JP2002544194A - Ｍｅｋ酵素の阻害剤としてのキノリン誘導体 - Google Patents

Ｍｅｋ酵素の阻害剤としてのキノリン誘導体

Info

Publication number
JP2002544194A
JP2002544194A JP2000617179A JP2000617179A JP2002544194A JP 2002544194 A JP2002544194 A JP 2002544194A JP 2000617179 A JP2000617179 A JP 2000617179A JP 2000617179 A JP2000617179 A JP 2000617179A JP 2002544194 A JP2002544194 A JP 2002544194A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
carbon atoms
alkyl
group
alkoxy
hydrogen
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2000617179A
Other languages
English (en)
Inventor
ギブソン，ケイス・ホプキンソン
Original Assignee
アストラゼネカ アクチボラグ
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by アストラゼネカ アクチボラグ filed Critical アストラゼネカ アクチボラグ
Publication of JP2002544194A publication Critical patent/JP2002544194A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4706—4-Aminoquinolines; 8-Aminoquinolines, e.g. chloroquine, primaquine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C07D215/42—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C07D215/44—Nitrogen atoms attached in position 4 with aryl radicals attached to said nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)

Abstract

(57)【要約】 【化１】 ＭＥＫ介在疾患を持つ哺乳動物のＭＥＫを阻害する医薬の製造に使用するための式（Ｉ）の化合物又は医薬的に許容できるその塩、ここにおいて：ｎは、０−１であり；Ｙは、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、又は−ＮＲ7−から選択され、ここでＲ7は、１−６個の炭素原子のアルキルであり、Ｒ6は、３ないし７個の炭素原子のシクロアルキルであり、これは、一つ又はそれ以上の１ないし６個の炭素原子のアルキル基で所望により置換されていてもよく；或いはこれはピリジニル、ピリミジニル又はフェニル環であり；ここにおいて前記ピリジニル、ピリミジニル、又はフェニル環は、一つ、二つ若しくは三つの規定された置換基で置換されていてもよく；或いはＲ6は、−Ｒ8−Ｘ−Ｒ9基であり、ここでＲ8は、３ないし７個の炭素原子の二価のシクロアルキルであり、これは一つ又はそれ以上の１ないし６個の炭素原子のアルキル基で所望により更に置換されていてもよく；或いは所望によりピリジニル、ピリミジニル、又はフェニル環であり、ここにおいて前記ピリジニル、ピリミジニル、又はフェニル環は、一つ又はそれ以上の規定された置換基で所望により更に置換されていてもよく、Ｘは、ＣＨ2、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＲ5−から選択され、ここでＲ5は、１−６個の炭素原子のアルキルであり、そしてＲ9は、（ＣＨ2）mＲ10基であり、ここでｍは、０、又は１−３の整数であり、そしてＲ10は、１０個までの炭素原子の、所望により置換されたアリール又は所望により置換されたシクロアルキル環であり、或いはＲ10は、１又は２個の酸素原子及び所望により一つ又はそれ以上の置換基を含む複素環式環であり；そしてＲ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、それぞれ独立に水素又は各種の規定された有機基から選択される。新規な化合物が更に記載され、そして特許請求される。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、医薬（ｍｅｄｉｃａｍｅｎｔｓ）、特に特定のキナーゼ酵素、特に
ＭＥＫ酵素の阻害剤の製造におけるある種のキノリン誘導体の使用、並びに新規
なキノリン誘導体に関する。本発明の更なる側面は、医薬組成物及び前記化合物
を使用した癌のような増殖性疾患の処置方法（ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ ｔｒｅａ
ｔｍｅｎｔ）を含む。
【０００２】 癌は細胞が無制御に増殖および分裂する疾患である。この無制御な増殖は、正
常細胞が種々の信号伝達分子に応答して細胞の増殖および分裂を調節するために
用いている信号伝達経路の異常により起きる。正常細胞は、付近の細胞または組
織に由来する、細胞の外側にある特異的な信号伝達分子により増殖刺激されない
限り、増殖しない。増殖因子は、固有の酵素活性をもつ特異的受容体を介して細
胞膜に結合する。これらの受容体は、一連の信号伝達タンパク質を介して増殖信
号を細胞へ中継する。癌の場合、明らかに信号伝達経路に多数の欠陥がある。た
とえば、癌細胞はそれらに独自の増殖因子を産生することができ、これらの因子
がそれらのコグネイト受容体に結合してオートクリンループを生じ、あるいは受
容体が変異または過剰発現して増殖信号を増大、連続させる。さらに、細胞増殖
の負の調節物質が失われることもある。
【０００３】 癌遺伝子（ｏｎｃｏｇｅｎｅｓ）は、しばしば異常な形態の信号経路成分、た
とえば受容体チロシンキナーゼ、セリン−トレオニンキナーゼをコード、または
下流信号伝達分子をコードする癌関連遺伝子、たとえばｒａｓ遺伝子であり、こ
れらは結合したグアノシン三リン酸（ＧＴＰ）を加水分解してグアノシン二リン
酸（ＧＤＰ）にする近縁の低分子グアニンヌクレオチド結合性タンパク質類をコ
ードする。ｒａｓタンパク質はＧＴＰに結合した場合は細胞の増殖および形質転
換（ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ）を促進する活性をもち、ＧＤＰに結合した
場合は不活性である。ｐ２１ｒａｓの形質転換変異体はそれらのＧＴＰａｓｅ活
性を欠損し、したがって活性ＧＴＰ結合状態を維持する。ｒａｓ癌遺伝子は特定
の癌において不可欠な役割をもつことが知られており、ヒトの癌の全症例のうち
２０％以上の形成に関与していることが認められた。
【０００４】 リガンドによって活性化された場合、増殖因子受容体（ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃ
ｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ）のような細胞分裂誘起反応（ｍｉｔｏｇｅｎｉｃ
ｒｅｓｐｏｎｓｅ）にカップリングした細胞表面の受容体は、反応の連鎖を開
始し、これはｒａｓのグアニンヌクレオチド交換活性を活性化させる。その活性
なＧＴＰ結合状態にある場合、多くのタンパク質が原形質膜においてｒａｓと直
接相互作用し、いくつかの別個の経路を通るシグナル伝達（ｓｉｇｎａｌ ｔｒ
ａｎｓｍｉｓｓｉｏｎ）が得られる。最良の特徴づけられたエフェクタータンパ
ク質（ｅｆｆｅｃｔｏｒ ｐｒｏｔｅｉｎ）は、ｒａｆ癌原遺伝子（ｒａｆ ｐ
ｒｏｔｏ−ｏｎｃｏｇｅｎｅ）の産物である。ｒａｆ及びｒａｓの相互作用は、
細胞増殖の制御における基本となる調節段階である。Ｒａｆセリン−スレオニン
キナーゼのｒａｓ介在活性化は、次に二重特異性ＭＥＫ（ＭＥＫ１及びＭＥＫ２
）を活性化し、これはマイトジェン（ｍｉｔｏｇｅｎ）で活性化されたタンパク
質キナーゼ（細胞外シグナルで調節されるタンパク質キナーゼ又はＥＲＫ１及び
ＥＲＫ２として知られるＭＡＰＫ）の直ぐ上流の活性化物質である。最近の報告
は、ＭＥＫが更にＭＥＫキナーゼ又はＭＥＫＫ１及びＰＫＣのような他の上流の
シグナルタンパク質によって、活性化することができることを示しているが、今
日まで、ＭＡＰＫ以外のＭＥＫの基質は同定されていない。活性化されたＭＡＰ
Ｋは、核に転移し、そして蓄積し、ここでＥｌｋ−１及びＳａｐ １ａのような
転写因子をリン酸化及び活性化し、ｃ−ｆｏｓの遺伝子のような遺伝子の発現を
促進させることができる。
【０００５】 Ｒａｓ依存性のｒａｆ−ＭＥＫ−ＭＡＰＫカスケード（ｃａｓｃａｄｅ）は、
遺伝子の発現及び細胞死の変化となる、細胞表面から核へのマイトジェン性シグ
ナルを伝達及び増幅することに責任がある基本的信号伝達経路の一つである。こ
の遍在する経路は、正常細胞の増殖に必須であるように見受けられ、そしてこの
経路の構造性の活性化は、細胞の形質転換を誘導するために充分である。ｐ２１
ｒａｓの形質転換変異体は構造的に活性であり、ｒａｆ、ＭＥＫ及びＭＡＰＫ
活性並びに細胞の形質転換を得る。アンチセンスｒａｆ、負の優性ＭＥＫ変異体
又は選択的阻害剤ＰＤ０９８０５９のいずれかを使用したＭＥＫ活性の阻害は、
ｒａｓ−形質転換繊維芽細胞の増殖及び形態学的形質転換を遮断することを示し
ている。
【０００６】 Ｒａｆ、ＭＥＫ及びＭＡＰＫの活性化の機構は、特定のセリン、スレオニン又
はチロシン残基のリン酸化による。活性化されたｒａｆ及び他のキナーゼは、Ｓ
２１８及びＳ２２２のＭＥＫ１並びにＳ２２２及びＳ２２６のＭＥＫ２をリン酸
化する。これは、ＭＥＫの活性化、並びにその後二重特異的ＭＥＫによる、Ｔ１
９０及びＹ１９２のＥＲＫ１並びにＴ１８３及びＹ１８５のＥＲＫ２のリン酸化
及び活性化が得られる。ＭＥＫは、多くのタンパク質キナーゼにより活性化する
ことができ、そして活性なＭＡＰＫは、転写因子及び他のタンパク質キナーゼを
含む多くの基質タンパク質をリン酸化及び活性化するが、ＭＥＫは、ＭＡＰＫの
特異的及び唯一の活性化物質であるように見受けられ、そして交差カスケード調
節の焦点として作用することができる。ＭＥＫ１及びＭＥＫ２イソフォームは、
異常な特異性を示し、そして更に触媒性サブドメインＩＸ及びＸ間にプロリンに
富む挿入基を含み、これは他の既知のＭＥＫファミリーの構成物のいずれにも存
在していない。ＭＥＫ及び他のタンパク質キナーゼ間のこれらの差は、増殖性シ
グナル化におけるＭＥＫの既知の役割と共に、選択的ＭＥＫ阻害剤を増殖性疾患
に使用するための処置剤として発見し、そして使用することが可能であり得るこ
とを示唆する。
【０００７】 国際特許出願公開ＷＯ９８／４３９６０は、ある範囲の３−シアノキノリン化
合物及び癌の処置におけるその使用を開示している。化合物の或るものは、上皮
増殖因子受容体キナーゼ（Ｅｐｉｄｅｒｍａｌ Ｇｒｏｗｔｈ Ｄａｃｔｏｒ
Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｋｉｎａｓｅ）の阻害剤であり、そして癌細胞の増殖を阻害
するとして証明されている。ＶＥＧＦのような成長因子の効果を阻害するフッ素
誘導体を含む他のキノリン誘導体は、国際特許出願公開ＷＯ９８／１３３５０に
記載されている。
【０００８】 本発明は、ＭＥＫのキナーゼ活性の阻害剤であり、そして結果として増殖性疾
患、そして特に癌の処置に処置的に有用な効果を生ずることができる化合物を提
供する。
【０００９】 本発明によれば、ＭＥＫが介在する疾患を持つ哺乳動物のＭＥＫを阻害するた
めの医薬の製造に使用される、以下の式（Ｉ）：
【００１０】
【化４】
【００１１】 ［式中： ｎは、０−１であり； Ｙは、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、又は−ＮＲ7−から選択され、ここでＲ7は
、１−６個の炭素原子のアルキルであり、 Ｒ6は、３ないし７個の炭素原子のシクロアルキルであり、これは、一つ又は
それ以上の１ないし６個の炭素原子のアルキル基で、所望により置換されていて
もよく；或いはピリジニル、ピリミジニル、又はフェニル環であり；ここにおい
て前記ピリジニル、ピリミジニル、又はフェニル環は、ハロゲン、１−６個の炭
素原子のアルキル、２−６個の炭素原子のアルケニル、２−６個の炭素原子のア
ルキニル、アジド、１−６個の炭素原子のヒドロキシアルキル、ハロメチル、２
−７個の炭素原子のアルコキシメチル、２−７個の炭素原子のアルカノイルオキ
シメチル、１−６個の炭素原子のアルコキシ、１−６個の炭素原子のアルキルチ
オ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、２−７個
の炭素原子のカルボアルコキシ、２−７個の炭素原子のカルボアルキル、フェノ
キシ、フェニル、ベンゾイル、アミノ、１−６個の炭素原子のアルキルアミノ、
２ないし１２個の炭素原子のジアルキルアミノ、１−６個の炭素原子のアルカノ
イルアミノ、３−８個の炭素原子のアルケノイルアミノ、３−８個の炭素原子の
アルキノイルアミノ、及びベンゾイルアミノからなる群から選択される一つ、二
つ又は三つの基で置換されていてもよく； 或いはＲ6は、−Ｒ8−Ｘ−Ｒ9基であり、ここで Ｒ8は、３ないし７個の炭素原子の二価のシクロアルキルであり、これは、所
望により一つ又はそれ以上の１ないし６個の炭素原子のアルキル基で更に置換さ
れていてもよく；或いは二価のピリジニル、ピリミジニル、又はフェニル環であ
り；ここにおいて前記ピリジニル、ピリミジニル、又はフェニル環は、ハロゲン
、１−６個の炭素原子のアルキル、２−６個の炭素原子のアルケニル、２−６個
の炭素原子のアルキニル、アジド、１−６個の炭素原子のヒドロキシアルキル、
ハロメチル、２−７個の炭素原子のアルコキシメチル、２−７個の炭素原子のア
ルカノイルオキシメチル、１−６個の炭素原子のアルコキシ、１−６個の炭素原
子のアルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボ
キシ、２−７個の炭素原子のカルボアルコキシ、２−７個の炭素原子のカルボア
ルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、アミ
ノ、１−６個の炭素原子のアルキルアミノ、２ないし１２個の炭素原子のジアル
キルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、１−６個の炭素原子のアルカノ
イルアミノ、３−８個の炭素原子のアルケノイルアミノ、３−８個の炭素原子の
アルキノイルアミノ（ａｌｋｙｎｏｙｌａｍｉｎｏ）、及びベンゾイルアミノか
ら選択される一つ又はそれ以上の基で、所望により更に置換されていてもよく； ここでＸは、ＣＨ2、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、又は−ＮＲ5−から選択され
、ここでＲ5は、１−６個の炭素原子のアルキルであり、そして Ｒ9は、（ＣＨ2）mＲ10基であり、ここでｍは、０又は１−３の整数であり、
そしてＲ10は、１０個までの炭素原子の、所望により置換されているアリール又
は所望により置換されているシクロアルキル環であるか、或いはＲ10は、１又は
２個の酸素原子及び所望により一つ又はそれ以上の置換基を含む複素環式環であ
り； Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、それぞれ独立に水素、ヒドロキシ、ハロゲノ、シア
ノ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ1-3アルキル、−ＮＲ11Ｒ12（ここにおい
て同一でも異なっていてもよいＲ11及びＲ12は、それぞれ水素又はＣ1-3アルキ
ルを示す）又はＲ13−Ｘ1−（ＣＨ2）x基から選択され、ここにおいてｘは、０
ないし３であり、Ｘ1は、−Ｏ−、−ＣＨ2−、−ＯＣＯ−、カルボニル、−Ｓ−
、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ14ＣＯ−、−ＣＯＮＲ15−、−ＳＯ2ＮＲ16−、
−ＮＲ17ＳＯ2−又は−ＮＲ18−を示し（ここにおいてＲ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17
及びＲ18は、それぞれ独立に水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3ア
ルキルを示す）、そしてＲ13は、以下の１６の群の一つから選択される： １）Ｃ1-5アルキル、これは置換されていなくてもよく、又はこれはヒドロキ
シ、フルオロ及びアミノから選択される一つ又はそれ以上の基で置換されていて
もよい； ２）Ｃ1-5アルキルＸ2ＣＯＲ19（ここにおいてＸ2は、−Ｏ−又は−ＮＲ20−
を示し（ここにおいてＲ20は水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3ア
ルキルを示す）、そしてＲ19は、−ＮＲ21Ｒ22−又は−ＯＲ23−を示す（ここに
おいて同一でも異なっていてもよいＲ21、Ｒ22及びＲ23は、それぞれ水素、Ｃ1- 3 アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを示す））； ３）Ｃ1-5アルキルＸ3Ｒ24（ここにおいてＸ3は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−
、−ＳＯ2−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ25ＣＯ−、−ＣＯＮＲ26−、−ＳＯ2ＮＲ27−
、−ＮＲ28ＳＯ2−又は−ＮＲ29−を示し（ここにおいてＲ25、Ｒ26、Ｒ27、Ｒ2 8 及びＲ29はそれぞれ独立に水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アル
キルを示す）、そしてＲ24は、水素、Ｃ1-3アルキル、シクロペンチル、シクロ
ヘキシル又はＯ、Ｓ及びＮから独立に選択される一つ又は二つの異種原子を持つ
５若しくは６員の飽和複素環式基を示し、このＣ1-3アルキル基は、オキソ、ヒ
ドロキシ、ハロゲノ及びＣ1-4アルコキシから選択される一つ又は二つの置換基
を持つことができ、そしてこの環基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ1-4
アルキル、Ｃ1-4ヒドロキシアルキル及びＣ1-4アルコキシから選択される一つ又
は二つの置換基を持つことができる）； ４）Ｃ1-5アルキルＸ4Ｃ1-5アルキルＸ5Ｒ30（ここにおいて同一でも又は異な
っていてもよいＸ4及びＸ5は、それぞれ−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−
、−ＮＲ31ＣＯ−、−ＣＯＮＲ32−、−ＳＯ2ＮＲ33−、−ＮＲ34ＳＯ2−又は−
ＮＲ35−であり（ここにおいてＲ31、Ｒ32、Ｒ33、Ｒ34及びＲ35は、それぞれ独
立に水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを示す）、そして
Ｒ30は、水素又はＣ1-3アルキルを示す）； ５）Ｃ1-5アルキルＲ36（ここにおいてＲ36は、Ｏ、Ｓ及びＮから独立に選択
される一つ又は二つの異種原子を持つ５又は６員の飽和複素環式基であり、この
複素環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ヒドロキ
シアルキル及びＣ1-4アルコキシから選択される一つ又は二つの置換基を持つこ
とができる）； ６）（ＣＨ2）qＸ6Ｒ37（ここにおいてｑは、０ないし５の整数であり、Ｘ6は
、直接結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ38ＣＯ−、−ＣＯ
ＮＲ39−、−ＳＯ2ＮＲ40−、−ＮＲ41ＳＯ2−又は−ＮＲ42−を示し（ここにお
いてＲ38、Ｒ39、Ｒ40、Ｒ41及びＲ42は、それぞれ独立に水素、Ｃ1-3アルキル
又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを示す）、そしてＲ37は、フェニル基、ピリ
ドン基或いはＯ、Ｎ及びＳから選択される１ないし３個の異種原子を持つ５又は
６員の芳香族複素環式基であり、このフェニル、ピリドン又は芳香族複素環式基
は、ヒドロキシ、ハロゲノ、アミノ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4
ヒドロキシアルキル、Ｃ1-4ヒドロキシアルコキシ、Ｃ1-4アミノアルキル、Ｃ1- 4 アルキルアミノ、カルボキシ、シアノ、−ＣＯＮＲ43Ｒ44及び−ＮＲ45ＣＯＲ4 6 （ここにおいて同一でも又は異なっていてもよいＲ43、Ｒ44、Ｒ45及びＲ46は
、それぞれ水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを示す）か
ら選択される５個までの置換基を保有することができる）； ７）Ｃ2-6アルケニルＲ36（ここにおいてＲ36は、本明細書中で先に定義した
通りである）； ８）Ｃ2-6アルキニルＲ36（ここにおいてＲ36は、本明細書中で先に定義した
通りである）； ９）Ｘ7Ｒ47（ここにおいてＸ7は、−ＳＯ2−、−Ｏ−又は−ＣＯＮＲ48Ｎ49
−であり（ここにおいて同一でも異なっていてもよいＲ48及びＲ49は、それぞれ
水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを示す）、そしてＲ47
は、Ｃ1-5アルキルを示し、これは置換されていなくともよく、又はこれはヒド
ロキシ、フルオロ及びアミノから選択される一つ又はそれ以上の基で置換されて
いてもよい）、但し、Ｘ7が−ＳＯ2−の場合、Ｘ1は−Ｏ−であり、Ｘ7が−Ｏ−
の場合、Ｘ1はカルボニルであり、Ｘ7が−ＣＯＮＲ48Ｒ49−の場合、Ｘ1は、−
Ｏ−又はＮＲ18であることを条件とする（ここにおいてＲ48、Ｒ49及びＲ18は、
本明細書中で先に定義した通りである）； １０）Ｃ2-6アルケニルＲ37（ここにおいてＲ37は、本明細書中で先に定義し
た通りである）； １１）Ｃ2-6アルキニルＲ37（ここにおいてＲ37は、本明細書中で先に定義し
た通りである）； １２）Ｃ2-6アルケニルＸ8Ｒ37（ここにおいてＸ8は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ
Ｏ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ50ＣＯ−、−ＣＯＮＲ51−、−ＳＯ2ＮＲ52−、−ＮＲ 53 ＳＯ2−又は−ＮＲ54−を示し（ここにおいてＲ50、Ｒ51、Ｒ52、Ｒ53及びＲ5 4 は、それぞれ独立に水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを
示す）、そしてＲ37は、本明細書中で先に定義した通りである）； １３）Ｃ2-6アルキニルＸ9Ｒ37（ここにおいてＸ9は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ
Ｏ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ55ＣＯ−、−ＣＯＮＲ56−、−ＳＯ2ＮＲ57−、−ＮＲ 58 ＳＯ2−又は−ＮＲ59−を示し（ここにおいてＲ55、Ｒ56、Ｒ57、Ｒ58及びＲ5 9 は、それぞれ独立に水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを
示す）、そしてＲ37は、本明細書中で先に定義した通りである）； １４）Ｃ1-3アルキルＸ10アルキルＲ37（ここにおいてＸ10は、−Ｏ−、−Ｓ
−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ60ＣＯ−、−ＣＯＮＲ61−、−ＳＯ2ＮＲ62−
、−ＮＲ63ＳＯ2−又は−ＮＲ64−（ここにおいてＲ60、Ｒ61、Ｒ62、Ｒ63及び
Ｒ64は、それぞれ独立に水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキ
ルを示す）を示し、そしてＲ37は、本明細書中で先に定義した通りである）； １５）Ｒ36（ここにおいてＲ36は、本明細書中で先に定義した通りである）；
及び １６）Ｃ1-3アルキルＸ10アルキルＲ36（ここにおいてＸ10及びＲ36は、本明
細書中で先に定義した通りである）］ の化合物又は医薬的に許容できるその塩が提供される。
【００１２】 特に、ＭＥＫが介在する疾患を持つ哺乳動物のＭＥＫを阻害するための医薬の
製造に使用するための、式（Ｉ）の化合物又は医薬的に許容できるその塩は： ｎが、０−１であり； Ｙは、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、又は−ＮＲ7−から選択され、ここでＲ7は
、１−６個の炭素原子のアルキルであり； Ｒ6は、３ないし７個の炭素原子のシクロアルキルであり、これは、一つ又は
それ以上の１ないし６個の炭素原子のアルキル基で、所望により置換されていて
もよく；或いはピリジニル、ピリミジニル、又はフェニル環であり；ここにおい
て前記ピリジニル、ピリミジニル、又はフェニル環は、ハロゲン、１−６個の炭
素原子のアルキル、２−６個の炭素原子のアルケニル、２−６個の炭素原子のア
ルキニル、アジド、１−６個の炭素原子のヒドロキシアルキル、ハロメチル、２
−７個の炭素原子のアルコキシメチル、２−７個の炭素原子のアルカノイルオキ
シメチル、１−６個の炭素原子のアルコキシ、１−６個の炭素原子のアルキルチ
オ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、２−７個
の炭素原子のカルボアルコキシ、２−７個の炭素原子のカルボアルキル、フェノ
キシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、アミノ、１−６個の
炭素原子のアルキルアミノ、２ないし１２個の炭素原子のジアルキルアミノ、フ
ェニルアミノ、ベンジルアミノ、１−６個の炭素原子のアルカノイルアミノ、３
−８個の炭素原子のアルケノイルアミノ、３−８個の炭素原子のアルキノイルア
ミノ、及びベンゾイルアミノからなる群から選択される置換基で所望により一、
二又は三置換されていてもよく； 或いはＲ6は、−Ｒ8−Ｘ−Ｒ9基であり、ここで Ｒ8は、３ないし７個の炭素原子の二価のシクロアルキルであり、これは、所
望により一つ又はそれ以上の１ないし６個の炭素原子のアルキル基で更に置換さ
れていてもよく；或いは二価のピリジニル、ピリミジニル、又はフェニル環であ
り；ここにおいて前記ピリジニル、ピリミジニル、又はフェニル環は、ハロゲン
、１−６個の炭素原子のアルキル、２−６個の炭素原子のアルケニル、２−６個
の炭素原子のアルキニル、アジド、１−６個の炭素原子のヒドロキシアルキル、
ハロメチル、２−７個の炭素原子のアルコキシメチル、２−７個の炭素原子のア
ルカノイルオキシメチル、１−６個の炭素原子のアルコキシ、１−６個の炭素原
子のアルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボ
キシ、２−７個の炭素原子のカルボアルコキシ、２−７個の炭素原子のカルボア
ルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、アミ
ノ、１−６個の炭素原子のアルキルアミノ、２ないし１２個の炭素原子のジアル
キルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、１−６個の炭素原子のアルカノ
イルアミノ、３−８個の炭素原子のアルケノイルアミノ、３−８個の炭素原子の
アルキノイルアミノ、及びベンゾイルアミノから選択される一つ又はそれ以上の
基で、所望により更に置換されていてもよく； ここでＸは、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、ＣＨ2又は−ＮＲ5−から選択され、
ここでＲ5は、１−６個の炭素原子のアルキルであり、そして Ｒ9は、（ＣＨ2）mＲ10基であり、ここでｍは、０又は１−３の整数であり、
そしてＲ10は、１０個までの炭素原子の、所望により置換されているアリール又
は所望により置換されているシクロアルキル環であるか、或いはＲ10は、１又は
２個の酸素原子及び所望により一つ又はそれ以上の置換基を含む複素環式環であ
り； Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、それぞれ独立に水素、ヒドロキシ、ハロゲノ、シア
ノ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ1-3アルキル、−ＮＲ11Ｒ12（ここにおい
て同一でも異なっていてもよいＲ11及びＲ12は、それぞれ水素又はＣ1-3アルキ
ルを示す）、又はＲ13−Ｘ1−（ＣＨ2）x基から選択され、ここにおいてｘは、
０ないし３であり、Ｘ1は、−Ｏ−、−ＣＨ2−、−ＯＣＯ−、カルボニル、−Ｓ
−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ14ＣＯ−、−ＳＯ2ＮＲ16−、−ＮＲ17ＳＯ2
−又は−ＮＲ18−を示し（ここにおいてＲ14、Ｒ16、Ｒ17及びＲ18は、それぞれ
独立に水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを示す）、そし
てＲ13は、先に記載した１６の群の一つから選択される； 化合物である。
【００１３】 式（Ｉ）のある種の化合物は新規であり、そしてこれらは本発明の更なる側面
を形成する。特に、本発明は、式（ＩＡ）の化合物を提供し、これは先に定義し
たように式（Ｉ）の化合物を含むが、但し、Ｒ6が、ピリジニル、ピリミジニル
、又はフェニル環が、ハロゲン、１−３個の炭素原子のアルキル、１−３個の炭
素原子のアルコキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、アミ
ノからなる群から選択される所望により一、二又は三置換されていてもよいピリ
ジニル、ピリミジニル、又はフェニル環以外であることを条件とする。
【００１４】 式（ＩＡ）の化合物の特別な態様は： ｎが、０−１であり； Ｙは、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、又は−ＮＲ7−から選択され、ここでＲ7は
、１−６個の炭素原子のアルキルであり； Ｒ6は、３ないし７個の炭素原子のシクロアルキルであり、これは、一つ又は
それ以上の１ないし６個の炭素原子のアルキル基で、所望により置換されていて
もよく；或いはピリジニル、ピリミジニル、又はフェニル環であり；ここにおい
て前記ピリジニル、ピリミジニル、又はフェニル環は、４−６個の炭素原子のア
ルキル、２−６個の炭素原子のアルケニル、２−６個の炭素原子のアルキニル、
アジド、１−６個の炭素原子のヒドロキシアルキル、ハロメチル、２−７個の炭
素原子のアルコキシメチル、２−７個の炭素原子のアルカノイルオキシメチル、
１−６個の炭素原子のアルコキシ、１−６個の炭素原子のアルキルチオ、カルボ
キシ、２−７個の炭素原子のカルボアルコキシ、２−７個の炭素原子のカルボア
ルキル、フェノキシ、フェニル、ベンゾイル、１−６個の炭素原子のアルキルア
ミノ、２ないし１２個の炭素原子のジアルキルアミノ、１−６個の炭素原子のア
ルカノイルアミノ、３−８個の炭素原子のアルケノイルアミノ、３−８個の炭素
原子のアルキノイルアミノ、及びベンゾイルアミノからなる群から選択される一
つ、二つ又は三つの基で置換されており； 或いはＲ6は、−Ｒ8−Ｘ−Ｒ9基であり、ここで Ｒ8は、３ないし７個の炭素原子の二価のシクロアルキルであり、これは、一
つ又はそれ以上の１ないし６個の炭素原子のアルキル基で所望により更に置換さ
れていてもよく；或いは二価のピリジニル、ピリミジニル、又はフェニル環であ
り；ここにおいて前記ピリジニル、ピリミジニル、又はフェニル環は、ハロゲン
、１−６個の炭素原子のアルキル、２−６個の炭素原子のアルケニル、２−６個
の炭素原子のアルキニル、アジド、１−６個の炭素原子のヒドロキシアルキル、
ハロメチル、２−７個の炭素原子のアルコキシメチル、２−７個の炭素原子のア
ルカノイルオキシメチル、１−６個の炭素原子のアルコキシ、１−６個の炭素原
子のアルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボ
キシ、２−７個の炭素原子のカルボアルコキシ、２−７個の炭素原子のカルボア
ルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、アミ
ノ、１−６個の炭素原子のアルキルアミノ、２ないし１２個の炭素原子のジアル
キルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、１−６個の炭素原子のアルカノ
イルアミノ、３−８個の炭素原子のアルケノイルアミノ、３−８個の炭素原子の
アルキノイルアミノ、及びベンゾイルアミノから選択される一つ又はそれ以上の
基で、所望により更に置換されていてもよく； ここでＸは、ＣＨ2、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、ＣＨ2又は−ＮＲ5−から選
択され、ここでＲ5は、１−６個の炭素原子のアルキルであり、そして Ｒ9は、（ＣＨ2）mＲ10基であり、ここでｍは、０又は１−３の整数であり、
そしてＲ10は、１０個までの炭素原子の、所望により置換されているアリール又
は所望により置換されているシクロアルキル環であるか、或いはＲ10は、１又は
２個の酸素原子及び所望により一つ又はそれ以上の置換基を含む複素環式環であ
り； Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、先に定義した通りである； 式（Ｉ）の化合物である。
【００１５】 式（Ｉ）の化合物の適当な医薬的に許容できる塩は、メタンスルホン酸塩、フ
マル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩並びにリン酸及び
硫酸と形成される塩のような酸付加塩を含む。好ましい医薬的に許容できる塩は
、塩酸塩である。
【００１６】 アルキル、アルコキシ、アルカノイルオキシ、アルコキシメチル、アルカノイ
ルオキシメチル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルホ
ンアミド、カルボアルコキシ、カルボアルキル、アルカノイルアミノ、アミノア
ルキル、アルキルアミノアルキル、Ｎ，Ｎ−ジシクロアルキルアミノアルキル、
ヒドロキシアルキル、及びアルコキシアルキル置換基のアルキル部分は、直鎖並
びに分枝炭素鎖の両方を含む。Ｎ−シクロアルキル−Ｎ−アルキルアミノアルキ
ル及びＮ，Ｎ−ジシクロアルキルアミノアルキル置換基のシクロアルキル部分は
、単一の炭素環並びにアルキル置換基を含む炭素環の両方を含む。アルケニル、
アルケノイルオキシメチル、アルケニルオキシ、アルケニルスルホンアミド置換
基のアルケニル部分は、直鎖並びに分枝炭素鎖の両方、そして一つ又はそれ以上
の不飽和部位を含む。アルキニル、アルキノイルオキシメチル、アルキニルスル
ホンアミド、アルキニルオキシ置換基のアルキニル部分は、直鎖並びに分枝炭素
鎖の両方、そして一つ又はそれ以上の不飽和部位を含む。カルボキシは、−ＣＯ 2 Ｈラジカルとして定義される。２−７個の炭素原子のカルボアルコキシは、−
ＣＯ2Ｒ”ラジカルとして定義され、ここでＲ”は、１−６個の炭素原子のアル
キルラジカルである。カルボアルキルは、−ＣＯＲ”ラジカルとして定義され、
ここでＲ”は、１−６個の炭素原子のアルキルラジカルである。アルカノイルオ
キシは、−ＯＣＯＲ”ラジカルとして定義され、ここでＲ”は、１−６個の炭素
原子のアルキルラジカルである。アルカノイルオキシメチルは、Ｒ”ＣＯ2ＣＨ2 −ラジカルとして定義され、ここでＲ”は、１−６個の炭素原子のアルキルラジ
カルである。アルコキシメチルは、Ｒ”ＯＣＨ2−ラジカルとして定義され、こ
こでＲ”は、１−６個の炭素原子のアルキルラジカルである。アルキルスルフィ
ニルは、Ｒ”ＳＯ−ラジカルとして定義され、ここでＲ”は、１−６個の炭素原
子のアルキルラジカルである。アルキルスルホニルは、Ｒ”ＳＯ2−ラジカルと
して定義され、ここでＲ”は、１−６個の炭素原子のアルキルラジカルである。
アルキルスルホンアミド、アルケニルスルホンアミド、アルキニルスルホンアミ
ドは、Ｒ”ＳＯ2ＮＨ−ラジカルとして定義され、ここでＲ”は、それぞれ１−
６個の炭素原子のアルキルラジカル、２−６個の炭素原子のアルケニルラジカル
、又は２−６個の炭素原子のアルキニルラジカルである。Ｎ−アルキルカルバモ
イルは、Ｒ”ＮＨＣＯ−ラジカルとして定義され、ここでＲ”は、１−６個の炭
素原子のアルキルラジカルである。Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイルは、Ｒ”Ｒ
’ＮＣＯ−ラジカルとして定義され、ここでＲ”は、１−６個の炭素原子のアル
キルラジカルであり、Ｒ’は、１−６個の炭素原子のアルキルラジカルであり、
そしてＲ’及びＲ”は、同一でも又は異なっていてもよい。Ｘが置換されている
場合、これが一、二又は三置換であることが好ましく、一置換が最も好ましい。
置換基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4の少なくとも一つが水素であることが好ましく、そ
して二つ又は三つが水素であることが最も好ましい。アザシクロアルキル−Ｎ−
アルキル置換基は、直鎖又は分枝鎖アルキルラジカルで置換された窒素原子を含
む単環複素環を意味する。モルホリノ−Ｎ−アルキル置換基は、窒素原子で直鎖
又は分枝鎖アルキルラジカルで置換されているモルホリン環である。ピペリジノ
−Ｎ−アルキル置換基は、窒素原子の一つで直鎖又は分枝鎖アルキルラジカルで
置換されているピペリジン環である。Ｎ−アルキル−ピペラジノ−Ｎ−アルキル
置換基は、窒素原子の一つで直鎖又は分枝鎖アルキル基で置換され、そして他の
窒素原子で直鎖又は分枝鎖アルキルラジカルで置換されているピペラジン環であ
る。
【００１７】 いかなる基もアルキル部分を含む場合、アルキル部分は、好ましくは１−６個
、更に好ましくは１−４個の炭素原子を含み、特にメチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒ
ｔ−ブチルである。いかなる基も、アルケニル又はアルキニル部分を含む場合、
アルケニル又はアルキニル部分は、好ましくは２−６個、更に好ましくは２−４
個の炭素原子を含む。
【００１８】 本明細書中で使用される“アリール”の用語は、例えばフェニル又はナフチル
のような６ないし２０個の炭素原子の芳香族炭素環化合物を含む。“複素環式”
の用語は、適当には５ないし２０個の原子の大きさのその４個までが酸素、硫黄
及び窒素のような異種原子である環構造を指す。この環構造は、一、二又は三環
であってもよく、そして特性的には芳香族であっても非芳香族であってもよく、
環系の一部が芳香族特性を有し、一方他の部分が有しない可能性を含む。
【００１９】 本発明の化合物は、不斉炭素を含んでいてもよく；このような場合、本発明の
化合物は、ラセミ体及び個々のＲ及びＳ鏡像異性体、そして一つより多い不斉炭
素が存在する場合、個々のジアステレオマー、そのラセミ体及び個々の鏡像異性
体を包含する。
【００２０】 Ｙ基の適当な例は、−ＮＨ−である。 好ましい態様において、Ｒ6基は、−Ｒ8−Ｘ−Ｒ9であり、ここでＲ8、Ｘ及び
Ｒ9は、先に定義した通りである。適当なＸは、酸素である。
【００２１】 好ましくはｎは、０である。 Ｒ10基の任意の置換基の例は、ヒドロキシ；ハロ；ニトロ；シアノ；カルボキ
シ；Ｃ1-6アルコキシ；Ｃ1-6アルキル；Ｃ2-6アルケニル；Ｃ2-6アルキニル；Ｃ 2-6 アルケニルオキシ；Ｃ2-6アルキニルオキシ；Ｃ3-6シクロアルキル；アミノ
；モノ−又はジ−Ｃ1-6アルキルアミノ；Ｃ1-6アルキル又はオキソで所望により
置換されたヘテロシクリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌ）；Ｃ（Ｏ）Ｒa、Ｃ（
Ｏ）ＯＲa、Ｓ（Ｏ）dＲa；ＮＲaＣ（Ｏ）Ｒb；Ｃ（Ｏ）ＮＲaＳ（Ｏ）dＲb、Ｃ
（Ｏ）ＮＲaＲb；ＮＲaＣ（Ｏ）ＮＲbＲc；ＮＲaＳ（Ｏ）dＲb又はＮ（Ｓ（Ｏ） d Ｒb）Ｓ（Ｏ）dＲcから選択される一つ又はそれ以上の基を含み、ここでｄは、
０、１又は２であり、そしてＲa、Ｒb及びＲcは、水素、Ｃ1-6アルキル、アリー
ル、Ｃ3-6シクロアルキル又はヘテロシクリルから独立に選択され、そしてここ
においてＲ10上の置換基に含まれるいかなるアルキル、アルケニル又はアルキニ
ル基又は分子も、それ自体ヒドロキシ；シアノ；ニトロ；ハロ；カルボキシ；２
−７個の炭素原子のカルボアルコキシ、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6アルキル又
はオキソで所望により置換されたヘテロシクリル；Ｃ（Ｏ）Ｒd、Ｃ（Ｏ）ＯＲd ＮＲdＲe、Ｓ（Ｏ）eＲd、ＮＲdＣ（Ｏ）Ｒe；Ｃ（Ｏ）ＮＲdＲe；ＮＲdＣ（Ｏ
）ＮＲeＲf；ＮＲdＳ（Ｏ）eＲe、から選択される一つ又はそれ以上の基で所望
により置換されていてもよく、ここでｅは、０、１又は２であり、Ｒd、Ｒe及び
Ｒfは、水素、又はヒドロキシ；シアノ；ニトロ；ハロ；カルボキシ；２−７個
の炭素原子のカルボアルコキシ、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6アルキル又はオキ
ソで所望により置換されたヘテロシクリル；Ｃ（Ｏ）Ｒg、Ｃ（Ｏ）ＯＲgＮＲg
Ｒh、Ｓ（Ｏ）eＲg、ＮＲhＣ（Ｏ）Ｒg；Ｃ（Ｏ）ＮＲgＲh；ＮＲgＣ（Ｏ）ＮＲ h Ｒi；ＮＲgＳ（Ｏ）eＲh、から選択される一つ又はそれ以上の基で所望により
置換されたＣ1-6アルキルから独立に選択され、ここでｅは、先に定義した通り
であり、そしてＲg、Ｒh及びＲiは、水素又はＣ1-6アルキルから独立に選択され
る。別に、隣接する原子の二つの置換基は結合して、二環式環系の第２の環を形
成することができ、ここにおいて前記第２の環は、一つ又はそれ以上のＲ10につ
いて先に記載した基で所望により置換され、そして一つ又はそれ以上の異種原子
を所望により含む。
【００２２】 ある態様において、Ｒ10基の置換の程度は、複合した置換基で置換された鎖で
ある。従って、例えば、置換基は、以下の下位式（ｉ）： −Ｘa−Ｒ70−（Ｘb−Ｒ71）q−（Ｘc）s−Ｒ72 （ｉ） の基のような、異種原子で所望により中断されている置換されたアルキル鎖を含
んでいてもよく、 ここで、Ｘa、Ｘb及びＸcは、Ｘ1のために先に記載した基のいずれかから独立
に選択され、 Ｒ70及びＲ71は、Ｃ1-6アルキレン、Ｃ2-6アルケニレン又はＣ2-6アルキニレ
ン基から独立に選択され、これらのいずれも、ヒドロキシ；シアノ；ニトロ；ハ
ロ；カルボキシ、２−７個の炭素原子のカルボアルコキシ又はＣ3-6シクロアル
キルで所望により置換されていてもよく； Ｒ72は、水素或いはＣ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル又はＣ2-6アルキニル基
であり、これらのいずれの基も、ヒドロキシ；シアノ；ニトロ；ハロ；カルボキ
シ又はＣ3-6シクロアルキルで所望により置換されていてもよく； そして、ｑ及びｓは、独立に０又は１である。
【００２３】 Ｒ10の置換基の特定な例は、フルオロ及びクロロのようなハロ、Ｃ1-6アルキ
ルアミノ、シアノ、カルボキシ、２ないし７個の炭素原子のカルボアルコキシ、
又は特にＣ（Ｏ）ＮＲaＲbで所望により置換された、メトキシのようなアルコキ
シを含み、ここでＲa及びＲbは上記で定義された通りである。
【００２４】 好ましくはＲ10は、所望により置換されたアルコキシ基で置換されたアリール
基であり、そして最も好ましくは、Ｒ10は、置換されたアルコキシ基で置換され
たアリール基である。
【００２５】 好ましくはｎは、０である。 Ｒ10基の特定な例は、フェニル又は３−８個、そして好ましくは６個の炭素原
子のシクロアルキルを含み、これは、オルト又はメタ位で、そして好ましくはオ
ルト位で置換されている。特に好ましい置換基は、アルコキシ基、特にメトキシ
である。
【００２６】 Ｒ10が、置換されたフェニル又はシクロアルキルの場合、ｍは、好ましくは０
である。 複素環式環のＲ10の例は、その二つまでが酸素原子であってもよい３−７員の
環を含む。このような基は：
【００２７】
【化５】
【００２８】 を含み、ここでそれぞれのＲ65は、水素又はＣ1-6アルキルから独立に選択され
、そして特にメチルである。このような化合物において、ｍは、適当には１、２
又は３である。
【００２９】 複素環式基Ｒ10の他の例は、ピリジル、チアゾリル、ピラジニル、ピリミジニ
ル、オキサジアゾールを含み、そして特にチアゾリルである。 Ｒ8の適当な更なる置換基は、ピリジル、ピリミジル及びフェニル基のＲ6ため
に先に記載したものを含む。
【００３０】 従って、式（Ｉ）の化合物の好ましい下位群は、以下の式（ＩＩ）：
【００３１】
【化６】
【００３２】 の化合物であり、ここで、 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、上記で定義した通りであり、そしてＲ66は、Ｃ1-6
アルキル、特にメチルであり、そしてＲ67は、水素、ハロゲン、１−６個の炭素
原子のアルキル、２−６個の炭素原子のアルケニル、２−６個の炭素原子のアル
キニル、アジド、１−６個の炭素原子のヒドロキシアルキル、ハロメチル、２−
７個の炭素原子のアルコキシメチル、２−７個の炭素原子のアルカノイルオキシ
メチル、１−６個の炭素原子のアルコキシ、１−６個の炭素原子のアルキルチオ
、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、２−７個の
炭素原子のカルボアルコキシ、２−７個の炭素原子のカルボアルキル、フェノキ
シ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、アミノ、１−６個の炭
素原子のアルキルアミノ、２ないし１２個の炭素原子のジアルキルアミノ、フェ
ニルアミノ、ベンジルアミノ、１−６個の炭素原子のアルカノイルアミノ、３−
８個の炭素原子のアルケノイルアミノ、３−８個の炭素原子のアルキノイルアミ
ノ、及びベンゾイルアミノから選択される。
【００３３】 好ましくはＲ67は、水素である。 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4の好ましい基の例は、国際特許出願公開ＷＯ９８／１３
３５０に詳述されている。
【００３４】 好ましくはｘは、０である。都合よくはＲ１３は、以下の１６の群の一つから
選択される： １）Ｃ1-5アルキル、これは置換されていなくともよく、又は一つ又はそれ以
上のフッ素原子で置換されていてもよく、或いは Ｃ2-5アルキル、これは置換されていなくともよく、又はヒドロキシ及びアミノ
から選択される一つ又はそれ以上の基で置換されていてもよい； ２）Ｃ2-3アルキルＸ2ＣＯＲ19（ここにおいてＸ2は、本明細書中で先に定義
した通りであり、そしてＲ19は、−ＮＲ21Ｒ22−又は−ＯＲ23−を示す（ここに
おいて同一でも又は異なっていてもよいＲ21、Ｒ22及びＲ23は、それぞれ水素、
Ｃ1-2アルキル又はＣ1-2アルコキシエチルを示す））； ３）Ｃ2-4アルキルＸ3Ｒ24（ここにおいてＸ3は、本明細書中で先に定義した
通りであり、Ｒ24は、水素、Ｃ1-3アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル
或いはＯ、Ｓ及びＮから独立に選択される一つ又は二つの異種原子を持つ５又は
６員の飽和複素環式基を示し、このＣ1-3アルキル基は、オキソ、ヒドロキシ、
ハロゲノ及びＣ1-3アルコキシから選択される一つ又は二つの置換基を持ってい
てもよく、そしてこの環基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ1-3アルキル、
Ｃ1-3ヒドロキシアルキル及びＣ1-3アルコキシから選択される一つ又は二つの置
換基を持っていてもよい）； ４）Ｃ2-3アルキルＸ4Ｃ2-3アルキルＸ5Ｒ30（ここにおいてＸ4及びＸ5は、本
明細書中で先に定義した通りであり、そしてＲ30は、水素又はＣ1-3アルキルを
示す）； ５）Ｃ1-5アルキルＲ70（ここにおいてＲ70は、Ｏ、Ｓ及びＮから独立に選択
される一つ又は二つの異種原子を持つ５又は６員の飽和複素環式基であり、この
複素環式基は、炭素原子を経由してＣ1-5アルキルと結合しており、そしてこの
複素環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3ヒドロキ
シアルキル及びＣ1-3アルコキシから選択される一つ又は二つの置換基を持って
いてもよい）、 或いはＣ2-5アルキルＲ71（ここにおいてＲ71の一つはＮ、そして他は、Ｏ、
Ｓ及びＮから独立に選択される一つ又は二つの異種原子を持つ５又は６員の飽和
複素環式基であり、この複素環式基は、窒素原子を経由してＣ2-5アルキルと結
合しており、そしてこの複素環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ1-3
アルキル、Ｃ1-3ヒドロキシアルキル及びＣ1-3アルコキシから選択される一つ又
は二つの置換基を持っていてもよい）； ６）（ＣＨ2）qＸ6Ｒ37（ここにおいてＸ6は、本明細書中で先に定義した通り
であり、ｑは、Ｘ6が直接結合の場合、０ないし４の整数であり、そしてｑは、
Ｘ6が直接結合以外の場合、０、２又は３であり；そしてＲ37は、フェニル基、
ピリドン基或いはＯ、Ｎ又はＳから選択される１ないし３個の異種原子を持つ５
又は６員の芳香族複素環式基であり、このうち好ましくは一つはＮであり、この
フェニル基、ピリドン基又は芳香族複素環式基は、本明細書中で先に定義したよ
うに置換されていてもよく、好都合には本明細書中で先に定義したように二つま
での置換基で置換され、更に好ましくは本明細書中で先に定義した通りの置換基
の群から選択される一つの置換基で置換される）； ７）Ｃ4-5アルケニルＲ72（ここにおいてＲ72は、本明細書中で先に定義した
通りのＲ70又はＲ71を示す）： ８）Ｃ4-5アルキニルＲ72（ここにおいてＲ72は、本明細書中で先に定義した
通りのＲ70又はＲ71を示す）： ９）Ｘ7Ｒ47（ここにおいてＸ7は、本明細書中で先に定義した通りであり、そ
してＲ47は、Ｃ1-3アルキルを示し、これは置換されていなくともよく、又はヒ
ドロキシ、フルオロ及びアミノから選択される一つ又はそれ以上の基で置換され
ていてもよい）； １０）Ｃ3-5アルケニルＲ37（ここにおいてＲ37は本明細書中で先に定義した
通りである）； １１）Ｃ3-5アルキニルＲ37（ここにおいてＲ37は本明細書中で先に定義した
通りである）； １２）Ｃ4-5アルケニルＸ8Ｒ37（ここにおいてＸ8及びＲ37は本明細書中で先
に定義した通りである）； １３）Ｃ4-5アルキニルＸ9Ｒ30（ここにおいてＸ9及びＲ30は本明細書中で先
に定義した通りである）； １４）Ｃ1-3アルキルＸ10Ｃ1-3アルキルＲ37（ここにおいてＸ10及びＲ37は本
明細書中で先に定義した通りである）； １５）Ｒ36（ここにおいてＲ36は本明細書中で先に定義した通りである）；及
び １６）Ｃ1-3アルキルＸ11Ｃ1-3アルキルＲ36（ここにおいてＸ11及びＲ36は本
明細書中で先に定義した通りである）。
【００３５】 好都合にはＲ13は、以下の１１の群の一つから選択される： １）Ｃ1-4アルキル、これは置換されていなくともよく、又は一つ又はそれ以
上のフッ素原子で置換されていてもよく、或いは Ｃ2-4アルキル、これは置換されていなくともよく、又はヒドロキシ及びアミノ
から選択される一つ又はそれ以上の基で置換されていてもよい； ２）Ｃ2-3アルキルＸ2ＣＯＲ19（ここにおいてＸ2は、本明細書中で先に定義
した通りであり、そしてＲ19は、−ＮＲ21Ｒ22−又は−ＯＲ23−を示す（ここに
おいて同一でも又は異なっていてもよいＲ21、Ｒ22及びＲ23は、それぞれ水素、
Ｃ1-2アルキル又はＣ1-2アルコキシエチルを指す））； ３）Ｃ2-3アルキルＸ3Ｒ24（ここにおいてＸ3は、本明細書中で先に定義した
通りであり、Ｒ24は、Ｃ1-3アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はピ
ロリジニル及びピペリジニルから選択される基であり、これらの基は、炭素原子
を経由してＸ3に結合しており、そしてこのＣ1-3アルキル基は、オキソ、ヒドロ
キシ、ハロゲノ及びＣ1-2アルコキシから選択される一つ又は二つの置換基を持
っていてもよく、そしてこのシクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル又
はピペリジニル基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ1-2アルキル、Ｃ1-2ヒ
ドロキシアルキル及びＣ1-2アルコキシから選択される一つの置換基を保有して
いてもよい）； ４）Ｃ2-3アルキルＸ4Ｃ2-3アルキルＸ5Ｒ30（ここにおいてＸ4及びＸ5は、本
明細書中で先に定義した通りであり、そしてＲ30は、水素又はＣ1-3アルキルを
指す）； ５）Ｃ1-5アルキルＲ70（ここにおいてＲ70は、ピロリジニル、ピペラジニル
、ピペリジニル、１，３−ジオキソラン−２−イル、１，３−ジオキサン−２−
イル、１，３−ジチオラン−２−イル及び１，３−ジチアン−２−イルから選択
される基であり、この基は、炭素原子を経由してＣ1-4アルキルと結合しており
、そしてこの基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ1-2アルキル、Ｃ1-2ヒド
ロキシアルキル及びＣ1-2アルコキシから選択される一つ又は二つの置換基を保
有していてもよい）或いは Ｃ2-4アルキルＲ71（ここにおいてＲ71は、モルホリノ、チオモルホリノ、ピロ
リジン−１−イル、ピペラジン−１−イル及びピペリジノから選択される基であ
り、これらの基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ1-2アルキル、Ｃ1-2ヒド
ロキシアルキル及びＣ1-2アルコキシから選択される一つ又は二つの置換基を保
有していてもよい）；及び ６）（ＣＨ2）qＸ6Ｒ37（ここにおいてＸ6は、本明細書中で先に定義した通り
であり、ｑは、Ｘ6が直接結合の場合、１ないし３の整数であり、そしてｑは、
Ｘ6が直接結合以外の場合、２又は３であり；そしてＲ37は、フェニル基、ピリ
ドン基或いはＯ、Ｎ又はＳから選択される１ないし２個の異種原子を持つ５又は
６員の芳香族複素環式基であり、好ましくはこのうち一つはＮであり、このフェ
ニル基、ピリドン基又は芳香族複素環式基は、本明細書中で先に定義したように
置換されていてもよく、好ましくはヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ1-2アルキル、Ｃ1 -2 アルコキシ、Ｃ1-2ヒドロキシアルキル、Ｃ1-2ヒドロキシアルコキシ、カルボ
キシ、シアノ、−ＣＯＮＲ43Ｒ44及び−ＮＲ45ＣＯＲ46から選択される一つの置
換基で置換されている（ここにおいて同一でも又は異なっていてもよいＲ43、Ｒ 44 、Ｒ45及びＲ46は、それぞれ水素又はＣ1-2アルキルを示す））； ７）Ｃ4-5アルケニルＲ71（ここにおいてＲ71は、本明細書中で先に定義した
通りである）： ８）Ｃ4-5アルキニルＲ71（ここにおいてＲ71は、本明細書中で先に定義した
通りである）： ９）Ｃ1-3アルキルＸ10Ｃ1-3アルキルＲ37（ここにおいてＸ10及びＲ37は本明
細書中で先に定義した通りである）； １０）Ｒ36（ここにおいてＲ36は本明細書中で先に定義した通りである）；及
び １１）Ｃ1-3アルキルＸ11Ｃ1-3アルキルＲ36（ここにおいてＸ11及びＲ36は本
明細書中で先に定義した通りである）。
【００３６】 好ましくはＲ13は、以下の９の群の一つから選択される： １）Ｃ1-3アルキル、これは置換されていなくともよく、又は一つ又はそれ以
上のフッ素原子で置換されていてもよく、或いは Ｃ2-3アルキル、これは置換されていなくともよく、又はヒドロキシ及びアミノ
から選択される一つ又はそれ以上の基で置換されていてもよい； ２）２−（３，３−ジメチルウレイド）エチル、３−（３，３−ジメチルウレ
イド）プロピル、２−（３−メチルウレイド）エチル、３−（３−メチルウレイ
ド）プロピル、２−ウレイドエチル、３−ウレイドプロピル、２−（Ｎ，Ｎ−ジ
メチルカルバモイルオキシ）エチル、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルオキ
シ）プロピル、２−（Ｎ−メチルカルバモイルオキシ）エチル、３−（Ｎ−メチ
ルカルバモイルオキシ）プロピル、２−（カルバモイルオキシ）エチル、３−（
カルバモイルオキシ）プロピル； ３）Ｃ2-3アルキルＸ3Ｒ24（ここにおいてＸ3は、本明細書中で先に定義した
通りであり、Ｒ24は、Ｃ1-2アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロ
リジニル及びピペリジニルから選択される基であり、この基は、炭素原子を経由
してＸ3に結合しており、そしてこのＣ1-2アルキル基は、オキソ、ヒドロキシ、
ハロゲノ及びＣ1-2アルコキシから選択される一つ又は二つの置換基を持ってい
てもよく、そしてこのシクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル又はピペ
リジニル基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ1-2アルキル、Ｃ1-2ヒドロキ
シアルキル及びＣ1-2アルコキシから選択される一つの置換基を保有していても
よい）； ４）Ｃ2-3アルキルＸ4Ｃ2-3アルキルＸ5Ｒ32（ここにおいてＸ4及びＸ5は、本
明細書中で先に定義した通りであり、そしてＲ30は、水素又はＣ1-3アルキルを
示す）； ５）Ｃ1-5アルキルＲ70（ここにおいてＲ70は、ピロリジニル、ピペラジニル
、ピペリジニル、１，３−ジオキソラン−２−イル、１，３−ジオキサン−２−
イル、１，３−ジチオラン−２−イル及び１，３−ジチアン−２−イルから選択
される基であり、この基は、炭素原子を経由してＣ1-2アルキルと結合しており
、そしてこの基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ1-2アルキル、Ｃ1-2ヒド
ロキシアルキル及びＣ1-2アルコキシから選択される一つの置換基を持っていて
もよい）或いは Ｃ2-3アルキルＲ59（ここにおいてＲ59は、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペ
リジノ、ピペラジン−１−イル及びピロリジン−１−イルから選択される基であ
り、これらの基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ1-2アルキル、Ｃ1-2ヒド
ロキシアルキル及びＣ1-2アルコキシから選択される一つ又は二つの置換基を保
有していてもよい）； ６）（ＣＨ2）qＸ6Ｒ37（ここにおいてＸ6は、本明細書中で先に定義した通り
であり、ｑは、Ｘ6が直接結合の場合、１ないし３の整数であり、そしてｑは、
Ｘ6が直接結合以外の場合、２又は３であり；そしてＲ37は、フェニル、ピリド
ン基、ピリジル、イミダゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル及びピリ
ダジニルから選択され、好ましくはフェニル、ピリドン基、ピリジル、イミダゾ
リル、チアゾリル及びトリアゾリルから選択される基であり、これらの基は、ヒ
ドロキシ、ハロゲノ、Ｃ1-2アルキル、Ｃ1-2アルコキシ、Ｃ1-2ヒドロキシアル
キル、Ｃ1-2ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、シアノ、−ＣＯＮＲ43Ｒ44及
び−ＮＲ45ＣＯＲ46から選択される一つの置換基で置換されていてもよい（ここ
において同一でも又は異なっていてもよいＲ43、Ｒ44、Ｒ45及びＲ46は、本明細
書中で先に定義した通りである））； ７）Ｃ1-3アルキルＸ10Ｃ1-3アルキルＲ37（ここにおいてＸ10及びＲ37は本明
細書中で先に定義した通りである）； ８）Ｒ36（ここにおいてＲ36は本明細書中で先に定義した通りである）；及び ９）Ｃ1-3アルキルＸ11Ｃ1-3アルキルＲ36（ここにおいてＸ11及びＲ36は本明
細書中で先に定義した通りである）。
【００３７】 更に好ましくはＲ13は、２−メチルチアゾール−４−イルメチル、２−アセト
アミドチアゾール−４−イルメチル、１−メチルイミダゾール−２−イルメチル
、４−ピリジルメチル、２−（４−ピリジル）エチル、３−（４−ピリジル）プ
ロピル、２−（（Ｎ−（１−メチルイミダゾール−４−イルスルホニル）−Ｎ−
メチル）アミノ）エチル、２−（（Ｎ−（３−モルホリノプロピルスルホニル）
−Ｎ−メチル）アミノ）エチル、２−（（Ｎ−メチル−Ｎ−４−ピリジル）アミ
ノ）エチル、２−（４−オキシドモルホリノ）エチル、３−（４−オキシドモル
ホリノ）プロピル、２−（４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１−ピリジル）エチ
ル、３−（４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１−ピリジル）プロピル、メチル、
エチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２−ヒドロキ
シエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）
エチル、２−（Ｎ−メチルスルファモイル）エチル、（１，３−ジオキソラン−
２−イル）メチル、２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）エチル、２−（２
−メトキシエチルアミノ）エチル、２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）エチル
、３−（２−メトキシエチルアミノ）プロピル、３−（２−ヒドロキシエチルア
ミノ）プロピル、２−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）エチル、２−（
１，２，４−トリアゾール−４−イル）エチル、３−（１，２，４−トリアゾー
ル−１−イル）プロピル、３−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）プロピ
ル、２−（４−ピリジルオキシ）エチル、３−（４−ピリジルオキシ）プロピル
、２−（４−ピリジルアミノ）エチル、３−（４−ピリジルアミノ）プロピル、
２−（２−メチルイミダゾール−１−イル）エチル、３−（２−メチルイミダゾ
ール−１−イル）プロピル、２−（５−メチル−１，２，４−トリアゾール−１
−イル）エチル、３−（５−メチル−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プ
ロピル、モルホリノ、Ｎ−メチルピペラジニル、ピペラジニル、２−（Ｎ，Ｎ−
ジメチルアミノ）エチル、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル、２−モル
ホリノエチル、３−モルホリノプロピル、２−ピペリジノエチル、３−ピペリジ
ノプロピル、２−（ピペラジン−１−イル）エチル、３−（ピペラジン−１−イ
ル）プロピル、２−（ピロリジン−１−イル）エチル、３−（ピロリジン−１−
イル）プロピル、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、２−（イミダゾ
ール−１−イル）エチル、２−（１，２，３−トリアゾール−１−イル）エチル
、２−（１，２，３−トリアゾール−２−イル）エチル、３−（イミダゾール−
１−イル）プロピル、３−（１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロピル、
３−（１，２，３−トリアゾール−２−イル）プロピル、２−チオモルホリノエ
チル、３−チオモルホリノプロピル、２−（１，１−ジオキソチオモルホリノ）
エチル、３−（１，１−ジオキソチオモルホリノ）プロピル、２−（２−メトキ
シエトキシ）エチル、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル、３−（
４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル、３−（メチルスルフィニル）プロ
ピル、３−（メチルスルホニル）プロピル、２−（メチルスルフィニル）エチル
、ベンジル、２−スルファモイルエチル又は２−（メチルスルホニル）エチルを
示す。
【００３８】 特にＲ13は、メチル、エチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオ
ロエチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−メトキシエチ
ル、３−メトキシプロピル、２−（メチルスルフィニル）エチル、２−（メチル
スルホニル）エチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）エチル、２−（ Ｎ −メチルスルファモイル）エチル、２−スルファモイルエチル、２−（Ｎ，Ｎ
−ジメチルアミノ）エチル、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル、２−モ
ルホリノエチル、３−モルホリノプロピル、２−ピペリジノエチル、３−ピペリ
ジノプロピル、２−（ピペラジン−１−イル）エチル、３−（ピペラジン−１−
イル）プロピル、２−（ピロリジン−１−イル）エチル、３−（ピロリジン−１
−イル）プロピル、（１，３−ジオキソラン−２−イル）メチル、２−（１，３
−ジオキソラン−２−イル）エチル、２−（２−メトキシエチルアミノ）エチル
、２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）エチル、３−（２−メトキシエチルアミ
ノ）プロピル、３−（２−ヒドロキシエチルアミノ）プロピル、２−メチルチア
ゾール−４−イルメチル、２−アセトアミドチアゾール−４−イルメチル、１−
メチルイミダゾール−２−イルメチル、２−（イミダゾール−１−イル）エチル
、２−（１，２，３−トリアゾール−１−イル）エチル、２−（１，２，３−ト
リアゾール−２−イル）エチル、２−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）
エチル、２−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）エチル、４−ピリジルメ
チル、２−（４−ピリジル）エチル、３−（４−ピリジル）プロピル、３−（３
−ピリジル）プロピル、ベンジル、２−（４−ピリジルオキシ）エチル、２−（
４−ピリジルアミノ）エチル、又は２−（４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１−
ピリジル）エチルを示す。
【００３９】 更に特にＲ13は、メチル、エチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフ
ルオロエチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−メトキシ
エチル、３−メトキシプロピル、２−（メチルスルフィニル）エチル、２−（メ
チルスルホニル）エチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）エチル、２
−（Ｎ−メチルスルファモイル）エチル、２−スルファモイルエチル、２−（Ｎ
，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル、２
−モルホリノエチル、３−モルホリノプロピル、２−ピペリジノエチル、３−ピ
ペリジノプロピル、２−（ピペラジン−１−イル）エチル、３−（ピペラジン−
１−イル）プロピル、２−（ピロリジン−１−イル）エチル、３−（ピロリジン
−１−イル）プロピル、（１，３−ジオキソラン−２−イル）メチル、２−（１
，３−ジオキソラン−２−イル）エチル、２−（２−メトキシエチルアミノ）エ
チル、２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）エチル、３−（２−メトキシエチル
アミノ）プロピル、３−（２−ヒドロキシエチルアミノ）プロピル、２−メチル
チアゾール−４−イルメチル、２−アセトアミドチアゾール−４−イルメチル、
１−メチルイミダゾール−２−イルメチル、２−（イミダゾール−１−イル）エ
チル、２−（１，２，３−トリアゾール−１−イル）エチル、２−（１，２，３
−トリアゾール−２−イル）エチル、２−（１，２，４−トリアゾール−１−イ
ル）エチル、２−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）エチル、４−ピリジ
ルメチル、２−（４−ピリジル）エチル、３−（４−ピリジル）プロピル、ベン
ジル、２−（４−ピリジルオキシ）エチル、２−（４−ピリジルアミノ）エチル
、又は２−（４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１−ピリジル）エチルを示す。
【００４０】 特にＲ1及びＲ4は、適当には水素である。 Ｒ2の好ましい基の例は、Ｃ1-6アルコキシを含む。 Ｒ3基は、適当には水素又はＣ1-6アルコキシから選択される。
【００４１】 好ましくはＲ2及びＲ3の両者は、Ｃ1-6アルコキシであり、そして好ましくは
メトキシである。 Ｒ2又はＲ3の更に好ましい基は、３−モルホリノプロピルオキシである。
【００４２】 式（Ｉ）の化合物の特定の例を、表１に記載する。
【００４３】
【表１】
【００４４】
【００４５】
【００４６】 表中*は、結合点を示す。 式（Ｉ）の化合物は、適当には以下の式（ＩＩＩ）：
【００４７】
【化７】
【００４８】 ［式中、Ｒ1'、Ｒ2'、Ｒ3'、Ｒ4'は、それぞれ式（Ｉ）に関して定義した通りで
あるＲ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4又はその前駆体であり、Ｚ’は、脱離基である］ の化合物を以下の式（ＩＶ）： Ｈ−Ｙ（ＣＨ2）nＲ6' （ＩＶ） ［式中、Ｙ、Ｘ、及びｎは、式（Ｉ）に関して定義した通りであり、Ｒ6'は、式
（Ｉ）に関して定義した通りのＲ6基又はその前駆体である］ の化合物と反応させ；そしてその後、必要な場合、又は所望する場合、前駆体基
Ｒ1'、Ｒ2'、Ｒ3'、Ｒ4'及びＲ6'をそれぞれＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ6に転換
する、又はＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ6基を異なったこのような基（ｄｉｆｆｅ
ｒｅｎｔ ｓｕｃｈ ｇｒｏｕｐ）に転換することよって製造される。
【００４９】 Ｚ’の適当な脱離基は、臭素又は塩素のようなハロゲン或いはメシレート（ｍ
ｅｓｙｌａｔｅ）又はトシレート（ｔｏｓｙｌａｔｅ）基を含む。特にＺ’は、
クロロである。
【００５０】 反応は、適当にはアルコール例えばプロパノール、シクロヘキサノールのよう
な有機溶媒中で、例えば５０ないし１５０℃、例えば約１０５℃又は１１０℃の
高温で行われる。
【００５１】 前駆体基Ｒ1'、Ｒ2'、Ｒ3'及びＲ4'をそれぞれ式Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4基に転
換する、又はＲ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4基を異なったこのような基に転換する転換反
応は、文献に記載されているような慣用的な化学反応を使用して行うことができ
る。特定の前駆体基Ｒ1'、Ｒ2'、Ｒ3'、Ｒ4'は、式Ｒ13'−Ｘ1−（ＣＨ2）xの基
であり、ここにおいてｘ及びＸ1は、以下で定義される通りであり、そしてＲ13' は、フルオロ以外のハロ、そして特にクロロ又はブロモで置換されているＣ1-5
アルキルである。クロロ基は、請求項１に関して定義したように、多くの他のＲ 13 基に容易に転換することができる。このような化合物は新規であり、本発明の
更なる側面を形成する。これらは、それ自体で式（Ｉ）の化合物のそれと同一の
活性を有することができ、そして従って式（Ｉ）の化合物の代わりに使用するこ
とができる。
【００５２】 従って本発明は、更に以下の式（ＩＢ）：
【００５３】
【化８】
【００５４】 の化合物を提供し、式中、Ｙ、ｎ及びＲ6は、先に定義した通りであり、そして
Ｒ1"、Ｒ2"、Ｒ3"又はＲ4"の少なくとも一つはＲ13'−Ｘ1−（ＣＨ2）xであり、
ここにおいてＸ1及びｘは、上記の通りであり、そしてＲ13'は、クロロ又はブロ
モで置換されたアルキルであり；そして残りはそれぞれＲ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4基
である。
【００５５】 同様にＲ6'基に関係する転換反応は、慣用的な化学反応を使用して行うことが
できる。例えばＲ6基の置換基は、例えば酸をエステル又はアミド等に変更する
ことによって変更することができる。
【００５６】 Ｒ6が−Ｒ8−Ｘ−Ｒ9である式（Ｉ）の化合物を製造する更なる方法は、以下
の式（Ｖ）：
【００５７】
【化９】
【００５８】 ［式中、Ｒ1'、Ｒ2'、Ｒ3'、Ｒ4'は、式（ＩＩＩ）に関して定義した通りであり
、Ｒ8、Ｘ、Ｙ及びｎは、式（Ｉ）に関して定義した通りである］ の化合物を、以下の式（ＶＩ）： Ｒ9'Ｚ” （ＶＩ） ［式中、Ｒ9'は、式（ＩＶ）に関して定義したＲ9基又はその前駆体であり、Ｚ
”は、脱離基である］ の化合物と反応させ；その後、必要な場合、又は所望する場合、前駆体基Ｒ1'、
Ｒ2'、Ｒ3'、Ｒ4'及びＲ9'をそれぞれ式Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ9の基に転換
する、又はＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ9基を異なったこのような基に転換するこ
とである。Ｚ”の適当な脱離基は、臭素又は塩素のようなハロゲン或いはメシレ
ート又はトシレート基を含む。転換反応は、先に記載した通りである。
【００５９】 反応は、適当にはＤＭＦのような有機溶媒中で、例えば４０ないし１２０℃、
例えば約８０℃の高温で行われる。 然しながら、好ましくはＲ1'、Ｒ2'、Ｒ3'、Ｒ4'及びＲ6'は、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3
、Ｒ4及びＲ6基であり、そして従ってその後の操作は必要ない。
【００６０】 式（ＩＶ）の化合物は既知の化合物（例えばＲｅｖ．Ｃｈｉｍ．（Ｂｕｃｈａ
ｒｅｓｔ）（１９８８），３９（６），４７７−８２及びＤＤ１１０６５１：７
４．０１．０５を参照されたい）であるか、又はこれらは既知の化合物から慣用
的な方法を使用して製造することができる。式（ＶＩ）の化合物もまた既知の化
合物であるか、又はこれらは既知の化合物から慣用的な方法を使用して製造する
ことができる。
【００６１】 式（ＩＩＩ）のある種の化合物は、国際特許出願公開ＷＯ９８／１３３５０に
開示されており、そして他は既知の化合物から類似の方法によって製造すること
ができる。例えば、これらは、適当には以下の式（Ｖ）：
【００６２】
【化１０】
【００６３】 ［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、式（Ｉ）に関して定義した通りである］ の化合物を、以下の式（ＶＩ）： Ｚ’−Ｒ67 （ＶＩ） ［式中、Ｚ’は、先に定義した通りであり、Ｒ67は、塩化スルホニルのような更
なる脱離基である］ の化合物と反応させることによって製造される。式（ＶＩ）の化合物の特定の例
は、塩化チオニルである。
【００６４】 反応は、適当にはジメチルホルムアミドのような有機溶媒中で、例えば５０な
いし１５０℃の高温で、そして好適には溶媒の還流温度で行われる。 式（Ｖ）の化合物は、既知の化合物から国際特許出願公開ＷＯ９８／１３３５
０に記載されている方法のような慣用的な方法によって製造することができる。
式（ＩＶ）の化合物は、更に既知の化合物（例えばＲｅｖ．Ｃｈｉｍ．（Ｂｕｃ
ｈａｒｅｓｔ）（１９８８），３９（６）、４７７−８２、ＤＤ１１０６５１：
７４．０１．０５を参照されたい）であるか、又はこれらは既知の化合物から慣
用的な方法を使用して製造するかのいずれかである。
【００６５】 別の方法として、式（ＩＩＩ）の化合物は、以下の式（ＶＩＩ）：
【００６６】
【化１１】
【００６７】 ［式中、Ｒ1'、Ｒ2'、Ｒ3'、Ｒ4'及びＺ’は、式（ＩＩＩ）に関して定義した通
りである］ の化合物のテトラボロフルオロアート塩（ｔｅｔｒａｂｏｒｏｆｌｕｏｒｏａｔ
ｅ）を加熱することによって製造することができる。適当な温度は、１５０ない
し２００℃程度、そして好ましくは約１７０℃であるものである。
【００６８】 式（ＶＩＩ）の化合物は、適当には以下の式（ＶＩＩＩ）：
【００６９】
【化１２】
【００７０】 ［式中、Ｒ1'、Ｒ2'、Ｒ3'、Ｒ4'及びＺ’は、式（ＩＩＩ）に関して定義した通
りである］ の化合物を、フルオロホウ酸と、亜硝酸塩例えば亜硝酸アルカリ金属例えば亜硝
酸ナトリウムの存在中で反応させることによって製造される。反応は、適当には
テトラヒドロフランのような有機溶媒の存在中で行われる。適当な温度は、−１
０℃ないし１５℃、そして好ましくは約１０℃の低温である。
【００７１】 式（ＶＩＩＩ）の化合物は、今度は以下の式（ＩＸ）：
【００７２】
【化１３】
【００７３】 ［式中、Ｒ68は、ｔ−ブチルのようなアルキル基であり、Ｒ1'、Ｒ2'、Ｒ3'、Ｒ 4' 及びＺ’は、式（ＩＩＩ）に関して定義した通りである］ の化合物の加水分解及び脱カルボキシル化によって得ることができる。反応は適
当には、トリエチルシランのような掃去剤（ｓｃａｖｅｎｇｉｎｇ ａｇｅｎｔ
）の存在中で、ＴＦＡのような有機酸によって行われる。次いでアンモニアのよ
うな塩基を使用して、式（ＶＩＩＩ）の遊離塩基を生成することができる。中程
度の温度、都合よくは周囲温度が使用される。
【００７４】 式（ＩＸ）の化合物は、以下の式（Ｘ）：
【００７５】
【化１４】
【００７６】 ［式中、Ｒ1'、Ｒ2'、Ｒ3'、Ｒ4'及びＺ’は、式（ＩＩＩ）に関して定義した通
りである］ の化合物を、以下の式（ＸＩ）： Ｒ68−ＯＨ （ＸＩ） ［式中、Ｒ68は、式（Ｘ）に関して定義した通りである］ の化合物と、ジフェニルホスホリルアジドの存在中で反応させることによって製
造することができる。反応は、適当にはＤＭＦ又はＤＣＭのような有機溶媒中で
、例えば８０ないし１２０℃の高温で行われる。
【００７７】 式（Ｘ）の化合物は、以下の式（ＸＩＩ）：
【００７８】
【化１５】
【００７９】 ［式中、Ｒ1'、Ｒ2'、Ｒ3'、Ｒ4'及びＺ’は、式（ＩＩＩ）に関して定義した通
りであり、そしてＲ69は、エチルのようなＣ1-6アルキルである］ の化合物の脱エステル化によって得ることができる。脱エステル化は、式（ＸＩ
Ｉ）の化合物の、本明細書中で以下の例示されるように、例えば水酸化ナトリウ
ムを使用したアルカリ性加水分解によって行われる。
【００８０】 式（ＸＩＩ）の化合物は、既知の化合物（例えば国際特許出願公開ＷＯ９８３
４３９６０、米国特許第５３１８９６３号及び欧州特許出願公開ＥＰ−Ａ−３０
４１５８を参照されたい）であるか、又はこれらは、既知の化合物から類似の方
法によって得ることができる。
【００８１】 本発明の化合物は、ＭＥＫ酵素活性の阻害に有用であり、そして増殖性疾患の
処置に使用することができる。これらは、適当には医薬的に許容できる担体と組
み合わせた、医薬組成物の形態であるものである。このような組成物は、本発明
の更なる側面を形成する。
【００８２】 本発明の組成物は、経口使用用（例えば錠剤、ロゼンジ、硬質又は軟質カプセ
ル、水性又は油性懸濁液、乳剤、分散性散剤又は粒剤、シロップ剤或いはエリキ
シル剤として）、局所使用用（例えばクリーム剤、軟膏、ゲル、或いは水性若し
くは油性の溶液又は懸濁液として）、吸入による投与用（例えば微細に分割され
た散剤又は液体エアゾール（ａｅｒｏｓｏｌ）として）、通気（ｉｎｓｕｆｆｌ
ａｔｉｏｎ）による投与用（例えば微細に分割された散剤として）、又は非経口
投与用（例えば静脈、皮下、筋肉内又は筋肉内投与用の滅菌水性又は油性溶液或
いは直腸投与用の座薬として）に適した剤形であることができる。
【００８３】 本発明の組成物は、当該技術分野において周知の慣用的な医薬的賦形剤を使用
して、慣用的な方法によって得ることができる。従って、経口使用を意図した組
成物は、例えば、一つ又はそれ以上の着色料、甘味剤、芳香剤及び／又は保存剤
を含むことができる。
【００８４】 錠剤の製剤のための適当な医薬的に許容できる賦形剤は、例えば、ラクトース
、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム又は炭酸カルシウムのような不活性希釈剤
、トウモロコシデンプン又はアルギン酸のような粒状化及び崩壊剤；デンプンの
ような結合剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクのような滑
剤；ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル又はプロピルのような保存剤、及びアスコル
ビン酸のような抗酸化剤を含む。錠剤製剤は、被覆されていなくとも、又はその
崩壊性及びその後の胃腸管における活性成分の吸収を改質するために、又はその
安定性及び／又は外観を改良するためのいずれかで、いずれの場合も当技術にお
いて公知の慣用的な被覆剤及び方法を使用して、被覆されていてもよい。
【００８５】 経口使用用の組成物は、活性成分が不活性固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム
、リン酸カルシウム又はカオリンと混合されている硬質ゼラチンカプセルの形態
であるか、或いは活性成分が、水又はピーナッツ油、液体パラフィン若しくはオ
リーブ油のような油と混合されている軟質ゼラチンカプセルの剤形であることが
できる。
【００８６】 水性懸濁液は、一般的に活性成分を微細に粉末化された形態で、一つ又はそれ
以上の懸濁剤、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロー
ス、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル
−ピロリドン、トラガカントゴム及びアラビアゴム；分散剤又は湿潤剤、例えば
レシチン或いはアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合産物（例えばステアリン酸
ポリオキシエチレン）、又はエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合産
物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、又はエチレンオキシドと脂肪
酸及びモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトールのようなヘキシトールか
ら誘導された部分エステルとの縮合産物、又はエチレンオキシドと長鎖脂肪族ア
ルコールとの縮合産物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、又はエチ
レンオキシドと脂肪酸及びモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトールのよ
うなヘキシトールから誘導された部分エステルとの縮合産物、又はエチレンオキ
シドと脂肪酸及び無水ヘキシトールから誘導された部分エステルとの縮合産物、
例えばモノオレイン酸ポリエチレンソルビタンと共に含む。水性懸濁液は、更に
一つ又はそれ以上の保存剤（例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル又はプロピル
）、抗酸化剤（例えばアスコルビン酸）、着色剤、芳香剤、及び／又は甘味剤（
例えばスクロース、サッカリン又はアスパルテーム）含む。
【００８７】 油性懸濁液は、活性成分を植物油（例えばピーナッツ油、オリーブ油、ゴマ油
又はヤシ油）又は鉱油（例えば液体パラフィン）中に懸濁することによって処方
することができる。油性懸濁液は、更に蜜蝋、硬質ワックス又はセチルアルコー
ルのような増粘剤を含むことができる。口に合った経口調製物を得るために、先
に記載したような甘味剤、及び芳香剤を加えることができる。これらの組成物は
、アスコルビン酸のような抗酸化剤の添加によって保存することができる。
【００８８】 水の添加による水性懸濁液の調製に適した分散性散剤及び粒剤は、一般的に活
性成分を、分散又は湿潤剤、懸濁剤及び一つ又はそれ以上の保存剤と共に含む。
適当な分散又は湿潤剤、及び懸濁剤は、既に先に記載したものによって例示され
ている。甘味剤、芳香剤及び着色剤のような更なる賦形剤も、更に存在すること
ができる。
【００８９】 本発明の医薬組成物は、更に水中油の乳剤の剤形であることができる。油相は
、オリーブ油又はピーナッツ油のような植物油、又は例えば液体パラフィンのよ
うな鉱油、或いはこれらのいずれもの混合物であることができる。適当な乳化剤
は、例えばアラビアゴム、トラガカントゴムのような天然に存在するゴム、ダイ
ズ、レシチンのような天然に存在するリン脂質、並びに脂肪酸及び無水ヘキシト
ールから誘導されるエステル又は部分エステル（例えばモノオレイン酸ソルビタ
ン）、並びに前記部分エステルとエチレンオキシドとの縮合産物、例えばモノオ
レイン酸ポリオキシエチレンソルビタンであることができる。乳剤は、更に甘味
剤、芳香剤及び保存剤を含むことができる。
【００９０】 シロップ剤及びエリキシル剤は、甘味剤、例えばグリセリン、プロピレングリ
コール、ソルビトール、アスパルテーム又はスクロースと共に処方することがで
き、そして更に粘滑剤（ｄｅｍｕｌｃｅｎｔ）、保存剤、芳香剤及び／又は着色
剤を含むことができる。
【００９１】 医薬組成物は、更に滅菌注射用水性又は油性懸濁液の剤形であることができ、
これは、先に記載した一つ又はそれ以上の適当な分散又は湿潤剤及び懸濁剤を使
用して、既知の方法によって処方することができる。滅菌注射用調製物は、更に
非毒性の非経口的に許容できる希釈剤又は溶媒中の滅菌注射用溶液又は懸濁液、
例えば１，３−ブタンジオール中の溶液であることができる。
【００９２】 座薬用製剤は、活性成分を、通常の温度では固体であるが、しかし直腸の温度
では液体であり、そして従って直腸で溶融して、薬物を放出するものである、適
当な非刺激性賦形剤と混合することによって調製することができる。適当な賦形
剤は、例えばココアバター及びポリエチレングリコールを含む。
【００９３】 局所用製剤、例えばクリーム、軟膏、ゲル及び水性又は油性溶液若しくは懸濁
液は、一般的に活性成分を、慣用的な局所的に許容できるベヒクル又は希釈剤と
、当技術で公知の方法を使用して処方することによって得ることができる。
【００９４】 通気法による投与の組成物は、例えば３０μ又はそれよりはるかに小さい平均
直径の粒子を含む、微細に分割された粉末の剤形であることができ、粉末それ自
体は、活性成分単独か或いは一つ又はそれ以上の、ラクトンのような薬理学的に
許容できる担体で希釈されるかのいずれかで含む。次いで通気用散剤は、都合よ
くは既知の薬剤クロモグリック酸ナトリウムの通気処置に使用されるようなター
ボ吸入器（ｔｕｒｂｏ−ｉｎｈａｌｅｒ ｄｅｖｉｃｅ）で使用するために、例
えば１ないし５０ｍｇの活性成分を含むカプセル中に保持される。
【００９５】 吸入法による投与のための組成物は、活性成分を微細に分割された固体を含む
エアゾール又は液体の液滴のいずれかとして投薬するように準備された、慣用的
な加圧エアゾールの剤形であることができる。揮発性フッ素化炭化水素又は炭化
水素のような慣用的な噴射用ガスを使用することができ、そしてエアゾール装置
は、都合よくは計量された量の活性成分を投薬するように準備される。
【００９６】 処方の更なる情報は、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｈｅ
ｍｉｓｔｒｙ（Ｃｏｒｗｉｎ Ｈａｎｓｃｈ；Ｃｈａｉｒｍａｎ ｏｆ Ｅｄｉ
ｔｏｒｉａｌ Ｂｏａｒｄ），Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ １９９０の第５
巻、２５．２章を参照されたい。
【００９７】 単一投与剤形（ｓｉｎｇｌｅ ｄｏｓａｇｅ ｆｏｒｍ）を製造するために、
一つ又はそれ以上の賦形剤と混合される活性成分の量は、処置される宿主及び投
与の特定の経路によって必然的に変化するものである。例えば、ヒトの経口投与
を意図する処方は、一般的に例えば０．５ｍｇないし２ｇの活性剤化合物を、全
組成物の約５ないし約９８重量％で変化する適当な、そして都合のよい量の賦形
剤と共に含むものである。投与単位剤形は、一般的に約１ｍｇないし約５００ｍ
ｇの活性成分を含むものである。投与経路及び投与管理の更なる情報は、Ｃｏｍ
ｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｃｏｒｗｉｎ
Ｈａｎｓｃｈ；Ｃｈａｉｒｍａｎ ｏｆ Ｅｄｉｔｏｒｉａｌ Ｂｏａｒｄ），
Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ １９９０の第５巻、２５．３章を参照されたい
。
【００９８】 式Ｉの化合物の処置又は予防目的の投与量の大きさは、状態の本質及び重篤度
、動物又は患者の年齢及び性別並びに投与の経路によって、公知の医学の原理に
従って変化するものである。先に記載したように、式Ｉの化合物は、ＭＥＫ酵素
の作用単独又は部分的にそれによる疾患又は医学的状態の処置に有用である。
【００９９】 処置又は予防目的のための式Ｉの化合物の使用において、これは一般的に例え
ば体重ｋｇ当たり０．５ｍｇないし７５ｍｇの一日当たり受領される投与量の範
囲で、必要な場合分割投与で、投与されるものである。一般的の非経口投与経路
が使用される場合、より低い投与量が投与されるものである。従って、例えば静
脈投与に対して、例えば体重ｋｇ当たり０．５ｍｇないし３０ｍｇの範囲の投与
量が、一般的に使用されるものである。同様に、吸入による投与に対して、例え
ば体重ｋｇ当たり０．５ｍｇないし２５ｍｇの範囲の投与量が使用されるもので
ある。然しながら経口投与が好ましい。
【０１００】 更なる側面において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、好ましくは先に記載した
ように式（ＩＡ）の化合物又は先に記載したような医薬組成物を投与することに
よる、増殖性疾患を処置する方法が提供される。
【０１０１】 本発明のなお更なる側面は、先に定義したような式（Ｉ）の化合物のＭＥＫ酵
素活性の阻害、そして特に癌のような増殖性疾患の処置に使用するための医薬の
製造における使用を提供する。
【０１０２】 本発明を、これから実施例によって詳細に記載する。 ４−クロロ−６，７−ジメトキシ−３−フロロ−キノリンの製造
【０１０３】
【化１６】
【０１０４】 工程１ ４−クロロ−６，７−ジメトキシ−３−キノリンカルボン酸エチルエステル（
ＲＳＬから入手）（５０ｇ）を、エタノール（４００ｍｌ）中に懸濁し、そして
２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（４００ｍｌ）を撹拌しながら加え、２４時間撹拌
した。反応混合物を水（４００ｍｌ）で希釈し、氷／水浴で冷却し、そして濃塩
酸を注意深く加えることによってｐＨ４にした。得られた固体を濾過して取り出
し、水で洗浄し、そして５０℃のオーブンで乾燥した。４−クロロ−６，７−ジ
メトキシ−３−キノリンカルボン酸（５２．７ｇ、９８．７％）を得た。質量スペクトル ｍ／ｅ ２６８（Ｍ+＋Ｈ）。ＮＭＲスペクトル （ｄ−６−ＤＭＳＯ，δ値）４．０（ｓ，６Ｈ）、７．４５（
ｓ，１Ｈ）、７．５（ｓ，１Ｈ）、８．９５（ｓ，１Ｈ）。
【０１０５】 工程２ ４−クロロ−６，７−ジメトキシ−３−キノリンカルボン酸（２６ｇ）を、Ｄ
ＭＦ（１０００ｍｌ）中に窒素雰囲気下で撹拌しながら懸濁し、ｔＢｕＯＨ（４
００ｍｌ）を加え、続いてトリエチルアミン（３１ｍｌ）、そして最後にジフェ
ニルホスホリルアジド（２５ｍｌ）を加えた。次いで反応物を１００℃で７時間
撹拌しながら加熱した。冷却し、そして次いで回転蒸発器で蒸発した。残留物を
、ジクロロメタンで処理し、一部の固体を濾過して除去し、次いで濾液をメタノ
ールの５％までの勾配を伴なうジクロロメタンで溶出するフラッシュカラム（Ｍ
ｅｒｃｋシリカＡｒｔ９３８５）にかけた。３−ＢＯＣアミノ−４−クロロ−６
，７−ジメトキシキノリン（２１．６ｇ、６５％）及び３−アミノ−４−クロロ
−６，７−ジメトキシキノリン（４．４ｇ、１９％）を得た。
【０１０６】 ３−ＢＯＣアミノ−４−クロロ−６，７−ジメトキシキノリン質量スペクトル ｍ／ｅ ３３９（Ｍ+＋Ｈ）。ＮＭＲスペクトル （ｄ−６−ＤＭＳＯ，δ値）１．４５（ｓ，９Ｈ）、３．９（
ｓ，３Ｈ）、３．９５（ｓ，３Ｈ）、７．３５（ｓ，１Ｈ）、７．４（ｓ，１Ｈ
）、８．７（ｓ，１Ｈ）、９．１（ｓ，１Ｈ）。
【０１０７】 工程３ ３−ＢＯＣアミノ−４−クロロ−６，７−ジメトキシキノリン（１８ｇ）を、
トリフルオロ酢酸（２００ｍｌ）中に撹拌しながら溶解し、次いでトリエチルシ
ラン（８０ｍｌ）を加えた。室温で２時間撹拌した。蒸発した。暗赤色の油状残
留物を氷／水で処理し、そして８８０アンモニアで注意深く塩基性化した。得ら
れた赤色のガム状物（ｇｕｍ）を掻き落し、そして撹拌し、それによってこれは
ゆっくり固化した。固体を濾過して取り出し、そして水で洗浄した。乾燥して、
３−アミノ−４−クロロ−６，７−ジメトキシキノリン（７ｇ）を得た。一晩の
静置により、濾液から更に固体が生成し、これを濾過して取り出し、水で洗浄し
、そして乾燥して、３−アミノ−４−クロロ−６，７−ジメトキシキノリン（３
．５ｇ）（合計収率８３％）を得た。質量スペクトル ｍ／ｅ ２３９（Ｍ+＋Ｈ）。ＮＭＲスペクトル （ｄ−６−ＤＭＳＯ，δ値）３．８５（ｓ，３Ｈ）、３．９（
ｓ，３Ｈ）、５．６５（ｓ，２Ｈ）、７．１（ｓ，１Ｈ）、７．２５（ｓ，１Ｈ
）、８．３５（ｓ，１Ｈ）。
【０１０８】 工程４ ３−アミノ−４−クロロ−６，７−ジメトキシキノリン（３．３ｇ）を、テト
ラヒドロフラン（７０ｍｌ）中に撹拌しながら溶解し、そして次いで氷／水浴で
１０℃より低く冷却した。次いで４８％フルオロホウ酸水溶液（７．３ｍｌ）を
加え、そして混合物を５分間撹拌した。亜硝酸ナトリウム（１．０５ｇ）の水（
２ｍｌ）中の溶液を、温度を１０℃より低く保ちながら加えた。次いで反応混合
物を冷却しながら３０分間撹拌した。得られた黄色い固体を濾過して取り出し、
新しいテトラヒドロフランで洗浄した。注意深く真空乾燥して、４−クロロ−６
，７−ジメトキシキノリン−３−ジアゾニウム四フッ化ホウ酸塩（４．１５ｇ、
８９％）を得た。質量スペクトル ｍ／ｅ 質量イオン無し。ＮＭＲスペクトル （ｄ−６−ＤＭＳＯ，δ値）３．９（ｓ，３Ｈ）、３．９５（
ｓ，３Ｈ）、７．３５（ｓ，１Ｈ）、７．５（ｓ，１Ｈ）、９．４（ｓ，１Ｈ）
。
【０１０９】 工程５ ４−クロロ−６，７−ジメトキシキノリン−３−ジアゾニウム四フッ化ホウ酸
塩（２．４ｇ）を、注意深く１７０℃に加熱した。次いで自然分解が起こった。
ガスの発生は、急速に止まった。反応物を冷却し、そして９５：５のジクロロメ
タン／アセトニトリルで溶出するフラッシュカラムにかけて、４−クロロ−６，
７−ジメトキシ−３−フルオロキノリン（０．６５ｇ、３８％）を得た。質量スペクトル ｍ／ｅ ２４２（Ｍ+＋Ｈ）。ＮＭＲスペクトル （ｄ−６−ＤＭＳＯ，δ値）３．９（ｓ，３Ｈ）、３．９５（
ｓ，３Ｈ）、７．３（ｓ，１Ｈ）、７．４５（ｓ，１Ｈ）、８．８（ｓ，１Ｈ）
。
【０１１０】 実施例１ 表１の化合物１の製造 エーテル中の塩化水素の溶液（１モル、０．３４ｍｌ）を、４−クロロ−６，
７−ジメトキシ−３−フルオロ−キノリン（８０ｍｇ）及び４−（２−メトキシ
フェノキシ）−アニリン（１４２ｍｇ）の、シクロヘキサノール（３ｍｌ）中の
混合物に加えた。混合物を撹拌し、そして１１０℃で１８時間加熱した。混合物
を周囲温度まで冷却し、そして次いで濾過した。結晶を少量のジエチルエーテル
で洗浄し、そして次いで乾燥して、４−（２−メトキシフェノキシ）−アニリノ
−３−フルオロ−６，７−ジメトキシキノリン（１２０ｍｇ、７９％）を得た。 質量スペクトル ｍ／ｅ ４２１（Ｍ+＋Ｈ）。ＮＭＲスペクトル （ｄ−６−ＤＭＳＯ，δ値）３．７（ｓ，３Ｈ）、３．９（ｓ
，３Ｈ）、３．９５（ｓ，３Ｈ）、６．８５（ｍ，２Ｈ）、６．９５（ｍ，１Ｈ
）、７．０５（ｍ，１Ｈ）、７．２（ｍ，４Ｈ）、７．５（ｓ，１Ｈ）、７．９
５（ｓ，１Ｈ）、８．８５（ｄ，１Ｈ）。
【０１１１】 実施例２ 別のアニリンを使用し、そして反応を１８時間の代わりに２４時間行った以外
は、実施例１に記載した方法と類似の方法によって、以下の化合物を以下の表２
に要約したように製造した。
【０１１２】
【表２】
【０１１３】
【０１１４】
【０１１５】 生物学的結果： ＭＡＰキナーゼ経路の阻害剤のためのアッセイ ＭＡＰＫ経路の阻害剤を評価するために、基質中に存在するセリン／スレオニ
ン残基のリン酸化を測定する組み合せアッセイを、阻害剤の存在中で又は存在な
しで行った。ヒトｐ４５ＭＥＫ１（ＧＳＴ−ＭＥＫ）を含む組み換えグルタチオ
ンＳ−トランスフェラーゼ融合タンパク質を、ｃ−ｒａｆ（ｃ−ｒａｆ／ｒａｓ
／ｌｃｋで三重バキュロウイルス感染のＳｆ９昆虫細胞溶解物）で活性化し、そ
してアッセイに使用した。最初に活性ＧＳＴ−ＭＥＫを使用して、ｐ４４ＭＡＰ
キナーゼ（ＧＳＴ−ＭＡＰＫ）を含む組み換えグルタチオンＳ−トランスフェラ
ーゼ融合タンパク質を、ＡＴＰ及びＭｇ2+の存在中で、可能性の有る阻害剤の存
在中又は存在なしで６０分間室温で活性化した。次いで活性化されたＧＳＴ−Ｍ
ＡＰＫを、ミエリン塩基性タンパク質（ＭＢＰ）を基質として、ＡＴＰ、Ｍｇ2+ 及び33Ｐ−ＡＴＰの存在中で、室温で１０分間インキュベートした。反応を２０
ｖ／ｖ％のリン酸の添加によって停止した。ミエリン塩基性タンパク質への33Ｐ
の組み込みを、基質のフィルターマットによる捕獲、洗浄、及びシンチレーショ
ン法による計数によって測定した。阻害の程度は、処理されない対照との比較に
よって測定した。
【０１１６】 最終アッセイ溶液は、１０ｍＭのトリス、ｐＨ７．５、０．０５ｍＭのＥＧＴ
Ａ、８．３３μＭの［γ33Ｐ］ＡＴＰ、８．３３ｍＭのＭｇ（ＯＡｃ）2、０．
５ｍＭのオルトバナジン酸ナトリウム、０．０５ｗ／ｖ％のＢＳＡ、６．５ｎｇ
のＧＳＴ−ＭＥＫ、１μｇのＧＳＴ−ＭＡＰＫ及び１６．５μｇのＭＢＰを、６
０μｌの反応物体積中に含んでいた。
【０１１７】 試験された本発明の化合物は、典型的には２０μＭより低いＩＣ50の結果を有
していた。例えば、実施例２の化合物番号５は、０．５５μＭのＩＣ50を与えた
。
【０１１８】 Ｉｎ ｖｉｔｒｏ ＭＡＰキナーゼアッセイ 化合物が、ＧＳＴ−ＭＥＫ又はＧＳＴ−ＭＡＰＫを阻害しているか否かを測定
するために、ＭＡＰＫ活性の直接アッセイを使用した。ＧＳＴ−ＭＡＰＫを、二
点突然変異（Ｓ２１７Ｅ、Ｓ２２１Ｅ）を含む、構成的に活性なＧＳＴ−ＭＥＫ
融合タンパク質によって活性化し、そして可能性の有る阻害剤の存在中又は存在
なしでアッセイに使用した。活性化されたＧＳＴ−ＭＡＰＫを、基質（ＭＢＰ）
と共に、ＡＴＰ、Ｍｇ2+及び33Ｐ−ＡＴＰの存在中で、６０分間室温でインキュ
ベートした。反応を２０ｖ／ｖ％のリン酸の添加によって停止した。ミエリン塩
基性タンパク質への33Ｐの組み込みを、基質のフィルターマットによる捕獲、洗
浄、及びシンチレーション法による計数によって測定した。
【０１１９】 最終アッセイ溶液は、１２ｍＭのトリス、ｐＨ７．５、０．０６ｍＭのＥＧＴ
Ａ、３０μＭの［γ33Ｐ］ＡＴＰ、１０ｍＭのＭｇ（ＯＡｃ）2、０．６ｍＭの
オルトバナジン酸ナトリウム、０．０６ｗ／ｖ％のＢＳＡ、２８ｎｇのＧＳＴ−
ＭＡＰＫ及び１６．５μｇのＭＢＰを、６０μｌの反応物体積中に含んでいた。
【０１２０】 本発明の化合物は、このスクリーニングにおいて活性を示した。 細胞増殖アッセイ 細胞を、多穴プレート（ｍｕｌｔｉ−ｗｅｌｌ ｐｌａｔｅｓ）中に２０００
０−４００００細胞／ｍｌで、５％のＦＣＳを含む増殖培地中に接種し、そして
一晩３７℃でインキュベートした。化合物を新鮮な培地中で適当な濃度に製造し
、そして細胞を含むウェルに加えた。次いでこれらを更に７２時間インキュベー
トした。次いで細胞をトリプシン／ＥＤＴＡでインキュベートすることによって
ウェルから取り出し、そしてＣｏｕｌｔｅｒカウンターを使用して計数するか、
又はＰＢＳＡ中のＸＴＴ／ＰＭＳで処理し、そして４５０ｎＭで光学濃度読み取
りを行った。試験された本発明の化合物は、典型的には３０μＭより低いＩＣ50 の結果を有していた。例えば、実施例２の化合物番号４は、ＨＴ２９ヒト大腸腫
瘍細胞において３．８μＭのＩＣ50を与えた。
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１３年５月１８日（２００１．５．１８）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【化１】 ［式中： ｎは、０−１であり； Ｙは、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、又は−ＮＲ7−から選択され、ここでＲ7は
、１−６個の炭素原子のアルキルであり； Ｒ6は、３ないし７個の炭素原子のシクロアルキルであり、これは、一つ又は
それ以上の１ないし６個の炭素原子のアルキル基で、所望により置換されていて
もよく；或いはピリジニル、ピリミジニル、又はフェニル環であり；ここにおい
て前記ピリジニル、ピリミジニル、又はフェニル環は、ハロゲン、１−６個の炭
素原子のアルキル、２−６個の炭素原子のアルケニル、２−６個の炭素原子のア
ルキニル、アジド、１−６個の炭素原子のヒドロキシアルキル、ハロメチル、２
−７個の炭素原子のアルコキシメチル、２−７個の炭素原子のアルカノイルオキ
シメチル、１−６個の炭素原子のアルコキシ、１−６個の炭素原子のアルキルチ
オ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、２−７個
の炭素原子のカルボアルコキシ、２−７個の炭素原子のカルボアルキル、フェノ
キシ、フェニル、ベンゾイル、アミノ、１−６個の炭素原子のアルキルアミノ、
２ないし１２個の炭素原子のジアルキルアミノ、１−６個の炭素原子のアルカノ
イルアミノ、３−８個の炭素原子のアルケノイルアミノ、３−８個の炭素原子の
アルキノイルアミノ、及びベンゾイルアミノからなる群から選択される一つ、二
つ又は三つの置換基で置換されていてもよく； 或いはＲ6は、−Ｒ8−Ｘ−Ｒ9基であり、ここで Ｒ8は、３ないし７個の炭素原子の二価のシクロアルキルであり、これは、所
望により一つ又はそれ以上の１ないし６個の炭素原子のアルキル基で更に置換さ
れていてもよく；或いは二価のピリジニル、ピリミジニル、又はフェニル環であ
り；ここにおいて前記ピリジニル、ピリミジニル、又はフェニル環は、ハロゲン
、１−６個の炭素原子のアルキル、２−６個の炭素原子のアルケニル、２−６個
の炭素原子のアルキニル、アジド、１−６個の炭素原子のヒドロキシアルキル、
ハロメチル、２−７個の炭素原子のアルコキシメチル、２−７個の炭素原子のア
ルカノイルオキシメチル、１−６個の炭素原子のアルコキシ、１−６個の炭素原
子のアルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボ
キシ、２−７個の炭素原子のカルボアルコキシ、２−７個の炭素原子のカルボア
ルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、アミ
ノ、１−６個の炭素原子のアルキルアミノ、２ないし１２個の炭素原子のジアル
キルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、１−６個の炭素原子のアルカノ
イルアミノ、３−８個の炭素原子のアルケノイルアミノ、３−８個の炭素原子の
アルキノイルアミノ、及びベンゾイルアミノから選択される一つ又はそれ以上の
基で、所望により更に置換されていてもよく； ここでＸは、ＣＨ2、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、又は−ＮＲ5−から選択され
、ここでＲ5は、１−６個の炭素原子のアルキルであり、そして Ｒ9は、（ＣＨ2）mＲ10基であり、ここでｍは、０又は１−３の整数であり、
そしてＲ10は、１０個までの炭素原子の、所望により置換されているアリール又
は所望により置換されているシクロアルキル環であるか、或いはＲ10は、１又は
２個の酸素原子及び所望により一つ又はそれ以上の置換基を含む複素環式環であ
り； Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、それぞれ独立に水素、ヒドロキシ、ハロゲノ、シア
ノ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ1-3アルキル、−ＮＲ11Ｒ12（ここにおい
て同一でも異なっていてもよいＲ11及びＲ12は、それぞれ水素又はＣ1-3アルキ
ルを示す）、又はＲ13−Ｘ1−（ＣＨ2）x基から選択され、ここにおいてｘは、
０ないし３であり、Ｘ1は、−Ｏ−、−ＣＨ2−、−ＯＣＯ−、カルボニル、−Ｓ
−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ14ＣＯ−、−ＣＯＮＲ15−、−ＳＯ2ＮＲ16−
、−ＮＲ17ＳＯ2−又は−ＮＲ18−を示し（ここにおいてＲ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ1 7 及びＲ18は、それぞれ独立に水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3ア
ルキルを示す）、そしてＲ13は、以下の１６の群の一つから選択される： １）Ｃ1-5アルキル、これは置換されていなくともよく、又はこれはヒドロキ
シ、フルオロ及びアミノから選択される一つ又はそれ以上の基で置換されていて
もよい； ２）Ｃ1-5アルキルＸ2ＣＯＲ19（ここにおいてＸ2は、−Ｏ−又は−ＮＲ20−
を示し（ここにおいてＲ20は水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3ア
ルキルを示す）、そしてＲ19は、−ＮＲ21Ｒ22−又は−ＯＲ23−を示す（ここに
おいて同一でも異なっていてもよいＲ21、Ｒ22及びＲ23は、それぞれ水素、Ｃ1- 3 アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを示す））； ３）Ｃ1-5アルキルＸ3Ｒ24（ここにおいてＸ3は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−
、−ＳＯ2−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ25ＣＯ−、−ＣＯＮＲ26−、−ＳＯ2ＮＲ27−
、−ＮＲ28ＳＯ2−又は−ＮＲ29−を示し（ここにおいてＲ25、Ｒ26、Ｒ27、Ｒ2 8 及びＲ29はそれぞれ独立に水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アル
キルを示す）、そしてＲ24は、水素、Ｃ1-3アルキル、シクロペンチル、シクロ
ヘキシル又はＯ、Ｓ及びＮから独立に選択される一つ又は二つの異種原子を持つ
５若しくは６員の飽和複素環基を示し、このＣ1-3アルキル基は、オキソ、ヒド
ロキシ、ハロゲノ及びＣ1-4アルコキシから選択される一つ又は二つの置換基を
持つことができ、そしてこの環基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ1-4ア
ルキル、Ｃ1-4ヒドロキシアルキル及びＣ1-4アルコキシから選択される一つ又は
二つの置換基を持つことができる）； ４）Ｃ1-5アルキルＸ4Ｃ1-5アルキルＸ5Ｒ30（ここにおいて同一でも又は異な
っていてもよいＸ4及びＸ5は、それぞれ−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−
、−ＮＲ31ＣＯ−、−ＣＯＮＲ32−、−ＳＯ2ＮＲ33−、−ＮＲ34ＳＯ2−又は−
ＮＲ35−であり（ここにおいてＲ31、Ｒ32、Ｒ33、Ｒ34及びＲ35は、それぞれ独
立に水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを示す）、そして
Ｒ30は、水素又はＣ1-3アルキルを示す）； ５）Ｃ1-5アルキルＲ36（ここにおいてＲ36は、Ｏ、Ｓ及びＮから独立に選択
される一つ又は二つの異種原子を持つ５又は６員の飽和複素環基であり、この複
素環基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ヒドロキシア
ルキル及びＣ1-4アルコキシから選択される一つ又は二つの置換基を持つことが
できる）； ６）（ＣＨ2）qＸ6Ｒ37（ここにおいてｑは、０ないし５の整数であり、Ｘ6は
、直接結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ38ＣＯ−、−ＣＯ
ＮＲ39−、−ＳＯ2ＮＲ40−、−ＮＲ41ＳＯ2−又は−ＮＲ42−を示し（ここにお
いてＲ38、Ｒ39、Ｒ40、Ｒ41及びＲ42は、それぞれ独立に水素、Ｃ1-3アルキル
又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを示す）、そしてＲ37は、フェニル基、ピリ
ドン基或いはＯ、Ｎ及びＳから選択される１ないし３個の異種原子を持つ５又は
６員の芳香族複素環基であり、このフェニル、ピリドン又は芳香族複素環基は、
ヒドロキシ、ハロゲノ、アミノ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4ヒド
ロキシアルキル、Ｃ1-4ヒドロキシアルコキシ、Ｃ1-4アミノアルキル、Ｃ1-4ア
ルキルアミノ、カルボキシ、シアノ、−ＣＯＮＲ43Ｒ44及び−ＮＲ45ＣＯＲ46（
ここにおいて同一でも又は異なっていてもよいＲ43、Ｒ44、Ｒ45及びＲ46は、そ
れぞれ水素、Ｃ1-4アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを示す）から選
択される５個までの置換基を保有することができる）； ７）Ｃ2-6アルケニルＲ36（ここにおいてＲ36は、本明細書中で先に定義した
通りである）； ８）Ｃ2-6アルキニルＲ36（ここにおいてＲ36は、本明細書中で先に定義した
通りである）； ９）Ｘ7Ｒ47（ここにおいてＸ7は、−ＳＯ2−、−Ｏ−又は−ＣＯＮＲ48Ｎ49
−であり（ここにおいて同一でも異なっていてもよいＲ48及びＲ49は、それぞれ
水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを示す）、そしてＲ47
は、Ｃ1-5アルキルを示し、これは置換されていなくともよく、又はこれはヒド
ロキシ、フルオロ及びアミノから選択される一つ又はそれ以上の基で置換されて
いてもよい）但し、Ｘ7が−ＳＯ2−の場合、Ｘ1は−Ｏ−であり、Ｘ7が−Ｏ−の
場合、Ｘ1はカルボニルであり、Ｘ7が−ＣＯＮＲ48Ｒ49−の場合、Ｘ1は、−Ｏ
−又はＮＲ18であることを条件とする（ここにおいてＲ48、Ｒ49及びＲ18は、本
明細書中で先に定義した通りである）； １０）Ｃ2-6アルケニルＲ37（ここにおいてＲ37は、本明細書中で先に定義し
た通りである）； １１）Ｃ2-6アルキニルＲ37（ここにおいてＲ37は、本明細書中で先に定義し
た通りである）； １２）Ｃ2-6アルケニルＸ8Ｒ37（ここにおいてＸ8は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ
Ｏ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ50ＣＯ−、−ＣＯＮＲ51−、−ＳＯ2ＮＲ52−、−ＮＲ 53 ＳＯ2−又は−ＮＲ54−を示し（ここにおいてＲ50、Ｒ51、Ｒ52、Ｒ53及びＲ5 4 は、それぞれ独立に水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを
示す）、そしてＲ37は、本明細書中で先に定義した通りである）； １３）Ｃ2-6アルキニルＸ9Ｒ37（ここにおいてＸ9は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ
Ｏ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ55ＣＯ−、−ＣＯＮＲ56−、−ＳＯ2ＮＲ57−、−ＮＲ 58 ＳＯ2−又は−ＮＲ59−を示し（ここにおいてＲ55、Ｒ56、Ｒ57、Ｒ58及びＲ5 9 は、それぞれ独立に水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを
示す）、そしてＲ37は、本明細書中で先に定義した通りである）； １４）Ｃ1-3アルキルＸ10アルキルＲ37（ここにおいてＸ10は、−Ｏ−、−Ｓ
−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ60ＣＯ−、−ＣＯＮＲ61−、−ＳＯ2ＮＲ62−
、−ＮＲ63ＳＯ2−又は−ＮＲ64−を示し（ここにおいてＲ60、Ｒ61、Ｒ62、Ｒ6 3 及びＲ64は、それぞれ独立に水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3ア
ルキルを示す）、そしてＲ37は、本明細書中で先に定義した通りである）； １５）Ｒ36（ここにおいてＲ36は、本明細書中で先に定義した通りである）；
及び １６）Ｃ1-3アルキルＸ10アルキルＲ36（ここにおいてＸ10及びＲ36は、本明
細書中で先に定義した通りである）］ の化合物又は医薬的に受容可能なその塩。
【化２】 ［式中、Ｙ、ｎ及びＲ6は、請求項１で定義した通りであり、そしてＲ1"、Ｒ2"
、Ｒ3"又はＲ4"の少なくとも一つがＲ13'−Ｘ1−（ＣＨ2）x基であり、ここにお
いてＸ1及びｘは、請求項１で定義した通りであり、そしてＲ13'は、塩素又は臭
素で置換されたアルキルであり；残りはそれぞれ請求項１で定義した通りのＲ1
、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4基である］ の化合物。
【化３】 ［式中、Ｒ1'、Ｒ2'、Ｒ3'、Ｒ4'は、それぞれ式（Ｉ）に関して定義した通りで
あるＲ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4又はその前駆体を示し、そしてＺ’は、脱離基である
］ の化合物を以下の式（ＩＶ）： Ｈ−Ｙ（ＣＨ2）nＲ6' （ＩＶ） ［式中、Ｙ、Ｘ、及びｎは、式（Ｉ）に関して定義した通りであり、そしてＲ6' は、式（Ｉ）に関して定義した通りであるＲ6基又はその前駆体である］ の化合物と反応させ；そしてその後、必要な又は所望する場合、前駆体基Ｒ1'、
Ｒ2'、Ｒ3'、Ｒ4'及びＲ6'をそれぞれ式Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ6基に転換し
、或いはＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ6基を異なったこのような基に転換すること
を含む、前記方法。
【請求項１０】 請求項３で定義した通りの式（ＩＡ）の化合物を含む、治療に使用するための
化合物。
【手続補正書】
【提出日】平成１４年３月２５日（２００２．３．２５）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２１】 好ましくはｎは、０である。 Ｒ10基の任意の置換基の例は、ヒドロキシ；ハロ；ニトロ；シアノ；カルボキ
シ；Ｃ1-6アルコキシ；Ｃ1-6アルキル；Ｃ2-6アルケニル；Ｃ2-6アルキニル；Ｃ 2-6 アルケニルオキシ；Ｃ2-6アルキニルオキシ；Ｃ3-6シクロアルキル；アミノ
；モノ−又はジ−Ｃ1-6アルキルアミノ；Ｃ1-6アルキル又はオキソで所望により
置換されたヘテロシクリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌ）；Ｃ（Ｏ）Ｒa；Ｃ（
Ｏ）ＯＲa；Ｓ（Ｏ）dＲa；ＮＲaＣ（Ｏ）Ｒb；Ｃ（Ｏ）ＮＲaＳ（Ｏ）dＲb；Ｃ
（Ｏ）ＮＲaＲb；ＮＲaＣ（Ｏ）ＮＲbＲc；ＮＲaＳ（Ｏ）dＲb又はＮ（Ｓ（Ｏ） d Ｒb）Ｓ（Ｏ）dＲcから選択される一つ又はそれ以上の基を含み、ここでｄは、
０、１又は２であり、そしてＲa、Ｒb及びＲcは、水素、Ｃ1-6アルキル、アリー
ル、Ｃ3-6シクロアルキル又はヘテロシクリルから独立に選択され、そしてここ
においてＲ10上の置換基に含まれるいかなるアルキル、アルケニル又はアルキニ
ル基又は分子も、それ自体ヒドロキシ；シアノ；ニトロ；ハロ；カルボキシ；２
−７個の炭素原子のカルボアルコキシ；Ｃ3-6シクロアルキル；Ｃ1-6アルキル又
はオキソで所望により置換されたヘテロシクリル；Ｃ（Ｏ）Ｒd；Ｃ（Ｏ）ＯＲd ；ＮＲdＲe；Ｓ（Ｏ）eＲd；ＮＲdＣ（Ｏ）Ｒe；Ｃ（Ｏ）ＮＲdＲe；ＮＲdＣ（
Ｏ）ＮＲeＲf；ＮＲdＳ（Ｏ）eＲe、から選択される一つ又はそれ以上の基で所
望により置換されていてもよく、ここでｅは、０、１又は２であり、Ｒd、Ｒe及
びＲfは、水素、又はヒドロキシ；シアノ；ニトロ；ハロ；カルボキシ；２−７
個の炭素原子のカルボアルコキシ；Ｃ3-6シクロアルキル；Ｃ1-6アルキル又はオ
キソで所望により置換されたヘテロシクリル；Ｃ（Ｏ）Ｒg；Ｃ（Ｏ）ＯＲg；Ｎ
ＲgＲh；Ｓ（Ｏ）eＲg；ＮＲhＣ（Ｏ）Ｒg；Ｃ（Ｏ）ＮＲgＲh；ＮＲgＣ（Ｏ）
ＮＲhＲi；ＮＲgＳ（Ｏ）eＲh、から選択される一つ又はそれ以上の基で所望に
より置換されたＣ1-6アルキルから独立に選択され、ここでｅは、先に定義した
通りであり、そしてＲg、Ｒh及びＲiは、水素又はＣ1-6アルキルから独立に選択
される。別に、隣接する原子の二つの置換基は結合して、二環式環系の第２の環
を形成することができ、ここにおいて前記第２の環は、一つ又はそれ以上のＲ10 について先に記載した基で所望により置換され、そして一つ又はそれ以上の異種
原子を所望により含む。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ， ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，Ｃ Ｎ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ， ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，Ｋ Ｐ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ， ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，Ｓ Ｇ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 ＭＥＫが介在する疾患を持つ哺乳動物のＭＥＫを阻害するための医薬の製造に
    使用される以下の式（Ｉ）： 【化１】 ［式中： ｎは、０−１であり； Ｙは、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、又は−ＮＲ7−から選択され、ここでＲ7は
    、１−６個の炭素原子のアルキルであり； Ｒ6は、３ないし７個の炭素原子のシクロアルキルであり、これは、一つ又は
    それ以上の１ないし６個の炭素原子のアルキル基で、所望により置換されていて
    もよく；或いはピリジニル、ピリミジニル、又はフェニル環であり；ここにおい
    て前記ピリジニル、ピリミジニル、又はフェニル環は、ハロゲン、１−６個の炭
    素原子のアルキル、２−６個の炭素原子のアルケニル、２−６個の炭素原子のア
    ルキニル、アジド、１−６個の炭素原子のヒドロキシアルキル、ハロメチル、２
    −７個の炭素原子のアルコキシメチル、２−７個の炭素原子のアルカノイルオキ
    シメチル、１−６個の炭素原子のアルコキシ、１−６個の炭素原子のアルキルチ
    オ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、２−７個
    の炭素原子のカルボアルコキシ、２−７個の炭素原子のカルボアルキル、フェノ
    キシ、フェニル、ベンゾイル、アミノ、１−６個の炭素原子のアルキルアミノ、
    ２ないし１２個の炭素原子のジアルキルアミノ、１−６個の炭素原子のアルカノ
    イルアミノ、３−８個の炭素原子のアルケノイルアミノ、３−８個の炭素原子の
    アルキノイルアミノ、及びベンゾイルアミノからなる群から選択される一つ、二
    つ又は三つの置換基で置換されていてもよく； 或いはＲ6は、−Ｒ8−Ｘ−Ｒ9基であり、ここで Ｒ8は、３ないし７個の炭素原子の二価のシクロアルキルであり、これは、所
    望により一つ又はそれ以上の１ないし６個の炭素原子のアルキル基で更に置換さ
    れていてもよく；或いは二価のピリジニル、ピリミジニル、又はフェニル環であ
    り；ここにおいて前記ピリジニル、ピリミジニル、又はフェニル環は、ハロゲン
    、１−６個の炭素原子のアルキル、２−６個の炭素原子のアルケニル、２−６個
    の炭素原子のアルキニル、アジド、１−６個の炭素原子のヒドロキシアルキル、
    ハロメチル、２−７個の炭素原子のアルコキシメチル、２−７個の炭素原子のア
    ルカノイルオキシメチル、１−６個の炭素原子のアルコキシ、１−６個の炭素原
    子のアルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボ
    キシ、２−７個の炭素原子のカルボアルコキシ、２−７個の炭素原子のカルボア
    ルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、アミ
    ノ、１−６個の炭素原子のアルキルアミノ、２ないし１２個の炭素原子のジアル
    キルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、１−６個の炭素原子のアルカノ
    イルアミノ、３−８個の炭素原子のアルケノイルアミノ、３−８個の炭素原子の
    アルキノイルアミノ、及びベンゾイルアミノから選択される一つ又はそれ以上の
    基で、所望により更に置換されていてもよく； ここでＸは、ＣＨ2、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、又は−ＮＲ5−から選択され
    、ここでＲ5は、１−６個の炭素原子のアルキルであり、そして Ｒ9は、（ＣＨ2）mＲ10基であり、ここでｍは、０又は１−３の整数であり、
    そしてＲ10は、１０個までの炭素原子の、所望により置換されているアリール又
    は所望により置換されているシクロアルキル環であるか、或いはＲ10は、１又は
    ２個の酸素原子及び所望により一つ又はそれ以上の置換基を含む複素環式環であ
    り； Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、それぞれ独立に水素、ヒドロキシ、ハロゲノ、シア
    ノ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ1-3アルキル、−ＮＲ11Ｒ12（ここにおい
    て同一でも異なっていてもよいＲ11及びＲ12は、それぞれ水素又はＣ1-3アルキ
    ルを示す）、又はＲ13−Ｘ1−（ＣＨ2）x基から選択され、ここにおいてｘは、
    ０ないし３であり、Ｘ1は、−Ｏ−、−ＣＨ2−、−ＯＣＯ−、カルボニル、−Ｓ
    −、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ14ＣＯ−、−ＣＯＮＲ15−、−ＳＯ2ＮＲ16−
    、−ＮＲ17ＳＯ2−又は−ＮＲ18−を示し（ここにおいてＲ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ1 7 及びＲ18は、それぞれ独立に水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3ア
    ルキルを示す）、そしてＲ13は、以下の１６の群の一つから選択される： １）Ｃ1-5アルキル、これは置換されていなくともよく、又はこれはヒドロキ
    シ、フルオロ及びアミノから選択される一つ又はそれ以上の基で置換されていて
    もよい； ２）Ｃ1-5アルキルＸ2ＣＯＲ19（ここにおいてＸ2は、−Ｏ−又は−ＮＲ20−
    を示し（ここにおいてＲ20は水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3ア
    ルキルを示す）、そしてＲ19は、−ＮＲ21Ｒ22−又は−ＯＲ23−を示す（ここに
    おいて同一でも異なっていてもよいＲ21、Ｒ22及びＲ23は、それぞれ水素、Ｃ1- 3 アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを示す））； ３）Ｃ1-5アルキルＸ3Ｒ24（ここにおいてＸ3は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−
    、−ＳＯ2−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ25ＣＯ−、−ＣＯＮＲ26−、−ＳＯ2ＮＲ27−
    、−ＮＲ28ＳＯ2−又は−ＮＲ29−を示し（ここにおいてＲ25、Ｒ26、Ｒ27、Ｒ2 8 及びＲ29はそれぞれ独立に水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アル
    キルを示す）、そしてＲ24は、水素、Ｃ1-3アルキル、シクロペンチル、シクロ
    ヘキシル又はＯ、Ｓ及びＮから独立に選択される一つ又は二つの異種原子を持つ
    ５若しくは６員の飽和複素環式基を示し、このＣ1-3アルキル基は、オキソ、ヒ
    ドロキシ、ハロゲノ及びＣ1-4アルコキシから選択される一つ又は二つの置換基
    を持つことができ、そしてこの環基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ1-4
    アルキル、Ｃ1-4ヒドロキシアルキル及びＣ1-4アルコキシから選択される一つ又
    は二つの置換基を持つことができる）； ４）Ｃ1-5アルキルＸ4Ｃ1-5アルキルＸ5Ｒ30（ここにおいて同一でも又は異な
    っていてもよいＸ4及びＸ5は、それぞれ−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−
    、−ＮＲ31ＣＯ−、−ＣＯＮＲ32−、−ＳＯ2ＮＲ33−、−ＮＲ34ＳＯ2−又は−
    ＮＲ35−であり（ここにおいてＲ31、Ｒ32、Ｒ33、Ｒ34及びＲ35は、それぞれ独
    立に水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを示す）、そして
    Ｒ30は、水素又はＣ1-3アルキルを示す）； ５）Ｃ1-5アルキルＲ36（ここにおいてＲ36は、Ｏ、Ｓ及びＮから独立に選択
    される一つ又は二つの異種原子を持つ５又は６員の飽和複素環式基であり、この
    複素環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ヒドロキ
    シアルキル及びＣ1-4アルコキシから選択される一つ又は二つの置換基を持つこ
    とができる）； ６）（ＣＨ2）qＸ6Ｒ37（ここにおいてｑは、０ないし５の整数であり、Ｘ6は
    、直接結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ38ＣＯ−、−ＣＯ
    ＮＲ39−、−ＳＯ2ＮＲ40−、−ＮＲ41ＳＯ2−又は−ＮＲ42−を示し（ここにお
    いてＲ38、Ｒ39、Ｒ40、Ｒ41及びＲ42は、それぞれ独立に水素、Ｃ1-3アルキル
    又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを示す）、そしてＲ37は、フェニル基、ピリ
    ドン基或いはＯ、Ｎ及びＳから選択される１ないし３個の異種原子を持つ５又は
    ６員の芳香族複素環式基であり、このフェニル、ピリドン又は芳香族複素環式基
    は、ヒドロキシ、ハロゲノ、アミノ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4
    ヒドロキシアルキル、Ｃ1-4ヒドロキシアルコキシ、Ｃ1-4アミノアルキル、Ｃ1- 4 アルキルアミノ、カルボキシ、シアノ、−ＣＯＮＲ43Ｒ44及び−ＮＲ45ＣＯＲ4 6 （ここにおいて同一でも又は異なっていてもよいＲ43、Ｒ44、Ｒ45及びＲ46は
    、それぞれ水素、Ｃ1-4アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを示す）か
    ら選択される５個までの置換基を保有することができる）； ７）Ｃ2-6アルケニルＲ36（ここにおいてＲ36は、本明細書中で先に定義した
    通りである）； ８）Ｃ2-6アルキニルＲ36（ここにおいてＲ36は、本明細書中で先に定義した
    通りである）； ９）Ｘ7Ｒ47（ここにおいてＸ7は、−ＳＯ2−、−Ｏ−又は−ＣＯＮＲ48Ｎ49
    −であり（ここにおいて同一でも異なっていてもよいＲ48及びＲ49は、それぞれ
    水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを示す）、そしてＲ47
    は、Ｃ1-5アルキルを示し、これは置換されていなくともよく、又はこれはヒド
    ロキシ、フルオロ及びアミノから選択される一つ又はそれ以上の基で置換されて
    いてもよい）、但し、Ｘ7が−ＳＯ2−の場合、Ｘ1は−Ｏ−であり、Ｘ7が−Ｏ−
    の場合、Ｘ1はカルボニルであり、Ｘ7が−ＣＯＮＲ48Ｒ49−の場合、Ｘ1は、−
    Ｏ−又はＮＲ18であることを条件とする（ここにおいてＲ48、Ｒ49及びＲ18は、
    本明細書中で先に定義した通りである）； １０）Ｃ2-6アルケニルＲ37（ここにおいてＲ37は、本明細書中で先に定義し
    た通りである）； １１）Ｃ2-6アルキニルＲ37（ここにおいてＲ37は、本明細書中で先に定義し
    た通りである）； １２）Ｃ2-6アルケニルＸ8Ｒ37（ここにおいてＸ8は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ
    Ｏ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ50ＣＯ−、−ＣＯＮＲ51−、−ＳＯ2ＮＲ52−、−ＮＲ 53 ＳＯ2−又は−ＮＲ54−を示し（ここにおいてＲ50、Ｒ51、Ｒ52、Ｒ53及びＲ5 4 は、それぞれ独立に水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを
    示す）、そしてＲ37は、本明細書中で先に定義した通りである）； １３）Ｃ2-6アルキニルＸ9Ｒ37（ここにおいてＸ9は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ
    Ｏ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ55ＣＯ−、−ＣＯＮＲ56−、−ＳＯ2ＮＲ57−、−ＮＲ 58 ＳＯ2−又は−ＮＲ59−を示し（ここにおいてＲ55、Ｒ56、Ｒ57、Ｒ58及びＲ5 9 は、それぞれ独立に水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを
    示す）、そしてＲ37は、本明細書中で先に定義した通りである）； １４）Ｃ1-3アルキルＸ10アルキルＲ37（ここにおいてＸ10は、−Ｏ−、−Ｓ
    −、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ60ＣＯ−、−ＣＯＮＲ61−、−ＳＯ2ＮＲ62−
    、−ＮＲ63ＳＯ2−又は−ＮＲ64−（ここにおいてＲ60、Ｒ61、Ｒ62、Ｒ63及び
    Ｒ64は、それぞれ独立に水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキ
    ルを示す）を示し、そしてＲ37は、本明細書中で先に定義した通りである）； １５）Ｒ36（ここにおいてＲ36は、本明細書中で先に定義した通りである）；
    及び １６）Ｃ1-3アルキルＸ10アルキルＲ36（ここにおいてＸ10及びＲ36は、本明
    細書中で先に定義した通りである）］ の化合物又は医薬的に許容できるその塩。
  2. 【請求項２】 ｎが、０−１であり； Ｙは、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、又は−ＮＲ7−から選択され、ここでＲ7は
    、１−６個の炭素原子のアルキルであり； Ｒ6は、３ないし７個の炭素原子のシクロアルキルであり、これは、一つ又は
    それ以上の１ないし６個の炭素原子のアルキル基で、所望により置換されていて
    もよく；或いはピリジニル、ピリミジニル、又はフェニル環であり；ここにおい
    て前記ピリジニル、ピリミジニル、又はフェニル環は、ハロゲン、１−６個の炭
    素原子のアルキル、２−６個の炭素原子のアルケニル、２−６個の炭素原子のア
    ルキニル、アジド、１−６個の炭素原子のヒドロキシアルキル、ハロメチル、２
    −７個の炭素原子のアルコキシメチル、２−７個の炭素原子のアルカノイルオキ
    シメチル、１−６個の炭素原子のアルコキシ、１−６個の炭素原子のアルキルチ
    オ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、２−７個
    の炭素原子のカルボアルコキシ、２−７個の炭素原子のカルボアルキル、フェノ
    キシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、アミノ、１−６個の
    炭素原子のアルキルアミノ、２ないし１２個の炭素原子のジアルキルアミノ、フ
    ェニルアミノ、ベンジルアミノ、１−６個の炭素原子のアルカノイルアミノ、３
    −８個の炭素原子のアルケノイルアミノ、３−８個の炭素原子のアルキノイルア
    ミノ、及びベンゾイルアミノからなる群から選択される置換基で所望により一、
    二又は三置換されていてもよく； 或いはＲ6は、−Ｒ8−Ｘ−Ｒ9基であり、ここで Ｒ8は、３ないし７個の炭素原子の二価のシクロアルキルであり、これは、所
    望により一つ又はそれ以上の１ないし６個の炭素原子のアルキル基で更に置換さ
    れていてもよく；或いは二価のピリジニル、ピリミジニル、又はフェニル環であ
    り；ここにおいて前記ピリジニル、ピリミジニル、又はフェニル環は、ハロゲン
    、１−６個の炭素原子のアルキル、２−６個の炭素原子のアルケニル、２−６個
    の炭素原子のアルキニル、アジド、１−６個の炭素原子のヒドロキシアルキル、
    ハロメチル、２−７個の炭素原子のアルコキシメチル、２−７個の炭素原子のア
    ルカノイルオキシメチル、１−６個の炭素原子のアルコキシ、１−６個の炭素原
    子のアルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボ
    キシ、２−７個の炭素原子のカルボアルコキシ、２−７個の炭素原子のカルボア
    ルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、アミ
    ノ、１−６個の炭素原子のアルキルアミノ、２ないし１２個の炭素原子のジアル
    キルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、１−６個の炭素原子のアルカノ
    イルアミノ、３−８個の炭素原子のアルケノイルアミノ、３−８個の炭素原子の
    アルキノイルアミノ、及びベンゾイルアミノから選択される一つ又はそれ以上の
    基で、所望により更に置換されていてもよく； ここでＸは、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、ＣＨ2又は−ＮＲ5−から選択され、
    ここでＲ5は、１−６個の炭素原子のアルキルであり、そして Ｒ9は、（ＣＨ2）mＲ10基であり、ここでｍは、０又は１−３の整数であり、
    そしてＲ10は、１０個までの炭素原子の、所望により置換されているアリール又
    は所望により置換されているシクロアルキル環であるか、或いはＲ10は、１又は
    ２個の酸素原子及び所望により一つ又はそれ以上の置換基を含む複素環式環であ
    り； Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、それぞれ独立に水素、ヒドロキシ、ハロゲノ、シア
    ノ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ1-3アルキル、−ＮＲ11Ｒ12（ここにおい
    て同一でも異なっていてもよいＲ11及びＲ12は、それぞれ水素又はＣ1-3アルキ
    ルを示す）、又はＲ13−Ｘ1−（ＣＨ2）x基から選択され、ここにおいてｘは、
    ０ないし３であり、Ｘ1は、−Ｏ−、−ＣＨ2−、−ＯＣＯ−、カルボニル、−Ｓ
    −、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ14ＣＯ−、−ＳＯ2ＮＲ16−、−ＮＲ17ＳＯ2
    −又は−ＮＲ18−を示し（ここにおいてＲ14、Ｒ16、Ｒ17及びＲ18は、それぞれ
    独立に水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを示す）、そし
    てＲ13は、請求項１において定義された１６の群の一つから選択される； 請求項１に記載のＭＥＫが介在する疾患を持つ哺乳動物のＭＥＫを阻害するため
    の医薬の製造に使用される、式（Ｉ）の化合物又は医薬的に許容できるその塩。
  3. 【請求項３】 請求項１で定義した通りの式（Ｉ）の化合物を含むが、但し、Ｒ6は、ピリジ
    ニル、ピリミジニル、又はフェニル環が、ハロゲン、１−３個の炭素原子のアル
    キル、１−３個の炭素原子のアルコキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シ
    アノ、ニトロ、アミノからなる群から選択される置換基で、所望により一、二又
    は三置換されていてもよいピリジニル、ピリミジニル、又はフェニル環以外であ
    ることを条件とする、式（ＩＡ）の化合物。
  4. 【請求項４】 Ｒ6が、−Ｒ8−Ｘ−Ｒ9基であり、ここでＲ8、Ｒ9及びＸが、請求項１で定義
    された通りである、請求項１ないし３のいずれか１項に記載の化合物。
  5. 【請求項５】 Ｒ10が、ヒドロキシ；ハロ；ニトロ；シアノ；カルボキシ；Ｃ1-6アルコキシ
    ；Ｃ1-6アルキル；Ｃ2-6アルケニル；Ｃ2-6アルキニル；Ｃ2-6アルケニルオキシ
    ；Ｃ2-6アルキニルオキシ；Ｃ3-6シクロアルキル；アミノ；モノ−又はジ−Ｃ1- 6 アルキルアミノ；Ｃ1-6アルキル又はオキソで所望により置換されたヘテロシク
    リル；Ｃ（Ｏ）Ｒa、Ｃ（Ｏ）ＯＲa、Ｓ（Ｏ）dＲa；ＮＲaＣ（Ｏ）Ｒb；Ｃ（Ｏ
    ）ＮＲaＳ（Ｏ）dＲb、Ｃ（Ｏ）ＮＲaＲb；ＮＲaＣ（Ｏ）ＮＲbＲc；ＮＲaＳ（
    Ｏ）dＲb又はＮ（Ｓ（Ｏ）dＲb）Ｓ（Ｏ）dＲcから選択される一つ又はそれ以上
    の基で置換されているアリール、炭素環式又は複素環式基であり、ここでｄは、
    ０、１又は２であり、そしてＲa、Ｒb及びＲcは、水素、Ｃ1-6アルキル、アリー
    ル、Ｃ3-6シクロアルキル又はヘテロシクリルから独立に選択され、そしてここ
    においてＲ10上の置換基に含まれるいかなるアルキル、アルケニル又はアルキニ
    ル基又は部分も、それ自体ヒドロキシ；シアノ；ニトロ；ハロ；カルボキシ；２
    −７個の炭素原子のカルボアルコキシ、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6アルキル又
    はオキソで所望により置換されたヘテロシクリル；Ｃ（Ｏ）Ｒd、Ｃ（Ｏ）ＯＲd ＮＲdＲe、Ｓ（Ｏ）eＲd、ＮＲdＣ（Ｏ）Ｒe；Ｃ（Ｏ）ＮＲdＲe；ＮＲdＣ（Ｏ
    ）ＮＲeＲf；ＮＲdＳ（Ｏ）eＲeから選択される一つ又はそれ以上の基で所望に
    より置換されていてもよく、ここでｅは、０、１又は２であり、Ｒd、Ｒe及びＲ f は、水素、又はヒドロキシ；シアノ；ニトロ；ハロ；カルボキシ；２−７個の
    炭素原子のカルボアルコキシ、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6アルキル又はオキソ
    で所望により置換されたヘテロシクリル；Ｃ（Ｏ）Ｒg、Ｃ（Ｏ）ＯＲgＮＲgＲh 、Ｓ（Ｏ）eＲg、ＮＲhＣ（Ｏ）Ｒg；Ｃ（Ｏ）ＮＲgＲh；ＮＲgＣ（Ｏ）ＮＲhＲ i ；ＮＲgＳ（Ｏ）eＲhから選択される一つ又はそれ以上の基で所望により置換さ
    れているＣ1-6アルキルから独立に選択され、ここでｅは、本明細書中で先に定
    義された通りであり、そしてＲg、Ｒh及びＲiは、水素又はＣ1-6アルキルから独
    立に選択されるか；或いは隣接する原子の二つの置換基は結合して、二環式環系
    の第２の環を形成することができ、ここにおいて前記第２の環は、一つ又はそれ
    以上のＲ10のために先に記載した基で所望により置換され、そして一つ又はそれ
    以上の異種原子を所望により含む、請求項４に記載の化合物。
  6. 【請求項６】 Ｒ10が、所望により置換されたアルコキシ基によって置換されたフェニルであ
    る、請求項５に記載の化合物。
  7. 【請求項７】 以下の式（ＩＢ）： 【化２】 ［式中、Ｙ、ｎ及びＲ6は、請求項１で定義した通りであり、そしてＲ1"、Ｒ2"
    、Ｒ3"又はＲ4"の少なくとも一つがＲ13'−Ｘ1−（ＣＨ2）x基であり、ここにお
    いてＸ1及びｘは、請求項１で定義した通りであり、そしてＲ13'は、クロロ又は
    ブロモで置換されたアルキルであり；残りはそれぞれＲ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4基で
    ある］ の化合物。
  8. 【請求項８】 医薬的に許容できる担体又は賦形剤と組み合せた、請求項３で定義した通りの
    式（ＩＡ）の化合物を含む医薬組成物。
  9. 【請求項９】 請求項１で定義した式（Ｉ）の化合物を調製する方法であって、前記方法は、
    以下の式（ＩＩＩ）： 【化３】 ［式中、Ｒ1'、Ｒ2'、Ｒ3'、Ｒ4'は、それぞれ式（Ｉ）に関して定義した通りで
    あるＲ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4又はその前駆体を示し、そしてＺ’は、脱離基である
    ］ の化合物を以下の式（ＩＶ）： Ｈ−Ｙ（ＣＨ2）nＲ6' （ＩＶ） ［式中、Ｙ、Ｘ、及びｎは、式（Ｉ）に関して定義した通りであり、そしてＲ6' は、式（Ｉ）に関して定義した通りであるＲ6基又はその前駆体である］ の化合物と反応させ；そしてその後、必要な又は所望する場合、前駆体基Ｒ1'、
    Ｒ2'、Ｒ3'、Ｒ4'及びＲ6'をそれぞれ式Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ6基に転換し
    、或いはＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ6基を異なったこのような基に転換すること
    を含む、前記方法。
  10. 【請求項１０】 請求項３で定義した通りの式（ＩＡ）の化合物を含む、処置に使用するための
    化合物。
JP2000617179A 1999-05-08 2000-05-03 Ｍｅｋ酵素の阻害剤としてのキノリン誘導体 Pending JP2002544194A (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9910580.1A GB9910580D0 (en) 1999-05-08 1999-05-08 Chemical compounds
GB9910580.1 1999-05-08
PCT/GB2000/001698 WO2000068199A1 (en) 1999-05-08 2000-05-03 Quinoline derivatives as inhibitors of mek enzymes

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2002544194A true JP2002544194A (ja) 2002-12-24

Family

ID=10852989

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2000617179A Pending JP2002544194A (ja) 1999-05-08 2000-05-03 Ｍｅｋ酵素の阻害剤としてのキノリン誘導体

Country Status (16)

Country Link
US (1) US6638945B1 (ja)
EP (1) EP1178965B1 (ja)
JP (1) JP2002544194A (ja)
KR (1) KR20020000803A (ja)
CN (1) CN1350524A (ja)
AT (1) ATE250582T1 (ja)
AU (1) AU4589200A (ja)
BR (1) BR0010366A (ja)
CA (1) CA2371469A1 (ja)
DE (1) DE60005504T2 (ja)
GB (1) GB9910580D0 (ja)
IL (1) IL146319A0 (ja)
NO (1) NO20015447L (ja)
TR (1) TR200103185T2 (ja)
WO (1) WO2000068199A1 (ja)
ZA (1) ZA200108969B (ja)

Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU8856201A (en) 2000-09-01 2002-03-13 Andel Inst Van Inhibition of mitogen-activated protein kinase (mapk) pathway: a selective therapeutic strategy against melanoma
EP1337524A1 (en) 2000-11-02 2003-08-27 AstraZeneca AB Substituted quinolines as antitumor agents
JP2004517059A (ja) 2000-11-02 2004-06-10 アストラゼネカ アクチボラグ 抗腫瘍剤用の４−置換キノリン類
US6603005B2 (en) 2000-11-15 2003-08-05 Aventis Pharma S.A. Heterocyclylalkylpiperidine derivatives, their preparation and compositions containing them
US6602884B2 (en) 2001-03-13 2003-08-05 Aventis Pharma S.A. Quinolylpropylpiperidine derivatives, their preparation, and compositions containing them
AU2002255852B2 (en) * 2001-03-22 2006-11-09 Van Andel Research Institute Anthrax lethal factor inhibits tumor growth and angiogenesis
GB0112834D0 (en) 2001-05-25 2001-07-18 Smithkline Beecham Plc Medicaments
GB0215823D0 (en) 2002-07-09 2002-08-14 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
GB0225579D0 (en) * 2002-11-02 2002-12-11 Astrazeneca Ab Chemical compounds
EP1633718B1 (en) * 2003-06-17 2012-06-06 Millennium Pharmaceuticals, Inc. COMPOSITIONS AND METHODS FOR INHIBITING TGF-s
ES2925655T3 (es) * 2003-09-26 2022-10-19 Exelixis Inc Moduladores c-Met y métodos de uso
CA2652328A1 (en) 2006-05-15 2007-11-22 Takeda Pharmaceutical Company Limited Prophylactic and therapeutic agent for cancer
AU2008249745B2 (en) * 2007-05-09 2012-01-12 Pfizer Inc. Substituted heterocyclic derivatives and compositions and their pharmaceutical use as antibacterials
TWI447108B (zh) 2009-01-16 2014-08-01 Exelixis Inc Ｎ－（４－｛〔６，７雙（甲氧基）喹啉－４－基〕氧基｝苯基）－ｎ’－（４－氟苯基）環丙烷－１，１－二甲醯胺之蘋果酸鹽及其結晶型
TW201111376A (en) * 2009-06-25 2011-04-01 Amgen Inc Heterocyclic compounds and their uses
UA108618C2 (uk) 2009-08-07 2015-05-25 Застосування c-met-модуляторів в комбінації з темозоломідом та/або променевою терапією для лікування раку
EP2598660B1 (en) 2010-07-26 2017-03-15 Biomatrica, INC. Compositions for stabilizing dna, rna and proteins in blood and other biological samples during shipping and storage at ambient temperatures
CA2806734A1 (en) 2010-07-26 2012-02-09 Biomatrica, Inc. Compositions for stabilizing dna, rna and proteins in saliva and other biological samples during shipping and storage at ambient temperatures
US9725703B2 (en) 2012-12-20 2017-08-08 Biomatrica, Inc. Formulations and methods for stabilizing PCR reagents
AU2014216178B2 (en) 2013-02-15 2018-06-28 KALA BIO, Inc. Therapeutic compounds and uses thereof
CN105189462B (zh) 2013-02-20 2017-11-10 卡拉制药公司 治疗性化合物和其用途
US9688688B2 (en) 2013-02-20 2017-06-27 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of 4-((4-((4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yl)oxy)-6-methoxyquinazolin-7-yl)oxy)-1-(2-oxa-7-azaspiro[3.5]nonan-7-yl)butan-1-one and uses thereof
EP3007556B1 (en) 2013-06-13 2020-05-20 Biomatrica, INC. Cell stabilization
CN106061261B (zh) 2013-11-01 2018-04-24 卡拉制药公司 治疗化合物的结晶形式及其用途
US9890173B2 (en) 2013-11-01 2018-02-13 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
EP3154338B1 (en) 2014-06-10 2020-01-29 Biomatrica, INC. Stabilization of thrombocytes at ambient temperatures
WO2017033113A1 (en) 2015-08-21 2017-03-02 Acerta Pharma B.V. Therapeutic combinations of a mek inhibitor and a btk inhibitor
BR112018006873A2 (pt) 2015-10-05 2018-11-06 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York ativadores do fluxo autofágico e fosfolipase d e depuração de agregados de proteína incluindo tau e tratamento de proteinopatias
CN108700498B (zh) 2015-12-08 2021-07-13 生物马特里卡公司 降低红细胞沉降速率
CN106220560A (zh) * 2016-07-27 2016-12-14 华侨大学 一种多取代喹啉衍生物的制备方法
CA3036336A1 (en) 2016-09-08 2018-03-15 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
MX2019002629A (es) 2016-09-08 2019-10-07 Kala Pharmaceuticals Inc Formas cristalinas de compuestos terapéuticos y usos de los mismos.
CA3036340A1 (en) 2016-09-08 2018-03-15 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
KR20230081932A (ko) 2021-11-30 2023-06-08 주식회사 메타뷰 실내 위치 측위 정보를 모니터링하는 고온환경 스마트 팩토리 안전관리 시스템 및 그 방법
KR102557537B1 (ko) 2022-08-25 2023-07-20 김형미 개선된 통신 방식을 활용한 스마트 도어 제어 방법, 장치 및 시스템
KR102498884B1 (ko) 2022-11-04 2023-02-10 주식회사 레딕스 현장 작업자와 화물차 기사의 안전관리를 위한 안전관리 시스템

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998013350A1 (en) * 1996-09-25 1998-04-02 Zeneca Limited Qinoline derivatives inhibiting the effect of growth factors such as vegf
WO1998043960A1 (en) * 1997-04-03 1998-10-08 American Cyanamid Company Substituted 3-cyano quinolines
WO1999001421A1 (en) * 1997-07-01 1999-01-14 Warner-Lambert Company 2-(4-bromo or 4-iodo phenylamino) benzoic acid derivatives and their use as mek inhibitors

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE317376B (ja) 1961-07-10 1969-11-17 Roussel Uclaf
FR2077455A1 (en) 1969-09-03 1971-10-29 Aries Robert 5-haloveratryl-4-aminoquinoles - antimalarials amoebicides anthelmintics anticoccidials
US3936461A (en) 1973-09-24 1976-02-03 Warner-Lambert Company Substituted 4-benzylquinolines
FR2498187A1 (fr) 1981-01-16 1982-07-23 Rhone Poulenc Sante Procede de preparation d'amino-4 chloro-7 quinoleines
IL81307A0 (en) 1986-01-23 1987-08-31 Union Carbide Agricult Method for reducing moisture loss from plants and increasing crop yield utilizing nitrogen containing heterocyclic compounds and some novel polysubstituted pyridine derivatives
IL89029A (en) 1988-01-29 1993-01-31 Lilly Co Eli Fungicidal quinoline and cinnoline derivatives, compositions containing them, and fungicidal methods of using them
WO1992020642A1 (en) 1991-05-10 1992-11-26 Rhone-Poulenc Rorer International (Holdings) Inc. Bis mono-and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit egf and/or pdgf receptor tyrosine kinase
US5480883A (en) 1991-05-10 1996-01-02 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Bis mono- and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
EP0597003A1 (en) 1991-08-02 1994-05-18 Pfizer Inc. Quinoline derivatives as immunostimulants
US5656643A (en) 1993-11-08 1997-08-12 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Bis mono-and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
GB9510757D0 (en) 1994-09-19 1995-07-19 Wellcome Found Therapeuticaly active compounds
US5650415A (en) 1995-06-07 1997-07-22 Sugen, Inc. Quinoline compounds
GB9514265D0 (en) 1995-07-13 1995-09-13 Wellcome Found Hetrocyclic compounds
DE69622183D1 (de) 1995-11-07 2002-08-08 Kirin Brewery Chinolinderivate und chinazolinderivate welche die autophosphorylierung des von blutplättchen abstammenden wachstumsfaktorrezeptors inhibiren und sie enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen
AU3766897A (en) 1996-07-13 1998-02-09 Glaxo Group Limited Fused heterocyclic compounds as protein tyrosine kinase inhibitors
US6002008A (en) 1997-04-03 1999-12-14 American Cyanamid Company Substituted 3-cyano quinolines
HUP0003731A3 (en) 1997-07-01 2002-11-28 Warner Lambert Co 4-bromo or 4-iodo phenylamino benzhydroxamic acid derivatives and their use as mek inhibitors
GB9800569D0 (en) 1998-01-12 1998-03-11 Glaxo Group Ltd Heterocyclic compounds
AU6159499A (en) 1998-09-29 2000-04-17 Wyeth Holdings Corporation Substituted 3-cyanoquinolines as protein tyrosine kinases inhibitors
DK1117659T3 (da) 1998-09-29 2004-03-22 Wyeth Corp Substituerede 3-cyanoquinoliner som hæmmere af proteintyrosinkinaser

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998013350A1 (en) * 1996-09-25 1998-04-02 Zeneca Limited Qinoline derivatives inhibiting the effect of growth factors such as vegf
WO1998043960A1 (en) * 1997-04-03 1998-10-08 American Cyanamid Company Substituted 3-cyano quinolines
WO1999001421A1 (en) * 1997-07-01 1999-01-14 Warner-Lambert Company 2-(4-bromo or 4-iodo phenylamino) benzoic acid derivatives and their use as mek inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
WO2000068199A1 (en) 2000-11-16
KR20020000803A (ko) 2002-01-05
DE60005504T2 (de) 2004-06-24
GB9910580D0 (en) 1999-07-07
ZA200108969B (en) 2003-01-30
US6638945B1 (en) 2003-10-28
CN1350524A (zh) 2002-05-22
NO20015447D0 (no) 2001-11-07
BR0010366A (pt) 2002-02-13
NO20015447L (no) 2001-12-12
IL146319A0 (en) 2002-07-25
ATE250582T1 (de) 2003-10-15
CA2371469A1 (en) 2000-11-16
AU4589200A (en) 2000-11-21
DE60005504D1 (de) 2003-10-30
EP1178965A1 (en) 2002-02-13
TR200103185T2 (tr) 2002-05-21
EP1178965B1 (en) 2003-09-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2002544194A (ja) Ｍｅｋ酵素の阻害剤としてのキノリン誘導体
JP2002544196A (ja) Ｍｅｋ酵素の阻害剤としてのキノリン誘導体
EP1178966B1 (en) Quinoline derivatives as inhibitors of mek enzymes
JP6141568B1 (ja) 新規なピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン化合物又はその塩
CN102432552B (zh) 作为受体酪氨酸激酶抑制剂的喹唑啉类似物
PT823900E (pt) Derivados de quinazolina
WO2012008564A1 (ja) 含窒素芳香族複素環誘導体
KR19990082583A (ko) 항종양제인 퀴나졸린 유도체
EP2528920A2 (en) Bicyclic heteroaryl derivatives having inhibitory activity for protein kinase
JP2004514718A (ja) 抗癌剤としての置換キノリン類
JP2004517059A (ja) 抗腫瘍剤用の４−置換キノリン類
TW201934546A (zh) 嘧啶類化合物、其製備方法及其醫藥用途
CN107151233B (zh) 含腙的嘧啶类衍生物及其用途
CN110753691B (zh) 用于治疗性和/或预防性治疗癌症的化合物
CN113493436B (zh) 胺基取代吡啶衍生物及其制法和药物组合物与用途
MXPA01011361A (en) Quinoline derivatives as inhibitors of mek enzymes
MXPA01011360A (en) Quinoline derivatives asinhibitors of mek enzymes
MXPA01011362A (en) Quinoline derivatives as inhibitors of mek enzymes

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20070112

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20100325

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20100903