MXPA02001108A - Pieridinonas como inhibidores de la cinasa. - Google Patents

Pieridinonas como inhibidores de la cinasa.

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Abstract

Se describen compuestos de las Formulas la, lb, 1c, ld, en donde: W es NH, O, SO o SO2; R2 es arilo sustituido, no sustituido, heteroarilo sustituido, no sustituido o heterociclo o carbociclico sustituido, no sustituido; Q es hidrogeno o alquilo inferior; R4 y R8 son los mismos o diferentes y representan hidrogeno, halogeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, arilo sustituido, no sustituido, heteroarilo sustituido, no sustituido, arifalquilo sustituido, no sustituido o heteroarilalquilo sustituido no sustituido y R8 es hidrogeno, alquilo inferior o un grupo carbociclico sustituido o no sustituido que contiene de 3-7 miembros, mas de dos de cuyos miembros son heteroatomos opcionalmente seleccionados de oxigeno y nitrogeno o R8 es arilo sustituido, no sustituido, heteroarilo sustituido, no sustituido, arilalquilo sustituido, no sustituido o heteroarilalquilo sustituido, no sustituido. Estos compuestos son utiles para tratar enfermedades proliferativas celulares, tales como el cancer y la restenosis. Estos compuestos son inhibidores potentes de las cinasas dependientes del ciclin (cdks) y de las cinasas mediadas por el factor de crecimiento. La presente invencion tambien proporciona un metodo de tratamiento de las enfermedades proliferativas celulares. Tambien se proporciona mediante la presente invencion una composicion farmaceuticamente aceptable que contiene un compuesto de la Formula 1.

Description

l PTERIDINONAS COMO INHIBIDORES DE LA CINASA CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a 8H-pteridina-7-onas, tetrahidropteridin-7-onas, 5H,8H-pteridina- 5 6J-dionas y pteridina-7-ureas que inhiben la cinasa treonina/serina dependiente del ciclin. La cinasa tirosina Wee 1 y las enzimas cinasa tirosina mediadas por el factor de crecimiento y como tales son útiles para tratar las enfermedades y desórdenes de proliferación celular. Estas incluyen las enfermedades cardiovasculares que incluyen la arteriosclerosis y la restenosis, el cáncer, la angiogénesis, las infecciones virales que incluyen los virus del ADN tales como el herpes y los 10 virus del ARN tales como el VIH, las infecciones fúngicas, la diabetes tipo I y la neuropatía diabética y la retinopatía, la esclerosis múltiple, la glomerulonefritis, las enfermedades neurodegenerativas incluyendo la enfermedad de Alzheimer, las enfermedades autoinmunes tales como la psoriasis, la artritis reumatoide, el lupus, el rechazo a un transplante de órganos y la enfermedad por el injerto en contra del huésped, la gota, la enfermedad del riñon policístico y la 15 inflamación que incluye la enfermedad del intestino inflamado.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN Las cinasas del ciclo celular son enzimas de ocurrencia natural involucradas en la regulación del ciclo celular (Meijer L., "Chemical Inhibitors of Cyclin-Dependent Kinasas", Progress 20 in Cell Cycle Research, 1995; 1 :351-363). Las enzimas típicas incluyen cinasas serina/treonina tales como las cinasas dependientes del ciclin (cdk) cdkl , cdk2, cdk4, cdk5, cdk6 así como cinasas tirosina involucradas en la regulación del ciclo celular tales como la cinasa Wee 1. La actividad incrementada o activación temporalmente anormal o regulación de estas cinasas ha demostrado que resulta en el desarrollo de los tumores en humanos y otras enfermedades proliferativas. Los 25 compuestos que inhiben a los cdks, mediante el rompimiento de la interacción entre un ciclin y su parte cinasa o mediante enlazarse a e inactivar la cinasa, causa la inhibición de la proliferación celular y por lo tanto son útiles para tratar los tumores u otras células anormalmente proliferadas.
Varios compuestos que inhiben los cdks han demostrado actividad anti-tumoral preclínica. Por ejemplo, el flavopiridol es un flavonoide que ha demostrado ser un inhibidor potente de varios tipos de células cancerígenas de los pulmones y del pecho (Kaur, et al., J. Nati. Cáncer Inst, 1992;84:1736-1740; Int. J. Oncol., 1996;9:1143-1168). El compuesto ha demostrado que inhibe el cdk2 y el cdk4. La Olomucina [2-(hidroxietilamino)-6-benzilamina-9-metilpurina] es un inhibidor potente del cdk2 y del cdk3 (Vesely, et al., Eur. J. Biochem., 1994;224:771-786) y han demostrado que inhiben la proliferación de aproximadamente 60 líneas celulares tumorales humanas diferentes usadas por el Instituto de Cancerología Nacional (NCl) para analizarlas para nuevas terapias para el cáncer (Abraham, et al., Biology of the Cell, 1995;83:105-120): Más recientemente, la clase de purvalanol de los inhibidores cdk ha emergido como derivados más potentes de la clase olomucina de los compuestos (Gray, N. S., et al., Science , 1998;281 :533-538).
Además, las cinasas tirosina son una clase de enzimas que catalizan la transferencia del fosfato terminal del trifosfato de adenosina (ATP) para los residuos de tirosina en los sustratos de las proteínas. Las cinasas tirosina son esenciales para la propagación de la transducción de la señal del factor de crecimiento que conduce a la progresión del ciclo celular, la proliferación celular, la diferenciación y la migración. Las cinasas tirosina incluyen las cinasas tirosina del receptor del factor de crecimiento de la superficie celular tales como FGFr y PDGFr, así como las cinasas tirosina no receptoras, que incluyen c-src y 1ck. La inhibición de estas enzimas ha demostrado que causa la actividad antiangiogénesis y antitumoral (Hamby, et al., Pharmacol. Ther., (1999;82 (2-3):169-193).
A pesar del progreso que se ha alcanzad, la búsqueda continua para compuestos de poco peso molecular que sean oralmente biodisponibles y útiles para tratar una amplia variedad de tumores humanos y otras enfermedades proliferativas, incluyendo la restenosis, la angiogénesis, la retinopatía diabética, la psoriasis, las adhesiones quirúrgicas, la degeneración macular y la arteriosclerosis. La presente invención proporciona dichos compuestos, sus formulaciones farmacéuticas y su uso en el tratamiento de las enfermedades proliferativas.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN Esta invención proporciona compuestos pteridina novedosos que funcionan como inhibidores de las cinasas reguladoras del ciclo celular tales como las cinasas dependientes del ciclin y la Wee 1 , así como las cinasas tirosina mediadas por el factor de crecimiento. Además, estos compuestos son útiles para tratar las enfermedades proliferativas celulares tales como arteriosclerosis y restenosis; cáncer, angiogénesis, infecciones virales incluyendo los virus del ADN tales como el herpes y los virus del ARN tales como el VIH, infecciones fúngicas, diabetes tipo 1 y neuropatía diabética y retinopatía, esclerosis múltiple, glomerulonefritis, enfermedades neurodegenerativas incluyendo la enfermedad de Alzheimer, enfermedades autoinmunes tales como la psoriasis, artritis reumatoide, lupus, rechazo al transplante de órganos y enfermedad del injerto en contra del huésped, gota, enfermedad del riñon policístico e inflamación que incluye la enfermedad del intestino inflamado. Por consiguiente, una modalidad amplia de la invención se dirige a los compuestos de las Fórmulas generales la, Ib, le e le. le Vf r t y sales farmacéuticamente aceptables, esteres, amidas y prodrogas de la misma, en donde: W es NH, O, SO o S02; R2 es: Alquilo C.-C.o, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C10, cicloalquilo C3-C10, arilo (CH2)n, COR4, (CH2)n-heteroarilo y (CH2)n-heterocíclico, en donde cada uno de los anteriores alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y los grupos heterocíclicos pueden sustituirse o no sustituirse con 1 a 5 grupos sustituyentes seleccionados de: (a) halógeno (b) amino, alquilamino y dialquilamino (c) alcoxi, aminoalcoxi, alquilaminoalcoxi y dialquilaminoalcoxi (d) fenilo, fenilo sustituido, fenoxi y fenoxi sustituido (e) hidroxi (f) tio, alquiltio (g) ciano (h) nitro (i) alcanoil, aminoalcanoil, alquilaminoalcanoil y dialquilaminoalcanoil (j) aminocarbonil, alquilaminocarbonil y dialquilaminocarbonil (k) amino-C3-C7-cicloalquilcarbonil, alquilamino-C3-C7 cicloalquilcarbonil y dialquilamino-C3-C7 ciclocarbonil (I) COZ, C02Z, SOZ, S02Z y P03Z en donde Z es hidrógeno, hidroxi, alcoxi, alquilo inferior, alquilo sustituido, amino, alquilamino, dialquilamino, piperidinil, piperidinil sustituido, morfolinil, morfolinil sustituido, piperazinil y piperazinil sustituido (m) Un grupo carbocíclico que contiene de 3 a 7 miembros de anillo, uno o dos de los cuales puede ser un heteroátomo seleccionado de O u N y en donde el grupo carbocíclico puede sustituirse con uno, dos o tres grupos sustituyentes seleccionados de: (1 ) halógeno (2) hidroxi (3) alquilo, aminoalquilo, alquilo o dialquilaminoalquilo (4) trifluorometil (5) alcoxi (6) amino, alquilamino, dialquilamino, alcanoilamino (7) COZ, C02Z, SOZ, S02Z o P03Z (8) Arilo (9) Heteroarilo (10) (CH2)n morfolino (11 ) (CH2)n piperazinil (12) (CH2)n piperadinil (13) (CH2)n tetrazolinil (n) trifluorometil; R4, R6, R6' y R9 son: (a) los mismos o diferentes y son independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo inferior o alcoxi inferior, alquilo sustituido, (CH2)n-alquenilo, (CH2)n-alquinilo, (CH2)n-ciano, amino, aminoalcoxi, fenoxi, hidroxi, trifluorometil, momo o dialquilamino, mono o dialquilaminoalcoxi, tiol, tioalquilo, nitrilo, nitro, ácido carboxílico, esteres del ácido carboxílico, carboxamidas, S03Z, P03Z, aminoalcanoil, aminocarbonil, amino-C3-C7- cicloalquilcarbonil y N-mono o N,N-dialquilaminocarbonil; (b) los mismos o diferentes y son independientemente (CH2)n-arilo, (CH2)n-heteroarilo, arilalquilo o heteroarilalquilo, en donde cada arilo y heteroarilo se sustituye o no se sustituye con más de cinco grupos seleccionados de halógeno, hidroxi, alquilo inferior, trifluorometil, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alcoxi inferior, amino, mono o dialquilamino, trifluorometilo, tiol, tioalquilo, nitrilo, nitro, ácido carboxílico, esteres del ácido carboxílico, carboxamida, S03Z y P03Z; R8 es: (a) hidrógeno, alquilo inferior, alquilo sustituido, (CH2)n-alquenilo, (CH2)n-alquinilo o un grupo carbocíclico (CH2)n que contiene de 3-7 miembros, más de dos de dichos miembros son heteroátomos seleccionados de oxígeno y nitrógeno, en donde el grupo carboxílico se sustituye o no se sustituye con uno, dos o tres grupos seleccionados del grupo que consiste de halógeno, hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior, acetoxi, mono o dialquilamino, arilo y heteroarilo; (b) (CH2)n-arilo, (CH2)n-heteroarilo, arilalquilo o heteroarilalquilo, en donde cada arilo o heteroarilo se sustituye o no se sustituye con más de cinco grupos seleccionados del grupo que consiste de halógeno, hidroxi, alquilo inferior, alquilo sustituido, alcoxi inferior, amino, mono o dialquilamino y trifluorometil, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, tiol, tioalquilo, nitrilo, nitro, ácido carboxílico, esteres del ácido carboxílico, carboxamidas, S03Z y P03Z y n es un número entero de 0 a 6; proporcionando que R8 es otro que hidrógeno o alquilo C C3 en donde R2 es metilo, etilo o acetilo.
Se nota que cuando R4 en la Fórmula la es OH, posteriormente la es el tautómero de Id. También se notará que R6 y R6' pueden tomarse de manera conjunta para formar los compuestos 6-ceto tales como los de la Fórmula Ib.
La presente invención también proporciona una composición farmacéuticamente aceptable que comprende un compuesto de las Fórmulas la, Ib, le, Id y le junto con un portador farmacéuticamente aceptable, diluyente o excipiente.
La presente invención también proporciona métodos para inhibir las cinasas reguladoras del ciclo celular tales como la cinasa dependiente del ciclin, la Wee 1 y las enzimas cinasas tirosina mediadas por el factor de crecimiento que comprenden la administración de una pteridina de las fórmulas anteriores a un mamífero.
La presente invención también proporciona un método para tratar los sujetos que sufren de enfermedades causadas mediante la proliferación celular. El método comprende la inhibición de la proliferación de células tumorales de origen epitelial y la proliferación del músculo liso vascular y/o - - -^a,A "A- migración celular, mediante la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de las Fórmulas la, Ib, le, Id y le a un sujeto en necesidad de tratamiento.
La invención también proporciona los compuestos anteriores útiles en el diagnóstico y tratamiento del cáncer, psoriasis, proliferación celular del músculo liso vascular asociada con la arteriosclerosis y la estenosis vascular post-quirúrgica y la restenosis en mamíferos.
La presente invención también proporciona un método para tratar a los sujetos que sufren de enfermedades causadas mediante los virus tumorales del ADN tales como el virus del herpes que comprende la administración de una pteridina de las fórmulas anteriores.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Las pteridinas proporcionadas mediante esta invención son aquellos descritos mediante las fórmulas generales la, Ib, le, Id y le establecidas anteriormente y las sales, esteres, amidas y prodrogas farmacéuticamente aceptables de las mismas.
Entre los compuestos preferidos de las Fórmulas la, Ib, le, Id y le son los compuestos de la Fórmula II: en donde R4, R6 y R8 son como se definió anteriormente y R5 y R7 son: (a) los mismos o diferentes y se seleccionan de hidrógeno, halógeno, amino, aminoalcoxi, alcoxi inferior, fenoxi, hidroxi, tiol, tioalquilo, nitrilo, nitro, fenil, fenil sustituido, heteroarilo, halógeno, amino, alquilamino, dialquilamino, trifluorometil, mono o dialquilamino, mono o dialquilaminoalcoxi, aminoalcanoil, aminocarbamoil, amino-C3-C7-cicloalquilcarbonil, N- mono- o N,N-dialquilaminocarbonil o C02Z, COZ, S02Z o P03Z en donde Z es alquilo inferior, alquilo sustituido, hidroxi, alcoxi, amino, mono o dialquilamino, piperidinil, morfolinil o piperazinil (sustituido o no sustituido); (b) alquilo inferior sustituido o no sustituido con uno o más grupos seleccionados de alcoxi inferior, halógeno, amino, hidroxi, mono o dialquilamino, arilo o un grupo carbocíclico que contiene de 3-7 miembros, más de dos de dichos miembros son heteroátomos seleccionados de oxígeno y nitrógeno, en donde el grupo carbocíclico se sustituye o no se sustituye con uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior, amino o mono o dialquilamino o (c) un grupo carbocíclico que contiene de 3-7 miembros, más de dos de dichos miembros son heteroátomos seleccionados de oxígeno y nitrógeno, en donde el grupo carbocíclico se sustituye o no se sustituye con uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, hidroxi, alquilo inferior, alquilo ramificado, trifluorometil, alcoxi inferior, amino, mono o dialquilamino, arilo, heteroarilo, ácido carboxílico, carboxamida, éster del ácido carboxílico, morfolinoalquilo, piperazinilalquilo, piperadinilalquilo, tetrazolilalquilo, aminoalquilo y alcanoilamino.
Los compuestos preferidos de la Fórmula II son aquellos en los cuales: (a) R4 es hidrógeno; (b) R6 es hidrógeno, halógeno, alquilo sustituido o no sustituido, arilo o heteroarilo, en donde dicho arilo o heteroarilo se sustituye o no se sustituye con uno de los cinco grupos seleccionados de hidroxi, amino, carboxi, NH-CHO, halógeno, alquilo inferior o alcoxi inferior; (c) R8 es alquilo inferior o un grupo carbocíclico que contiene de 3-7 miembros; (d) R7 es hidrógeno o halógeno y (e) R5 está en la posición 4 (es decir, para) y se selecciona de halógeno, mono o dialquilaminoalcoxi, N-mono o N.N-dialquilcarbamoil, ácido (CH2)n-carboxílico, éster o amida del ácido (CH2)n-carboxílico, (CH2)n-S02Z, (CH2)n-P03Z o un grupo carboxílico que contiene de 3-7 miembros, más de dos de dichos miembros son heteroátomos seleccionados de oxígeno y nitrógeno, en donde el grupo carboxílico se sustituye o no sustituye con alquilo inferior, acilo, morfolinoalquilo, piperazinilalquilo, piperadinilalquilo, tetrazolilalquilo, aminoalquilo y alcanoilamino. Los compuestos más preferidos de la Fórmula II son aquellos en donde: (a) R4 es hidrógeno; (b) R8 es metilo, etilo o ciclopentilo; (c) R7 es hidrógeno; (d) R5 está en la posición 4 y se selecciona de mono o dialquilaminoalcoxi, N-mono- o N,N- dialquilcarbamoil o un grupo carbocíclico que contiene de 3-7 miembros, más de dos de dichos miembros son heteroátomos seleccionados de oxígeno y nitrógeno, en donde el grupo carboxílico se sustituye o no se sustituye con alquilo inferior, acilo, morfolinoalquilo, piperazinilalquilo, piperadinilalquilo, tetrazolilalquilo, aminoalquilo y alcanoilamino y (e) R6 es hidrógeno o metilo, fenilo o 4-piperidil, en donde los grupos fenilo y piridil se sustituyen o no se sustituyen con mas de cinco grupos seleccionados del grupo que consiste de cloro, flúor, hidroxi, metilo, amino, carboxi y metoxi.
Además, la presente invención también comprende los compuestos preferidos de la Fórmula m en donde R4, R5, R6, R7 y R8 son como se describió anteriormente y A, B y D son los mismos o diferentes y representan N o CH, proporcionando que al menos uno de A, B o D es CH.
Los compuestos preferidos de la Fórmula lll son aquellos en los cuales solo uno de A, B y D es N; R5 y R7 son hidrógeno; R8 es alquilo inferior o un grupo carboxílico que contiene de 3-7 miembros; R4 es hidrógeno y R6 es hidrógeno, arilo o piridil no sustituido o sustituido con más de cinco grupos seleccionados de hidroxi, amino, carboxi, halógeno, alquilo inferior o alcoxi inferior.
Los compuestos más preferidos de la Fórmula lll son aquellos en donde D es N; A y B son CH; R4 es hidrógeno; R6 es hidrógeno, arilo o piridil sustituido y no sustituido con más de cuatro grupos seleccionados de halógeno, hidroxi, alquilo inferior y alcoxi inferior y R8 es metilo, etilo o ciclopentilo.
Además la presente invención también proporciona compuestos de la Fórmula IVa y IVb: IVa IVb en donde R4 y R8 son como se definen en las Fórmulas la, Ib, le y Id anteriores y R5 y R7 se definen como se definieron anteriormente para la Fórmula II; R9 es H, OH, NH2, alquilo inferior, alquilo sustituido, (CH2)n-alquenilo o (CH2)n-alquinilo, cuando R6 y R6' se toman de manera conjunta como C=0 (IVe) o cada uno es H para IVd.
IVe IVd Los compuestos preferidos de la Fórmula IVe cuando R es H o metilo son aquellos en los cuales R4 es hidrógeno; R8 es alquilo inferior o un grupo carbocíclico que contiene de 3-7 miembros; R7 es hidrógeno y R5 está en la posición 4 y representa un grupo carboxílico que contiene de 3-7 miembros, más de dos de dichos miembros son heteroátomos seleccionados de oxígeno y nitrógeno, en donde el grupo carbocíclico se sustituye o no se sustituye con alquilo inferior.
Los compuestos más preferidos de la Fórmula IVe son aquellos en donde R es ciclopentil y R5 está en la posición 4 y representa morfolin-4-il, 4-piperazin-1-il o 4-metilpiperazin-1-il.
Además, la presente invención también proporciona compuestos de la Fórmula V: en donde R4, R6 y Q son como se definieron anteriormente para la Fórmula la, Ib, le, Id y le y R5 y R7 se definen como se definieron anteriormente para la Fórmula II. . . . i a taw?nf»ía Los compuestos preferidos de la Fórmula V son aquellos en donde R4 es hidrógeno, R6 es arilo, piridil, hidrógeno o alquilo inferior, Q es alquilo inferior, R5 es halógeno o hidrógeno y R7 es alquilo inferior, sustituido o no sustituido con un grupo carboxílico que contiene de 3-7 miembros, más de dos de dichos miembros son heteroátomos seleccionados de oxígeno y nitrógeno, en donde el grupo carbocíclico se sustituye o no se sustituye con alquilo inferior, acilo, amino o mono o dialquilamino.
Los compuestos más preferidos de la Fórmula V son aquellos en donde R7 es alquilo inferior no sustituido o sustituido con morfolina, piperidina, piperazina o pirrolidina, cada una de las cuales no se sustituye o independientemente se sustituye con alquilo inferior, amino o mono o dialquilamino.
Por "alquilo", "alquilo inferior" y "alquilo C,-C10" en la presente invención significa grupos alquilo de cadena lineal o ramificada que tienen de 1-10 átomos de carbono, tales como de preferencia metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, tert-butilo, pentil, 2-pentil, isopentil, neopentil, Hexil, 2-hexil, 3-hexil, decil, octil y 3-metilpentil. Estos grupos pueden sustituirse por ejemplo con halo, amino, alquilo y dialquilamino, hidroxi y los similares. Ejemplos incluyen clorometil, 2-amino etilo y 3-dimetil-aminopropil.
"Alquenilo" y "alquinilo" significan cadenas de carbono C2-C10 que tienen uno o dos enlaces dobles o triples no adyacentes, respectivamente. Los preferidos son alquinilo C2-C6 tales como 3-butenil y 1-metil-3-pentenil. Los grupos alquinilo C2-C6 típicos incluyen 2-propinil y 1 ,1-dimetil-3-butinil. Los grupos alquinilo y alquenilo sustituidos incluyen 4,4-dibromo-2-pentenil y 3-amino-5-hexinil.
Por "alcoxi", "alcoxi inferior" y "alcoxi C Cio" en la presente invención significa grupos alcoxi de cadena lineal o ramificada que tienen de 1 a 10 átomos de carbono, de preferencia 1-6 átomos de carbono enlazados a través de un átomo de oxígeno, tal como por ejemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, sec-butoxi, tert-butoxi, pentoxi, 2-pentiloxi, isopentoxi, neopentoxi, hexoxi, 2-hexoxi, 3-hexoxi y 3-metilpentoxi. Estos grupos alcoxi pueden sustituirse por ejemplo con amino, alquilamino y grupos dialquilamino. Los ejemplos incluyen aminometoxi, 2-(metilamino)etoxi y 4-(dimetilamino)butoxi.
El término "alcanoil" significa un grupo alquilo enlazado a través de una porción carbonil. Los ejemplos incluyen acetil y pentanoil. "Aminoalcanoil" significa que el grupo alquilo se sustituye con un grupo amino. Los ejemplos incluyen aminoacetil y 3-aminohexanoil. "Alquilaminoalcanoil" significa un grupo aminoalcanoil en donde la amina se sustituye con un grupo alquilo C?-C10 e incluye metilaminoacetilo y 4-(isobutilamino)-octanoil. "Dialquilaminoalcanil" significa un grupo aminoalcanoil N,N-di-sustituido tal como diisopropilaminoacetil.
El término "aminocarbonil" significa un grupo amino enlazado a través de un grupo carbonil, por ejemplo aminoformil. "Alquilaminocarbonil" incluye grupos tales como metilaminoformil y "dialquilaminocarbonil" incluye grupos tal como dietilaminoformil.
Por el término "halógeno" en la presente invención se entiende flúor, bromo, cloro y yodo. "alquiltio" significa los grupos alquilo C C?0 anteriores enlazados a través del átomo de azufre. Los ejemplos incluyen metilito, isopropiltio, deciltio y 1 ,1-dimetilbutiltio.
Por "arilo" se entiende un grupo carbocíclico aromático que tiene un anillo simple (es decir, fenilo), anillos múltiples (es decir, bifenilo) o anillos múltiples condensados en los cuales al menos uno es aromático (es decir, 1 ,2,3,4-tetrahidronaftil, naftil, antril o fenantril), que pueden ser mono-, di-, trisustituido o tetrasustituido con, por ejemplo, halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, alquiltio inferior, trifluorometil, aciloxi inferior, arilo, heteroarilo, amino e hidroxi. Un arilo preferido es fenilo y fenilo sustituido que incluyen 2-6-diclorofenil, 3-metoxifenil, 2,3-difluoro-4-metoxi-5-trifluorometilfenil, 2-cloro-6-bromofenil, 3,5-dietoxifenil, 2,6-dimetilfenil, 2,6-dicloro-3-hidroxifenil, 2,6-dicloro-4-hidroxifenil, 3-aminofenil, 4-aminofenil, 2-cloro-6-metoxifenil, 2-cloro-6-hidroxifenil, 2,6-dicloro-4-aminofenil y 2,6-dicloro-3-aminofenil.
Por "heteroaplo" se entiende uno o más sistemas de anillo aromáticos de 5-, 6- o 7-miembros que contienen al menos uno y más de cuatro heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre. Dichos grupos heteroarilos incluyen, por ejemplo, tienil, furanil, tiazonil, imidazolil, (is)oxazolil, tetrazolil, piridil, piridonil, pirimidinil, pirazol, (iso)quinolinil, naftiridinil, ftalimidil, bencimidazolil, benzoxazolil. Los heteroarilos preferidos de la presente invención son piridil, ftalimidil y tetrazolil. El grupo heteroarilo puede sustituirse con uno, dos, tres o cuatro de los grupos mencionados anteriormente para el arilo, tales como 2,3,4,6-tetracloropiridil y 2-metoxi-3-trifluorometiltien-4-il.
Un "grupo carbocíclico" significa un anillo cíclico no aromático o anillos fusionados que tienen de 3 a 7 miembros de carbono en el anillo. Los ejemplos incluyen ciclopropil, ciclobutil y cicioheptilo. Estos anillos pueden sustituirse con uno o más de los grupos sustituyentes mencionados anteriormente para arilo, por ejemplo alquilo, halo, amino, hidroxi y alcoxi. Los grupos carbocíclicos sustituidos típicos incluyen 2-clorociclopropil, 2,3-dietoxiciclopentil y 2,2,4,4-tetrafluorociclohexil. El grupo carbocíclico puede contener uno o dos heteroátomos seleccionados de oxígeno, azufre y nitrógeno y dichos sistemas de anillos se refieren como "heterocíclicos". Los ejemplos incluyen piranil, tetrahidrofuranil y dioxanil. Estos grupos heterocíclicos pueden sustituirse con hasta cuatro de los grupos sustituyentes mencionados para el arilo para dar grupos tales como 3-cloro-2-dioxanil y 3,5-dihidroximorfolino.
El término "cáncer" incluye, pero no se limita a, los siguientes cánceres: de mama, de ovarios, cérvico, de la próstata, de los testículos, del esófago, gioblastoma, neuroblastoma, del estómago, de la piel, ceratoacantoma, del pulmón, carcinoma epidermoide, adenoma, del páncreas, adenocarcinoma, de la tiroides, carcinoma folicular, carcinoma no diferencial, carcinoma papilario, seminoma, melanoma, sarcoma, carcinoma de la vejiga, carcinoma del hígado y pasajes ¡ffM* biliares, carcinoma del riñon, enfermedades mieloides, enfermedades linfoides, la enfermedad de Hodgkins, de las células capilares, de la cavidad bucal y de la faringe (oral), de los labios, de la lengua, de la boca, de la faringe, del intestino delgado, del recto-colón, del intestino grueso, del recto, del cerebro y del sistema nervioso central y la leucemia.
El término "sales, esteres, prodrogas y amidas farmacéuticamente aceptables" como se usan en este documento se refieren a aquellas sales carboxiladas, las sales de adición de aminoácidos, los esteres, las amidas y las prodrogas de los compuestos de la presente invención en las cuales, dentro del alcance del juicio médico, son apropiadas para usare en contacto con los tejidos de los pacientes sin toxicidad excesiva, irritación, respuesta alérgica y las similares, conmensurables con una proporción riesgo/beneficio razonable y efectivos para su uso propuesto, así como las formas anfotéricas, en donde sea posible, de los compuestos de la invención. El término "sales" se refiere a las sales acidas de adición orgánicas e inorgánicas relativamente no tóxicas de los compuestos de la presente invención. Estas sales pueden prepararse in situ durante el aislamiento y purificación final de los compuestos o mediante la reacción separada del compuesto purificado en su forma de base libre con un ácido orgánico e inorgánico y aislando la sal formada. Las sales representativas incluyen, hidrobromuro, clorhídrica, sulfato, bisulfato, nitrato, acetato, oxalato, valerato, oleato, palmitato, estearato, laurato, borato, benzoato, lactato, fosfato, tosilato, citrato, maleato, fumarato, succinato, tartrato, naftilato, mesilato, glucoheptonato, lactobionato y sales laurilsulfonato y las similares. Estas pueden incluir los cationes basados en los metales álcali y alcalino térreos, tales como sodio, litio, potasio, calcio, magnesio y los similares, así como el amonio no tóxico, el amonio cuaternario y los cationes amina que incluyen pero no se limitan a amonio, tetrametilamonio, tetraetilamonio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina, etilamina y los similares. (Ver por ejemplo, Berge S.M. et al., "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci., 1977;66:1-19 que se incorpora en este documento como referencia.).
Los ejemplos de los esteres no tóxicos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta invención incluyen esteres alquílicos C Cß, en donde el grupo alquilo es de cadena lineal o ramificada sustituida o no sustituida, esteres cicloalquílicos C5-C7, así como esteres arilalquílicos tales como bencilo y trifenilmetil. Se prefieren los esteres alquílicos C?-C , tales como metil, etil, 2,2,2-tricloroetil y tert-butil. Los esteres de los compuestos de la presente invención pueden prepararse de conformidad con los métodos convencionales.
Los ejemplos de las amidas no tóxicas farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta invención incluyen amidas derivadas del amoniaco, aminas alquílicas primarias y aminas dialquílicas C Cß secundarias, en donde los grupos alquilo son lineales o ramificados. En el caso de las aminas secundarias, la amina puede estar en la forma de un heterocíclico de 5 ó 6-miembros que contienen un átomo de nitrógeno. Se prefieren las amidas derivadas del amoniaco, las aminas primarias alquílicas C C3 y las aminas secundarias dialquílicas C2. Las amidas de los compuestos de la invención se preparan de conformidad con los métodos convencionales.
El término "prodroga" se refiere a compuestos que se transforman rápidamente in vivo para producir el compuesto origen de las fórmulas anteriores, por ejemplo, mediante la hidrólisis en la sangre. Una descripción minuciosa de las prodrogas se proporciona en T. Higuchi y V. Stella, "Prodrugs as Novel Delivery Systems," Vol. 14 del A.C.S. de la Serie Symposium y en Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, ambos de los cuales se incorporan en este documento como referencia.
Los compuestos representativos de la invención se muestran posteriormente en la Tabla 1.
Tabla 1 Tabla 1 (continuación) Tabla 1 (continuación) ^^^^^^^^^¡¡ Tabla 1 (continuación) 12 13 14 15 -f)-ti?r?ftl fy¡ft Tabla 1 (continuación) 18 Tabla 1 (continuación) Tabla 1 (continuación) H2S04 Tabla 1 (continuación) Tabla 1 (continuación) Tabla 1 (continuación) Tabla 1 (continuación) . ,....i«..í»A»- Tabla 1 (continuación) Tabla 1 (continuación) Tabla 1 (continuación) 50 51 Las pteridinas proporcionadas mediante esta invención se nombran de conformidad con la siguiente numeración.
Por ejemplo, el compuesto 51 mostrado en la Tabla 1 se nombra como 6-(2,6-dicloro-3-hidroxifenil)-8-metil-2[[4-(morfolin-4-il)fenil]amino-8H-pteridina-7-ona. Los compuestos preferidos adicionales incluyen los siguientes: 8-(3-Etoxiciclopentil)-5-metil-2-(4-piperazin-1-il-fenilamino)-5,8-dihidro-6H-pteridin-7-ona; 2-[4-(4-Acetil-piperazin-1-il)-fenilamino]-8-ciclopentil-5-metil-5,8-dihidro-6H-pteridin-7-ona; N-{1-[4-(8-Ciclopentil-5-metil-7-oxo-5,6J,8-tetrahidro-pteridin-2-ilamino)-fenil]-pirrol¡din-3-il}-3,3-dimetil-butiramida; 8-Ciclopentil-5-metil-2-(4-morfolin-4-il-fenilamino)-5,8-dihidro-6H-pteridin-7-ona; 8-ciclopentil-2-{4-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-il]-fenilamino}-5-metil-5,8-dihidro-6H-pteridin-7-ona; 8-ciclopentil-2-{4-[4-(2-hidroxi-etil)-3,5-dimetil-piperazin-1-il]-fenilamino}-5-metil-5,8-dihidro-6H-pteridin-7-ona; butilamida del ácido 1-[4-(8-lsopropil-5-metil-7-oxo-5,6J,8-tetrahidro-pteridin-2-ilamino)-fenil]-pirrolidina-3-carboxílico; ácido {4-[4-(8-Ciclopentil-5-metil-7-oxo-5,6J,8-tetrahidro-pteridin-2-ilamino)-fenil]-piperazin-1 -il}-acético y 6-(2,6-Dicloro-3-hidroxi-fenil)-8-metil-2-(4-morfolin-4-il-fenilamino)-8H-pteridin-7-ona.
Los compuestos representativos de la presente invención, que se abarcan por las Fórmulas la, Ib, le y Id incluyen, pero no se limitan a los compuestos de la Tabla 1 y sus sales básicas de adición o acidas farmacéuticamente aceptables o amidas o prodrogas de los mismos.
Los compuestos de la presente invención pueden existir en formas no solvatadas así como formas solvatadas, incluyendo las formas hidratadas. En general, las formas solvatadas, incluyendo las formas hidratadas, son equivalentes a las formas no solvatadas y se intenta que estén dentro del alcance de la presente invención.
Los compuestos de las Fórmulas la, Ib y le son capaces de formar adicionalmente ambas formulaciones farmacéuticamente aceptables que comprenden sales, incluyendo pero no limitada a las sales básicas y/o acidas de adición, solvatos y N-óxidos de un compuesto de las Fórmulas la, Ib, le y Id. Esta invención también proporciona formulaciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de las Fórmulas la, Ib, le y Id junto con un portador diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable, de los mismos. Todas estas formas están dentro de la presente invención.
Las sales acidas de adición farmacéuticamente aceptables de los compuestos de las Fórmulas la, Ib, le y Id incluyen sales derivadas forman ácidos orgánicos tales como clorhídrico, nítrico, fosfórico, sulfúrico, hidrobrómico, hidriódico, fósforo y los similares, así como las sales derivadas de los ácidos orgánicos, tales como ácidos mono- y dicarboxílicos, ácidos alcanoicos fenil sustituidos, ácidos alcanoicos hidroxi, ácidos alcanodióicos, ácidos aromáticos, alifáticos y ácidos sulfónicos aromáticos, etc. Dichas sales además incluyen sulfato, pirosulfato, bisulfato, sulfito, bisulfito, nitrato, fosfato, monohidrogenfosfato, dihidrogenfosfato, metafosfato, pirofosfato, cloruro, bromo, yodo, acetato, propionato, caprilato, isobutirato, oxalato, malonato, succinato, suberato, sebacato, fumarato, maleato, mandelato, benzoato, clorobenzoato, metilbenzoato, dinitrobenzoato, ftalato, bencenosulfonato, toluenosulfonato, fenilacetato, citrato, lactato, maleato, tartrato, metanosulfonato y los similares. También se contemplan las sales de los aminoácidos tales como arginato, gluconato, galacturonato y los similares, ver por ejemplo, Berge et al., "Pharmaceutical Salts", J. Of Pharmaceutical Sicence, 1977;66:1-19.
Las sales acidas de adición de los componentes básicos se preparan mediante contactar la forma de base libre con una cantidad suficiente del ácido deseado para producir la sal en una manera conveniente. La forma de base libre puede regenerarse mediante contactar la forma de sal don una base y aislar la base libre en la manera convencional. Las formas de base libre difieren de sus respectivas formas de sales un poco en ciertas propiedades físicas tales como solubilidad en los solventes polares, pero de otra manera las sales son equivalentes a sus respectivas bases libres para propósitos de la presente invención.
Las sales básicas de adición farmacéuticamente aceptables se forman con metales o aminas, tales como hidróxidos metálicos álcali y alcalino térreos o las aminas orgánicas. Los ejemplos de metales usados son sodio, potasio, magnesio, calcio y los similares. Ejemplos de aminas apropiadas son N, N'-dibenciletilenodiamina, cloroprocaina, colina, dietanolamina, etilenodiamina, N-metilglucamina y procaína, por ejemplo, Berge et al., supra.
Las sales básicas de adición de los compuestos ácidos se prepararon mediante contactar el ácido libre con una cantidad suficiente de la base deseada para producir la sal en la manera convencional. La forma de ácido libre puede regenerarse mediante contactar la forma de sal con un ácido y aislar el ácido libre en una manera convencional. Las formas de ácido libre difieren de sus formas de sal respectivas un poco en ciertas propiedades físicas tales como solubilidad en solventes polares, pero de otra manera las sales son equivalentes a su ácido libre respectivo para propósitos de la presente invención.
Los compuestos de la presente invención son útiles para tratar el cáncer (por ejemplo, leucemia y cáncer de pulmón, de la mama, de la próstata y de la piel tal como el melanoma) y otras enfermedades proliferativas que incluyen pero no se limitan a la psoriasis, HSV, VIH, restenosis y arterosclerosis. Para usar un compuesto de la presente invención para tratar el cáncer, a un paciente que tiene cáncer se le administra una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición farmacéuticamente aceptable que comprende un compuesto de la invención.
Una modalidad adicional de esta invención es un método para tratar a los sujetos que sufren de enfermedades causadas por la proliferación celular del músculo liso vascular. Los compuestos dentro del alcance de la presente invención inhiben efectivamente la migración y la proliferación celular del músculo liso vascular. El método implica la inhibición de la proliferación del músculo liso vascular y/o migración mediante la administración de una cantidad efectiva del compuesto de las Fórmulas la, Ib, le y Id a un sujeto en necesidad del tratamiento.
Los compuestos de la presente invención pueden formularse y administrarse en una amplia variedad de formas de dosis parenterales y orales, que incluyen la administración rectal y •!irnHflffl?frftffl? transdermal. Se reconocerá por aquellos expertos en al técnica que las siguientes formas de dosis pueden comprenderse como el componente activo, ya sea en un compuesto de las Fórmulas la, Ib, le y id o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de un compuesto de las Fórmulas la, Ib, le y Id.
Una modalidad adicional de esta invención es una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de las Fórmulas la, Ib, le y Id junto con un portador farmacéuticamente aceptable o excipiente de los mismos. Para la preparación de las composiciones farmacéuticas con los compuestos de la presente invención, los portadores farmacéuticamente aceptables pueden ser un sólido o líquido. Las preparaciones de forma sólida incluyen polvos, tabletas, pildoras, cápsulas, supositorios y granulos dispersables. Un portador sólido puede ser una o más sustancias que pueden actuar como diluyentes, agentes saborizantes, aglomerantes, preservativos, agentes desintegrantes de tabletas o un material encapsulante.
En los polvos, el portador es un sólido finamente dividido tal como talco o almidón que está en una mezcla con el componente activo finamente dividido. En las tabletas, el componente activo se mezcla con el portador que tiene las propiedades de enlace necesarias en las proporciones apropiadas y compactadas en la forma y el tamaño deseados.
Las formulaciones de esta invención de preferencia contienen desde aproximadamente 5% a aproximadamente 70% o más del compuesto activo. Los portadores apropiados incluyen magnesio, carbonato, estearato de magnesio, talco, azúcar, lactosa, pectina, dextrina, almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, una cera de bajo punto de fusión, mantequilla de cocoa y los similares. Una forma preferida para el uso oral son las cápsulas, que incluyen la formulación del compuesto activo con un material encapsulante tal como un portador proporcionando una cápsula en la cual el compuesto activo con o sin otros portadores, se circunda por un portador, que a su vez está en asociación con él. De manera similar, se incluyen las pastillas y los trociscos. Las tabletas, los polvos, las cápsulas, las pildoras y los trociscos pueden usarse como formas de dosis sólida apropiadas para la administración oral.
Para la preparación de supositorios, una cera de bajo punto de fusión, tales como una mezcla de glicéridos de ácidos grasos o mantequilla de cocoa, primero se mezcla y el componente activo se dispersa homogéneamente en el mismo, como mediante agitación. La mezcla homogénea fundida posteriormente se vierte en moldes de tamaño conveniente, permitiendo que se sequen y por lo tanto solidificándose.
Las preparaciones de forma líquida incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones tales como agua o soluciones de propilenglicol/agua. Para la inyección parenteral, las preparaciones líquidas pueden formularse en solución en solución de polietilenglicol acuoso, solución salina, 5% de glucosa acuosa y los similares. Las soluciones acuosas apropiadas para uso oral pueden prepararse mediante disolver el componente activo en agua y agregar los colorantes apropiados, saborizantes, agentes espesantes y estabilizantes como se desee. Las suspensiones acuosas apropiadas para uso oral pueden hacerse mediante la dispersión del componente activo finamente dividido en agua y mezclarlo con un material viscoso, tal como gomas sintéticas o naturales, resinas, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio u otros agentes de suspensión bien conocidos.
También se incluyen las preparaciones de forma sólida que se intenta se conviertan, rápidamente antes de usarse a las preparaciones de forma líquida para la administración oral. Dichas formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Estas preparaciones pueden contener, además del componente activo, colorantes, saborizantes, estabilizadores, aglomerantes, edulcorantes naturales y artificiales, dispersantes, espesantes, agentes solubilizantes y los similares. Las ceras, los polímeros, las micro partículas y los similares pueden usarse para preparar formas de dosis de liberación sostenida. También, las bombas osmóticas pueden emplearse para liberar el compuesto activo uniformemente durante un periodo de tiempo prolongado.
Las preparaciones farmacéuticas de la invención están de preferencia en la forma de dosis unitaria. En dicha forma, la preparación se subdivide dentro de dosis unitarias que contienen cantidades apropiadas del compuesto activo. La forma de dosis unitaria puede ser una preparación empacada, el paquete que contiene cantidades discretas de la preparación, tales como tabletas empacadas, cápsulas y polvos en ampolletas o inyecciones. También, la forma de dosis unitaria puede ser una cápsula, tableta, pastilla o trocisco por si mismo o puede ser el número apropiado de cualquiera de estos en la forma empacada.
La dosis terapéuticamente efectiva de un compuesto de las Fórmulas la, Ib, le y Id generalmente serán desde aproximadamente 1 mg a aproximadamente 100 mg/kg por peso corporal por día. Las dosis típicas para adultos serán de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 800 mg por día. La cantidad el componente activo en una preparación de dosis unitaria puede variar o ajustarse desde aproximadamente 0.1 mg a aproximadamente 500 mg, de preferencia aproximadamente 0.5 mg a 100 mg de conformidad con la aplicación particular y la potencia del compuesto activo. La composición también puede, si se desea, contener otros agentes terapéuticos compatibles. Un sujeto en necesidad de tratamiento con un compuesto de las Fórmulas la, Ib, le y Id se administran en una dosis de aproximadamente 1 a aproximadamente 500 mg por día, ya sea solo o en dosis múltiples durante un periodo de 24 horas.
Los componentes de la presente invención son capaces de enlazar a y de inhibir la actividad de las proteínas cinasas, tales como los cdks, Wee 1 , PDGFr, FGFr, c-src y EGFr-FL. Los cdks forman complejos con ciclins y estos complejos fosforilan las proteínas clave que regulan la progresión de las células a través del ciclo celular (Meijer L., Progress in Cell Cycle Research, 1995;1 :351-363). Los compuestos de esta invención inhiben esta fosforilación y por lo tanto pueden usarse como agentes anti-protectores para el tratamiento del cáncer y/o restenosis y otras enfermedades proliferativas.
Porque su actividad inhibidora en contra de los cdks y otras cinasas, los componentes de la presente invención también son útiles como herramientas de búsqueda para estudiar el mecanismo de acción de esas cinasas, tanto in vivo e in vitro.
Las pteridinas de esta invención pueden prepararse mediante cualquier proceso sintético estándar comúnmente usado por aquellos expertos en la técnica de la química orgánica. Una ilustración de una preparación típica de los compuestos de la presente invención se muestra en el Esquema I. Aunque estos esquemas comúnmente indican las estructuras exactas, aquellos expertos en la técnica apreciarán que los métodos aplicados ampliamente a las pteridinas análogas y los intermediarios de las mismas dan consideración apropiada para la protección y desprotección de los grupos funcionales reactivos mediante métodos estándares para la técnica de la química orgánica. Por ejemplo, los grupos hidroxi para prevenir las reacciones colaterales no deseadas, generalmente necesarias para convertir a éteres o esteres durante las reacciones químicas en otros sitos en las moléculas. El grupo protector de hidroxi se remueve rápidamente para proporcionar el grupo hidroxi. Los grupos amino y los grupos del ácido carboxílico se derivan similarmente para protegerlos en contra de reacciones colaterales indeseadas. Los grupos protectores típicos y los métodos para agregarlos y penetrarlos se describen ampliamente en Greene y Wusts en Protective Groups in Orqanic Svntesis. John Wiley and Sons, New York, (2da. Edición, 1991 ) y McOmie, Protective Groups in Organic Chemistrv. Plenum Press, New York, 1973. . . bja?¿S¡Sa?? Esquema I Aquellos expertos en la técnica reconocerán que los materiales iniciales pueden variarse y etapas adicionales emplearse para producir los compuestos abarcados por la presente invención, como se demuestra mediante los ejemplos detallados siguientes.
Como se muestra en los Esquemas I, 2,4-dicloro-5-nitropirimidina reacciona con una amina apropiada a temperaturas disminuidas para producir el 4-aminopirimidina correspondiente. La 2-cloro-5-nitro-4-aminopirimidina sustituida reacciona con otra amina (R2NH2) a temperatura ambiente para producir un 5-nitro-2,4-diaminopipmidina. El grupo nitro se reduce subsecuentemente mediante la hidrogenación para formar una 2,4,5-triaminopirmidina, que posteriormente se cicliza a la pteridina-7-ona o -6J-diona deseada mediante la reacción con el piruvato apropiado u oxalato a temperaturas de aproximadamente 50° C a aproximadamente 150° ..a^?sa&afeífe C. El término "R1" en el Esquema I es un oxalato o un grupo de formación de éster de piruvato, típicamente un alquilo C Cß tal como etilo.
Alternativamente, los compuestos de la Fórmula IVd se producen de conformidad con el Esquema II. A 2,4,5-trihalopirimidina reacciona secuencialmente con las aminas apropiadamente sustituidas para producir una 5,6-diaminopirimidina. La ciclización para dar una 2-halo pteridina se lleva a cabo mediante la reacción con bromoacetilcloruro. Entre los compuestos preferidos de al invención están aquellos derivados de la reacción de la 2-halo pteridina con una arilamina apropiadamente sustituida tal como la anilina.
Esquema II Los compuestos de las Fórmulas la-le en donde W es S, SO o S02 son biológicamente activos, así siendo particularmente útiles como intermediarios que conducen a los compuestos en donde W es NH. Por ejemplo, el Esquema lll muestra que un 2-alquiltio-4,5-dihalopirimidina puede ser el material inicial para la animación como se muestra en el Esquema II. La siguiente ciclización normal para formar el anillo pteridina el grupo 2-alquiltio puede oxidarse, por ejemplo mediante la reacción con el ácido meta-cloroperbenzoico, para proporcionar un sulfóxido (n = 1 ) o una sulfona (n = 2). El sulfóxido o la sulfona se desplazan mediante la reacción con una amina tal como una arilamina (arilo NH2). Los compuestos típicos tienen las estructuras mostradas en la Tabla 1 con el grupo 2-arilamino reemplazado con alquilo S(0)n-.
Esquema lll alquilo S R*NH- alquilo Oxida n = 1 o 2 Las ureas de pteridina de la Fórmula le pueden prepararse convenientemente mediante acilar una 7-amino pteridina, que a su vez se prepara rápidamente usando un diaminopirimidino. Esto se ilustra en el Esquema IV posterior: Esquema IV En el Esquema IV, 2,4-dicloro-5-nitropirimidina reacciona con amoniaco para producir la 4-amino-2-cloro-5-nitropirimidina. La reducción del grupo nitro, por ejemplo mediante la reacción con el hidrógeno en la presencia de un catalizador tal como paladio en carbono, proporciona la 2-cloro-4,5-diamino-pirimidina, similar a la mostrada en el Esquema lll. La ciclización a una pteridina se lleva a cabo mediante la reacción de la 4,5-diaminopirimidina con un agente tal como un cetonitrilo (R6COCN) para producir la 2-cloro-7-aminopteridina correspondiente. El grupo 2-cloro se desplazó rápidamente mediante la reacción con una amina, por ejemplo una arilamina, para dar la 2-sustituida-7-aminopteridina correspondiente. Esto es un intermediario importante en que es rápidamente acilado, por ejemplo mediante la reacción con el haluro acilo o de preferencia un ¡socianato, para dar la urea de la invención. La urea puede aislarse y purificarse mediante procesos estándares tales como cromatografía, cristalización y los similares. . .^^.^a Las descripciones en esta solicitud de todos los artículos y referencias, incluyendo las patentes se incorporan en este documento como referencia.
La invención además se ilustra mediante los siguientes ejemplos detallados que no son limitantes de la invención en cuanto a su alcance y espíritu de los procedimientos específicos y compuestos que se describen en este documento. Los materiales iniciales y los varios intermediarios pueden obtenerse de fuentes comerciales, preparadas a partir de los compuestos orgánicos comercialmente disponibles o preparados usando métodos sintéticos bien conocidos. Cada ejemplo proporciona un procedimiento general para preparar varios compuestos específicos, cada uno de los cuales es numéricamente idéntico como una sub-sección de cada Ejemplo amplio.
EJEMPLO 1 Síntesis de 2-Halo-4-(sustituido-amino)-5-nitropirimidinas 2-Cloro-4-(metilamino)-5-nitropirimidina Una solución de 5.82 g (30 mmol) de 2,4-dicloro-5-nitropirimidina (N. Whittaker, J. Chem. Soc, 1951 ;1565-1570) en 100 ml de tetrahidrofurano (THF) se enfría a -78° C y una solución de 4.66 g (60 mmol) de 40% de metilamina acuosa en 20 ml de 2-propanol se agregó por goteo durante 5 minutos. Después de 10 minutos adicionales a -78° C, la mezcla se calienta a temperatura ambiente y el solvente se remueve bajo vacío. El residuo posteriormente se extrajo con acetato etílico (EtOAc), se lavó con agua y se secó con sulfato de sodio (Na2S0 ). La remoción del solvente y la cromatografía en sílica, eluyéndose con hexano/EtOAc (92:8) proporciona 4.87 g (86%) del compuesto titular: pf (hexano) 86-87° C (lit. pf: 90-91° C; Barlin, J. Chem. Soc. (B), 1967:954-958). 1H NMR (CDCI3): d 9.05 (s, 1 H, H-6), 8.40 (br, 1 H, intercambiable con D20, NH), 3.23 (d, J = 5.1 Hz, 3H, CH3). 13C NMR (CDCI3): d 164.25 (s, C-2), 156.89 (d, C-6), 156.10 (s, C-4), 126.80 (s, C-5), 28.28 (q, CH3).
La elución adicional con solvente dio 0.48 g (8.5%) de 4-cloro-2-(metilamino)-5-nitropirimidina pf (hexano) 167-169° C; (lit. pf: 172-173° C; G.B. Barlin, J. Chem. Soc. (S) 1967:954-958). 1H NMR [(CDCI3): d 164.15 (s, 1 H, H), 8.97 (br, 1 H, intercambiable con D20, NH), 2.92 y 2.90 (2d, J = Al Hz, 3H, CH3). 2-Cloro-4-(ciclopentilamino)-5-nitropirimidina A una solución de 5.82 g (30 mmol) de 2,4-dicloro-5-nitropirimidina (N, Whittaker, J. Chem. Soc, 1951 :1565-1570) en 100 ml de THF a -78° C se agregó por goteo durante 5 minutos una solución de 5.11 g (60 mmol) de ciclopentilamina en 20 ml de THF. Después de un adicional de 10 minutos a -78° C, la mezcla se calentó a temperatura ambiente y el solvente se removió bajo vacío. El residuo posteriormente se extrajo con EtOAc, se lavó con agua y se secó con Na2S04. La remoción del solvente y la cromatografía en Si02, eluyéndose con hexano/EtOAc (95:5) proporciona 6.20 g (85%) del compuesto titular: pf (hexano) 80-81.5° C. 1H NMR (CDCI3): d 9.03 (s, 1 H, H-6), 8.38 (br, 1 H, intercambiable con D20, NH), 4.60 (sextet, J = 7.0 Hz, 1 H, ciclopentil CH), 2.21-2.13 (m, 2H, ciclopentil), 1.85-1.68 (m, 4H, ciclopentil), 1.62-1.54 (m, 2H, ciclopentil). 13C NMR (CDCI3): d 164.15 (s, C-2), 157.08 (d, C-6), 154.96 (s, C-4), 126.43 (s, C-5), 53.23 (d, CH), 32.99 (t, CH2), 23.69 (t, CH2). Análisis calculado para CgHuCINatO?: C, 44.55, H, 4.57, N, 23.09. Encontrado: C, 44.80; H, 4.54; N, 22.90.
La elusión adicional con el solvente dio 0.54 g (7.4%) de 4-cloro-2-(ciclopentilamino)-5-nitropirimidina: pf (hexano) 149-153° c. 1H NMR (CDCI3) (2 conformadores; proporción ca. 1 :1 ): d 9.07 y 8.96 (2s, 1 H, H-6), 6.11 y 5.97 (2br, 1H, intercambiable con D20, NH), 4.38 (sextet, J = 7.0 Hz, 1H, ciclopentil CH), 2.17-2.05 (m, 2H, ciclopentil), 1.81-1.64 (m, 4H, ciclopentil), 1.56-1.47 (m, 2H, ciclopentil). 13C NMR (CDCI3): d 160.81 y 160.84 (2 s, C-4), 158.08 y 157.39 (2d, C-6), 155.89 y 154.94 (2s, C- 2), 132.71 y 132.75 (2s, C-2), 132.71 y 132.75 (2s, C5), 53.84 y 53.79 (2 d, CH), 32.96 y 32.91 (2t, CH2), 23.61 y 23.54 (2t, CH2). HREIMS calculado para 242.0571/244.0541. Encontrado: 242.0574/244.0547. 3. 2-Cloro-4-(etilamino)-5-nitropirimidina A una solución de 5.82 g (30 mmol) de 2,4-dicloro-5-nitropirimidina (N. Whittaker, J. Chem.
Soc, 1951 :1565-1570) en 100 ml de THF a -78° C se agregó por goteo durante 5 minutos una solución de 3.87 g (60 mmol) de 70% de etilamina acuosa en 20 ml de 2-propanol. Después de ser agitada a -78° C por 15 minutos, la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y el solvente se removió bajo vacío. El residuo se estimula en EtOAc y se cromatografió en sílica, eluyéndose con hexano/EtOAc (92.8), para dar 4.90 g (81 %) del compuesto titular: pf (hexano) 64- 66° C. 1H NMR (CDCls): d 9.04 (s, 1 H, H-6), 8.38 (br, 1 H, intercambiable con D20, NH), 3.72 (qd, J = 7.2, 5.3 Hz, 2H, CH2), 1.35 (t, J = 7.3 Hz, 3H, CH3). 13C NMR (CDCI3): d 164.24 (s, C-2), 157.05 (d, C-6), 155.40 (s, C-4), 126.50 (s, C-5), 36.58 (t, CH2), 14.20 (q, CH3). Análisis calculado para C6H7CIN4?2'. C, 35.57, H, 3.48, N, 27.65. Encontrado: C, 33.52; H, 3.22; N, 27.57.
La elusión adicional con hexano/EtOAc (9:1) proporciona 0.43 g (7%) de 4-cloro-2- (etilamino)-5-nitropirimidina: pf (;'-Pr20) 122-123° C. 1H NMR [(CDCI3)2SO] (2 conformadores; proporción ca. 1 :1 ): d 9.10 y 9.02 (2s, 1 H, H-6), 9.05 (m, 1 H, intercambiable con D20, NH), 3.46-3.35 (m, 2H, CH2), 1.16 y 1.15 (2t, J = 7.2 Hz, 3H, CH3). "C NMR [(CD3)2SO] ( 2 conformadores; proporción ca. 11 ): d 160.77 y 160.71 (2s, C-4), 158.47 y 157.95 (2d, C-6), 154.44 y 153.67 (2s, C-2), 131.45 (s, C-5), 36.34 y 36.17 (2t, CH2), 13.94 y 13.86 (2q, CH3). Análisis calculado para C6H7CIN402: C, 35.57, H, 3.48, N, 27.65. Encontrado: C, 35.46; H, 3.30; N, 27.43.
EJEMPLO 2 Síntesis de 2-(Sustituido-amino)-4-(sustituido-amino)-5-nitropirimidinas 4-(Metilamino)-2-[[4-(morfolin-4-il)fenil]amino]-5-nitropirimidina A una solución a temperatura ambiente de 0.943 g (5 mmol) de 2-cloro-4-(metilamino)-5-nitropirimidina en 25 ml de THF se agregó a una solución de 1.96 g (11 mmol) de 4-(4-aminofenil)morfolina en 100 ml de 2-propanol y la mezcla resultante se calentó y se agitó a 50° C por 30 minutos. La mezcla posteriormente se diluyó con agua, el precipitado sólido se colectó, se lavó con agua y se secó para dar 1.62 g (98%) del compuesto titular: pf (EtOH) 240-241 ° C. 1H NMR [(CD3)2SOj: d 10.24 (br, 1 H, intercambiable con D20, 2NH), 8.93 (s, 1 H, H6), 8.87 (br, 1 H, intercambiable con D20, 4NH), 7.71 (br d, J = 8.1 Hz, 2H, H-2',6'), 6.94 (d, J = 8.8 Hz, 2H, H-3',5'), 3J3 (br t, J = 4.7 Hz, 4H, CH20), 3.07 (br t, J = 4J Hz, 4H, CH2N), 3.04 (d, J = 4.7 Hz, 3H, CH3N). Análisis calculado para C15H18N603: C, 54.54, H, 5.49, N, 25.44. Encontrado: C, 54.81 ; H, 5.63; N, 25.59. 2. 2-[[4-[2-(Dietilamino)etoxi]fenil]amino]-4-(metilamino)-5-nitropirimidina A una solución de 1.89 g (10 mmol) de 2-cloro-4-(metilamino)-5-nitropirimidina en 100 ml de THF a -78° C se agregó a una solución de 2.48 g (12 mmol) de 2-propanol y la mezcla resultante se calentó lentamente a temperatura ambiente.
El precipitado se colectó, se lavó con 2-propanol y se disolvió en agua. Después de ser filtrado a través de celita, la solución acuosa se basificó con amoniaco acuoso y el precipitado resultante se colectó, se lavó con agua y se secó para dar 2.88 g (80%) del compuesto titular: pf (EtOH) 163-164° C. 1H NMR [(CD3)2SO]: d 10.27 (br, 1 H, intercambiable con D20, 2NH), 8.94 (s, 1 H, H6), 8.87 (br, 1 H, intercambiable con D20, 4NH), 7.73 (br d, J = 6.9 Hz, 2H, H-2',6'), 6.92 (d, J = 8.7 Hz, 2H, H-3',5'), 3.99 (t, J = 6.1 Hz, 2H, CH20), 3.04 (dt, J = 4.0 Hz, 3H, CH3N), 2.75 (t, J = 6.2 Hz, 2H, CH2N), 2.54 (q, J = 7.1 Hz, 4H, CH2N), 0.97 (t, J = 7.1 Hz, 6H, CH3). Análisis calculado para C17H24N603: C, 56.65, H, 6.71 , N, 23.32. Encontrado: C, 56.77; H, 6.52; N, 23.57. 2-[[4-Dietilaminocarbonil)fenil]amino]-4-(metilamino)-5-nitropirimidina A una solución a temperatura ambiente de 0.943 g (5 mmol) de 2-cloro-4-(metilamino)-5-nitropirimidina en 25 ml de THF se agregó a una solución de 2.11 g (11 mmol) de 4-amino-N,N-dietilbenzamida en 100 de 2-propanol y la mezcla resultante se calentó y se agitó a reflujo por 1 hora. La mezcla posteriormente se diluyó con agua, el precipitado sólido se colectó, se lavó con agua y se secó para dar 1.50 g (87%) del compuesto titular: pf (EtOH) 213-215° C. 1H NMR [(CD3)2SO]: d 10.49 (br, 1H, intercambiable con D20, 2NH), 8.99 (s, 1 H, H6), 8.90 (br, 1 H, intercambiable con D20, 4NH), 7.88 (br d, J = 7.6 Hz, 2H, H-2',6'), 7.34 (d, J = 8.5 Hz, 2H, H-3',5'), 3.34 (m, 4H, CH2), 3.07 (d, J = 4.7 Hz, 3H, CH3N), 1.10 (br, 6H, CH3).
Análisis calculado para C16H2oN603: C, 55.80, H, 5.85, N, 24.40. Encontrado: C, 55.85; H, 5.54; N, 24.50. 4. 4-(Ciclopentilamino)-2-[[4-(morfolin-4-il)fenil)]amino]-5-nitropirimidina A una solución a temperatura ambiente de 1.21 g (5 mmol) de 2-cloro-4-(ciclopentilamino)-5-nitropirimidina 50 ml de THF se agregó a una solución de 1.96 g (11 mmol) de 4-(4-aminofenil)morfolina en 100 ml de 2-propanol y la mezcla resultante se calentó bajo reflujo por 30 minutos. La mezcla posteriormente se diluyó con agua, el precipitado sólido se colectó, se lavó con agua y se secó para dar 1.77 g (100%) del compuesto titular: pf (MeOH) 211-213° C. 1H NMR [(CD3)2SO]: d 10.30 (br, 1 H, intercambiable con D20, 2NH), 8.94 (s, 1 H, H6), 8.52 (br d, J = 6.5 Hz, 1 H, intercambiable con D20, 4NH), 7.69 (br d, J = 8.4 Hz, 2H, H-2',6'), 6.94 (d, J = 8.9 Hz, 2H, H-3',5'), 4.44 (m, 1H, ciclopentil CH), 3.73 (br t, J = 4.7 Hz, 4H, CH20), 3.07 (br t, J = 4.7 Hz, 4H, CH2N), 2.09-2.01 (m, 2H, ciclopentil), 1.77-1.57 (m, 6H, ciclopentil). Análisis calculado para C19H24N603: C, 59.36, H, 6.29, N, 21.86. Encontrado: C, 59.43; H, 6.12; N, 21.73. 4-(Ciclopentilamino)-2-[[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino]-5-nitropirimidina A una solución de 0.97g (4 mmol) de 2-cloro-4-(ciclopentilamino)-5-nitropirimidina en 50 ml de THF a -78° C se agregó a una solución de 0.91 g (4.8 mmol) de 1-(4-aminofenil)-4-metilpiperazina en 50 ml de 2-propanol y la mezcla resultante se calentó lentamente a temperatura ambiente. Después de la acidificación con ácido acético, los solventes se removieron bajo vacío y el residuo se disolvió en agua. Después de ser lavado con EtOAc, la solución acuosa se basificó con amoniaco acuoso y el producto se extrajo en EtOAc y se secó para dar 1.15 g (77%) del compuesto titular: pf (MeOH) 204-206° C. 1H NMR [(CD3)2SO]: d 10.26 (br, 1 H, intercambiable con D20, 2NH), 8.94 (s, 1 H, H6), 8.51 (br d, J = 6.3 Hz, 1 H, intercambiable con D20, 4NH), 7.67 (br d, J = 8.2 Hz, 2H, H-2',6'), 6.92 (d, J = 8.9 Hz, 2H, H-3',5'), 4.45 (m, 1 H, ciclopentil CH), 3.10 (br t, J = 4.8 Hz, 4H, CH20), 2.44 (br t, J = 4.9 Hz, 4H, CH2N), 2.22 (s, 3H, CH3), 2.09-2.00 (m, 2H, ciclopentil), 1.78-1.56 (m, 6H, ciclopentil). Análisis calculado para C19H27N702: C, 60.44, H, 6.85, N, 24.67. Encontrado: C, 60.36; H, 6.82; N, 24.58.
La evaporación del solvente del lavado con EtOAc proporciona un sólido que se identifica como 4-[(ciclopentil)amino]-2-[[4-[4-[4-(ciclopentilamino)-5-nitropirimidin-2-il]piperazin-1-il]fenil]amino]-5-nitropirimidina: pf (EtOAc) 244-246.5° C. 1H NMR (CDCls): d 9.01 y 9.00 (2 s, 2H, H-6,6"), 8.53 (br, 1 H, intercambiable con D20, NH), 8.40 (br d, J = 6.6 Hz, 1 H, intercambiable con D20, NH), 7.89 (br, 1 H, intercambiable con D20, 2NH), 7.57 (br, 2H, H-2',6'), 6.97 (d, J = 9.0 Hz, 2H, H-3',5'), 4.54-4.42 (m, 2H, ciclopentil CH), 4.18-4.06 (m, 4H, CH2N), 3.25 (br t, 4H, CH2N), 2.15-2.07 (m, 4H, ciclopentil), 1.85-1.54 (m, 12H, ciclopentil). Análisis calculado para C28H35N 104: C, 57.03, H, 5.98, N, 26.13. Encontrado: C, 56.57; H, 5.88; N, 25.76. 6. 4-(Ciclopentilamino)-2-[(piridin-4-il)amino]-5-nitropirimidina Una mezcla de 0.64 g (3 mmol) de 2-cloro-4-(ciclopentilamino)-5-nitropirimidina y 0.62 g (6.6 mmol) de 4-aminopiridina en 5 ml de DMSO se agitó a temperatura ambiente por 15 minutos. La solución se diluye con agua y se basifica con amoniaco acuoso para dar 0.41 g (44%) del compuesto titular: pf (EtOH) 219-221° C. 1H NMR [(CD3)2SO]: d 10.66 (br, 1 H, intercambiable con D20, 2NH), 9.04 (s, 1 H, H-6), 8.53 (br d, J = 6.9 Hz, 1 H, intercambiable con D20, NH), 8.45 (d, J = 6.0 Hz, 2H, H-2',6'), 7.79 (br d, J = 6.3 Hz, 2H, H-3',5'), 4.53 (sextet, J = 6.4 Hz, 1 H, ciclopentil CH), 2.13-2.02 (m, 2H, ciclopentil), 1.80-1.60 (m, 6H, ciclopentil). Análisis calculado para C14H16N602: C, 55.99, H, 5.37, N, 27.98. Encontrado: C, 55.95; H, 5.56; N, 27.89. 7. 2-[[4-[2-(Dietilamino)etoxi]fenil]amino]-4-(etilamino)-5-nitropirimidina A una solución de 1.013 g (5 mmol) de 2-cloro-4-(etilamino)-5-nitropirimidina en 50 ml de THF a -78° C se agregó a una solución de 2.48 g (12 mmol) de 4-[2-(Dietilamino)etoxi]anilina en 50n ml de 2-propanol y la mezcla resultante se calentó lentamente a temperatura ambiente. Después de la remoción del solvente, el residuo se disolvió en ácido acético acuoso y se filtró a través de celita. La solución acuosa posteriormente se basificaron con amoniaco acuoso y el precipitado resultante se colectó, se lavó con agua y se secó para dar 1.65 g (95%) del compuesto titular: pf (MeOH) 134-136° C. 1H NMR [(CD3)2SOj: d 10.24 (br, 1 H, intercambiable con D20, 2NH), 8.95 (s, 1 H, H-6), 8.88 (br, 1 H, intercambiable con D20, 4NH), 7.17 (br ó, J = 7.2 Hz, 2H, H-2'-6'), 6.92 (d, J = 8.9 Hz, 2H, H-3'-5'), 3.99 (t, J = 6.2 Hz, 2H, 2H, CH20), 3.57 (br q, J = 7.1 Hz, 2H, CH2N), 2.75 (t, J = 6.2 Hz, 2H, CH2N), 2.54 (q, J = 7.1 Hz, 4H, CH2N), 1.21 (t, J = 7.1 Hz, 3H, CH3), 0.97 (t, J = 7.1 Hz, 6H, CH3). Análisis calculado para C18H26N603: C, 57.74, H, 7.00, N, 22.44. Encontrado: C, 57.87; H, 7.24; N, 22.52. 8. 4-(Etilamino)-2-[(piridin-4-il)amino]-5-nitropirimidina A una solución de 10.13 g (5 mmol) de 2-cloro-4-(etilamino)-5-nitropirim¡dina en 25 ml de DMSO a temperatura ambiente se agregó 1.04 g (11 mmol) de 4-aminopiridina y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La dilución con agua y la neutralización con K2C03 acuoso posteriormente proporcionó 0.72 g (55%) del compuesto titular: pf (MeOH) 235-236° C. H NMR [(CD3)2SO]: d 10.60 (br, 1 H, intercambiable con D20, 2NH), 9.03 (s, 1 H, H-6), 8.96 (br, 1 H, intercambiable con D20, 4NH), 8.44 (dd, J = 5.0, 1 5 Hz, 2H, H-2'-6'), 7.78 (dd, J = 5.0, 1.5 Hz, 2H, H-3'-5'), 3.64 (br q, J = 7.1 Hz, 2H, 2H, CH2N), 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 3H, CH3). Análisis calculado para CnH12N602: C, 50.77, H, 4.65, N, 32.29. Encontrado: C, 50.59; H, 4.61 ; N, 32.27. 9. 2-[[4-[4-tert-Butoxicarbonil)piperazin-1-il]fenil]amino]-4-(ciclopentilamina)-5-nitropirimidina A una solución de 0.73 g (3 mmol) de cloro-4-(ciclopentilamino)-5-nitropirimidina y 0.49 g (4 mmol) NN-dimetilanilina en 10 ml de THF se agrega una solución de 0.94 g (3.4 mmol) de 1 -(tert-butoxicarbonil)-4-(4-aminofenil)-piperazina en 20 ml de 2-propanol y la mezcla resultante se calentó bajo reflujo por 2 horas. Después del enfriamiento y la acidificación con ácido acético, la mezcla se diluye con agua para dar 1.37 g (94%) del compuesto titular: pf (MeOH) 194-196° C. 1H NMR [(CD3)2SOj: d 10.28 (br, 1 H, intercambiable con D20, 2NH), 8.94 (s, 1 H, H-6), 8.51 (br d, J = 6.4 Hz, 1 H, intercambiable con D20, 4NH), 7.69 (br d, J = 7.9, 2H, H-2'-6'), 6.95 (d, J = 8.9 Hz, 2H, H-3'-5'), 4.44 (m, 1 H, ciclopentil CH), 3.45 (br t, J = 5.0 Hz, 4H, CH2N), 2.10-1.98 (m, 2H, ciclopentil), 1.78-1.57 (m, 6H, ciclopentil), 1.42 (s, 9H, CH3). Análisis calculado para C2 H33N704: C, 59.61 , H, 6.88, N, 20.28. Encontrado: C, 59.63; H, 7.17; N, 20.42. 10. 2-[[4-[3-tert-Butoxicarbonilamino)pirrolidin-1-il]fenil]amino]-4-(ciclopentilamino)-5-nitropirimidina A una solución de 0.41 g (1.69 mmol) de 2-cloro-4-(ciclopentilamino)-5-nitropirimidina y 0.25 g (2 mmol) N,N-dimetilanilina en 10 ml de THF se agregó una solución de 0.47 g (1.69 mmol) de 3-(tert-butoxicarbonilamino)-1-(4-aminofenil)pirrolidina en 10 ml de 2-propanol y la mezcla resultante se calentó bajo reflujo por 2 horas. Después del enfriamiento y acidificación con ácido acético, la mezcla se diluyó con agua para dar 0.82 g (100%) del compuesto titular: pf (MeOH) 186-189° C. 1H NMR [(CD3)2SOj: d 10.19 (br, 1 H, intercambiable con D20, 2NH), 8.91 (s, 1 H, H-6), 8.50 (br d, J = 6.8 Hz, 1 H, intercambiable con D20, 4NH), 7.61 (br d, J = 8.8, 1.5 Hz, 2H, H-2'-6'), 7.17 (br d, J = 6.5 Hz, 1 H, intercambiable con D20, 3 'NH), 6.50 (d, J = 8.9 Hz, 2H, H-3',5'), 4.43 (m, 1 H, ciclopentil CHN), 4.13 (m, 1 H, pirrolidinil CHN), 3.45 (m, 1 H, pirrolidinil CHN), 3.34 (m, 1 H, pirrolidinil CHN), 3.22 (m, 1 H, pirrolidinil CHN), 3.02 (m, 1 H, pirrolidinil CHN), 2.14 (m, 1 H, pirrolidinil), 2.09-1.99 (m, 2H, ciclopentil), 1.88 (m, 1 H, pirrolidinil), 1.77-1.56 (m, 6H, ciclopentil), 1.40 (s, 9H, CH3). Análisis calculado para C24H33N704: C, 59.61 , H, 6.88, N, 20.28. Encontrado: C, 59.90; H, 6.80; N, 20.02.
EJEMPLO 3 Síntesis de 2-(Sustituido-amino)-4-(sustituido-amino)-5-aminopirimidinas 5-Amino-4-(metilamino)-2-[[4-(morfolin-4-il)fenil]amino]-pirimidina La hidrogenación de 4-(metilamino)-2-[(4-morfolinofenil)amino]-5-nitropirimidina (del Ejemplo 2(1 )anterior) sobre paladio en carbón vegetal (Pf/C) proporcionó el compuesto titular como un sólido. 1H NMR [(CD3)2SO]: d 8.22 (br, 1H, intercambiable con D20, 2NH), 7.61 (d, J = 8.9 Hz, 2H, H-2',6'), 7.33 (s, 1 H, H-6), 6.80 (d, J = 9.0 Hz, 2H, H-3',5'), 6.37 (q, J = 4.6 Hz, 1 H, intercambiable con D20, 4NH), 3.92 (br, J = 2H, intercambiable con D20, NH2), 3.72 (br t, J = 4.7 Hz, 4H, CH20), 2.97 (br t, J = 4.78 Hz, 4H, CH2N), 2.89 (d, J = 4.5 Hz, 3H, CH3). 5-Amino-2-[[4-[2-(dietilamino)etoxi]fenil]amino]-4-(metilamino)pirimidina La hidrogenación de 2-[[4-[2-(dietilamino)etoxi]fenil]amino]-4-(metilamino)-5-nitropirimidina (del Ejemplo 2(2) anterior) sobre Pd/c proporciona el compuesto titular como un aceite. H NMR [(CD3)2SO]: d 8.26 (br, 1 H, intercambiable con D20, 2NH), 7.62 (d, J = 9.0 Hz, 2H, H-2',6'), 7.33 (s, 1 H, H-6), 6.76 (d, J = 9.0 Hz, 2H, H-3',5'), 6.38 (q, J = 4.6 Hz, 1 H, intercambiable con D20, 4NH), 3.94-3.90 (m, 4H, CH20 y NH2), 2.89 (d, J = 4.5 Hz, 3H, CH3N), 2.73 (t, J = 6.2 Hz, 2H, CH2N), 2.53 (q, J = 7.1 Hz, 4H, CH2N), 0.97 (t, J = 7.1 Hz, 6H, CH3). 3. 5-Amino-2-[[4-(dietilaminocarbonil)fenil]amino]-4-(metilamino)pirimidina La hidrogenación de 2-[[4-(dietilaminocarbonil)fenil]amino]-4-(metilamino)-5-nitropirimidina (del Ejemplo 2(3) anterior) sobre Pd/C proporcionó el compuesto titular como un sólido. 1H NMR [(CD3)2SO]: d 8.76 (br, 1 H, intercambiable con D20, 2NH), 7.78 (d, J = 8.5 Hz, 2H, H-2',6'), 7.39 (s, 1H, H-6), 7.19 (d, J = 8.6 Hz, 2H, H-3',5'), 6.48 (q, J = 4.6 Hz, 1H, intercambiable con D20, 4NH), 4.08 (br, 2 H, intercambiable con D20, NH2), 3.34 (m, 4H, CH2), 2.92 (d, J = 4.5 Hz, 3H, CH3N), 1.10 (t, J = 7.0 Hz, 6H, CH3). 5-Amino-4-(ciclopentilamino)-2-[[4-(morfolin-4-il)fenil]amino]pirimidina La hidrogenación de 4-(ciclopentilamino)-2-[[4-(morfolin-4-il)fenil)]amino]-5-nitropirimidina (por ejemplo 2(4) anterior) sobre Pd/C proporcionó el compuesto titular como un sólido. 1H NMR [(CD3)2SO]: d 8.18 (br, 1 H, intercambiable con D20, 2NH), 7.59 (d, J = 8.5 Hz, 2H, H-2',6'), 7.39 (s, 1 H, H-6), 6.79 (d, J = 9.0 Hz, 2H, H-3',5'), 6.09 (q, J = 6.7 Hz, 1 H, intercambiable con D20, 4NH), 4.33 (sextet, J = 6.7 Hz, 1 H, ciclopentil CH), 4.30 y 4.03 (2 br, 2H, intercambiable con D20, NH2), 3J2 (br t, J = 4.7 Hz, 4H, CH20), 2.97 (br t, J = 4.7 Hz, 4H, CH2N), 2.04-1.95 (m, 4H, ciclopentil). 5. 5-Amino-4-(ciclopentilamino)-2-[[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino]pirimidina La hidrogenación de 4-(ciclopentilamino)-2-[[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino]-5-nitropirimidina (del Ejemplo 2(5) anterior) sobre Pd/C proporciona el compuesto titular: pf (i-Pr20/CH2CI2) 212° C (dec). 1H NMR [(CD3)2SOj: d 8.14 (br, 1 H, intercambiable con D20, 2NH), 7.57 (d, J = 9.0 Hz, 2H, H-2',6'), 7.32 (s, 1 H, H-6), 6.78 (d, J = 9.0 Hz, 2H, H-3',5'), 6.08 (q, J = 6.7 Hz, 1 H, intercambiable con D20, _ ¡_¡_ w?a ?gÉßá 4NH), 4.32 (sextet, J = 6.7 Hz, 1 H, ciclopentil CH), 4.01 (2 br, 2H, intercambiable con D20, NH2), 2.99 (br t, J = 4.7 Hz, 4H, CH2N), 2.43 (br t, J = 4J Hz, 4H, CH2N), 2.21 (s, 3H, CH3), 2.05-1.95 (m, 2H, ciclopentil), 1.76-1.45 (m, 6H, ciclopentil). Análisis calculado para C2oH2gN7»0.5H20: C, 63.89; H, 7.91 ; N, 26.08. Encontrado: C, 64.24; H, 7.90; N, 25.71. 6. 5-Amino-4-(ciclopentilamino)-2-[(piridin-4-il)amino]pirimidina La hidrogenación de 4-(ciclopentilamino)-2-[(piridin-4-il)amino]-5-nitropirimidina (del Ejemplo 2(6) anterior) sobre Pd/C proporcionó el compuesto titular como un sólido. H NMR [(CD3)2SO]: d 9.05 (br, 1 H, intercambiable con D20, 2NH), 8.18 (d, J = 6.2 Hz, 2H, H-2',6'), 7.67 (d, J = 6.2 Hz, 2H, H-3',5'), 7.40 (s, 1 H, H-6), 6.30 (d, J = 6.6 Hz, 1 H, intercambiable con D20, 4NH), 4.39-4.30 (m, 3H, ciclopentil CH y NH2), 2.13-1.98 (m, 2H, ciclopentil), 1.78-1.66 (m, 2H, ciclopentil), 1.64-1.47 (m, 4H, ciclopentil). 7. 5-Amino-2-[[4-[2-(dietilamino)etoxi]fenil]amino]-4-(etilamino)pirimidina La hidrogenación de 2-[[4-[2-(dietilamino)etoxi]fenil]amino]-4-(etilamino)-5-nitropirimidina (del Ejemplo 2(7) anterior) sobre Pd/C proporciona el compuesto titular como un aceite. 1H NMR [(CD3)2SOj: d 8.21 (br, 1 H, intercambiable con D20, 2NH), 7.60 (d, J = 8.9, 1.3 Hz, 2H, H-2',6'), 7.35 (s, 1 H, H-6), 6.76 (d, J = 9.1 Hz, 2H, H-3'5'), 6.28 (br t, J = 5.1 Hz, intercambiable con D20, 4NH), 3.96 (m, 2H, intercambiable con D20, NH2), 3.93 (t, J = 6.2 Hz, 2H, CH20), 3.40 (br q, J = 7.2 Hz, 2H, CH2N), 2J3 (t, J = 6.2 Hz, 2H, CH2N), 2.53 (q, J = 7.1 Hz, 4H, CH2N), 1.19 (t, J = 7.2 Hz, 3H, CH3), 0.97 (t, J = 7.1 Hz, 6H, CH3). 5-Amino-4-(etilamino)-2-[(piridin-4-il)amino]pirimidina La hidrogenación de 4-(etilamino)-2-[(piridin-4-il)amino]-5-nitropirimidina (del Ejemplo 2(8) anterior) sobre Pd/C proporcionó el compuesto titular como un sólido. H NMR [(CD3)2S0]: d 9.05 (br, 1 H, intercambiable con D20, 2NH), 8.19 (d, J = 6.3 Hz, 2H, H-2',6'), 7.67 (d, J = 6.4 Hz, 2H, H-3',5'), 7.41 (s, 1 H, H-6), 6.49 (br t, J = 5.0 Hz, 1 H, intercambiable con D20, 4NH), 3.44 (qd, J = 7.1 , 5.3 Hz, 2H, CH2N), 1.21 (t, J = 7.2 Hz, 3H, CH3). 9. 5-Amino-2-[[4-[4-(tert-butoxicarbonil)piperazin-1-il]fenil]amino]-4- (ciclopentilamino)pirimidina La hidrogenación de 2-[[4-[4-(tert-butoxicarbonil)piperazin-1-il]fenil]-amino]-4-(ciclopentilamino)-5-nitropirimidina (del Ejemplo 2(9) anterior sobre Pd/C proporcionó el compuesto titular como un sólido. 1H NMR [(CD3)2SO]: d 8.18 (br, 1H, intercambiable con D20, 2NH), 7.60 (d, J = 9.0 Hz, 2H, H-2',6'), 7.33 (s, 1H, H-6), 6.81 (d, J = 9.0 Hz, 2H, H-3',5'), 6.09 (d, J = 6J Hz, 1H, intercambiable con D20, 4NH), 4.32 (sextet, J = 6.6 Hz, 1 H, ciclopentil CH), 4.30 y 4.03 (2 br, 2H, intercambiable con D20, NH2), 3.44 (br t, J = 4.8 Hz, 4H, CH2N), 2.94 (br t, J = 5.0 Hz, 4H, CH2N), 2.05-1.95 (m, 2H, ciclopentil), 1.77-1.65 (m, 2H, ciclopentil), 1.63-1.45 (m, 4H, ciclopentil), 1.42 (s, 9H, CH3). 10. 5-Amino-[[4-[3-tert-butoxicarbonilamino)pirrolidin-1-il]fenil]amino]-4-(ciclopentilamino)pirimidina La hidrogenación de 2-[[4-[3-(tert-butoxicarbonilamino)pirrolidin-1-il]fenil]amino]-4-(ciclopentilamino)-5-nitropirimidina (del Ejemplo 2(10) anterior) sobre Pd/C proporcionó el compuesto titular como un sólido. 1H NMR [(CD3)2SO]: d 7.95 (br, 1 H, intercambiable con D20, 2NH), 7.51 (d, J = 9.0 Hz, 2H, H-2',6'), 7.31 (s, 1 H, H-6), 7.13 (br d, J = 6.7 Hz, 1 H, intercambiable con D20, 3"NH), 6.39 (d, J = 9.0 Hz, 2H, H-3',5'), 6.03 (d, J = 6J Hz, 1 H, intercambiable con D20, 4NH), 4.31 (sextet, J = 6J Hz, 1 H, ciclopentil CHN), 4.10 (m, 1 H, pirrolidinil CHN), 3.95 y 3.92 (2 br, 2H, intercambiable con D20, NH2), 3.39 (m, 1 H, pirrolidinil CHN), 3.26 (m, 1 H, pirrolidinil CHN), 3.15 (m, 1 H, pirrolidinil CHN), 2.96 (m, 1 H, pirrolidinil CHN), 2.13 (m, 1 H, pirrolidinil), 2.04-1.95 (m, 2H, ciclopentil), 1.84 (m, 1 H, pirrolidinil), 1 J7-1.65 (m, 2H, ciclopentil), 1.62-1.44 (m, 4H, ciclopentil), 1.39 (s, 9H, CH3).
EJEMPLO 4 Síntesis de Piruvatos 1. Etil 2-(3,5-dicloropiridin-4-il)-2-oxoacetato Una solución de 4.44 g (30 mmol) de 3,5-dicloropiridina en 40 ml de THF se agregó por goteo durante 30 minutos a una solución agitada de 23 ml (35 mmol) de 1.5 M de LDA en 30 ml de THF a -78° C. Después de 15 minutos adicionales a -78° C, una solución de 6.13 g (42 mmol) de oxalato dietílico en 15 ml de THF se agregó y la temperatura se elevó lentamente a -20° C. La mezcla de reacción posteriormente se templó con cloruro de amonio acuoso, el solvente se removió y el residuo se estimuló en EtOAc. La cromatografía en sílica, eluyéndose con hexano/EtOAc (9:1 ), proporcionó 2.4 g (32%) del compuesto titular como un aceite. 1H NMR (CDCI3): d 8.59 (s, 2H, H-2',6'), 4.44 (q, J = 7.2 Hz, 2H, CH2), 1.40 (t, J = 7.0 Hz, 3H, CH3). 13C NMR (CDCI3): d 182.35 (s, CO), 158.42 (s, C02), 147.75 (d, C-2',6'), 141.94 (s, C-4'), 128.64 (s, C-3',5'), 63.79 (t, CH2), 13.84 (q, CH3). La espectrografía de masa de emisión de electrones de alta resolución (HREIMS) para C9H7CI2N03: M+; 246.9803/248.9774 Encontrado: 246.9801/248.9786.
Et¡l-2-(3,5-dicloro-2,6-dimetoxipiridin-4-il)-2-oxoacetato Una solución de 5.20 g (25 mmol) de 3,5-dicloro-2,6-dimetoxipiridina (J. Bratt, H. Suschitzky, J.C.S. Perkim I, 1983:1689-1693) en 40 ml de THF se agregó por goteo sobre 30 minutos a una solución de 20 ml (30 mmol) de 1.5 M de LDA en 20 ml de THF a -78° C. La solución resultante se agitó a -78° C por 1 hora y 4.5 ml (33 mmol) de oxalato dietílico posteriormente se agregó. La temperatura se elevó lentamente a temperatura ambiente y se agregó la solución de cloruro de amonio acuoso y el solvente se removió bajo vacío. El residuo se extrajo con EtOAc y se cromatografió en Si02. eluyéndose con hexano-EtOAc (9:1), para proporcionar 5.97 g (78%) del compuesto titular: pf (hexano) 195-196° C. 1H NMR (CDCI3): d 4.41 (q, J = 7.2 Hz, 2H, CH2), 4.04 (s, 6H, CH30), 1.38 (t, J = 7.1 Hz, 3H, CH3). 13C NMR (CDCls): d 183.02 (s, CO), 158.50 (S, C02), 156.27 (s, C-2',6"), 145.99 (s, C-4'), 104.90 (s, C-3',5"), 63.51 (t, CH2), 54.83 (q, CH30), 13.84 (q, CH3). Análisis para CnH! .CI2N05: C, 42.88; H, 3.60; N, 4.55. Encontrado: C, 42.99; H, 3.46; N, 4.55. 3. Etil-2-(3,5-dibromopiridin-4-il)-2-oxoacetato La litiación de 4.74 g (20 mmol) de 3,5-dibromopiridina con LDA, de conformidad con el procedimiento de la literatura (Y.G. Gu, E.K. Bayburt, Tetrahedron Lett., 1996; 37:2565-2568), seguido por el templado con oxalato dietílico y cromatografía en sílica, eluyéndose con hexano/EtOAc (5:1), proporciona 4.53 g (67%) del compuesto titular. 1H NMR (CDCls): d 8.72 (s, 2H, H-2',6'), 4.44 (q, J = 7.2 Hz, 2H, CH2), 1.40 (t, J = 7.1 Hz, 3H, CH3). 13C NMR (CDC ): d 183.38 (s, CO), 157.66 (s, C02), 150.23 (d, C-2',6'), 145.93 (s, C-4'), 116.84 (s, C-3',5'), 63.78 (t, CH2), 13.82 (q, CH3). HREIMS C9H7Br2N03: M+; 334.8793/336.8772/338.8752 Encontrado: 334.8803/336.8771/338.8754. 4. Etil 2-(3,5-dimetoxifenil)-2-oxoacetato A una solución de 5.28 g (20 mmol) de 1-yodo-3,5-dimetoxibenceno (W. Riedhl, F. Imhof, Justus Liebigs Anm. Chem., 1955;597:153-157) en 100 ml de THF a -78° C se agregó 12.3 ml (21 mmol) de 1.7 M tert-BuLi en pentano y después de 5 minutos adicionales se agregaron 4.4 g (30 mmol) de oxalato dietílico. Después de calentarse a -20° C, la mezcla se enfrió con NH4CI acuoso y el THF se removió bajo vacío. Se estimuló en EtOAc, seguido por cromatografía en sílica, eluyéndose con hexano/EtOAc (9:1) proporciona 3.38 g (71%) del compuesto titular como un aceite. 1H NMR (CDCI3): d 7.13 (d, J = 2.4 Hz, 2H, H-2',6'), 6.73 (d, J = 2.3 Hz, 1H, H-4'), 4.44 (q, J = 7.2 Hz, 2H, CH2), 1.42 (t, J = 7.1 Hz, 3H, CH3). 13C NMR (CDCI3): d 186.18 (s, CO), 163.77 (s, C02), 160.97 (s, C-3',5'), 134.11 (s, C-1*), 107.51 (d, C-2',4',6'), 62.30 (t, CH20), 55.63 (q, CH30), 14.08 (q, CH3). HREIMS C12H1405: M+; 238.0841 Encontrado: 238.0836.
EJEMPLO 5 Síntesis de 8H-Pteridin-7-onas 1. 8-Metil-2-[[4-(morfolin-4-il)fenil)]amino]-6-fenil-8H-pteridin-7-ona Una mezcla de 0.15 g (0.5 mmol) de 5-amino-4-(metilamino)-2-[[4-(morfolin-4-il)fenil]amino]pirimidina (del Ejemplo 3 (1)), 0.1 g (0.6 mmol) de benzoilformato metílico y 0.25 ml de HOAC en 15 ml de EtOAc se calientan bajo reflujo por 12 horas y se enfría para proporcionar 0.1 g (48%) del compuesto titular (Compuesto 1 en las Tablas 1 y 2): pf (EtOH) 302-304.5° C. 1H NMR [(CD3)2SO]: d 10.15 (br, 1H, intercambiable con D20, NH), 8.86 (s, 1 H, H-4), 8.20-8.17 (m, 2H, H-2",6"), 7.70 (br d, J = 6.1 Hz, 2H, H-2',6'), 7.50-7.48 (m, 3H, H-3", 4", 5"), 6.97 (d, J = 9.0 Hz, 2H, H-3',5'), 3.75 (br t, J = 4.7 Hz, 4H, CH20), 3.63 (s, 3H, CH3N), 3.08 (br t, J = 4.7 Hz, 4H, CH2N). Análisis calculado para C23H22N602: C, 66.65; H, 5.35; N, 20.28. Encontrado: C, 66.39; H, 5.35; N, 20.49. 2. 6-(2,6-Diclorofenil)-8-metil-2-[[4-(morfolin-4-il)fenil]amino]-8H-pteridin-7-ona Una mezcla de 0.60 g (2 mmol) de 5-amino-4-(metilamino)-2-[[4-(morfolin-4-il)fenil]amino]pirimidina, 0.74g (3 mmol) etil 2-(2,6-diclorofenil)-2-oxoacetato (T. H. Crees y M. R. Leanna, Synthesis, 1988:803-805) y 0.3 ml de HOAC en 25 ml de 2-metoxietanol se calentó bajo reflujo por 16 horas antes de que el solvente se removiera bajo vacío. El residuo se extrajo con EtOAc y después de ser lavado con agua, la solución se secó sobre Na2S04. La remoción del solvente y la cromatografía en sílica, eluyéndose con hexano/EtOAc 3:2 proporciona 0.36 g (37%) del compuesto titular (Compuesto 2 en las Tablas 1 y 2): pf (EtOH) 292-293° C. H NMR [(CD3)2SOj: d 10.31 (br, 1 H, intercambiable con D20, NH), 8.90 (s, 1 H, H-4), 7 70 (br, 2H, H-2',6"), 7.62 (br d, J = 8.0 Hz, 2H, H-3",5"), 7.55 (dd, J = 9.1 , 6.9 Hz, 1 H, H-4"), 6.98 (d, J = 9.0 Hz, 2H, H-3',5'), 3.75 (br t, J = 4.6 Hz, 4H, CH20), 3.63 (s, 3H, CH3N), 3.09 (br t, J = 4.7 Hz, 4H, CH2N). Análisis calculado para C23H2oCI2N602: C, 57.15; H, 4.17; N, 17.39.
Encontrado: C, 57.17; H, 3.91 ; N, 17.37. 3. 6-(3,5-Dicloropiridin-4-il)-8-metil-2-[[4-(morfolin-4-il)fenil]amino]-8H-pteridin-7-ona Una mezcla de 0.30 g (1 mmol) de 5-amino-4-(metilamino)-2-[[4-(morfolin-4-il)fenil]amino]pirimidina, 0.37 g (1.5 mmol) de etil 2-(3,5-dicloropiridin-4-il)-2-oxoacetato y 0.3 ml de HOAc en 15 ml de 2-metoxietanol se calentó bajo reflujo por 16 horas y se estimuló como se mencionó anteriormente en 2. La cromatografía en alúmina, eluyéndose con CH2CI2/EtOAc (4:1 ), proporciona 85 mg (18%) del compuesto titular (Compuesto 12 en la Tabla 1 y 2): pf (MeOH) 243-245° C. 1H NMR [(CD3)2SO]: d 10.41 (br, 1 H, intercambiable con D20, NH), 8.93 (s, 1 H, H-4), 8.84 (s, 2H-2",6"), 7.71 (br, 2H, H-2',6'), 6.98 (d, J = 8.9 Hz, 2H, H-3',5'), 3.75 (br t, J = 4.7 Hz, 4H, CH20), 3.64 (s, 3H, CH3N), 3.09 (br t, J = Al Hz, 4H, CH2N). Análisis calculado para C22H19C|2N7O2»0.25 H20 C, 54.05; H, 4.02; N, 20.06. Encontrado: C, 54.07; H, 3.63; N, 19.93. 4. 6-(3,5-Dicloro-2,6-dimetoxipiridin-4-il)-8-metil-2-[[4-(morfolin-4-il)fenil]amino]-8H-pteridin-7-ona Una mezcla de 0.60 g (2 mmol) de 5-amino-4-(metilamino)-2-[[4-(morfolin-4-il)fenil]amino]pirimidina, 1.23 g (4 mmol) de etil 2-(3,5-dicloro-2,6-dimetoxipiridin-4-il)-2-oxoacetato y 1 ml de HOAc en 20 ml de 2-metoxietanol se calentó bajo reflujo por 16 horas. Se estimuló en EtOAc, seguido por cromatografía en sílica, eluyéndose con hexano-EtOAc (3:2), proporciona 0.55 g (51 %) del compuesto (Compuesto 18): pf (EtOH) 275-276° C. 1H NMR [(CD3)2SO]: d 10.36 (br, 1 H, intercambiable con D20, NH), 8.91 (s, 1 H, H-4), 7.70 (br, 2H, H-2', 6'), 6.98 (d, J = 8.9 Hz, 2H, H-3',5'), 4.07 (s, 6H, CH30), 3J5 (br t, J = 4.8 Hz, 4H, CH20), 3.62 (s, 3H, CH3N), 3.09 (br t, J = Al Hz, 4H, CH2N). Análisis calculado para C24H2sCl2 7?4: C, 52.95; H, 4.26; N, 18.01. a*»MtU1É1ifl Encontrado: C, 52.78; H, 4.13; N, 17.84. 5. 6-(3,5-Dibromopiridin-4-il)-8-metil-2-[[4-(morfolin-4-il)fenil]amino]-8H-pteridin-7-ona Una mezcla de 0.30 g (1 mmol) de 5-amino-4-il)fenil]amino]pirimidina, 0.67 g (2 mmol) de etil 2-(3,5-dibromopiridin-4-il)-2-oxoacetato (de la preparación 17) y 0.5 ml de HOAc en 15 ml de 2-metoxietanol se calentó bajo reflujo por 18 horas. Se estimuló en EtOAc, seguido por cromatografía en sílica, eluyéndose con CH2CI2/EtOAc (4:1), proporciona 0.15 g (26%) del compuesto titular (Compuesto 19): pf (EtOH) 204-206° C. 1H NMR [(CD3)2SO]: d 10.40 (br, 1H, intercambiable con D20, NH), 8.94 (s, 1 H, H-4), 7.70 (br, 2H, H-2', 6'), 6.98 (d, J = 8.7 Hz, 2H, H-3',5'), 3.75 (br t, J = 4.7 Hz, 4H, CH20), 3.64 (s, 3H, CH3N), 3.09 (br t, J = 4.6 Hz, 4H, CH2N). Análisis calculado para C22H19Br2N702: C, 46.10; H, 3.34; N, 17.10. Encontrado: C, 46.10; H, 3.12; N, 17.09. 6. 2-[[4-[2-(Dietilamino)etoxi]fenil[amino]-8-metil-6-fenil-8H-pteridin-7-ona Una mezcla de 0.165 g (0.5 mmol) de 5-amino-2-[[4-[2-(dietilamino)-etoxi]fenil]amino]-4-(metilamino)pirimidina, 0.1 g (0.6 mmol) de metil benzoilformato y 0.2 ml de HOAc de EtOH se calentó bajo reflujo por 20 horas. Después de la remoción del solvente, el residuo se trató con solución de amoniaco y se extrajo con EtOAc. La cromatografía en alúmina, eluyéndose con EtOAc, proporcionó 90 mg (40 %) del compuesto titular (Compuesto 3). pf (MeOH) 162-165° C. 1H NMR [(CD3)2SO]: d 10.15 (br, 1 H, intercambiable con D20, NH), 8.87 (s, 1H, H-4), 8.20-8.17 (m, 2H, H-2', 6'), 7.71 (br d, J = 8.2 Hz, 2H, H-2',6'), 7.50-7.48 (m, 3H, H-3",4",5"), 6.95 (d, J = 8.9 Hz, 2H, H-3',5'), 4.00 (t, J = 6.2 Hz, 2H, CH20), 3.62 (s, 3H, CH3N), 2.77 (t, J = 6.2 Hz, 2 H, CH2N), 2.55 (q, J = 7.1 Hz, 4 H, CH2N), 0.98 (t, J = 7.0 Hz, 6H, CH3). Análisis calculado para C25H28N602: C, 67.55; H, 6.35; N, 18.91. Encontrado: C, 67.22; H, 6.22; N, 18.93. 7. 6-(2,6-Diclorofenil)-2-[[4-[2-(dietilamino)etoxi]fenil]amino]-8-metil-8H-pteridin-7-ona Una mezcla de 0.165 g (0.5 mmol) de 5-amino-2-[[4-[2-(dietilamino)-etoxi]fenil]amino]-4- (metilamino)pirimidina, 0.16 g (0.65 mmol) de etil 2-(2,6-diclorofenil)-2-oxoacetato. (T.H. Krees y M.R. Leanna, Synthesis, 1988:803-805) y 0.3 ml de HOAc en 10 ml de 2-metoxietanol se calentó bajo reflujo por 18 horas. La mezcla de reacción se estimuló como anteriormente en 6 para dar 85 mg (33%) del compuesto titular (Compuesto 4): pf (MeOH) 156-161° C. 1H NMR [(CD3)2SO]: d 10.34 (br, 1 H, intercambiable con D20, NH), 8.92 (s, 1 H, H-4), 7.72 (br, 2H, H-2', 6'), 7.63 (br d, J = 7.9 Hz, 2H, H-3",5"), 7.55 (dd, J = 9.1 , 7.0 Hz, 1H, H-4"), 6.96 (d, J = 8.9 Hz, 2H, H-3',5'), 4.01 (t, J = 6.2 Hz, 2H, CH20), 3.63 (s, 3H, CH3N), 2J7 (t, J = 6.2 Hz, 2H, CH2N), 2.55 (q, J = 7.1 Hz, 4H, CH2N), 0.98 (t, J = 7.0 Hz, 6H, CH3). Análisis calculado para C25H26CI2N602: C, 58.48; H, 5.10; N, 16.37. Encontrado: C, 58.67; H, 5.04; N, 16.25. 8. 6-(3,5-Dicloropiridin-4-il)-8-metil-2-[[4-[2-(dietilamino)etoxi]-fenil]amino]-8H-pteridin-7-ona Una mezcla de 0.465 g (1.4 mmol) de 5-amino-2[[4-[2-(dietilamino)-etox¡]-fen¡l]amino]-4-(metilamino)pirimidina, 0.69 g, (2.8 mmol) de etil 2-(3,5-dicloropiridin-4-il)-2-oxoacetato y 0.5 ml de HOAc en 15 ml de 2-metoxietanol se calentó bajo reflujo por 18 horas y la reacción se estimuló como aproximadamente en 6 para proporcionar 0.11 g (15%) del compuesto titular (Compuesto 20): pf (MeOH) 179-180.5° C. 1H NMR t(CD3)2SO]: d 10.43 (br, 1H, intercambiable con D20, NH), 8.95 (s, 1H, H-4), 8.84 (s, 2H, H-2', 6'), 7J2 (br, 2H, H-2',6'), 6.97 (d, J = 8.9 Hz, 2H, H-3',5'), 4.02 (t, J = 6.1 Hz, 2H, CH20), 3.63 (s, 3H, CH3N), 2J8 (t, J = 5.9 Hz, 2H, CH2N), 2.56 (q, J = 7.1 Hz, 4H, CH2N), 0.98 (t, J = 7.1 Hz, 6H, CH3). Análisis calculado para C24H25CI2N702: C, 56.04; H, 4.90; N, 19.06. Encontrado: C, 56.34; H, 5.19; N, 19.32. 9. 6-(3,5-Dicloro-2,6-dimetoxipiridin-4-il)-8-metil-2-[[4-[2-(dietilamino)etoxi]fenil]amino]-8H-pteridin-7-ona Una mezcla de 0.66 g (2 mmol) de 5-amino-2-[[4-[2-(dietilamino)-etoxi]fenil]amino]-4- (metilamino)pirimidina, 1.23 g (4 mmol) de etil 2-(3,5-dicloro-2,6-dimetoxipiridin-4-il)-2-oxoacetato y 1 ml de HOAc en 20 ml de 2-metoxietanol se calentó bajo reflujo por 16 horas. Se estimuló como en el número 6 anterior proporcionando 0.59 g (51%) del compuesto titular (Compuesto 21): pf (EtOH) 239-240° C. 1H NMR [(CD3)2SO]: d 10.38 (br, 1H, intercambiable con D20, NH), 8.92 (s, 1 H, H-4), 7J2 (br, 2H, H-2', 6'), 6.96 (d, J = 9.0 Hz, 2H, H-3',5'), 4.04 (s, 6H, CH30), 4.01 (t, J = 6.2 Hz, 2H, CH20), 3.62 (s, 3H, CH3N), 2J7 (t, J = 6.1 Hz, 2H, CH2N), 2.55 (q, J = 7.1 Hz, 4H, CH2N), 0.98 (t, J = 7.1 Hz, 6H, CH3). Análisis calculado para C26H29CI2N704: C, 54.36; H, 5.09; N, 17.07. Encontrado: C, 54.17; H, 5.14; N, 16.94. 10. 2-[[4-(Dietilaminocarbonil)fenil]amino]-8-metil-6-fenil-8H-pteridin-7-ona Una mezcla de 0.157 g (0.5 mmol) de 5-amino-2-[[4-(dietilaminocarbonil)fenil]amino]-4-(metilamino)pirimidina, 0.1 g (6 mmol) metil benzoilformato y 0.2 ml de HOAc en 10 ml de EtOH se calentaron bajo reflujo por 14 horas y se enfriaron para proporcionar 0.17 g (79%) del compuesto titular (Compuesto 5): pf (EtOH) 250-252° C. 1H NMR [(CD3)2SOj: d 10.46 (br, 1 H, intercambiable con D20, NH), 8.96 (s, 1 H, H-4), 8.21-8.18 (m, 2H, H-2", 6"), 7.91 (d, J = 8.6 Hz, 2H, H-2',6'), 7.52J.50 (m, 3H, H-3",4",5"), 7.38 (d, J = 8.6 Hz, 2H, H-3', 5'), 3.66 (s, 3H, CH3N), 3.36 (m, 4H, CH2), 1.12 (br t, J = 6.5 Hz, 6H, CH3). Análisis calculado para C24H24N602: C, 67.27; H, 5.65; N, 19.21. Encontrado: C, 67.23; H, 5.34; N, 19.68. 11. 6-(2,6-Diclorofenil)-2-[[4-(dietilaminocarbonil)fenil]amino]-8-metil-8H-pteridin-7-ona Una mezcla de 0.314 g (1 mmol) de 5-amino-2-[[4-(dietilaminocarbonil)-fenil]amino]-4-(metilamino)pirimidina, 0.37 g (1.5 mmol) de etil 2-(2,6-diclorofenil)-2-oxoacetato (T.H. Kress.M. R. Leanna, Synthesis, 1988:803-805) y 0.4 ml de HOAc en 15 ml de 2-metoxietanol se calentó bajo reflujo por 16 horas. Después de la remoción del solvente, el residuo se estimuló en EtOAc y se cromatografió en sílica, eluyéndose con CH2CI2/EtOAc (4:1) para proporcionar 0.25 g (50%) del compuesto titular (Compuesto 6): pf (MeOH) 239-241° C. 1H NMR [(CD3)2SO]: d 10.63 (br, 1 H, intercambiable con D20, NH), 9.01 (s, 1 H, H-4), 7.91 (d, J = 8.5 Hz, 2H, H-2',6'), 7.64 (br d, J = 8.0 Hz, 2H, H-3",5"), 7.56 (dd, J = 9.2, 6.9 Hz, 1 H, H-4"), 7.39 (d, J = 8.6 Hz, 2H, H-3',5'), 3.68 (s, 3H, CH3N), 3.32 (m, 4H, CH2), 1.12 (br t, J = 6.4 Hz, 6H, CH3). Análisis calculado para C24H22CI2N602: C, 57.96; H, 4.46; N, 16.90. Encontrado: C, 58.25; H, 4.36; N, 16.97. 12. 6-(3,5-Dicloropiridin-4-il)-2-[[4-(dietilaminocarbonil)fenil]-amino]-8-metil-8H-pteridin-7-ona Una mezcla de 0.50 g (1.6 mmol) de 5-amino-2-[[4-(dietilaminocarbonil)-fenil]amino]-4-(metilamino)pirimidina, 0.8 g (3.2 mmol) de etil 2-(3,5-dicloropiridin-4-il)-2-oxoacetato y 0.5 ml de HOAc en 20 ml de 2-metoxietanol se calentó a bajo reflujo por 16 horas. Se estimuló en EtOAc, seguido por cromatografía en sílica, eluyéndose con EtOAc/hexano (3:2), proporciona 0.22 g (28%) del compuesto titular (Compuesto 13): pf (i-Pr20) 230-231 ° C. 1H NMR [(CD3)2SO]: d 10.71 (br, 1 H, intercambiable con D20, NH), 9.04 (s, 1 H, H-4), 8.85 (s, 1 H, H-4), 8.85 (s, 2H, H-2", 6"), 7.91 (d, J = 8.5 Hz, 2H, H-2',6'), 7.39 (d, J = 8.6 Hz, 2H, H-3',5'), 3.68 (s, 3H, CH3N), 3.33 (m, 4H, CH2), 1.12 (br t, J = 6.1 Hz, 6H, CH3). Análisis calculado para C23H21CI2N702: C, 55.43; H, 4.25; N, 19.67. Encontrado: C, 55.12; H, 4.05; N, 19.44. 13. 6-(3,5-Dicloro-2,6-dimetoxipiridin-4-¡l)-2-[[4-[dietilaminocarbonil)fenil]amino]-8-metil-8H-pteridin-7-ona Una mezcla de 0.47 g (1.5 mmol) de 5-amino-2-[[4-dietilaminocarbonil)-fenil[amino]-4- (metilamino)pirimidina, 0.62 g (2 mmol) de etil 2-(3,5-dicloro-2,6-dimetoxipiridin-4-il)-2-oxoacetato y 1.0 ml de HOAc en 20 ml de 2-metoxietanol se calentó bajo reflujo por 16 horas. Se estimuló en EtOAc seguido por cromatografía en sílica, eluyéndose con hexano/EtOAc (1 :1 ) proporciona 0.42 g (56%) del compuesto titular (Compuesto 22): pf (EtOH) 274-276° C. 1H NMR [(CD3)2SOj: d 10.66 (br, 1 H, intercambiable con D20, NH), 9.02 (s, 1 H, H-4), 7.91 (d, J = 8.5 Hz, 2H, H-2',6'), 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 2H, H-3",5"), 4.05 (s, 6H, OCH3), 3.67 (s, 3H, CH3N), 3.33 (m, 4H, CH2), 1.12 (br t, J = 6.3 Hz, 6H, CH3). Análisis calculado para C25H25CI2N704: C, 53.77; H, 4.51 ; N, 17.56. Encontrado: C, 53.68; H, 4.30; N, 17.39. 14. 8-Ciclopentil-2-[[4-(morfolin-4-il)fenil]amino]-8H-pteridin-7-ona Una mezcla de 0.354 g (1 mmol) de 5-amino-4-(ciclopentilamino)-2-[[4-(morfolin-4-il)fenil]amino]pirimidina, 0.26 g (2 mmol) de butil glioxilato (F.J. Wolf, J. Weijlard, Org. Synth. Coll., 1963;4:124-125) y 0.5 ml de HOAc rn 10 ml de EtOH se calentó bajo reflujo por 12 horas. La remoción del solvente y la dilución del agua proporciona el producto crudo que se cromatografió en alúmina, eluyéndose con CH2CI2/EtOAc (4:1 ) para proporcionar 90 mg (23%) del compuesto titular (Compuesto 7): pf (MeOH) 182-184° C. 1H NMR [(CD3)2SO]: d 9.97 (br, 1H, intercambiable con D20, NH), 8.77 (s, 1 H, H-4), 7.84 (s, 1H, H-6), 7.53 (br d, J = 8.9 Hz, 2H, H-2',6'), 6.95 (d, J = 9.0 Hz, 2H, H-3',5'), 5.65 (m, 1 H, ciclopentil CH), 3.74 (br t, J = 4.8 Hz, 4H, CH20), 3.07 (br t, J = 4.8 Hz, 4H, CH2N), 2.28-2.18 (m, 2H, ciclopentil), 1.93-1.74 (m, 4H, ciclopentil), 1.64-1.53 (m, 2H, ciclopentil). Análisis calculado para C21H24N602: C, 64.27; H, 6.16; N, 21.41. Encontrado: C, 64.39; H, 6.40; N, 21.55. 15. 8-Ciclopentil-6-metil-2-[[4-(morfolin-4-il)fenil]amino]-8H-pteridin-7-ona Una mezcla de 0.32 g (0.9 mmol) de 5-amino-4-(ciclopentilamino)-2-[[4-(morfolin-4-il)fenil]amino]pirimidina, 0.15 g (1.35 mmol) de 90% de piruvato de metilo y 0.2 ml de HOAc en 10 ml de EtOAc se calentó bajo reflujo por 12 horas. La mezcla se enfrió y se diluyó con agua para proporcionar un precipitado que se colectó y se secó para proporcionar 0.28 g (76%) del compuesto titular (Compuesto 10): pf (EtOH) 230-234° C. 1H NMR t(CD3)2SO]: d 9.81 (br, 1 H, intercambiable con D20, NH), 8.69 (s, 1H, H-4), 7.91 (d, J = 8.5 Hz, 2H, H-2',6'), 7.54 (br d, J = 8.9 Hz, 2H, H-2', 6'), 6.94 (d, J = 9.1 Hz, 2H, H-3',5"), 5.69 (m, 1 H, ciclopentil CH), 3.74 (br t, J = 4.8 Hz, 4H, CH20), 3.06 (br t, J = 4.8 Hz, 4H, CH2N), 2.34 (s, 3H, CH3), 2.28-2.17 (m, 2H, ciclopentil), 1.97-1.74 (m, 4H, ciclopentil), 1.64-1.53 (m, 2H, ciclopentil). Análisis calculado para C22H26N602: C, 65.01 ; H, 6.45; N, 20.67. Encontrado: C, 65.01 ; H, 6.56; N, 20.47. 16. 5-Ciclopent¡l-2-[[4-(morfolin-4-il]fenil]amino]-5H, 8H-pteridina-6J-diona Una mezcla de 0.354 g (1 mmol) de 5-amino-4-(ciclopentilamino)-2-[[4-(morfolin-4-il)fenil]amino]piridimina y 5 ml (32 mmol) de dietil oxalato en 20 ml de 2-etoxietanol se calentó bajo reflujo por 3 horas y posteriormente se enfrió para proporcionar 0.20 g (49%) del compuesto titular (Compuesto 23): pf (EtOH) 283-286° C. 1H NMR [(CD3)2SO]: d 11.87 (br, 1 H, intercambiable con D20, NH), 9.29 (br, 1 H, intercambiable con D20, 2NH), 8.12 (s, 1 H, H-4), 7.50 (br d, J = 9.0 Hz, 2H, H-2',6'), 6.90 (d, J = 9.1 Hz, 2H, H-3',5'), 5.62 (pentet, J = 8.8 Hz, 1H, ciclopentil CH), 3.74 (br t, J = Al Hz, 4H, CH20), 3.03 (br t, J = Al Hz, 4H, CH2N), 2.21-2.11 (m, 2H, ciclopentil), 1.97-1.84 (m, 2H, ciclopentil), 1.84-1.74 (m, 2H, ciclopentil), 1.63-1.52 (m, 2H, ciclopentil). Análisis calculado para C21H24N602: C, 61.75; H, 5.92; N, 20.57. Encontrado: C, 61.56; H, 5.86; N, 20.73. 17. 8-Ciclopentil-2-[[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino]-8H-pteridin-7-ona Una mezcla de 0.367 g, (1 mmol) de 5-amino-4-(ciclopentilamino)-2-[[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino]pirimidina (de la preparación 13), 0.26 g (2 mmol) de butil glioxilato (F.J. Wolf, J. Weijlard Org. Synth. Coll., 1963; 4:124-125) y 0.5 ml de HOAc en 15 ml de EtOH se calentó bajo reflujo por 14 horas y el solvente se removió con amoniaco acuoso y se extrajo en EtOAc. La cromatografía en alúmina eluyéndose con CH2CI2/EtOAc (4:1 ), proporciona 0.26 g (64%) del compuesto titular (Compuesto 8): pf (MeOH) 208-211° C. 1H NMR [(CD3)2SOj: d 9.95 (br, 1H, intercambiable con D20, NH), 8J6 (s, 1 H, H-4), 7.83 (s, 1 H, H-6), 7.50 (br d, J = 8.9 Hz, 2H, H-2', 6'), 6.94 (d, J = 9.0 Hz, 2H, H-3',5'), 5.65 (m, 1H, ciclopentil CH), 3.10 (br t, J = 4.9 Hz, 4H, CH2N), 2.45 (br t, J = 4.9 Hz, 4H, CH2N), 2.27-2.18 (m, 2H, ciclopentil), 2.22 (s, 3H, CH3), 1.94-1.74 (m, 4H, ciclopentil), 1.64-1.52 (m, 2H, ciclopentil). Análisis calculado para C22H27N70: C, 65.16; H, 6.71 ; N, 24.18. Encontrado: C, 65.02; H, 6.96; N, 24.47. 18. 8-Ciclopentil-6-metil-2-[[4-(4-metilpiperazin-1 -il)fenil]amino]-8H-pteridin-7-ona Una mezcla de 0.367 g (1 mmol) de 5-amino-4-(ciclopentilamino)-2-[[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino]pirimidina, 0.17 g (1.5 mmol) de 90% de piruvato metílico y 0.3 ml de de HOAc en 10 ml de EtOH se calentó bajo reflujo por 14 horas y el solvente se removió bajo vacío, El tratamiento del residuo con la solución de amoniaco acuoso proporciona un sólido que se colecta y se seca para proporcionar 0.39 g (93%) del compuesto titular (Compuesto 9): pf (MeOH) 210-211° C. 1H NMR [(CD3)2SO]: d 9.79 (br, 1H, intercambiable con D20, NH), 8.69 (s, 1H, H-4), 7.51 (br d, J = 8.9 Hz, 2H, H-2',6'), 6.92 (d, J = 8.9 Hz, 2H, H-3', 5'=, 5.69 (m, 1 H, ciclopentil CH), 3.09 (br t, J = 4.8 Hz, 4H, CH2N), 2.45 (br t, J = 4.8 Hz, 4H, CH2N), 2.34 (s, 3H, 6-CH3), 2.28-2.15 (m, 2H, ciclopentil), 2.22 (s, 3H, CH3N), 1.95-1.73 (m, 4H, ciclopentil), 1.64-1.53 (m, 2H, ciclopentil). Análisis calculado para C23H29N70: C, 65.85; H, 6.97; N, 23.37. Encontrado: C, 65.85; H, 7.22; N, 23.66. 19. 8-Ciclopentil-2-[[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]am¡no]-5H, 8H-pteridin-6,7-diona Una mezcla de 0.367 g (1 mmol) de 5-amino-4-(ciclopentilamino)-2-[[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino]pirimidina y 5 ml (32 mmol) de oxalato dietílico en 20 ml de 2-etoxietanol se calentó bajo reflujo por 3 horas y se enfrió para dar 0.22 (52%) del compuesto titular (Compuesto 24): pf (EtOH) 266-270° C. 1H NMR [(CD3)2SO]: d 11.86 (br, 1 H, intercambiable con D20, H-5), 9.27 (br, 1 H, intercambiable con D20, 2NH), 8.12 (s, 1 H, H-4), 7.48 (br d, J = 9.0 Hz, 2H, H-2',6'), 6.88 (d, J = 9.1 Hz, 2H, H-3',5'), 5.62 (pentet, J = 8.8 Hz, 1 H, ciclopentil CH), 3.06 (br t, J = 4.8 Hz, 4H, CH2N), 2.45 (br t, J = 4.8 Hz, 4H, CH2N), 2.22 (s, 3H, CH3), 2.19-2.11 (m, 2H, ciclopentil), 1.99-1.86 (m, 2H, ciclopentil), 1.84-1.74 (m, 2H, ciclopentil), 1.63-1.52 (m, 2H, ciclopentil). Análisis calculado para C22H27N7O2»0.5H2O: C, 61.37; H, 6.56; N, 22.78. Encontrado: C, 61.08; H, 6.25; N, 22.90. 20. 8-Ciclopentil-2-[(piridin-4-il)amino]-8H-pteridin-7-ona Una mezcla de 0.324 g (1.2 mmol) de 5-amino-4-(ciclopentilamino)-2-[(piridin-4-il)amino]piridina, 0.31 g (2.4 mmol) de glioxilato de butilo (F.J. Wolf, J. Weijlard, Org. Synth. Coll., 1963;4:124-125) y 0.5 ml de HOAc en 15 ml de EtOH se calentó bajo reflujo por 14 horas. Después de la remoción del solvente, el residuo basificado se estimuló en EtOAc y se cromatografió en alúmina, eluyéndose con EtOAc para proporcionar 90 mg (24%) del compuesto titular (Compuesto 11): pf (MeOH) 236-238° C. 1H NMR [(CD3)2SO]: d 10.55 (br, 1 H, intercambiable con D20, NH), 8.95 (s, 1 H, H-4), 8.44 (br d, J = 6.4 Hz, 2H, H-2',6'), 7.99 (s, 1H, H-6), 7.76 (br d, J = 6.0 Hz, 2H, H-3',5'), 5.73 (pentet, J = 8.8 Hz, 1 H, ciclopentil CH), 2.31-2.21 (m, 2H, ciclopentil), 2.04-1.93 (m, 2H, ciclopentil), 1.93-1.81 (m, 2H, ciclopentil), 1.71-1.59 (m, 2H, ciclopentil). Análisis calculado para C16H16N60: C, 62.33; H, 5.23; N, 27.27. Encontrado: C, 62.38; H, 5.21 ; N, 27.49. 21. 6-(3,5-Dimetoxifenil)-8-etil-2-[[4-[2-(dietilamino)etoxi]-fenil]amino]-8H-pteridin-7-ona Una mezcla de 0.96 g (2.8 mmol) de 5-amino-2-[[4-[2-(dietilamino)-etoxi]fenil]amino]-4-(etilamino)pirimidina pirimidina, 0.83 g (35 mmol) de etil 2-(3,5-dimetoxifenil)-2-oxoacetato (del Ejemplo 4(2)) y 1 ml de ácido acético en 25 ml de EtOH se calentó bajo reflujo por 14 horas y el solvente se removió bajo vacío. El residuo posteriormente se disolvió en agua y se lavó con EtOAc. La capa acuosa se hizo básica con el amoniaco acuoso y el producto crudo se extrajo con EtOAc fresco. La cromatografía en alúmina, eluyéndose con hexano/EtOAc (1 :1 ), posteriormente proporcionó 0.81 g (56%) del compuesto titular (Compuesto 14): pf (MeOH) 154-155° C. 1H NMR [(CD3)2SO]: d 10.15 (br, 1 H, intercambiable con D20, NH), 8.87 (s, 1 H, H-4), 7.71 (br d, J = 8.6 Hz, 2H, H-2',6'), 7.42 (d, J = 2.3 Hz, 2H, H-2",6"), 6.94 (d, J = 9.1 Hz, 2H, H-3',5'), 6.63 (t, J = 2.3 Hz, 1 H, H-4"), 4.32 (q, J = 7.0 Hz, 2H, CH2N), 4.00 (t, J = 6.2 Hz, 2H, CH20), 3.80 (s, 6H, CH30), 2.76 (t, J = 6.2 Hz, 2H, CH2N), 2.55 (q, J = 7.1 Hz, 4H, CH2N), 1.30 (t, J = 7.0 Hz, 3H, CH3), 0.98 (t, J = 7.0 Hz, 6H, CH3). Análisis calculado para C28H34CIN604: C, 64.85; H, 6.61 ; N, 16.21. Encontrado: C, 64.78; H, 6.63; N, 16.39. 22. 6-(3,5-Dimetoxifenil)-8-et¡l-2-[(piridin-4-il)amino]-8H-pteridin-7-ona Una mezcla de 0.46 g (2 mmol) de 5-amino-4-(etilamino)-2-[(piridin-4-il)amino]pirimidina, 0.71 g (3 mmol) de etil 2-(3,5-dimetoxifenil)-2-oxoacetato y 1 ml de ácido acético se calentó bajo reflujo por 16 horas y se enfrió. El precipitado resultante se colectó, se lavó con MeOH y se secó para proporcionar 0.38 g (47%) del compuesto titular (Compuesto 15): pf (EtOH) 245-246° C. 1H NMR [(CD3)2SO]: d 10.66 (br, 1 H, intercambiable con D20, NH), 9.02 (s, 1 H, H-4), 8.45 (dd, J = 5.0, 1.4 Hz, 2H, H-2',6'), 7.83 (dd, J = 5.1 , 1.4 Hz, 2H, H-3',5'), 7.42 (d, J = 2.5 Hz, 2H, H-2",6"), 6.67 (t, J = 2.3 Hz, 1 H, H-4"), 4.37 (q, J = 7.1 Hz, 2H, CH2N), 3.81 (s, 6H, CH30), 1.35 (t, J = 7.1 Hz, 3H, CH3). Análisis calculado para C21H20N6O3: C, 62.37; H, 4.98; N, 20.78.
Encontrado: C, 62.60; H, 4.75; N, 20.56. 23. 8-Ciclopentil-2-[[4-piperazin-1-il)fenil]amino]-8H-pteridin-7-ona a) 2-[[4-[4-(tert-butoxicarbonil)piperazin-1-il]fenil]amino]-8-ciclopentil-8H-pteridin-7- ona Una mezcla de 0.82 g (1.8 mmol) de 5-amino-2-[[4-[4-(tert-butoxicarbonil)piperazin-1-il]fenil]amino]-4-(ciclopentilamino)pirimidina (de la preparación 14A), 0.52 g (4 mmol) de glioxilato butílico (F.J. Wolf, J. Weijiard, Org. Synth. Coll., 1963; 4:124-125) y 0.5 ml de HOAc en 15 ml de EtOH se calentó bajo reflujo por 14 horas y el solvente se removió bajo vacío. El residuo se cromatografió con una solución de amoniaco acuoso y se extrajo con EtOAc. La cromatografía en sílica, eluyéndose con hexano/EtOAc (3:2) proporcionó 0.38 g (43%) del compuesto titular (Compuesto 52): pf (MeOH) 215-217° C. 1H NMR [(CD3)2SO]: d 9.96 (br, 1 H, intercambiable con D20, NH), 8.77 (s, 1 H, H-4), 7.84 (s, 1 H, H-6), 7.50 (dd, J = 9.1 , 3.2 Hz, 2H, H-2',6'), 6.94 (d, J = 9.1 Hz, 2H, H-3',5'), 5.66 (m, 1 H, ciclopentil CH), 3.46 (br t, J = 4.9 Hz, 4H, CH2N), 3.05 (br t, J = 5.0 Hz, 4H, CH2N), 2.28-2.18 (m, 2H, ciclopentil), 1.94-1.74 (m, 4H, ciclopentil), 1.64-1.53 (m, 2H, ciclopentil), 1.42 (s, 9H, CH3). Análisis calculado para C26Hs3N703: C, 63.53; H, 6.77; N, 19.94. Encontrado: C, 63.55; H, 6.90; N, 19.82. b) Una solución de 0.15 g (0.3 mmol) de 2-[[4-[4-tert-butoxicarbonil)-piperazin-1-il]fenil]amino]-8-ciclopentil-8H-ptehdin-7-ona en 10 ml de CH2CI2 se trató con 1 ml de ácido trifluoroacético y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 3 horas. Después de la remoción del solvente bajo vacío, el residuo se trituró con amoniaco acuoso para proporcionar 0.112 g (94%) del compuesto titular (Compuesto 16): pf (MeOH) 215-217° C. 1H NMR [(CD3)2SOj: d 9.92 (br, 1 H, intercambiable con D20, NH), 8.76 (s, 1 H, H-4), 7.83 (s, 1 H, H-6), 7.50 (dd, J = 9.0, 3.4 Hz, 2H, H-2',6'), 6.92 (d, J = 9.1 Hz, H-3',5'), 5.65 (m, 1 H, ciclopentil CH), 3.00 (br t, J = 4.9 Hz, 4H, CH2N), 2.82 8br t, J = 4.9 Hz, 4H, CH2N), 2.28-2.18 (m, 2H, ciclopentil), 1.94-1.73 (m, 4H, ciclopentil), 1.64-1.52 (m, 2H, ciclopentil). Análisis calculado para C21H25NO»0.5 H20: C, 62.98; H, 6.54; N, 24.48. Encontrado: C, 63.32; H, 6.29; N, 24.34. 24. 2-[[4-(3-Aminopirrolidin-1-il)fenil]amino]-8-ciclopentil-8H-pteridin-7-ona a) 2-[[4-[3-(tert-Butoxicarbonilamino)pirrolidin-1 -il]fenil]amino]-8-ciclopentil-8H- pteridin-7-ona Una mezcla de OJO g (1.5 mmol) de 5-amino-2-[[4-[3-(tert-butoxicarbonilamino)pirrolidin-1-il]fenil]amino]-4-(ciclopentilamino)-pirimidina, 0.52 g (4 mmol) de butil glioxilato (F. J. Wolf, J. Weijiard, Org. Synth. Coll., 1963; 4:124-125) y 0.5 ml de HOAc en 15 ml de EtOH se calentó bajo reflujo por 14 horas y el solvente se removió bajo vacío. El residuo se diluyó con solución de amoniaco acuosa y se extrajo con EtOAc. La cromatografía en sílica, eluyéndose con hexano/EtOAc (3:2) proporciona 0.21 g (28%) del compuesto titular (Compuesto 53): pf (MeOH) 226-228° C 1H NMR [(CD3)2SO]: d 9.83 (br, 1 H, intercambiable con DzO, NH), 8.73 (s, 1 H, H-4), 7.80 (s, 1 H, H-6), 7.44 (dd, J = 8.8, 3.4 Hz, 2H, H-2',6'), 7.17 (br d, J = 6.5 Hz, 1 H, intercambiable con D20, 3?), 6.51 (d, J = 8.9 Hz, 2H, H-3',5'), 5.63 (m, 1 H, ciclopentil CHN), 4.13 (m, 1 H, pirrolidinil CHN), 3.45 (m, 1 H, pirrolidinil), 3.34 (m, 1 H, pirrolidinil), 3.22 (m, 1 H, pirrolidinil), 3.03 (m, 1 H, pirrolidinil), 2.28-2.19 (m, 2H, ciclopentil), 2.16 (m, 1 H, pirrolidinil), 1.93-1.73 (m, 5H, (m, 1 H, pirrolidinil y ciclopentil), 1.63-1.52 (m, 1 H, pirrolidinil y ciclopentil), 1.63-1.52 (m, 2H, ciclopentil), 1.40 (s, 9H, CH3)-Análisis calculado para C26H33N703: C, 63.53; H, 6.77; N, 19.94. Encontrado: C, 63.54; H, 6.74; N, 19.82. b) Una solución de 0.14 g (0.28 mmol) de [[4-[3-tert-butoxicarbonilamino)pirrolidin-1-il]fenil]amino]-8-ciclopentil-8H-petiridin-7-ona (del ejemplo 23) en 10 ml de CH2CI2 se trató con 1 ml de ácido trifluoroacético y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 3 horas. Después de la remoción del solvente, el residuo se trituró con amoniaco acuoso para proporcionar 0.11 g (100 %) del compuesto titular (Compuesto 7): pf (MeOH(ac)) 197-200° C. 1H NMR [(CD3)2SO]: d 9.82 (br, 1 H, intercambiable con D20, NH), 8.72 (s, 1 H, H-4), 7.80 (s, 1 H, H-6), 7.42 (dd, J = 8.9, 3.4 Hz, 2H, H-2',6'), 6.48 (d, J = 8.9 Hz, 2H, H-3',5'), 5.62 (m, 1 H, ciclopentil CHN), 3.55 (br pentet, J = 5.8 Hz, 1 H, pirrolidinil CHN), 3.39 (m, 1 H, pirrolidinil), 3.34 (m, 1 H, pirrolidinil), 3.22 (m, 1 H, pirrolidinil), 2.86 (m, 1 H, pirrolidinil), 2.28-2.18 (m, 2H, ciclopentil), 2.07 (m, 1 H, pirrolidinil), 1.98-1.66 (m, 7H, NH2, pirrolidinil y ciclopentil), 1.63-1.52 (m, 2H, ciclopentil). Análisis calculado para C21H25N7O«0.66 H20: C, 62.51 ; H, 6.58; N, 24.30. Encontrado: C, 62.41 ; H, 6.55; N, 24.33.
Los compuestos adicionales preparados en un diseño análogo son como sigue: 8-Ciclopentil-5-metil-2-(4-piperizan-1-il-fenilamino)-5,8-dihidro-6H-pteridin-7-ona; 2-[4-(4-Acetil-piperazin-1-il)-fenilamino]-8-c?clopentil-5-metil-5,8-dihidro-6H-pteridin-7-ona; N-{1-[4-(8-Ciclopentil-5-metil-7-oxo-5,6J,8-tetrahidro-pteridin-2-ilamino)-fenil]-pirrolidin-3-il}-3,3-dimetil-butiramida; 8-Ciclopentil-5-metil-2-(4-morfolin-4-il-fenilamino)-5,8-dihidro-6H-pteridin-7-ona; 8-ciclopentil-2-{4-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-il]-fenilamino}-5-metil-5,8-dihidro-6H-pteridin-7-ona; 8-ciclopentil-2-{4-[4-(2-hidroxi-etil)-3,5-dimetil-piperazin-1-il]-fenilamino}-5-metil-5,8-dihidro-6H-pteridin-7-ona; butilamida del ácido 1-[4-(8-lsopropil-5-metil-7-oxo-5,6J,8-tetrahidro-pteridin-2-ilamino)-fenil]-pirrolidina-3-carboxílico; ácido {4-[4-(8-Ciclopentil-5-metil-7-oxo-5,6J,8-tetrahidro-peteridin-2-ilamino)-fenil]-piperazin-1 -il}-acético; 6-(2,6-Dicloro-3-hidroxi-fenil)-8-metil-2-(4-morfolin-4-il-fenilamino)-8H-pteridin-7-ona.
EJEMPLO 6 Las utilidades farmacéuticas de esta invención se establecen mediante las siguientes pruebas para la actividad cinasa. 1. Prueba de Wee 1 OY Estas pruebas se llevaron a cabo en placas filtradoras de 96 pozos (Millpore, Cat. MADPN0B50) en 50 µl de estabilizador para la prueba de cinasa (50 mM de Tris, pH 8.0, 10 mM de NaCI, 10 mM de MgCI2, 10 µM de ATP con 0.25 µCi [r-32P]ATP, 1 mM de DTT) con 0.1 µg de Wee truncado N-terminal purificado y 6 µg de poli(Om, Tyr)4:1 (Sigma, P4534). La prueba se inició mediante agregar el ATP y se incubó a temperatura ambiente por 20 minutos con agitación. Las reacciones es terminaron mediante agregar 50 µl de TCA al 20% en hielo (ácido tricloroacético) con 0.1 M de pirofosfato de sodio y se agita la mezcla resultante por 1 minuto. La placa posteriormente se evacúa a 4° C por 1 hora para permitir que la proteína se precipite. Estas placas posteriormente se lavan 5 veces con 200 µl de TCA al 10% en hielo y con 0.1 M de pirofosfato de sodio por lavada. Veinticinco microlitros de líquido de destello posteriormente se agregaron a cada pozo y la placa se contó en un contador Micro Beta de Wallac 1450. Los resultados por varias de las pteridinas de la invención se muestran en la Tabla 2. 2. Prueba de la Cinasa 4 Dependiente del Ciclin (CDK4) Las pruebas para las determinaciones IC50 (Tabla 1 ) y la evaluación cinética se realizó en placas filtradoras de 96 pozos (Millipore MADVN6550). El volumen total fue 0.1 ml que contiene una concentración final de 20 mM de TRIS (tris[hidroximetil]aminometano), a un pH de 7.4, 50 mM de NaCI, 1 mM de ditiotreitoll 10 mM de mgCI2, 25 µM de ATP que contienen 0.25 µCi de [32P]ATP, 20 ng de complejo cdk4/ciclin D1 f 1 µg de retinoblastoma y las diluciones apropiadas de un compuesto de la presente invención. Todos los componentes excepto el ATP se agregaron a los pozos y la placa se colocó en un mezclador de placas por 2 minutos. La reacción se inició mediante agregar [32P]ATP y la placa se incubó a 25° C por 15 minutos. La reacción se terminó mediante la adición de 0.1 ml de 20% de TCA. La placa se conservó a 4° C por al menos 1 hora para permitir que el sustrato se precipite. Los pozos posteriormente se lavaron cinco veces con 0.2 ml de 1 % de TCA y la incorporación P32 determinada con un contador de placas beta (Wallac Inc., Gaithersburg, Mariland). 3. Pruebas de la Cinasa Tirosina del Receptor FGF y PDGF Los cADNs de longitud completa para el PDGF-ß de ratón y las cinasas tirosina receptoras FGF-1 humanas (flg) se obtuvieron de J.Escobedo y se prepararon como se describe en J. Biol. Chem., 1991 ;262:1482-1487. Los iniciadores PCR se designaron para amplificar un fragmento de ADN que codifica para el dominio de la cinasa tirosina intracelular. El fragmento se insertó dentro de un vector baculovirus, contransfectado con AcMNPV ADN y el virus recombinante aislado. Las células de insecto SF9 se infectaron con el virus para sobre expresar la proteína y el lisato celular se usó para la prueba. Las pruebas se realizaron en placas de 96 pozos (100 µl/incubación/pozo) y las condiciones se optimizaron para medir la incorporación de 32P de ?32P-ATP en un sustrato copolímero de tirosina glutamato. Brevemente' a cada pozo se agregó 82.5 µl del estabilizador de incubación que contiene 25 mM de Hepes (pH 7.0), 150 mM de NaCI, 0.1 % de Tritón X-100, 0.2 mM de PMSF, 0.2 mM de Na3 V04, 10 mM MnCI2 y 750 µg/ml de Poly (4.1 ) tirosina-glutamato seguido por 2.5 µl del inhibidor y 5 µl de lisato de enzima (7.5 µg/µl de FGF-TK o 6.0 µg/µl de PDGF-TK) para iniciar la reacción. Después de una incubación de 10 minutos a 25° C, 10 ml de ?32P-ATP (0.4 µCi más 50 µM de ATP) se agregó a cada pozo y las muestras se incubaron por un adicional de 10 minutos a 25°C. La reacción se terminó mediante la adición de 100 µl de 30% de TCA que contiene 20 mM de pirofosfato de sodio y la precipitación del material en las esterillas de fibra de vidrio (Wallac). Los filtros se lavaron tres veces con 15% de TCA que contiene 100 mN de pirofosfato de sodio y la radioactividad retenida en los filtros contados en un lector de placa Beta Wallac 1250. La actividad no específica se definió como la radioactividad retenida en los filtros de incubación siguientes de la muestra con el estabilizador solo (no enzima). La actividad enzimática específica (enzima más estabilizador) se definió como la actividad total menos la actividad no específica. La concentración de un compuesto que inhibió la actividad específica mediante el 50% (IC50) se determinó con base a la curva de inhibición. 4. Pruebas de la Cinasa C-src La cinasa C-src se purificó de los lisatos celulares de insecto infectado con baculovirus usando un anticuerpo monoclonal antipéptido dirigido en contra de los aminoácidos N-terminal (aminoácidos 2-17) de c-src. El anticuerpo, covalentemente enlazado a 0.65 µm de camas de látex, se agregó a una suspensión de estabilizador de lisis celular de insecto comprendido de 150 mM de NaCI, 50 mM de Tris pH 7.5, 1 mM de DTT, 1 % de NP-40, 2mM de EGTA, 1mM de vanadato de sodio, 1 mM de PMSF, 1 µg/ml de cada uno de leupetin, pepstatin y aprotinin. El lisato celular de insecto que contiene la proteína c-src se incubó con estas camas por 3 a 4 horas a 4° C con rotación. En el final de la incubación del lisato, las camas se enjuagaron tres veces en el estabilizador lisis, resuspendido en estabilizador lisis que contiene glicerol al 10 % y se congelaron. Estas camas de látex se descongelaron, se enjuagaron tres veces en el estabilizador de prueba (40 mM de Tris, pH 7.5, 5 mM de MgCI2) y se suspendió en el mismo estabilizador. En una placa de 96 pozos Millipore con una membrana de polivinilidina inferior se agregó a los componentes de reacción: 10 µl de camas C-src, 10 µl de 2.5 mg/ml de poli sustratos GluTyr, 5 µl de ATP que contiene 0.2 µCi marcado 32P-ATP, 5 µl DMSO que contiene inhibidores o como un control de solvente y estabilizador para hacer el volumen final de 125 µl. La reacción se inició a temperatura ambiente mediante la adición del ATP y se templó 10 minutos después de la adición de 125 µl de 30% de TCA, 0.1 M de pirofosfato de sodio por 5 minutos en hielo. La placa posteriormente se filtró y los pozos se lavaron con dos alícuotas de 250 ml de 15% de TCA, 0.1 M de pirofosfato. Los filtros posteriormente se perforaron, se contaron en un contador de destello líquido y los datos examinados para la actividad inhibidora en comparación a un inhibidor conocido tal como erbastatin. El método también se describió en J. Med. Chem., 1994; 37:598-609. 5. Pruebas de las Cinasas Dependientes del Ciclin (cdk2/ciclinE, cdk2/ciclinA, cdk2/ciclinB) Las pruebas de enzima para las determinaciones IC50 y la evaluación cinética se realizaron en una placa filtradora de 96 pozos (Millipore MADVN 6550) en un volumen total de 0.1 ml de 20 mM de TRIS, pH 7.4, 50 mM de NaCI, 1 mM de ditiotreitol, 10 mM de MgCI2, 12 µM de ATP que contiene 0.25 µCi de [32P] ATP, 20 ng de enzima (ya sea cdk2/ciclin E, cdk2/ciclinA o cdc2/ciclinB)m 1 µg de retinoblastoma y las diluciones apropiadas del compuesto particular de la invención. Todos los componentes excepto los ATP se agregaron a los pozos y la placa se colocó en un mezclador de placas por 2 minutos. La reacción se inició mediante la adición de [32P]ATP y la placa se colocó en un mezclador de placas por 2 minutos. La reacción se inició mediante la adición de [32P]ATP y la placa se incubó a 25° C por 15 minutos. La reacción se terminó mediante la adición de 0.1 ml de 20% de TCA. La placa se conservó a 4° C por al menos 1 hora para permitir que el sustrato se precipitara. Los pozos posteriormente se lavaron cinco veces con 0.2 ml de 10 % de TCA y la incorporación de 32P determinada usando un contador de placa beta (Wallac Inc., Gaithersburg, Maryland).
Varios de los compuestos de la invención exhibieron buena actividad inhibidora cuando se evaluaron en pruebas precedentes, como se ilustra mediante los datos en la Tabla 2.
En la tabla, las columnas tienen los siguientes significados: 5 Cinasa C-src del medio C-src Cinasa del receptor del factor de crecimiento del fibroblasto de longitud completa del medio FGF Cinasa del factor de crecimiento derivado de las plaquetas del medio PDGF Complejo D, del ciclin/cinasa 4 dependiente del ciclin del medio CDK4D Complejo A del ciclin/cinasa 2 dependiente del ciclin del medio CDK2A 10 Complejo B del ciclin/cinasa 1 dependiente del ciclin del medio CDK1 B Complejo E del ciclin/cinasa 2 dependiente del ciclin del medio CDK2E Medio IC50 de la concentración del compuesto de prueba en micromoles para inhibir la actividad de una cinasa específica por 50 por ciento.
^H^ llH^ Tabla 2 Los siguientes ejemplos además ilustran las formulaciones farmacéuticas típicas proporcionadas por la invención. gmt§ ?gÉÍiÉtfÜffi Í Ejemplo 7 1. Preparación de las Composiciones Farmacéuticas 1. Una formulación farmacéutica en la forma de cápsulas de gelatina dura para la administración oral se preparó usando los siguientes ingredientes. Cantidad (mg/cápsula) Compuesto Activo 250 Polvo de almidón 200 Estearato de Magnesio 10 Total 460 mg Los ingredientes anteriores se mezclaron y se llenaron las cápsulas de gelatina dura en cantidades de 460 mg. Un ingrediente activo típico es 6-(3,4-dietoxifenil)-2-[4-(2-dietilaminoetoxi)-fenilamino]-8-n-butil-8H-pteridin-7-ona. La composición se administra de 2 a 4 veces al día para el tratamiento post-quirúrgico de la restenosis. 2. Formulación para la Suspensión Oral Ingrediente Cantidad 8-Sec-butil-2-fenilamino-8H-6-(2,3- 500 mg difluorofenil)-7-ona Solución de sorbitol (70% de N.F.) 40 ml Benzoato de sodio 150 mg Sacarina 10 mg Saborizante de Cereza 50 mg Agua destilada q.s. ad 100 ml La solución de sorbitol se agregó a 40 ml de agua destilada y la naftiridina se suspendió en la misma. La sacarina, el benzoato de sodio y el saborizante se agregaron y se disolvieron. El volumen se ajustó a 100 ml con agua destilada. Cada milímetro de jarabe contiene 5 mg del compuesto activo. La suspensión se adapto bien para el tratamiento oral y la prevención de la arteriosclerosis. 3. Tabletas que contienen 60 mg del ingrediente activo Ingrediente activo 60 mg Almidón 45 mg Celulosa microcristalina 35 mg Polivinilpirrolidona (como 10% de la 4 mg solución en agua) Almidón de carboximetil de sodio 4.5 mg Estearato de magnesio 0.5 mg Talco 1.0 mg Total 150 mg Los ingredientes activos, el almidón y la celulosa se pasaron a través de un tamiz norteamericano de malla No. 45 y se mezclaron completamente. La solución de polivinilpirrolidona se mezcló con los polvos resultantes y posteriormente se pasaron a través del tamiz norteamericano de malla No. 14. Los granulos se secaron a 50-60° C y se pasaron a través de un tamiz norteamericano de malla No. 18 El almidón de carboximetil de sodio, el estearato de magnesio y el talco, previamente se pasaron a través de un tamiz norteamericano de malla No 60, posteriormente se agregaron a los granulos que después de la mezcla se comprimieron en una máquina de tabletas para producir las tabletas, cada una de ellas pesando 150 mg.
Un ingrediente activo típico usado en la preparación anterior es el compuesto del Ejemplo 6 (7). Esta formulación es bien adaptada para prevención y el tratamiento de la psoriasis. 4. Una composición parenteral apropiada para la administración mediante inyección se prepara mediante disolver 100 mg de 6-piridina-2-il-8-(1-etilpropil)-2-[4-(4-metilpiperazin-1-il)-fenilamino]-8H-pteridin-7-ona en 250 ml de 0.9% de la solución de cloruro de sodio acuoso y ajustándose al pH de la solución para aproximadamente 7.0 Esta formulación es bien adaptada para el tratamiento del cáncer, por ejemplo el cáncer de mama, la leucemia, el cáncer de próstata, los carcinomas de la vejiga, el cáncer colorectal y el carcinoma de pulmón de células pequeñas. ^fySáAá 5. Preparación para Supositorios Una mezcla de 500 mg de clorhidrato de 2-(3-metil-4-fluorofenil)amino-8-ciclohexil-8H-pteridin-7-ona y 1500 mg de aceite de teobroma se mezclaron a uniformidad a 60° C. La mezcla se enfrió a 24°C en moldes tapados. Cada supositorio pesaría aproximadamente 2 g y puede administrarse de 1 a 2 veces cada día para el tratamiento de la enfermedad de gastroenteritis. 6. Preparación tópica Ingrediente activo Cantidad (mG) 8-Metil-2-(4-metoxifenilamino)-6-fen?l- 20 8H-pteridin-7-ona Propilenglicol 100 Petróleo blanco 500 Alcohol cetearilo 50 Estearato de glicerilo 100 Estearato PEG 100 100 Ceteth-20 50 Fosfato de sodio monobásico 80 Total 1000 Los ingredientes anteriores se mezclaron a uniformidad dentro de una crema y se aplicaron tópicamente para el tratamiento del melanoma. ? i í *- ?tffgUJUifffi

Claims (22)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de la fórmula y sales, esteres, amidas y prodrogas farmacéuticamente aceptables, en donde: W es NH, O, SO o S02; R2 es: alquilo CrC10, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C10, cicloalquilo C3-C10, arilo (CH2)n, COR4, (CH2)n-heteroarilo y (CH2)n-heterocíclico, en donde cada uno de los anteriores alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y los grupos heterocíclicos pueden sustituirse o no sustituirse con 1 a 5 grupos sustituyentes seleccionados de: (a) halógeno (b) amino, alquilamino y dialquilamino (c) alcoxi, aminoalcoxi, alquilaminoalcoxi y dialquilaminoalcoxi (d) fenilo, fenilo sustituido, fenoxi y fenoxi sustituido (e) hidroxi (f) tio, alquiltio (g) ciano (h) nitro (i) alcanoil, aminoalcanoil, alquilaminoalcanoil y dialquilaminoalcanoil (j) aminocarbonil, alquilaminocarbonil y dialquilaminocarbonil (k) amino-C3-C7-cicloalquilcarbonil, alquilamino-C3-C7 cicloalquilcarbonil y dialquilamino-C3-C7 ciclocarbonil (I) COZ, C02Z, SOZ, S02Z y P03Z en donde Z es hidrógeno, hidroxi, alcoxi, alquilo inferior, alquilo sustituido, amino, alquilamino, dialquilamino, piperidinil, piperidinil sustituido, morfolinil, morfolinil sustituido, piperazinil y piperazinil sustituido (m) Un grupo carbocíclico que contiene de 3 a 7 miembros de anillo, uno o dos de los cuales puede ser un heteroátomo seleccionado de O u N y en donde el grupo carbocíclico puede sustituirse con uno, dos o tres grupos sustituyentes seleccionados de: (1 ) halógeno (2) hidroxi (3) alquilo, aminoalquilo, alquilo o dialquilaminoalquilo (4) trifluorometil (5) alcoxi (6) amíno, alquilamino, dialquilamino, alcanoilamino (7) COZ, C02Z, SOZ, S02Z o P03Z (8) Arilo (9) Heteroarilo (10) (CH2)n morfolino (11) (CH2)n piperazinil (12) (CH2)n piperadinil (13) (CH2)n tetrazolinil (n) trifluorometil; R4 y R6 son: (a) los mismos o diferentes y son independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo inferior o alcoxi inferior, alquilo sustituido, (CH2)n-alquenilo, (CH2)n-alquinilo, (CH2)n-ciano, amino, aminoalcoxi, fenoxi, hidroxi, trifluorometil, momo o dialquilamino, mono o dialquilaminoalcoxi, tiol, tioalquilo, nitrilo, nitro, ácido carboxílico, esteres del ácido carboxílico, carboxamidas, S03Z, P03Z, aminoalcanoil, aminocarbonil, amino-C3-C7- cicloalquilcarbonil y N-mono o N,N-dialquilaminocarbonil; (b) los mismos o diferentes y son independientemente (CH2)n-arilo, (CH2)n-heteroarilo, arilalquilo o heteroarilalquilo, en donde cada arilo y heteroarilo se sustituye o no se sustituye con más de cinco grupos seleccionados de halógeno, hidroxi, alquilo inferior, trifluorometil, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alcoxi inferior, amino, mono 5 o dialquilamino, trifluorometilo, tiol, tioalquilo, nitrilo, nitro, ácido carboxílico, esteres del ácido carboxílico, carboxamida, S03Z y P03Z; R8 es: (a) hidrógeno, alquilo inferior, alquilo sustituido, (CH2)n-alquenilo, (CH2)n-alquinilo o un grupo carbocíclico (CH2)n que contiene de 3-7 miembros, más de dos de dichos miembros son 10 heteroátomos seleccionados de oxígeno y nitrógeno, en donde el grupo carboxílico se sustituye o no se sustituye con uno, dos o tres grupos seleccionados del grupo que consiste de halógeno, hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior, acetoxi, mono o dialquilamino, arilo y heteroarilo; (b) (CH2)n-arilo, (CH2)n-heteroarilo, arilalquilo o heteroarilalquilo, en donde cada arilo o 15 heteroarilo se sustituye o no se sustituye con más de cinco grupos seleccionados del grupo que consiste de halógeno, hidroxi, alquilo inferior, alquilo sustituido, alcoxi inferior, amino, mono o dialquilamino y trifluorometil, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, tiol, tioalquilo, nitrilo, nitro, ácido carboxílico, esteres del ácido carboxílico, carboxamidas, S03Z y P03Z y 20 n es un número entero de 0 a 6 y proporcionando que R8 es otro que hidrógeno o alquilo C.-C3 en donde R2 es metilo, etilo o acetilo.
2. Un compuesto de la fórmula -.^"»y*-^.-~ »* ' ?jftTf flM)_ff y sales, esteres, amidas y prodrogas farmacéuticamente aceptables, en donde: W es NH, O, SO o S02; R2 es: alquilo CrC10, alquenilo C2-C?0, alquinilo C2-C10, cicloalquilo C3-C10, arilo (CH2)n, COR4, (CH2)n-heteroarílo y (CH2)p-heterocíclico, en donde cada uno de los anteriores alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y los grupos heterocíclicos pueden sustituirse o no sustituirse con 1 a 5 grupos sustituyentes seleccionados de: (a) halógeno (b) amino, alquilamino y dialquilamino (c) alcoxi, aminoalcoxi, alquilaminoalcoxi y dialquilaminoalcoxi (d) fenilo, fenilo sustituido, fenoxi y fenoxi sustituido (e) hidroxi (f) tio, alquiltio (g) ciano (h) nitro (i) alcanoil, aminoalcanoil, alquilaminoalcanoil y dialquilaminoalcanoil (j) aminocarbonil, alquilaminocarbonil y dialquilaminocarbonil (k) amino-C3-C -cicloalquilcarbonil, alquilamino-C3-C7 cicloalquilcarbonil y dialquilamino-C3-C7 ciclocarbonil (I) COZ, C02Z, SOZ, S02Z y P03Z en donde Z es hidrógeno, hidroxi, alcoxi, alquilo inferior, alquilo sustituido, amino, alquilamino, dialquilamino, piperidinil, piperidinil sustituido, morfolinil, morfolinil sustituido, piperazinil y piperazinil sustituido (m) Un grupo carbocíclico que contiene de 3 a 7 miembros de anillo, uno o dos de los cuales puede ser un heteroátomo seleccionado de O u N y en donde el grupo carbocíclico puede sustituirse con uno, dos o tres grupos sustituyentes seleccionados de: (1 ) halógeno (2) hidroxi (3) alquilo, aminoalquilo, alquilo o dialquilaminoalquilo (4) trifluorometil (5) alcoxi (6) amino, alquilamino, dialquilamino, alcanoilamino (7) COZ, C02Z, SOZ, S02Z o P03Z (8) Arilo (9) Heteroarilo (10) (CH2)n morfolino (11 ) (CH2)n piperazinil (12) (CH2)n piperadinil (13) (CH2)n tetrazolinil (n) trifluorometil; R4 y R6 son: (a) los mismos o diferentes y son independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo inferior o alcoxi inferior, alquilo sustituido, (CH2)n-alquenilo, (CH2)n-alquinilo, (CH2)n-ciano, amino, aminoalcoxi, fenoxi, hidroxi, trifluorometil, momo o dialquilamino, mono o dialquilaminoalcoxi, tiol, tioalquilo, nitrilo, nitro, ácido carboxílico, esteres del ácido carboxílico, carboxamidas, S03Z, P03Z, aminoalcanoil, aminocarbonil, amino-C3-C7- cicloalquilcarbonil y N-mono o N,N-dialquilaminocarbon¡l; (b) los mismos o diferentes y son independientemente (CH2)n-arilo, (CH2)n-heteroarilo, arilalquilo o heteroarilalquilo, en donde cada arilo y heteroarilo se sustituye o no se sustituye con más de cinco grupos seleccionados de halógeno, hidroxi, alquilo inferior, trifluorometil, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alcoxi inferior, amino, mono o dialquilamino, trifluorometilo, tiol, tioalquilo, nitrilo, nitro, ácido carboxílico, esteres del ácido carboxílico, carboxamida, S03Z y P03Z; R8 es: (a) hidrógeno, alquilo inferior, alquilo sustituido, (CH2)n-alquenilo, (CH2)n-alquinilo o un grupo carbocíclico (CH2)n que contiene de 3-7 miembros, más de dos de dichos miembros son heteroátomos seleccionados de oxígeno y nitrógeno, en donde el grupo carboxílico se .- - ' - •ni lliifrÉMBIIf sustituye o no se sustituye con uno, dos o tres grupos seleccionados del grupo que consiste de halógeno, hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior, acetoxi, mono o dialquilamino, arilo y heteroarilo; (b) (CH2)n-arilo, (CH2)n-heteroarilo, arilalquilo o heteroarilalquilo, en donde cada arilo o 5 heteroarilo se sustituye o no se sustituye con más de cinco grupos seleccionados del grupo que consiste de halógeno, hidroxi, alquilo inferior, alquilo sustituido, alcoxi inferior, amino, mono o dialquilamino y trifluorometil, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, tiol, tioalquilo, nitrilo, nitro, ácido carboxílico, esteres del ácido carboxílico, carboxamidas, SO3Z y P03Z y 10 n es un número entero de 0 a 6 y proporcionando que R8 es otro que hidrógeno o alquilo C1-C3 en donde R2 es metilo, etilo o acetilo.
3. Un compuesto de la fórmula 20 y sales, esteres, amidas y prodrogas farmacéuticamente aceptables, en donde: W es NH, O, SO o S02; R2 es: alquilo C C10, alquenílo C2-C10, alquinilo C2-C10, cicloalquilo C3-C10, arilo (CH2)n, COR4, (CH2)n- 25 heteroarilo y (CH2)n-heterocíclico, en donde cada uno de los anteriores alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y los grupos heterocíclicos pueden sustituirse o no sustituirse con 1 a 5 grupos sustituyentes seleccionados de: (a) halógeno i' tnr-fififMMHrJ-- - .-»" ""s (b) amino, alquilamino y dialquilamino (c) alcoxi, aminoalcoxi, alquilaminoalcoxi y dialquilaminoalcoxi (d) fenilo, fenilo sustituido, fenoxi y fenoxi sustituido (e) hidroxi (f) tio, alquiltio (g) ciano (h) nitro (i) alcanoil, aminoalcanoil, alquilaminoalcanoil y dialquilaminoalcanoil 0) aminocarbonil, alquilaminocarbonil y dialquilaminocarbonil (k) amino-C3-C7-cicloalquilcarbonil, alquilamino-C3-C7 cicloalquilcarbonil y dialquilamino-C3-C7 ciclocarbonil (I) COZ, C02Z, SOZ, S02Z y P03Z en donde Z es hidrógeno, hidroxi, alcoxi, alquilo inferior, alquilo sustituido, amino, alquilamino, dialquilamino, piperidinil, piperidinil sustituido, morfolinil, morfolinil sustituido, piperazinil y piperazinil sustituido (m) Un grupo carbocíclico que contiene de 3 a 7 miembros de anillo, uno o dos de los cuales puede ser un heteroátomo seleccionado de O u N y en donde el grupo carbocíclico puede sustituirse con uno, dos o tres grupos sustituyentes seleccionados de: (1 ) halógeno (2) hidroxi (3) alquilo, aminoalquilo, alquilo o dialquilaminoalquilo (4) trifluorometil (5) alcoxi (6) amino, alquilamino, dialquilamino, alcanoilamino (7) COZ, C02Z, SOZ, S02Z o P03Z (8) Arilo (9) Heteroarilo (10) (CH2)n morfolino (11) (CH2)n piperazinil (12) (CH2)n piperadinil (13) (CH2)n tetrazolinil (n) trifluorometil; R4 es: 5 (a) los mismos o diferentes y son independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo inferior o alcoxi inferior, alquilo sustituido, (CH2)n-alquenilo, (CH2)n-alquinilo, (CH2)n-ciano, amino, aminoalcoxi, fenoxi, hidroxi, trifluorometil, momo o dialquilamino, mono o dialquilaminoalcoxi, tiol, tioalquilo, nitrilo, nitro, ácido carboxílico, esteres del ácido carboxílico, carboxamidas, S03Z, P03Z, aminoalcanoil, aminocarbonil, amino-C3-C7- 10 cicloalquilcarbonil y N-mono o N,N-dialquilaminocarbonil; (b) los mismos o diferentes y son independientemente (CH2)n-arilo, (CH2)n-heteroarilo, arilalquilo o heteroarilalquilo, en donde cada arilo y heteroarilo se sustituye o no se sustituye con más de cinco grupos seleccionados de halógeno, hidroxi, alquilo inferior, trifluorometil, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alcoxi inferior, amino, mono 15 o dialquilamino, trifluorometilo, tiol, tioalquilo, nitrilo, nitro, ácido carboxílico, esteres del ácido carboxílico, carboxamida, S03Z y P03Z; R8 es: (a) hidrógeno, alquilo inferior, alquilo sustituido, (CH2)n-alquenilo, (CH2)n-alquinilo o un grupo carbocíclico (CH2)n que contiene de 3-7 miembros, más de dos de dichos miembros son 20 heteroátomos seleccionados de oxígeno y nitrógeno, en donde el grupo carboxílico se sustituye o no se sustituye con uno, dos o tres grupos seleccionados del grupo que consiste de halógeno, hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior, acetoxi, mono o dialquilamino, arilo y heteroarilo; (b) (CH2)n-arilo, (CH2)n-heteroarilo, arilalquilo o heteroarilalquilo, en donde cada arilo o 25 heteroarilo se sustituye o no se sustituye con más de cinco grupos seleccionados del grupo que consiste de halógeno, hidroxi, alquilo inferior, alquilo sustituido, alcoxi inferior, amino, mono o dialquilamino y trifluorometil, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo ¿¿^-'-a^^- --"- sustituido, tiol, tioalquilo, nitrilo, nitro, ácido carboxílico, esteres del ácido carboxílico, carboxamidas, S03Z y P03Z y n es un número entero de 0 a 6 y proporcionando que R8 es otro que hidrógeno o alquilo C C3 en donde R2 es metilo, etilo o acetilo.
4. Un compuesto de la fórmula y sales, esteres, amidas y prodrogas farmacéuticamente aceptables, en donde: en donde R5 y R7 son los mismos o diferentes y se seleccionan de: (a) hidrógeno, halógeno, amino, aminoalcoxi, alcoxi inferior, fenoxi, hidroxi, tiol, tioalquilo, nitrilo, nitro, fenil, fenil sustituido, heteroarilo, halógeno, amino, alquilamino, dialquilamino, trifluorometil, mono o dialquilamino, mono o dialquilaminoalcoxi, aminoalcanoil, aminocarbamoil, am¡no-C3-C7-cicloalquilcarbonil, N-mono- o N,N-dialquilaminocarbonil; (b) C02Z, COZ, S02Z o PO3Z en donde Z es alquilo inferior, alquilo sustituido, hidroxi, alcoxi, amino, mono o dialquilamino, piperidinil, morfolinil o piperazinil (sustituido o no sustituido); (c) alquilo inferior sustituido o no sustituido con uno o más grupos seleccionados de alcoxi inferior, halógeno, amino, hidroxi, mono o dialquilamino, arilo o un grupo carbocíclico que contiene de 3-7 miembros, más de dos de dichos miembros son heteroátomos seleccionados de oxígeno y nitrógeno, en donde el grupo carbocíclico se sustituye o no se sustituye con uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior, amino o mono o dialquilamino; iU?.?^?aíí .. (d) un grupo carbocíclico que contiene de 3-7 miembros, más de dos de dichos miembros son heteroátomos seleccionados de oxígeno y nitrógeno, en donde el grupo carbocíclico se sustituye o no se sustituye con uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, hidroxi, alquilo inferior, alquilo ramificado, trifluorometil, alcoxi inferior, amino, mono o dialquilamino, arilo, heteroarilo, ácido carboxílico, carboxamida, éster del ácido carboxílico, morfolinoalquilo, piperazinilalquilo, piperadinilalquilo, tetrazolilalquilo, aminoalquilo y alcanoilamino. R4 y R6 son: (a) los mismos o diferentes y son independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo inferior o alcoxi inferior, alquilo sustituido, (CH2)n-alquenilo, (CH2)n-alquinilo, (CH2)n-ciano, amino, aminoalcoxi, fenoxi, hidroxi, trifluorometil, momo o dialquilamino, mono o dialquilaminoalcoxi, tiol, tioalquílo, nitrilo, nitro, ácido carboxílico, esteres del ácido carboxílico, carboxamidas, S03Z, P03Z, aminoalcanoil, aminocarbonil, amino-C3-C7- cicloalquilcarbonil y N-mono o NN-dialquilaminocarbonil; (b) los mismos o diferentes y son independientemente (CH2)n-arilo, (CH2)n-heteroarilo, arilalquilo o heteroarilalquilo, en donde cada arilo y heteroarilo se sustituye o no se sustituye con más de cinco grupos seleccionados de halógeno, hidroxi, alquilo inferior, trifluorometil, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alcoxi inferior, amino, mono o dialquilamino, trifluorometilo, tiol, tioalquilo, nitrilo, nitro, ácido carboxílico, esteres del ácido carboxílico, carboxamida, S03Z y P03Z; R8 es: (a) hidrógeno, alquilo inferior, alquilo sustituido, (CH2)n-alquenilo, (CH2)n-alquinilo o un grupo carbocíclico (CH2)n que contiene de 3-7 miembros, más de dos de dichos miembros son heteroátomos seleccionados de oxígeno y nitrógeno, en donde el grupo carboxílico se sustituye o no se sustituye con uno, dos o tres grupos seleccionados del grupo que consiste de halógeno, hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior, acetoxi, mono o dialquilamino, arilo y heteroarilo; (c) (CH2)n-arilo, (CH2)n-heteroarilo, arilalquilo o heteroarilalquilo, en donde cada arilo o heteroarilo se sustituye o no se sustituye con más de cinco grupos seleccionados del grupo que consiste de halógeno, hidroxi, alquilo inferior, alquilo sustituido, alcoxi inferior, amino, mono o dialquilamino y trifluorometil, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, tiol, tioalquilo, nitrilo, nitro, ácido carboxílico, esteres del ácido carboxílico, carboxamidas, S03Z y P03Z y n es un número entero de 0 a 6 y proporcionando que R8 es otro que hidrógeno o alquilo C.-C3 en donde R2 es metilo, etilo o acetilo.
5. Un compuesto de la fórmula y sales, esteres, amidas y prodrogas farmacéuticamente aceptables, en donde: A, B y C son los mismos o diferentes y representan N o CH, proporcionando que al menos uno de A, B o C es CH; R5 y R7 son los mismos o diferentes y se seleccionan de: (a) hidrógeno, halógeno, amino, aminoalcoxi, alcoxi inferior, fenoxi, hidroxi, tiol, tioalquilo, nitrilo, nitro, fenil, fenil sustituido, heteroaplo, halógeno, amino, alquilamino, dialquilamino, trifluorometil, mono o dialquilamino, mono o dialquilaminoalcoxi, aminoalcanoil, aminocarbamoil, amino-C3-C7-cicloalquilcarbonil, N-mono- o N,N-dialquilaminocarbonil; (b) C02Z, COZ, S02Z o P03Z en donde Z es alquilo inferior, alquilo sustituido, hidroxi, alcoxi, amino, mono o dialquilamino, piperidinil, morfolinil o piperazinil (sustituido o no sustituido); reMj&¡üaáni (c) alquilo inferior sustituido o no sustituido con uno o más grupos seleccionados de alcoxi inferior, halógeno, amino, hidroxi, mono o dialquilamino, arilo o un grupo carbocíclico que contiene de 3-7 miembros, más de dos de dichos miembros son heteroátomos seleccionados de oxígeno y nitrógeno, en donde el grupo carbocíclico se sustituye o no se sustituye con uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior, amino o mono o dialquilamino o (d) un grupo carbocíclico que contiene de 3-7 miembros, más de dos de dichos miembros son heteroátomos seleccionados de oxígeno y nitrógeno, en donde el grupo carbocíclico se sustituye o no se sustituye con uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, hidroxi, alquilo inferior, alquilo ramificado, trifluorometil, alcoxi inferior, amino, mono o dialquilamino, arilo, heteroarilo, ácido carboxílico, carboxamida, éster del ácido carboxílico, morfolinoalquilo, piperazinilalquilo, piperadinilalquilo, tetrazolilalquilo, aminoalquilo y alcanoilamino. R4 y R6 son los mismos o diferentes y se seleccionan de: (a) los mismos o diferentes y son independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo inferior o alcoxi inferior, alquilo sustituido, (CH2)n-alquenilo, (CH2)p-alquinilo, (CH2)n-ciano, amino, aminoalcoxi, fenoxi, hidroxi, trifluorometil, momo o dialquilamino, mono o dialquilaminoalcoxi, tiol, tioalquilo, nitrilo, nitro, ácido carboxílico, esteres del ácido carboxílico, carboxamidas, S03Z, PO3Z, aminoalcanoil, aminocarbonil, amino-C3-C7- cicloalquilcarbonil y N-mono o N,N-dialquilaminocarbonil; (b) los mismos o diferentes y son independientemente (CH2)n-arilo, (CH2)n-heteroarilo, arilalquilo o heteroarilalquilo, en donde cada arilo y heteroarilo se sustituye o no se sustituye con más de cinco grupos seleccionados de halógeno, hidroxi, alquilo inferior, trifluorometil, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alcoxi inferior, amino, mono o dialquilamino, trifluorometilo, tiol, tioalquilo, nitrilo, nitro, ácido carboxílico, esteres del ácido carboxílico, carboxamida, S03Z y P03Z; R8 es: (a) hidrógeno, alquilo inferior, alquilo sustituido, (CH2)n-alquenilo, (CH2)n-alquinilo o un grupo carbocíclico (CH2)n que contiene de 3-7 miembros, más de dos de dichos miembros son heteroátomos seleccionados de oxígeno y nitrógeno, en donde el grupo carboxílico se sustituye o no se sustituye con uno, dos o tres grupos seleccionados del grupo que consiste de halógeno, hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior, acetoxi, mono o dialquilamino, arilo y heteroarilo; (b) (CH2)n-arilo, (CH2)n-heteroarilo, arilalquilo o heteroarilalquilo, en donde cada arilo o heteroaplo se sustituye o no se sustituye con más de cinco grupos seleccionados del grupo que consiste de halógeno, hidroxi, alquilo inferior, alquilo sustituido, alcoxi inferior, amino, mono o dialquilamino y trifluorometil, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, tiol, tioalquílo, nitrilo, nitro, ácido carboxílico, esteres del ácido carboxílico, carboxamidas, S03Z y P03Z.
6. Un compuesto de la fórmula: y sales, esteres, amidas y prodrogas farmacéuticamente aceptables, en donde: R5 y R7 son los mismos o diferentes y se seleccionan de: (a) hidrógeno, halógeno, amino, aminoalcoxi, alcoxi inferior, fenoxi, hidroxi, tiol, tioalquilo, nitrilo, nitro, fenil, fenil sustituido, heteroarilo, halógeno, amino, alquilamino, dialquilamino, trifluorometil, mono o dialquilamino, mono o dialquilaminoalcoxi, aminoalcanoil, aminocarbamoil, amino-C3-C7-cicloalquilcarbonil, N-mono- o N,N-dialquilaminocarbonil; (b) C02Z, COZ, S02Z o P03Z en donde Z es alquilo infepor, alquilo sustituido, hidroxi, alcoxi, amino, mono o dialquilamino, piperidinil, morfolinil o piperazinil (sustituido o no sustituido); (c) alquilo inferior sustituido o no sustituido con uno o más grupos seleccionados de alcoxi inferior, halógeno, amino, hidroxi, mono o dialquilamino, arilo o un grupo carbocíclico que 5 contiene de 3-7 miembros, más de dos de dichos miembros son heteroátomos seleccionados de oxígeno y nitrógeno, en donde el grupo carbocíclico se sustituye o no se sustituye con uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior, amino o mono o dialquilamino o 10 (d) un grupo carbocíclico que contiene de 3-7 miembros, más de dos de dichos miembros son heteroátomos seleccionados de oxígeno y nitrógeno, en donde el grupo carbocíclico se sustituye o no se sustituye con uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, hidroxi, alquilo inferior, alquilo ramificado, trifluorometil, alcoxi inferior, amino, mono o dialquilamino, arilo, heteroarilo, ácido 15 carboxílico, carboxamida, éster del ácido carboxílico, morfolinoalquilo, piperazinilalquilo, piperadinilalquilo, tetrazolilalquilo, aminoalquilo y alcanoilamino. R4, R6' R6' y R9 son: (a) los mismos o diferentes y son independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo inferior o alcoxi inferior, alquilo sustituido, (CH2)n-alquenilo, (CH2)n-alquinilo, (CH2)n-ciano, amino, 20 aminoalcoxi, fenoxi, hidroxi, trifluorometil, momo o dialquilamino, mono o dialquilaminoalcoxi, tiol, tioalquilo, nitrilo, nitro, ácido carboxílico, esteres del ácido carboxílico, carboxamidas, S03Z, P03Z, aminoalcanoil, aminocarbonil, amino-C3-C7- cicloalquilcarbonil y N-mono o N,N-dialquilaminocarbonil; (b) los mismos o diferentes y son independientemente (CH2)n-arilo, (CH2)n-heteroarilo, 25 arilalquilo o heteroarilalquilo, en donde cada arilo y heteroarilo se sustituye o no se sustituye con más de cinco grupos seleccionados de halógeno, hidroxi, alquilo inferior, trifluorometil, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alcoxi inferior, amino, mono ^^?& au^A^. o dialquilamino, trifluorometilo, tiol, tioalquilo, nitrilo, nitro, ácido carboxílico, esteres del ácido carboxílico, carboxamida, S03Z y P03Z; R8 es: (a) hidrógeno, alquilo inferior, alquilo sustituido, (CH2)n-alquenilo, (CH2)n-alquinilo o un grupo carbocíclico (CH2)n que contiene de 3-7 miembros, más de dos de dichos miembros son heteroátomos seleccionados de oxígeno y nitrógeno, en donde el grupo carboxílico se sustituye o no se sustituye con uno, dos o tres grupos seleccionados del grupo que consiste de halógeno, hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior, acetoxi, mono o dialquilamino, arilo y heteroarilo; (b) (CH2)n-arilo, (CH2)n-heteroarilo, arilalquilo o heteroarilalquilo, en donde cada arilo o heteroarilo se sustituye o no se sustituye con más de cinco grupos seleccionados del grupo que consiste de halógeno, hidroxi, alquilo inferior, alquilo sustituido, alcoxi inferior, amino, mono o dialquilamino y trifluorometil, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, tiol, tioalquilo, nitrilo, nitro, ácido carboxílico, esteres del ácido carboxílico, carboxamidas, S03Z y P03Z.
7. Un compuesto de la fórmula y sales, esteres, amidas y prodrogas farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: ?5 .. r.7 R y R son los mismos o diferentes y se seleccionan de: ^^.^«A (a) hidrógeno, halógeno, amino, aminoalcoxi, alcoxi inferior, fenoxi, hidroxi, tiol, tioalquilo, nitrilo, nitro, fenil, fenil sustituido, heteroarilo, halógeno, amino, alquilamino, dialquilamino, trifluorometil, mono o dialquilamino, mono o dialquilaminoalcoxi, aminoalcanoil, aminocarbamoil, amino-C3-C7-cicloalquilcarbonil, N-mono- o N,N-dialquilaminocarbonil; (b) C02Z, COZ, S02Z o P03Z en donde Z es alquilo inferior, alquilo sustituido, hidroxi, alcoxi, amino, mono o dialquilamino, piperidinil, morfolinil o piperazinil (sustituido o no sustituido) o (c) alquilo inferior sustituido o no sustituido con uno o más grupos seleccionados de alcoxi inferior, halógeno, amino, hidroxi, mono o dialquilamino, arilo o un grupo carbocíclico que contiene de 3-7 miembros, más de dos de dichos miembros son heteroátomos seleccionados de oxígeno y nitrógeno, en donde el grupo carbocíclico se sustituye o no se sustituye con uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior, amino o mono o dialquilamino o (d) un grupo carbocíclico que contiene de 3-7 miembros, más de dos de dichos miembros son heteroátomos seleccionados de oxígeno y nitrógeno, en donde el grupo carbocíclico se sustituye o no se sustituye con uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, hidroxi, alquilo inferior, alquilo ramificado, trifluorometil, alcoxi inferior, amino, mono o dialquilamino, arilo, heteroarilo, ácido carboxílico, carboxamida, éster del ácido carboxílico, morfolinoalquilo, piperazinilalquilo, piperadinilalquilo, tetrazolilalquilo, aminoalquilo y alcanoilamino y R4 y R6 son los mismos o diferentes y se seleccionan de: (a) los mismos o diferentes y son independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo inferior o alcoxi inferior, alquilo sustituido, (CH2)n-alquenilo, (CH2)n-alquinilo, (CH2)n-ciano, amino, aminoalcoxi, fenoxi, hidroxi, trifluorometil, momo o dialquilamino, mono o dialquilaminoalcoxi, tiol, tioalquilo, nitrilo, nitro, ácido carboxílico, esteres del ácido carboxílico, carboxamidas, S03Z, P03Z, aminoalcanoil, aminocarbonil, amino-C3-C7- cicloalquilcarbonil y N-mono o N,N-dialquilaminocarbonil; (b) los mismos o diferentes y son independientemente (CH2)n-arilo, (CH2)n-heteroarilo, arilalquilo o heteroarilalquilo, en donde cada arilo y heteroarilo se sustituye o no se sustituye con más de cinco grupos seleccionados de halógeno, hidroxi, alquilo inferior, trifluorometil, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alcoxi inferior, amino, mono o dialquilamino, trifluorometilo, tiol, tioalquilo, nitrilo, nitro, ácido carboxílico, esteres del ácido carboxílico, carboxamida, S03Z y P03Z y Q es hidrógeno, alquilo inferior o alquilo sustituido.
8. Un compuesto que se selecciona de: 8-Metil-2-[[4-(morfolin — 4-il)fenil)amino]-6-fenil-8H-pteridin-7-ona; 6-(2,6-Diclorofenil)-8-metil-2-[[4-(morfolin-4-il)fenil]amino]-8H-pteridin-7-ona; 6-(3,5-Dicloropiridin-4-il)-8-metil-2-[[4-(morfolin-4-il)fenil]amino]8H-pteridin-7-ona; 6-(3,5-Dicloro-2,6-dimetoxipiridin-4-il)-8-metil-2-[[4-(morfolin-4-il)fenil]amino]-8W-pteridin-7-ona; 6-(3,5-Dibromopiridin-4-il)-8-metil-2-[[4-(morfolin-4-il)fenil]amino]-8H-pteridin-7-ona; 2-[[4-[2-(Dietilamino)etoxi]fenil]amino]-8-metil-6-fenil-8H-pteridin-7-ona; 6-(2,6-Diclorofenil)-2-t[4-[2-(dietilamino)etoxi]fenil]-amino]-8-metil-8/-/-pteridin-7-ona; 6-(3,5-Dicloropiridin-4-il)-8-metil-2-[[4-[2-(dietilamino)-etoxi]fenil]amino]-8 -/-pteridin-7-ona; 6-(3,5-Dicloro-2,6-dimetoxipiridin-4-il)-8-metil-2-[[4-[2-(dietilamino)etoxi]fenil]amino]-8/-/-pteridin-7-ona; 2-[[4-(Dietilaminocarbonil)fenil]amino]-8-metil-6-fenil-8r-/-pteridin-7-ona; 6-(2,6-Diclorofenil)-2-[[4-(dietilaminocarbonil)fenil]-amino]-8-metil-8rV-pteridin-7-ona; 6-(3,5-Dicloropiridin-4-il)-2-[[4-(dietilaminocarbonil)fenil]-amino]-8-metil-8H-pteridin-7-ona; 6-(3,5-Dicloro-2,6-dimetoxipiridin-4-il)-2-[[4-(dietilaminocarbonil)fenil]amino]-8-metil-8/-/-pteridin-7-ona; 8-C¡clopentil-2-[[4-(morfolin-4-il)fenil]amino]-8H-pteridin-7-ona; 8-Ciclopentil-6-metil-2-[[4-(morfolin-4-il)fenil]amino]-8 -/-pteridin-7-ona; 8-Ciclopentil-2-[[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino]-8 -/-pteridin-7-ona; 8-Ciclopentil-6-metil-2-[[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-amino]-8H-pteridin-7-ona; 8-Ciclopentil-2-[(piridin-4-il)amino]-8H-pteridin-7-ona; 2-[[4-(3-Aminopirrolidin-1-il)fenil]amino]-8-ciclopentil-8/-/-pteridin-7-ona; 8-Ciclopentil-2-[[4-(piperazin-1-il)fenil]amino]-8 -/-pteridin-7-ona; 5 6- (3,5-Dimetoxifenil)-8-etil-2-[(piridin-4-il-amino]-8H-pteridin-7-ona; 6-(3,5-Dimetoxifenil)-8-etil-2-[[4-[2-(dietilamino)etoxi]-fenil]amino]-8H-pteridin-7-ona; 2-[[4-[4-(íert-butoxicarbonil)piperazin-1-il]fenil]amino]-8-ciclopentil-8/- -pteridin-7-ona; 2-[[4-[3-(tert-butoxicarbonilamino)pirrolidin-1-il]fenil]-amino]-8-ciclopentil-8 - -pteridin-7-ona; 8-Ciclopentil-2-(4-flúor-3-metil-fenilamino)-8 - -pteridin-7-ona; 10 2-(3-Cloro-4-flúor-fenilamino)-8-ciclopentil-8H-pteridin-7-ona; 8-Ciclohexil-2-(flúor-3-metil-fenilamino)-8H-pteridin-7-ona; 8-Ciclopentil-2-{3-flúor-4-[4-(3-morfolin-4-il-propil)-piperidin-1-il]-fenilamino}-8H-pteridin-7- ona; 8-Ciclopentil-2-{4-[4-(3-morfolin-4-il-propil)-piperidin-1-il]-fenilamino}-8H-pteridin-7-ona; 15 8-Ciclopentil-2-{4-[4-(3-piperazin-1-il-propil)-piperidin-1-il]-fenilamino}-8H-pteridin-7-ona; 8-Ciclopentil-2-(4-{4-[3-(1 H-tetrazol-5-il)-propil]-piperidin-1-il}-fenilamino)-8H-pteridin-7-ona; 8-Ciclopentil-2-(4-flúor-3-metil-fenilamino)-6-metil-8H-pteridin-7-ona; 5-(8-Ciclopentil-7-oxo-7,8-dihidro-pteridin-2-ilamino)-2-metil-isoindol-1 ,3-diona; N-f4-(8-Ciclopentil-7-oxo-7,8-dihidro-pteridin-2-ilamino)-fenil]-propionamida; 20 N-[4-(8-Ciclopentil-6-metil-7-oxo-7,8-dihidro-pteridin-2-ilamino)-fenil]-propionamida; 2-(3-Cloro-4-piperazin-1-il-fenilamino)-8-ciclopentil-8H-pteridin-7-ona; 2-[3-Cloro-4-(3-cloro-pirrolidin-1-il)-fenilamino]-8-ciclopentil-8H-pteridin-7-ona; 2-[3-Cloro-4-(3-cloro-4-trifluorometil-pirrolidin-1-il)-fenilamino]-8-ciclopentil-8H-pteridin-7- ona; 25 N-{1-[4-(8-Ciclopentil-7-oxo-7,8-dihidro-pteridin-2-ilamino)-fenil]-pirrolidin-3-il}-3,3-dimetil- butiramida; 2-{4-[3-(1-Amino-1-metil-etil)-pirrolidin-1-il]-3-cloro-fenilamino}-8-ciclopentil-8H-pterídin-7- ona; -*" - —**-*- 2-[4-(3-Amino-ciclopentanocarbonil)-fenilamino]-8-ciclopentil-8H-pteridin-7-ona; 8-Ciclopentil-2-(4-metanosulfonil-fenilamino)-6-metil-8H-pteridin-7-ona; 4-(8-Ciclopentil-6-metil-7-oxo-7,8-dihidro-pteridin-2-ilamino)-bencenosulfonamida; 8-Ciclopentil-6-metil-2-[4-(piperidina-1-sulfonil)-fenilamino]-8H-pteridin-7-ona; 6-(2,6-Dicloro-3-metoxifenil)-8-metil-2-{[4-(morfolin-4-il)fenil]amino}-8H-pteridin-7-ona y 6-(2,6-Dicloro-3-hidroxifenil)-8-metil-2-{[4-(morfolin-4-il)fenil]amino}-8H-pteridin-7-ona.
9. Un compuesto que se selecciona de: 8-Ciclopentil-2-[[4-(morfolin-4-il]fenil]amino]-5H,8H-pteridin-6J-diona y 8-Ciclopentil-2-[[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino]-5H,8H-pteridin-6J-diona; 8-Ciclopentil-5-metil-2-(4-piperazin-1-il-fenilamino)-5,8-dihidro-6H-pteridin-7-ona; 2-[4-(4-Acetil-piperazin-1-il)-fenilamino]-8-ciclopentil-5-metil-5,8-dihidro-6H-pteridin-7-ona; N-{1-[4-(8-Ciclopentil-5-metil-7-oxo-5,6J,8-tetrahidro-pteridin-2-ilamino)-fenil]-pirrolidin-3-il}-3,3-dimetil-butiramida; 8-Ciclopentil-5-metil-2-(4-morfolin-4-il-fenilamino)-5,8-dihidro-6H-pteridin-7-ona; 8-ciclopentil-2-{4-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-il]-fenilamino}-5-metil-5,8-dihidro-6H-pteridin-7-ona; 8-ciclopentil-2-{4-[4-(2-hidroxi-etil)-3,5-dimetil-piperazin-1-il]-fenilamino}-5-metil-5,8-dihidro-6H-pteridin-7-ona; butilamida del ácido 1-[4-(8-lsopropil-5-metil-7-oxo-5,6J,8-tetrahidro-pteridin-2-ilamino)-fenil]-pirrolidina-3-carboxílico; ácido {4-[4-(8-Ciclopentil-5-metil-7-oxo-5,6J,8-tetrahidro-pteridin-2-ilamino)-fenil]-piperazin-1-il}-acético y 6-(2,6-Dicloro-3-hidroxi-fenil)-8-metil-2-(4-morfolin-4-il-fenilamino)-8H-pteridin-7-ona.
10. Un compuesto que se selecciona de: 1-tert-Butil-3-[2-[4-flúor-3-metil-fenilamino)-pteridin-7-¡l]-urea; 1-tert-Butil-3-[2-[4-flúor-3-metil-fenilamino)-6-metil-pteridin-7-il]-urea; 1-tert-Butil-3-[2-{-4-[4-(3-morfolin-4-il-propil)-piperidin-7-il]-fenilamino}-pteridin-7-il)-urea; 1-tert-Butil-3-(2-{4-[4-(3-piperazin-1-il-propil)-piperidin-1-il]-fenilamino}-pteridin-7-il)-urea y 1-[2-(4-{4-[3-(3-Amino-pirrolidin-1-il)-propil]-piperidin-1-il}-fenilamino)-pteridin-7-il]-3-tert-butil-urea.
11. Una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 en combinación con un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
12. Un método para controlar las enfermedades proliferativas en un mamífero seleccionado del grupo que consiste de cáncer, psoriasis, proliferación del músculo liso vascular asociada con la enfermedad seleccionada del grupo que consiste de arteriosclerosis, estenosis vascular post-quirúrgica y restenosis que comprende administrar a dicho mamífero una formulación farmacéutica terapéuticamente efectiva de conformidad con la reivindicación 1.
13. Un método para inhibir una cinasa dependiente del ciclin que comprende contactar la cinasa dependiente del ciclin con un compuesto seleccionado de conformidad con la reivindicación 1.
14. Un método de conformidad con la reivindicación 13, en donde dicha cinasa dependiente del ciclin es cdc2.
15. Un método de conformidad con la reivindicación 13, en donde dicha cinasa dependiente del ciclin es cdk2
16. Un método de conformidad con la reivindicación 13, en donde dicha cinasa dependiente del ciclin es cdk4 o cdk6. —"~-M
17. Un método para inhibir una cinasa tirosina mediada por el factor de crecimiento que comprende contactar dicha cinasa mediada por el factor de crecimiento con un compuesto seleccionado de conformidad con la reivindicación 1.
18. Un método de conformidad con la reivindicación 17, en donde dicha cinasa tirosina mediada por el factor de crecimiento es una plaqueta derivada del factor de crecimiento (PDGF).
19. Un método de conformidad con la reivindicación 17, en donde dicha cinasa tirosina mediada por el factor de crecimiento es un factor de crecimiento del fibroblasto (FGF).
20. Un método para tratar un sujeto que sufre de enfermedades causadas por la proliferación celular del músculo liso que comprende la administración a dicho sujeto de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto seleccionado de conformidad con la reivindicación 1.
21. Un método de tratamiento de un sujeto que sufre de cáncer que comprende la administración a dicho sujeto de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto seleccionado de conformidad con las reivindicaciones 1-10.
22. Un método para tratar a un mamífero que sufre de enfermedades cardiovasculares que incluyen la arteriosclerosis y la restenosis, el cáncer, la angiogénesis, las infecciones virales que incluyen los virus del ADN tales como el herpes y los virus del ARN tales como el VIH, las infecciones fúngicas, la diabetes tipo I y la neuropatía diabética y la retinopatía, la esclerosis múltiple, la glomerulonefritis, las enfermedades neurodegenerativas incluyendo la enfermedad de Alzheimer, las enfermedades autoinmunes tales como la psoriasis, la artritis reumatoide, el lupus, el rechazo a un transplante de órganos y la enfermedad por el injerto en contra del huésped, la gota, la enfermedad del riñon policístico y la inflamación que incluye la enfermedad del intestino fc** -,^ . ~. **ú&?^* inflamado que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto seleccionado de conformidad con las reivindicaciones 1-10. ÍX JL.^ ShA -iim. -
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