições farmacêuticas da presente invenção têm atividade de FGFR4 elas também serão úteis no tratamento de cânceres da próstata ou pituitário, ou elas serão úteis no tratamento de câncer de mama, câncer de pulmão, câncer da próstata, câncer hepático (HCC) ou câncer pulmonar.
[00127] Em particular as combinações ou composições farmacêuticas da presente invenção compreendendo inibidores de FGFR, são úteis no tratamento de mieloma múltiplo, distúrbios mieloproliferativos, câncer endometrial, câncer da próstata, câncer da bexiga, câncer pulmonar, câncer ovariano, câncer mamário, câncer gástrico, câncer colorretal e carcinoma de célula escamosa oral.
[00128] Outros subconjuntos de câncer são mieloma múltiplo, câncer endometrial, câncer de bexiga, câncer cervical, câncer da próstata, câncer pulmonar, câncer mamário, câncer colorretal e carcinomas da tireoide.
[00129] Em particular as combinações ou composições farmacêuticas da presente invenção são úteis no tratamento de mieloma múltiplo (em particular mieloma múltiplo com translocação t(4;14) ou superexpressão de FGFR3), câncer da próstata (carcinomas da próstata refratário a hormônio), câncer endometrial (em particular tumores endometriais com mutações de ativação em FGFR2) e câncer mamário (em particular câncer mamário lobular).
[00130] Em particular as combinações ou composições farmacêuticas da presente invenção são úteis no tratamento de carcinomas lobulares tais como CLC (carcinoma lobular clássico).
[00131] Visto que as combinações ou composições farmacêuticas da presente invenção têm atividade contra FGFR3 eles serão úteis no tratamento de mieloma múltiplo e câncer da bexiga.
[00132] Em particular, os compostos têm atividade contra tumores com translocação de FGFR3-TACC3, em particular tumores vesicais ou cerebrais com translocação de FGFR3-TACC3.
[00133] Em particular as combinações ou composições farmacêuticas da presente invenção são úteis para o tratamento de mieloma múltiplo positivo em translocação t(4;14).
[00134] Em uma modalidade as combinações ou composições farmacêuticas da presente invenção podem ser úteis para o tratamento de sarcoma. Em uma modalidade as combinações ou composições farmacêuticas da presente invenção podem ser úteis para o tratamento de câncer pulmonar, por exemplo, carcinoma de célula escamosa.
[00135] Visto que as combinações ou composições farmacêuticas da presente invenção têm atividade contra FGFR2 elas serão úteis no tratamento de cânceres endometrial, ovariano, gástrico, hepatocelular, uterino, colo do útero e colorretal. FGFR2 também é superexpresso em câncer ovariano epitelial, portanto as combinações ou composições farmacêuticas da presente invenção da invenção podem ser especificamente úteis no tratamento do câncer ovariano tal como câncer ovariano epitelial.
[00136] Em uma modalidade, as combinações ou composições farmacêuticas da presente invenção podem ser úteis para o tratamento de câncer pulmonar, em particular NSCLC (câncer pulmonar com células não pequenas), carcinoma de célula escamosa, câncer hepático, câncer renal, câncer mamário, câncer colônico, câncer colorretal, câncer prostático.
[00137] As combinações ou composições farmacêuticas da presente invenção também podem ser úteis no tratamento de tumores pré-tratados com inibidor de VEGFR2 ou anticorpo VEGFR2 (por exemplo, Avastina).
[00138] Em particular as combinações ou composições farmacêuticas da presente invenção podem ser úteis no tratamento de tumores resistentes a VEGFR2. Os inibidores e anticorpos de VEGFR2 são usados no tratamento de carcinomas da tireoide e de célula renal, portanto, as combinações ou composições farmacêuticas da presente invenção podem ser úteis no tratamento de carcinomas da tireoide e de célula renal resistentes ao VEGFR2.
[00139] Os cânceres podem ser cânceres que são sensíveis à inibição de qualquer um ou mais dos FGFRs selecionados de FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, por exemplo, um ou mais FGFRs selecionados de FGFR1, FGFR2 ou FGFR3.
[00140] Se um câncer particular é um que é sensível ou não à inibição da sinalização de FGFR ou VEGFR pode ser determinado por meio de um ensaio de crescimento celular como apresentado abaixo ou por um método como apresentado na seção com o cabeçalho “Métodos de Diagnóstico”.
[00141] Os compostos da invenção e em particular aqueles compostos tendo atividade inibidora de FGFR, podem ser particularmente úteis no tratamento ou prevenção de cânceres de um tipo associado com ou caracterizado pela presença de níveis elevados de FGFR, por exemplo os cânceres aludidos neste contexto na seção introdutória deste pedido.
[00142] As combinações ou composições farmacêuticas da presente invenção podem ser úteis para o tratamento da população adulta. As combinações ou composições farmacêuticas da presente invenção podem ser úteis para o tratamento da população pediátrica.
[00143] As combinações ou composições farmacêuticas da presente invenção podem ser úteis no tratamento de outras condições que resultam de distúrbios na proliferação tais como diabete mellitus tipo II ou não dependente de insulina, doenças autoimunes, trauma de cabeça, acidente vascular cerebral, epilepsia, doenças neurodegenerativas tais como a de Alzheimer, doença neuronal motora, paralisia supranuclear progressiva, degeneração corticobasal e doença de Pick por exemplo doenças autoimunes e doenças neurodegenerativas.
[00144] Um subgrupo de estados e condições de doença para os quais as combinações ou composições farmacêuticas da presente invenção podem ser úteis consiste em doenças inflamatórias, doenças cardiovasculares e cicatrização de ferimento.
[00145] ****FGFR e VEGFR também são conhecidos desempenhar um papel na apoptose, angiogênese, proliferação, diferenciação e transcrição e portanto os compostos da invenção também podem ser úteis no tratamento das doenças que seguem outras que não câncer; doenças inflamatórias crônicas, por exemplo lúpus eritematoso sistêmico, glomerulonefrite mediada autoimune, artrite reumatoide, psoríase, doença do intestino inflamatório, diabete mellitus autoimune, reações de hipersensibilidade, asma, COPD, rinite e doença do trato respiratório superior; doenças cardiovasculares por exemplo hipertrofia cardíaca, restenose, aterosclerose; distúrbios neurodegenerativos, por exemplo doença de Alzheimer, demência relacionada com a AIDS, doença de Parkinson, esclerose lateral amiotrófica, retinite pigmentosa, atrofia muscular espinhal e degeneração cerebelar; glomerulonefrite; síndromes mielodisplásticas, infartos miocárdicos associados com lesão isquêmica, acidente vascular cerebral e lesão de reperfusão, arritmia, aterosclerose, doenças hepáticas induzidas por toxina ou relacionadas com álcool, doenças hematológicas, por exemplo, anemia crônica e anemia aplástica; doenças degenerativas do sistema musculoesqueletal, por exemplo, osteoporose e artrite, rinossinusite sensível à aspirina, fibrose cística, esclerose múltipla, doenças renais e dor do câncer.
[00146] Além disso, as mutações de FGFR2 são associadas com várias anormalidades severas no desenvolvimento esqueletal humano e assim os compostos da invenção podem ser úteis no tratamento de anormalidades no desenvolvimento esqueletal humano, que incluem ossificação anormal de suturas cranianas (craniossinostose), síndrome de Apert (AP), síndrome de Crouzon, síndrome de Jackson-Weiss, síndrome de Beare-Stevenson cutis gyrate e síndrome de Pfeiffer.
[00147] As combinações ou composições farmacêuticas da presente invenção, tendo atividade inibidora de FGFR tal como FGFR2 ou FGFR3, podem ser particularmente úteis no tratamento ou prevenção das doenças do esqueleto. As doenças do esqueleto particulares são acondroplasia ou nanismo tanatofórico (também conhecida como displasia tanatofórica).
[00148] As combinações ou composições farmacêuticas da presente invenção tendo atividade inibidora de FGFR tal como FGFR1, FGFR2 ou FGFR3, podem ser particularmente úteis no tratamento ou prevenção em patologias em que a fibrose progressiva é um sintoma. As condições fibróticas em que os compostos das invenções podem ser úteis no seu tratamento incluem doenças que exibem deposição anormal ou excessiva de tecido fibroso por exemplo na cirrose hepática, glomerulonefrite, fibrose pulmonar, fibrose sistêmica, artrite reumatoide, assim como o processo natural de cicatrização de ferimento. Em particular os compostos, as combinações ou composições farmacêuticas da presente invenção podem ser úteis no tratamento de câncer, metástase, leucemia tais como CLL, doenças oculares tais como degeneração macular relacionada com a idade em particular a forma úmida da degeneração macular relacionada com a idade, retinopatias proliferativas isquêmicas tais como retinopatia de prematuridade (ROP) e retinopatia diabética, artrite reumatoide e hemangioma.
[00149] Em uma modalidade, é fornecida uma combinação ou composição farmacêutica como aqui definidas para o uso em terapia, para o uso como um remédio. Em outra modalidade, é fornecida uma combinação ou composição farmacêutica como aqui definidas para o uso na profilaxia ou tratamento, em particular no tratamento, de um estado ou condição de doença mediado(a) por uma cinase de FGFR.
[00150] Assim, por exemplo, as combinações ou composições farmacêuticas da presente invenção podem ser úteis no alívio ou redução da incidência de câncer. Portanto, em outra modalidade, é fornecida uma combinação ou composição farmacêutica como aqui definidas para o uso na profilaxia ou tratamento, em particular no tratamento, de câncer. Em uma modalidade, a combinação ou composição farmacêutica como aqui definidas são para o uso na profilaxia ou tratamento de câncer dependente de FGFR. Em uma modalidade, a combinação ou composição farmacêutica como aqui definidas são para o uso na profilaxia ou tratamento de câncer mediados pelas cinases de FGFR.
[00151] Consequentemente, a invenção fornece inter alia: - Um método para a profilaxia ou tratamento de um estado ou uma condição de doença mediados(as) por uma cinase de FGFR, método este que compreende administrar a um paciente em necessidade deste uma combinação ou composição farmacêutica como aqui definidas. - Um método para a profilaxia ou tratamento de um estado ou uma condição de doença como aqui descritos, método este que compreende administrar a um paciente em necessidade deste uma combinação ou composição farmacêutica como aqui definidas. - Um método para a profilaxia ou tratamento de um estado ou condição de doença como descrito aqui, método este que compreende administrar a um paciente em necessidade deste uma combinação ou composição farmacêutica como aqui definidas. - Um método para aliviar ou reduzir a incidência de um estado ou uma condição de doença mediado(a) por uma cinase de FGFR, método este que compreende administrar a um paciente em necessidade deste, uma combinação ou composição farmacêutica como aqui definidas. - Um método de inibir uma cinase de FGFR, método este que compreende contatar a cinase com uma combinação ou composição farmacêutica que inibe a cinase como aqui definidas. - Um método de modular um processo celular (por exemplo, divisão celular) pela inibição da atividade de uma cinase de FGFR usando uma combinação ou composição farmacêutica como aqui definidas. - Uma combinação ou composição farmacêutica como aqui definidas para o uso como um modulador de um processo celular (por exemplo, divisão celular) pela inibição da atividade de uma cinase de FGFR. - Uma combinação ou composição farmacêutica como aqui definidas para o uso na profilaxia ou tratamento de câncer, em particular no tratamento de câncer. - Uma combinação ou composição farmacêutica como aqui definidas para o uso como um modulador (por exemplo, inibidor) de FGFR. - O uso de uma combinação ou composição farmacêutica como aqui definidas para a fabricação de um medicamento para a profilaxia ou tratamento de um estado ou uma condição de doença mediado por uma cinase de FGFR. - O uso de uma combinação ou composição farmacêutica como aqui definidas para a fabricação de um medicamento para a profilaxia ou tratamento de um estado ou uma condição de doença como aqui descritos. - O uso de uma combinação ou composição farmacêutica como aqui definidas para a fabricação de um medicamento para a profilaxia ou tratamento, em particular, o tratamento de câncer. - Uso de uma combinação ou composição farmacêutica como aqui definidas na fabricação de um medicamento para modular (por exemplo, inibição) a atividade de FGFR. - O uso de uma combinação ou composição farmacêutica como aqui definidas na fabricação de um medicamento para modular um processo celular (por exemplo divisão celular) inibindo a atividade de uma cinase de FGFR. O uso de uma combinação ou composição farmacêutica como aqui definidas para a fabricação de um medicamento para a profilaxia ou tratamento de uma doença ou condição caracterizados pela suprarregulagem de uma cinase de FGFR (por exemplo, FGFR1 ou FGFR2 ou FGFR3 ou FGFR4). - O uso de uma combinação ou composição farmacêutica como aqui definidas para a fabricação de um medicamento para a profilaxia ou tratamento de um câncer, o câncer sendo um que é caracterizado pela suprarregulagem de uma cinase de FGFR (por exemplo, FGFR1 ou FGFR2 ou FGFR3 ou FGFR4). - O uso de uma combinação ou composição farmacêutica como aqui definidas para a fabricação de um medicamento para a profilaxia ou tratamento de câncer em um paciente selecionado de uma subpopulação que possui aberrações genéticas da cinase de FGFR3. - O uso de uma combinação ou composição farmacêutica como aqui definidas para a fabricação de um medicamento para a profilaxia ou tratamento de câncer em um paciente que foi diagnosticado como parte de uma subpopulação que possui aberrações genéticas da cinase de FGFR3, em particular uma translocação de FGFR3-TACC3, mas em particular um câncer de bexiga com uma translocação de FGFR3-TACC3. - Um método para a profilaxia ou tratamento de uma doença ou condição caracterizados pela suprarregulagem de uma cinase de FGFR (por exemplo, FGFR1 ou FGFR2 ou FGFR3 ou FGFR4), o método compreendendo administrar uma combinação ou composição farmacêutica como aqui definidas. - Um método para aliviar ou reduzir a incidência de uma doença ou condição caracterizados pela suprarregulagem de uma cinase de FGFR (por exemplo, FGFR1 ou FGFR2 ou FGFR3 ou FGFR4), o método compreendendo administrar uma combinação ou composição farmacêutica como aqui definidas. - Um método para a profilaxia ou tratamento de (ou aliviar ou reduzir a incidência de) câncer em um paciente que sofre de ou suspeito de sofrer de câncer; método este que compreende (i) submeter um paciente a um teste de diagnóstico para determinar se o paciente possui aberrações genéticas do gene de FGFR3, em particular uma translocação de FGFR3-TACC3, mais em particular um câncer de bexiga com uma translocação de FGFR3-TACC3; e (ii) quando o paciente não possui a dita variante, em seguida administrar ao paciente uma combinação ou composição farmacêutica como aqui definidas tendo atividade inibidora da cinase de FGFR3. - Um método para a profilaxia ou tratamento de (ou aliviar ou reduzir a incidência de) um estado ou uma condição de doença caracterizados pela suprarregulagem de uma cinase de FGFR (por exemplo, FGFR1 ou FGFR2 ou FGFR3 ou FGFR4); método este que compreende (i) submeter um paciente a um teste de diagnóstico para detectar um marcador característico de suprarregulagem de uma cinase de FGFR (por exemplo, FGFR1 ou FGFR2 ou FGFR3 ou FGFR4) e (ii) onde o teste de diagnóstico é indicativo de suprarregulagem de uma cinase de FGFR, depois disso administrar ao paciente uma combinação ou composição farmacêutica como aqui definidas tendo atividade inibidora da cinase de FGFR.
[00152] Em uma modalidade, a doença mediada pelas cinases de FGFR é uma doença relacionada com a oncologia (por exemplo, câncer). Em uma modalidade, a doença mediada pelas cinases de FGFR é uma doença não relacionada coma oncologia (por exemplo, qualquer doença aqui descrita excluindo câncer). Em uma modalidade a doença mediada pelas cinases de FGFR é uma condição aqui descrita. Em uma modalidade a doença mediada pelas Cinases de FGFR é uma condição do esqueleto aqui descrita. As anormalidades particulares no desenvolvimento do esqueleto humano, incluem ossificação anormal de suturas cranianas (craniossinostose), síndrome de Apert (AP), síndrome de Crouzon, síndrome de Jackson-Weiss, síndrome de Beare-Stevenson cutis gyrato, síndrome de Pfeiffer, acondroplasia e nanismo tanatofórico (também conhecida como displasia tanatofórica).
[00153] As mutações de cinase resistentes à droga podem surgir em populações de paciente tratadas com inibidores da cinase. Estes ocorrem, em parte, nas regiões da proteína que se liga a ou interage com o inibidor particular usado em terapia. Tais mutações reduzem ou aumentam a capacidade do inibidor para se ligar a e inibir a cinase em questão. Isto pode ocorrer em qualquer um dos resíduos de aminoácido que interagem com o inibidor ou são importantes para sustentar a ligação do dito inibidor ao alvo. Um inibidor que se liga a uma cinase alvo sem requerer a interação com o resíduo de aminoácido mutado provavelmente não será afetado pela mutação e permanecerá um inibidor eficaz da enzima.
[00154] Um estudo em amostras de paciente com câncer gástrico mostrou a presença de duas mutações em FGFR2, Ser167Pro no exon IIIa e uma mutação de sítio de junção 940-2A-G no exon IIIc. Estas mutações são idênticas às mutações ativadoras da linha germinativa que causa as síndromes de craniossinotose e foram observadas em 13% dos tecidos de câncer gástrico primário estudado. Além disso, as mutações ativadoras em FGFR3 foram observadas em 5% das amostras de paciente testadas e a superexpressão de FGFRs foi correlacionada com um prognóstico insuficiente neste grupo de paciente.
[00155] Além disso, existem translocações cromossômicas ou mutações pontuais que foram observados em FGFR que dá origem ao ganho de função, superexpresso, ou estados biológicos constitutivamente ativos.
[00156] Os compostos, as combinações ou as composições farmacêuticas da invenção, portanto, encontrariam aplicação particular em relação aos cânceres que expressam um alvo molecular mutado tal como FGFR. Os diagnósticos de tumores com tais mutações podem ser realizados usando técnicas conhecidas por uma pessoa versada na técnica e como aqui descrito tal como RTPCR e FISH.
[00157] Foi sugerido que as mutações de um resíduo de treonina conservado no sítio de ligação de ATP de FGFR resultaria na resistência ao inibidor. O aminoácido valina 561 foi mutado para uma metionina em FGFR1 que corresponde às mutações anteriormente relatadas encontradas em Abl (T315) e EGFR (T766) que foram mostradas conferir resistência aos inibidores seletivos. Os dados de ensaio para FGFR1 V561M mostrou que esta mutação conferiu resistência a um inibidor da tirosina cinase comparada com aquela do tipo selvagem.
[00158] Antes da administração de uma combinação ou composição farmacêutica como aqui descritas, um paciente pode ser triado para determinar se uma doença ou condição da qual o paciente está ou pode estar sofrendo é uma que seria suscetível ao tratamento com um composto tendo atividade contra FGFR.
[00159] Por exemplo, uma amostra biológica tirada de um paciente pode ser analisada para determinar se uma condição ou doença, tal como câncer, que o paciente está ou pode estar sofrendo é uma que é caracterizada por uma anormalidade genética ou expressão de proteína anormal que leva às suprarregulagem dos níveis ou atividade de FGFR ou à sensibilização de um trajeto para a atividade de FGFR normais ou para a suprarregulagem destes trajetos de sinalização de fator de crescimento tais como níveis de ligante do fator de crescimento ou atividade de ligante do fator de crescimento ou para a suprarregulagem de um trajeto bioquímico a jusante da ativação de FGFR.
[00160] Os exemplos de tais anormalidades que resultam na ativação ou sensibilização do sinal de FGFR incluem a perda de, ou inibição de caminhos apoptóticos, suprarregulagem dos receptores ou ligantes, ou presença de variantes mutantes dos receptores ou ligantes por exemplo, variantes PTK. Os tumores com mutantes de FGFR1, FGFR2 ou FGFR3 ou FGFR4 ou suprarregulagem, em particular superexpressão de FGFR1, ou mutantes de ganho de função de FGFR2 ou FGFR3 podem ser particularmente sensíveis aos inibidores de FGFR.
[00161] Por exemplo, as mutações pontuais que engendram o ganho de função em FGFR2 foram identificadas em várias condições. Em particular mutações ativadoras em FGFR2 foram identificadas em 10% dos tumores endometriais.
[00162] Além disso, as aberrações genéticas da tirosina cinase receptora de FGFR3 tais como translocações cromossômicas ou mutações pontuais que resultam em receptores de FGFR3 ectopicamente expressos ou desregulados, constitutivamente ativos, foram identificadas e são ligadas a um subconjunto de mielomas múltiplos, carcinomas da bexiga e cervical. Uma mutação particular T674I do receptor de PDGF foi identificada em pacientes tratados com imatinib. Além disso, uma amplificação de gene de 8p12-p11,2 foi demonstrada em ~50% dos casos de câncer mamário lobular (CLC) e isto foi mostrado estar ligado com uma expressão aumentada de FGFR1. Estudos preliminares com siRNA direcionado contra FGFR1, ou um inibidor de molécula pequena do receptor, mostrou que as linhagens de célula que abrigam esta amplificação são particularmente sensíveis à inibição deste caminho de sinalização.
[00163] Alternativamente, uma amostra biológica tirada de um paciente pode ser analisada quanto a perda de um regulador negativo ou supressor de FGFR. No presente contexto, o termo “perder” abrange a deleção de um gene que codifica o regulador ou supressor, a truncagem do gene (por exemplo pela mutação), a truncagem do produto transcrito do gene, ou a inativação do produto transcrito (por exemplo, pela mutação pontual) ou sequestro por outro produto de gene.
[00164] O termo suprarregulagem inclui expressão elevada ou superexpressão, que incluem a amplificação de gene (isto é, cópias de gene múltiplas) e expressão aumentada por um efeito transcricional e hiperatividade e ativação, que incluem a ativação pelas mutações. Assim, o paciente pode ser submetido a um teste de diagnóstico para detectar uma característica de marcador de suprarregulagem de FGFR. O termo diagnóstico inclui triagem. Por marcador nós incluímos marcadores genéticos que incluem, por exemplo, a medição da composição de DNA para identificar mutações de FGFR. O termo marcador também inclui marcadores que são característicos de suprarregulagem de FGFR, que incluem atividade de enzima, níveis de enzima, estado de enzima (por exemplo, fosforilado ou não) e níveis de mRNA das proteínas anteriormente mencionadas.
[00165] Os testes de diagnóstico e triagens são tipicamente conduzidos em uma amostra biológica selecionada de amostras de biópsia de tumor, amostras de sangue (isolação e enriquecimento de células de tumor espalhadas), biópsias de fezes, catarro, análise de cromossoma, fluido pleural, fluido peritoneal, lancetamento bucal, biópsia ou urina.
[00166] Os métodos de identificação e análise de mutações e suprarregulagem de proteínas são conhecidos por uma pessoa versada na técnica. Os métodos de triagem podem incluir, mas não são limitados a, métodos padrão tais como transcriptase reversa-reação da cadeia da polimerase (RT-PCR) ou hibridização in situ tal como hibridização in situ com fluorescência (FISH).
[00167] A identificação de um indivíduo que carrega uma mutação em FGFR pode significar que o paciente seria particularmente adequado para o tratamento com um inibidor de FGFR. Os tumores podem ser preferencialmente triados quanto a presença de uma variante de FGFR antes do tratamento. O processo de triagem tipicamente envolverá sequenciamento direto, análise de microarranjo de oligonucleotídeo, ou um anticorpo específico de mutante. Além disso, o diagnóstico de tumores com tais mutações pode ser realizado usando técnicas conhecidas por uma pessoa versada na técnica e como aqui descrito tal como RT-PCR e FISH.
[00168] Além disso, as formas mutantes, por exemplo, de FGFR, podem ser identificadas pelo sequenciamento direto de, por exemplo, biópsias de tumor usando PCR e métodos para sequenciar produtos de PCR diretamente como anteriormente aqui descrito. O técnico versado reconhecerá que todas de tais técnicas bem conhecidas para a detecção da superexpressão, ativação ou mutações das proteínas anteriormente mencionadas podem ser aplicáveis no presente caso.
[00169] Na triagem pela RT-PCR, o nível de mRNA no tumor é avaliado pela criação de uma cópia de cDNA do mRNA seguido pela amplificação do cDNA pela PCR. Métodos de amplificação de PCR, a seleção de iniciadores e condições para a amplificação, são conhecidos por uma pessoa versada na técnica. As manipulações de ácido nucleico e PCR são realizadas pelos métodos padrão, como descritos por exemplo em Ausubel, F. M. et al., eds. (2004) Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons Inc., ou Innis, M. A. et al., eds. (1990) PCR Protocols: a guide to methods and applications, Academic Press, San Diego. As reações e manipulações que envolvem técnicas de ácido nucleico também são descritas em Sambrook et al., (2001), 3a Ed, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press. Alternativamente um kit comercialmente disponível para RT-PCR (por exemplo Roche Molecular Biochemicals) pode ser usado, ou metodologia como apresentada nas patentes dos Estados Unidos 4,666,828, 4,683,202, 4,801,531, 5,192,659, 5,272,057, 5,882,864 e 6,218,529 e aqui incorporadas por referência. Um exemplo de uma técnica de hibridização in situ para avaliar a expressão de mRNA seria a hibridização in situ com fluorescência (FISH) (ver Angerer (1987) Met. Enzymol., 152: 649).
[00170] No geral, a hibridização in situ compreende as etapas principais que seguem: (1) fixação de tecido a ser analisado; (2) tratamento de pré-hibridização da amostra para aumentar a acessibilidade do ácido nucleico alvo e para reduzir a ligação não específica; (3) hibridização da mistura de ácidos nucleicos para o ácido nucleico na estrutura biológica ou tecido; (4) lavagens de pós-hibridização para remover fragmentos de ácido nucleico não ligados na hibridização e (5) detecção dos fragmentos de ácido nucleico hibridizados. As sondas usadas em tais aplicações são tipicamente rotuladas, por exemplo, com radioisótopos ou repórteres fluorescentes. As sondas preferidas são suficientemente longas, por exemplo, de cerca de 50, 100, ou 200 nucleotídeos a cerca de 1000 ou mais nucleotídeos, para permitir a hibridização específica com o(s) ácido(s) nucleico(s) alvo sob condições severas. Os métodos padrão para realizar FISH são descritos em Ausubel, F. M. et al., eds. (2004) Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons Inc e Fluorescence In Situ Hibridization: Technical Overview by John M. S. Bartlett in Molecular Diagnosis of Cancer, Methods and Protocols, 2a ed.; ISBN: 1-59259-760-2; março de 2004, pps. 077-088; Series: Methods in Molecular Medicine.
[00171] Os métodos para o perfil de expressão de gene são descritos por (DePrimo et al. (2003), BMC Cancer, 3:3). Em resumo, o protocolo é como segue: o cDNA de filamento duplo é sintetizado a partir do RNA total usando um oligômero (dT)24 para a preparação da síntese do cDNA do primeiro filamento, seguido pela síntese do cDNA do segundo filamento com iniciadores de hexâmeros aleatórios. O cDNA de filamento duplo é usado como um padrão para a transcrição in vitro de cRNA usando ribonucleotídeos biotinilados. O cRNA é quimicamente fragmentado de acordo com os protocolos descritos pela Affymetrix (Santa Clara, CA, USA) e depois hibridizados durante a noite em Arranjos de Genoma Humano.
[00172] Alternativamente, os produtos de proteína expressos a partir dos mRNAs podem ser ensaiados pela imunoistoquímica de amostras de tumor, imunoensaio de fase sólida com placas de microtítulo, Western blotting, eletroforese em gel de SDS-poliacrilamida 2-dimensional, ELISA, citometria de fluxo e outros métodos conhecidos na técnica para a detecção de proteínas específicas. Os métodos de detecção incluiriam o uso de anticorpos específicos de sítio. A pessoa versada reconhecerá que todas as tais técnicas bem conhecidas para a detecção da suprarregulagem de FGFR, ou detecção de variantes ou mutantes de FGFR poderiam ser aplicáveis no presente caso.
[00173] Os níveis anormais de proteínas tais como FGFR podem ser medidos usando ensaios de enzima padrão, por exemplo, aqueles ensaios aqui descritos. A ativação ou superexpressão também seriam detectadas em uma amostra de tecido, por exemplo, um tecido de tumor. Pela medição da atividade da tirosina cinase com um ensaio tal como aquela da Chemicon International. A tirosina cinase de interesse seria imunoprecipitada do lisado de amostra e a sua atividade medida.
[00174] Os métodos alternativos para a medição da superexpressão ou ativação de FGFR que incluem as suas isoformas, incluem a medição da densidade de microvaso. Isto pode ser por exemplo medido usando os métodos descritos por Orre e Rogers (Int J Cancer (1999), 84(2) 101-8).
[00175] Portanto todas estas técnicas também podem ser usadas para identificar tumores particularmente adequados para o tratamento com as combinações ou composições farmacêuticas da invenção.
[00176] As combinações ou composições farmacêuticas da invenção são particularmente úteis no tratamento de um paciente tendo um FGFR mutado. A mutação G697C em FGFR3 é observada em 62% dos carcinomas de célula escamosa oral e causa a ativação constitutiva da atividade de cinase. As mutações ativadoras de FGFR3 também foram identificadas em casos de carcinoma de bexiga. Estas mutações foram de 6 tipos com graus variáveis de prevalência: R248C, S249C, G372C, S373C, Y375C, K652Q. Além disso, um polimorfismo Gly388Arg em FGFR4 foi descoberto estar associado com a incidência e agressividade aumentadas do câncer da próstata, cólon, pulmão, fígado (HCC) e mama.
[00177] Portanto em outro aspecto a invenção inclui o uso de um composto de acordo com a invenção para a fabricação de uma droga para o tratamento ou profilaxia de um estado ou uma condição de doença em um paciente que foi triado e foi determinado como sofrendo de, ou estando em risco de sofrer de, uma doença ou condição que seriam susceptíveis ao tratamento com um composto tendo atividade contra FGFR.
[00178] As mutações particulares de um paciente são triadas para incluir G697C, R248C, S249C, G372C, S373C, Y375C, K652Q mutações no polimorfismo FGFR3 e Gly388Arg em FGFR4.
[00179] Em outro aspecto, a invenção inclui um composto, uma combinação ou uma composição farmacêutica da invenção para o uso na profilaxia ou tratamento de câncer em um paciente selecionado de uma subpopulação que possui uma variante do gene FGFR (por exemplo, mutação G697C em FGFR3 e polimorfismo Gly388Arg em FGFR4).
[00180] Em vista das suas propriedades farmacológicas úteis, os inibidores de FGFR e os inibidores de IGF1R podem ser formulados em várias formas farmacêuticas para propósitos de administração.
[00181] Em uma modalidade a composição farmacêutica (por exemplo, formulação) compreende pelo menos um inibidor de FGFR ou pelo menos um inibidor de IGF1R ou pelo menos um inibidor de FGFR e um inibidor de IGF1R da invenção junto com um ou mais carreadores, adjuvantes, excipientes, diluentes, enchedores, tampões, estabilizantes, preservantes, lubrificantes farmaceuticamente aceitáveis, ou outros materiais bem conhecidos por aqueles versados na técnica e opcionalmente outros agentes terapêuticos ou profiláticos.
[00182] Para preparar as composições farmacêuticas desta invenção, uma quantidade eficaz de um composto da presente invenção, como o ingrediente ativo é combinado em mistura íntima com um carreador farmaceuticamente aceitável, carreador este que pode tomar uma ampla variedade de formas dependendo da forma de preparação desejada para a administração. As composições farmacêuticas podem estar em qualquer forma adequada para a administração oral, parenteral, tópica, intranasal, oftálmica, óptica, retal, intravaginal ou transdérmica. Estas composições farmacêuticas estão desejavelmente na forma de dosagem unitária adequada, preferivelmente, para a administração oral, retal, percutânea, ou pela injeção parenteral. Por exemplo, na preparação das composições na forma de dosagem oral, qualquer um dos meios farmacêuticos usuais pode ser utilizado, tais como, por exemplo, água, glicóis, óleos, álcoois e os seus semelhantes no caso de preparações líquidas orais tais como suspensões, xaropes, elixires e soluções; ou carreadores sólidos tal como amidos, açúcares, caulim, lubrificantes, aglutinantes, agentes de desintegração e os seus semelhantes no caso de pós, pílulas, cápsulas e tabletes.
[00183] Por causa da sua facilidade na administração, os tabletes e cápsulas representam as formas de dosagem unitária oral mais vantajosas, caso em que carreadores farmacêuticos sólidos são obviamente utilizados. Para as composições parenterais, o carreador usualmente compreenderá água estéril, pelo menos na parte maior, através de outros ingredientes, para auxiliar a solubilidade, por exemplo, pode ser incluído. As soluções injetáveis, por exemplo, podem ser preparadas em que o carreador compreende solução salina, solução de glicose ou uma mistura de solução salina e solução de glicose. As suspensões injetáveis também podem ser preparadas em cujo caso carreadores líquidos apropriados, agentes de suspensão e os seus semelhantes podem ser utilizados. Nas composições adequadas para a administração percutânea, o carreador opcionalmente compreende um agente intensificador de penetração e/ou um agente de umectação adequado, opcionalmente combinado com aditivos adequados de qualquer natureza em proporções menores, aditivos estes que não causem um efeito nocivo significante para a pele. Os ditos aditivos podem facilitar a administração à pele e/ou podem ser úteis para preparar as composições desejadas. Estas composições podem ser administradas em vários modos, por exemplo, como um emplastro transdérmico, como um spot-on, como um unguento. É especialmente vantajoso formular as composições farmacêuticas anteriormente mencionadas na forma unitária de dosagem para facilidade de administração e uniformidade de dosagem. A forma unitária de dosagem como usada no relatório descritivo e reivindicações aqui se refere às unidades fisicamente separadas adequadas como dosagens unitárias, cada unidade que contém uma quantidade pré-determinada de ingrediente ativo calculada para produzir o efeito terapêutico desejado em associação com o carreador farmacêutico requerido. Os exemplos de tais formas unitárias de dosagem são tabletes (que incluem tabletes marcados ou revestidos), cápsulas, pílulas, pacotes de pó, hóstias, soluções ou suspensões injetáveis, colher de chá cheia, colher de sopa cheia e os seus semelhantes e seus múltiplos segregados.
[00184] É especialmente vantajoso formular as composições farmacêuticas anteriormente mencionadas na forma unitária de dosagem para facilidade de administração e uniformidade de dosagem. A forma unitária de dosagem como usada no relatório descritivo e reivindicações aqui se refere às unidades fisicamente separadas adequadas como dosagens unitárias, cada unidade contendo uma quantidade pré-determinada de ingrediente ativo, calculada para produzir o efeito terapêutico desejado, em associação com o carreador farmacêutico requerido. Os exemplos de tais formas unitárias de dosagem são tabletes (que incluem tabletes marcados ou revestidos), cápsulas, pílulas, pacotes de pó, hóstias, soluções ou suspensões injetáveis, colher de chá cheia, colher de sopa cheia e os seus semelhantes e seus múltiplos segregados.
[00185] A combinação ou composição farmacêutica da invenção são administradas em uma quantidade suficiente para exercer a sua atividade de antitumor.
[00186] Aqueles habilitados na técnica facilmente determinariam a quantidade eficaz do inibidor de FGFR e inibidor de IGF1R como aqui descritos. No geral é considerado que uma quantidade terapeuticamente eficaz seria de 0,005 mg/kg a 100 mg/kg de peso corporal e em particular de 0,005 mg/kg a 10 mg/kg de peso corporal. Pode ser apropriado administrar a dose requerida como subdoses únicas, duplas, triplas, quádruplas ou mais em intervalos apropriado por todo o dia. As ditas subdoses podem ser formuladas como formas de dosagem unitárias, por exemplo, contendo de 0,5 a 500 mg, em particular de 1 mg a 500 mg, mais em particular de 10 mg a 500 mg de ingrediente ativo por forma de dosagem unitária.
[00187] Dependendo do modo de administração, a composição farmacêutica preferivelmente compreenderá de 0,05 a 99% em peso, mais preferivelmente de 0,1 a 70% em peso, ainda mais preferivelmente de 0,1 a 50% em peso do inibidor de FGFR, do inibidor de IGF1R ou da combinação de inibidor de FGFR e inibidor de IGF1R como aqui descritos, e, de 1 a 99,95% em peso, mais preferivelmente de 30 a 99,9% em peso, ainda mais preferivelmente de 50 a 99,9% em peso de um carreador farmaceuticamente aceitável, todas as porcentagens sendo fundamentadas no peso total da composição.
[00188] Para o tratamento das condições acima, as combinações ou composições farmacêuticas da invenção podem ser vantajosamente utilizadas, empregues, como indicado acima, em combinação com um ou mais outros agentes medicinais, mais particularmente, com outros agentes anticâncer ou adjuvantes na terapia contra o câncer.
[00189] A presente invenção, portanto, também se refere a uma composição farmacêutica que compreende o um ou mais outros agentes medicinais e o composto de acordo com a presente invenção juntos com um carreador farmacêutico.
[00190] A presente invenção refere-se ainda ao uso de uma combinação de acordo com a invenção na fabricação de uma composição farmacêutica para inibir o crescimento de células de tumor.
[00191] A presente invenção se refere ainda a um produto contendo como primeiro ingrediente ativo um inibidor de FGFR, em particular um inibidor de FFGR como aqui descrito, mais em particular o composto A ou um sal do mesmo ou um solvato do mesmo farmaceuticamente aceitáveis ou o composto B ou um sal do mesmo ou um solvato do mesmo farmaceuticamente aceitáveis, como segundo ingrediente ativo um inibidor de IGF1R, em particular um inibidor de IGF1R como aqui definido, e como ingrediente ativo adicional um ou mais agentes anticâncer, como uma preparação combinada para uso simultâneo, separado ou sequencial no tratamento de pacientes que sofrem de câncer.
[00192] O um ou mais outros agentes medicinais e o composto de acordo com a presente invenção podem ser administrados simultaneamente (por exemplo, em composições separadas ou unitárias) ou sequencialmente em cada ordem. No último caso, os dois ou mais compostos serão administrados dentro de um período e em uma quantidade e maneira que é suficiente para garantir que um efeito vantajoso ou sinergístico seja obtido. Será avaliado que o método preferido e a ordem de administração e as respectivas quantidades de dosagem e regimes para cada composto da combinação dependerão do outro agente medicinal particular e do composto da presente invenção que são administrados, da sua por intermédio de administração, do tumor particular que é tratado e do hospedeiro particular que é tratado. O método ideal e a ordem de administração e as quantidades e regime de dosagem podem ser facilmente determinados por aqueles versados na técnica usando métodos convencionais e em vista da informação aqui apresentada.
[00193] A razão em peso dos compostos das combinações de acordo com a presente invenção e o um ou mais outros agente(s) anticâncer quando dados como uma combinação pode ser determinada pela pessoa versada na técnica. A dita razão e a dosagem e frequência exatas de administração dependem do composto particular de acordo com a invenção e do outro(s) agente(s) anticâncer usado(s), da condição particular que é tratada, da severidade da condição que é tratada, da idade, peso, gênero, dieta, tempo de administração e condição física geral do paciente particular, do modo de administração assim como de outras medicações que o indivíduo possa estar tomando, como é bem conhecido por aqueles versados na técnica. Além disso, está evidente que a quantidade diária eficaz pode ser diminuída ou aumentada dependendo da resposta do paciente tratado e/ou dependendo da avaliação do médico que prescrever os compostos da presente invenção. Uma razão em peso particular para cada par do inibidor de FGFR, do inibidor de IGF1R e o outro agente anticâncer pode variar de 1/10 a 10/1, mais em particular de 1/5 a 5/1, ainda mais em particular de 1/3 a 3/1.
[00194] O composto de coordenação da platina é vantajosamente administrado em uma dosagem de 1 a 500 mg por metro quadrado (mg/m2) de área de superfície corporal, por exemplo de 50 a 400 mg/m2, particularmente para cisplatina em uma dosagem de cerca de 75 mg/m2 e para carboplatina em cerca de 300 mg/m2 por curso de tratamento.
[00195] O composto de taxano é vantajosamente administrado em uma dosagem de 50 a 400 mg por metro quadrado (mg/m2) de área de superfície corporal, por exemplo de 75 a 250 mg/m2, particularmente para paclitaxel em uma dosagem de cerca de 175 a 250 mg/m2 e para docetaxel em cerca de 75 a 150 mg/m2 por curso de tratamento.
[00196] O composto de camptotecina é vantajosamente administrado em uma dosagem de 0,1 a 400 mg por metro quadrado (mg/m2) de área de superfície corporal, por exemplo de 1 a 300 mg/m2, particularmente para irinotecano em uma dosagem de cerca de 100 a 350 mg/m2 e para topotecano em cerca de 1 a 2 mg/m2 por curso de tratamento.
[00197] O derivado de podofilotoxina antitumor é vantajosamente administrado em uma dosagem de 30 a 300 mg por metro quadrado (mg/m2) de área de superfície corporal, por exemplo de 50 a 250 mg/m2, particularmente para etoposida em uma dosagem de cerca de 35 a 100 mg/m2 e para teniposida em cerca de 50 a 250 mg/m2 por curso de tratamento.
[00198] O alcaloide vinca antitumor é vantajosamente administrado em uma dosagem de 2 a 30 mg por metro quadrado (mg/m2) de área de superfície corporal, particularmente para vinblastina em uma dosagem de cerca de 3 a 12 mg/m2, para vincristina em uma dosagem de cerca de 1 a 2 mg/m2 e para vinorrelbina em dosagem de cerca de 10 a 30 mg/m2 por curso de tratamento.
[00199] O derivado de nucleosídeo antitumor é vantajosamente administrado em uma dosagem de 200 a 2500 mg por metro quadrado (mg/m2) de área de superfície corporal, por exemplo de 700 a 1500 mg/m2, particularmente para 5-FU em uma dosagem de 200 a 500 mg/m2, para gencitabina em uma dosagem de cerca de 800 a 1200 mg/m2 e para capecitabina em cerca de 1000 a 2500 mg/m2 por curso de tratamento.
[00200] Os agentes de alquilação tais como mostarda nitrogenada ou nitrosouréia são vantajosamente administrados em uma dosagem de 100 a 500 mg por metro quadrado (mg/m2) de área de superfície corporal, por exemplo de 120 a 200 mg/m2, particularmente para ciclofosfamida em uma dosagem de cerca de 100 a 500 mg/m2, para clorambucila em uma dosagem de cerca de 0,1 a 0,2 mg/kg, para carmustina em uma dosagem de cerca de 150 a 200 mg/m2 e para lomustina em uma dosagem de cerca de 100 a 150 mg/m2 por curso de tratamento.
[00201] O derivado de antraciclina antitumor é vantajosamente administrado em uma dosagem de 10 a 75 mg por metro quadrado (mg/m2) de área de superfície corporal, por exemplo de 15 a 60 mg/m2, particularmente para doxorrubicina em uma dosagem de cerca de 40 a 75 mg/m2, para daunorrubicina em uma dosagem de cerca de 25 a 45 mg/m2 e para idarrubicina em uma dosagem de cerca de 10 a 15 mg/m2 por curso de tratamento.
[00202] O agente antiestrogênio é vantajosamente administrado em uma dosagem de cerca de 1 a 100 mg ao dia dependendo do agente particular e da condição que é tratada. Tamoxifeno é vantajosamente administrado oralmente em uma dosagem de 5 a 50 mg, preferivelmente de 10 a 20 mg duas vezes ao dia, continuando a terapia por tempo suficiente para obter e manter um efeito terapêutico. Toremifeno é vantajosamente administrado oralmente em uma dosagem de cerca de 60 mg uma vez ao dia, continuando a terapia por tempo suficiente para se obter e manter um efeito terapêutico. Anastrozol é vantajosamente administrado oralmente em uma dosagem de cerca de 1 mg uma vez ao dia. Droloxifeno é vantajosamente administrado oralmente em uma dosagem de cerca de 20 a 100 mg uma vez ao dia. Raloxifeno é vantajosamente administrado oralmente em uma dosagem de cerca de 60 mg uma vez ao dia. Exemestano é vantajosamente administrado oralmente em uma dosagem de cerca de 25 mg uma vez ao dia.
[00203] Anticorpos são vantajosamente administrados em uma dosagem de cerca de 1 a 5 mg por metro quadrado (mg/m2) de área de superfície corporal, ou como conhecido na técnica, se diferente. Trastuzumabe é vantajosamente administrado em uma dosagem de 1 a 5 mg por metro quadrado (mg/m2) de área de superfície corporal, particularmente de 2 a 4 mg/m2 por curso de tratamento.
[00204] Estas dosagens podem ser administradas, por exemplo, uma vez, duas vezes ou mais por curso de tratamento, que pode ser repetido por exemplo a cada 7, 14, 21 ou 28 dias.
[00205] Os compostos das combinações ou composições farmacêuticas da presente invenção podem ter propriedades de diagnóstico valiosas em que podem ser usadas para detectar ou identificar a formação de um complexo entre um composto rotulado e outras moléculas, peptídeos, proteínas, enzimas ou receptores.
[00206] Os métodos de detecção ou identificação podem usar compostos que são rotulados com agentes de rotulação tais como radioisótopos, enzimas, substâncias fluorescentes, substâncias luminosas, etc. Os exemplos dos radioisótopos incluem 125I, 131I, 3H e 14C. Enzimas são usualmente feitas detectáveis pela conjugação de um substrato apropriado que, por sua vez catalisa uma reação detectável. E seus exemplos incluem, por exemplo, beta-galactosidase, beta-glicosidase, fosfatase alcalina, peroxidase e malato desidrogenase, preferivelmente peroxidase de rábano. As substâncias luminosas incluem, por exemplo, luminol, derivados de luminol, luciferina, aequorina e luciferase.
[00207] As amostras biológicas podem ser definidas como tecido corporal ou fluidos corporais. Os exemplos de fluidos corporais são fluido cerebroespinal, sangue, plasma, soro, urina, catarro, saliva e os seus semelhantes.
[00208] Durante a avaliação dos compostos A e B descritos acima como inibidores de FGFR, quando do teste dos compostos em um ensaio de proliferação com base em célula (ensaio de azul de alamar, ver aqui abaixo), foi descoberto que mesmo as linhagens de célula cancerosa mais sensível (IC50 < 10 nM), têm subpopulação de células que não são sensíveis aos compostos. Isto foi por exemplo observado por um platô na curva de proliferação em torno de ~10 a 20% de controle de DMSO (valor observado no ensaio para DMSO é considerado como 100%, e os valores observados para os tratamentos de dose com composto são calculados como% de 100% de DMSO). Por exemplo, quando células DMS114, uma linhagem de célula de câncer pulmonar de célula pequena com amplificação pela FGFR1, foram tratadas no ensaio de proliferação com N-(3,5-dimetoxifenil)-N’-(1-metiletil)- N-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]etano-1,2-diamina a curva apresentou um platô em ~10 a 20% de controle de DMSO, sugerindo haver ~10 a 20% de células que são insensíveis para tratamento com o composto.
[00209] As células insensíveis foram isoladas e definidas no perfil com o objetivo de determinar os caminhos da sinalização ativa que atua como condutores para a sua sobrevivência e/ou proliferação. Portanto, as células DMS114, uma linhagem de célula de câncer pulmonar de célula pequena com amplificação pela FGFR1 foram plaqueadas sobre placas de cultura de 10 cm e colocadas em um incubador a 37 °C, 5% de CO2. As células foram cultivadas em meio de crescimento (ver abaixo), para as células precursoras com ou sem controle de DMSO, ou em meio de crescimento suplementado com alta dose de composto A (1 microM de concentração final de composto A no meio, o composto A foi adicionado como uma amostra diluída a partir da solução de estoque em DMSO), para as células resistentes, durante o período prolongado de tempo. Durante o tempo de crescimento as células insensíveis ao composto, meio suplementado com o composto A [1 microM], foi trocado duas vezes por semana. No caso das células precursoras com ou sem controle de DMSO, quando as células atingiram a confluência próxima aos 100% elas foram tripsinizadas e replaqueadas de volta para a placa. Nas placas tratadas com o composto, o crescimento de clones resistentes foi observado. Depois de cerca de 2 a 3 semanas do tratamento inicial, as células foram coletadas da placa pela tripsinização e passadas para a nova placa para mais expansão. As células resistentes, o mesmo como as células precursoras foram passadas duas vezes por semana, mas o meio das células resistentes foi sempre suplementado com o composto A [1 microM]. (Teste 1)
[00210] RPMI-1640 (Gibco, 31870-025) 500 ml; 10% de FCS (Hyclone, SV30160,03) 57 ml; 1 mM de Piruvato de Sódio (Gibco, 11360) 5,7 ml; 2 mM de L-Glutamina (Gibco, 25030) 5,7 ml; 50 μg/ml de Gentamicina (Gibco, 15750) 5,7 ml.
[00211] As células resistentes foram traçadas em perfil quanto aos genes que são diferencialmente expressos comparados com as células precursoras usando a tecnologia de microarranjo. Dois experimentos de microarranjo foram feitos. No primeiro experimento, células parentais e resistentes foram traçadas em perfil de modo a definir genes e caminhos diferentes entre as duas populações e para entender os caminhos que conduz à resistência ao composto A. No segundo experimento de microarranjo, as mudanças na expressão de gene com o tempo depois do tratamento com o composto A foram traçadas em perfil. Para este propósito as células DMS114 foram tratadas com DSMO ou 1 microM de composto A ou deixadas não tratadas durante o curso de tempo de 1 dia, 1 semana, 2 semanas, 6 semanas e 7 semanas.
[00212] Em ambas as análises de microarranjo, elevação menor na expressão de IGF1R nas células resistentes foi identificada.
[00213] Além destes experimentos as células precursoras e resistentes foram traçadas em perfil nos arranjos de fosfoRTK (tirosina cinase receptora). Foi descoberto que apenas IGF1R é fortemente fosforilado nas células DMS114 resistentes comparadas com as células DMS114 precursoras onde IGF1R foi descoberto não ser fosforilado. De modo a avaliar se IGF1R desempenha um papel na sobrevivência e proliferação de células DMS114 resistentes, um ensaio de proliferação com azul de Alamar foi realizado com as células precursoras e resistentes na presença dos inibidores de IGF1R GSK1838705A e BMS-754807. Foi descoberto que ambos os inibidores de IGF1R inibiram fortemente a proliferação das células DMS114 resistentes, mas não as células precursoras, sugerindo que as células DMS114 resistentes ao composto A inibidor de FGFR, têm IGF1R ativado e são dependentes do caminho da sinalização de IGF1R para a sua proliferação. (Ver a Tabela abaixo).
[00214] A descoberta da ativação da sinalização de IGF1R como um condutor da resistência para o inibidor de FGFR testado em DMS114 sustenta o tratamento de combinação tanto com um inibidor de FGFR quanto um inibidor de IGF1R para superar a emergência da resistência a um inibidor de FGFR nas células DMS114.
[00215] Um experimento foi realizado onde os dois agentes (inibidor de FGFR: 1 microM de composto A, e inibidor de IGF1R: 300 nM de BMS- 754807; ou inibidor de FGFR: 1 microM de composto A, e inibidor de IGF1R: 1 microM de GSK1838705A) foram combinados desde o início. Também houve tratamentos das células com agentes únicos com ou sem DMSO ou tratamentos com DMSO sozinho para servir como controle de veículo. A proliferação das células foi seguida usando a máquina Incucyt, medindo a% de confluência das células com o tempo. Neste experimento que foi realizado em um modo análogo como descrito acima para o teste 1, foi observado que o tratamento com os inibidores de IGF1R sozinho, assim como tratamento com DMSO não impactou a proliferação das células de DMS114. O tratamento das células com o inibidor de FGFR (1 microM de composto A) inicialmente bloqueou a proliferação, mas depois de duas a três semanas o crescimento emergente das células insensíveis ao composto foi observado, de modo que as células obtiveram capacidade para proliferar novamente, o que é compatível com a descoberta indicada acima de que depois de cerca de duas a três semanas da inibição contínua do caminho de FGFR com o composto A a subpopulação resistente insensível das células nas células DMS114 obtiveram a capacidade para crescer. Importantemente, o tratamento combinado de inibidor de FGFR (composto A 1 microM) e inibidor de IGF1R (BMS- 754807 ou GSK1838705A) completamente impediu a emergência de resistência. Vide as Figuras 1 e 2.
[00216] Um experimento adicional foi conduzido em que as células DMS114 resistentes foram expostas a 1 microM de GSK1838705A e o crescimento/proliferação das células foram monitorados na máquina Incucyte. As células foram mantidas sob esta condição durante mais de 33 dias, e o meio foi substituído duas vezes por semana. Foi descoberto que a proliferação das células resistentes mantidas na presença de composto A, quando tratadas com um inibidor de IGF1R foi completamente bloqueada e durante o tratamento de longa duração (>30 dias) não obtiveram a capacidade para crescer. Vide a Figura 3
[00217] Foi consequentemente descoberto que o composto A inibidor de FGFR inibe a proliferação de células DMS114 (IC50 8,54E-09 M). Entretanto, existe uma resistência intrínseca que leva ao crescimento das células insensíveis ao composto em cerca de duas a três semanas depois da exposição inicial e contínua ao inibidor de FGFR. A ativação de IGF1R foi identificada como um mecanismo de resistência à inibição de FGFR nas células DMS114. O tratamento antecipado com um inibidor de FGFR e um inibidor de IGF1R foi descoberto ser um método potente e eficaz para bloquear a emergência da resistência intrínseca.
[00218] As células foram semeadas em 180 μl de meio em densidades de célula otimizadas em placas pretas de 96 poços com fundo chato claro. Os poços externos foram enchidos com 180 μl de meio. As células foram incubadas por 24 horas a 37 °C e 5% de CO2.
[00219] No dia seguinte as diluições de composto foram preparadas em uma placa de 96 poços com fundo redondo (Corning #3365). Uma diluição de 50x do composto foi preparada em meio, 4 μl do estoque de composto em 196 μl de meio em uma placa de 96 poços (Corning #3585). As placas de Composto/meio foram colocadas sobre um agitador por 10 minutos e depois 20 μl de composto em meio foram adicionados à células (diluição 10x). As células foram incubadas a 37 °C e 5% de CO2 por 4 dias até a leitura em alamarBlue®. Preparação de AlamarBlue®: Material: Tabletes de Resazurin (100 tabletes) (PROLABO) Ferrocianeto de potássio (Sigma) Ferricianeto de potássio (Sigma) KH2PO4 (Sigma) K2HPO4 (Sigma) Tampão de fosfato de potássio (PPB) 1 litro KH2PO4 20 mM 2,72 g K2HPO4 80 mM 13,86 g pH 7,4 (com umas poucas gotas de KOH 5 M) Encher até 500 ml com MilliQ
[00220] Levar a solução até o pH 7,4 e ajustar para 1 litro de volume final. Reagente de PPB-A 1 tablete de Resazurin per ml de PPB (1 tablete + 800 μl de PPB) Reagente de PPB-B 30 mM de ferricianeto de potássio em PPB 0,987 g de ferricianeto de potássio + 100 ml de PPB
[00221] Esterilizar por filtração em um filtro de 0,22 μm e armazenar a 4 °C Reagente PPB-C 30 mM de ferrocianeto de potássio em PPB 1,266 g de ferrocianeto de potássio + 100 ml de PPB
[00222] Esterilizar por filtração em um filtro de 0,22 μm e armazenar a 4 °C Mistura de azul de Alamar pronta para o uso 1 ml de PPB-A alternativo + 1 ml PPB-B + 1 ml PPB-C adicionar 57 ml de PPB
[00223] Esterilizar em filtro em um filtro de 0,22 μm e armazenar a 4 °C
[00224] Depois de 4 dias de incubação com composto: Adicionar 40 μl de alamarBlue® pronta para o uso misturar a cada poço. Incubar as placas a 37 °C e 5% de CO2. Medir as placas depois de 4 ou 6 horas de incubação (depende da linhagem de célula). Agitar as placas e medir RFU em ex.:544 nm e em.:590 nm
[00225] O ensaio de alamarBlue® incorpora indicador de crescimento fluorimétrico/colorimétrico com base na detecção da atividade metabólica. Especificamente, o sistema incorpora um indicador de oxidação-redução (REDOX) que tanto fluoresce quanto muda de cor em resposta à redução química de meio de crescimento resultante do crescimento da célula.
Claims (15)
1. Combinação, caracterizada pelo fato de que é de um inibidor de FGFR selecionado de N-(3,5-dimetoxifenil)-N’-(1-metiletil)-N-[3- (1-metil-1H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]etano-1,2-diamina ou um sal do mesmo ou um solvato do mesmo farmaceuticamente aceitáveis, e N-(2- fluoro-3,5-dimetoxifenil)-N-(1H-imidazol-2-ilmetil)-3-(1-metil-1H-pirazol-4- il)pirido[2,3-b]pirazin-6-amina ou um sal do mesmo ou um solvato do mesmo farmaceuticamente aceitáveis, e um inibidor de IGF1R.
2. Combinação de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o inibidor de FGFR é N-(3,5-dimetoxifenil)-N’-(1-metiletil)- N-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]etano-1,2-diamina ou um sal do mesmo ou um solvato do mesmo farmaceuticamente aceitáveis.
3. Combinação de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que o inibidor de FGFR é uma base N-(3,5-dimetoxifenil)-N’-(1- metiletil)-N-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]etano-1,2-diamina.
4. Combinação de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o inibidor de FGFR é N-(2-fluoro-3,5-dimetoxifenil)-N-(1H- imidazol-2-ilmetil)-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirido[2,3-b]pirazin-6-amina ou um sal do mesmo ou um solvato do mesmo farmaceuticamente aceitáveis.
5. Combinação de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizada pelo fato de que o inibidor de IGF1R é selecionado de
6. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um carreador farmaceuticamente aceitável e uma combinação como definida em qualquer uma das reivindicações precedentes.
7. Combinação de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 5 ou uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 6, caracterizadas pelo fato de que são para o uso como um remédio.
8. Uso de uma combinação como definida em qualquer uma das reivindicações de 1 a 5 ou de uma composição farmacêutica como definida na reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que é para fabricação de um medicamento para a profilaxia ou tratamento, em particular, para o tratamento de câncer.
9. Combinação de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 5 ou composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo fato de ser para uso na profilaxia ou tratamento, em particular para uso no tratamento, de câncer.
10. Uso de acordo com a reivindicação 8 ou a combinação ou a composição farmacêutica para uso de acordo com a reivindicação 9, caracterizados pelo fato de que o câncer é câncer pulmonar, vesical, mamário, gástrico ou hepatocelular.
11. Combinação ou composição farmacêutica para uso de acordo com a reivindicação 9, caracterizadas pelo fato de: (i) o câncer é câncer de bexiga (ii) o câncer é câncer de bexiga com uma translocação cromossomal de FGFR3; ou (iii) o câncer é câncer de bexiga com uma mutação pontual de FGFR3.
12. Combinação ou uma composição farmacêutica para uso no tratamento de câncer de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que: (i) o câncer é um tumor com um mutante de FGFR1, FGFR2, FGFR3 ou FGFR4; ou (ii) o câncer é um tumor com um mutante de ganho de função de FGFR2 ou FGFR3; ou (iii) o câncer é um tumor com superexpressão de FGFR1.
13. Combinação ou composição farmacêutica para uso no tratamento de câncer de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que o câncer é câncer vesical, câncer urotelial, câncer urotelial metastático, câncer urotelial cirurgicamente irressecável, câncer mamário, glioblastoma, câncer pulmonar, câncer pulmonar de célula não pequena, câncer pulmonar de célula escamosa, adenocarcinoma pulmonar, adenocarcinoma pulmonar, câncer pulmonar de célula pequena, câncer ovariano, câncer endometrial, câncer cervical, sarcoma de tecido mole, carcinoma de célula escamosa da cabeça e pescoço, câncer gástrico, câncer esofágico, carcinoma de célula escamosa esofágico, adenocarcinoma esofágico, colangiocarcinoma, carcinoma hepatocelular.
14. Combinação ou composição farmacêutica para uso de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que o câncer é câncer urotelial, câncer urotelial metastático, câncer urotelial cirurgicamente irressecável
15. Produto farmacêutico, caracterizado pelo fato de que compreende uma combinação como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 5 como uma preparação combinada para o uso simultâneo, separado ou sequencial no tratamento de câncer.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP14161841 | 2014-03-26 | ||
| EP14161841.3 | 2014-03-26 | ||
| PCT/EP2015/056518 WO2015144808A1 (en) | 2014-03-26 | 2015-03-26 | Combinations of an fgfr inhibitor and an igf1r inhibitor |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BR112016022062A2 BR112016022062A2 (pt) | 2017-08-22 |
| BR112016022062A8 BR112016022062A8 (pt) | 2021-07-20 |
| BR112016022062B1 true BR112016022062B1 (pt) | 2023-04-11 |
Family
ID=50389859
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BR112016022062-5A BR112016022062B1 (pt) | 2014-03-26 | 2015-03-26 | Combinação, composição farmacêutica, uso de uma combinação ou de uma composição farmacêutica, e, produto farmacêutico |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US10736900B2 (pt) |
| EP (1) | EP3122359B1 (pt) |
| JP (2) | JP6980385B2 (pt) |
| KR (1) | KR102479696B1 (pt) |
| CN (1) | CN106456648B (pt) |
| AU (1) | AU2015238305B2 (pt) |
| BR (1) | BR112016022062B1 (pt) |
| CA (1) | CA2943687C (pt) |
| DK (1) | DK3122359T3 (pt) |
| HR (1) | HRP20210319T1 (pt) |
| HU (1) | HUE053653T2 (pt) |
| LT (1) | LT3122359T (pt) |
| MX (1) | MX2016012368A (pt) |
| RU (1) | RU2715893C2 (pt) |
| SI (1) | SI3122359T1 (pt) |
| WO (1) | WO2015144808A1 (pt) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB201007286D0 (en) | 2010-04-30 | 2010-06-16 | Astex Therapeutics Ltd | New compounds |
| GB201020179D0 (en) | 2010-11-29 | 2011-01-12 | Astex Therapeutics Ltd | New compounds |
| GB201118652D0 (en) | 2011-10-28 | 2011-12-07 | Astex Therapeutics Ltd | New compounds |
| GB201118656D0 (en) | 2011-10-28 | 2011-12-07 | Astex Therapeutics Ltd | New compounds |
| GB201118654D0 (en) | 2011-10-28 | 2011-12-07 | Astex Therapeutics Ltd | New compounds |
| GB201118675D0 (en) | 2011-10-28 | 2011-12-14 | Astex Therapeutics Ltd | New compounds |
| GB201209609D0 (en) | 2012-05-30 | 2012-07-11 | Astex Therapeutics Ltd | New compounds |
| GB201209613D0 (en) | 2012-05-30 | 2012-07-11 | Astex Therapeutics Ltd | New compounds |
| GB201307577D0 (en) | 2013-04-26 | 2013-06-12 | Astex Therapeutics Ltd | New compounds |
| JP6980385B2 (ja) | 2014-03-26 | 2021-12-15 | アステックス、セラピューティックス、リミテッドAstex Therapeutics Limited | Ｆｇｆｒ阻害剤とｉｇｆ１ｒ阻害剤の組合せ |
| JO3512B1 (ar) | 2014-03-26 | 2020-07-05 | Astex Therapeutics Ltd | مشتقات كينوكسالين مفيدة كمعدلات لإنزيم fgfr كيناز |
| HUE053654T2 (hu) | 2014-03-26 | 2021-07-28 | Astex Therapeutics Ltd | FGFR- és CMET-inhibitorok kombinációi a rák kezelésére |
| JOP20200201A1 (ar) | 2015-02-10 | 2017-06-16 | Astex Therapeutics Ltd | تركيبات صيدلانية تشتمل على n-(3.5- ثنائي ميثوكسي فينيل)-n'-(1-ميثيل إيثيل)-n-[3-(ميثيل-1h-بيرازول-4-يل) كينوكسالين-6-يل]إيثان-1.2-ثنائي الأمين |
| US10478494B2 (en) | 2015-04-03 | 2019-11-19 | Astex Therapeutics Ltd | FGFR/PD-1 combination therapy for the treatment of cancer |
| EP3353177B1 (en) | 2015-09-23 | 2020-06-03 | Janssen Pharmaceutica NV | Tricyclic heterocycles for the treatment of cancer |
| MX2018003564A (es) | 2015-09-23 | 2018-06-18 | Janssen Pharmaceutica Nv | 1,4-benzodiazepinas biheteroarilo sustituidas y usos de las mismas para el tratamiento del cancer. |
| ES2932262T3 (es) * | 2017-01-06 | 2023-01-17 | Lemonex Inc | Composición para la prevención o el tratamiento de cáncer de ovario metastásico, cáncer de endometrio o cáncer de mama |
| AU2019206480A1 (en) * | 2018-01-10 | 2020-08-27 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Combination therapies for the treatment of hepatocellular carcinoma |
| KR102612407B1 (ko) | 2021-01-14 | 2023-12-11 | 환인제약 주식회사 | Ｂｍｓ－７５４８０７ 화합물을 유효성분으로 포함하는 신경염증성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
Family Cites Families (130)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2940972A (en) | 1957-06-27 | 1960-06-14 | Thomae Gmbh Dr K | Tri-and tetra-substituted pteridine derivatives |
| US4666828A (en) | 1984-08-15 | 1987-05-19 | The General Hospital Corporation | Test for Huntington's disease |
| US4683202A (en) | 1985-03-28 | 1987-07-28 | Cetus Corporation | Process for amplifying nucleic acid sequences |
| US4801531A (en) | 1985-04-17 | 1989-01-31 | Biotechnology Research Partners, Ltd. | Apo AI/CIII genomic polymorphisms predictive of atherosclerosis |
| US5272057A (en) | 1988-10-14 | 1993-12-21 | Georgetown University | Method of detecting a predisposition to cancer by the use of restriction fragment length polymorphism of the gene for human poly (ADP-ribose) polymerase |
| US5192659A (en) | 1989-08-25 | 1993-03-09 | Genetype Ag | Intron sequence analysis method for detection of adjacent and remote locus alleles as haplotypes |
| GB9125001D0 (en) | 1991-11-25 | 1992-01-22 | Ici Plc | Heterocyclic compounds |
| WO1994026723A2 (en) | 1993-05-14 | 1994-11-24 | Genentech, Inc. | ras FARNESYL TRANSFERASE INHIBITORS |
| US5700823A (en) | 1994-01-07 | 1997-12-23 | Sugen, Inc. | Treatment of platelet derived growth factor related disorders such as cancers |
| US6331555B1 (en) | 1995-06-01 | 2001-12-18 | University Of California | Treatment of platelet derived growth factor related disorders such as cancers |
| US6218529B1 (en) | 1995-07-31 | 2001-04-17 | Urocor, Inc. | Biomarkers and targets for diagnosis, prognosis and management of prostate, breast and bladder cancer |
| CA2262403C (en) | 1995-07-31 | 2011-09-20 | Urocor, Inc. | Biomarkers and targets for diagnosis, prognosis and management of prostate disease |
| TW472045B (en) | 1996-09-25 | 2002-01-11 | Astra Ab | Protein kinase C inhibitor compounds, method for their preparation, pharmaceutical composition thereof and intermediate used for their preparation |
| ATE286886T1 (de) | 1997-05-28 | 2005-01-15 | Aventis Pharma Inc | Chinolin- und chinoxalin-verbindungen die den von blutplättchen abstammmenden wachstumsfaktor und/oder pdgf- und p56lck-tyrosin-kinase hemmen |
| US6235740B1 (en) | 1997-08-25 | 2001-05-22 | Bristol-Myers Squibb Co. | Imidazoquinoxaline protein tyrosine kinase inhibitors |
| UA71555C2 (en) | 1997-10-06 | 2004-12-15 | Zentaris Gmbh | Methods for modulating function of serine/threonine protein kinases by 5-azaquinoline derivatives |
| EP1147094A1 (en) | 1999-01-15 | 2001-10-24 | Novo Nordisk A/S | Non-peptide glp-1 agonists |
| MXPA02001108A (es) | 1999-09-15 | 2002-08-20 | Warner Lambert Co | Pieridinonas como inhibidores de la cinasa. |
| DE10013318A1 (de) | 2000-03-17 | 2001-09-20 | Merck Patent Gmbh | Formulierung enthaltend Chinoxalinderivate |
| WO2002076985A1 (en) | 2001-03-23 | 2002-10-03 | Smithkline Beecham Corporation | Compounds useful as kinase inhibitors for the treatment of hyperproliferative diseases |
| DE60223720T2 (de) | 2001-12-18 | 2008-10-30 | Merck & Co., Inc. | Heteroaryl-substituierte pyrazol-modulatoren des metabotropen glutamatrezeptors-5 |
| CN100491372C (zh) | 2001-12-24 | 2009-05-27 | 阿斯特拉曾尼卡有限公司 | 作为欧若拉激酶抑制剂的取代喹唑啉衍生物 |
| JP2003213463A (ja) | 2002-01-17 | 2003-07-30 | Sumitomo Chem Co Ltd | 金属腐食防止剤および洗浄液 |
| JP4394960B2 (ja) | 2002-04-08 | 2010-01-06 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | Ａｋｔ活性阻害薬 |
| US7074534B2 (en) | 2002-07-10 | 2006-07-11 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Polymeric charge transport compositions and electronic devices made with such compositions |
| US7825132B2 (en) | 2002-08-23 | 2010-11-02 | Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. | Inhibition of FGFR3 and treatment of multiple myeloma |
| KR20050056227A (ko) | 2002-10-03 | 2005-06-14 | 탈자진 인코포레이티드 | 혈관항상성 유지제 및 그의 사용 방법 |
| AR043059A1 (es) | 2002-11-12 | 2005-07-13 | Bayer Pharmaceuticals Corp | Derivados de indolil pirazinona utiles para el tratamiento de trastornos hiper-proliferativos |
| US7098332B2 (en) | 2002-12-20 | 2006-08-29 | Hoffmann-La Roche Inc. | 5,8-Dihydro-6H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-ones |
| DE602004021558D1 (de) | 2003-01-17 | 2009-07-30 | Warner Lambert Co | 2-aminopyridin-substituierteheterocyclen als inhibitoren der zellulären proliferation |
| EP1620413A2 (en) | 2003-04-30 | 2006-02-01 | Cytokinetics, Inc. | Compounds, compositions, and methods |
| CA2525547C (en) | 2003-05-14 | 2012-07-03 | Torreypines Therapeutics, Inc. | Compounds and uses thereof in modulating amyloid beta |
| DE10323345A1 (de) | 2003-05-23 | 2004-12-16 | Zentaris Gmbh | Neue Pyridopyrazine und deren Verwendung als Kinase-Inhibitoren |
| MXPA05012645A (es) | 2003-05-23 | 2006-02-08 | Zentaris Gmbh | Piridopirazinas novedosas y su uso como moduladores de cinasa. |
| WO2005007099A2 (en) | 2003-07-10 | 2005-01-27 | Imclone Systems Incorporated | Pkb inhibitors as anti-tumor agents |
| CA2533417A1 (en) | 2003-07-21 | 2005-02-03 | Mitchell A. Avery | Design and synthesis of optimized ligands for ppar |
| JP2007501189A (ja) | 2003-08-01 | 2007-01-25 | ジェネラブス テクノロジーズ，インコーポレイテッド | フラビウイルス科に対する二環式イミダゾール誘導体 |
| PT1673092E (pt) | 2003-10-17 | 2007-11-23 | 4 Aza Ip Nv | ''derivados de pteridina substituídos com heterociclos e sua utilização em terapia'' |
| JP4890255B2 (ja) | 2003-11-07 | 2012-03-07 | ノバルティス バクシンズ アンド ダイアグノスティックス，インコーポレーテッド | 改良された薬物特性を有するキノリノン化合物の薬学的に受容可能な塩 |
| KR101118582B1 (ko) | 2003-11-20 | 2012-02-27 | 얀센 파마슈티카 엔.브이. | 폴리(ａｄｐ-리보스)폴리머라제 저해제로서의 6-알케닐 및6-페닐알킬 치환된 2-퀴놀리논 및 2-퀴녹살리논 |
| BRPI0416853A (pt) | 2003-11-24 | 2007-02-13 | Hoffmann La Roche | pirazolila e imidazolila pirimidinas |
| KR101164258B1 (ko) | 2003-12-23 | 2012-07-11 | 아스텍스 테라퓨틱스 리미티드 | 단백질 키나아제 조절제로서의 피라졸 유도체 |
| US7205316B2 (en) | 2004-05-12 | 2007-04-17 | Abbott Laboratories | Tri- and bi-cyclic heteroaryl histamine-3 receptor ligands |
| US7098222B2 (en) | 2004-05-12 | 2006-08-29 | Abbott Laboratories | Bicyclic-substituted amines having cyclic-substituted monocyclic substituents |
| CN101048388A (zh) | 2004-08-31 | 2007-10-03 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | 喹唑啉酮衍生物及其作为B－Raf抑制剂的用途 |
| BRPI0516488A (pt) | 2004-10-14 | 2008-09-09 | Hoffmann La Roche | azolidinonas de 1,5-naftiridina tendo atividade antiproliferativa de cdk1 |
| WO2006040568A1 (en) | 2004-10-15 | 2006-04-20 | Astrazeneca Ab | Quinoxalines as b raf inhibitors |
| EP1830869B1 (en) | 2004-12-24 | 2013-05-22 | Spinifex Pharmaceuticals Pty Ltd | Method of treatment or prophylaxis |
| EP1848704A4 (en) | 2005-02-14 | 2011-05-11 | Bionomics Ltd | NEW TUBULIN POLYMERIZATION INHIBITORS |
| EP1853261B1 (de) | 2005-03-03 | 2017-01-11 | Universität des Saarlandes | Selektive hemmstoffe humaner corticoidsynthasen |
| EP1881986A2 (en) | 2005-05-12 | 2008-01-30 | Merck & Co., Inc. | Tyrosine kinase inhibitors |
| AU2006247315A1 (en) | 2005-05-18 | 2006-11-23 | Wyeth | 4, 6-diamino-[1,7] naphthyridine-3-carbonitrile inhibitors of Tpl2 kinase and methods of making and using the same |
| GB0513692D0 (en) | 2005-07-04 | 2005-08-10 | Karobio Ab | Novel pharmaceutical compositions |
| CN101296909B (zh) | 2005-08-26 | 2011-10-12 | 默克雪兰诺有限公司 | 吡嗪衍生物及其作为pi3k抑制剂的应用 |
| EP1790342A1 (de) | 2005-11-11 | 2007-05-30 | Zentaris GmbH | Pyridopyrazin-Derivate und deren Verwendung als Modulatoren der Signaltransduktionswege |
| US8217042B2 (en) | 2005-11-11 | 2012-07-10 | Zentaris Gmbh | Pyridopyrazines and their use as modulators of kinases |
| WO2007054556A1 (de) | 2005-11-11 | 2007-05-18 | Æterna Zentaris Gmbh | Neue pyridopyrazine und deren verwendung als modulatoren von kinasen |
| CN101374843B (zh) | 2005-12-21 | 2012-09-05 | 詹森药业有限公司 | 作为酪氨酸激酶调节剂的三唑并哒嗪 |
| NO324350B1 (no) * | 2006-02-17 | 2007-09-24 | Reslink As | Generator for fluiddrevet produksjon av elektrisk energi og fremgangsmate for fremstilling av generatoren |
| WO2007125405A2 (en) | 2006-05-01 | 2007-11-08 | Pfizer Products Inc. | Substituted 2-amino-fused heterocyclic compounds |
| GB0609621D0 (en) | 2006-05-16 | 2006-06-21 | Astrazeneca Ab | Novel co-crystal |
| US20100234347A1 (en) | 2006-05-24 | 2010-09-16 | Boehringer Ingelheim Internationl Gmbh | Substituted Pteridines substituted with a Four-Membered Heterocycle |
| JO3235B1 (ar) | 2006-05-26 | 2018-03-08 | Astex Therapeutics Ltd | مركبات بيررولوبيريميدين و استعمالاتها |
| EP2044027A2 (en) | 2006-07-03 | 2009-04-08 | Vereniging voor christelijk hoger onderwijs, wetenschappelijk onderzoek en patiëntenzorg | Fused bicyclic compounds interacting with the histamine h4 receptor |
| EP2081928B1 (en) | 2006-11-10 | 2014-02-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyrrolo-pyridine kinase inhibitors |
| JP2008127446A (ja) | 2006-11-20 | 2008-06-05 | Canon Inc | １，５−ナフチリジン化合物及び有機発光素子 |
| EP2104501B1 (en) * | 2006-12-13 | 2014-03-12 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Methods of cancer treatment with igf1r inhibitors |
| WO2008080015A2 (en) | 2006-12-21 | 2008-07-03 | Plexxikon, Inc. | Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor |
| WO2008078091A1 (en) | 2006-12-22 | 2008-07-03 | Astex Therapeutics Limited | Bicyclic heterocyclic compounds as fgfr inhibitors |
| BRPI0720563A2 (pt) | 2006-12-22 | 2014-02-04 | Novartis Ag | Quinazolinas para inibição de pdk1 |
| KR20080062876A (ko) | 2006-12-29 | 2008-07-03 | 주식회사 대웅제약 | 신규한 항진균성 트리아졸 유도체 |
| PE20090288A1 (es) | 2007-05-10 | 2009-04-03 | Smithkline Beecham Corp | Derivados de quinoxalina como inhibidores de la pi3 quinasa |
| EP1990342A1 (en) | 2007-05-10 | 2008-11-12 | AEterna Zentaris GmbH | Pyridopyrazine Derivatives, Process of Manufacturing and Uses thereof |
| JP2010529031A (ja) | 2007-05-29 | 2010-08-26 | グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー | Ｐｉ３キナーゼ阻害剤としてのナフチリジン誘導体 |
| AR066879A1 (es) | 2007-06-08 | 2009-09-16 | Novartis Ag | Derivados de quinoxalina como inhibidores de la actividad de cinasa de tirosina de las cinasas janus |
| BRPI0813105A2 (pt) | 2007-06-20 | 2015-08-04 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp | Derivado de sulfonamida de ácido malônico e uso faramacêutico do mesmo |
| EP2170894A1 (en) | 2007-06-21 | 2010-04-07 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Polymorphic and hydrate forms, salts and process for preparing 6-{difluoro[6-(1-methyl-1h-pyrazol-4-yl)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]methyl}quinoline |
| WO2009009016A1 (en) * | 2007-07-06 | 2009-01-15 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Combination anti-cancer therapy |
| US7981903B2 (en) | 2007-08-08 | 2011-07-19 | Glaxosmithkline Llc | 2-[2-{phenylamino}-1H-pyrrolo[2,3-D]pyrimidin-4-yl)amino] benzamide derivatives as IGF-1R inhibitors for the treatment of cancer |
| WO2009021083A1 (en) | 2007-08-09 | 2009-02-12 | Smithkline Beecham Corporation | Quinoxaline derivatives as pi3 kinase inhibitors |
| WO2009019518A1 (en) | 2007-08-09 | 2009-02-12 | Astrazeneca Ab | Pyrimidine compounds having a fgfr inhibitory effect |
| US20090054304A1 (en) | 2007-08-23 | 2009-02-26 | Kalypsys, Inc. | Heterocyclic modulators of tgr5 for treatment of disease |
| EP2220068B1 (en) | 2007-11-16 | 2016-01-27 | Incyte Holdings Corporation | 4-pyrazolyl-n-arylpyrimidin-2-amines and 4-pyrazolyl-n-heteroarylpyrimidin-2-amines as janus kinase inhibitors |
| EP2282739A2 (en) * | 2008-05-05 | 2011-02-16 | Schering Corporation | Sequential administration of chemotherapeutic agents for treatment of cancer |
| UA103478C2 (ru) | 2008-05-23 | 2013-10-25 | Новартіс Аг | Производные хинолинов и хиноксалинов как ингибиторы протеинтирозинкиназы |
| EP2356116A1 (en) | 2008-11-20 | 2011-08-17 | OSI Pharmaceuticals, Inc. | Substituted pyrroloý2,3-b¨-pyridines and-pyrazines |
| CA2750047A1 (en) | 2009-01-21 | 2010-07-29 | Basilea Pharmaceutica Ag | Novel bicyclic antibiotics |
| EP2391623A4 (en) | 2009-02-02 | 2012-09-05 | Merck Sharp & Dohme | INHIBITORS OF AKT ACTIVITY |
| TW201041888A (en) | 2009-05-06 | 2010-12-01 | Plexxikon Inc | Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor |
| BRPI1012892B8 (pt) | 2009-06-12 | 2021-05-25 | Abivax | compostos de fórmula (i), como tal, composição farmacêutica que os compreende e seu uso no tratamento de hgps, progeria, desordem de charcot-marie-tooth, síndrome de werner, diabetes, osteoporose e envelhecimento da pele |
| MX2012002274A (es) | 2009-09-03 | 2012-09-07 | Bioenergenix | Compuestos heterociclicos para la inhibicion de pask. |
| CN102596932A (zh) | 2009-09-04 | 2012-07-18 | 拜耳医药股份有限公司 | 作为酪氨酸苏氨酸激酶抑制剂的取代氨基喹喔啉 |
| US20110123545A1 (en) * | 2009-11-24 | 2011-05-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Combination of vegfr2 and igf1r inhibitors for the treatment of proliferative diseases |
| EP2332939A1 (en) | 2009-11-26 | 2011-06-15 | Æterna Zentaris GmbH | Novel Naphthyridine derivatives and the use thereof as kinase inhibitors |
| KR20130053404A (ko) | 2010-03-30 | 2013-05-23 | 베르선 코포레이션 | 트롬빈 억제제로서의 다중치환된 방향족 화합물 |
| GB201007286D0 (en) | 2010-04-30 | 2010-06-16 | Astex Therapeutics Ltd | New compounds |
| US8513421B2 (en) | 2010-05-19 | 2013-08-20 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Substituted hydroxamic acids and uses thereof |
| WO2011149937A1 (en) | 2010-05-24 | 2011-12-01 | Intellikine, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
| GB201020179D0 (en) | 2010-11-29 | 2011-01-12 | Astex Therapeutics Ltd | New compounds |
| CN102532141A (zh) | 2010-12-08 | 2012-07-04 | 中国科学院上海药物研究所 | [1，2，4]三唑并[4，3-b][1，2，4]三嗪类化合物、其制备方法和用途 |
| AP2013007043A0 (en) | 2011-01-31 | 2013-08-31 | Novartis Ag | Novel heterocyclic derivatives |
| WO2012106556A2 (en) | 2011-02-02 | 2012-08-09 | Amgen Inc. | Methods and compositons relating to inhibition of igf-1r |
| JP6130305B2 (ja) | 2011-02-23 | 2017-05-17 | インテリカイン， エルエルシー | キナーゼ阻害剤の組み合わせおよびそれらの使用 |
| WO2012118492A1 (en) | 2011-03-01 | 2012-09-07 | Array Biopharma Inc. | Heterocyclic sulfonamides as raf inhibitors |
| WO2012149014A1 (en) * | 2011-04-25 | 2012-11-01 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Use of emt gene signatures in cancer drug discovery, diagnostics, and treatment |
| EP2727042B1 (en) * | 2011-07-01 | 2016-04-06 | Fiberlink Communications Corporation | Rules based actions for mobile device management |
| EP2747767B8 (en) | 2011-08-26 | 2019-07-17 | Neupharma, Inc. | Certain chemical entities, compositions, and methods |
| JP6093768B2 (ja) | 2011-09-14 | 2017-03-08 | ニューファーマ， インコーポレイテッド | 特定の化学的実体、組成物、および方法 |
| WO2013043935A1 (en) | 2011-09-21 | 2013-03-28 | Neupharma, Inc. | Certain chemical entites, compositions, and methods |
| EP2763994A4 (en) | 2011-10-04 | 2015-08-26 | Gilead Calistoga Llc | NEW QUINOXALINE INHIBITORS OF THE PI3K PATH |
| GB201118656D0 (en) * | 2011-10-28 | 2011-12-07 | Astex Therapeutics Ltd | New compounds |
| GB201118652D0 (en) | 2011-10-28 | 2011-12-07 | Astex Therapeutics Ltd | New compounds |
| JO3210B1 (ar) | 2011-10-28 | 2018-03-08 | Merck Sharp & Dohme | مثبط منصهر لبروتين نقل الكوليسترليستير اوكسازوليدينون ثمائي الحلقة |
| JP6059731B2 (ja) | 2011-10-28 | 2017-01-11 | ノバルティス アーゲー | 新規プリン誘導体および疾患の処置におけるその使用 |
| GB201118654D0 (en) | 2011-10-28 | 2011-12-07 | Astex Therapeutics Ltd | New compounds |
| GB201118675D0 (en) | 2011-10-28 | 2011-12-14 | Astex Therapeutics Ltd | New compounds |
| AU2013228389A1 (en) | 2012-03-08 | 2014-09-25 | Astellas Pharma Inc. | Novel FGFR3 fusion product |
| GB201209609D0 (en) | 2012-05-30 | 2012-07-11 | Astex Therapeutics Ltd | New compounds |
| GB201209613D0 (en) | 2012-05-30 | 2012-07-11 | Astex Therapeutics Ltd | New compounds |
| US20150203589A1 (en) | 2012-07-24 | 2015-07-23 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Fusion proteins and methods thereof |
| EP2945652B1 (en) | 2013-01-18 | 2021-07-07 | Foundation Medicine, Inc. | Methods of treating cholangiocarcinoma |
| GB201307577D0 (en) | 2013-04-26 | 2013-06-12 | Astex Therapeutics Ltd | New compounds |
| WO2015017607A2 (en) | 2013-08-02 | 2015-02-05 | Cephalon, Inc. | METHODS OF TREATING VARIOUS CANCERS USING AN AXL/cMET INHIBITOR ALONE OR IN COMBINATION WITH OTHER AGENTS |
| US9221804B2 (en) | 2013-10-15 | 2015-12-29 | Janssen Pharmaceutica Nv | Secondary alcohol quinolinyl modulators of RORγt |
| JP6980385B2 (ja) | 2014-03-26 | 2021-12-15 | アステックス、セラピューティックス、リミテッドAstex Therapeutics Limited | Ｆｇｆｒ阻害剤とｉｇｆ１ｒ阻害剤の組合せ |
| JO3512B1 (ar) | 2014-03-26 | 2020-07-05 | Astex Therapeutics Ltd | مشتقات كينوكسالين مفيدة كمعدلات لإنزيم fgfr كيناز |
| HUE053654T2 (hu) | 2014-03-26 | 2021-07-28 | Astex Therapeutics Ltd | FGFR- és CMET-inhibitorok kombinációi a rák kezelésére |
| JOP20200201A1 (ar) | 2015-02-10 | 2017-06-16 | Astex Therapeutics Ltd | تركيبات صيدلانية تشتمل على n-(3.5- ثنائي ميثوكسي فينيل)-n'-(1-ميثيل إيثيل)-n-[3-(ميثيل-1h-بيرازول-4-يل) كينوكسالين-6-يل]إيثان-1.2-ثنائي الأمين |
| CN107635583A (zh) | 2015-02-19 | 2018-01-26 | 生物临床医疗公司 | 用于治疗癌症的方法、组合物和试剂盒 |
| US10478494B2 (en) | 2015-04-03 | 2019-11-19 | Astex Therapeutics Ltd | FGFR/PD-1 combination therapy for the treatment of cancer |
-
2015
- 2015-03-26 JP JP2016558671A patent/JP6980385B2/ja active Active
- 2015-03-26 AU AU2015238305A patent/AU2015238305B2/en active Active
- 2015-03-26 CA CA2943687A patent/CA2943687C/en active Active
- 2015-03-26 US US15/128,347 patent/US10736900B2/en active Active
- 2015-03-26 BR BR112016022062-5A patent/BR112016022062B1/pt active IP Right Grant
- 2015-03-26 MX MX2016012368A patent/MX2016012368A/es active IP Right Grant
- 2015-03-26 DK DK15735860.7T patent/DK3122359T3/da active
- 2015-03-26 HU HUE15735860A patent/HUE053653T2/hu unknown
- 2015-03-26 CN CN201580027659.9A patent/CN106456648B/zh active Active
- 2015-03-26 WO PCT/EP2015/056518 patent/WO2015144808A1/en active Application Filing
- 2015-03-26 SI SI201531534T patent/SI3122359T1/sl unknown
- 2015-03-26 LT LTEP15735860.7T patent/LT3122359T/lt unknown
- 2015-03-26 EP EP15735860.7A patent/EP3122359B1/en active Active
- 2015-03-26 RU RU2016141570A patent/RU2715893C2/ru active
- 2015-03-26 KR KR1020167029757A patent/KR102479696B1/ko active IP Right Grant
-
2020
- 2020-03-05 JP JP2020038178A patent/JP2020114822A/ja active Pending
-
2021
- 2021-02-25 HR HRP20210319TT patent/HRP20210319T1/hr unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN106456648B (zh) | 2021-11-02 |
| RU2715893C2 (ru) | 2020-03-04 |
| BR112016022062A2 (pt) | 2017-08-22 |
| KR20160128432A (ko) | 2016-11-07 |
| MX2016012368A (es) | 2017-02-23 |
| BR112016022062A8 (pt) | 2021-07-20 |
| HRP20210319T1 (hr) | 2021-04-30 |
| WO2015144808A1 (en) | 2015-10-01 |
| SI3122359T1 (sl) | 2021-05-31 |
| KR102479696B1 (ko) | 2022-12-22 |
| AU2015238305B2 (en) | 2020-06-18 |
| JP6980385B2 (ja) | 2021-12-15 |
| AU2015238305A1 (en) | 2016-11-10 |
| EP3122359B1 (en) | 2020-12-16 |
| LT3122359T (lt) | 2021-03-25 |
| HUE053653T2 (hu) | 2021-07-28 |
| US20170100406A1 (en) | 2017-04-13 |
| CN106456648A (zh) | 2017-02-22 |
| RU2016141570A (ru) | 2018-04-26 |
| RU2016141570A3 (pt) | 2018-11-19 |
| JP2017512792A (ja) | 2017-05-25 |
| DK3122359T3 (da) | 2021-03-08 |
| CA2943687A1 (en) | 2015-10-01 |
| JP2020114822A (ja) | 2020-07-30 |
| EP3122359A1 (en) | 2017-02-01 |
| US10736900B2 (en) | 2020-08-11 |
| CA2943687C (en) | 2024-02-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US11918576B2 (en) | Combination of an FGFR inhibitor and a CMET inhibitor | |
| AU2015238305B2 (en) | Combinations of an FGFR inhibitor and an IGF1R inhibitor | |
| EP3122742B1 (en) | Quinoxaline derivatives useful as fgfr kinase modulators | |
| RU2747645C2 (ru) | Новые соединения | |
| BR112018005625B1 (pt) | Compostos derivados de quinolina, piridopirazina, naftiridina e quinazolinona, composições farmacêuticas que os compreende e uso dos mesmos |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B07D | Technical examination (opinion) related to article 229 of industrial property law [chapter 7.4 patent gazette] |
Free format text: DE ACORDO COM O ARTIGO 229-C DA LEI NO 10196/2001, QUE MODIFICOU A LEI NO 9279/96, A CONCESSAO DA PATENTE ESTA CONDICIONADA A ANUENCIA PREVIA DA ANVISA. CONSIDERANDO A APROVACAO DOS TERMOS DO PARECER NO 337/PGF/EA/2010, BEM COMO A PORTARIA INTERMINISTERIAL NO 1065 DE 24/05/2012, ENCAMINHA-SE O PRESENTE PEDIDO PARA AS PROVIDENCIAS CABIVEIS. |
|
| B07G | Grant request does not fulfill article 229-c lpi (prior consent of anvisa) [chapter 7.7 patent gazette] |
Free format text: NOTIFICACAO DE DEVOLUCAO DO PEDIDO EM FUNCAO DA REVOGACAO DO ART. 229-C DA LEI NO 9.279, DE 1996, POR FORCA DA LEI NO 14.195, DE 2021 |
|
| B06U | Preliminary requirement: requests with searches performed by other patent offices: procedure suspended [chapter 6.21 patent gazette] | ||
| B09A | Decision: intention to grant [chapter 9.1 patent gazette] | ||
| B16A | Patent or certificate of addition of invention granted [chapter 16.1 patent gazette] |
Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 26/03/2015, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS |