CN113087708A - 一种蝶啶酮类化合物及其应用 - Google Patents

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陈琳
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Abstract

本发明涉及一种蝶啶酮类化合物，该化合物的化学结构如下式(Ⅰ)所示。本发明所述的蝶啶酮类化合物能够抑制细胞周期蛋白依赖性激酶(CDKs)，特别是CDK4、CDK6，控制乳腺、宫颈或结肠肿瘤细胞增殖的效果显著，可用于制备抗肿瘤药物。

Description

一种蝶啶酮类化合物及其应用
技术领域
本发明涉及含氮杂环化合物，具体涉及蝶啶酮类化合物，该化合物可以抑制细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)，具有抗肿瘤活性，适用于制备抗肿瘤药物。
背景技术
癌症是一个巨大的全球卫生负担，几乎影响到每个区域和社会经济水平。它是全球第二大死亡原因，成为全球死亡率最高的疾病，而攻克癌症仍然是现代医学的一个巨大挑战。癌症分为很多种类。从全球来看，其中乳腺癌发病率自20世纪70年代末开始一直呈上升趋势，主要集中在女性。抑制并治疗乳腺癌成了人们关注的焦点。由于乳腺癌细胞丧失了正常细胞的特性，细胞之间连接松散，容易脱落。癌细胞一旦脱落，游离的癌细胞可以随血液或淋巴液播散全身，形成转移，危及生命，这给乳腺癌的治疗带来了困难。科学家在不同的领域采用了不同的手段努力去解决这个问题，目前有手术、放射治疗、系统治疗和个性用药等方法。近年来，随着对细胞致癌研究的不断深入，恶性肿瘤细胞内关于信号转导、周期调控、凋亡诱导、血管生成等各种基本生命活动机制正在被逐步阐明。然而现今临床上使用的抗肿瘤药物虽然具有一定疗效，但仍然存在选择性差、毒副作用大、易出现耐药性等问题，因此，寻找高效、高选择性和低毒广谱的抗癌药物是目前抗癌药物开发的主要方向。
细胞周期蛋白依赖性蛋白激酶(CDKs)在细胞分裂周期、转录、DNA损伤反应和神经元功能等多条通路中发挥着重要作用，尤其在细胞周期调控中发挥着不可替代的作用。CDK激活的主要机制是与其相应的细胞周期蛋白伴侣结合。CDK和细胞周期蛋白之间的紧密合作往往能保证高度调控的细胞周期进程，使四个细胞周期时相(G1、S、G2和M)正常有序。CDK4/6在许多肿瘤细胞中都有过表达，如乳腺癌、结直肠癌和胶质母细胞瘤。抑制CDK4/6有望成为阻断肿瘤生长的有效途径。近年来上市的CDK4/6抑制剂如Palbociclib、Ribociclib和Abemaciclib已被证明具有良好的疗效和可控的安全性。然而，其临床使用中产生的耐药性问题已越来越严重。因此，提高小分子激酶抑制剂临床有效率已经成为了当前抗肿瘤靶向药物研发的热点。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种蝶啶酮类化合物，该化合物控制宫颈癌、结肠癌或乳腺肿瘤细胞增殖的效果显著。
本发明解决上述技术问题的方案如下：
一种蝶啶酮类化合物，该化合物的化学结构式如下式(Ⅰ)所示：
Figure BDA0003006944880000021
上述蝶啶酮类化合物的具体名称为4-(8-环戊基-7-氧代-7,8-二氢蝶啶-2-基氨基)-苯磺酰胺。
上述蝶啶酮类化合物的制备方法包括以下步骤：
(1)将化学式II所示的2,4-二氯-5-硝基嘧啶和化学式III所示的环戊基胺按照下式(V)反应，制备得化学式IV所示的2-氯-N-环戊基-5-硝基嘧啶-4-胺：
Figure BDA0003006944880000022
(2)将化学式(IV)所示的2-氯-N-环戊基-5-硝基嘧啶-4-胺和化学式VI所示的4-氨基苯基磺酰胺按照下式(VIII)反应，制备得到化学式(VII)所示的4-(4-环戊基氨基-5-硝基嘧啶-2-基-氨基-)苯基磺酰胺：
Figure BDA0003006944880000023
(3)将化学式(VII)所示的4-(4-环戊基氨基-5-硝基嘧啶-2-基-氨基-)苯基磺酰胺按照下式(IX)反应，制备得到化学式(I)所示的4-(8-环戊基-7-氧代-7,8-二氢蝶啶-2-基氨基)-苯磺酰胺：
Figure BDA0003006944880000024
本发明所述的蝶啶酮类化合物具有抑制CDK4、CDK6的活性，控制宫颈、结肠或乳腺肿瘤细胞增殖的效果显著，可用于制备抗肿瘤药物；所述的抗肿瘤药物由所述的一种蝶啶酮类化合物和医学上可接受的辅料组成。
以下结合具体实施方式对本发明作进一步说明。
附图说明
图1是本发明所述4-(8-环戊基-7-氧代-7,8-二氢蝶啶-2-基氨基)-苯磺酰胺的氢核磁共振谱图。
图2是本发明所述4-(8-环戊基-7-氧代-7,8-二氢蝶啶-2-基氨基)-苯磺酰胺的碳核磁共振谱图。
具体实施方式
实施例1[制备4-(8-环戊基-7-氧代-7,8-二氢蝶啶-2-基氨基)-苯磺酰胺]
(1)将4.0mmol的2,4-二氯-5-硝基嘧啶、4.2mmol碳酸钾加入到30ml的丙酮中，搅拌，反应10分钟后，加入4.0mmol环戊胺，TLC监测，反应结束后，将反应液倾入100mL水中，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，静置分液，有机相用饱和食盐水(50mL×3)洗涤，然后用无水硫酸镁干燥，抽滤，减压除去乙酸乙酯得中间体2-氯-N-环戊基-5-硝基嘧啶-4-胺；本步骤的化学反应式见发明内容中的化学式(IV)；
(2)将2.0mmol步骤(1)得到的中间体、2.1mmol碳酸钾加入到20ml的乙醇中，搅拌，反应10分钟后，加入2.0mmol的对氨基苯磺酰胺，TLC监测，反应结束后，将反应液倾入100mL水中，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，静置分液，有机相用饱和食盐水(50mL×3)洗涤，然后用无水硫酸镁干燥，抽滤，减压除去乙酸乙酯，柱层析，得4-(4-环戊基氨基-5-硝基嘧啶-2-基-氨基-)苯基磺酰胺；本步骤的化学反应式见发明内容中的化学式(VIII)；
(3)取1.0mmol步骤(2)得到的化合物、1.0mmol乙醛酸乙酯、2滴乙酸加入到10ml的乙醇中，搅拌，加热至80℃，TLC监测，反应结束后，将反应液倾入100mL水中，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，静置分液，有机相用饱和食盐水(50mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压除去乙酸乙酯，柱层析得到白色固体粉末0.266克，mp：248.5–250.2；本步骤的化学反应式见发明内容中的化学式(IX)。
将所得到的白色固体采用核磁共振谱、高分辨质谱进行鉴定，鉴定结果为：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.59–2.33(m,8H,CH2CH2CH2CH2),5.72(m,1H,CH2CHCH2),7.25(s,2H,SO2NH2),7.80(d,J＝8.8Hz,2H,ArH),7.92(d,J＝8.8Hz,2H,ArH),7.95(s,1H,NCHCO),8.91(s,1H,Pyrimidine-H),10.52(s,1H,NH)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ:159.62,158.42,156.74,150.72,148.21,142.95,137.91,126.98,121.94,119.34,53.29,40.56,40.35,40.14,39.93,39.72,39.51,39.30,31.09,27.73,25.50.HRMS(ESI)calcd for C17H18N6O3S(M+H+)387.1239found 387.1205.
由上述鉴定结果可知，所得白色固体为4-(8-环戊基-7-氧代-7,8-二氢蝶啶-2-基氨基)-苯磺酰胺，其结构式为
Figure BDA0003006944880000041
经计算本例所述方法的产率为68.9％。
实施例2(抗肿瘤活性研究)
本发明所述化合物的体外抗肿瘤活性采用如下方法进行验证。下述效果表明本发明化合物可用于治疗癌症，特别是治疗实体肿瘤，如宫颈癌，结肠癌以及乳腺癌。具体验证方法如下：
采用MTT法检测实施例1所制备的蝶啶类化合物的体外抗肿瘤活性。收集对数期细胞，调整细胞悬液浓度，以3×103-4×103个/mL接种于96孔板，孵育12-24h。待细胞贴壁后，加入不同浓度的药物，设置0.1，0.3，1，3，10，30μmol/l共6个浓度梯度，每个浓度4个复孔。置37℃、5％CO2培养箱，开始计时培养。在加药48h后取出96孔板，每孔加入5mg/mLMTT溶液20μL，37℃继续培养4h。然后，小心吸弃孔内上清液，每孔加入200μL DMSO，震荡10min，使结晶物溶解。选择570nm波长在酶联免疫检测仪上测定各孔吸光度值(OD值)。最后进行数据统计，以OD值(570nm)为纵轴，处理时间为横轴，描绘药物对细胞生长的抑制作用效果。按下列公式计算抑制率，抑制率＝(1-加药组OD值/对照组OD值)×100％。用GraphPad Prism软件计算半数抑制量IC50。
验证结果如表1所示：
表1目标化合物(IV)的抗肿瘤活性
Figure BDA0003006944880000042
Figure BDA0003006944880000043
对照品(Palbociclib)与样品I比较，***P<0.001
上表1和下表2中的对照品(Palbociclib)是公开号为WO 2003062236A1专利申请实施例中所公开的化合物6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-[[5-(1-哌嗪基)-2-吡啶基]氨基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(Palbociclib)，该化合物是全球首个批准上市的CDK4/6激酶抑制剂，是一种实验性、口服、靶向性CDK4/6抑制剂。
上述体外实验结果显示，我们可以看出具有式(Ⅰ)结构的蝶啶酮类化合物对HeLa、MDA-MB-231、HCT116和HT-29四种人类肿瘤细胞具有较强的抑制作用，效果均明显优于对照药品的抑制活性。
实施例3(CDK4、CDK6酶抑制活性实验)
(1)药物的配制：用DMSO配制成10mM的母液，超声加速溶解，后用DMSO及激酶缓冲液进行梯度稀释，保证DMSO的终浓度小于1％；
(2)激酶反应缓冲液的成份：40mM Tris，pH 7.4，10mM MgCl2，0.1mg/ml BSA,1mMDTT，10μM ATP；
(3)详细的实验步骤为：在白色的酶标板上，每孔加1ul的药物，然后加入10μlCDK4/Cyclin D3或CDK6/Cyclin D3酶混匀，再加5μl的Histone H1底物，后加入34μl的分析缓冲液，混匀，在30℃孵育40分钟，然后加入ATP检测液50μl，室温反应5分钟，立即在酶标仪上检测化学发光信号，酶活性大小与化学发光数值成反比，将数值代入如下公式，计算活性百分率：
％activity＝{(Lu药物–Lu本底)/(Lu酶–Lu本底)}×100％。
然后，用Graphpad Prism5软件处理，计算出化合物的IC50值。
下表2为本发明化合物的体外酶学抑制活性结果。
表2化合物Ⅰ的CDK4、CDK6酶活性
Figure BDA0003006944880000051
实验结论：
由表2可见，本发明化合物均对CDK4、CDK6蛋白激酶有较强的抑制作用，体外酶学抑制活性的IC50值均小于0.05μM，体外活性较好，效果与对照品相当。

Claims (3)

1.一种蝶啶酮类化合物，该化合物的化学结构式如下式(Ⅰ)所示：
Figure FDA0003006944870000011
2.权利要求1所述的一种蝶啶酮类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述的抗肿瘤药物由权利要求1所述的蝶啶酮类化合物和医学上可接受的辅料组成。
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