CN113087709A - 吡咯并嘧啶类衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents

吡咯并嘧啶类衍生物及其制备方法和应用 Download PDF

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CN113087709A CN202010020158.0A CN202010020158A CN113087709A CN 113087709 A CN113087709 A CN 113087709A CN 202010020158 A CN202010020158 A CN 202010020158A CN 113087709 A CN113087709 A CN 113087709A
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陈以轩
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Abstract

本发明属于医药技术领域，提供了如通式(I)的化合物及其几何异构体或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药和它们的制备方法。其中，A、B、R1如权利要求和说明书所述。所述的化合物及其几何异构体或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药或其药物组合物具有作为蛋白激酶抑制剂,特别是FAK激酶抑制剂的活性。

Description

吡咯并嘧啶类衍生物及其制备方法和应用
技术领域
本发明属药物合成领域，涉及一类新型吡咯并嘧啶类衍生物，以及所述衍生物的药学可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，它们的制备方法及其作为治疗剂特别是作为FAK抑制剂的用途。
背景技术
作为最大的蛋白质超家族之一，蛋白激酶成员众多，功能多样。迄今发现人类基因组共编码518种蛋白激酶，其中包括典型性激酶(478种)及非典型性激酶(40种)。基于激酶信号通路转导寻找潜在的疾病治疗新靶标受到了药物研究人员的广泛关注，利用蛋白激酶抑制剂调控细胞内异常激酶活性也成为相关疾病治疗的重要策略。已有超过四十个蛋白激酶抑制剂成功上市，产生了良好的临床价值和社会价值。但时至今日，激酶及其抑制剂研究的广度和深度仍有待进一步提高：在研的150余个激酶抑制剂主要涉及约40余种激酶靶标，且其中一半为已有上市药物的激酶靶标；仍有100余种激酶的功能尚未阐明。因此，新型激酶抑制剂类药物的研究仍有巨大的探索空间，新机制激酶抑制剂及给药组合亟待发展，对目前研究较少的激酶特别是尚无上市药物的激酶新靶标进行深入研究具有重要的科学意义。
黏着斑激酶(focal adhesion kinase,FAK)是一类胞内非受体酪氨酸激酶，属于蛋白酪氨酸激酶家族成员。自1992年schaller等将FAK鉴定为Src癌基因的底物，且是一个高度磷酸化的蛋白，位于黏着斑处。大量研究发现，在人类乳腺癌、卵巢癌、肝癌、肺癌、胰腺癌等多种肿瘤细胞中，FAK mRNA均有不同程度的高表达；FAK的表达量和活性的增加是癌症预后不良的重要指标。研究发现FAK能够与细胞内的多种蛋白产生相互作用，说明FAK是一类多功能激酶，通过参与细胞内的多条信号通路，调节控制许多生物学功能，如细胞骨架重组、细胞迁移运动、细胞凋亡、有丝分裂等，除了参与调节细胞正常的生理活动外，FAK还被发现与多种疾病的发生发展密切相关，特别是与恶性肿瘤的发生发展有密切的关系。基于上述的发现和研究,FAK是一个潜在抗肿瘤新药靶。
FAK抑制剂尚多处于生物测试与临床研究早期。按照作用模式分类目前已发现的FAK抑制剂多为ATP竞争性抑制剂，变构调节剂亦有所报道。进展最快的候选药物PF-04554878和GSK2256098进入到临床二期研究阶段。PF-04554878属于第二代FAK抑制剂，其发挥活性的作用机制是下调FAK Tyr397的磷酸化，在间皮瘤研究中发现治疗间皮瘤患者12d后，间皮瘤细胞Tyr397的磷酸化下降70％，并且有效抑制了间皮瘤细胞的生长，二期临床试验正在进行恶性胸膜间皮瘤和KRAS突变的非小细胞肺癌的研究。GSK2256098二期临床试验正在进行伴smo/NF2突变进展性脑膜瘤及治疗晚期胰腺癌，治疗肺动脉高压和治疗晚期实体瘤，单独或联合曲美替尼的早期临床发展仍在进行中。PND-1186在同源小鼠模型中，能抑制原位乳腺癌肿瘤的生长和自发性肺转移。PND-1186的一期临床实验正在转移性实体瘤病人中进行。TAE-226体内外研究均表明有良好的抗肿瘤活性，在脑膜瘤动物中可以提高动物存活率等，但尚无临床研究报道。仍需要开发结构新颖的具有更好药效的化合物，经过不断努力，本发明设计具有通式(I)所示结构的化合物，并发现具有此类结构的化合物表现出较好的的FAK抑制活性。
发明内容：
本发明的目的在于提供一种通式(I)所示的吡咯并嘧啶类衍生物，及其几何异构体或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药；
Figure BDA0002360413890000021
其中：
A环部分选自
Figure BDA0002360413890000022
R2选自氢、C1-C6烷基、被卤素取代的C1-C6烷基、C3-C6环烷基、被卤素取代的C3-C6环烷基、C2-C4烷氧基；
B环选自5-6元芳香环、5-6元芳香杂环、5-7元饱和脂肪环、5-7元不饱和脂肪环；所述的杂环含有1-3个N、O或S的杂原子；B环可进一步被1-4个R1所取代；
R1为-H、羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、任选被羟基、氨基或卤代的(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基、被单或二(C1-C6烷基)取代的氨基、(C1-C6)烷基酰氨基、4-7元杂环基、5-7元不饱和杂环基、4-7元双环杂环基、-C(O)R3、-S(O)2R3、-S(O)R3、-C(O)OR3、-C(O)SR3、-C(O)(NR3R4)、-S(O)2NR3R4、-S(O)NR3R4、-NR3C(O)R4、-NR3S(O)2R4、-NR3S(O)R4、-NR3C(O)NHR4、-NR3S(O)NHR4、-NR3S(O)NHR4、-CH2P(O)R3R4；
R3、R4为-H、氨基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、任选被羟基、氨基或卤代的(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基、被单或二(C1-C6烷基)取代的氨基、(C1-C6)烷基酰氨基、4-7元杂环基、5-7元不饱和杂环基、4-7元双环杂环基。
本发明优选通式(I)所示的吡咯并嘧啶类衍生物，及其几何异构体或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药。
其中：
A环部分选自：
Figure BDA0002360413890000023
R2选自氢、C1-C6烷基、被卤素取代的C1-C6烷基、C2-C4烷氧基。
B环选自5-6元芳香环、5-6元含氮芳香杂环；B环可进一步被1-4个R1所取代；
R1为-H、羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、任选被羟基、氨基或卤代的(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基、被单或二(C1-C6烷基)取代的氨基、(C1-C6)烷基酰氨基、4-7元杂环基、-C(O)R3、-S(O)2R3、-S(O)R3、-C(O)OR3、-C(O)SR3、-C(O)(NR3R4)、-S(O)2NR3R4、-S(O)NR3R4、-NR3C(O)R4、-NR3S(O)2R4、-NR3S(O)R4、-NR3C(O)NHR4、-NR3S(O)NHR4、-NR3S(O)NHR4、-CH2P(O)R3R4；
R3、R4为-H、氨基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、任选被羟基、氨基或卤代的(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基、被单或二(C1-C6烷基)取代的氨基、(C1-C6)烷基酰氨基、4-7元杂环基、5-7元不饱和杂环基、4-7元双环杂环基。
本发明优选通式(I)所示的吡咯并嘧啶类衍生物，及其几何异构体或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，
其中：
A环部分选自：
Figure BDA0002360413890000031
R2选自氢、C1-C4烷基、被卤素取代的C1-C4烷基、C2-C4烷氧基；
B环为苯环、5元含氮芳香杂环；B环可进一步被1-3个R1所取代；
R1为-H、羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、任选被羟基、氨基或卤代的(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基、
Figure BDA0002360413890000032
Figure BDA0002360413890000033
-C(O)R3、-S(O)2R3、-S(O)R3、-C(O)OR3、-C(O)SR3、-C(O)(NR3R4)、-S(O)2NR3R4、-S(O)NR3R4、-NR3C(O)R4、-NR3S(O)2R4、-NR3S(O)R4、-NR3C(O)NHR4、-NR3S(O)NHR4、-NR3S(O)NHR4、-CH2P(O)R3R4；
R3、R4为-H、氨基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、任选被羟基、氨基或卤代的(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基、
Figure BDA0002360413890000034
Figure BDA0002360413890000035
R5为
Figure BDA0002360413890000036
本发明优选通式(I)所示的吡咯并嘧啶类衍生物，及其几何异构体或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，
其中：
A环部分选自：
Figure BDA0002360413890000037
R2选自氢、C1-C4烷基、被卤素取代的C1-C4烷基、C2-C4烷氧基；
B环为苯环、5元含氮芳香杂环；B环可进一步被1-3个R1所取代；
R1为-H、羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、任选被羟基、氨基或卤代的(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基、
Figure BDA0002360413890000041
Figure BDA0002360413890000042
-C(O)R3、-S(O)2R3、-C(O)OR3、-C(O)(NR3R4)、-S(O)2NR3R4、-NR3C(O)R4、-NR3S(O)2R4、-NR3C(O)NHR4、-NR3S(O)NHR4、-CH2P(O)R3R4；
R3、R4为-H、氨基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、任选被羟基、氨基或卤代的(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基、
Figure BDA0002360413890000043
R5为
Figure BDA0002360413890000044
本发明优选通式(I)所示的吡咯并嘧啶类衍生物，及其几何异构体或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，
其中：
A环部分选自：
Figure BDA0002360413890000045
R2为甲基。
B环为苯环、
Figure BDA0002360413890000046
B环可进一步被1-3个R1所取代；
R1为-H、卤素、氰基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、氟取代的(C1-C3)烷基、
Figure BDA0002360413890000047
-C(O)R3、-S(O)2R3、-C(O)OR3、-C(O)(NR3R4)、-S(O)2NR3R4、-NR3C(O)R4、-NR3S(O)2R4、-NR3C(O)NHR4、-CH2P(O)R3R4；
R3、R4为-H、氨基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、任选被羟基、氨基或卤代的(C1-C3)烷基或(C1-C4)烷氧基、
Figure BDA0002360413890000048
R5为
Figure BDA0002360413890000049
本发明通式(I)化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药优选以下化合物，但这些化合物并不意味着对本发明的任何限制：
O-乙基-4-((4-((1-甲基-2-氧-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯磺酰胺
N-(4-((4-((4-((1-甲基-2-氧-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯基)乙酰胺
1-甲基-3-((2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)吡啶-2(1H)-酮
3-((2-((1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮
1-甲基-3-((2-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)吡啶-2(1H)-酮
4-((4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺
乙基4-((4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯基)(吗啉)亚磷酸脂
5-((4-((2-(二甲基磷基)苯基)氨基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-3-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺
4-((4-((2-(二甲基磷基)苯基)氨基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-3-乙氧基-N-甲基苯甲酰胺
4-((4-((2-(二甲基磷基)苯基)氨基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-3-氟-N-甲基苯甲酰胺
(2-((2-((1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)氧化磷
N-甲基-2-((2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)苯甲酰胺
2-((2-((1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-N-甲基苯甲酰胺
2-((2-((1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-N-甲基苯甲酰胺
2-((2-((1-(2-甲氧乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-N-甲基苯甲酰胺
N-甲基-2-((2-((1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-N-甲基苯甲酰胺
N-甲基-2-((2-((1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-N-甲基苯甲酰胺
2-((2-((4-苯肼基)氨基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-N-甲基苯甲酰胺
2-((2-((4-(N-乙氨基磺酰基)苯基)氨基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-N-甲基苯甲酰胺
2-((2-((4-乙酰胺苯基)氨基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-N-甲基苯甲酰胺二乙基(4-((4-((2-(甲基氨基甲酰基)苯基)氨基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯基)磷酸酯
N-甲基-N-(2-(((2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)甲基)苯基)甲磺酰胺
N-(2-(((2-((1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)甲基)苯基)-N-甲基甲磺酰胺
N-(2-(((2-((1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)甲基)苯基)-N-甲基甲磺酰胺
N-(2-(((2-((1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)甲基)苯基)-N-甲基甲磺酰胺
N-(2-(((2-((1-(2-甲氧乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)甲基)苯基)-N-甲基甲磺酰胺
N-甲基-N-(2-(((2-((1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)甲基)苯基)甲磺酰胺
N-(2-(((2-((4-氰基苯基)氨基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)甲基)苯基)-N-甲基甲磺酰胺
二乙基(4-((4-((2-(N-甲基甲磺酰胺)苯基)氨基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)苄基)膦酸酯
N-(4-((4-((2-(N-甲基甲磺酰胺)苄基)氨基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯基)乙酰胺
N-乙基-4-((4-((2-(N-甲基甲磺酰胺)苄基)氨基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯磺酰胺
2-((2-((4-(((2-((2-(2-氯乙酰胺)乙基)氨基)-3,4-二氧环丁-1-烯-1-基)氨基)甲基)苯基)氨基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-N-甲基苯甲酰胺
2-((2-((4-(((3,4-二氧-2-((2-丙酰胺乙基)氨基)环丁-1-烯-1-基)氨基)甲基)苯基)氨基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-N-甲基苯甲酰胺
2-((2-((4-(((2-((2-(2-溴乙酰胺)乙基)氨基)-3,4-二氧环丁-1-烯-1-基)氨基)甲基)苯基)氨基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-N-甲基苯甲酰胺
而且，按照本发明所属领域的一些通常方法，本发明中通式(I)的部分化合物具有碱性基团，可以与酸生成药学上可接受的盐。可药用加成盐包括无机酸和有机酸加成盐，与下列酸加成的盐是特别优选的：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、三氟乙酸、马来酸、柠檬酸、富马酸、草酸、酒石酸、苯甲酸等。最优选为盐酸。
此外，本发明还包括本发明衍生物的前药。本发明衍生物的前药是通式(I)的衍生物，它们自身可能具有较弱的活性甚至没有活性，但是在给药后，在生理条件下(例如通过代谢、溶剂分解或另外的方式)被转化成相应的生物活性形式。
通式(I)所示的衍生物可以以非溶剂化形式和含有药学上可接受的溶剂(如水、乙醇等)的溶剂化形式。通式(I)所示的衍生物可以含有不对称或手性中心，因此可以以不同立体异构形式存在。本发明的所有立体异构形式，包括但不限于非对映异构体、对映异构体和阻转异构体以及它们的混合物(如外消旋混合物)，均包括在本发明的范围内。
通式(I)所示的化合物可以以不同的互变异构体形式存在，所有这些形式均包括在本发明的范围内。术语“互变异构体”或“互变异构形式”是指经由低能垒互相转化的不同能量的结构异构体。
本发明中“卤素”是指氟、氯、溴或碘代；“烷基”是指直链或支链的烷基；“芳基”是指除去芳烃中的一个或不同位置的两个氢原子而得到的有机基团，如苯基、萘基；“杂芳基”是指含有一个或多个选自N、O、S杂原子的单环或多环的环状体系，该环状体系是指具有芳香性的，并且除去环状体系中的一个或不同位置的两个氢原子而得到的有机基团，如噻唑基，咪唑基、吡啶基、吡唑基、(1,2,3)-和(1,2,4)-三唑基、呋喃基、噻吩基、吡咯基，吲哚基，苯并噻唑基，噁唑基，异噁唑基，萘基，喹啉基，异喹啉基，苯并咪唑基，苯并噁唑基等；杂环基是指含有一个或多个选自N、O、S的杂原子的单环的环状体系，如哌嗪基、四氢吡咯烷基、吗啉基、哌啶基、四氢吡唑烷基、四氢咪唑烷基和四氢噻唑啉基等。
本发明可以含有通式(I)的衍生物，及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药作为活性成份，与药学上可接受的载体或赋形剂混合制备成组合物，并制备成临床上可接受的剂型，上述药学上可接受的赋形剂是指任何可用于药学领域的稀释剂、辅助剂和/或载体。本发明的衍生物可以与其他活性成份组合使用，只要它们不产生其他不利的作用，例如过敏反应。
本发明的药用组合物可配制成若干种剂型，其中含有药物领域中一些常用的赋形剂。如上所述的若干种剂型可以采用注射剂、片剂、胶囊剂、气雾剂、栓剂、膜剂、滴丸剂、外用搽剂、软膏剂等剂型药物。
用于本发明药物组合物的载体是药物领域中可得到的常见类型，包括：粘合剂、润滑剂、崩解剂、助溶剂、稀释剂、稳定剂、悬浮剂、无色素、矫味剂、防腐剂、加溶剂和基质等。药物制剂可以经口服或胃肠外方式(例如静脉内、皮下、腹膜内或局部)给药，如果某些药物在胃部条件下不稳定的，可将其配制成肠衣片剂。
本发明所述含有通式(I)的衍生物可以通过包括化学领域众所周知的方法来合成，尤其根据本发明的说明来合成。本发明中室温指环境温度，为10摄氏度至30摄氏度。
本发明的积极进步效果在于：本发明提供了吡咯并嘧啶类衍生物，其制备方法、药物组合物和应用。本发明的化合物对FAK激酶具有良好的抑制效果，并且有良好的抑制细胞增殖的活性，可以用于预防、治疗或辅助治疗与FAK激酶的表达或活性有关的多种疾病。
本发明提供的实施例和制备例进一步阐明和举例说明本发明化合物及其制备方法。应当理解，下属实例和制备例的范围并不以任何方式限制本发明的范围。本发明的通式(I)的化合物，可按照下述合成路线的方法制备得来，这些路线中应用的全部可变因数如权利要求中的定义。
具体实施方式
不需要进一步详细说明，认为本领域熟练技术人员借助于前面的描述，可以最大程度的利用本发明。因此下面提供的实施例旨在阐述而不是限制本发明的范围。
原料一般可以从商业来源获取的或者使用本领域技术人员所熟知的方法来制备，或根据本发明所述的方法制备。未经特殊说明，所用试剂均为分析纯或化学纯。
化合物结构确证所用的质谱用Agilent 1100LC/MSD测定。柱层析纯化产物使用的是青岛海洋化工厂生产的100-200目或者200-300目硅胶。
实施例1：N-乙基-4-((4-((1-甲基-2-氧-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯磺酰胺
Figure BDA0002360413890000071
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.52(s,1H),9.54(s,1H),8.71(dd,J＝7.4,1.5Hz,1H),8.38(s,1H),8.01(d,J＝8.9Hz,2H),7.65(d,J＝8.9Hz,2H),7.40(dd,J＝6.8,1.7Hz,1H),7.30(t,J＝5.8Hz,1H),7.06(dd,J＝3.4,2.3Hz,1H),6.56(dd,J＝3.4,1.9Hz,1H),6.32(t,J＝7.1Hz,1H),3.58(s,3H),2.76(dt,J＝13.1,6.5Hz,2H),0.97(t,J＝7.2Hz,3H).ESI-MS m/z:440.1[M+H]+.
合成路线
Figure BDA0002360413890000081
试剂与条件：a)CH3I,NaH,无水THF,55℃；b)Pd/C,H2,MeOH,40℃；c)Ts-Cl,NaH,anhydrous THF,0℃；d)1-3,DIPEA,DMF,100℃；e)Pd(AcO)2,X-phos,Cs2CO3,二氧六环,90℃；f)NaOH,MeOH/H2O,40℃.
a)将3-硝基吡啶-2(1H)-酮(14.2mmol)溶于30mL无水四氢呋喃中，0℃搅拌下分批加入氢化钠(18.5mmol)，反应0.5h。再将碘甲烷(16.9mmol)加入其中，升温至55℃反应4h。降至室温，将反应液缓慢倾入100mL冰水中，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到中间体1-2。
b)将中间体1-2(15.0mmol)溶于甲醇中，向溶液中加入Pd/C(10％)(1.5mmol),氢气作为供氢体，40℃反应，TLC检测反应完毕，滤除Pd/C，滤液旋干拌样，经柱层析纯化得到中间体1-3。
c)将2,4-二氯-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶(150mmol)于无水四氢呋喃中，0℃搅拌下分批加入氢化钠(225mmol)，反应0.5h。再将对甲基苯磺酰氯(150mmol)加入其中，0℃升至室温反应3h。将反应液缓慢倾入200mL冰水中，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到中间体1-5。
d)将中间体1-3(15mmol)和1-5(15mmol)，二异丙基乙胺(22mmol)加入N,N-二甲基甲酰胺中，100℃反应，TLC检测反应完毕，将反应液缓慢倒入水中，有固体析出，抽滤，滤饼干燥后用二氯甲烷溶解并进行拌样，柱层析纯化后得到中间体1-6。
e)将中间体1-6(10mmol)，4-氨基-N-乙基苯磺酰胺(12mmol)，碳酸铯(30mmol)，4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽(1mmol)和醋酸钯(0.5mmol)加入二氧六环中，进行氩气保护，90℃反应，TLC检测反应完毕，加水，二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤有机层，无水硫酸钠干燥过夜。滤除干燥剂，减压浓缩，柱层析得到中间体1-7。
f)将中间体1-7(5mmol)和氢氧化钠(4mmol)加入5mL甲醇:水(4:1)的溶剂体系中，90℃反应，TLC检测反应完毕，加水，二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤有机层，无水硫酸钠干燥过夜。滤除干燥剂，减压浓缩，柱层析得到产物。
以下化合物2-5的制备路线同实施例1，只需相应地将反应底物进行替换。
实施例2：N-(4-((4-((4-((1-甲基-2-氧-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯基)乙酰胺
Figure BDA0002360413890000091
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.34(s,1H),11.34(s,1H),9.77(s,1H),9.77(s,1H),8.94(s,1H),8.94(s,1H),8.74(d,J＝6.6Hz,1H),8.74(d,J＝6.6Hz,1H),8.25(s,1H),8.25(s,1H),7.70(d,J＝8.9Hz,2H),7.70(d,J＝8.9Hz,2H),7.45(d,J＝8.9Hz,2H),7.45(d,J＝8.9Hz,2H),7.35(dd,J＝6.8,1.7Hz,1H),7.35(dd,J＝6.8,1.7Hz,1H),6.97(dd,J＝3.4,2.3Hz,1H),6.48(dd,J＝3.4,1.9Hz,1H),6.29(t,J＝7.1Hz,1H),3.57(s,3H),2.02(s,3H).ESI-MS m/z:390.2[M+H]+.
实施例3：1-甲基-3-((2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)吡啶-2(1H)-酮
Figure BDA0002360413890000092
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.23(s,1H),8.82(s,1H),8.69(s,1H),8.22(s,1H),7.90(s,1H),7.50(s,1H),7.35(dd,J＝6.7,1.4Hz,1H),6.92(dd,J＝3.4,2.3Hz,1H),6.44(dd,J＝3.3,1.8Hz,1H),6.31(t,J＝7.1Hz,1H),3.80(s,3H),3.57(s,3H).ESI-MS m/z:337.2[M+H]+.
实施例4：3-((2-((1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮
Figure BDA0002360413890000093
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.38(s,1H),8.65(s,1H),8.52(d,J＝6.1Hz,1H),8.26(s,1H),7.32(dd,J＝6.8,1.7Hz,1H),6.97(dd,J＝3.4,2.3Hz,1H),6.48(dd,J＝3.5,1.9Hz,1H),6.19(t,J＝7.1Hz,1H),5.98(s,1H),3.57(s,3H),3.55(s,3H),2.13(s,3H).ESI-MS m/z:351.2[M+H]+.
实施例5：1-甲基-3-((2-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)吡啶-2(1H)-酮
Figure BDA0002360413890000101
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.31(s,1H),8.75(d,J＝8.3Hz,2H),8.21(s,1H),7.62(d,J＝8.9Hz,2H),7.34(dd,J＝6.8,1.7Hz,1H),6.94(dd,J＝3.4,2.3Hz,1H),6.88(d,J＝9.0Hz,2H),6.45(dd,J＝3.4,1.9Hz,1H),6.28(t,J＝7.1Hz,1H),3.57(s,3H),3.07–3.04(m,4H),2.49–2.46(m,4H),2.23(s,3H).ESI-MS m/z:431.3[M+H]+.
实施例6：4-((4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺
Figure BDA0002360413890000102
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.60(s,1H),11.50(s,1H),8.87(d,J＝4.8Hz,1H),8.56(d,J＝8.3Hz,1H),8.35(s,1H),7.71(s,1H),7.61–7.53(m,4H),7.12(t,J＝7.3Hz,1H),7.02(dd,J＝3.2,2.4Hz,1H),6.39(dd,J＝3.1,1.9Hz,1H),3.99–3.94(m,4H),3.21(s,2H),2.73(s,2H),2.54(s,3H),1.92(d,J＝10.5Hz,2H),1.87–1.81(m,8H).ESI-MS m/z:548.1[M+H]+.
合成路线
Figure BDA0002360413890000103
试剂与条件：a)(2-氨基苯基)二甲基氧化磷,DIPEA,DMF,100℃；b)叔丁基4-(4-氨基-3-甲氧基苯甲酰基)哌啶-1-羧酸脂,Pd(AcO)2,X-phos,Cs2CO3,二氧六环,90℃；c)NaOH,MeOH/H2O,40℃；d)HCl-EA,rt.
a)将中间体1-5(15mmol)和(2-氨基苯基)二甲基氧化磷(15mmol)，二异丙基乙胺(22mmol)加入N,N-二甲基甲酰胺中，100℃反应，TLC检测反应完毕，将反应液缓慢倒入水中，有固体析出，抽滤，滤饼干燥后用二氯甲烷溶解并进行拌样，柱层析纯化后得到中间体2-1。
b)将中间体2-1(10mmol)，叔丁基4-(4-氨基-3-甲氧基苯甲酰基)哌啶-1-羧酸脂(11mmol)，碳酸铯(30mmol)，4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽(1mmol)和醋酸钯(0.5mmol)加入二氧六环中，进行氩气保护，90℃反应，TLC检测反应完毕，加水，二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤有机层，无水硫酸钠干燥过夜。滤除干燥剂，减压浓缩，柱层析得到中间体2-2。
c)将中间体2-2(5mmol)和氢氧化钠(4mmol)加入5mL甲醇:水(4:1)的溶剂体系中，90℃反应，TLC检测反应完毕，加水，二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤有机层，无水硫酸钠干燥过夜。滤除干燥剂，减压浓缩，柱层析得到中间体2-3。
d)将中间体2-3(3mmol)加入4N HCI的乙酸乙酯溶液，脱除保护反应完全后，将反应液直接旋干，加入饱和碳酸氢钠水溶液，二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤有机层，无水硫酸钠干燥过夜。滤除干燥剂，减压浓缩，柱层析得到终产物。
以下化合物7-11的制备路线同实施例6，只需相应地将反应底物进行替换。
实施例7：乙基4-((4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯基)(吗啉)亚磷酸脂
Figure BDA0002360413890000111
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.62(s,1H),11.31(s,1H),9.11(dd,J＝7.9,3.6Hz,1H),8.95(s,1H),7.75(d,J＝8.1Hz,2H),7.57(dd,J＝14.0,7.6Hz,1H),7.52(t,J＝7.8Hz,1H),7.18(d,J＝7.3Hz,2H),7.07(t,J＝7.2Hz,1H),6.95(s,1H),6.37(s,1H),3.96–3.88(m,2H),3.45(dd,J＝8.4,5.8Hz,2H),3.41-3.38(m,2H),3.12–3.06(m,2H),2.99-2.95(m,2H),2.88–2.83(m,2H),1.83(d,J＝13.5Hz,6H),1.22(d,J＝5.8Hz,3H).HRMS m/z:591.2014[M+Na]+.
实施例8：4-((4-((2-(二甲基磷基)苯基)氨基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-3-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺
Figure BDA0002360413890000112
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ11.15(s,1H),9.30(s,1H),8.88(dd,J＝8.3,4.3Hz,1H),8.58(d,J＝8.4Hz,1H),7.71(s,1H),7.55(t,J＝7.8Hz,1H),7.43(s,1H),7.26(d,J＝5.7Hz,1H),7.23(d,J＝8.5Hz,1H),7.07(t,J＝7.2Hz,1H),6.83(s,1H),6.58(d,J＝2.2Hz,1H),6.32(s,1H),3.95(s,3H),3.01(d,J＝4.6Hz,3H),1.86(d,J＝13.1Hz,6H).HRMS m/z:465.1792[M+H]+.
实施例9：4-((4-((2-(二甲基磷基)苯基)氨基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-3-乙氧基-N-甲基苯甲酰胺
Figure BDA0002360413890000113
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.62(s,1H),11.48(s,1H),8.86(dd,J＝8.3,3.9Hz,1H),8.57(d,J＝8.3Hz,1H),8.31(d,J＝4.4Hz,1H),7.67(s,1H),7.62–7.54(m,2H),7.51–7.47(m,2H),7.12(t,J＝7.3Hz,1H),7.05–7.03(m,1H),6.40(s,1H),4.24–4.15(m,2H),2.80(d,J＝4.4Hz,3H),1.83(d,J＝13.5Hz,6H),1.46(t,J＝6.9Hz,3H).ESI-MS m/z:479.2[M+H]+.
实施例10：4-((4-((2-(二甲基磷基)苯基)氨基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-3-氟-N-甲基苯甲酰胺
Figure BDA0002360413890000121
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.73(s,1H),11.44(s,1H),9.02(dd,J＝8.0,3.7Hz,1H),8.63(s,1H),8.41(d,J＝4.2Hz,1H),8.30(t,J＝8.3Hz,1H),7.69(dd,J＝15.9,10.6Hz,2H),7.57(dd,J＝13.9,7.6Hz,1H),7.46(t,J＝7.7Hz,1H),7.07(t,J＝7.2Hz,1H),7.02(s,1H),6.41(s,1H),2.81(d,J＝4.2Hz,3H),1.84(d,J＝13.5Hz,6H).ESI-MS m/z:453.1[M+H]+.
实施例11：(2-((2-((1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)氧化磷
Figure BDA0002360413890000122
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.69(s,1H),11.31(s,1H),8.95(s,1H),8.61(s,1H),7.55(dd,J＝12.3,7.0Hz,1H),7.40(s,1H),7.04(s,1H),6.93(s,1H),6.35(s,1H),6.00(s,1H),3.59(s,3H),2.15(s,3H),1.83(d,J＝13.1Hz,6H).
实施例12：N-甲基-2-((2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)苯甲酰胺
Figure BDA0002360413890000123
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.63(s,1H),11.21(s,1H),9.02(s,1H),8.77(s,1H),8.74(d,J＝4.5Hz,1H),7.90(s,1H),7.78–7.72(m,1H),7.49(dd,J＝10.4,3.0Hz,2H),7.04(t,J＝7.5Hz,1H),6.94(dd,J＝3.2,2.3Hz,1H),6.29(dd,J＝3.3,1.9Hz,1H),3.80(s,3H),2.83(d,J＝4.5Hz,3H).ESI-MS m/z:363.2[M+H]+.
合成路线：
Figure BDA0002360413890000131
试剂与条件：a)2-氨基-N-甲基苯甲酰胺,DIPEA,DMF,100℃；b)1-甲基-1H-吡唑-4-胺，Pd(AcO)2,X-phos,Cs2CO3,二氧六环,90℃；c)NaOH,MeOH/H2O,40℃.
a)将中间体1-5(15mmol)和2-氨基-N-甲基苯甲酰胺(15mmol)，二异丙基乙胺(22mmol)加入N,N-二甲基甲酰胺中，100℃反应，TLC检测反应完毕，将反应液缓慢倒入水中，有固体析出，抽滤，滤饼干燥后用二氯甲烷溶解并进行拌样，柱层析纯化后得到中间体3-1。
b)将中间体3-1(10mmol)，1-甲基-1H-吡唑-4-胺(11mmol)，碳酸铯(30mmol)，4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽(1mmol)和醋酸钯(0.5mmol)加入二氧六环中，进行氩气保护，90℃反应，TLC检测反应完毕，加水，二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤有机层，无水硫酸钠干燥过夜。滤除干燥剂，减压浓缩，柱层析得到中间体3-2。
c)将中间体3-2(5mmol)和氢氧化钠(4mmol)加入5mL甲醇:水(4:1)的溶剂体系中，90℃反应，TLC检测反应完毕，加水，二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤有机层，无水硫酸钠干燥过夜。滤除干燥剂，减压浓缩，柱层析得到产物。
以下化合物13-21的制备路线同实施例12，只需相应地将反应底物进行替换。
实施例13：2-((2-((1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-N-甲基苯甲酰胺
Figure BDA0002360413890000132
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.81(s,1H),11.37(s,1H),8.92(d,J＝8.4Hz,1H),8.82(s,1H),8.63(s,1H),7.78(d,J＝7.8Hz,1H),7.38(t,J＝7.8Hz,1H),7.02(t,J＝7.5Hz,1H),6.99–6.95(m,1H),6.29(s,1H),5.99(s,1H),3.57(s,3H),2.82(d,J＝4.4Hz,3H),2.13(s,3H).ESI-MS m/z:377.2[M+H]+.
实施例14：2-((2-((1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-N-甲基苯甲酰胺
Figure BDA0002360413890000133
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.86(d,J＝8.4Hz,1H),8.04(s,1H),7.69–7.64(m,2H),7.49(ddd,J＝8.7,7.4,1.6Hz,1H),7.06(td,J＝7.9,1.1Hz,1H),6.90(d,J＝3.6Hz,1H),6.45(d,J＝3.6Hz,1H),4.48(td,J＝14.3,3.9Hz,2H),2.93(s,3H).ESI-MS m/z:413.0[M+H]+.
实施例15：2-((2-((1-(2-甲氧乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-N-甲基苯甲酰胺
Figure BDA0002360413890000141
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.84(d,J＝8.4Hz,1H),7.95(s,1H),7.65(dd,J＝7.9,1.4Hz,1H),7.60(s,1H),7.49(ddd,J＝8.6,7.4,1.5Hz,1H),7.06(dd,J＝11.0,4.1Hz,1H),6.89(d,J＝3.6Hz,1H),6.45(d,J＝3.6Hz,1H),4.23(t,J＝5.3Hz,2H),3.73(t,J＝5.3Hz,2H),2.93(s,3H).ESI-MS m/z:407.1[M+H]+.
实施例16：N-甲基-2-((2-((1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-N-甲基苯甲酰胺
Figure BDA0002360413890000142
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.63(s,1H),11.22(s,1H),9.01(s,1H),8.82–8.72(m,2H),7.97(s,1H),7.76(d,J＝7.5Hz,1H),7.55(s,1H),7.48(t,J＝7.6Hz,1H),7.04(t,J＝7.4Hz,1H),6.94(s,1H),6.29(s,1H),4.21(d,J＝6.4Hz,1H),3.19(d,J＝12.3Hz,2H),2.82(dd,J＝18.3,8.1Hz,5H),2.04(d,J＝12.4Hz,2H),1.92–1.86(m,2H).ESI-MS m/z:431.3[M+H]+.
实施例17：N-甲基-2-((2-((1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-N-甲基苯甲酰胺
Figure BDA0002360413890000143
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.62(s,1H),11.20(s,1H),9.01(s,1H),8.81–8.68(m,2H),8.02(s,1H),7.76(d,J＝7.1Hz,1H),7.55(s,1H),7.49(t,J＝7.5Hz,1H),7.05(t,J＝7.4Hz,1H),6.95(dd,J＝3.0,2.5Hz,1H),6.31(dd,J＝3.2,1.8Hz,1H),4.36–4.26(m,1H),4.00–3.92(m,2H),3.47(td,J＝11.4,2.2Hz,2H),2.84(d,J＝4.4Hz,3H),2.00–1.87(m,4H).ESI-MS m/z:432.1[M+H]+.
实施例18：2-((2-((4-苯肼基)氨基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-N-甲基苯甲酰胺
Figure BDA0002360413890000151
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.78(s,1H),11.59(s,1H),9.63(s,1H),8.98(d,J＝8.2Hz,1H),8.77(d,J＝4.5Hz,1H),8.05(d,J＝8.8Hz,2H),7.78(dd,J＝7.9,1.2Hz,1H),7.69(d,J＝8.8Hz,2H),7.58–7.53(m,1H),7.11–7.07(m,2H),6.38(dd,J＝3.3,1.9Hz,1H),2.83(d,J＝4.5Hz,3H).ESI-MS m/z:406.1[M+H]+.
实施例19：2-((2-((4-(N-乙氨基磺酰基)苯基)氨基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-N-甲基苯甲酰胺
Figure BDA0002360413890000152
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.76(s,1H),11.51(s,1H),9.52(s,1H),9.00(d,J＝8.3Hz,1H),8.76(d,J＝4.5Hz,1H),8.02(d,J＝8.8Hz,2H),7.77(dd,J＝7.9,1.1Hz,1H),7.65(d,J＝8.8Hz,2H),7.54–7.50(m,1H),7.30(t,J＝5.8Hz,1H),7.11–7.07(m,2H),6.37(dd,J＝3.3,1.9Hz,1H),3.17(d,J＝5.3Hz,2H),2.83(d,J＝4.5Hz,3H),2.79–2.74(m,2H).ESI-MS m/z:488.1[M+Na]+.
实施例20：2-((2-((4-乙酰胺苯基)氨基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-N-甲基苯甲酰胺
Figure BDA0002360413890000153
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.70(s,1H),11.31(s,1H),9.76(s,1H),9.05(d,J＝8.4Hz,1H),8.89(s,1H),8.74(d,J＝4.5Hz,1H),7.76(dd,J＝7.9,1.3Hz,1H),7.71(d,J＝8.9Hz,2H),7.49–7.42(m,3H),7.07–7.03(m,1H),6.99(dd,J＝3.3,2.3Hz,1H),6.32(dd,J＝3.3,1.9Hz,1H),2.83(d,J＝4.5Hz,3H),2.02(s,3H).ESI-MS m/z:438.1[M+Na]+.
实施例21：二乙基(4-((4-((2-(甲基氨基甲酰基)苯基)氨基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯基)磷酸酯
Figure BDA0002360413890000154
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.73(s,1H),11.37(s,1H),9.06(d,J＝8.3Hz,1H),8.97(s,1H),8.76(d,J＝4.1Hz,1H),7.76(t,J＝7.9Hz,3H),7.50(t,J＝7.6Hz,1H),7.16(d,J＝6.9Hz,2H),7.05(t,J＝7.4Hz,1H),7.00(s,1H),6.33(s,1H),3.97–3.90(m,4H),3.14(d,J＝21.0Hz,2H),2.84(d,J＝4.2Hz,3H),1.18(t,J＝7.0Hz,6H).ESI-MS m/z:531.1[M+Na]+.
实施例22：N-甲基-N-(2-(((2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)甲基)苯基)甲磺酰胺
Figure BDA0002360413890000161
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.87(s,1H),8.33(s,1H),7.70(s,1H),7.58(s,1H),7.54(d,J＝6.8Hz,1H),7.39(d,J＝7.2Hz,1H),7.36–7.30(m,3H),6.74–6.73(m,1H),6.41(s,1H),4.84(d,J＝5.0Hz,2H),3.67(s,3H),3.25(s,3H),3.12(s,3H).ESI-MS m/z:427.1[M+H]+.
合成路线：
Figure BDA0002360413890000162
试剂与条件：a)N-(2-(氨基甲基)苯基)-N-甲基甲磺酰胺,DIPEA,DMF,100℃；b)1-甲基-1H-吡唑-4-胺，Pd(AcO)2,X-phos,Cs2CO3,二氧六环,90℃；c)NaOH,MeOH/H2O,40℃.
a)将中间体1-5(15mmol)和N-(2-(氨基甲基)苯基)-N-甲基甲磺酰胺(15mmol)，二异丙基乙胺(22mmol)加入N,N-二甲基甲酰胺中，100℃反应，TLC检测反应完毕，将反应液缓慢倒入水中，有固体析出，抽滤，滤饼干燥后用二氯甲烷溶解并进行拌样，柱层析纯化后得到中间体4-1。
b)将中间体4-1(10mmol)，1-甲基-1H-吡唑-4-胺(11mmol)，碳酸铯(30mmol)，4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽(1mmol)和醋酸钯(0.5mmol)加入二氧六环中，进行氩气保护，90℃反应，TLC检测反应完毕，加水，二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤有机层，无水硫酸钠干燥过夜。滤除干燥剂，减压浓缩，柱层析得到中间体4-2。
c)将中间体4-2(5mmol)和氢氧化钠(4mmol)加入5mL甲醇:水(4:1)的溶剂体系中，90℃反应，TLC检测反应完毕，加水，二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤有机层，无水硫酸钠干燥过夜。滤除干燥剂，减压浓缩，柱层析得到产物。
以下化合物23-31的制备路线同实施例22，只需相应地将反应底物进行替换。
实施例23：N-(2-(((2-((1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)甲基)苯基)-N-甲基甲磺酰胺
Figure BDA0002360413890000171
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.03(s,1H),8.19(s,1H),7.70(s,1H),7.51(dd,J＝7.5,0.9Hz,1H),7.34(ddd,J＝13.1,9.6,6.5Hz,3H),6.80–6.76(m,1H),6.44(s,1H),5.80(s,1H),4.88(s,1H),4.68(s,1H),3.47(s,3H),3.20(s,3H),3.10(s,3H),2.02(s,3H).ESI-MS m/z:441.1[M+H]+.
实施例24：N-(2-(((2-((1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)甲基)苯基)-N-甲基甲磺酰胺
Figure BDA0002360413890000172
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.02(s,1H),8.72(s,1H),8.24(s,1H),7.75(s,1H),7.67(s,1H),7.53(dd,J＝7.5,1.0Hz,1H),7.40(d,J＝7.3Hz,1H),7.36–7.31(m,2H),6.83–6.77(m,1H),6.45(s,1H),4.85(s,2H),3.25(s,3H),3.12(s,3H).ESI-MS m/z:463.3[M+H]+.
实施例25：N-(2-(((2-((1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)甲基)苯基)-N-甲基甲磺酰胺
Figure BDA0002360413890000173
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.92(s,1H),8.47(s,1H),7.84(s,1H),7.63(s,1H),7.54(d,J＝7.6Hz,1H),7.50(s,1H),7.39(d,J＝7.3Hz,1H),7.35–7.31(m,2H),6.75(d,J＝2.3Hz,1H),6.43(s,1H),4.85(s,2H),4.43(t,J＝13.5Hz,2H),3.25(s,3H),3.11(s,3H).ESI-MS m/z:477.2[M+H]+.
实施例26：N-(2-(((2-((1-(2-甲氧乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)甲基)苯基)-N-甲基甲磺酰胺
Figure BDA0002360413890000174
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.90(s,1H),8.36(s,1H),7.78(s,1H),7.59(s,1H),7.53(d,J＝7.4Hz,1H),7.41(d,J＝5.9Hz,2H),7.36–7.31(m,2H),6.77–6.73(m,1H),6.42(s,1H),4.85(d,J＝3.7Hz,2H),4.08(s,2H),3.55(s,2H),3.26(s,3H),3.17(s,3H),3.11(s,3H).ESI-MS m/z:471.2[M+H]+.
实施例27：N-甲基-N-(2-(((2-((1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)甲基)苯基)甲磺酰胺
Figure BDA0002360413890000181
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.88(s,1H),8.32(s,1H),7.78(s,1H),7.58(s,1H),7.54(d,J＝7.4Hz,1H),7.42(d,J＝7.0Hz,1H),7.38–7.30(m,3H),6.73(s,1H),6.41(s,1H),4.84(d,J＝3.6Hz,2H),3.91(s,1H),3.25(s,3H),3.13(s,3H),2.96(d,J＝11.5Hz,2H),2.51(s,2H),1.76(s,2H),1.61(d,J＝7.5Hz,2H).ESI-MS m/z:496.3[M+H]+.
实施例28：N-(2-(((2-((4-氰基苯基)氨基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)甲基)苯基)-N-甲基甲磺酰胺
Figure BDA0002360413890000182
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.24(s,1H),9.33(s,1H),8.01-7.82(m,3H),7.53(s,3H),7.43-7.32(m,3H),6.90(s,1H),6.53(s,1H),5.75(s,1H),4.89(s,2H),3.24(s,3H),3.13(s,3H).ESI-MS m/z:448.1[M+H]+.
实施例29：二乙基(4-((4-((2-(N-甲基甲磺酰胺)苯基)氨基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)苄基)膦酸酯
Figure BDA0002360413890000183
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.03(s,1H),8.55(s,1H),7.69-7.61(m,3H),7.53(d,J＝7.9Hz,1H),7.41(d,J＝6.5Hz,1H),7.33(dt,J＝13.1,6.4Hz,2H),7.01(d,J＝7.0Hz,2H),6.80(s,1H),6.46(s,1H),4.85(d,J＝54.3Hz,2H),3.92(dd,J＝12.6,6.7Hz,4H),3.23(s,3H),3.12(s,3H),3.08(s,1H),3.05(s,1H),1.16(t,J＝7.0Hz,6H).ESI-MS m/z:595.1[M+Na]+.
实施例30：N-(4-((4-((2-(N-甲基甲磺酰胺)苄基)氨基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯基)乙酰胺
Figure BDA0002360413890000191
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.98(s,1H),9.66(s,1H),8.46(s,1H),7.66–7.57(m,3H),7.52(dd,J＝7.3,1.8Hz,1H),7.41(dd,J＝6.8,2.4Hz,1H),7.36–7.31(m,3H),7.30(s,1H),6.79(dd,J＝3.3,2.3Hz,1H),6.45(s,1H),4.85(d,J＝29.0Hz,2H),3.24(s,3H),3.12(s,3H),1.99(s,3H).ESI-MS m/z:480.2[M+H]+.
实施例31：N-乙基-4-((4-((2-(N-甲基甲磺酰胺)苄基)氨基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯磺酰胺
Figure BDA0002360413890000192
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.15(s,1H),9.15(s,1H),7.86(d,J＝8.8Hz,2H),7.78(s,1H),7.55(dd,J＝7.4,1.5Hz,1H),7.49(d,J＝8.9Hz,2H),7.42(dd,J＝7.0,2.2Hz,1H),7.34(qd,J＝7.4,3.4Hz,2H),7.20(t,J＝5.8Hz,1H),6.88(dd,J＝3.2,2.4Hz,1H),6.51(s,1H),4.88(s,2H),3.23(s,3H),3.12(s,3H),2.77–2.68(m,2H),0.95(t,J＝7.2Hz,3H).ESI-MS m/z:530.1[M+H]+.
实施例32：2-((2-((4-(((2-((2-(2-氯乙酰胺)乙基)氨基)-3,4-二氧环丁-1-烯-1-基)氨基)甲基)苯基)氨基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-N-甲基苯甲酰胺
Figure BDA0002360413890000193
H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.73(s,1H),11.36(s,1H),9.08–9.02(m,2H),8.75(d,J＝4.5Hz,1H),7.94(s,1H),7.90-7.73(m,4H),7.48(t,J＝7.8Hz,1H),7.36(s,1H),7.23(d,J＝8.4Hz,2H),7.05(t,J＝7.5Hz,1H),7.01(dd,J＝3.3,2.3Hz,1H),6.33(dd,J＝3.4,1.9Hz,1H),4.65(s,2H),3.78(s,2H),3.58(s,2H),3.27(s,2H),2.83(d,J＝4.5Hz,3H).ESI-MS m/z:602.2[M+H]+.
合成路线：
Figure BDA0002360413890000201
试剂与条件：a)叔丁基(4-氨基苄基)氨基甲酸酯,Pd(AcO)2,X-phos,Cs2CO3,二氧六环,90℃；b)1)HCl-EA,rt；2)3,4-二甲氧基环酮-3-烯-1,2-二酮,DIPEA,DMF,30℃；c)叔丁基(2-氨基乙基)氨基甲酸酯，DIPEA,DMF,50℃；d)HCl-EA,rt；e)2-氯乙酰氯,DIPEA,DMF,-10℃；f)NaOH,MeOH/H2O,40℃.
a)将中间体3-1(10mmol)，叔丁基4-(4-氨基-3-甲氧基苯甲酰基)哌啶-1-羧酸脂(11mmol)，碳酸铯(30mmol)，4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽(1mmol)和醋酸钯(0.5mmol)加入二氧六环中，进行氩气保护，90℃反应，TLC检测反应完毕，加水，二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤有机层，无水硫酸钠干燥过夜。滤除干燥剂，减压浓缩，柱层析得到中间体5-1。
b)将中间体5-1(3mmol)加入4N HCI的乙酸乙酯溶液，脱除保护反应完全后，将反应液直接旋干，加入饱和碳酸氢钠水溶液，二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤有机层，无水硫酸钠干燥过夜，滤除干燥剂，减压浓缩。将浓缩物，3,4-二甲氧基环酮-3-烯-1,2-二酮(3.5mmol)和DIPEA(5mmol)加入溶剂DMF中，30℃反应，TLC检测反应完毕，加水，有固体析出，抽滤，干燥，滤饼即为中间体5-2粗品。
c)将中间体5-2(3mmol)，叔丁基(2-氨基乙基)氨基甲酸酯(3.3mmol)和DIPEA(5mmol)加入溶剂DMF中，50℃反应，TLC检测反应完毕，加水，有固体析出，抽滤，干燥，柱层析纯化得到中间体5-3。
d)将中间体5-3(3mmol)加入4N HCI的乙酸乙酯溶液，脱除保护反应完全后，将反应液直接旋干，加入饱和碳酸氢钠水溶液，二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤有机层，无水硫酸钠干燥过夜，滤除干燥剂，减压浓缩得中间体5-4。
e)将中间体5-4(3mmol)和DIPEA(3.5mmol)溶于无水DMF溶剂中，将反应体系冷却到-10℃，将2-氯乙酰氯缓慢滴加到反应体系中。TLC检测反应完毕，加水，二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤有机层，无水硫酸钠干燥，滤除干燥剂，减压浓缩，柱层析得到中间体5-5。
f)中间体5-5(5mmol)和氢氧化钠(4mmol)加入5mL甲醇:水(4:1)的溶剂体系中，90℃反应，TLC检测反应完毕，加水，二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤有机层，无水硫酸钠干燥过夜。滤除干燥剂，减压浓缩，柱层析得到终产物。
以下化合物33-34的制备路线同实施例32，只需相应地将反应底物进行替换。
实施例33：2-((2-((4-(((3,4-二氧-2-((2-丙酰胺乙基)氨基)环丁-1-烯-1-基)氨基)甲基)苯基)氨基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-N-甲基苯甲酰胺
Figure BDA0002360413890000211
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.73(s,1H),11.37(s,1H),9.05(d,J＝9.1Hz,2H),8.75(d,J＝4.2Hz,1H),7.93(s,1H),7.89–7.75(m,4H),7.48(t,J＝7.6Hz,2H),7.24(d,J＝8.1Hz,2H),7.05(t,J＝7.4Hz,1H),7.01(s,1H),6.33(s,1H),4.66(s,2H),3.54(s,2H),3.21(s,2H),2.83(d,J＝4.2Hz,3H),2.05(q,J＝7.5Hz,2H),0.97(t,J＝7.5Hz,3H).ESI-MSm/z:582.3[M+H]+.
实施例34：2-((2-((4-(((2-((2-(2-溴乙酰胺)乙基)氨基)-3,4-二氧环丁-1-烯-1-基)氨基)甲基)苯基)氨基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-N-甲基苯甲酰胺
Figure BDA0002360413890000212
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.73(s,1H),11.36(s,1H),9.06–9.03(m,2H),8.75(d,J＝4.5Hz,1H),7.94(s,1H),7.84–7.72(m,4H),7.48(t,J＝7.7Hz,1H),7.36(s,1H),7.23(d,J＝8.4Hz,2H),7.05(t,J＝7.5Hz,1H),7.01(dd,J＝3.3,2.3Hz,1H),6.33(dd,J＝3.4,1.9Hz,1H),4.65(s,2H),3.78(s,2H),3.59(s,2H),3.27(s,2H),2.83(d,J＝4.5Hz,3H).ESI-MS m/z:646.1[M+H]+.
实施例35：本发明部分产物的体外酶抑制活性研究
实验材料：
Tecan
Figure BDA0002360413890000213
F500酶标仪。
Figure BDA0002360413890000214
KinEASETM-TK试剂盒(包含生物素化的多肽底物TK，Eu3+标记的只针对特异性磷酸化位点的单抗，Sa-XL665标记的链霉亲和素，KinEASE酶反应缓冲液)，384浅孔板，FAK蛋白,MgCl2，乙二胺四乙酸(EDTA)，二硫苏糖醇(DL-Dithiothreitol，DTT)，DMSO。
实验方法：
第一步：激酶反应。首先将化合物样品用DMSO配成20mM的溶液，之后根据测试需要，再用激酶反应缓冲溶液稀释成1μM、0.1μM等浓度。然后将FAK激酶(浓度为0.111ng/μl)、ATP(20μM)、生物素标记的多肽底物TK(1μM)和化合物样品(4μl)在)和)加入到10μl激酶反应缓冲溶液(含有MgCl2 5mM,DTT 1mM和SEB 0.025μM)中，在室温下孵育50分钟，激酶将底物磷酸化。之后加入10μl的含有EDTA的检测试剂，来检测磷酸化产物。
第二步：检测磷酸化产物。稀土元素铕(Eu3+)标记的抗体识别磷酸化底物，XL665标记的链霉亲和素与底物上的生物素结合。Eu3+是荧光供体，XL665是荧光受体，当Eu3+与XL665接近，Eu3+能量转移给XL665，产生HTRF信号。
结果评定方法：荧光信号是由Eu3+的620nm和XL665的665nm荧光吸收信号产生的。所以每一个孔板反应的HTRF信号(665/620)比值被计算。
Figure BDA0002360413890000221
表2部分实施例化合物在1μM、0.1μM浓度下体外FAK抑制活性百分比
Figure BDA0002360413890000222
如上表所示，本发明中通式(I)的化合物中部分化合物对FAK激酶活性具有明显的抑制作用。
实施例36：本发明部分产物的体外细胞增殖抑制活性研究细胞增殖抑制实验(MTTassay)
使用胰蛋白酶消化处理贴壁细胞，收集细胞至含10％胎牛血清的DMEM培养基中。离心细胞悬液(1000×rpm)，将细胞稀释至2.5-5.0×103个/mL，每孔加入4.0-5.0×103个细胞，37℃培养24h。加入2μL不同浓度药物溶液，37℃培养，分别于不同的时间点加入10μLMTT[3-(4，5-二甲基噻唑-2)-2，5-二苯基四氮唑溴盐]溶液。37℃温育4h，弃去培养基，每孔加入200μL DMSO，以溶解残留的甲臜结晶，15min后，在490nm处记录吸光值。
Figure BDA0002360413890000223
Figure BDA0002360413890000231
本发明中通式(I)的化合物可单独施用，但通常是和药用载体混合物给予，所述药用载体的选择要根据所需用药途径和标准药物实践，下面分别用该类化合物的各种药物剂型，例如片剂、胶囊剂、注射剂、气雾剂、栓剂、膜剂、滴丸剂、外用搽剂和软膏剂的制备方法，说明其在制药领域中的新应用。
实施例37：片剂
用含有权利要求1中的化合物(以实施例8化合物为例)10g，按照药剂学一般压片法加辅料20g混匀后，压制成100片，每片重300mg。
实施例38：胶囊剂
用含有权利要求1中的化合物(以实施例8化合物为例)10g，按照药剂学胶囊剂的要求将辅料20g混匀后，装入空心胶囊，每个胶囊重300mg。
实施例39：注射剂
用含有权利要求1中的化合物(以实施例8化合物为例)10g，按照药剂学常规方法，进行活性炭吸附，经0.65μm微孔滤膜过滤后，填入氮气罐制成水针制剂，每只装2mL，共灌装100瓶。
实施例40：气雾剂
用含有权利要求1中的化合物(以实施例8化合物为例)10g，用适量丙二醇溶解后，加入蒸馏水及其他辐料后，制成500mL的澄清溶液即得。
实施例41：栓剂
用含有权利要求1中化合物的化合物(以实施例8化合物为例)10g，将之研细加入甘油适量，研匀后加入已熔化的甘油明胶，研磨均匀，倾入已涂润滑剂的模型中，制得栓剂50颗。
实施例42：膜剂
用含有权利要求1中的化合物(以实施例8化合物为例)10g，将聚乙烯醇、药用甘油、水等搅拌膨胀后加热溶解，80目筛网过滤，再将实施例18化合物加入到滤液中搅拌溶解，涂膜机制膜100片。
实施例43：滴丸剂
用含有权利要求1中的化合物(以实施例8化合物为例)10g，与明胶等基质50g加热熔化混匀后，滴入低温液体石蜡中，共制得滴丸1000丸。
实施例44：外用搽剂
用含有权利要求1中的化合物(以实施例8化合物为例)10g，按照常规药剂学方法与乳化剂等辅料2.5g混合研磨，再加蒸馏水至200mL制得。
实施例45：软膏剂
用含有权利要求1中的化合物(以实施例8化合物为例)10g，研细后与凡士林等油性基质500g研匀制得。
尽管已经通过特定实施方案描述了本发明，但修改和等价变化对于精通此领域的技术人员而言是显见的，且它们都包含在本发明范围。

Claims (10)

1.通式(I)所示的化合物，及其几何异构体或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，
Figure FDA0002360413880000011
其中：
A环部分选自
Figure FDA0002360413880000012
R2选自氢、C1-C6烷基、被卤素取代的C1-C6烷基、C3-C6环烷基、被卤素取代的C3-C6环烷基、C2-C4烷氧基；
B环选自5-6元芳香环、5-6元芳香杂环、5-7元饱和脂肪环、5-7元不饱和脂肪环；所述的杂环含有1-3个N、O或S的杂原子；B环可进一步被1-4个R1所取代；
R1为-H、羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、任选被羟基、氨基或卤代的(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基、被单或二(C1-C6烷基)取代的氨基、(C1-C6)烷基酰氨基、4-7元杂环基、5-7元不饱和杂环基、4-7元双环杂环基、-C(O)R3、-S(O)2R3、-S(O)R3、-C(O)OR3、-C(O)SR3、-C(O)(NR3R4)、-S(O)2NR3R4、-S(O)NR3R4、-NR3C(O)R4、-NR3S(O)2R4、-NR3S(O)R4、-NR3C(O)NHR4、-NR3S(O)NHR4、-NR3S(O)NHR4、-CH2P(O)R3R4；
R3、R4为-H、氨基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、任选被羟基、氨基或卤代的(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基、被单或二(C1-C6烷基)取代的氨基、(C1-C6)烷基酰氨基、4-7元杂环基、5-7元不饱和杂环基、4-7元双环杂环基。
2.如权利要求1所述的通式(I)化合物，及其几何异构体或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，
其中：
A环部分选自：
Figure FDA0002360413880000013
R2选自氢、C1-C6烷基、被卤素取代的C1-C6烷基、C2-C4烷氧基。
B环选自5-6元芳香环、5-6元含氮芳香杂环；B环可进一步被1-4个R1所取代；
R1为-H、羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、任选被羟基、氨基或卤代的(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基、被单或二(C1-C6烷基)取代的氨基、(C1-C6)烷基酰氨基、4-7元杂环基、-C(O)R3、-S(O)2R3、-S(O)R3、-C(O)OR3、-C(O)SR3、-C(O)(NR3R4)、-S(O)2NR3R4、-S(O)NR3R4、-NR3C(O)R4、-NR3S(O)2R4、-NR3S(O)R4、-NR3C(O)NHR4、-NR3S(O)NHR4、-NR3S(O)NHR4、-CH2P(O)R3R4；
R3、R4为-H、氨基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、任选被羟基、氨基或卤代的(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基、被单或二(C1-C6烷基)取代的氨基、(C1-C6)烷基酰氨基、4-7元杂环基、5-7元不饱和杂环基、4-7元双环杂环基。
3.如权利要求1所述的通式(I)化合物，及其几何异构体或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，
其中：
A环部分选自：
Figure FDA0002360413880000021
R2选自氢、C1-C4烷基、被卤素取代的C1-C4烷基、C2-C4烷氧基；
B环为苯环、5元含氮芳香杂环；B环可进一步被1-3个R1所取代；
R1为-H、羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、任选被羟基、氨基或卤代的(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基、
Figure FDA0002360413880000022
Figure FDA0002360413880000023
-C(O)R3、-S(O)2R3、-S(O)R3、-C(O)OR3、-C(O)SR3、-C(O)(NR3R4)、-S(O)2NR3R4、-S(O)NR3R4、-NR3C(O)R4、-NR3S(O)2R4、-NR3S(O)R4、-NR3C(O)NHR4、-NR3S(O)NHR4、-NR3S(O)NHR4、-CH2P(O)R3R4；
R3、R4为-H、氨基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、任选被羟基、氨基或卤代的(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基、
Figure FDA0002360413880000024
Figure FDA0002360413880000025
R5为
Figure FDA0002360413880000026
4.如权利要求1所述的通式(I)化合物，及其几何异构体或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，
其中：
A环部分选自：
Figure FDA0002360413880000027
R2选自氢、C1-C4烷基、被卤素取代的C1-C4烷基、C2-C4烷氧基；
B环为苯环、5元含氮芳香杂环；B环可进一步被1-3个R1所取代；
R1为-H、羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、任选被羟基、氨基或卤代的(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基、
Figure FDA0002360413880000031
Figure FDA0002360413880000032
-C(O)R3、-S(O)2R3、-C(O)OR3、-C(O)(NR3R4)、-S(O)2NR3R4、-NR3C(O)R4、-NR3S(O)2R4、-NR3C(O)NHR4、-NR3S(O)NHR4、-CH2P(O)R3R4；
R3、R4为-H、氨基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、任选被羟基、氨基或卤代的(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基、
Figure FDA0002360413880000033
R5为
Figure FDA0002360413880000034
5.如权利要求1所述的通式(I)化合物，及其几何异构体或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，
其中：
A环部分选自：
Figure FDA0002360413880000035
R2为甲基。
B环为苯环、
Figure FDA0002360413880000036
B环可进一步被1-3个R1所取代；
R1为-H、卤素、氰基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、氟取代的(C1-C3)烷基、
Figure FDA0002360413880000037
-C(O)R3、-S(O)2R3、-C(O)OR3、-C(O)(NR3R4)、-S(O)2NR3R4、-NR3C(O)R4、-NR3S(O)2R4、-NR3C(O)NHR4、-CH2P(O)R3R4；
R3、R4为-H、氨基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、任选被羟基、氨基或卤代的(C1-C3)烷基或(C1-C4)烷氧基、
Figure FDA0002360413880000038
R5为
Figure FDA0002360413880000039
6.如权利要求1-5任何一项所述的通式(I)化合物，及其几何异构体或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，选自：
N-乙基-4-((4-((1-甲基-2-氧-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯磺酰胺
N-(4-((4-((4-((1-甲基-2-氧-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯基)乙酰胺
1-甲基-3-((2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)吡啶-2(1H)-酮
3-((2-((1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮
1-甲基-3-((2-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)吡啶-2(1H)-酮
4-((4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺
乙基4-((4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯基)(吗啉)亚磷酸脂
4-((4-((2-(二甲基磷基)苯基)氨基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-3-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺
4-((4-((2-(二甲基磷基)苯基)氨基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-3-乙氧基-N-甲基苯甲酰胺
4-((4-((2-(二甲基磷基)苯基)氨基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-3-氟-N-甲基苯甲酰胺
(2-((2-((1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)氧化磷
N-甲基-2-((2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)苯甲酰胺
2-((2-((1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-N-甲基苯甲酰胺
2-((2-((1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-N-甲基苯甲酰胺
2-((2-((1-(2-甲氧乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-N-甲基苯甲酰胺
N-甲基-2-((2-((1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-N-甲基苯甲酰胺
N-甲基-2-((2-((1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-N-甲基苯甲酰胺
2-((2-((4-苯肼基)氨基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-N-甲基苯甲酰胺
2-((2-((4-(N-乙氨基磺酰基)苯基)氨基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-N-甲基苯甲酰胺
2-((2-((4-乙酰胺苯基)氨基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-N-甲基苯甲酰胺
二乙基(4-((4-((2-(甲基氨基甲酰基)苯基)氨基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯基)磷酸酯
N-甲基-N-(2-(((2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)甲基)苯基)甲磺酰胺
N-(2-(((2-((1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)甲基)苯基)-N-甲基甲磺酰胺
N-(2-(((2-((1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)甲基)苯基)-N-甲基甲磺酰胺
N-(2-(((2-((1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)甲基)苯基)-N-甲基甲磺酰胺
N-(2-(((2-((1-(2-甲氧乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)甲基)苯基)-N-甲基甲磺酰胺
N-甲基-N-(2-(((2-((1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)甲基)苯基)甲磺酰胺
N-(2-(((2-((4-氰基苯基)氨基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)甲基)苯基)-N-甲基甲磺酰胺
二乙基(4-((4-((2-(N-甲基甲磺酰胺)苯基)氨基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)苄基)膦酸酯
N-(4-((4-((2-(N-甲基甲磺酰胺)苄基)氨基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯基)乙酰胺
N-乙基-4-((4-((2-(N-甲基甲磺酰胺)苄基)氨基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯磺酰胺
2-((2-((4-(((2-((2-(2-氯乙酰胺)乙基)氨基)-3,4-二氧环丁-1-烯-1-基)氨基)甲基)苯基)氨基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-N-甲基苯甲酰胺
2-((2-((4-(((3,4-二氧-2-((2-丙酰胺乙基)氨基)环丁-1-烯-1-基)氨基)甲基)苯基)氨基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-N-甲基苯甲酰胺
2-((2-((4-(((2-((2-(2-溴乙酰胺)乙基)氨基)-3,4-二氧环丁-1-烯-1-基)氨基)甲基)苯基)氨基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-N-甲基苯甲酰胺。
7.一种药用组合物，包含权利要求1至6中任何一项的化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药作为活性成分以及药学上可接受的赋形剂。
8.权利要求1-6中任何一项所述的化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药或权利要求7所述的药物组合物在制备蛋白激酶抑制剂中的应用。
9.权利要求1-6中任何一项所述的化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药或权利要求7所述的药物组合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
10.权利要求8所述的应用，其特征在于，所述的蛋白激酶为FAK蛋白激酶。
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