JPH11513398A - タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤としての二環式複素芳香族化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 ＸがＨまたはＣＨであり、（ａ）が縮合５、６または７員複素環式環であり、Ｒ³が、Ｚが（ＣＨ₂）_p基によってＲ⁴に結合している基ＺＲ⁴であり、ｐが０、１または２であり、Ｚが基Ｖ（ＣＨ₂）、Ｖ（ＣＦ₂）、（ＣＨ₂）Ｖ、（ＣＦ₂）Ｖ、Ｖ（ＣＲＲ′）、Ｖ（ＣＨＲ）またはＶを表し、ＲおよびＲ′が各々Ｃ_1-4アルキルであり、Ｖが０、１または２個の炭素原子を含むヒドロカルビル基、カルボニル、ジカルボニル、ＣＨ（ＯＨ）、ＣＨ（ＣＮ）、スルホンアミド、アミド、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_mまたはＮＲ^bであり、Ｒ^bが水素またはＣ_1-4アルキルであり；そしてＲ⁴が置換されていてもよいＣ_3-6シクロアルキルまたは置換されていてもよい５、６、７、８、９もしくは１０員炭素環式または複素環式部分であり；あるいはＲ³が、ＺがＮＲ^bである基ＺＲ⁴であり、ＮＲ^bおよびＲ⁴が置換されていてもよい５、６、７、８、９もしくは１０員炭素環式または複素環式部分を共に形成する、式（Ａ）の置換複素芳香族化合物は、タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤である。これらの化合物の製造法、これらの化合物を含有する医薬組成物、および、例えば乾癬、線維症、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、自己免疫疾患、アレルギー、ぜん息、移植拒絶反応、炎症、血栓症、神経系疾患および癌の治療のための、薬剤におけるこれらの化合物の使用が記載される。

Description

【発明の詳細な説明】 タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤としての二環式複素芳香族化合物 本発明は、一連の置換複素芳香族化合物、それらの製造法、それらを含有する 医薬組成物、およびそれらの薬剤における使用に関する。特に、本発明は、タン パク質チロシンキナーゼ阻害を示すキノリンおよびキナゾリン誘導体のバイオイ ソスターに関する。 タンパク質チロシンキナーゼは、細胞成長および分化の調整にかかわる各種タ ンパク質における特殊なチロシル残基のリン酸化を触媒する（A．F．Wilks，Pro gress in Growth Factor Research，1990 (2)，97-111）。タンパク質チロシン キナーゼは成長因子レセプター（例えば、ＥＧＦ−Ｒ、ＰＤＧＦ−Ｒ、ＦＧＦ− Ｒおよびｃ−ｅｒｂＢ−２）または非レセプター（ｃ−ｓｒｃ、ｂｃｒ−ａｂｌ ）キナーゼとして大まかに分類することができる。これらのキナーゼの多くの不 適切なまたは制御されない活性、すなわち、過剰発現または突然変異によるよう な異常なタンパク質チロシンキナーゼ活性の結果として、制御されない細胞成長 が生じることは明らかになっている。 ｃ−ｅｒｂＢ−２、ｃ−ｓｒｃ、ｐ５６１ｃｋ、ＥＧＦ−Ｒ、ＰＤＧＦ−Ｒお よびｚａｐ７０のようなタンパク質チロシンキナーゼの異常な活性は、人の悪性 疾患に関係している。 異常なＥＧＦ−Ｒ活性は、例えば頭および首の癌、そして異常なｃ−ｅｒｂＢ −２活性は乳房、卵巣、非小細胞肺、脾臓、胃および結腸の癌に関係している。 従って、タンパク質チロシンキナーゼの阻害剤は上記のような腫瘍を治療するは ずである。 異常なタンパク質チロシンキナーゼ活性はまた以下のような様々な他の疾患に 関係している：乾癬（Dvir et al，J．Cell．Biol; 1991，113，857-865）、線 維症、アテローム性動脈硬化症、再狭窄（Buchdunger et al，Proc．Natl．Acad . Sci．USA; 1991，92，2258-2262）、自己免疫疾患、アレルギー、ぜん息、移 植拒絶反応（Klausner and Samelson,Cell; 1991，64，875-878）、炎症（Berko is, Blood;1992，79(9)，2446-2454）、血栓症（Salari et al，FEBS;1990，263 (1), 104-108）および神経系疾患（Ohmichi et al，Biochemistry，1992，31，4 034-4039）。再狭窄におけるＰＤＧＦ−Ｒおよび乾癬におけるＥＧＦ−Ｒのよう なこれらの疾患にかかわる特殊なタンパク質チロシンキナーゼの阻害剤は、その ような疾患のための新規な治療法をもたらすはずである。Ｐ５６１ｃｋおよびｚ ａｐ７０は、Ｔ細胞が過剰活性である疾患の状態、例えば慢性関節リウマチ、自 己免疫疾患、アレルギー、ぜん息および移植拒絶反応において必要とされる。 ＷＯ ９５１９７７４には、式（Ｉ）： （式中、Ａ〜Ｅは窒素または炭素であり、Ａ〜Ｅの少なくとも１つは窒素であり ；あるいは２つの隣接原子は共にＮ、ＯまたはＳであり；Ｒ₁はＨまたはアルキ ルであり、ｎは０、１または２であり；そしてＲ₂は置換されていてもよいアル キル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシであり、あるいはＲ₂は 一緒になって炭素環または複素環を形成し、ｍは０〜３である） の二環式誘導体が記載されている。これらの化合物は表皮成長因子レセプターチ ロシンキナーゼを阻害すると言われており、例えば癌、乾癬、腎臓疾患、膵炎お よび避妊の治療を含めた使用が提案されている。 ＥＰ０６３５５０７には、式（III）： （式中、Ｒ¹およびＲ²は、少なくとも１つの複素原子を含む特定の置換されてい てもよい基を共に形成して、５または６員環を形成し、キナゾリン環の６位置に Ｎ原子があり、Ｒ³は独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲノ、（１−４Ｃ）ア ルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、ジ−［（１−４Ｃ）アルキル］アミノまたは （２−４Ｃ）アルカノイルアミノである） のある種の三環式キナゾリン誘導体が記載されている。上記引例には、一般に、 細胞複製を開始する生化学シグナルの伝達に重要なレセプターチロシンキナーゼ が、一般に乳癌のような人の癌にしばしば存在することが指摘されている(Sains bury et al，Brit．J．Cancer 1988，58，458)。この引例はまた、チロシンキナ ーゼ活性が正常な細胞でめったに検出されず、悪性疾患細胞でしばしば検出され ることも述べており（Hunter，Cell，1987，50，823）、そしてレセプターチロ シンキナーゼの阻害剤が哺乳動物の癌細胞成長の阻害剤として有用なものとなる はずであると言っている（Yaish et al，Science，1988，242，933）。従って、 この引例は、腫瘍形成表現型の制御にかかわるレセプターチロシンキナーゼを阻 害するキナゾリン誘導体を提供する目的を有する。 上記の化合物は、追加の構造が複雑であるためにキノリンおよびキナゾリン類 似体よりも合成が困難である欠点を有する。従って、タンパク質チロシンキナー ゼ活性を阻害することができ、しかも合成が比較的簡単なキノリンおよびキナゾ リン誘導体が求められている。上記引例には、タンパク質チロシンキナーゼ活性 を阻害することができるそのような二環式系を示唆するものはなく、本発明はこ れを探求するものである。 ＥＧＦレセプターの選択的阻害は、しかしながら、Fry 等（Science，265，10 93(1994)）によって開示されている。この引用文献には、化合物： がピコモル濃度でＥＧＦレセプターチロシンキナーゼの高度に選択的な阻害剤と なり、マイクロモル以上の濃度でのみ他のチロシンキナーゼを阻害することが記 載されている。この化合物は、しかしながら、本発明の化合物とは対照的に、良 好な生体内活性を示さない。 ＷＯ ９３／１７６８２および Bioorg Med Chem Lett（1993，4(1)，173-176 ）には、アンギオテンシンIIレセプターを遮断する一般式（IV）： （式中、Ｄは、別の６員環に縮合した６員環を含む二環式複素環であり、二環式 複素環はＮ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１つの複素原子を含み、各縮 合環は独立して０〜３個のＮ原子、１個のＮ原子および１個のＯ原子、１個のＮ 原子または１個のＳ原子、１個のＯ原子および１個のＳ原子、２個のＯ原子、２ 個のＳ原子または１個のＯ原子または１個のＳ原子を含み、残りの環原子は炭素 原子である） を有する化合物が記載されている。側基Ｒ₁およびＲ′₁には、テトラゾリル、Ｎ 置換アミノ、Ｎ置換アミド、Ｎ置換尿素、カルボキシレート，アミノスルホン、 カルボニル、メチレンアルコキシ、スルホネートおよびホスフェートが含まれる 。 ＷＯ ９３／１８０３５および Bioorg Med Chem Lett（1993，4(1)，173-176 ）はさらに、上記式（Ｉ）のアンギオテンシンIIレセプター遮断化合物に関する ものであり、式（Ｉ）のＤが５員環に縮合した６員環を含む二環式複素環を表し 、二環式複素環がＮ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１つの複素原子を含 む点が異なる。この出願では、６員環は０〜３個のＮ原子、１個のＮ原子および １個のＯ原子、１個のＮ原子および１個のＳ原子、１個のＯ原子および１個のＳ 原子、２個のＯ原子、２個のＳ原子、１個のＯ原子、または１個のＳ原子を含み 、５員環は０〜３個のＮ原子、１個のＮ原子および１個のＯ原子、１個のＮ原子 および１個のＳ原子、１個のＯ原子および１個のＳ原子、１個のＯ原子、または １個のＳ原子を含み、縮合環の残りの原子は炭素原子である。 ＷＯ ８６／０６７１８は、式（Ｖ）： （式中、ＹはＮまたはＣＨであり、Ｒ¹およびＲ²は独立して水素または特定の置 換アミノ基である） の４−（７′−置換−１′，５′−ナフチリジン−４′−イルアミノ）フェノー ルおよび４−（７′−置換−キノリン−４′−イルアミノ）フェノールから誘導 されるある種のモノ−およびジ−マンニッヒ塩基に関する。式（II）の化合物は 抗マラリア活性を示す。 ＥＰ ０５３４３４１は、農薬および農芸化学用殺カビ剤として使用するため の４−［（アル）アルコキシ］ピリミジンの製造に関する。この出願には、式（ VI）： （式中、Ｒ²およびＲ³は、これらが結合しているＣ原子と一緒になって、Ｏまた はＳ原子を含む不飽和５員環を共に形成し；あるいはＲ²およびＲ³は、Ｏまたは Ｓ原子を含んでいてもよい飽和５、６または７員環を共に形成する） の化合物が記載されている。 ＥＰ ０４５２００２は、殺カビ、殺虫および殺ダニ効果を有する以下の式（ VII）： （式中、 であり、ＸはＯ、ＳまたはＮＲ⁴であり、Ｒ⁴＝ＨまたはＣ_1-4アルキルであり； Ｙは複素原子を含んでいてもよい炭素環式環であり；そしてＺはＣ_3-8シクロア ルキルまたはフェニルである） の４−置換チエノ［２，３−ｄ］、［３，２−ｄ］および［３，４−ｄ］ピリミ ジンに関する。 テトラヘドロン（１９７４、２７、４８７−４９９）は、４−置換基が複素原 子によってピリミジンに結合している多くの化合物を生成する、４−クロロチエ ノ［３，２−ｄ］ピリミジンの求核性置換反応を開示する理論的な研究に関する ものであり、４−フェノキシチエノ［３，２−ｄ］ピリミジンが例示されている 。 ＥＰ ０３７０７０４は、農薬としての式（VIII）： の４−（ベンジルアミノ）ピリミジンの製造に関する。 本発明の全体的な目的は、タンパク質チロシンキナーゼ活性によって媒介され る疾患の治療、特に上記疾患の治療に適した化合物を提供することである。 腫瘍の治療に加えて、本発明は、タンパク質チロシンキナーゼ活性によって媒 介される他の疾患を、適切なタンパク質チロシンキナーゼ活性の優先的阻害によ って効果的に治療することに関する。 タンパク質チロシンキナーゼは細胞成長の正常な調整において本質的な役割を 果たしているので、タンパク質チロシンキナーゼの広範囲な阻害は、例えば腫瘍 の治療に最適なものではないかもしれず、そしてある場合には対象によくない作 用を及ぼすことになるかもしれない。 本発明の別の目的は、タンパク質チロシンキナーゼ、例えばｃ−ｅｒｂＢ−２ 、ｐ５６１ｃｋ、ＥＧＦ−ＲおよびＰＤＧＦ−Ｒタンパク質チロシンキナーゼを 優先的に阻害する化合物を提供することである。 本発明のさらに別の目的は、受容者における望ましくない副作用をできるだけ 少なくする、タンパク質チロシンキナーゼ関連疾患の治療に有用な化合物を提供 することである。 本発明は、タンパク質チロシンキナーゼによって媒介される疾患の治療に用い うる、特に抗癌性を有する複素環式化合物に関する。さらに詳しくは、本発明の 化合物は、特定の病的組織の臨床的治療を可能にする、ｃ−ｅｒｂＢ−２、ＥＧ Ｆ−Ｒおよびｐ５６１ｃｋのようなタンパク質チロシンキナーゼの有効な阻害剤 である。 本発明は、特に、本発明の化合物を用いる、人の悪性疾患、例えば乳房、胃、 卵巣、結腸、肺および膵臓の腫瘍、特にｃ−ｅｒｂＢ−２に起因するものの治療 に関する。例えば、本発明には、ＥＧＦレセプターキナーゼに優先してｃ−ｅｒ ｂＢ−２タンパク質チロシンキナーゼに対して高度に活性な化合物、従って、ｃ −ｅｒｂＢ−２に起因する腫瘍の治療を可能にする化合物を包含する。 さらに詳しくは、本発明は、タンパク質チロシンキナーゼ活性によって媒介さ れる疾患を、相対的に選択的な方法で適切なタンパク質チロシンキナーゼ活性を 阻害することにより、効果的に治療し、これによって可能性のある副作用を最少 限にすることに関する。 従って、本発明は式（Ａ）： （式中、ＸはＮまたはＣＨであり； は、同一でも異なっていてもよく、かつＮ、ＯまたはＳ（Ｏ）_m（ｍは０、１ま たは２である）から選択される、１〜５個の複素原子を含む縮合５、６または７ 員複素環式環を表し、複素環式環はピリジンまたはピリミジン環の結合を除いて 合計１、２または３個の二重結合を含み、ただし、複素環式環はプリンの一部を 形成せず、縮合複素環式環は２つの隣接ＯまたはＳ（Ｏ）_m原子を含まず； Ｙは、基Ｗ（ＣＨ₂）、（ＣＨ₂）ＷまたはＷであり、ＷはＯ、Ｓ（Ｏ）_mまた はＮＲ^aであり、ｍは上記定義通りであり、Ｒ^aは水素またはＣ_1-8アルキル基で あり； 各Ｒ¹は、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキ シ、ニトロ、アミノ、シアノ、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、Ｃ_1-4アルキ ルチオ、Ｃ_1-4アルキルカルボニル、ホルミル、カルボキシ、Ｃ_1-4アルコキシカ ルボニル、カルボキサミド、Ｃ_1-4アルキルアミノカルボニル、（Ｃ_1-4アルキル ）アミノ、ジ−（Ｃ_1-4アルキル）アミノから独立して選択される１つ以上の基 で置換されていてもよい、Ｎ、ＯまたはＳ（Ｏ）_m（ｍは上記定義通りである） から選択される１〜４個の複素原子を含む５または６員複素環式環を独立して表 し、ただし、環は２つの隣接ＯまたはＳ（Ｏ）_m原子を含まず；あるいは、 各Ｒ¹は、アミノ、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ホルミル、カルボ キシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、カルバモイル、ウレイド、 Ｃ_1-8アルキル、Ｃ_1-8アルコキシ、Ｃ_3-8シクロアルコキシ、Ｃ_4-8アルキルシク ロアルコキシ、Ｃ_1-8アルコキシカルボニル、Ｎ−Ｃ_1-4アルキルカルバモイル、 Ｎ，Ｎ−ジ−［Ｃ_1-4アルキル］カルバモイル、ヒドロキシアミノ、Ｃ_1-4アルコ キシアミノ、Ｃ_2-4アルカノイルオキシアミノ、Ｃ_1-4アルキルアミノ、ジ−［Ｃ_1-4 アルキル］アミノ、ピロリジン−１−イル、ピペリジノ、モルホリノ、チオ モルホリノ、チオモルホリノ−１，１−ジオキシド、ピペラジン−１−イル、４ −Ｃ_1-4アルキルピペラジン−１−イル、Ｃ_1-8アルキルチオ、アリールチオ、Ｃ_1-4 アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、Ｃ_1-4アルキルスルホニル、 アリールスルホニル、ハロゲノ−Ｃ_1-4アルキル、ヒドロキシ−Ｃ_1-4アルキル、 Ｃ_2-4アルカノイルオキシ−Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ−Ｃ_1-4アルキル、 カルボキシ−Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシカルボニル−Ｃ_1-4アルキル、ア ミノ−Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルキルアミノ−Ｃ_1-4アルキル、ジ−［Ｃ_1-4アル キル］アミノ−Ｃ_1-4アルキル、［ジ−Ｃ_1-4アルキル］アミノ−Ｃ_1-4アルキレ ン−（Ｃ_1-4アルキル）アミノ、Ｃ_1-4アルキルアミノ−Ｃ_1-4アルキレン−（Ｃ_{1 -4} アルキル）アミノ、ヒドロキシ−Ｃ_1-4アルキレン−（Ｃ_1-4アルキル）アミノ 、ピペリジノ−Ｃ_1-4アルキル、モルホリノ−Ｃ_1-4アルキル、チオモルホリノ− Ｃ_1-4アルキル、チオモルホリノ−１，１−ジオキシド−Ｃ_1-4アルキル、ピペラ ジン−１−イル−Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルキルチオ−Ｃ_1-4アルキル、フェノ キ シ−Ｃ_1-4アルキル、アニリノ−Ｃ_1-4アルキル、フェニルチオ−Ｃ_1-4アルキル 、シアノ−Ｃ_1-4アルキル、ハロゲノ−Ｃ_2-4アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ_2-4ア ルコキシ、Ｃ_2-4アルカノイルオキシ−Ｃ_2-4アルコキシ、Ｃ_1-4アルコキシ−Ｃ_{2 -4} アルコキシ、カルバモイル−Ｃ_1-4アルコキシ、アミノ−Ｃ_2-4アルコキシ、Ｃ_1-4 アルキルアミノ−Ｃ_2-4アルコキシ、ジ−［Ｃ_1-4アルキル］アミノ−Ｃ_2-4ア ルコキシ、フェニル−Ｃ_1-4アルコキシ、フェノキシ−Ｃ_2-4アルコキシ、アニリ ノ−Ｃ_2-4アルコキシ、フェニルチオ−Ｃ_2-4アルコキシ、ピペリジノ−Ｃ_2-4ア ルコキシ、モルホリノ−Ｃ_2-4アルコキシ、チオモルホリノ−Ｃ_2-4アルコキシ、 チオモルホリノ−１，１−ジオキシド−Ｃ_2-4アルコキシ、ピペラジン−１−イ ル−Ｃ_2-4アルコキシ、ハロゲノ−Ｃ_2-4アルキルアミノ、ヒドロキシ−Ｃ_2-4ア ルキルアミノ、Ｃ_2-4アルカノイルオキシ−Ｃ_2-4アルキルアミノ、Ｃ_1-4アルコ キシ−Ｃ_2-4アルキルアミノ、フェニル−Ｃ_1-4アルキルアミノ、フェノキシ−Ｃ_2-4 アルキルアミノ、アニリノ−Ｃ_2-4アルキルアミノ、フェニルチオ−Ｃ_2-4ア ルキルアミノ、Ｃ_2-4アルカノイルアミノ、Ｃ_1-4アルコキシカルボニルアミノ、 Ｃ_1-4アルキルスルホニルアミノ、ベンズアミド、ベンゼンスルホンアミド、３ −フェニルウレイド、２−オキソピロリジン−１−イル、２，５−ジオキソピロ リジン−１−イル、ハロゲノ−Ｃ_2-4アルカノイルアミノ、ヒドロキシ−Ｃ_2-4ア ルカノイルアミノ、Ｃ_1-4アルコキシ−Ｃ_2-4アルカノイルアミノ、およびカルボ キシ−Ｃ_2-4アルカノイルアミノよりなる群から独立して選択され、上記ベンズ アミドもしくはベンゼンスルホンアミド置換基、またはＲ¹置換基上のアニリノ 、フェノキシもしくはフェニル基は、１または２個のハロゲノ、Ｃ_1-4アルキル またはＣ_1-4アルコキシ置換基を有していてもよく； ｌは０〜３であり； あるいはｌが２または３であるとき、２つの隣接Ｒ¹は一緒になって、置換さ れていてもよいメチレンジオキシまたはエチレンジオキシ基を形成し； Ｒ²は、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ_1-4アルキルおよびＣ_1-4ア ルコキシよりなる群から選択され； Ｒ³は、Ｚが（ＣＨ₂）_p基によってＲ⁴に結合している基ＺＲ⁴であり、ｐは０ 、１または２であり、Ｚは基Ｖ（ＣＨ₂）、Ｖ（ＣＦ₂）、（ＣＨ₂）Ｖ、（ＣＦ₂ ）Ｖ、Ｖ（ＣＲＲ′）、Ｖ（ＣＨＲ）またはＶを表し、ＲおよびＲ′は各々Ｃ_{1- 4} アルキルであり、Ｖは０、１または２個の炭素原子を含むヒドロカルビル基、 カルボニル、ジカルボニル、ＣＨ（ＯＨ）、ＣＨ（ＣＮ）、スルホンアミド、ア ミド、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_mまたはＮＲ^bであり、Ｒ^bは水素またはＣ_1-4アルキルであり ；そしてＲ⁴は置換されていてもよいＣ_3-6シクロアルキルまたは置換されていて もよい５、６、７、８、９もしくは１０員炭素環式または複素環式部分であり； あるいはＲ³は、ＺがＮＲ^bである基ＺＲ⁴であり、ＮＲ^bおよびＲ⁴は一緒にな って、置換されていてもよい５、６、７、８、９もしくは１０員炭素環式または 複素環式部分を形成し； 各Ｒ⁵は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、 Ｃ_1-4アルキルアミノ、ジ−［Ｃ_1-4アルキル］アミノ、Ｃ_1-4アルキルチオ、Ｃ_{1 -4} アルキルスルフィニル、Ｃ_1-4アルキルスルホニル、Ｃ_1-4アルキルカルボニル 、Ｃ_1-4アルキルカルバモイル、ジ−［Ｃ_1-4アルキル］カルバモイル、カルバミ ル、Ｃ_1-4アルコキシカルボニル、シアノ、ニトロおよびトリフルオロメチルよ りなる群から独立して選択され、そしてｎは１、２または３である） の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供するものである。 複素環式基は、飽和、不飽和、または芳香族でもよく、かつ各環に１つ以上の 複素原子を独立して含む、１つ以上の環を含む。 炭素環式基は、独立して飽和、不飽和、または芳香族でもよく、かつ炭素およ び水素のみを含む、１つ以上の環を含む。 ５、６、７、８、９もしくは１０員複素環式部分は、フラン、ジオキソラン、 チオフェン、ピロール、イミダゾール、ピロリジン、ピラン、ピリジン、ピリミ ジン、モルホリン、ピペリジン、オキサゾール、イソキサゾール、オキサゾリン 、オキサゾリジン、チアゾール、イソチアゾール、チアジアゾール、ベンゾフラ ン、インドール、イソインドール、キナゾリン、キノリン、イソキノリンおよび ケタールよりなる群から選択されるのが適している。 ５、６、７、８、９もしくは１０員炭素環式部分は、フェニル、ベンジル、イ ンデン、ナフタレン、テトラリン、デカリン、シクロペンチル、シクロペンテニ ル、シクロヘキシル、シクロヘキセニルおよびシクロヘプチルよりなる群から選 択されるのが適している。 ハロとは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。 ３個以上の炭素原子を含むアルキル基は、直鎖、枝分かれまたは環化アルキル でありうる。 １つの態様において、ＸはＮである。 さらに別の態様において、 よりなる群から選択される。 好ましい態様において、 であり、そしてｌ＝０、１または２である。 さらに好ましい態様において、 であり、そしてｌ＝０、１または２である。 さらに好ましい態様において、ＹはＮＲ^b、ＮＲ^b（ＣＨ₂）または（ＣＨ₂）Ｎ Ｒ^bであり；好ましくはＹはＮＲ^bであり、Ｒ^bは好ましくは水素またはメチルで ある。 さらに好ましい態様において、Ｒ¹は、フェニル、フラン、チオフェン、ピロ ール、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾ ール、ピラゾールおよびピペラジンよりなる群から選択されるか、またはこれら のいずれかの水素添加誘導体であり、そしてヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオ ロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、Ｃ_1-4アルキル、 Ｃ_1-4アルコキシ、Ｃ_1-4アルキルカルボニル、Ｃ_1-4アルコキシカルボニル、ホ ルミルまたはカルボキシから選択される１つ以上の基によって置換されていても よく； あるいはＲ¹はアミノ、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、Ｃ_1-8アルキル 、Ｃ_1-8アルコキシ、ベンジルオキシ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオモル ホリノ−１，１−ジオキシド、ピロリジノ、ピペリジノ、Ｃ_1-8アルキルチオ、 Ｃ_1-8アルキルスルフィニル、Ｃ_1-8アルキルスルホニル、Ｃ_1-4アルキルアミノ 、Ｃ_1-4ジアルキルアミノ、［ジ−Ｃ_1-4アルキル］アミノ−Ｃ_1-4アルキレン− （Ｃ_1-4アルキル）アミノ、Ｃ_1-4アルキルアミノ−Ｃ_1-4アルキレン−（Ｃ_1-4ア ルキル）アミノまたはヒドロキシ−Ｃ_1-4アルキレン−（Ｃ_1-4アルキル）アミノ よりなる群から独立して選択される。 好ましい態様において、Ｒ¹は、Ｃ_1-4アルキル、ホルミル、カルボキシまたは Ｃ_1-4アルコキシカルボニルによって置換されていてもよい、フェニル、フラン 、ピラゾール、イミダゾールおよびピペラジンよりなる群から選択される。 さらに好ましい態様において、Ｒ¹は、水素、ハロゲン、Ｃ_1-4アルキル、ベン ジルオキシ、チオモルホリノ、チオモルホリノ−１，１−ジオキシド、Ｃ_1-4ア ルキルアミノ、Ｃ_1-4ジアルキルアミノ、［ジ−Ｃ_1-4アルキル］アミノ−Ｃ_1-4 アルキレン−（Ｃ_1-4アルキル）アミノ、Ｃ_1-4アルキルアミノ−Ｃ_1-4アルキレ ン−（Ｃ_1-4アルキル）アミノまたはヒドロキシ−Ｃ_1-4アルキレン−（Ｃ_1-4ア ルキル）アミノよりなる群から独立して選択される。 さらに好ましい態様において、Ｒ²は水素、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ またはハロゲン、好ましくは水素またはメチル、より好ましくは水素である。 さらに好ましい態様において、Ｒ⁴は置換されていてもよい５または６員炭素 環式または複素環式部分である。 さらに好ましい態様において、Ｒ⁴は置換されていてもよいフェニル、ジオキ ソラニル、チエニル、シクロヘキシルまたはピリジル基である。 さらに好ましい態様において、Ｚは酸素、ＣＨ₂、ＮＲ^b、ＮＲ^b（ＣＨ₂）、（ ＣＨ₂）ＮＲ^b、Ｏ（ＣＨ₂）、（ＣＨ₂）ＣＮ、Ｏ（ＣＦ₂）、（ＣＨ₂）Ｏ、 （ＣＦ₂）Ｏ、Ｓ（ＣＨ₂）、Ｓ（Ｏ）_m、カルボニルまたはジカルボニルであり 、Ｒ^bは水素またはＣ_1-4アルキルである。 好ましい態様において、Ｚは酸素、ジカルボニル、ＯＣＨ₂、ＣＨ₂（ＣＮ）、 Ｓ（Ｏ）_m、またはＮＲ^bであり、Ｒ^bは水素またはＣ_1-4アルキルである。 さらに別の態様において、Ｒ³はベンジル、フェニル、ピリジル、ピリジルメ チル、ピリジルオキシ、ピリジルメトキシ、チエニルメトキシ、ジオキソラニル メトキシ、シクロヘキシルメトキシ、フェノキシ、フェニルチオ、ベンジルオキ シ、ハロ−、ジハロ−およびトリハロベンジルオキシ、Ｃ_1-4アルコキシベンジ ルオキシ、フェニルオキサリルまたはフェニルスルホニルである。 さらに別の態様において、Ｒ³は、Ｙに対してパラ位置にある。 さらに別の態様において、Ｒ⁵は水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ_1-4アルキル 、Ｃ_1-4アルコキシ、ジ−［Ｃ_1-4アルキル］アミノ、ニトロまたはトリフルオロ メチルであり；好ましい態様において、Ｒ⁵は水素、ハロゲン、トリフルオロメ チルまたはメチルであり、さらに好ましいのは水素である。 さらに別の態様において、（Ｒ⁵）_nは、Ｙに対するメタ置換基を表し、そして 好ましくはｎ＝１である。 １つの態様において、炭素環式または複素環式部分に対する任意の置換基は、 この部分のどの位置に存在してもよく、下記のものよりなる群から選択される： （ＣＨ₂）_qＳ（Ｏ）_m−Ｃ_1-4アルキル、（ＣＨ₂）_qＳ（Ｏ）_m−Ｃ_3-6シクロアル キル、（ＣＨ₂）_qＳＯ₂ＮＲ⁸Ｒ⁹、（ＣＨ₂）_qＮＲ⁸Ｒ⁹、（ＣＨ₂）_qＣＯ₂Ｒ⁸、 （ＣＨ₂）_qＯＲ⁸、（ＣＨ₂）_qＣＯＮＲ⁸Ｒ⁹、（ＣＨ₂）_qＮＲ⁸ＣＯＲ⁹、（ＣＨ₂ ）_qＣＯＲ⁸、（ＣＨ₂）_qＲ⁸、ＮＲ⁸ＳＯ₂Ｒ⁹およびＳ（Ｏ）_mＲ⁸、 （式中、ｑは０〜４の整数であり；ｍは０、１または２であり； Ｒ⁸およびＲ⁹は、水素、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、アリール、お よび、同じものでも異なるものでもよく、Ｎ、ＯまたはＳ（Ｏ）_mから選択され る１つ以上の複素原子を含み、ただし複素環式環は２つの隣接ＯまたはＳ（Ｏ）_m を含まない、５または６員飽和または不飽和複素環式環よりなる群から独立し て選択される。 さらに別の態様において、炭素環式または複素環式部分に対する任意の置換基 は、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、 ジオキソラン、オキソチオランおよびその酸化物、ジチオランおよびその酸化物 、ジオキサン、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、フラン、チオフ ラン、ピロール、トリアジン、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピ ラゾール、オキサゾール、オキサジアゾールおよびチアジアゾールよりなる群か ら選択される。 炭素環式または複素環式部分に対するおよびまた他の任意の置換基に対する別 の任意の置換基には、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオ ロメトキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、Ｃ_{1- 4} アルキルチオ、Ｃ_1-4アルキルカルボニル、カルボキシレートおよびＣ_1-4アル コキシカルボキシルが含まれるが、これらに限定されない。 本発明の好ましい化合物には下記のものが含まれる： ４−（４−ベンジルオキシアニリノ）−６−クロロピリド［３，４−ｄ］ピリ ミジン； ４−（４−ベンジルオキシアニリノ）−６−（Ｎ−メチルイミダゾール−５− イル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン； ４−（４−ベンジルオキシアニリノ）−６−（Ｎ−メチルイミダゾール−２− イル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン； ４−（４−ベンジルオキシアニリノ）−６−（Ｎ−メチルピラゾール−２−イ ル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン； ４−（４−ベンジルオキシアニリノ）−６−（フラン−２−イル）ピリド［３ ， ４−ｄ］ピリミジン； ４−（４−ベンジルオキシアニリノ）−６−（５−ホルミルフラン−２−イル ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン； ４−（４−ベンジルオキシアニリノ）−６−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリ ド［３，４−ｄ］ピリミジン； ４−（４−ベンジルオキシアニリノ）−６−（１−メチルピペラジン−４−イ ル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン； ４−（４−ベンジルオキシアニリノ）−６−［（１−ｔ−ブトキシカルボニル ）ピペラジン−４−イル］−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン； ４−（４−ベンジルオキシアニリノ）−６−（チオモルホリン−４−イル）− ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン； ４−（４−ベンジルオキシアニリノ）−６−（チオモルホリン−１，１−ジオ キシド−４−イル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン； ６−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−４−（４−フェノキシアニリノ）ピリド［３， ４−ｄ］ピリミジン； ６−クロロ−４−（４−フェニルチオアニリノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミ ジン； ６−クロロ−４−（４−フェニルスルホニルアニリノ）ピリド［３，４−ｄ］ ピリミジン； ６−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−４−（４−フェニルスルホニルアニリノ） ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン； ６−（１−メチルピペラジン−４−イル）−４−（４−フェニルスルホニルア ニリノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン； ６−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）アミノ］−４−（４− フェニルスルホニルアニリノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン； ６−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−４−（４−フェ ニルスルホニルアニリノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン； ６−クロロ−４−［４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）メトキシアニリ ノ］ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン； ６−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−４−［４−（１，３−ジオキソラン−２− イル）メトキシアニリノ］ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン； ６−ベンジルオキシ−４−（４−ベンジルオキシアニリノ）ピリド［３，４− ｄ］ピリミジン； ４−（４−ベンジルオキシアニリノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン； ４−（４−ベンジルオキシアニリノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン； ４−［３−クロロ−４−（２−メトキシベンジルオキシ）アニリノ］チエノ［ ３，２−ｄ］ピリミジン； ４−［３−クロロ−４−（２−フルオロベンジルオキシ）アニリノ］チエノ［ ３，２−ｄ］ピリミジン； ４−［４−（２−ブロモベンジルオキシ）−３−クロロアニリノ］チエノ［３ ，２−ｄ］ピリミジン； ４−［３−メトキシ−４−（２−メトキシベンジルオキシ）アニリノ］チエノ ［３，２−ｄ］ピリミジン； ４−（４−ベンジルアニリノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン； ４−（４−フェノキシアニリノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン； ４−（４−（ａ，ａ−ジフルオロベンジルオキシ）アニリノ）チエノ［３，２ −ｄ］ピリミジン； ４−［４−（２−チエニルメトキシ）アニリノ］チエノ［３，２−ｄ］ピリミ ジン； ４−（４−シクロヘキシルメトキシアニリノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジ ン； ７−メチル−４−（４−フェノキシアニリノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジ ン； ４−（４−ベンジルオキシ−３−トリフルオロメチルアニリノ）−７−メチル チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン； ４−［３−クロロ−４−（２−フルオロベンジルオキシ）アニリノ］−５−メ チルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン； ４−（４−シクロヘキシルメトキシアニリノ）−５−メチルチエノ［２，３− ｄ］ピリミジン； ５−メチル−４−（４−フェノキシアニリノ）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジ ン； ４−（４−フェノキシアニリノ）−５−（２−チエニル）チエノ［２，３−ｄ ］ピリミジン； ４−（４−ベンジルオキシ−３−クロロアニリノ）−６−（Ｎ，Ｎ−ジメチル アミノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン； ６−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−４−｛４−［１−フェニル−１−シアノメ チル］アニリノ｝ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン； ６−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−４−［４−（１−フェニル−１，２−ジオ キソエチル−２−イル）アニリノ］ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン； ６−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−４−［４−（ピリジル−２−メトキシ）ア ニリノ］ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン； ６−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−４−［４−（２−フルオロベンジルオキシ ）アニリノ］ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン； ６−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−４−［４−（３−フルオロベンジルオキシ ）アニリノ］ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン； およびそれらの塩、特にそれらの薬学的に許容される塩。 本発明の他の好ましい化合物には下記のものが含まれる： ４−（４−フェニルスルホニルアニリノ）−６−（１−メチルイミダゾール− ２−イル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン； ４−（４−ベンジルオキシアニリノ）−７−ジメチルアミノ−ピリド［４，３ −ｄ］ピリミジン； ４−（４−ベンジルオキシアニリノ）−６−（２−イミダゾリル）−ピリド［ ３，４−ｄ］ピリミジン； ４−（４−ベンジルオキシアニリノ）−６−（５−カルボキシフラン−２−イ ル）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン； およびそれらの塩、特にそれらの薬学的に許容される塩。 本発明の特に好ましい化合物には下記のものが含まれる： ４−（４−ベンジルオキシアニリノ）−６−（Ｎ−メチルイミダゾール−５− イル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン； ４−（４−ベンジルオキシアニリノ）−６−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリ ド［３，４−ｄ］ピリミジン； ６−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−４−［４−（１，３−ジオキソラン−２− イル）メトキシアニリノ］ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン； およびそれらの塩、特にそれらの薬学的に許容される塩。 式（Ａ）の特定の化合物は非対称炭素原子を含み、従って、光学異性体として 存在しうる。個々の異性体およびこれらの混合物は、本発明の範囲に含まれる。 同様に、式（Ａ）の化合物が、式に示す以外の互変異性体形で存在しうることは 無論のことである。 本発明の化合物の塩は、式（Ａ）の化合物中の窒素から誘導される酸付加塩を 含みうる。治療活性は、ここで定義された通りの本発明の化合物から誘導される 部分にあり、他の成分の種類はあまり重要ではないが、治療および予防が目的の 場合は、患者にとって薬学的に許容されるものが好ましい。薬学的に許容される 酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、メタンスルホン酸、硝酸および硫 酸のような鉱酸、並びに酒石酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、リンゴ酸、乳酸、フ マル酸、安息香酸、グリコール酸、グルコン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、 およびアリールスルホン酸、例えばｐ−トルエンスルホン酸のような有機酸であ る。 さらに別の側面では、本発明は、式（Ａ）の化合物およびその薬学的に許容さ れる塩の製造法を提供し、その方法は、式（Ｂ）： の化合物と式（Ｃ）： （式中、Ｌは脱離基であり、Ｘ、ＹおよびＲ¹〜Ｒ⁵は上記定義通りである） の化合物との反応を含む。適した脱離基は当業者に周知であり、例えば、クロロ およびブロモのようなハロ；メタンスルノニルオキシおよびトルエン−ｐ−スル ホニルオキシのようなスルホニルオキシ；並びにアルコキシ基である。 反応は、適当な不活性溶媒、例えば、Ｃ_1-4アルカノール、例えばイソプロパ ノール、ハロゲン化炭化水素、エーテル、芳香族炭化水素、あるいは双極性非プ ロトン性溶媒、例えばアセトンまたはアセトニトリルの存在下、極端に高くない 温度、例えば０〜１５０℃、適当なのは１０〜１００℃、好ましくは５０〜１０ ０℃で行うのが好都合である。 反応は、Ｙ＝ＮＨであるとき、塩基の存在下で行ってもよい。適した塩基の例 は、有機アミン、例えばトリエチルアミン、あるいはアルカリ土類金属炭酸塩、 水素化物または水酸化物、例えば炭酸、水素化もしくは水酸化ナトリウムまたは カリウムである。ＹＨ＝ＯＨまたはＳＨであるとき、反応は塩基の存在下で行う 必要があり、そのような場合、生成物は塩として得られない。 Ｙ＝ＮＲ^bの場合の式（Ａ）の化合物は、この方法から、酸ＨＬ（Ｌは前記定 義通りである）との塩の形で、あるいは塩を前記定義通りの塩基で処理すること により遊離塩基として得られる。 化合物（Ｂ）および（Ｃ）の製造は当業者に周知である。 上記に加えて、適切な化学的方法を用いて、適切な置換基の化学転位によって 、式（Ａ）の１つの化合物を式（Ａ）の別の化合物に変えてもよい（例えば、J ．March "Advanced Organic Chemistry"，Edition III，Wiley Interscience，1 985 参照）。 例えば、基Ｒ¹は、適当な脱離基である別の基Ｒ¹の置き換えによって環Ｕ上に 置換しうる。これは、Ｒ¹基が窒素原子によって環に結合している式（Ａ）の化 合物を製造するのに特に適している；そのような化合物は、例えば、基Ｒ¹に相 当するアミンと、環の適切な位置にハロ置換基を有する式（Ａ）の相当する化合 物との反応によって得られる。これはまた、Ｒ¹が複素環式環系である化合物の 製造に特に適している；そのような化合物は、例えば、パラジウムの有機金属化 合物（例えば、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム）と他の必要と される触媒添加物との適当な触媒を用いて、相当する複素アリールスタナン誘導 体と、環の適切な位置にハロ置換基を有する式（Ａ）の相当する化合物との反応 によって得られる。 アルキルまたはアリールメルカプト基を含む化合物は、有機過酸化物（例えば 、過酸化ベンゾイル）または適当な無機オキシダント（例えば、ＯＸＯＮＥ（登 録商標））を用いることによって、相当するスルフィニルまたはスルホニル化合 物に酸化しうる。 ニトロ置換基を含む化合物は、例えば、水素および適切な触媒（他に影響を受 けやすい基がなければ）を用いることによって、あるいはラニーニッケルおよび ヒドラジン水和物を用いることによって、相当するアミノ化合物に還元しうる。 アミノまたはヒドロキシ置換基は、適切な条件下で酸塩化物または無水物を用 いることによってアシル化しうる。同様に、アセテートまたはアミド基は、例え ば希釈水性塩基で、処理することによって、各々ヒドロキシまたはアミノ化合物 に開裂しうる。 さらに、アミノ置換基とトリホスゲンおよび別のアミン（例えば、水性アンモ ニア、ジメチルアミン）との反応で、尿素置換生成物が得られる。 アミノ置換基はまた、ギ酸およびシアノ硼水素化ナトリウムとの反応によって 、ジメチルアミノ置換基にも変えうる。 上記の化学変換の全てはまた、式（Ｃ）の化合物との反応の前に、式（Ｂ）の １つの化合物を式（Ｂ）のさらに別の化合物へ；あるいは式（Ｂ）の化合物との 反応の前に、式（Ｃ）の１つの化合物を式（Ｃ）のさらに別の化合物へ変換する のに用いうる。化合物（Ｂ）および（Ｃ）上に存在する置換基は、それらの反応 条件に共に適合していなければならない。 本発明はまた、医学的療法、特に上記の人の悪性疾患および他の疾患のような 異常なタンパク質チロシンキナーゼ活性によって媒介される疾患の治療に用いる ための、式（Ａ）の化合物およびそれらの薬学的に許容される塩（以後「活性成 分」とする）を提供するものである。化合物は、乳房、卵巣、非小細胞肺、脾臓 、胃および結腸の癌のような異常ｃ−ｅｒｂＢ−２活性に起因する疾患の治療に 特 に有用である。 本発明のさらに別の側面は、異常なタンパク質チロシンキナーゼ活性によって 媒介される疾患にかかっている人または動物に、有効量の式（Ａ）の化合物また はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、これらの患者の治療法を提 供することである。 本発明のさらに別の側面は、式（Ａ）の化合物またはその薬学的に許容される 塩の治療における使用を提供することである。 本発明のさらに別の側面は、式（Ａ）の化合物またはその薬学的に許容される 塩の、悪性腫瘍治療用薬剤の製造における使用を提供することである。 本発明のさらに別の側面は、式（Ａ）の化合物またはその薬学的に許容される 塩の、アテローム性動脈硬化症、再狭窄または血栓症の治療用薬剤の製造におけ る使用を提供することである。 本発明の化合物またはそれらの塩を新規な化学物質として投与することは可能 であるが、これらを医薬配合物の形で提供するのが好ましい。 本発明のさらに別の特徴は、式（Ａ）の化合物の少なくとも１種の化合物また はそれらの薬学的に許容される塩と、１種以上の薬学的に許容される担体、希釈 剤または賦形剤とを含む、医薬配合物を提供することである。 医薬配合物は、単位用量当たり、所定量の活性成分を含有する単位用量の形で 提供しうる。そのような単位は、治療すべき状態、投与ルート、並びに患者の年 令、体重および状態によって、例えば０．５mg〜１ｇ、好ましくは５〜１００mg の式（Ａ）の化合物を含有しうる。 医薬配合物は、どのような適切なルートによる投与にも、例えば経口（口内お よび舌下を含む）、直腸、鼻、局所（口内、舌下または経皮を含む）、膣もしく は非経口（皮下、筋肉内、静脈内または皮内を含む）ルートによる投与にも適合 させうる。そのような配合物は、活性成分と担体または賦形剤とを混合すること によるような、医薬業界で公知のどのような方法で製造してもよい。 経口投与用医薬配合物は、カプセルまたは錠剤のような個別単位；粉剤または 顆粒剤；水性または非水性液体中の液剤または懸濁液剤；食用泡状物またはホイ ップ；あるいは水中油型液体エマルジョンまたは油中水型液体エマルジョとして 提供しうる。 経皮投与用医薬配合物は、長時間受容者の皮膚と緊密に接触しているようにし た別個のパッチとして提供しうる。例えば、活性成分は、Pharmaceutical Resea rch，3(6)，318(1986)に概略記載されているようなイオン導入によってパッチか ら放出しうる。 局所投与用医薬配合物は、軟膏、クリーム、懸濁液、ローション、粉末、溶液 、パスタ、ゲル、スプレー、エーロゾルまたはオイルとして配合しうる。 目または他の外部組織、例えば、口および皮膚の治療には、配合物は局所軟膏 またはクリームとして塗布するのが好ましい。軟膏に配合したとき、活性成分は パラフィンまたは水混和性軟膏基剤のいずれかと共に用いうる。あるいは、活性 成分は水中油型クリーム基剤または油中水型基剤と共にクリームに配合しうる。 目への局所投与用医薬配合物には、活性成分を適当な担体、特に水性溶媒に溶 解または懸濁させた点眼液が含まれる。 口への局所投与用医薬配合物には、ロゼンジ、トローチおよびうがい薬が含ま れる。 直腸投与用医薬配合物は座薬または浣腸として提供しうる。 担体が固体である鼻の投与用医薬配合物には、粒子サイズが例えば２０〜５０ ０ミクロンの粗い粉末が含まれ、これは鼻に取り込む方法で、すなわち、鼻に近 づけた粉末の容器から鼻の通路を通して急速吸入することによって投与する。例 えば鼻用スプレーまたは点鼻薬として投与するための、担体が液体である適した 配合物には、活性成分の水性または油性溶液が含まれる。 吸入による投与用医薬配合物には、各種タイプの計量投与量加圧エーロゾル、 噴霧器または吸入器によって生じうる微粒子ダストまたはミストが含まれる。 膣投与用配合物は、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、パスタ、フォー ムまたはスプレー配合物として提供しうる。 非経口投与用医薬配合物には、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤、および配合物を 受容者の血液と等張性にする溶質を含有していてもよい水性および非水性滅菌注 射溶液；懸濁化剤および増粘剤を含有していてもよい水性および非水性滅菌懸濁 液が含まれる。配合物は単位投与量または多数回投与量容器、例えば密閉アンプ ルおよびバイアルの形で提供してもよく、使用直前に滅菌液体担体、例えば注射 用水を加えさえすればよい凍結乾燥状態で貯蔵してもよい。その場ですぐ用いう る注射溶液および懸濁液は、滅菌粉剤、顆粒剤および錠剤から製造しうる。 好ましい単位投与量配合物は、活性成分の上記のような日毎の投与量もしくは 小分けした投与量、またはその適当な何分の一かを含有するものである。 配合物には、詳しく述べた成分の他に、この種の配合物に関して当業界で慣用 的な他の薬剤を含んでいてもよく、例えば経口投与に適した配合物にはフレーバ ー剤を含めてもよいことは無論のことである。 式（Ａ）の化合物およびそれらの塩は、タンパク質チロシンキナーゼｃ−ｅｒ ｂＢ−２酵素の阻害によって、以下で示すように抗癌活性を有する。従って、本 発明の化合物が医薬、特に特定の人の悪性疾患、例えば乳房、卵巣、非小細胞肺 、脾臓、胃および結腸の癌の治療における医薬として有用であることが認められ た。従って、本発明は、治療に有効な量の本発明の化合物または塩を動物に投与 することを含む、動物、例えば人がかかりやすい悪性疾患の治療法を提供する。 あるいは、また、医薬に使用するための、特に癌の治療に使用するための、本発 明の化合物また塩を提供する。 本発明はまた、式（Ａ）の化合物またその塩の、悪性腫瘍治療用薬剤の製造の ための使用を提供する。 本発明の化合物また塩での治療を必要とする動物は通常、哺乳動物、例えば人 である。 本発明の化合物また塩の治療に有効な量は、例えば、動物の年令および体重、 治療を必要とする正確な状態およびその重症度、配合物の性質、並びに投与ルー トを含めた多くの因子によって決まり、最終的には担当の医者または獣医が決定 する。しかしながら、腫瘍の増殖、例えば結腸または乳房の癌の治療のための本 発明の化合物の有効量は、一般に、０．１〜１００mg／kg受容者（哺乳動物）の 体重／日、より日常的には１〜１０mg／kg体重／日である。従って、７０kgの成 人哺乳動物の場合、１日当たりの実際の量は、通常、７０〜７００mgであり、こ の量は１日当たり１回の投与量で投与しても、あるいはより日常的には、１日当 たり多数回（例えば、２、３、４、５または６回）の小分けした投与量で与えて 、１日の合計投与量を同じにしてもよい。本発明の塩の有効量は、化合物自体の 有効量に比例させて決定しうる。 本発明の特定の態様を説明するが、これは説明のためのものにすぎない。例示 化合物の物理的データはこれらの化合物の構造と一致する。 ＩＲスペクトルはパーキン・エルマー２５７格子分光光度計またはブルッカー ＦＳ６６分光光度計で記録した。 １Ｈ ＮＭＲスペクトルは、３６０ＭＨｚでのブルッカーＷＭ３６０−ＮＭＲ 分光光度計で、または２５０ＭＨｚでのブルッカーＡＣ２５０分光光度計で得た 。Ｊ値はＨｚである。 質量スペクトルは次の機械のうちの１つで得た：Varian CH5D(EI)、Kratos Co ncept(EI)、Kratos Ms50(FAB)、VG Micromass Platform（エレクトロスプレープ ラスまたはマイナス）、HP5989A Engine（サーモスプレープラス）。 分析薄層クロマトグラフィー（ｔｌｃ）を用いて、単離することができない、 または十分に特徴づけるには不安定すぎるいくつかの中間体の純度を確かめたり 、反応の進行を追跡した。断りがなければ、これはシリカゲル（メルクシリカゲ ル６０ Ｆ２５４）を使用して行った。 断りがなければ、いくつかの化合物の精製のためのカラムクロマトグラフィー は、メルクシリカゲル６０（Ａｒｔ．１．０９３８５、２３０〜４００メッシュ ）を用い、記載の溶媒系は加圧下で用いた。 ペトロールは、４０〜６０℃、または６０〜８０℃で沸騰するフラクションの 石油エーテルを指す。 エーテルは、ジエチルエーテルを指す。 ＤＭＦはジメチルホルムアミドを指す。 ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドを指す。中間体の製造 ５［（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−クロロピリジン ６−クロロニコチン酸（４７．３ｇ）、ジフェニルホスホリルアジド（８９． ６ｇ）およびトリエチルアミン（４５ml）のｔ−ブタノール（２４０ml）中の撹 拌溶液を、窒素下、２．５時間、加熱還流した。溶液を冷却し、真空中で濃縮し た。シロップ状残留物を０．５Ｎ水性炭酸ナトリウム（２Ｌ）の急速撹拌溶液に 注いだ。沈殿物を１時間撹拌し、濾過した。固体を水で洗浄し、真空中、７０℃ で乾燥して、表題化合物（６２ｇ）を淡褐色固体、融点１４４〜１４６℃として 得た：δＨ［²Ｈ₆］−ＤＭＳＯ ８．２５（１Ｈ，ｄ），７．９５（１Ｈ，ｂｄ ），７．２５（１Ｈ，ｄ），６．６５（１Ｈ，ｂｓ），１．５１（９Ｈ，ｓ）； ｍ／ｚ（Ｍ＋１）⁺２２９。 ＷＯ９５／１９７７４のこれらの化合物についての記載の手順に従って、この 物質を、６−クロロ−３Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オンおよび ４，６−ジクロロピリド［３，４−ｄ］ピリミジンを得るのに用いた。６−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−３Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４ −オン ６−クロロ−３Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オンをジメチルア ミン（メタノール中の２．０モル溶液）と、加圧容器中で、１３０℃にて３２時 間反応させた。反応混合物は真空中で濃縮し、得られた固体を酢酸エチルで洗浄 した。この固体を２−プロパノール中で加熱して、懸濁液を得、これを濾過した 。濾液を真空中で濃縮して生成物（６０％）を得た。４−クロロ−６−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン ６−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−３Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン− ４−オン（１．０ｇ、５．２５mmol）を、オキシ塩化リン（８．５ml）およびト リエチルアミン（５．３ml）と共に３時間、加熱還流した。混合物を真空中で濃 縮し、トルエンと共に２回共沸した。残留物を酢酸エチルと水性炭酸水素ナトリ ウム（８％）との間で分配し、層を分離し、水性層を酢酸エチルでもう一度抽出 した。一緒にした有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム ）、真空中で濃縮した。残留物をヘキサン中で粉砕して、生成物（０．３６ｇ、 ３３％）を固体として得た。一般的な方法 （Ａ） アミンと、４−クロロピリミジン環を含む二環式化合物との反応 置換されていてもよい二環式化合物および特定のアミンを、適当な溶媒（断り がなければアセトニトリル）中で混合し、そして加熱還流した。反応が完了した ら（ＴＬＣで判定）、反応混合物を冷却した。得られた懸濁液を、例えばアセト ンで、希釈し、固体を濾過によって集め、例えば過剰のアセトンで、洗浄し、真 空中で６０℃にて乾燥して、生成物を塩酸塩として得た。遊離塩基が必要ならば （例えば、さらなる反応のために）、これは塩基、例えばトリエチルアミン、で 処理することによって得られ；必要ならば、その後、クロマトグラフィーによっ て精製した。（Ｂ） 方法（Ａ）からの生成物とヘテロアリール錫試薬との反応 方法（Ａ）からの生成物（クロロまたはブロモのような適当な脱離基を含む） 、ヘテロアリール錫および二塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムの 撹拌混合物を、窒素下、２４時間、乾燥ジオキサン中で加熱還流した。得られた 混合物は一般に、シリカ上でのクロマトグラフィーによって精製した。（Ｃ） 方法（Ａ）からの生成物と第２アミンとの反応 方法（Ａ）からの生成物（クロロのような適当な脱離基を含む）を過剰の望ま しいアミン（またはその溶液）に溶解し、加圧容器内で加熱した（例えば、１７ 時間、１３０℃で）。冷却した混合物は一般に、シリカ上でのクロマトグラフィ ーによって精製した。（Ｄ） 置換アニリンの製造 適当な置換４−ニトロフェノールを、反応が完了するまで（ＴＬＣで判定）、 適当に置換されたベンジルハライド（１．０５当量）および炭酸カリウム（３当 量）と共に、アセトニトリル中で加熱還流した。標準的な処理の後、４−ベンジ ルオキシ−１−ニトロベンゼンをカラムクロマトグラフィーによって精製した。 適当な溶媒中で、大気圧の水素および適当な触媒（Ｐｔ／ＣまたはＰｄ／Ｃ）を 用いて還元して、相当する４−ベンジルオキシアニリンを得た。これは一般に、 カラムクロマトグラフィーによって精製した。実施例 実施例１ 塩酸４−（４−ベンジルオキシアニリノ）−６−クロロピリド［３，４−ｄ］ピ リミジン 方法Ａに従って、４−ベンジルオキシアニリンおよび４，６−ジクロロピリド ［３，４−ｄ］ピリミジンから製造した；δＨ（ＣＤＣｌ₃）９．１１（１Ｈ， ｓ），８．７８（１Ｈ，ｓ），７．７５（１Ｈ，ｄ），７．５６（２Ｈ，ｄｄ） ，７．４０（５Ｈ，ｍ），７．１５（２Ｈ，ｄ），５．１０（２Ｈ，ｓ）；ｍ／ ｚ（Ｍ＋１）⁺４０９。実施例２ ４−（４−ベンジルオキシアニリノ）−６−（Ｎ−メチルイミダゾール−５−イ ル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン 方法Ｂに従って、４−（４−ベンジルオキシアニリノ）−６−クロロピリド［ ３，４−ｄ］ピリミジンおよび５−（トリ−ｎ−ブチルスタニル）−Ｎ−メチル イミダゾール（公表された方法に従って製造した：Acta Chem．Scand.，(1993) ，47(1)，57）から製造した；δＨ［²Ｈ₆］−ＤＭＳＯ １０．００（１Ｈ，ｓ ），９．１５（１Ｈ，ｓ），８．６５（１Ｈ，ｓ），８．６０（１Ｈ，ｓ），７ ．８０（１Ｈ，ｓ），７．６１（２Ｈ，ｄ），７．５０（１Ｈ，ｓ），７．２５ −７．４９（５Ｈ，ｍ），７．１０（２Ｈ，ｄ），５．１３（２Ｈ，ｓ），３． ９８（３Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（Ｍ＋１）⁺４０９。実施例３ ４−（４−ベンジルオキシアニリノ）−６−（Ｎ−メチルイミダゾール−２−イ ル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン 方法Ｂに従って、４−（４−ベンジルオキシアニリノ）−６−クロロピリド［ ３，４−ｄ］ピリミジンおよび２−（トリ−ｎ−ブチルスタニル）−Ｎ−メチル イミダゾール（公表された方法に従って製造した：J.Organometallic Chem.，(1 989)，61）から製造した；δＨ［²Ｈ₆］−ＤＭＳＯ １０．３５（１Ｈ，ｓ）， ９．１７（１Ｈ，ｓ），９．１３（１Ｈ，ｓ），８．６５（１Ｈ，ｓ），７．７ ９（２Ｈ，ｄ），７．３２−７．５５（６Ｈ，ｍ），７．１３（１Ｈ，ｓ），７ ．０９（２Ｈ，ｄ），５．１６（２Ｈ，ｓ），４．１０（３Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ Ｍ＋１）⁺４０９。実施例４ ４−（４−ベンジルオキシアニリノ）−６−（Ｎ−メチルピラゾール−２−イル ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン 方法Ｂに従って、４−（４−ベンジルオキシアニリノ）−６−クロロピリド［ ３，４−ｄ］ピリミジンおよび２−（トリ−ｎ−ブチルスタニル）−Ｎ−メチル ピラゾール（公表された方法に従って製造した：ＷＯ ９４／００８２５）から 製造した；δＨ［²Ｈ₆］−ＤＭＳＯ ９．３０（１Ｈ，ｓ），８．８０（２Ｈ， ｍ），７．８０（２Ｈ，ｄ），７．６５（１Ｈ，ｄ），７．５０（６Ｈ，ｍ）， ７．２０（２Ｈ，ｄ），６．９０（１Ｈ，ｄ），５．２０（２Ｈ，ｓ），４．２ ５（３Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（Ｍ＋１）⁺４０９。実施例５ ４−（４−ベンジルオキシアニリノ）−６−（フラン−２−イル）ピリド［３， ４−ｄ］ピリミジン 方法Ｂに従って、４−（４−ベンジルオキシアニリノ）−６−クロロピリド［ ３，４−ｄ］ピリミジンおよび２−（トリ−ｎ−ブチルスタニル）フラン（アル ドリッチ）から製造した；δＨ［²Ｈ₆］−ＤＭＳＯ ９．０８（１Ｈ，ｓ），８ ．７０（１Ｈ，ｓ），８．５５（１Ｈ，ｓ），７．９０（１Ｈ，ｄ），７．６９ （２Ｈ，ｄ），７．４０（５Ｈ，ｍ），７．１０（１Ｈ，ｄ），７．０３（２Ｈ ，ｄ），６．６９（１Ｈ，ｍ），５．１０（２Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（Ｍ＋１）⁺３ ９５。実施例６ ４−（４−ベンジルオキシアニリノ）−６−（５−ホルミルフラン−２−イル） ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン ４−（４−ベンジルオキシアニリノ）−６−クロロピリド［３，４−ｄ］ピリ ミジン（４．０ｇ、１１．０mmol）、２−（１，３−ジオキソラン−２−イル） −５−（トリブチルスタニル）フラン（J．Chem．Soc.，Chem Commun.，(1988), 560）（６．０ｇ、１４．０mmol）を、方法Ｂに従って、２０時間、共に反応さ せた。反応混合物を冷却し、１Ｎ ＨＣｌ（５０ml）を加え、室温で１５分間撹 拌した。反応混合物を濾過し、残留物をジオキサン（２０ml）および２Ｎ ＨＣ ｌ（２０ml）で洗浄した。一緒にした濾液および洗浄液をさらに１時間室温で撹 拌した。ジオキサンを真空下で除去し、反応混合物を水で希釈し、沈殿した固体 を濾過によって集め、水、イソ−ヘキサンおよびアセトンで洗浄した。この沈殿 物を、トリエチルアミン、酢酸エチルおよび水の混合物へ分配することによって 、遊離塩基へ変換した。有機相を水で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、そ して溶媒を減圧下で除去した。残留物をイソ−ヘキサン／酢酸エチル中で粉砕し て、生成物（２．４１ｇ、５２％）を黄色固体として得た；δＨ［²Ｈ₆］−ＤＭ ＳＯ １０．６０（１Ｈ，ｂ，ＮＨ），９．８３（１Ｈ，ｓ，ＣＨＯ），９．３ ０（１Ｈ，ｓ，２−Ｈ），９．０８（１Ｈ，ｓ，５−Ｈまたは８−Ｈ），８．７ ６（１Ｈ，ｓ，５−Ｈまたは８−Ｈ），７．８９（１Ｈ，ｄ，フラン−Ｈ），７ ．８２（２Ｈ，ｄ，２′−Ｈ，６′−Ｈ），７．６５〜７．４２（６Ｈ，ｍ，５ ｘ Ｐｈ−Ｈ，フラン−Ｈ），７．２１（２Ｈ，ｄ，３′−Ｈ，５′−Ｈ），５ ．２６（２Ｈ，ｓ，ＯＣＨ₂）；ｍ／ｚ（Ｍ＋１）⁺４２３。実施例 ７４−（４−ベンジルオキシアニリノ）−６−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリド ［３，４−ｄ］ピリミジン 製造Ｃに従って、４−（４−ベンジルオキシアニリノ）−６−クロロピリド［ ３，４−ｄ］ピリミジンおよびジメチルアミン（３３％水溶液）から製造した； δＨ（ＣＤＣｌ₃）９．００（１Ｈ，ｓ），８．５２（１Ｈ，ｓ），７．５９（ ２Ｈ，ｄ），７．４０（４Ｈ，ｍ），７．２３（１Ｈ，ｓ），７．１３（２Ｈ， ｄ），６．３５（１Ｈ，ｓ），５．１０（２Ｈ，ｓ），３．２０（６Ｈ，ｓ）； ｍ／ｚ（Ｍ＋１）⁺３９５。実施例８ ４−（４−ベンジルオキシアニリノ）−６−（１−メチルピペラジン−４−イル ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン 製造Ｃに従って、４−（４−ベンジルオキシアニリノ）−６−クロロピリド［ ３，４−ｄ］ピリミジンおよび１−メチルピペラジン；δＨ（ＣＤＣｌ₃）９． ００（１Ｈ，ｓ），８．５８（１Ｈ，ｓ），７．５９（２Ｈ，ｄ），７．２８− ７．４０（５Ｈ，ｍ），７．０２（２Ｈ，ｄ），６．５９（１Ｈ，ｓ），５．０ ８（２Ｈ，ｓ），３．６０−３．７４（４Ｈ，ｍ），２．５２−２．６４（４Ｈ ，ｍ），２．４０（３Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（Ｍ＋１）⁺４２７。実施例９ ４−（４−ベンジルオキシアニリノ）−６−［（１−ｔ−ブトキシカルボニル） ピペラジン−４−イル］ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン 製造Ｃに従って、４−（４−ベンジルオキシアニリノ）−６−クロロピリド［ ３，４−ｄ］ピリミジンおよび（１−ｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン（ア ルドリッチから商業的に入手しうる）；ｔｌｃ（ジクロロメタン：エタノール： 水性アンモニア、１００：８：１）Ｒｆ ０．４４；ｍ／ｚ（Ｍ＋１）⁺５１３。実施例１０ ４−（４−ベンジルオキシアニリノ）−６−（チオモルホリン−４−イル）ピリ ド［３，４−ｄ］ピリミジン 製造Ｃに従って、４−（４−ベンジルオキシアニリノ）−６−クロロピリド［ ３，４−ｄ］ピリミジンおよびチオモルホリンから製造した；δＨ（ＣＤＣｌ₃ ）９．００（１Ｈ，ｓ），８．５９（１Ｈ，ｓ），７．５９（２Ｈ，ｄ），７． ２８−７．５０（５Ｈ，ｍ），７．０３（２Ｈ，ｄ），６．５６（１Ｈ，ｓ）， ５．０９（２Ｈ，ｓ），３．９２−４．１８（４Ｈ，ｍ），２．６２−２．９２ （４Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ（Ｍ＋１）⁺４３０。実施例１１ ４−（４−ベンジルオキシアニリノ）−６−（チオモルホリン−１，１−ジオキ シド−４−イル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン ４−（４−ベンジルオキシアニリノ）−６−（チオモルホリン−４−イル）− ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン（０．０７５ｇ、０．１７５mmol）を、メタノ ール（２０ml）と水（１０ml）との混合物に溶解し、Ｏｘｏｎｅ（登録商標）（ ２ＫＨＳＯ₅・ＫＨＳＯ₄・Ｋ₂ＳＯ₄、０．３２３ｇ。０．５２５mmol）と室温で ２４時間反応させて、生成物を黄色固体（０．０２３ｇ、２８％）として得た； δＨ（ＣＤＣｌ₃）１０．１７（１Ｈ，ｓ），９．６５（１Ｈ，ｓ），９．０４ （１Ｈ，ｓ），８．７４（１Ｈ，ｓ），７．７３（２Ｈ，ｄ），７．３０−７． ６３（５Ｈ，ｍ），７．０３（２Ｈ，ｄ），５．１１（２Ｈ，ｓ），５．０２（ ２Ｈ，ｔ），４．５４（２Ｈ，ｔ），３．４４（２Ｈ，ｄ），３．１８（２Ｈ， ｄ）；ｍ／ｚ（Ｍ＋１）⁺４６２。実施例１２ ６−Ｎ，Ｎ−−ジメチルアミノ−４−（４−フェノキシアニリノ）ピリド［３， ４−ｄ］ピリミジン ６−クロロ−４−（４−フェノキシアニリノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジ ンは、４−フェノキシアニリンおよび４，６−ジクロロピリド［３，４−ｄ］ピ リミジンを２−プロパノール中で、方法Ａに従って、トリエチルアミンと共に反 応させて、生成物の遊離塩基を直接得ることによって製造した。この生成物をジ メチルアミン（３３％水溶液）と方法Ｃに従って反応させて、表題化合物を得た ；δＨ（ＣＤＣｌ₃）９．００（１Ｈ，ｓ），８．５４（１Ｈ，ｓ），７．７０ （２Ｈ，ｄ），７．００−７．４４（５Ｈ，ｍ），７．１３（２Ｈ，ｄ），６． ３８（１Ｈ，ｓ），３．２２（６Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（Ｍ＋１）⁺３５８。実施例１３ 塩酸６−クロロ−４−（４−フェニルチオアニリノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリ ミジン 方法Ａに従って、４−（フェニルチオ）アニリン（セーラーから商業的に入手 しうる）および４，６−ジクロロピリド［３，４−ｄ］ピリミジンから製造した ；δＨ［²Ｈ₆］−ＤＭＳＯ ８．９４（１Ｈ，ｓ），８．８５（１Ｈ，ｓ），８ ．２５（１Ｈ，ｓ），７．９６（２Ｈ，ｄ），７．２４−７．４９（７Ｈ，ｍ） ；ｍ／ｚ（Ｍ＋１）⁺３６５。実施例１４ 塩酸６−クロロ−４−（４−フェニルスルホニルアニリノ）ピリド［３，４−ｄ ］ピリミジン 方法Ａに従って、４−フェニルスルホニルアニリン（Helv．Chim．Acta，1983 , 66(4)，1046）および４，６−ジクロロピリド［３，４−ｄ］ピリミジンから 製造した；δＨ［²Ｈ₆］−ＤＭＳＯ ９．０９（１Ｈ，ｓ），８．８０−８．８ ８（２Ｈ，ｍ），８．１９（２Ｈ，ｄ），７．９４−８．０９（４Ｈ，ｍ），７ ．５３−７．２０（３Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ（Ｍ＋１）⁺３９７。実施例１５ ６−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−４−（４−フェニルスルホニルアニリノ）ピ リド［３，４−ｄ］ピリミジン 方法Ｃに従って、６−クロロ−４−（４−フェニルスルホニルアニリノ）ピリ ド［３，４−ｄ］ピリミジンおよびジメチルアミン（３３％水溶液）から製造し た；δＨ （ＣＤＣｌ₃） ９．００（１Ｈ，ｓ），８．５７（１Ｈ，ｓ），７． ７８−８．００（６Ｈ，ｍ），７．７０（１Ｈ，ｂｒ，ｓ），７．４５−７．６ ５（３Ｈ，ｍ），６．５０（１Ｈ，ｓ），３．２１（６Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（Ｍ＋ １）⁺２５４。実施例１６ ６−（１−メチルピペラジン−４−イル）−４−（４−フェニルスルホニルアニ リノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン 方法Ｃに従って、６−クロロ−４−（４−フェニルスルホニルアニリノ）ピリ ド［３，４−ｄ］ピリミジンおよび１−メチルピペラジンから製造した；δＨ（ ＣＤＣｌ₃＋ＤＭＳＯ）９．６６（１Ｈ，ｓ），８．９１（１Ｈ，ｓ），８．５ ２（１Ｈ，ｓ），８．１５（２Ｈ，ｄ），７．８８−７．９８（４Ｈ，ｍ），７ ．４８−７．６２（４Ｈ，ｍ），３．６６−３．７４（４Ｈ，ｍ），２．５２− ２．６４（４Ｈ，ｍ），２．３８（３Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（Ｍ＋１）⁺４６１。実施例１７ ６−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）アミノ］−４−（４−フ ェニルスルホニルアニリノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン 方法Ｃに従って、６−クロロ−４−（４−フェニルスルホニルアニリノ）ピリ ド［３，４−ｄ］ピリミジンおよびＮ，Ｎ，Ｎ′−トリメチルエチレンジアミン から製造した；δＨ（ＣＤＣｌ₃）８．９２（１Ｈ，ｓ），８．６９（１Ｈ，ｓ ），８．４９（１Ｈ，ｓ），７．８０−８．０５（６Ｈ，ｍ），７．３８−７． ６０（３Ｈ，ｍ），６．７９（１Ｈ，ｓ），３．６８（２Ｈ，ｔ），３．４２（ ３Ｈ，ｓ），２．５１（１Ｈ，Ｔ），２．２９（６Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（Ｍ＋１）⁺ ４６３。実施例１８ ６−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−４−（４−フェニ ルスルホニルアニリノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン 方法Ｃに従って、６−クロロ−４−（４−フェニルスルホニルアニリノ）ピリ ド［３，４−ｄ］ピリミジンおよび２−（メチルアミノ）エタノールから製造し た；δＨ［²Ｈ₆］−ＤＭＳＯ ９．９９（１Ｈ，ｓ），８．８９（１Ｈ，ｓ）， ８．４８（１Ｈ，ｓ），８．２０（２Ｈ，ｄ），７．９７−８．０９（４Ｈ，ｍ ），７．６０−７．７８（３Ｈ，ｍ），７．２７（１Ｈ，ｓ），４．２７（１Ｈ ，ｔ），３．７５−３．８５（２Ｈ，ｍ），３．６０−３．７１（２Ｈ，ｍ）， ３．２１（３Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（Ｍ＋１）⁺４３６。実施例１９ 塩酸６−クロロ−４−［４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）メトキシアニ リノ］ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン 方法Ａに従って、４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）メトキシアニリン （公表された方法に従って製造した：ＷＯ ９６／０９２９４）および４，６− ジクロロピリド［３，４−ｄ］ピリミジンから製造した；δＨ［²Ｈ₆］−ＤＭＳ Ｏ ９．０６（１Ｈ，ｓ），８．８５（１Ｈ，ｓ），８．７９（１Ｈ，ｓ），７ ．７３（２Ｈ，ｄ），７．０５（２Ｈ，ｄ），５．２１（１Ｈ，ｔ），３．７０ −４．０６（６Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ（Ｍ＋１）⁺３５９。実施例２０ ６−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−４−［４−（１，３−ジオキソラン−２−イ ル）メトキシアニリノ］ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン 方法Ｃに従って、６−クロロ−４−［４−（１，３−ジオキソラン−２−イル ）メトキシアニリノ］ピリド［３，４−ｄ］ピリミジンおよびジメチルアミン（ ３３％水溶液）から製造した；δＨ（ＣＤＣｌ₃）９．７１（１Ｈ，ｓ），８． ８７（１Ｈ，ｓ），８．３８（１Ｈ，ｓ），７．７８（２Ｈ，ｄ），７．３５（ １Ｈ，ｓ），７．０９（２Ｈ，ｄ），５．３０（１Ｈ，ｔ），４．００（６Ｈ， ｍ），３．２５（６Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（Ｍ＋１）⁺３６８。実施例２１ ６−ベンジルオキシ−４−（４−ベンジルオキシアニリノ）ピリド［３，４−ｄ ］ ピリミジン ６−クロロ−３Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（９．０８ｇ 、５０．０mmol）を、水素化ナトリウム（鉱油の６０％分散液、８．１４ｇ、２ ０３．５mmol）と、ベンジルアルコール中で、１５０℃にて１８時間反応させた 。混合物を水とエーテルとの間で分配し（過剰の水素化ナトリウムからｐＨ１４ の水層）、層を分離した。水性層をさらにエーテルで洗浄し、次に、希ＨＣｌで ｐＨ １の酸性にして、クリーム色の沈殿物を得た。これを濾過によって集め、 真空中で６０℃にて乾燥して、６−ベンジルオキシ−３Ｈ−ピリド［３，４−ｄ ］ピリミジン−４−オン（１０．５９ｇ、８４％）を得た；δＨ［²Ｈ₆］−ＤＭ ＳＯ ８．７１（１Ｈ，ｓ），７．７９（１Ｈ，ｓ），７．２５−７．４８（６ Ｈ，ｍ），５．４０（２Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（Ｍ＋１）⁺２５４。 ６−ベンジルオキシ−３Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（１ ．０３３ｇ、４．０８mmol）を、塩化チオニル（１０ml）およびジメチルホルム アミド（２滴）と、窒素雰囲気下、還流させながら５時間反応させ、そして室温 で一晩放置した。混合物を真空中で濃縮し、トルエンと共に２回共沸させて過剰 の塩化チオニルを除去して、６−ベンジルオキシ−４−クロロピリド［３，４− ｄ］ピリミジンを得た；δＨ［²Ｈ₆］−ＤＭＳＯ ８．７３（１Ｈ，ｓ），８． １０（１Ｈ，ｓ），７．２５−７．５５（６Ｈ，ｍ），５．４１（２Ｈ，ｓ）。 ６−ベンジルオキシ−４−クロロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン（上記物質 の約半分、約２mmol）を４−ベンジルオキシアニリン（０．４３０ｇ、２．２５ mmol）とアセトニトリル（１０ml）中で、方法Ａに従って、５時間反応させた。 得られた褐色固体は６−ベンジルオキシ−４−（４−ベンジルオキシアニリノ） ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン（０．６２１ｇ、７１％）であった；δＨ［² Ｈ₆］−ＤＭＳＯ ８．９９（１Ｈ，ｓ），８．７３（１Ｈ，ｓ），８．２２（ １Ｈ，ｓ），７．７１（２Ｈ，ｄ），７．１５−７．５５（１０Ｈ，ｍ），７． １０（２Ｈ，ｄ），５．５０（２Ｈ，ｓ），５．１３（２Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（Ｍ ＋１）⁺４３５。実施例２２ ４−（４−ベンジルオキシアニリノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン ４−クロロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン（R．K．Robins and G．W．Hitch ings，J．Am．Chem．Soc.，2256(1955)に記載の通りに製造した）（０．１６５ ｇ、１．０mmol）および４−ベンジルオキシアニリン（０．１９９ｇ、１．０mm ol）を、エタノール（１０ml）中で約２時間、方法Ａに従って反応させた。冷却 後、混合物を濾過し、トリエチルアミンで処理し、真空中で濃縮した。メタノー ル／クロロホルム（１：１０）で溶離するシリカ上でのカラムクロマトグラフィ ーによる精製で、生成物を黄色固体（０．０２０ｇ、６％）として得た。融点２ ３５〜２３７℃；（実測値：Ｃ，７２．３４；Ｈ，４．８５；Ｎ，１６．５７） 。Ｃ₂₀Ｈ₁₆Ｎ₄Ｏ・０．２５Ｈ₂Ｏは、Ｃ，７２．１６；Ｈ，４．９９；Ｎ，１６ ．８３％を必要とする）；δＨ［²Ｈ₆］−ＤＭＳＯ ９．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ ９）および９．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ ５）（６Ｈ，８−Ｈ），８．７８（１Ｈ， ｓ，２−Ｈ），７．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ９，５，７−Ｈ），７．６２（２Ｈ ，ｄ，Ｊ ９，２′−Ｈ，６′−Ｈ），７．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ ７，２″−Ｈ， ６″−Ｈ），７．３８（２Ｈ，ｔ，Ｊ ７，３″−Ｈ，５″−Ｈ），７．３０（ １Ｈ，ｔ，Ｊ ８，４″−Ｈ），７．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ ９，３″−Ｈ，５″− Ｈ），５．１１（２Ｈ，ｓ，ＣＨ₂）；ｍ／ｚ（％）３２８（６８，Ｍ⁺¹），２ ３７（１００），９１（６４）。実施例２３ 塩酸４−（４−ベンジルオキシアニリノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン ４−クロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（メイブリッジ ケミカル社から 商業的に入手しうる）（０．４００ｇ、２．３５mmol）および４−ベンジルオキ シアニリン（０．５１４ｇ、２．５０mmol）を、２−プロパノール（１０ml）中 で２．５時間、方法Ａに従って反応させた。生成物は、融点２２７〜２２９℃の 淡いクリーム色の柱晶（０．６４０ｇ、７４％）として得た；（実測値：Ｃ，６ ０．８６；Ｈ，４．１９；Ｎ，１１．３１。Ｃ₁₉Ｈ₁₅Ｎ₃ＯＳ・ＨＣｌ・０．３ ３Ｈ₂Ｏは、Ｃ，６０．７１；Ｈ，４．４３；Ｎ，１１．１９％を必要とする） ；ｔｌｃ（酢酸エチル）Ｒｆ ０．３８；δＨ［²Ｈ₆］−ＤＭＳＯ １１．３２ （１Ｈ，ｂｒ，ｓ，ＮＨ），８．８１（１Ｈ，ｓ，２−Ｈ），８．４５（１Ｈ， ｄ，Ｊ ７，６Ｈまたは７Ｈ），７．２８−７．６２（８Ｈ，ｍ，６Ｈまたは７ Ｈ，２′−Ｈ，６′−Ｈ，５ｘＰｈＨ），７．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ ９，３′− Ｈ，５′−Ｈ），５．１５（２Ｈ，ｓ，ＣＨ₂）；ｍ／ｚ（％）３３３（３４， Ｍ⁺¹），２４２（１００），９１（４９）。実施例２４ 塩酸４−［３−クロロ−４−（２−メトキシベンジルオキシ）アニリノ］チエノ ［３，２−ｄ］ピリミジン ４−クロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（０．１０２ｇ、０．６０mmol） および３−クロロ−４−（２−メトキシベンジルオキシ）アニリン（公表された 方法で製造した：ＷＯ ９６／０９２９４）（０．１６１ｇ、０．６５mmol）を 、２−プロパノール（４ml）中で１．２５時間、方法Ａに従って反応させた。生 成物は、融点２１０〜２１２℃の淡いクリーム色の柱晶（０．２０３ｇ、７８％ ）として得た；（実測値：Ｃ，５５．２８；Ｈ，４．００；Ｎ，９．４４。Ｃ₂₀ Ｈ₁₆ＣｌＮ₃Ｏ₂Ｓ・ＨＣｌは、Ｃ，５５．３１；Ｈ，３．９２；Ｎ，９．６７％ を必要とする）；δＨ［²Ｈ₆］−ＤＭＳＯ １１．１９（１Ｈ，ｂｒ，ｓ，ＮＨ ），８．８８（１Ｈ，ｓ，２−Ｈ），８．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ ７，６Ｈまたは ７Ｈ），７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ ５，２′Ｈ），７．５５−７．６２（２Ｈ， ｍ，６′−Ｈ，４″−Ｈ），７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ ７，６Ｈまたは７Ｈ）， ７．２ ８−７．４０（２Ｈ，ｍ，５′−Ｈ，６″−Ｈ），７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ ９ ，３″−Ｈ），７．００（１Ｈ，ｔ，Ｊ ９，５″−Ｈ），５．２２（２Ｈ，ｓ ，ＣＨ₂），３．８５（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ₃）。実施例２５ 塩酸４−［３−クロロ−４−（２−フルオロベンジルオキシ）アニリノ］チエノ ［３，２−ｄ］ピリミジン ４−クロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（０．１０３ｇ、０．６０mmol） および３−クロロ−４−（２−フルオロベンジルオキシ）アニリン（公表された 方法で製造した：ＷＯ ９６／０９２９４）（０．１９７ｇ、０．７８mmol）を 、２−プロパノール（４．５ml）中で４．５時間、方法Ａに従って反応させた。 生成物は、融点２３１〜２３３℃のクリーム色の柱晶（０．２０８ｇ、８２％） として得た；（実測値：Ｃ，５３．３９；Ｈ，３．３０；Ｎ，９．７９。Ｃ₁₉Ｈ₁₃ ＣｌＦＮ₃ＯＳ・ＨＣｌ・Ｈ₂Ｏは、Ｃ，５３．４７；Ｈ，３．４２；Ｎ，９． ８５％を必要とする）；δＨ［²Ｈ₆］−ＤＭＳＯ ８．８８（１Ｈ，ｓ，２−Ｈ ），８．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ ７，６Ｈまたは７Ｈ），７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ ５，２′−Ｈ），７．５５−７．６８（３Ｈ，ｍ），７．３３−７．４９（２Ｈ ，ｍ），７．２０−７．３０（２Ｈ，ｍ）（６Ｈまたは７Ｈ，５′−Ｈ，６′− Ｈ，３″−Ｈ，４″−Ｈ，５″−Ｈ，６″−Ｈ，），５．２９（２Ｈ，ｓ，ＣＨ₂ ）；ｍ／ｚ（Ｍ＋１）⁺３８５（Ｍ＋１⁺）。実施例２６ 塩酸［４−（２−ブロモベンジルオキシ）−３−クロロアニリノ］チエノ［３， ２−ｄ］ピリミジン ４−クロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（０．１０３ｇ、０．６０mmol） および４−（２−フルオロベンジルオキシ）−３−クロロアニリン（公表された 方法で製造した：ＷＯ ９６／０９２９４）（０．２３４ｇ、０．７５mmol）を 、 ２−プロパノール（５ml）中で、方法Ａに従って反応させた。生成物は、融点２ ４７〜２４８℃の淡いクリーム色の柱晶（０．２５６ｇ、８８％）として得た； （実測値：Ｃ，４７．１０；Ｈ，２．９１；Ｎ，９．０３。Ｃ₁₉Ｈ₁₃ＢｒＣｌＮ₃ ＯＳ・ＨＣｌは、Ｃ，４７．２３；Ｈ，２．９２；Ｎ，８．７０％を必要とす る）；δＨ［²Ｈ₆］−ＤＭＳＯ １１．２８（１Ｈ，ｂｒ，ｓ，Ｎ−Ｈ），８． ８８（１Ｈ，ｓ，２−Ｈ），８．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ ７，６Ｈまたは７Ｈ）， ７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ ５，２′−Ｈ），７．５７−７．７５（４Ｈ，ｍ）， ７．４４−７．５３（１Ｈ，ｍ），７．３０−７．３９（２Ｈ，ｍ）（６Ｈまた は７Ｈ，５′−Ｈ，６′−Ｈ，３″−Ｈ，４″−Ｈ，５″−Ｈ，６″−Ｈ，）， ５．２９（２Ｈ，ｓ，ＣＨ₂）；ｍ／ｚ４４７（Ｍ⁺）。実施例２７ 塩酸４−［３−メトキシ−４−（２−メトキシベンジルオキシ）アニリノ］チエ ノ［３，２−ｄ］ピリミジン ４−クロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（０．１０２ｇ、０．６０mmol） および３−メトキシ−４−（２−メトキシベンジルオキシ）アニリン（公表され た方法で製造した：ＷＯ ９６／０９２９４）（０．１８１ｇ、０．７０mmol） を、２−プロパノール（３ml）中で７５分間、方法Ａに従って反応させた。生成 物は、融点２０７〜２０８℃のオフホワイト色の柱晶（０．２１１ｇ、８２％） として得た；（実測値：Ｃ，５８．５５；Ｈ，４．７６；Ｎ，９．５３。Ｃ₂₁Ｈ₁₉ Ｎ₃Ｏ₃Ｓ・ＨＣｌは、Ｃ，５８．５５；Ｈ，４．６９；Ｎ，９．７７％を必要 とする）；δＨ［²Ｈ₆］−ＤＭＳＯ ８．８５（１Ｈ，ｓ，２−Ｈ），８．４１ （１Ｈ，ｄ，Ｊ ７，６Ｈまたは７Ｈ），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ ７，６−Ｈま たは７−Ｈ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ ９，６′−Ｈ），７．３４（１Ｈ，ｔ ，Ｊ ８，４″−Ｈ），７．２９（１Ｈ，ｓ，２′−Ｈ），７．０２−７．２０ （３Ｈ，ｍ，５′−Ｈ，３″−Ｈ，６″−Ｈ），６．９８（１Ｈ，ｔ，Ｊ ８， ５″−Ｈ），５．０８（２Ｈ，ｓ，ＣＨ₂），３．８３および３．７９（２×３ Ｈ，２×ｓ，２×ＯＣＨ₃）；ｍ／ｚ ３９３（Ｍ⁺）。実施例２８ 塩酸４−（４−ベンジルアニリノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン ４−クロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（０．０６０ｇ、０．３５mmol） および４−アミノジフェニルメタン（Ｋ ＆ Ｋ社から商業的に入手しうる）（０ ．０８０ｇ、０．４４mmol）を、２−プロパノール（５ml）中で３０分間、方法 Ａに従って反応させた。得られた白色固体は、融点２５１〜２５５℃の塩酸４− （４−ベンジルアニリノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（０．０７０ｇ、５ ６％）であった；（実測値：Ｃ，６４．００；Ｈ，４．４５；Ｎ，１１．７２。 Ｃ₁₉Ｈ₁₅Ｎ₃Ｓ・ＨＣｌ・０．１Ｈ₂Ｏは、Ｃ，６４．１６；Ｈ，４．５９；Ｎ， １１．８１％を必要とする）；δＨ［²Ｈ₆］−ＤＭＳＯ １１．０５（１Ｈ，ｂ ｒ，ｓ，ＮＨ），８．８１（１Ｈ，ｓ，２−Ｈ），８．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８ ，６−Ｈまたは７−Ｈ），７．６０−７．５２（３Ｈ，ｍ，（６−Ｈまたは７− Ｈ），２′−Ｈ，６′−Ｈ），７．３５−７．２０（６Ｈ，ｍ，３′−Ｈ，５′ −Ｈ，２″−Ｈ，３″−Ｈ，５″−Ｈ，６″−Ｈ），７．１９（１Ｈ，ｔ，Ｊ ６，４″−Ｈ），３．９５（２Ｈ，ｓ，ＣＨ₂）；ｍ／ｚ ３１８（１００＋Ｍ＋ １⁺）；ｎ_max（ＫＢｒ disc）／ｃｍ^-1 ２５７０，１６３０，１５９５，１４８ ５，１４７５，１３６５。実施例２９ 塩酸４−（４−フェノキシアニリノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン ４−クロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（０．０８５ｇ、０．５０mmol） および４−フェノキシアニリン（０．１０５ｇ、０．５５mmol）を、２−プロパ ノール（３．５ml）中で３時間、方法Ａに従って反応させた。生成物は、融点２ ３６〜２４０℃のクリーム色の固体（０．１３０ｇ、７３％）として得た；（実 測値：Ｃ，６０．６１；Ｈ，３．９５；Ｎ，１１．９３。Ｃ₁₈Ｈ₁₃Ｎ₃ＯＳ・Ｈ Ｃｌは、Ｃ，６０．７６；Ｈ，３．９７；Ｎ，１１．８１％を必要とする）；δ Ｈ［²Ｈ₆］−ＤＭＳＯ １０．９３（１Ｈ，ｂｒ，ｓ，ＮＨ），８．８０（１Ｈ ，ｓ，２−Ｈ），８．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８，６−Ｈまたは７−Ｈ），７．６ ９（２Ｈ，ｄ，Ｊ ９，２′−Ｈ，６′−Ｈ），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８，６ −Ｈまたは７−Ｈ），７．４１（２Ｈ，ｔ，Ｊ ９，３″−Ｈ，５″−Ｈ），７ ．１８（１Ｈ，ｔ，Ｊ ９，４″−Ｈ），７．０４−７．１５（４Ｈ，ｍ，３′ −Ｈ，５′−Ｈ，２″−Ｈ，６″−Ｈ）；ｍ／ｚ（％） ３１８（１００，Ｍ− １⁺）。実施例３０ 塩酸４−（４−（ａ，ａ−ジフルオロベンジルオキシ）アニリノ）チエノ［３， ２−ｄ］ピリミジン １，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン（１１．５ｇ、４０．２mm ol）、ａ，ａ−ジフルオロトルエン（W．J．Middleton，J．Org．Chem.，1975， 40，p574 の公表された方法で製造した）（７．０ｇ、５５mmol）およびＡＩＢ Ｎ（０．２５ｇ）のＣＣｌ₄（３００ml）中の混合物を、照射（タングステンフ ィラメントランプ、５００Ｗ）しながら、１０時間、加熱還流した。次に、混合 物をペトロールで希釈し、残留沈殿物を濾過により除去した。次いで、濾液を蒸 発させ、得られた油状物をクロマトグラフィー（シリカ、ペトロール）にかけて 、ａ−ブロモ−ａ，ａ−ジフルオロトルエン（５．５ｇ、５０％）を無色油状物 として得た；δＨ［²Ｈ₆］−ＤＭＳＯ ７．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８，２−Ｈ， ６−Ｈ），７．６２−７．５５（３Ｈ，ｍ，３−Ｈ，４−Ｈ，５−Ｈ）；ｄＣ［² Ｈ₃］−ＣＤＣｌ₃ １３８．３（３重線、Ｊ ２３，１−Ｃ），１３１．２（４ −Ｃ），１２８．６（３−Ｃおよび５−Ｃ），１２４．３（２Ｃおよび６−Ｃ） ，１１８．６（３重線、Ｊ ３００，ＣＢｒＦ₂）。この¹³Ｃデータは、A．Haas 等 による Chem．Ber.，1988，121，p1329 によって公表されたものと一致する。 ４−ニトロフェノール（１６．６ｇ、０．１１９mol）を、無水エタノール（ ５０ml）中の水酸化カリウム（７．０ｇ、０．１３ｇ）の撹拌溶液に加え、混合 物を３０分間加熱還流した。次に、ジエチルエーテルをこの黄色混合物へ加え、 得られた黄色沈殿物を濾過により集めて、カリウム４−ニトロフェノキシド（１ ９．５ｇ、９３％）を鮮黄色固体として得、これを直接次の工程に用いた。 カリウム４−ニトロフェノキシド（５．４７ｇ、３１mmol）およびａ−ブロモ −ａ，ａ−ジフルオロトルエン（３．２ｇ、１５mmol）の乾燥ＤＭＦ（３０ml） 中の撹拌混合物を、窒素下で、７８〜８０℃にて８時間加熱した。次に、混合物 を真空中で濃縮して、ほとんどのＤＭＦを除去し、そして残留物を水性飽和炭酸 水素ナトリウム（３０ml）とジクロロメタンとの間で分配した。有機層を分離し 、水層をさらにジクロロメタン（２×５０ml）で抽出した。一緒にした有機層を 水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥した。次いで、溶媒を真空中で蒸発させ、残留物 をクロマトグラフィー（シリカ、１０％ジエチルエーテル／ペトロール）にかけ て、４−（ａ，ａ−ジフルオロベンジルオキシ）ニトロベンゼン（２．７ｇ、６ ７％）を融点４６〜４８℃の白色結晶として得た；δＨ［²Ｈ₆］−ＤＭＳＯ ８ ．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ ９，２−Ｈ，６−Ｈ），７．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ ９，２ ′−Ｈ，６′−Ｈ），７．６５−７．５５（５Ｈ，ｍ，３−Ｈ，５−Ｈ，３′− Ｈ，４′−Ｈ，５′−Ｈ）；ｍ／ｚ（％） ２６５（３９，Ｍ⁺），２４６（４４ ），１２７（１００）。 ４−（ａ，ａ−ジフルオロベンジルオキシ）ニトロベンゼン（０．６５ｇ、２ ．５mmol）の、酢酸エチル（２５ml）とメタノール（２５ml）との混合物中の溶 液を、１０％パラジウム担持炭（５０mg）に注意深く加えた。得られた懸濁液を 水素雰囲気下、室温で撹拌した。反応が完了したら（ｔｌｃおよび水素消費量の 計算による）、懸濁液をハイフローのパッドに通して濾過し、濾液を蒸発乾燥し て、 ４−（ａ，ａ−ジフルオロベンジルオキシ）アニリン（０．５６ｇ、９８％）を オフホワイト色の固体として得た；δＨ［²Ｈ₆］−ＤＭＳＯ ７．７５（２Ｈ， ｄ，Ｊ ７，２′−Ｈ，６′−Ｈ），７．６２（３Ｈ，ｍ，３′−Ｈ，４′−Ｈ ，５′−Ｈ），７．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ ７，２−Ｈ，６−Ｈ），６．６０（２ Ｈ，ｄ，Ｊ ７，３−Ｈ，５−Ｈ），５．１０（２Ｈ，ｂｒ，ｓ，ＮＨ₂）；ｍ／ ｚ（％） ２３５（９５，Ｍ⁺），１２７（１００）。 ４−クロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（０．０４９ｇ、０．２９mmol） および４−（ａ，ａ−ジフルオロベンジルオキシ）アニリン（０．０８５ｇ、０ ．３６mmol）を２−プロパノール（５ml）中で３０分間、方法Ａに従って反応さ せた。得られた白色固体は、融点２６５℃（分解）の塩酸４−（４−（ａ，ａ− ジフルオロベンジルオキシ）アニリノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（０． ０５３ｇ、３６％）であった；（実測値：Ｃ，５６．５７；Ｈ，３．４７；Ｎ， １０．４２。Ｃ₁₉Ｈ₁₃Ｎ₃ＳＯＦ₂・ＨＣｌは、Ｃ，５６．２３；Ｈ，３．４８； Ｎ，１０．３５％を必要とする）；δＨ［²Ｈ₆］−ＤＭＳＯ １１．２５（１Ｈ ，ｂｒ，ｓ，ＮＨ），８．８８（１Ｈ，ｓ，２−Ｈ），８．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ ５，６−Ｈまたは７−Ｈ），７．８０−７．７３（４Ｈ，ｍ，２′−Ｈ，６′ −Ｈ，２″−Ｈ，６″−Ｈ），７．６７−７．５５（４Ｈ，ｍ，３″−Ｈ，４″ −Ｈ，５″−Ｈおよび（６′−Ｈまたは７−Ｈ），７．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ ９ ，３′−Ｈ，５′−Ｈ）；ｍ／ｚ（％） ３６９（６０，Ｍ⁺），２４２（１００ ）；ｎ_max（ＫＢｒ disc）／ｃｍ^-1 ２５５０，１６３０，１５９１，１５０４ ，１４６８，１３２１。実施例３１ 塩酸４−［４−（２−チエニルメトキシ）アニリノ］チエノ［３，２−ｄ］ピリ ミジン ４−クロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（０．１０２ｇ、０．６０mmol） および４−（２−チエニルメトキシ）−アニリン（公表された方法で製造した： ＷＯ ９６／０９２９４）（０．１３５ｇ、０．６６mmol）を２−プロパノール （５ml）中で２時間、方法Ａに従って反応させた。生成物は、融点１８１〜１８ ２℃の灰緑色固体（０．１３８ｇ、６１％）として得た；（実測値：Ｃ，５３． ６４；Ｈ，３．６１；Ｎ，１１．０４。Ｃ₁₇Ｈ₁₃Ｎ₃ＯＳ₂・ＨＣｌ・０．２５Ｈ₂ Ｏは、Ｃ，５３．６８；Ｈ，３．８４；Ｎ，１１．０５％を必要とする）；δ Ｈ［²Ｈ₆］−ＤＭＳＯ １１．２８（１Ｈ，ｂｒ，ｓ，ＮＨ），８．７５（１Ｈ ，ｓ，２−Ｈ），８．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ ７，６−Ｈまたは７−Ｈ），７．４ ５−７．６８（４Ｈ，ｍ，６−Ｈまたは７−Ｈ、２′−Ｈ，６′−Ｈ，５″−Ｈ ），６．９５−７．２８（４Ｈ，ｍ，３′−Ｈ，５′−Ｈ，３″−Ｈ，４″−Ｈ ），５．３２（２Ｈ，ｓ，ＣＨ₂）；ｍ／ｚ ３３９（Ｍ⁺）。実施例３２ 塩酸４−（４−シクロヘキシルメトキシ）アニリノ］チエノ［３，２−ｄ］ピリ ミジン ４−クロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（０．１７１ｇ、１．００mmol） および４−シクロヘキシルメトキシ−アニリン（公表された方法で製造した：Ｗ Ｏ ９６／０９２９４）（０．２０５ｇ、１．００mmol）を２−プロパノール（ ５ml）中で５時間、方法Ａに従って反応させた。生成物は、融点２３２〜２３３ ℃のクリーム色の柱晶（０．２５５ｇ、６８％）として得た；（実測値：Ｃ，６ ０．６５；Ｈ，５．６８；Ｎ，１１．２５。Ｃ₁₉Ｈ₂₁Ｎ₃ＯＳ・ＨＣｌは、Ｃ， ６０．７１；Ｈ，５．９０；Ｎ，１１．２３％を必要とする）；δＨ［²Ｈ₆］− ＤＭＳＯ １１．１１（１Ｈ，ｂｒ，ｓ，ＮＨ），８．７１（１Ｈ，ｓ，２−Ｈ ），８．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ ７，６−Ｈまたは７−Ｈ），７．４４−７．５８ （３Ｈ，ｍ，６−Ｈまたは７−Ｈ、２′−Ｈ，６′−Ｈ），７．０３（２Ｈ，ｄ ，Ｊ ９，３′−Ｈ，５′−Ｈ），３．８４（２Ｈ，ｓ，ＣＨ₂），１．５８−１ ． ９０（６Ｈ，ｍ）および０．９８−１．３３（５Ｈ，ｍ）（シクロヘキシル−Ｈ₁₁ ）；ｍ／ｚ ３３９（Ｍ⁺）。実施例３３ 塩酸７−メチル−４−（４−フェノキシアニリノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミ ジン ４−クロロ−７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（メイブリッジ ケ ミカル社から商業的に入手しうる）（０．１８５ｇ、１．００mmol）および４− フェノキシアニリン（０．２１０ｇ、１．１mmol）を２−プロパノール（５ml） 中で２時間、方法Ａに従って反応させた。生成物は、融点２４３〜２４５℃の黄 色固体（０．２９４ｇ、８０％）として得た；（実測値：Ｃ，６１．４６；Ｈ， ４．２７；Ｎ，１１．３２。Ｃ₁₉Ｈ₁₅Ｎ₃ＯＳ・ＨＣｌは、Ｃ，６１．７０；Ｈ ，４．３６；Ｎ，１１．３６％を必要とする）；δＨ［²Ｈ₆］−ＤＭＳＯ １０ ．８５（１Ｈ，ｂｒ，ｓ，ＮＨ），８．７８（１Ｈ，ｓ，２−Ｈ），８．０５（ １Ｈ，２，６−Ｈ），７．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ ９，２′−Ｈ，６′−Ｈ），７ ．４２（２Ｈ，ｔ，Ｊ ９，３″−Ｈ，５″−Ｈ），７．００−７．２０（５Ｈ ，ｍ，３′−Ｈ，５′−Ｈ，２″−Ｈ，４″−Ｈ，６″−Ｈ），２．４３（３Ｈ ，ｓ，ＣＨ₃）；ｍ／ｚ（％） ３３３（Ｍ⁺）。実施例３４ 塩酸４−（４−ベンジルオキシ−３−トリフルオロメチルアニリノ）−７−メチ ルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン ４−クロロ−７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（０．１１１ｇ、０ ．６０mmol）および４−ベンジルオキシ−３−トリフルオロメチルアニリン（公 表された方法に従って製造した：ＷＯ ９６／０９２９４）（０．１９４ｇ、０ ．７８mmol）を２−プロパノール（４．５ml）中で４時間、方法Ａに従って反応 させた。生成物は、融点２１９〜２２０℃の淡いピンク色の固体（０．２５７ｇ 、 ９５％）として得た；（実測値：Ｃ，５６．３０；Ｈ，４．９１；Ｎ，８．２１ 。Ｃ₂₁Ｈ₁₆Ｆ₃Ｎ₃ＯＳ・ＨＣｌ・ｉＰｒＯＨは、５６．３０；Ｈ，４．８９；Ｎ ，８．２１％を必要とする）；δＨ［²Ｈ₆］−ＤＭＳＯ １１．１２（１Ｈ，ｂ ｒ，ｓ，ＮＨ），８．８１（１Ｈ，ｓ，２−Ｈ），８．１２（１Ｈ，ｓ，６−Ｈ ），８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ ２，２′−Ｈ），７．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ９， ２，６′−Ｈ），７．２９−７．４９（６Ｈ，ｍ，５′−Ｈ，ＰｈＨ₅），５． ３２（２Ｈ，ｓ，ＣＨ₂），５．７９（１Ｈ，ｓｅｐｔ．Ｊ ６，ｉＰｒＯＨのＣＨ ＯＨ），２．４５（３Ｈ，ｓ，７−ＣＨ₃），１．０５（６Ｈ，ｄ，Ｊ ６，ｉ ＰｒＯＨのＣ（ＣＨ₃）₂）；ｍ／ｚ（％） ４１５（Ｍ⁺）。実施例３５ 塩酸４−［３−クロロ−４−（２−フルオロベンジルオキシ）アニリノ］−５− メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン ４−クロロ−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（メイブリッジ ケ ミカル社から商業的に入手しうる）（０．０９２ｇ、０．５０mmol）および３− クロロ−４−（２−フルオロベンジルオキシ）アニリン（公表された方法に従っ て製造した：ＷＯ ９６／０９２９４）（０．１６４ｇ、０．６５mmol）を２− プロパノール（３．５ml）中で４時間、方法Ａに従って反応させた。生成物は、 融点１９３〜１９６℃のクリーム色の板状粉（０．１５６ｇ、７２％）として得 た；（実測値：Ｃ，５５．１７；Ｈ，３．７７；Ｎ，９．５６。Ｃ₂₀Ｈ₁₅ＣｌＦ Ｎ₃ＯＳ・ＨＣｌは、Ｃ，５５．０５；Ｈ，３．７０；Ｎ，９．６３％を必要と する）；δＨ［²Ｈ₆］−ＤＭＳＯ ８．３９（１Ｈ，ｓ，２−Ｈ），８．３７（ １Ｈ，ｂｒ，ｓ，ＮＨ），７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ ４，２′−Ｈ），７．４９ −７．５９（２Ｈ，ｍ），７．３４−７．４４（１Ｈ，ｍ），７．１５−７．３ ２（４Ｈ，ｍ），（６−Ｈ，５′−Ｈ，６′−Ｈ，３″−Ｈ，４″−Ｈ，５″− Ｈ，６″−Ｈ），５．１９（２Ｈ，ｓ，ＣＨ₂），２．６９（３Ｈ，ｓ，５− ＣＨ₃）；ｍ／ｚ ４００（Ｍ＋１⁺）。実施例３６ 塩酸４−（４−シクロヘキシルメトキシアニリノ）−５−メチルチエノ［２，３ −ｄ］ピリミジン ４−クロロ−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（０．０９２ｇ、０ ．５０mmol）および４−シクロヘキシルメトキシアニリン（公表された方法に従 って製造した：ＷＯ ９６／０９２９４）（０．１３３ｇ、０．６５mmol）を２ −プロパノール（３．５ml）中で８時間、方法Ａに従って反応させた。生成物は 、融点１８０〜１８３℃の無色固体（０．１２０ｇ、６２％）として得た；（実 測値：Ｃ，６０．８３；Ｈ，６．１０；Ｎ，１０．５３。Ｃ₂₀Ｈ₂₃Ｎ₃ＯＳ・Ｈ Ｃｌ・０．２５Ｈ₂Ｏは、Ｃ，６０．９０；Ｈ，６．２２；Ｎ，１０．６５％を 必要とする）；δＨ［²Ｈ₆］−ＤＭＳＯ ８．４８（１Ｈ，ｂｒ，ｓ，ＮＨ）， ８．３９（１Ｈ，ｓ，２−Ｈ），７．５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ ９，２′−Ｈ，６′ −Ｈ），７．３１（１Ｈ，ｓ，６−Ｈ），６．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ ９，３′− Ｈ，５′−Ｈ），３．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８，ＣＨ₂），２．７３（３Ｈ，ｓ， ５−ＣＨ₃），１．６０−１．８８（６Ｈ，ｍ）および０．９８−１．４５（５ Ｈ，ｍ）（シクロヘキシル−Ｈ₁₁）；ｍ／ｚ ３５４（Ｍ＋１⁺）。実施例３７ 塩酸５−メチル−４−（４−フェノキシアニリノ）チエノ［２，３−ｄ］ピリミ ジン ４−クロロ−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（０，１８５ｇ、１ ．００mmol）および４−フェノキシアニリン（０．２１０ｇ、１．１mmol）を２ −プロパノール（６ml）中で１７時間、方法Ａに従って反応させた。生成物は、 融点２１８〜２２１℃の淡灰色固体（０．２９７ｇ、８０％）として得た；（実 測値：Ｃ，６１．６１；Ｈ，４．３３；Ｎ，１１．２５。Ｃ₁₉Ｈ₁₅Ｎ₃ＯＳ・Ｈ Ｃ ｌは、Ｃ，６１．７０；Ｈ，４．３６；Ｎ，１１．３６％を必要とする）；δＨ ［²Ｈ₆］−ＤＭＳＯ ８．６０（１Ｈ，ｂｒ，ｓ，ＮＨ），８．４９（１Ｈ，ｓ ，２−Ｈ），７．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ ９，２′−Ｈ，６′−Ｈ），７．３３− ７．４８（３Ｈ，ｍ，６−Ｈ，３″−Ｈ，５″−Ｈ），７．１７（１Ｈ，ｔ，ｊ ９，４″−Ｈ），７．００−７．１０（４Ｈ，ｍ，３′−Ｈ，５′−Ｈ，２″ −Ｈ，６″−Ｈ），２．７５（３Ｈ，ｓ，５−ＣＨ₃）；ｍ／ｚ ３３３（Ｍ⁺） 。実施例３８ 塩酸４−（４−フェノキシアニリノ）−５−（２−チエニル）チエノ［２，３− ｄ］ピリミジン ４−クロロ−５−（２−チエニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（メイブ リッジ ケミカル社から商業的に入手しうる）（０，１２６ｇ、０．５０mmol） および４−フェノキシアニリン（０．１１６ｇ、０．６３mmol）を２−プロパノ ール（３ml）中で６．５時間、方法Ａに従って反応させた。生成物は、融点１７ １〜１７２℃（沸騰）のオフホワイト色の粉末（０．１５０ｇ、７１％）として 得た；（実測値：Ｃ，６２．６０；Ｈ，３．６０；Ｎ，９．８５。Ｃ₂₂Ｈ₁₅Ｎ₃ ＯＳ₂・０．６７ＨＣｌは、Ｃ，６２．０６；Ｈ，３．７１；Ｎ，９．８７％を 必要とする）；δＨ［²Ｈ₆］−ＤＭＳＯ ８．５８（１Ｈ，ｓ），７．７９−７ ．８５（２Ｈ，ｍ），７．２９−７．５６（７Ｈ，ｍ），６．９３−７．１３（ ５Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ ４０１（Ｍ⁺）。実施例３９ 塩酸４−（４−ベンジルオキシ−３−クロロアニリノ）−６−（Ｎ，Ｎ−ジメチ ルアミノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン 方法Ａに従って、４−クロロ−６−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリド［３， ４−ｄ］ピリミジンおよび４−ベンジルオキシ−３−クロロアニリン（公表され た方法で製造した：ＷＯ ９６／０９２９４）から製造した；ｔｃｌ（ジクロロ メタン：エタノール：水性アンモニア，１００：８：１）Ｒｆ ０．４８；ｍ／ ｚ（Ｍ＋１⁺）４０６。実施例４０ 塩酸６−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−４−［４−（１−フェニル−１−シアノ メチル）アニリノ］ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン 方法Ａに従って、４−クロロ−６−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリド［３， ４−ｄ］ピリミジンおよび（４−アミノフェニル）−フェニルアセトニトリル（ セーラー社から商業的に入手しうる）から製造した；ｔｃｌ（ジクロロメタン： エタノール：水性アンモニア，１００：８：１）Ｒｆ ０．４３；ｍ／ｚ（Ｍ＋ １⁺）３８１。実施例４１ 塩酸６−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−４−［４−（１−フェニル−１，２−ジ オキソエチル−２−イル）アニリノ］ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン 方法Ａに従って、４−クロロ−６−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリド［３， ４−ｄ］ピリミジンおよび１−（４−アミノフェニル）−２−フェニルエタン− １，２−ジオン（セーラー社から商業的に入手しうる）から製造した；ｔｃｌ（ ジクロロメタン：エタノール：水性アンモニア，１００：８：１）Ｒｆ ０．４ ４；ｍ／ｚ（Ｍ＋１⁺）３９８。実施例４２ 塩酸６−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−４−［４−（２−ピリジルメトキシ）ア ニリノ］ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン 方法Ｄに従って、４−（２−ピリジルメトキシ）アニリンを、４−ニトロフェ ノール（アルドリッチ）および塩酸塩化ピコリル（アルドリッチ）から製造した 。これを、方法Ａに従って、４−クロロ−６−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリ ド［３，４−ｄ］ピリミジンと反応させて生成物を得た；ｔｃｌ（ジクロロメタ ン： エタノール：水性アンモニア，１００：８：１）Ｒｆ ０．３７；ｍ／ｚ（Ｍ＋ １⁺）３７３。実施例４３ 塩酸６−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−４−［４−(２−フルオロベンジルオキ シ)アニリノ］ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン 方法Ｄに従って、４−（２−フルオロベンジルオキシ）アニリンを、４−ニト ロフェノール（アルドリッチ）および臭化２−フルオロベンジル（アルドリッチ ）から製造した。これを、方法Ａに従って、４−クロロ−６−（Ｎ，Ｎ−ジメチ ルアミノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジンと反応させて生成物を得た；ｔｃｌ （ジクロロメタン：エタノール：水性アンモニア，１００：８：１）Ｒｆ ０． ４８；ｍ／ｚ（Ｍ＋１⁺）３９０。実施例４４ 塩酸６−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−４−［４−(３−フルオロベンジルオキ シ)アニリノ］ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン 方法Ｄに従って、４−（３−フルオロベンジルオキシ）アニリンを、４−ニト ロフェノール（アルドリッチ）および臭化３−フルオロベンジル（アルドリッチ ）から製造した。これを、方法Ａに従って、４−クロロ−６−（Ｎ，Ｎ−ジメチ ルアミノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジンと反応させて生成物を得た；ｔｃｌ （ジクロロメタン：エタノール：水性アンモニア，１００：８：１）Ｒｆ ０． ４８；ｍ／ｚ（Ｍ＋１⁺）３９０。実施例４５〜４９ 次の化合物が適当な出発物質を用いて同様な方法で製造される： ４−（４−フェニルスルホニルアニリノ）−６−（１−メチルイミダゾール− ２−イル）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン； ４−（４−ベンジルオキシアニリノ）−７−ジメチルアミノ−ピリド［４，３ −ｄ］ピリミジン； ４−（４−ベンジルオキシアニリノ）−６−（２−イミダゾリル）−ピリド［ ３，４−ｄ］ピリミジン； ４−（４−ベンジルオキシアニリノ）−６−（５−カルボキシフラン−２−イ ル）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン。生物学的データ 本発明の化合物を、基質リン酸化分析および細胞増殖分析におけるタンパク質 チロシンキナーゼ阻害活性について試験した。 基質リン酸化分析は、構造的に活性なｃ−ｅｒｂＢ−２の細胞内ドメインのバ キュロウイルス発現組み換え構造を用いる。この方法は、単離酵素が合成ペプチ ドにおけるＡＴＰからチロシン残部への³³Ｐ−標識γ−ホスフェートの転移を触 媒する能力を測定するものである。酵素は、ｐＨ７．４の４０mM ＨＥＰＥＳ緩 衝液中の、１００μM ＡＴＰ、１０mM ＭｎＣｌ₂、１mg／ml ＰｏｌｙＧｌｕＡ ｌａＴｙｒ（６：３：１）および液試験化合物（ＤＭＳＯ中の５mM ストックか ら希釈し、最終ＤＭＳＯ濃度は２％である）と共に、室温で１時間インキュベー トした。反応はＥＤＴＡの添加によって停止し（最終濃度０．１Ｍ）、次に、ペ プチドをイオン交換濾紙上に沈殿させ、取り入れられた放射能を測定する。結果 は、ＩＣ₅₀値（nM）として以下の表１の第１欄に示す。 細胞増殖分析は、ｃ−ｅｒｂＢ−２の過剰発現によって形質転換された不死化 した人の乳房の上皮細胞系（ＨＢ４ａ）を使用する。これらの細胞の少ない血清 中での成長は、ｃ−ｅｒｂＢ−２チロシンキナーゼ活性によって決まる。一般的 な毒性におけるチロシンキナーゼ依存成長における試験化合物の特異性は、ラス で形質転換されたＨＢ４ａ細胞系と比較することによって分析する。細胞は、９ ６穴プレートの穴１つ当たり３０００で０．１ml 媒質中にて平板培養し、一晩 置く。試験化合物を０．１ml 媒質に加え、最終濃度０．５％ＤＭＳＯにし、平 板を３７℃で４日間培養する。次に、細胞を、形態学的脱形質転換の形跡につい て顕微鏡で調べ、細胞の質量は、メチレンブルーで染色し、６２０nmでの吸収を 測定することによって判断する。結果は、ＩＣ₅₀値（nM）として以下の表１の第 ２および第３欄に示す。

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項 【提出日】１９９７年１０月１５日 【補正内容】 請求の範囲 １． 式（Ａ）： （式中、ＸはＮまたはＣＨであり； Ｙは、基Ｗ（ＣＨ₂）、（ＣＨ₂）ＷまたはＷであり、ＷはＯ、Ｓ（Ｏ）_mまた はＮＲ^aであり、ｍは上記定義通りであり、Ｒ^aは水素またはＣ_1-8アルキル基で あり； からなる群から選択され； 各Ｒ¹は、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキ シ、ニトロ、アミノ、シアノ、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、Ｃ_1-4アルキ ルチオ、Ｃ_1-4アルキルカルボニル、ホルミル、カルボキシ、Ｃ_1-4アルコキシカ ルボニル、カルボキサミド、Ｃ_1-4アルキルアミノカルボニル、（Ｃ_1-4アルキル ）アミノ、ジ−（Ｃ_1-4アルキル）アミノから独立して選択される１つ以上の基 で置換されていてもよい、Ｎ、ＯまたはＳ（Ｏ）_m（ｍは上記定義通りである） から選択される１〜４個の複素原子を含む５または６員複素環式環を独立して表 し、ただし、環は２つの隣接ＯまたはＳ（Ｏ）_m原子を含まず；あるいは、 各Ｒ¹は、アミノ、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ホルミル、カルボ キシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、カルバモイル、ウレイド、 Ｃ_1-8アルキル、Ｃ_1-8アルコキシ、Ｃ_3-8シクロアルコキシ、Ｃ_4-8アルキルシク ロアルコキシ、Ｃ_1-8アルコキシカルボニル、Ｎ−Ｃ_1-4アルキルカルバモイル、 Ｎ，Ｎ−ジ−［Ｃ_1-4アルキル］カルバモイル、ヒドロキシアミノ、Ｃ_1-4アルコ キシアミノ、Ｃ_2-4アルカノイルオキシアミノ、Ｃ_1-4アルキルアミノ、ジ−［Ｃ_1-4 アルキル］アミノ、ピロリジン−１−イル、ピペリジノ、モルホリノ、チオ モルホリノ、チオモルホリノ−１，１−ジオキシド、ピペラジン−１−イル、４ −Ｃ_1-4アルキルピペラジン−１−イル、Ｃ_1-8アルキルチオ、アリールチオ、Ｃ_1-4 アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、Ｃ_1-4アルキルスルホニル、 アリールスルホニル、ハロゲノ−Ｃ_1-4アルキル、ヒドロキシ−Ｃ_1-4アルキル、 Ｃ_2-4アルカノイルオキシ−Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ−Ｃ_1-4アルキル、 カルボキシ−Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシカルボニル−Ｃ_1-4アルキル、ア ミノ−Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルキルアミノ−Ｃ_1-4アルキル、ジ−［Ｃ_1-4アル キル］アミノ−Ｃ_1-4アルキル、［ジ−Ｃ_1-4アルキル］アミノ−Ｃ_1-4アルキレ ン−（Ｃ_1-4アルキル）アミノ、Ｃ_1-4アルキルアミノ−Ｃ_1-4アルキレン−（Ｃ_{1 -4} アルキル）アミノ、ヒドロキシ−Ｃ_1-4アルキレン−（Ｃ_1-4アルキル）アミノ 、ピペリジノ−Ｃ_1-4アルキル、モルホリノ−Ｃ_1-4アルキル、チオモルホリノ− Ｃ_1-4アルキル、チオモルホリノ−１，１−ジオキシド−Ｃ_1-4アルキル、ピペラ ジン−１−イル−Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルキルチオ−Ｃ_1-4アルキル、フェノ キシ−Ｃ_1-4アルキル、アニリノ−Ｃ_1-4アルキル、フェニルチオ−Ｃ_1-4アルキ ル、シアノ−Ｃ_1-4アルキル、ハロゲノ−Ｃ_2-4アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ_2-4 アルコキシ、Ｃ_2-4アルカノイルオキシ−Ｃ_2-4アルコキシ、Ｃ_1-4アルコキシ− Ｃ_2-4アルコキシ、カルバモイル−Ｃ_1-4アルコキシ、アミノ−Ｃ_2-4アルコキシ 、Ｃ_1-4アルキルアミノ−Ｃ_2-4アルコキシ、ジ−［Ｃ_1-4アルキル］アミノ−Ｃ_{2 -4} アルコキシ、フェニル−Ｃ_1-4アルコキシ、フェノキシ−Ｃ_2-4アルコキシ、ア ニリノ−Ｃ_2-4アルコキシ、フェニルチオ−Ｃ_2-4アルコキシ、ピペリジノ−Ｃ_{2- 4} アルコキシ、モルホリノ−Ｃ_2-4アルコキシ、チオモルホリノ−Ｃ_2-4アルコキ シ、チオモルホリノ−１，１−ジオキシド−Ｃ_2-4アルコキシ、ピペラジン−１ −イル−Ｃ_2-4アルコキシ、ハロゲノ−Ｃ_2-4アルキルアミノ、ヒドロキシ−Ｃ_{2- 4} アルキルアミノ、Ｃ_2-4アルカノイルオキシ−Ｃ_2-4アルキルアミノ、Ｃ_1-4アル コキシ−Ｃ_2-4アルキルアミノ、フェニル−Ｃ_1-4アルキルアミノ、フェノキシ− Ｃ_2-4アルキルアミノ、アニリノ−Ｃ_2-4アルキルアミノ、フェニルチオ−Ｃ_2-4 アルキルアミノ、Ｃ_2-4アルカノイルアミノ、Ｃ_1-4アルコキシカルボニルアミノ 、Ｃ_1-4アルキルスルホニルアミノ、ベンズアミド、ベンゼンスルホンアミド、 ３−フェニルウレイド、２−オキソピロリジン−１−イル、２，５−ジオキソピ ロリジン−１−イル、ハロゲノ−Ｃ_2-4アルカノイルアミノ、ヒドロキシ−Ｃ_2-4 アルカノイルアミノ、Ｃ_1-4アルコキシ−Ｃ_2-4アルカノイルアミノ、およびカル ボキシ−Ｃ_2-4アルカノイルアミノよりなる群から独立して選択され、上記ベン ズアミドもしくはベンゼンスルホンアミド置換基、またはＲ¹置換基上のアニリ ノ、フェノキシもしくはフェニル基は、１または２個のハロゲノ、Ｃ_1-4アルキ ルま たはＣ_1-4アルコキシ置換基を有していてもよく； ｌは０〜３であり； あるいはｌが２または３であるとき、２つの隣接Ｒ¹は、置換されていてもよ いメチレンジオキシまたはエチレンジオキシ基を共に形成し； Ｒ²は、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ_1-4アルキルおよびＣ_1-4ア ルコキシよりなる群から選択され； Ｒ³は、ベンジル、フェニル、ピリジル、ピリジルメチル、ピリジルオキシ、 ピリジルメトキシ、チエニルメトキシ、ジオキソラニルメトキシ、シクロヘキシ ルメトキシ、フェノキシ、フェニルチオ、ベンジルオキシ、ハロ−、ジハロ−お よびトリハロベンジルオキシ、Ｃ_1-4アルコキシベンジルオキシ、フェニルオキ サリルまたはフェニルスルホニルよりなる群から選択され； 各Ｒ⁵は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、 Ｃ_1-4アルキルアミノ、ジ−［Ｃ_1-4アルキル］アミノ、Ｃ_1-4アルキルチオ、Ｃ_{1 -4} アルキルスルフィニル、Ｃ_1-4アルキルスルホニル、Ｃ_1-4アルキルカルボニル 、Ｃ_1-4アルキルカルバモイル、ジ−［Ｃ_1-4アルキル］カルバモイル、カルバミ ル、Ｃ_1-4アルコキシカルボニル、シアノ、ニトロおよびトリフルオロメチルよ りなる群から独立して選択され、そしてｎは１、２または３である） の化合物またはその薬学的に許容される塩。 ２． であり、そしてｌ＝０、１または２である、請求項１に記載の化合物またはその 塩。 ３． ＸがＮであり、ＹがＮＲ^aであり、Ｒ^aが水素またはメチルを表す、請求 項１または２に記載の化合物。 ４． Ｒ¹が、フェニル、フラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、イ ソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピラゾールおよび ピペラジンよりなる群から選択されるか、またはこれらのいずれかの水素添加誘 導体であり、そしてヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロ メトキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、Ｃ_1-4 アルキルカルボニル、Ｃ_1-4アルコキシカルボニル、ホルミルまたはカルボキシ から選択される１つ以上の基によって置換されていてもよく； あるいはＲ¹がアミノ、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、Ｃ_1-8アルキル 、Ｃ_1-8アルコキシ、ベンジルオキシ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオモル ホリノ−１，１−ジオキシド、ピロリジノ、ピペリジノ、Ｃ_1-8アルキルチオ、 Ｃ_1-8アルキルスルフィニル、Ｃ_1-8アルキルスルホニル、Ｃ_1-4アルキルアミノ 、Ｃ_1-4ジアルキルアミノ、［ジ−Ｃ_1-4アルキル］アミノ−Ｃ_1-4アルキレン− （Ｃ_1-4アルキル）アミノ、Ｃ_1-4アルキルアミノ−Ｃ_1-4アルキレン−（Ｃ_1-4ア ルキル）アミノまたはヒドロキシ−Ｃ_1-4アルキレン−（Ｃ_1-4アルキル）アミノ よりなる群から独立して選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合 物。 ５． Ｒ¹が、Ｃ_1-4アルキル、ホルミル、カルボキシまたはＣ_1-4アルコキシ カルボニルから選択される１つ以上の基によって置換されていてもよい、フェニ ル、フラン、ピラゾール、イミダゾールおよびピペラジンよりなる群から選択さ れるか；あるいはＲ¹が、水素、ハロゲン、Ｃ_1-4アルキル、ベンジルオキシ、チ オモルホリノ、チオモルホリノ−１，１−ジオキシド、Ｃ_1-4アルキルアミノ、 Ｃ_1-4ジアルキルアミノ、［ジ−Ｃ_1-4アルキル］アミノ−Ｃ_1-4アルキレン− （Ｃ_1-4アルキル）アミノ、Ｃ_1-4アルキルアミノ−Ｃ_1-4アルキレン−（Ｃ_1-4ア ルキル）アミノまたはヒドロキシ−Ｃ_1-4アルキレン−（Ｃ_1-4アルキル）アミノ よりなる群から独立して選択される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合 物。 ６． Ｒ²が水素、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシまたはハロゲン、好まし くは水素またはメチル、より好ましくは水素である、請求項１〜５のいずれか一 項に記載の化合物。 ７． Ｒ⁵が、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキ シ、ジ−［Ｃ_1-4アルキル］アミノ、ニトロまたはトリフルオロメチル、好まし くは水素、ハロゲン、トリフルオロメチルまたはメチル、より好ましくは水素で ある、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。 ８． 次の化合物よりなる群から選択される請求項１に記載の化合物： ４−（４−ベンジルオキシアニリノ）−６−クロロピリド［３，４−ｄ］ピリ ミジン； ４−（４−ベンジルオキシアニリノ）−６−（Ｎ−メチルイミダゾール−５− イル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン； ４−（４−ベンジルオキシ−３−トリフルオロメチルアニリノ）−７−メチル チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン； ４−［３−クロロ−４−（２−フルオロベンジルオキシ）アニリノ］−５−メ チルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン； ４−（４−シクロヘキシルメトキシアニリノ）−５−メチルチエノ［２，３− ｄ］ピリミジン； ５−メチル−４−（４−フェノキシアニリノ）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジ ン； ４−（４−フェノキシアニリノ）−５−（２−チエニル）チエノ［２，３−ｄ ］ ピリミジン； ４−（４−ベンジルオキシ３−クロロアニリノ）−６−（Ｎ，Ｎ−ジメチルア ミノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン； ６−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−４−［４−（１−フェニル−１，２−ジオ キソエチル−２−イル）アニリノ］ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン； ６−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−４−［４−（ピリジル−２−メトキシ）ア ニリノ］ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン； ６−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−４−［４−（２−フルオロベンジルオキシ ）アニリノ］ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン； ６−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−４−［４−（３−フルオロベンジルオキシ ）アニリノ］ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン； およびそれらの塩、特にそれらの薬学的に許容される塩。 ９． 次の化合物よりなる群から選択される請求項８に記載の化合物： ４−（４−ベンジルオキシアニリノ）−６−（Ｎ−メチルイミダゾール−５− イル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン； ４−（４−ベンジルオキシアニリノ）−６−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリ ド［３，４−ｄ］ピリミジン； ６−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−４−［４−（１，３−ジオキソラン−２− イル）メトキシアニリノ］ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン； およびそれらの塩、特にそれらの薬学的に許容される塩。 １０． 請求項１〜９のいずれか一項に記載の式（Ａ）の１種以上の化合物、 またはそれらの薬学的に許容される塩と、１種以上の薬学的に許容される担体、 希釈剤または賦形剤とを含む、医薬配合物。 １１． 請求項１〜９のいずれか一項に記載の式（Ａ）の化合物またはその薬 学的に許容される塩を７０〜７００mgの量で含有する、単位投与量形態の請求項 １０に記載の医薬配合物。 １２． 式（Ｂ）： の化合物と式（Ｃ）： （式中、Ｌは適当な脱離基であり、Ｘ、Ｙ、ｌ，ｎおよびＲ¹〜Ｒ⁵は請求項１で 定義した通りである） の化合物とを反応させることを含む、請求項１〜９のいずれか一項に記載の式（ Ａ）の化合物の製造法。 １３． 式（Ｃ）の化合物との反応の前に、式（Ｂ）の化合物を式（Ｂ）の別 の化合物に変換する工程も含む、請求項１２に記載の方法。 １４． 式（Ｂ）の化合物との反応の前に、式（Ｃ）の化合物を式（Ｃ）の別 の化合物に変換する工程も含む、請求項１２または１３に記載の方法。 １５． 式（Ａ）の化合物を式（Ａ）の別の化合物に変換する工程も含む、請 求項１２〜１４のいずれか一項に記載の方法。 １６． 治療に用いるための、請求項１〜９のいずれか一項に記載の式（Ａ） の化合物、またはその薬学的に許容される塩。 １７． 請求項１〜９のいずれか一項に記載の式（Ａ）の化合物、またはその 薬学的に許容される塩の、異常なチロシンキナーゼ活性によって媒介される疾患 の治療用薬剤の製造における使用。 １８． 請求項１〜９のいずれか一項に記載の式（Ａ）の化合物、またはその 薬学的に許容される塩の、悪性腫瘍の治療用薬剤の製造における使用。 １９． 請求項１〜９のいずれか一項に記載の式（Ａ）の化合物、またはその 薬学的に許容される塩の、アテローム性動脈硬化症、再狭窄または血栓症の治療 用薬剤の製造における使用。 ２０． 異常なチロシンキナーゼ活性によって媒介される疾患にかかっている ヒトまたは動物に、有効量の請求項１〜９のいずれか一項に記載の式（Ａ）の化 合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、これらの患者の治 療法。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/505 ６０６ Ａ６１Ｋ 31/505 ６０６ Ｃ０７Ｄ 471/04 １１８ Ｃ０７Ｄ 471/04 １１８Ｚ 495/04 １０５ 495/04 １０５Ｚ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ， ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，Ｇ Ｅ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ， ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，Ｐ Ｌ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ (72)発明者 スティーブン、カール、マッケオン イギリス国ハートフォードシャー、スティ ーブニッジ、ガナルズ、ウッド、ロード、 グラクソ、ウェルカム、ピーエルシー内 (72)発明者 マーティン、ジョン、ページ イギリス国ハートフォードシャー、スティ ーブニッジ、ガナルズ、ウッド、ロード、 グラクソ、ウェルカム、ピーエルシー内 (72)発明者 キャスリン、ジェーン、スミス イギリス国ハートフォードシャー、スティ ーブニッジ、ガナルズ、ウッド、ロード、 グラクソ、ウェルカム、ピーエルシー内 (72)発明者 サーディエ、ビーレ イギリス国ハートフォードシャー、スティ ーブニッジ、ガナルズ、ウッド、ロード、 グラクソ、ウェルカム、ピーエルシー内 (72)発明者 アラン、トーマス、ハドソン イギリス国ケント、オトフォード、ロン グ、ロッジ、コテージ (72)発明者 ポール、バラクラフ イギリス国ケント、ニア、メイドストー ン、ルース、セビントン、パーク、27 (72)発明者 カール、ビートルト、フランツマン イギリス国ロンドン、タルス、ヒル、ノー ステッド、ロード、６

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 式（Ａ）の化合物またはその薬学的に許容される塩。 （式中、ＸはＮまたはＣＨであり； は、同一または異なっていてもよく、かつＮ、ＯまたはＳ（Ｏ）_m（ｍは０、１ または２である）から選択される、１〜５個の複素原子を含む縮合５、６または ７員複素環式環を表し、複素環式環はピリジンまたはピリミジン環の結合を除い て合計１、２または３個の二重結合を含み、ただし、複素環式環はプリンの一部 を形成せず、縮合複素環式環は２つの隣接ＯまたはＳ（Ｏ）_m原子を含まず； Ｙは、基Ｗ（ＣＨ₂）、（ＣＨ₂）ＷまたはＷであり、ＷはＯ、Ｓ（Ｏ）_mまた はＮＲ^aであり、ｍは上記定義通りであり、Ｒ^aは水素またはＣ_1-8アルキル基で あり； 各Ｒ¹は、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキ シ、ニトロ、アミノ、シアノ、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、Ｃ_1-4アルキ ルチオ、Ｃ_1-4アルキルカルボニル、ホルミル、カルボキシ、Ｃ_1-4アルコキシカ ルボニル、カルボキサミド、Ｃ_1-4アルキルアミノカルボニル、（Ｃ_1-4アルキル ）アミノ、ジ−（Ｃ_1-4アルキル）アミノから独立して選択される１つ以上の基 で置換されていてもよい、Ｎ、ＯまたはＳ（Ｏ）_m（ｍは上記定義通りである） から選択される１〜４個の複素原子を含む５または６員複素環式環を独立して表 し、ただし、環は２つの隣接ＯまたはＳ（Ｏ）_m原子を含まず；あるいは、 各Ｒ¹は、アミノ、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ホルミル、カルボ キシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、カルバモイル、ウレイド、 Ｃ_1-8アルキル、Ｃ_1-8アルコキシ、Ｃ_3-8シクロアルコキシ、Ｃ_4-8アルキルシク ロアルコキシ、Ｃ_1-8アルコキシカルボニル、Ｎ−Ｃ_1-4アルキルカルバモイル、 Ｎ，Ｎ−ジ−［Ｃ_1-4アルキル］カルバモイル、ヒドロキシアミノ、Ｃ_1-4アルコ キシアミノ、Ｃ_2-4アルカノイルオキシアミノ、Ｃ_1-4アルキルアミノ、ジ−［Ｃ_1-4 アルキル］アミノ、ピロリジン−１−イル、ピペリジノ、モルホリノ、チオ モルホリノ、チオモルホリノ−１，１−ジオキシド、ピペラジン−１−イル、４ −Ｃ_1-4アルキルピペラジン−１−イル、Ｃ_1-8アルキルチオ、アリールチオ、Ｃ_1-4 アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、Ｃ_1-4アルキルスルホニル、 アリールスルホニル、ハロゲノ−Ｃ_1-4アルキル、ヒドロキシ−Ｃ_1-4アルキル、 Ｃ_2-4アルカノイルオキシ−Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ−Ｃ_1-4アルキル、 カルボキシ−Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシカルボニル−Ｃ_1-4アルキル、ア ミノ−Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルキルアミノ−Ｃ_1-4アルキル、ジ−［Ｃ_1-4アル キル］アミノ−Ｃ_1-4アルキル、［ジ−Ｃ_1-4アルキル］アミノ−Ｃ_1-4アルキレ ン−（Ｃ_1-4アルキル）アミノ、Ｃ_1-4アルキルアミノ−Ｃ_1-4アルキレン−（Ｃ_{1 -4} アルキル）アミノ、ヒドロキシ−Ｃ_1-4アルキレン−（Ｃ_1-4アルキル）アミノ 、ピペリジノ−Ｃ_1-4アルキル、モルホリノ−Ｃ_1-4アルキル、チオモルホリノ− Ｃ_1-4アルキル、チオモルホリノ−１，１−ジオキシド−Ｃ_1-4アルキル、ピペラ ジ ン−１−イル−Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルキルチオ−Ｃ_1-4アルキル、フェノキ シ−Ｃ_1-4アルキル、アニリノ−Ｃ_1-4アルキル、フェニルチオ−Ｃ_1-4アルキル 、シアノ−Ｃ_1-4アルキル、ハロゲノ−Ｃ_2-4アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ_2-4ア ルコキシ、Ｃ_2-4アルカノイルオキシ−Ｃ_2-4アルコキシ、Ｃ_1-4アルコキシ−Ｃ_{2 -4} アルコキシ、カルバモイル−Ｃ_1-4アルコキシ、アミノ−Ｃ_2-4アルコキシ、Ｃ_1-4 アルキルアミノ−Ｃ_2-4アルコキシ、ジ−［Ｃ_1-4アルキル］アミノ−Ｃ_2-4ア ルコキシ、フェニル−Ｃ_1-4アルコキシ、フェノキシ−Ｃ_2-4アルコキシ、アニリ ノ−Ｃ_2-4アルコキシ、フェニルチオ−Ｃ_2-4アルコキシ、ピペリジノ−Ｃ_2-4ア ルコキシ、モルホリノ−Ｃ_2-4アルコキシ、チオモルホリノ−Ｃ_2-4アルコキシ、 チオモルホリノ−１，１−ジオキシド−Ｃ_2-4アルコキシ、ピペラジン−１−イ ル−Ｃ_2-4アルコキシ、ハロゲノ−Ｃ_2-4アルキルアミノ、ヒドロキシ−Ｃ_2-4ア ルキルアミノ、Ｃ_2-4アルカノイルオキシ−Ｃ_2-4アルキルアミノ、Ｃ_1-4アルコ キシ−Ｃ_2-4アルキルアミノ、フェニル−Ｃ_1-4アルキルアミノ、フェノキシ−Ｃ_2-4 アルキルアミノ、アニリノ−Ｃ_2-4アルキルアミノ、フェニルチオ−Ｃ_2-4ア ルキルアミノ、Ｃ_2-4アルカノイルアミノ、Ｃ_1-4アルコキシカルボニルアミノ、 Ｃ_1-4アルキルスルホニルアミノ、ベンズアミド、ベンゼンスルホンアミド、３ −フェニルウレイド、２−オキソピロリジン−１−イル、２，５−ジオキソピロ リジン−１−イル、ハロゲノ−Ｃ_2-4アルカノイルアミノ、ヒドロキシ−Ｃ_2-4ア ルカノイルアミノ、Ｃ_1-4アルコキシ−Ｃ_2-4アルカノイルアミノ、およびカルボ キシ−Ｃ_2-4アルカノイルアミノよりなる群から独立して選択され、上記ベンズ アミドもしくはベンゼンスルホンアミド置換基、またはＲ¹置換基上のアニリノ 、フェノキシもしくはフェニル基は、１または２個のハロゲノ、Ｃ_1-4アルキル またはＣ_1-4アルコキシ置換基を有していてもよく； ｌは０〜３であり； あるいはｌが２または３であるとき、２つの隣接Ｒ¹は、置換されていてもよ いメチレンジオキシまたはエチレンジオキシ基を共に形成し； Ｒ²は、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ_1-4アルキルおよびＣ_1-4ア ルコキシよりなる群から選択され； Ｒ³は、Ｚが（ＣＨ₂）_p基によってＲ⁴に結合している基ＺＲ⁴であり、ｐは０ 、１または２であり、Ｚは基Ｖ（ＣＨ₂）、Ｖ（ＣＦ₂）、（ＣＨ₂）Ｖ、（ＣＦ₂ ）Ｖ、Ｖ（ＣＲＲ′）、Ｖ（ＣＨＲ）またはＶを表し、ＲおよびＲ′は各々Ｃ_{1- 4} アルキルであり、Ｖは０、１または２個の炭素原子を含むヒドロカルビル基、 カルボニル、ジカルボニル、ＣＨ（ＯＨ）、ＣＨ（ＣＮ）、スルホンアミド、ア ミド、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_mまたはＮＲ^bであり、Ｒ^bは水素またはＣ_1-4アルキルであり ；そしてＲ⁴は置換されていてもよいＣ_3-6シクロアルキルまたは置換されていて もよい５、６、７、８、９もしくは１０員炭素環式または複素環式部分であり； あるいはＲ³は、ＺがＮＲ^bである基ＺＲ⁴であり、ＮＲ^bおよびＲ⁴は一緒にな って、置換されていてもよい５、６、７、８、９もしくは１０員炭素環式または 複素環式部分を形成し； 各Ｒ⁵は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、 Ｃ_1-4アルキルアミノ、ジ−［Ｃ_1-4アルキル］アミノ、Ｃ_1-4アルキルチオ、Ｃ_{1 -4} アルキルスルフィニル、Ｃ_1-4アルキルスルホニル、Ｃ_1-4アルキルカルボニル 、Ｃ_1-4アルキルカルバモイル、ジ−［Ｃ_1-4アルキル］カルバモイル、カルバミ ル、Ｃ_1-4アルコキシカルボニル、シアノ、ニトロおよびトリフルオロメチルよ りなる群から独立して選択され、そしてｎは１、２または３である） ２． からなる群から選択される、請求項１に記載の式（Ａ）の化合物またはその塩。 ３． であり、そしてｌ＝０、１または２である、請求項１もしくは２に記載の化合物 またはその塩。 ４． ＸがＮであり、ＹがＮＲ^bであり、Ｒ^bが水素またはメチルである、請求 項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。 ５． Ｒ¹が、フェニル、フラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、イ ソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピラゾールおよび ピペラジンよりなる群から選択されるか、またはこれらのいずれかの水素添加誘 導体であり、そしてヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロ メトキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、Ｃ_1-4 アルキルカルボニル、Ｃ_1-4アルコキシカルボニル、ホルミルまたはカルボキシ から選択される１つ以上の基によって置換されていてもよく； あるいはＲ¹がアミノ、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、Ｃ_1-8アルキル 、Ｃ_1-8アルコキシ、ベンジルオキシ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオモル ホリノ−１，１−ジオキシド、ピロリジノ、ピペリジノ、Ｃ_1-8アルキルチオ、 Ｃ_1-8アルキルスルフィニル、Ｃ_1-8アルキルスルホニル、Ｃ_1-4アルキルアミノ 、Ｃ_1-4ジアルキルアミノ、［ジ−Ｃ_1-4アルキル］アミノ−Ｃ_1-4アルキレン− （Ｃ_1-4アルキル）アミノ、Ｃ_1-4アルキルアミノ−Ｃ_1-4アルキレン−（Ｃ_1-4ア ルキル）アミノまたはヒドロキシ−Ｃ_1-4アルキレン−（Ｃ_1-4アルキル）アミノ よりなる群から独立して選択される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合 物。 ６． Ｒ¹が、Ｃ_1-4アルキル、ホルミル、カルボキシまたはＣ_1-4アルコキシ カルボニルから選択される１つ以上の基によって置換されていてもよい、フェニ ル、フラン、ピラゾール、イミダゾールおよびピペラジンよりなる群から選択さ れるか；あるいはＲ¹が、水素、ハロゲン、Ｃ_1-4アルキル、ベンジルオキシ、チ オモルホリノ、チオモルホリノ−１，１−ジオキシド、Ｃ_1-4アルキルアミノ、 Ｃ_1-4ジアルキルアミノ、［ジ−Ｃ_1-4アルキル］アミノ−Ｃ_1-4アルキレン−（ Ｃ_1-4アルキル）アミノ、Ｃ_1-4アルキルアミノ−Ｃ_1-4アルキレン−（Ｃ_1-4アル キル）アミノまたはヒドロキシ−Ｃ_1-4アルキレン−（Ｃ_1-4アルキル）アミノ よりなる群から独立して選択される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合 物。 ７． Ｒ²が水素、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシまたはハロゲン、好まし くは水素またはメチル、より好ましくは水素である、請求項１〜６のいずれか一 項に記載の化合物。 ８． Ｒ⁴が、置換されていてもよい５または６員炭素環式または複素環式部 分、好ましくは置換されていてもよいフェニル、ジオキソラニル、チエニル、シ クロヘキシルまたはピリジル基である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化 合物。 ９． 炭素環式または複素環式部分に対する任意の置換基が、ヒドロキシ、ハ ロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、アミノ、シアノ 、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、Ｃ_1-4アルキルチオ、Ｃ_1-4アルキルカルボ ニル、カルボキシレートおよびＣ_1-4アルコキシカルボキシルよりなる群から選 択される、請求項８に記載の化合物。 １０． Ｚが酸素、ＣＨ₂、ＮＲ^b、ＮＲ^b（ＣＨ₂）、（ＣＨ₂）ＮＲ^b、Ｏ（Ｃ Ｈ₂）、（ＣＨ₂）ＣＮ、Ｏ（ＣＦ₂）、（ＣＨ₂）Ｏ、（ＣＦ₂）Ｏ、Ｓ（ＣＨ₂） 、Ｓ（Ｏ）_m、カルボニルまたはジカルボニル、好ましくは酸素、ジカルボニル 、ＯＣＨ₂、ＣＨ₂（ＣＮ）、Ｓ（Ｏ）_mまたはＮＲ^bであり、Ｒ^bが水素またはＣ_{1 -4} アルキルである、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。 １１． Ｒ³がベンジル、フェニル、ピリジル、ピリジルメチル、ピリジルオ キシ、ピリジルメトキシ、チエニルメトキシ、ジオキソラニルメトキシ、シクロ ヘキシルメトキシ、フェノキシ、フェニルチオ、ベンジルオキシ、ハロ−、ジハ ロ−およびトリハロベンジルオキシ、Ｃ_1-4アルコキシベンジルオキシ、フェニ ルオキサリルまたはフェニルスルホニルである、請求項１〜１０のいずれか一項 に記載の化合物。 １２． Ｒ⁵が水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキ シ、ジ−［Ｃ_1-4アルキル］アミノ、ニトロまたはトリフルオロメチル、好まし くは水素、ハロゲン、トリフルオロメチルまたはメチル、さらに好ましくは水素 である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。 １３． 次の化合物よりなる群から選択される請求項１に記載の化合物： ４−（４−ベンジルオキシアニリノ）−６−クロロピリド［３，４−ｄ］ピリ ミジン； ４−（４−ベンジルオキシアニリノ）−６−（Ｎ−メチルイミダゾール−５− イル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン； ４−（４−ベンジルオキシアニリノ）−６−（Ｎ−メチルイミダゾール−２− イル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン； ４−（４−ベンジルオキシアニリノ）−６−（Ｎ−メチルピラゾール−２−イ ル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン； ４−（４−ベンジルオキシアニリノ）−６−（フラン−２−イル）ピリド［３ ，４−ｄ］ピリミジン； ４−（４−ベンジルオキシアニリノ）−６−（５−ホルミルフラン−２−イル ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン； ４−（４−ベンジルオキシアニリノ）−６−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリ ド［３，４−ｄ］ピリミジン； ４−（４−ベンジルオキシアニリノ）−６−（１−メチルピペラジン−４−イ ル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン； ４−（４−ベンジルオキシアニリノ）−６−［（１−ｔ−ブトキシカルボニル ）ピペラジン−４−イル］−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン； ４−（４−ベンジルオキシアニリノ）−６−（チオモルホリン−４−イル）− ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン； ４−（４−ベンジルオキシアニリノ）−６−（チオモルホリン−１，１−ジオ キシド−４−イル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン； ６−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−４−（４−フェノキシアニリノ）ピリド［３， ４−ｄ］ピリミジン； ６−クロロ−４−（４−フェニルチオアニリノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミ ジン； ６−クロロ−４−（４−フェニルスルホニルアニリノ）ピリド［３，４−ｄ］ ピリミジン； ６−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−４−（４−フェニルスルホニルアニリノ） ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン； ６−（１−メチルピペラジン−４−イル）−４−（４−フェニルスルホニルア ニリノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン； ６−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）アミノ］−４−（４− フェニルスルホニルアニリノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン； ６−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−４−（４−フェ ニルスルホニルアニリノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン； ６−クロロ−４−［４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）メトキシアニリ ノ］ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン； ６−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−４−［４−（１，３−ジオキソラン−２− イル）メトキシアニリノ］ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン； ６−ベンジルオキシ−４−（４−ベンジルオキシアニリノ）ピリド［３，４− ｄ］ピリミジン； ４−（４−ベンジルオキシアニリノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン； ４−（４−ベンジルオキシアニリノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン； ４−［３−クロロ−４−（２−メトキシベンジルオキシ）アニリノ］チエノ ［３，２−ｄ］ピリミジン； ４−［３−クロロ−４−（２−フルオロベンジルオキシ）アニリノ］チエノ［ ３，２−ｄ］ピリミジン； ４−［４−（２−ブロモベンジルオキシ）−３−クロロアニリノ］チエノ［３ ，２−ｄ］ピリミジン； ４−［３−メトキシ−４−（２−メトキシベンジルオキシ）アニリノ］チエノ ［３，２−ｄ］ピリミジン； ４−（４−ベンジルアニリノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン； ４−（４−フェノキシアニリノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン； ４−（４−（ａ，ａ−ジフルオロベンジルオキシ）アニリノ）チエノ［３，２ −ｄ］ピリミジン； ４−［４−（２−チエニルメトキシ）アニリノ］チエノ［３，２−ｄ］ピリミ ジン； ４−（４−シクロヘキシルメトキシアニリノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジ ン； ７−メチル−４−（４−フェノキシアニリノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジ ン； ４−（４−ベンジルオキシ−３−トリフルオロメチルアニリノ）−７−メチル チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン； ４−［３−クロロ−４−（２−フルオロベンジルオキシ）アニリノ］−５−メ チルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン； ４−（４−シクロヘキシルメトキシアニリノ）−５−メチルチエノ［２，３− ｄ］ピリミジン； ５−メチル−４−（４−フェノキシアニリノ）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジ ン； ４−（４−フェノキシアニリノ）−５−（２−チエニル）チエノ［２，３−ｄ ］ピリミジン； ４−（４−ベンジルオキシ−３−クロロアニリノ）−６−（Ｎ，Ｎ−ジメチル アミノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン； ６−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−４−｛４−［１−フェニル−１−シアノメ チル］アニリノ｝ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン； ６−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−４−［４−（１−フェニル−１，２−ジオ キソエチル−２−イル）アニリノ］ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン； ６−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−４−［４−（ピリジル−２−メトキシ）ア ニリノ］ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン； ６−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−４−［４−（２−フルオロベンジルオキシ ）アニリノ］ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン； ６−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−４−［４−（３−フルオロベンジルオキシ ）アニリノ］ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン； およびそれらの塩、特にそれらの薬学的に許容される塩。 １４． 次の化合物よりなる群から選択される請求項１３に記載の化合物： ４−（４−ベンジルオキシアニリノ）−６−（Ｎ−メチルイミダゾール−５− イル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン； ４−（４−ベンジルオキシアニリノ）−６−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリ ド［３，４−ｄ］ピリミジン； ６−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−４−［４−（１，３−ジオキソラン−２− イル）メトキシアニリノ］ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン； およびそれらの塩、特にそれらの薬学的に許容される塩。 １５． １種以上の式（Ａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、 １種以上の薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤とを含む、医薬配合物 。 １６． 式（Ａ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を７０〜７００mg の量で含有する、単位投与量形態の請求項１５に記載の医薬配合物。 １７． 式（Ｂ）： の化合物と式（Ｃ）： （式中、Ｌは適当な脱離基であり、Ｘ、Ｙ、ｌ，ｎおよびＲ¹〜Ｒ⁵は請求項１で 定義した通りである） の化合物とを反応させることを含む、式（Ａ）の化合物の製造法。 １８． 式（Ｃ）の化合物との反応の前に、式（Ｂ）の化合物を式（Ｂ）の別 の化合物に変換する工程も含む、請求項１７に記載の方法。 １９． 式（Ｂ）の化合物との反応の前に、式（Ｃ）の化合物を式（Ｃ）の別 の化合物に変換する工程も含む、請求項１７または１８に記載の方法。 ２０． 式（Ａ）の化合物を式（Ａ）の別の化合物に変換する工程も含む、請 求項１７〜１９のいずれか一項に記載の方法。 ２１． 治療に用いるための、式（Ａ）の化合物、またはその薬学的に許容さ れる塩。 ２２． 式（Ａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の、異常なチロ シンキナーゼ活性によって媒介される疾患の治療用薬剤の製造における使用。 ２３． 式（Ａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の、悪性腫瘍の 治療用薬剤の製造における使用。 ２４． 式（Ａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の、アテローム 性動脈硬化症、再狭窄または血栓症の治療用薬剤の製造における使用。 ２５． 異常なチロシンキナーゼ活性によって媒介される疾患にかかっている ヒトまたは動物に、有効量の式（Ａ）の化合物またはその薬学的に許容される塩 を投与することを含む、これらの患者の治療法。