KR20020000803A - Ｍｅｋ 효소의 억제제로서의 퀴놀린 유도체 - Google Patents

Ｍｅｋ 효소의 억제제로서의 퀴놀린 유도체 Download PDF

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KR20020000803A
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다비드 에 질레스
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Abstract

본 발명은 MEK 매개된 질병을 앓고 있는 포유동물에서 MEK의 억제를 위한 약제의 제조에 사용하기 위한 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
화학식 I
상기 식에서,
n은 0-1이고;
Y는 -NH-, -O-, -S- 또는 -NR7-(이때, R7은 C1 내지 C6 알킬임)로부터 선택되며;
R6은 하나 이상의 C1 내지 C6 알킬로 필요에 따라 치환될 수 있는 C3 내지 C7 시클로알킬; 또는 피리디닐, 피리미디닐 또는 페닐 고리인데; 여기서 피리디닐,피리미디닐 또는 페닐 고리는 하나, 두개 또는 세개의 특정 치환체로 치환될 수 있거나; 또는 -R8-X-R9기인데, 이때 R8은 하나 이상의 C1 내지 C6 알킬로 필요에 따라 추가로 치환될 수 있는 2가의 C3 내지 C7 시클로알킬이거나; 또는 필요에 따라 피리디닐, 피리미디닐 또는 페닐 고리인데; 여기서 피리디닐, 피리미디닐 또는 페닐 고리는 하나 이상의 특정 치환체로 필요에 따라 추가로 치환될 수 있으며;
X는 CH2, -NH-, -O-, -S- 또는 -NR5-(이때, R5는 C1 내지 C6 알킬임)로부터 선택되며;
R9는 (CH2)mR19기인데, m은 0이거나 정수 1 내지 3이고, R10은 10 이하의 탄소 원자로 이루어진 필요에 따라 치환된 아릴 또는 필요에 따라 치환된 시클로알킬 고리이거나, 1 또는 2갱의 산소 원자와 필요에 따라 하나 또는 두개의 치환체를 함유하는 헤테로시클릭 고리이며;
R1, R2, R3및 R4는 각각 수소 또는 특정 유기 기로부터 개별적으로 선택된다.
또한, 신규한 화합물을 기재 및 청구하였다.

Description

ＭＥＫ 효소의 억제제로서의 퀴놀린 유도체{QUINOLINE DERIVATIVES AS INHIBITORS OF MEK ENZYMES}
암은 세포가 조절되지 않는 방식으로 성장하고 분화하는 질병이다. 이러한 조절되지 않은 성장은 여러가지 신호전달 물질에 대해 세포 성장과 분화를 조절하는 정상 세포에 의해 사용되는 신호 전달 경로에서 이상을 일으킨다. 정상 세포는 근처의 세포 또는 조직으로부터 유도된 세포 외부에서 분리된 특정 신호 분자에 의해 증식하도록 자극되지 않으면 증식하지 않는다. 성장 인자는 내재성 효소 활성을 보유하는 특이성 수용체에 의해 세포막에 결합한다. 이들 수용체는 일련의 신호 전달 단백질에 의해 세포 핵으로 성장 신호를 중계한다. 암에서, 신호 경로에서 다수의 결함은 명백하다. 예를 들어, 암 세포는 그들의 동족 수용체에 결합하는 그들 자신의 성장 인자를 생성할 수 있어 오토크린 루프를 초래하거나, 수용체들은 돌연변이되거나 과발현되어 증식을 위한 증가되고 연속적인 신호를 유도할 수 있다. 또한, 세포 성장의 음성 조절자는 상실될 수 있다.
암유전자는 신호 경로 성분, 예를 들어 수용체 티로신 키나제, 세린-트레오닌 키나제 또는 하류 신호 전달 분자(예, 결합된 구아노신 트리포스페이트(GTP)를 구아노신 디포스페이트(GDP)로 가수분해하는 밀접하게 관련된 작은 구아닌 뉴클레오티드 결합 단백질을 암호화하는 라스(ras) 유전자)의 비이상적인 형태를 종종 암호화하는 암 관련된 유전자이다. 라스 단백질은 그들이 GTP에 결합하는 경우 세포 성장 및 형질전환을 촉진하는데 활성이 있으며, 이들이 GDP에 결합하는 경우에는 활성이 없다. p21라스의 형질전환 돌연변이체는 그들의 GTPase 활성에 결함이 있으며, 때문에 활성이 있는 GTP 결합된 상태로 잔류한다. 라스 암유전자는 특정 암에서 필수적인 역할을 수행하는 것으로 알려져 있으며, 모든 종류의 인간 암의 20% 이상의 형성에 기여하는 것으로 확인되었다.
리간드에 의해 활성화되는 경우, 마이토젠(mitogen; 분열촉진인자) 응답에 커플링된 세포 표면 수용체들, 예를 들어 성장 인자 수용체는 라스 상에서 구아닌 뉴클레오티드 교환 활성의 활성화를 유도하는 연쇄 반응을 개시한다. 그의 활성이 있는 GTP-결합된 상태에서, 다수의 단백질은 원형질막에서 라스와 직접적으로 상호작용하여 몇몇 구별된 경로를 통한 신호 전달을 초래한다. 특성이 가장 잘 규명된 효과기 단백질은 라프(raf) 암원유전자이다. 라프와 라스의 상호작용은 세포 증식의 조절에서 핵심적인 조절 단계이다. 라프 세린-트레오닌 키나제의 라스-매개된 활성화는 차례로 마이토젠 활성화된 단백질 키나제(외세포성 신호 조절된 단백질 키나제로 공지된 MAPK 또는 ERK1 및 ERK2)의 중상류 활성화기인 이중 특이성MEK(MEK1 및 MEK2)를 활성화시킨다. 현재까지, 최근 보고에 의해 MEK가 MEK 키나제와 같은 다른 상류 신호 단백질 또는 MEKK1 및 PKC에 의해 활성화될 수 있음이 보고되었음에도 불구하고, MAPK 이외에 다른 기질은 동정된 바 없다. 활성화된 MAPK는 핵내에서 전위하여 축적되는데, 여기서 이들은 Elk-1 및 Sap1a와 같은 전사 인자를 인산화 및 활성화시켜 유전자, 예를 들어 c-fos를 위한 유전자의 발현을 증강시킨다.
라스-의존성 라프-MEK-MAPK 케스케이드는 세포 표면으로부터 핵으로 마이토젠 신호를 전달하고 증폭하여 유전자 발현 및 세포 운명에 변화를 초래하는 핵심적인 신호 전달 경로중 하나이다. 이 보편적 경로는 정상적인 세포 증식에 필수적이며, 이 경로의 구성적 활성화는 세포성 형질전환을 유도하기에 충분하다. p21라스의 형질전환 돌연변이체는 구성적으로 활성이 있으며, 결과적으로 라프, MEK 및 MAPK 활성 및 세포 형질전환으로 귀착된다. 안티센스 라프, 우성적인 음성 MEK 돌연변이체 또는 선택적 억제제인 PD098059를 이용하는 MEK 활성의 억제는 라스-형질전환된 섬유아세포의 성장 및 형태학적 형질전환을 차단하는 것으로 밝혀졌다.
라프, MEK 및 MAPK의 활성화 기작은 특정 세린, 트레오닌 또는 티로신 잔기 상에서 인산화를 통해 이루어진다. 활성화된 라프 및 기타 키나제는 S218 및 S222 상에서 MEK1을 인산화시키며, S222 및 S226 상에서 MEK2를 인산화시킨다. 이는 MEK 활성화를 초래하며, 이어서 이중 특이성 MEK에 의해 T190 및 Y192 상에서 ERK1의 인산화 및 활성화와 T183 및 Y185 상에서 ERK2의 인산화 및 활성화를 초래한다. MEK는 다수의 단백질 키나제에 의해 활성화되며, 활성 MAPK는 전사 인자 및 기타단백질 키나제를 포함하는 다수의 기질 단백질을 인산화 및 활성화시키는 반면, MEK는 MAPK의 특정의 단독 활성화기이며, 교차-케스케이드 조절을 위한 집중점으로서 작용할 수 있는 것으로 보인다. MEK1 및 MEK2 동형태는 이상 특이성을 나타내며, 또한 기타 공지된 훼밀리 일원중 어느 것에서도 존재하지 않는 촉매성 하부도메인 IX 및 X 사이에 프롤린-풍부한 삽입부를 함유한다. 증식성 신호 전달에서 MEK의 공지된 역할과 함께, MEK 및 기타 단백질 키나제 사이의 이들 차이점으로부터 증식성 질병에 사용하기 위한 치료제로서 선택적인 MEK 억제제를 발견하고 사용할 수 있다.
WO 98/43960호는 일정 범위의 3-시아노 퀴놀린 화합물 및 암 치료에서의 이들의 용도에 대해 개시하고 있다. 특정 화합물은 상피 세포 인자 수용체 키나제의 억제제로서 예시되어 있으며, 암 세포 성장을 억제하는 것으로 예시되어 있다. VEGF와 같은 성장 인자의 효과를 억제하는, 플루오로유도체를 포함하는 다른 퀴놀린 유도체는 WO 98/13350호에 기재되어 있다.
본 발명은 신규한 특정 퀴놀린 유도체 및 그들의 약제로서의 용도, 특히 특정 키나제 효소, 구체적으로 MEK 효소의 억제제로서의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 추가의 관점은 상기 화합물을 이용하여 암과 같은 증식성 질병의 치료용 조성물 및 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명은 MEK의 키나제 활성의 억제제인 화합물을 제공하며, 결과적으로 증식성 질병 및 구체적으로 암 치료에 치료적으로 유용한 효과를 나타낼 수 있다.
본 발명에 따라, MEK 매개된 질병을 앓고 있는 포유동물에서 MEK의 억제를 위한 약제의 제조에 사용하기 위한 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다:
상기 식에서,
n은 0-1이고;
Y는 -NH-, -O-, -S-, 또는 -NR7-(이때, R7은 C1 내지 C6 알킬임)로부터 선택되고;
R6은 하나 이상의 C1 내지 C6 알킬로 필요에 따라 치환될 수 있는 C3 내지 C7 시클로알킬; 또는 피리디닐, 피리미디닐 또는 페닐 고리인데; 이때, 피리디닐, 피리미디닐 또는 페닐 고리는 할로겐, C1 내지 C6 알킬, C2 내지 C6 알케닐, C2 내지 C6 알키닐, 아지도, C1 내지 C6 히드록시알킬, 할로메틸, C2 내지 C7 알콕시메틸, C2 내지 C7 알카노일옥시메틸, C1 내지 C6 알콕시, C1 내지 C6 알킬티오, 히드록시, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 카르복시, C2 내지 C7 카르보알콕시, C2 내지 C7 카르보알킬, 페닐, 벤조일, 아미노, C1 내지 C6 알킬아미노, C2 내지 C12 디알킬아미노, C1 내지 C6 알카노일아미노, C3 내지 C8 알케노일아미노, C3 내지 C8 알키노일아미노 및 벤조일아미노로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나, 두개 또는 세개의 기로 치환될 수 있거나; 또는
R6은 -R8-X-R9기인데,
이때 R8은 하나 이상의 C1 내지 C6 알킬기로 필요에 따라 추가로 치환될 수 있는 2가의 C3 내지 C7 시클로알킬; 또는 2가 피리디닐, 피리미디닐 또는 페닐 고리이며; 이때, 상기 피리디닐, 피리미디닐 또는 페닐 고리는 할로겐, C1 내지 C6 알킬, C2 내지 C6 알케닐, C2 내지 C6 알키닐, 아지도, C1 내지 C6 히드록시알킬, 할로메틸, C2 내지 C7 알콕시메틸, C2 내지 C7 알카노일옥시메틸, C1 내지 C6 알콕시, C1 내지 C6 알킬티오, 히드록시, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 카르복시, C2 내지 C7 카르보알콕시, C2 내지 C7 카르보알킬, 페녹시, 페닐, 티오페녹시, 벤조일, 벤질, 아미노, C1 내지 C6 알킬아미노, C2 내지 C12 디알킬아미노, 페닐아미노, 벤질아미노, C1 내지 C6 알카노일아미노, C3 내지 C8 알케노일아미노, C3 내지 C8 아키노일아미노 및 벤질아미노로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 필요에 따라 추가로 치환되며;
X는 CH2, -NH-, -O-, -S- 또는 -NR5-(이때, R5는 C1 내지 C6 알킬임)이고;
R9는 (CH2)mR10기인데, 이때 m은 0 또는 정수 1 내지 3이고, R10은 10 이하의 탄소 원자로 이루어진 필요에 따라 치환된 아릴 또는 필요에 따라 치환된 시클로알킬 고리; 또는 R10은 1개 또는 2개의 산소 원자 및 필요에 따라 하나 이상의 치환체를 함유하는 헤테로시클릭 고리이며;
R1, R2, R3및 R4는 각각 개별적으로 수소, 히드록시, 할로게노, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, C1 내지 C3 알킬, -NR11R12(이때, R11및 R12는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각은 수소 또는 C1 내지 C3 알킬을 의미함), 또는 R13-X1-(CH2)x기(이때, x는 0 내지 3이고, X1은 -O-, -CH2-, -OCO-, 카르보닐, -S-, -SO-, -SO2-, -NR14CO-, -CONR15-, -SO2NR16-, -NR17SO2- 또는 -NR18-(이때, R14, R15, R16, R17및 R18은 각각 개별적으로 수소, C1 내지 C3 알킬 또는 C1 또는 C3 알콕시 C2 내지 C3 알킬임)임)로부터 선택되며, R13은 하기 16개 군중 하나로부터 선택된다:
1) 치환되지 않거나, 히드록시, 플루오로 및 아미노로부터 선택되는 하나 이상의 기로 치환될 수 있는 C1-5 알킬;
2) C1-5알킬X2COR19(이때, X2는 -O- 또는 -NR20-(이때, R20은 수소, C1-3알킬 또는 C1-3알콕시C2-3알킬임)이고, R19는 -NR21R22- 또는 -OR23-(이때, 동일하거나 상이할 수 있는 R21, R22및 R23은 각각 수소, C1-3알킬 또는 C1-3알콕시C2-3알킬임)임);
3) C1-5알킬X3R24(이때, X3은 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -OCO-, -NR25CO-, -CONR26-, -SO2NR27-, -NR28SO2- 또는 -NR29-(이때, R25, R26, R27, R28및 R29는 각각 개별적으로 수소, C1-3알킬 또는 C1-3알콕시C2-3알킬을 의미함)을 의미하며, R24는 수소, C1-3알킬, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 O, S 및 N으로부터 개별적으로 선택되는 1개 또는 2개의 이종원자를 보유하는 5 또는 6원 포화 헤테로시클릭 기를 의미하며, 이때 C1-3알킬기는 옥소, 히드록시, 할로게노 및 C1-4알콕시로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환체를 보유할 수 있으며; 시클릭기는 옥소, 히드록시, 할로게노, C1-4알킬, C1-4히드록시알킬 및 C1-4알콕시로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환체를 보유할 수 있음);
4) C1-5알킬X4C1-5알킬X5R30(이때, 동일하거나 상이할 수 있는 X4및 X5는 각각 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR31CO-, -CONR32-, -SO2NR33-, -NR34SO2- 또는 -NR35-(이때, R31, R32, R33, R34및 R35는 각각 개별적으로 수소, C1-3알킬 또는 C1-3알콕시C2-3알킬을 의미함)이며, R30은 수소 또는 C1-3알킬을 의미함);
5) C1-5알킬R36(이때, R36은 O, S 및 N으로부터 개별적으로 선택되는 1개 또는 2개의 이종원자를 보유하며, 옥소, 히드록시, 할로게노, C1-4알킬, C1-4히드록시알킬및 C1-4알콕시로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환체를 보유할 수 있는 5 또는 6원 포화 헤테로시클릭 기임);
6) (CH2)qX6R37(이때, q는 정수 0 내지 5이고, X6은 직접 결합, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR38CO-, -CONR39-, -SO2NR40-, -NR41SO2- 또는 -NR42-(이때, R38, R39, R40, R41및 R42는 각각 개별적으로 수소, C1-3알킬 또는 C1-3알콕시C2-3알킬을 의미함)이며, R37은 페닐기, 피리돈기 또는 O, N 및 S로부터 선택되는 1개 내지 3개의 이종원자를 보유하는 5 또는 6원 방향족 헤테로시클릭 기이며, 상기 페닐, 피리돈 또는 방향족 헤테로시클릭 기는 히드록시, 할로게노, 아미노, C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4히드록시알킬, C1-4히드록시알콕시, C1-4아미노알킬, C1-4알킬아미노, 카르복시, 시아노, -CONR43R44및 -NR45COR46(이때, 동일하거나 상이할 수 있는 R43, R44, R45및 R46은 각각 수소, C1-4알킬 또는 C1-3알콕시C2-3알킬임)로부터 선택되는 5개 이하의 치환체를 보유할 수 있음);
7) C2-6알케닐R36(이때, R36은 상기 정의한 바와 동일함);
8) C2-6알키닐R36(이때, R36은 상기 정의한 바와 동일함);
9) X7R47(이때, X7은 -SO2-, -O- 또는 -CONR48R49-(이때, 동일하거나 상이할 수 있는 R48및 R49는 각각 수소, C1-3알킬 또는 C1-3알콕시C2-3알킬을 의미함)이고, R47은 치환되지 않을 수 있거나 히드록시, 플루오로 및 아미노로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있는 C1-5알킬을 의미하나, 단 X7이 -SO2-인 경우, X1은 -O-이고, X7이 -O-인 경우, X1은 카르보닐이고, X7이 -CONR48R49-인 경우, X1은 -O- 또는 NR18(이때, R48, R49및 R18은 상기 정의한 바와 동일함)임);
10) C2-6알케닐R37(이때, R37은 상기 정의한 바와 동일함);
11) C2-6알키닐R37(이때, R37은 상기 정의한 바와 동일함);
12) C2-6알케닐X8R37(이때, X8은 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR50CO-, -CONR51-, -SO2NR52-, -NR53SO2- 또는 -NR54-(이때, R50, R51, R52, R53및 R54는 각각 개별적으로 수소, C1-3알킬 또는 C1-3알콕시C2-3알킬을 의미함)이고, R37은 상기 정의한 바와 동일함);
13) C2-6알키닐X9R37(이때, X9는 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR55CO-, -CONR56-, -SO2NR57-, -NR58SO2- 또는 -NR59-(이때, R55, R56, R57, R58및 R59는 각각 개별적으로 수소, C1-3알킬 또는 C1-3알콕시C2-3알킬을 의미함)이고, R37은 상기 정의한 바와 동일함);
14) C1-3알킬X10C1-3알킬R37(이때, X10은 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR60CO-, -CONR61-, -SO2NR62-, -NR63SO2- 또는 -NR64-(이때, R60, R61, R62, R63및 R64는 각각 개별적으로 수소, C1-3알킬 또는 C1-3알콕시C2-3알킬을 의미함)이고, R37은 상기 정의한 바와 동일함);
15) R36(이때, R36은 상기 정의한 바와 동일함); 및
16) C1-3알킬X10C1-3알킬R36(이때, X10및 R36은 상기 정의한 바와 동일함).
구체적으로, 본 발명은 MEK 매개된 질병을 앓고 있는 포유동물에서 MEK의 억제를 위한 약제의 제조에 사용하기 위한 상기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하는데, 이때
n은 0-1이고;
Y는 -NH-, -O-, -S- 또는 -NR7-(이때, R7은 C1 내지 C6 알킬임)로부터 선택되고;
R6은 하나 이상의 C1 내지 C6 알킬로 필요에 따라 치환될 수 있는 C3 내지 C7 시클로알킬; 또는 피리디닐, 피리미디닐 또는 페닐 고리인데; 이때, 피리디닐, 피리미디닐 또는 페닐 고리는 할로겐, C1 내지 C6 알킬, C2 내지 C6 알케닐, C2 내지 C6 알키닐, 아지도, C1 내지 C6 히드록시알킬, 할로메틸, C2 내지 C7 알콕시메틸, C2 내지 C7 알카노일옥시메틸, C1 내지 C6 알콕시, C1 내지 C6 알킬티오, 히드록시, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 카르복시, C2 내지 C7 카르보알콕시, C2 내지 C7 카르보알킬, 페녹시, 페닐, 티오페녹시, 벤조일, 벤질, 아미노, C1 내지 C6 알킬아미노, C2 내지 C12 디알킬아미노, 페닐아미노, 벤질아미노, C1 내지 C6 알카노일아미노, C3 내지 C8 알케노일아미노, C3 내지 C8 알키노일아미노 및 벤조일아미노로 구성되는 군으로부터 선택되는 치환체에 의해 필요에 따라 모노-, 디- 또는 트리 치환될 수 있거나; 또는
R6은 -R8-X-R9기인데,
이때 R8은 하나 이상의 C1 내지 C6 알킬기로 필요에 따라 추가로 치환될 수 있는 2가의 C3 내지 C7 시클로알킬; 또는 2가 피리디닐, 피리미디닐 또는 페닐 고리이며; 이때, 상기 피리디닐, 피리미디닐 또는 페닐 고리는 할로겐, C1 내지 C6 알킬, C2 내지 C6 알케닐, C2 내지 C6 알키닐, 아지도, C1 내지 C6 히드록시알킬, 할로메틸, C2 내지 C7 알콕시메틸, C2 내지 C7 알카노일옥시메틸, C1 내지 C6 알콕시, C1 내지 C6 알킬티오, 히드록시, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 카르복시, C2 내지 C7 카르보알콕시, C2 내지 C7 카르보알킬, 페녹시, 페닐, 티오페녹시,벤조일, 벤질, 아미노, C1 내지 C6 알킬아미노, C2 내지 C12 디알킬아미노, 페닐아미노, 벤질아미노, C1 내지 C6 알카노일아미노, C3 내지 C8 알케노일아미노, C3 내지 C8 알키노일아미노 및 벤조일아미노로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 필요에 따라 추가로 치환되며;
X는 -NH-, -O-, -S-, CH2또는 -NRa-(이때, Ra는 C1 내지 C6 알킬임)이고;
R9는 (CH2)mR10기인데, 이때 m은 0 또는 정수 1 내지 3이고, R10은 10 이하의 탄소 원자로 이루어진 필요에 따라 치환된 아릴 또는 필요에 따라 치환된 시클로알킬 고리; 또는 R10은 1개 또는 2개의 산소 원자 및 필요에 따라 하나 이상의 치환체를 함유하는 헤테로시클릭 고리이며;
R1, R2, R3및 R4는 각각 개별적으로 수소, 히드록시, 할로게노, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, C1 내지 C3 알킬, -NR11R12(이때, R11및 R12는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각은 수소 또는 C1 내지 C3 알킬을 의미함), 또는 R13-X1-(CH2)x기(이때, x는 0 내지 3이고, X1은 -O-, -CH2-, -OCO-, 카르보닐, -S-, -SO2-, -NR14CO-, -CONR15-, -SO2NR16-, -NR17SO2- 또는 -NR18-(이때, R14, R15, R16, R17및 R18은 각각 개별적으로 수소, C1 내지 C3 알킬 또는 C1 또는 C3 알콕시 C2 내지 C3 알킬임)로 구성되는 군으로부터 선택되며, R13은 상기 16개 군중 하나로부터 선택된다.
화학식 I의 특정 화합물은 신규하며, 이들은 본 발명의 추가의 관점을 제공한다. 구체적으로, 본 발명은 상기 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물을 포함하는 화학식 IA의 화합물을 제공하는데, 단 상기 화합물에서 R6은 피리디닐, 피리미디닐 또는 페닐고리 이외의 기이며; 상기 피리디닐, 피리미디닐 또는 페닐 고리는 할로겐, C1 내지 C3 알킬, C1 내지 C3 알콕시, 히드록시, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 아미노로 구성되는 군으로부터 선택되는 치환체로 필요에 따라 모노-, 디- 또는 트리-치환될 수 있다.
화학식 IA의 화합물의 특정 구체예는
n이 0-1이고,
Y는 -NH-, -O-, -S- 또는 -NR7-(이때, R7은 C1 내지 C6 알킬임)이고;
R6은 하나 이상의 C1 내지 C6 알킬로 필요에 따라 치환될 수 있는 C3 내지 C7 시클로알킬; 또는 피리디닐, 피리미디닐 또는 페닐 고리인데; 이때, 피리디닐, 피리미디닐 또는 페닐 고리는 C4 내지 C6 알킬, C2 내지 C6 알케닐, C2 내지 C6 알키닐, 아지도, C1 내지 C6 히드록시알킬, 할로메틸, C2 내지 C7 알콕시메틸, C2 내지 C7 알카노일옥시메틸, C1 내지 C6 알콕시, C1 내지 C6 알킬티오, 카르복시, C2 내지 C7 카르보알콕시, C2 내지 C7 카르보알킬, 페녹시, 페닐, 벤조일, C1 내지 C6 알킬아미노, C2 내지 C12 디알킬아미노, C1 내지 C6 알카노일아미노, C3 내지 C8알케노일아미노, C3 내지 C8 알키노일아미노 및 벤조일아미노로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나, 두개, 또는 세개의 치환체에 의해 치환되며; 또는
R6은 -R8-X-R9기인데,
이때 R8은 하나 이상의 C1 내지 C6 알킬기로 필요에 따라 추가로 치환될 수 있는 2가의 C3 내지 C7 시클로알킬; 또는 2가 피리디닐, 피리미디닐 또는 페닐 고리이며; 이때, 상기 피리디닐, 피리미디닐 또는 페닐 고리는 할로겐, C1 내지 C6 알킬, C2 내지 C6 알케닐, C2 내지 C6 알키닐, 아지도, C1 내지 C6 히드록시알킬, 할로메틸, C2 내지 C7 알콕시메틸, C2 내지 C7 알카노일옥시메틸, C1 내지 C6 알콕시, C1 내지 C6 알킬티오, 히드록시, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 카르복시, C2 내지 C7 카르보알콕시, C2 내지 C7 카르보알킬, 페녹시, 페닐, 티오페녹시, 벤조일, 벤질, 아미노, C1 내지 C6 알킬아미노, C2 내지 C12 디알킬아미노, 페닐아미노, 벤질아미노, C1 내지 C6 알카노일아미노, C3 내지 C8 알케노일아미노, C3 내지 C8 알키노일아미노 및 벤조일아미노로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 필요에 따라 추가로 치환되며;
X는 CH2, -NH-, -O-, -S-, CH2또는 -NRa-(이때, Ra는 C1 내지 C6 알킬임)이고;
R9는 (CH2)mR10기인데, 이때 m은 0 또는 정수 1 내지 3이고, R10은 10 이하의 탄소 원자로 이루어진 필요에 따라 치환된 아릴 또는 필요에 따라 치환된 시클로알킬 고리; 또는 R10은 1개 또는 2개의 산소 원자 및 필요에 따라 하나 이상의 치환체를 함유하는 헤테로시클릭 고리이며;
R1, R2, R3및 R4는 상기 정의한 바와 동일하다.
화학식 I의 화합물의 적합한 약학적으로 허용가능한 염은 산부가염, 예를 들어 메탄설포네이트, 푸마레이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 시트레이트, 말리에이트 및 인산과 황산을 이용하여 형성된 염을 포함한다. 약학적으로 허용가능한 염은 히드로클라이드 염이 바람직하다.
알킬, 알콕시, 알카노일옥시, 알콕시메틸, 알카노일옥시메틸, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 알킬설폰아미도, 카르복시알콕시, 카르보알킬, 알키노일아미노 아미노알킬, 알킬아미노알킬, N,N-디시클로알킬아미노알킬, 히드록시알킬 및 알콕시알킬 치환체의 알킬부는 직쇄 및 분지쇄를 포함한다. N-시클로알킬-N-알킬아미노알킬 및 N,N-디시클로알킬아미노알킬 치환체의 시클로알킬부는 단순 카르보시클 및 알킬 치환체를 함유하는 카르보시클을 포함한다. 알케닐, 알케노일옥시메틸, 알케닐옥시, 알케닐설폰아미도 치환체의 알케닐부는 직쇄 및 분지쇄와 하나 이상의 불포화 위치를 포함한다. 알키닐, 알키노일옥시메틸, 알키닐설폰아미도, 알키닐옥시 치환체의 알키닐부는 직쇄 및 분지쇄와 하나 이상의 불포화 위치를 포함한다. 카르복시는 -COOH 라디칼로 정의한다. C2 내지 C7 카르보알콕시는 -COOR'' 라디칼로 정의하는데, 이때 R''은 C1 내지 C6 알킬 라디칼이다. 카르보알킬은 -COR'' 라디칼로 정의하는데, 이때 R''은 C1 내지 C6 알킬 라디칼이다. 알카노일옥시는 -OCOR'' 라디칼로 정의하는데, 이때 R''은 C1 내지 C6 알킬 라디칼이다. 알카노일옥시메틸은 R''COOCH2-라디칼로 정의하는데, 이때 R''은 C1 내지 C6 알킬 라디칼이다. 알콕시메틸은 R''OCH2- 라디칼로 정의하는데, 이때 R''은 C1 내지 C6 알킬 라디칼이다. 알킬설피닐은 R''SO- 라디칼로 정의하는데, 이때 R''은 C1 내지 C6 알킬 라디칼이다. 알킬설포닐은 R''SO2- 라디칼로 정의하는데, 이때 R''은 C1 내지 C6 알킬 라디칼이다. 알킬설폰아미도, 알케닐설폰아미도, 알키닐설폰아미도는 R''SO2NH- 라디칼로 정의하는데, 이때 R''은 각각 C1 내지 C6 알킬 라디칼, C2 내지 C6 알케닐 라디칼 또는 C2 내지 C6 알키닐 라디칼이다. N-알킬카르바모일은 R''NHCO- 라디칼로 정의하는데, 이때 R''은 C1 내지 C6 알킬 라디칼이다. N,N-디알킬카르바모일은 R''R'NCO- 라디칼로 정의하는데, 이때 R''은 C1 내지 C6 알킬 라디칼이고, R'은 C1 내지 C6 알킬 라디칼이고, R' 및 R''은 동일하거나 상이할 수 있다. X가 치환되는 경우, 이는 모노-, 디- 또는 트리-치환되는 것이 바람직하며, 모노치환된 것이 가장 바람직하다. 치환체 R1, R2, R3및 R4중 하나 이상은 수소인 것이 바람직하며, 2개 또는 3개가 수소인 것이 가장 바람직하다. 아자시클로알킬-N-알킬 치환체는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 라디칼이 치환된 질소 원자를 함유하는 모노시클릭 헤테로시클을 의미한다. 모르폴리노-N-알킬 치환체는 질소 원자 상에 직쇄 또는 분지쇄 알킬 라디칼로 치환된 모르폴린 고리이다. 피페리디노-N-알킬 치환체는 질소 원자중 하나에 직쇄 또는 분지쇄 알킬 라디칼로 치환된 피페리딘 고리이다. N-알킬-피페라지노-N-알킬 치환체는 질소 원자중 한 질소 원자 상에 직쇄 또는 분지쇄 알킬기로치환되고, 다른 질소 원자 상에 직쇄 또는 분지쇄 알킬 라디칼로 치환된 피페라진 고리이다.
임의의 기가 알킬부를 함유하는 경우, 알킬부는 1 내지 6개, 더 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자, 구체적으로 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소-부틸, 2차-부틸 또는 3차-부틸을 포함한다. 임의의 기가 알케닐 또는 알키닐부를 함유하는 경우, 알케닐 또는 알키닐부는 바람직하게는 2 내지 6개의 탄소 원자, 더 바람직하게는 2 내지 4개의 탄소 원자를 함유한다.
본원에 사용한 용어 "아릴"은 방향족 카르보시클릭 화합물, 예를 들어 페닐 또는 나프틸과 같은 6 내지 20개의 원자로 이루어진 화합물을 포함한다. "헤테로시클릭"은 적합하게는 크기가 5 내지 20개의 원자로 이루어진 고리 구조이며, 이들중 4개 이하는 산소, 황 및 질소와 같은 이종 원자이다. 상기 고리 구조는 모노시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭일 수 있으며, 고리계의 한 부분이 방향족 특성을 가지는 반면 다른 부분(들)은 그렇지않을 가능성을 포함하는 방향족 특성 또는 비방향족 특성일 수 있다.
본 발명의 화합물은 비대칭 탄소를 포함할 수 있으며; 이 경우에, 본 발명의 화합물은 라세미체 및 개별적인 R 및 S 거울상이성질체를 포함하며, 하나 이상의 비대칭 탄소가 존재하는 경우, 개개의 거울상이성질체, 그들의 라세미체 및 개개의 거울상이성질체를 포함한다.
Y 기의 적합한 예는 -NH- 이다.
바람직한 구체예에서, R6기는 -R8-X-R9기(이때, R8, X 및 R9는 상기 정의한 바와 동일함)이다. 적합한 X는 산소이다.
n은 0이 바람직하다.
R10기에 대한 임의 치환체의 예로는 히드록시; 할로; 니트로; 시아노; 카르복시; C1-6알콕시; C1-6알킬; C2-6알케닐; C2-6알키닐; C2-6알케닐옥시; C2-6알키닐옥소; C3-6시클로알킬; 아미노; 모노- 또는 디-C1-6알킬 아미노; C1-6알킬 또는 옥소로 필요에 따라 치환된 헤테로시클릴; C(O)Ra, C(O)ORa, S(O)dRa, NRaC(O)Rb, C(O)NRaS(O)dRb, C(O)NRaRb, NRaC(O)NRbRc, NRaS(O)dRb또는 N(S(O)dRb)S(O)dRc(이때, d는 0, 1 또는 2이고, Ra, Rb및 Rc는 수소, C1-6알킬, 아릴, C3-6시클로알킬 또는 헤테로시클릴로 부터 개별적으로 선택되며, 치환체 R10내에 함유된 임의의 알킬, 알케닐 또는 알키닐기 또는 부는 히드록시, 시아노, 니트로, 할로, 카르복시, C2-7카르보알콕시, C3-6시클로알킬, C1-6알킬 또는 옥소로 필요에 따라 치환된 헤테로시클릴로부터 선택된 하나 이상의 기로 필요에 따라 치환될 수 있음); C(O)Rd, C(O)ORdNRdRe, S(O)eRd, NRdC(O)Re, C(O)NRdRe, NRdC(O)NReRf, NRdS(O)eRe(이때, e는 0, 1 또는 2이고, Rd, Re및 Rf는 개별적으로 수소 또는 히드록시, 시아노, 니트로, 할로, 카르복시, C2-7카르보알콕시,C3-6시클로알킬, C1-6알킬 또는 옥소로 필요에 따라 치환된 헤테로시클릴로부터 선택한 하나 이상의 기로 필요에 따라 치환된 C1-6알킬로부터 선택됨), C(O)Rg, C(O)ORgNRgRh, S(O)eRg, NRhC(O)Rg, C(O)NRgRh, NRgC(O)NRhRi, NRgS(O)cRh(이때, e는 상기 정의한 바와 동일하고, Rg, Rh및 Ri는 수소 또는 C1-6알킬로부터 개별적으로 선택됨)으로부터 선택된 하나 이상의 기를 포함한다. 또는, 인접 원자들 상에서 2개의 치환체는 결합하여 비시클릭 고리계의 두번째 고리를 형성할 수 있는데, 이때 상기 두번째 고리는 R10에 대해 상기 정의한 기들중 하나 이상의 기로 필요에 따라 치환되며, 하나 이상의 이종 원자를 필요에 따라 함유한다.
몇몇 구체예에서, R10기 상에서의 치환 수준은 복잡한 치환체로 치환된 사슬이다. 따라서, 예를 들어 치환체는 화학식 -Xa-R70-(Xb-R71)q-(Xc)s-R72(이때, Xa, Xb및 Xc는 X1에 대해 상기 정의한 임의의 기로부터 개별적으로 선택되며; R70및 R71은 히드록시, 시아노, 니트로, 할로, 카르복시, C2-7카르보알콕시 또는 C3-6시클로알킬로 필요에 따라 치환될 수 있는 C1-6알킬렌, C2-6알케닐렌 또는 C2-6알키닐렌기로부터 개별적으로 선택되며; R72는 수소 또는 히드록시, 시아노, 니트로, 할로, 카르복시 또는 C3-6시클로알킬로 필요에따라 치환될 수 있는 C1-6알킬, C2-6알케닐 또는 C2-6알키닐기이며; q 및 s는 개별적으로 0 또는 1임)의 기와 같은 필요에 따라 이종원자가 내재하는 치환된 알킬을 포함할 수 있다.
R10기의 특정 예는 필요에 따라, 특히 C(O)NRaRb(이때, Ra및 Rb는 상기 정의한 바와 동일함)로 치환되는 플루오로 및 클로로와 같은 할로, C1-6알킬아미노, 시아노, 카르복시, C2 내지 C7 카르보알콕시, 또는 알콕시(예, 메톡시)를 포함한다.
R10기의 특정 예는 필요에 따라 치환된 알콕시기에 의해 치환된 아릴기이며, 가장 바람직하게는 R10은 치환된 알콕시기에 의해 치환된 아릴기이다.
n은 0이 바람직하다.
R10기의 특정 예는 알콕시기, 구체적으로 메톡시로 알파 위치에서 치환된 3 내지 8개, 바람직하게는 6개의 탄소 원자로 이루어진 페닐 또는 시클로알킬을 포함한다.
R10이 치환된 페닐 또는 시클로알킬인 경우, m은 0이 바람직하다.
헤테로시클릭 고리 R10의 예로는 3 내지 7원 고리를 들 수 있는데, 이때 2개 이하의 원자는 산소 원자일 수 있다. 이러한 기의 예로는
를 들 수 있으며, 이때 각각의 R65는 수소 또는 C1-6알킬, 구체적으로 메틸로부터 개별적으로 선택된다.
이러한 화합물에서 m은 1, 2 또는 3이 적합하다.
헤테로시클릭기 R10의 기타 예로는 피리딜, 티아졸릴, 피라지닐, 피리미디닐, 옥사디아졸을 들 수 있으며, 구체적으로 티아졸릴이다.
R8에 대한 추가의 적합한 치환체는 피리딜, 피리미디닐 및 페닐기 R6에 대해 상기 정의한 기를 포함한다.
따라서, 화학식 I의 바람직한 하부 군은 하기 화학식 II의 화합물이다:
상기 식에서,
R1, R2, R3및 R4는 상기 정의한 바와 동일하며, R66은 C1-6알킬, 구체적으로 메틸이고, R67은 수소, 할로겐, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 아지도, C1-6히드록시알킬, 할로메틸, C2-7알콕시메틸, C2-7알카노일옥시메틸, C1-6알콕시, C1-6알킬티오, 히드록시, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 카르복시, C2-7카르보알콕시, C2-7카르보알킬, 페녹시, 페닐, 티오페녹시, 벤조일, 벤질, 아미노, C1-6알킬아미노, C2-12디알킬아미노, 페닐아미노, 벤질아미노, C1-6알카노일아미노, C3-8알케노일아미노, C3-8알키노일아미노 및 벤질아미노로부터 선택된다.
R67은 수소가 바람직하다.
R1, R2, R3및 R4에 대한 바람직한 기의 예는 WO 98/13350에 기재되어 있다. x는 0이 바람직하다. R13은 하기 16개 군중 하나로부터 선택된다:
1) 치환되지 않거나 하나 이상의 불소 원자로 치환될 수 있는 C1-5알킬 또는 치환되지 않거나 히드록시 및 아미노로부터 선택되는 하나 이상의 기로 치환될 수 있는 C2-5알킬;
2) C2-3알킬X2COR19(이때, X2는 상기 정의한 바와 동일하고, R19는 -NR21R22- 또는 -OR23-(이때, 동일하거나 상이할 수 있는 R21, R22및 R23은 각각 수소, C1-2알킬 또는 C1-2알콕시에틸임)임);
3) C2-4알킬X3R24(이때, X3은 상기 정의한 바와 동일하고, R24는 수소, C1-3알킬, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 O, S 및 N으로부터 개별적으로 선택되는 1개 또는 2개의 이종원자를 보유하는 5 또는 6원 포화 헤테로시클릭 기를 의미하며, 이때 C1-3알킬기는 옥소, 히드록시, 할로게노 및 C1-3알콕시로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환체를 보유할 수 있으며; 시클릭기는 옥소, 히드록시, 할로게노, C1-3알킬, C1-3히드록시알킬 및 C1-3알콕시로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환체를 보유할 수 있음);
4) C2-3알킬X4C2-3알킬X5R30(이때, X4및 X5는 상기 정의한 바와 동일하며, R30은 수소 또는 C1-3알킬을 의미함);
5) C1-5알킬R70(이때, R70은 O, S 및 N으로부터 개별적으로 선택되는 1개 또는 2개의 이종원자를 보유하며, 옥소, 히드록시, 할로게노, C1-3알킬, C1-3히드록시알킬 및 C1-3알콕시로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환체를 보유할 수 있는 5 또는 6원 포화 헤테로시클릭 기임) 또는 C1-5알킬R71(이때, R71은 하나가 N이고, 나머지가 O, S및 N으로부터 개별적으로 선택되는 1개 또는 2개의 이종원자를 보유하며, 옥소, 히드록시, 할로게노, C1-3알킬, C1-3히드록시알킬 및 C1-3알콕시로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환체를 보유할 수 있는 5 또는 6원 포화 헤테로시클릭 기임);
6) (CH2)qX6R37(이때, X6은 상기 정의한 바와 동일하며, X6이 직접 결합인 경우, q는 정수 0 내지 4이고, X6이 직접 결합 이외의 것이라면, q는 0, 2 또는 3이고, R37은 페닐기, 피리돈기 또는 O, N 및 S로부터 선택되는 1개 내지 3개의 이종원자(이중 하나는 N인 것이 바람직함)를 보유하는 5 또는 6원 방향족 헤테로시클릭 기이며, 상기 페닐, 피리돈 또는 방향족 헤테로시클릭 기는 상기 정의한 바와 동일한 2개 이하의 치환체, 더 바람직하게는 상기 정의한 바와 동일한 치환체 군으로부터 선택된 하나의 치환체로 치환됨);
7) C4-5알케닐R72(이때, R72는 상기 정의한 바와 동일한 R70또는 R71을 의미함);
8) C4-5알키닐R72(이때, R72는 상기 정의한 바와 동일한 R70또는 R71을 의미함);
9) X7R47(이때, X7은 상기 정의한 바와 동일하며, R47은 치환되지 않을 수 있거나 히드록시, 플루오로 및 아미노로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있는 C1-3알킬을 의미함);
10) C3-5알케닐R37(이때, R37은 상기 정의한 바와 동일함);
11) C3-5알키닐R37(이때, R37은 상기 정의한 바와 동일함);
12) C4-5알케닐X8R37(이때, X8및 R37은 상기 정의한 바와 동일함);
13) C4-5알키닐X9R37(이때, X9및 R37은 상기 정의한 바와 동일함);
14) C1-3알킬X10C1-3알킬R37(이때, X10및 R37은 상기 정의한 바와 동일함);
15) R36(이때, R36은 상기 정의한 바와 동일함); 및
16) C1-3알킬X11C1-3알킬R36(이때, X11및 R36은 상기 정의한 바와 동일함).
R13은 하기 11개 군으로부터 선택하는 것이 유리하다.
1) 치환되지 않거나 하나 이상의 불소 원자로 치환될 수 있는 C1-4알킬 또는 치환되지 않거나 히드록시 및 아미노로부터 선택되는 하나 이상의 기로 치환될 수 있는 C2-4알킬;
2) C2-3알킬X2COR19(이때, X2는 상기 정의한 바와 동일하고, R19는 -NR21R22- 또는 -OR23-(이때, 동일하거나 상이할 수 있는 R21, R22및 R23은 각각 수소, C1-2알킬 또는 C1-2알콕시에틸임)임);
3) C2-3알킬X3R24(이때, X3은 상기 정의한 바와 동일하고, R24는 탄소 원자를 통해 X3에 연결된 C1-3알킬, 시클로펜틸, 시클로헥실, 피롤리디닐 및 피레리디닐로부터 선택된 기이며, 상기 C1-3알킬기는 옥소, 히드록시, 할로게노 및 C1-2알콕시로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환체를 보유할 수 있으며; 시클로펜틸, 시클로헥실, 피롤리디닐 또는 피페리디닐기는 옥소, 히드록시, 할로게노, C1-2알킬, C1-2히드록시알킬 및 C1-2알콕시로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환체를 보유할 수 있음);
4) C2-3알킬X4C2-3알킬X5R30(이때, X4및 X5는 상기 정의한 바와 동일하며, R30은 수소 또는 C1-2알킬을 의미함);
5) C1-4알킬R70(이때, R70은 피롤리디닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 1,3-디옥솔란-2-일, 1,3-디옥산-2-일, 1,3-디티올란-2-일 및 1,3-디티안-2-일로부터 선택된 기이며, 상기 기는 탄소 원자를 통해 C1-4알킬에 연결되어 있으며, 옥소, 히드록시, 할로게노, C1-2알킬, C1-2히드록시알킬 및 C1-2알콕시로부터 선택되는 1개 또는 2개의치환체를 보유할 수 있음) 또는 C2-4알킬R71(이때, R71은 모르폴리노, 티오모르폴리노, 피롤리딘-1-일, 피페라진-1-일 및 피페리디노로부터 선택된 기이며, 상기 기는 옥소, 히드록시, 할로게노, C1-2알킬, C1-2히드록시알킬 및 C1-2알콕시로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환체를 보유할 수 있음) ;
6) (CH2)qX6R37(이때, X6은 상기 정의한 바와 동일하며, X6이 직접 결합인 경우, q는 정수 1 내지 3이고, X6이 직접 결합 이외의 것이라면, q는 2 또는 3이고, R37은 페닐기, 피리돈기 또는 O, N 및 S로부터 선택되는 1개 내지 2개의 이종원자(이들중 하나는 N인 것이 바람직함)를 보유하는 5 또는 6원 방향족 헤테로시클릭 기이며, 상기 페닐기, 피리돈기 또는 방향족 헤테로시클릭기는 상기 정의한 바와 동일한 치환체, 바람직하게는 히드록시, 할로게노, C1-2알킬, C1-2알콕시, C1-2히드록시알킬, C1-2히드록시알콕시, 카르복시, 시아노, -CONR43R44및 -NR45COR46(이때, 동일하거나 상이할 수 있는 R43, R44, R45및 R46은 각각 수소 또는 C1-2알킬임)로부터 선택되는 하나의 치환체로 치환됨);
7) C4-5알케닐R71(이때, R71은 상기 정의한 바와 동일함);
8) C4-5알키닐R71(이때, R71은 상기 정의한 바와 동일함);
9) C1-3알킬X10C1-3알킬R37(이때, X10및 R37은 상기 정의한 바와 동일함);
10) R36(이때, R36은 상기 정의한 바와 동일함); 및
11) C1-3알킬X11C1-3알킬R36(이때, X11및 R36은 상기 정의한 바와 동일함).
R13은 하기 9개의 군중 하나로부터 선택되는 것이 바람직하다:
1) 치환되지 않거나 하나 이상의 불소 원자로 치환될 수 있는 C1-3알킬 또는 치한되지 않거나 히드록시 및 아미노로부터 선택되는 하나 이상의 기로 치환될 수 있는 C2-3알킬;
2) 2-(3,3-디메틸우레이도)에틸, 3-(3,3-디메틸우레이도)프로필, 2-(3-메틸우레이도)에틸, 3-(3-메틸우레이도)프로필, 2-우레이도에틸, 3-우레이도프로필, 2-(N,N-디메틸카르바모일옥시)에틸, 3-(N,N-디메틸카르바모일옥시)프로필, 2-(N-메틸카르바모일옥시)에틸, 3-(N-메틸카르바모일옥시)프로필, 2-(카르바모일옥시)에틸, 3-(카르바모일옥시)프로필;
3) C2-3알킬X3R24(이때, X3은 상기 정의한 바와 동일하고, R24는 탄소 원자를 통해 X3에 연결된 C1-2알킬, 시클로펜틸, 시클로헥실, 피롤리디닐 및 피레리디닐로부터 선택된 기이며, 상기 C1-2알킬기는 옥소, 히드록시, 할로게노 및 C1-2알콕시로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환체를 보유할 수 있으며; 시클로펜틸, 시클로헥실, 피롤리디닐 또는 피페리디닐기는 옥소, 히드록시, 할로게노, C1-2알킬, C1-2히드록시알킬 및 C1-2알콕시로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환체를 보유할 수 있음);
4) C2-3알킬X4C2-3알킬X5R32(이때, X4및 X5는 상기 정의한 바와 동일하며, R32는 수소 또는 C1-2알킬을 의미함);
5) C1-2알킬R70(이때, R70은 피롤리디닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 1,3-디옥솔란-2-일, 1,3-디옥산-2-일, 1,3-디티올란-2-일 및 1,3-디티안-2-일로부터 선택된 기이며, 상기 기는 탄소 원자를 통해 C1-2알킬에 연결되어 있으며, 옥소, 히드록시, 할로게노, C1-2알킬, C1-2히드록시알킬 및 C1-2알콕시로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환체를 보유할 수 있음) 또는 C2-3알킬R59(이때, R59는 모르폴리노, 티오모르폴리노, 피페리디노, 피페라진-1-일 및 피롤리딘-1-일로부터 선택된 기이며, 상기 기는 옥소, 히드록시, 할로게노, C1-2알킬, C1-2히드록시알킬 및 C1-2알콕시로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환체를 보유할 수 있음) ;
6) (CH2)qX6R37(이때, X6은 상기 정의한 바와 동일하며, X6이 직접 결합인 경우, q는 정수 1 내지 3이고, X6이 직접 결합 이외의 것이라면, q는 2 또는 3이고, R37은 페닐, 피리돈기, 피리딜, 이미다졸릴, 티아졸릴, 티에닐, 트리아졸릴 및 피리다지닐, 바람직하게는 페닐, 피리돈기, 피리딜, 이미다졸릴, 티아졸릴 및 트리아졸릴로부터 선택된 기이고, 상기 기는 히드록시, 할로게노, C1-2알킬, C1-2알콕시, C1-2히드록시알킬, C1-2히드록시알콕시, 카르복시, 시아노, -CONR43R44및 -NR45COR46(이때, R43, R44, R45및 R46은 상기 정의한 바와 동일함)로부터 선택되는 하나의 치환체로 치환됨);
7) C1-3알킬X10C1-3알킬R37(이때, X10및 R37은 상기 정의한 바와 동일함);
8) R36(이때, R36은 상기 정의한 바와 동일함); 및
9) C1-3알킬X11C1-3알킬R36(이때, X11및 R36은 상기 정의한 바와 동일함).
더 바람직한 R13은 2-메틸티아졸-4-일메틸, 2-아세트아미도티아졸-4-일메틸, 1-메틸이미다졸-2-일메틸, 4-피리딜메틸, 2-(4-피리딜)에틸, 3-(4-피리딜)프로필, 2-((N-(1-메틸이미다졸-4-일설포닐)-N-메틸)아미노)에틸, 2-((N-(3-모르폴리노프로필설포닐)-N-메틸)아미노)에틸, 2-((N-메틸-N-4-피리딜)아미노)에틸, 2-(4-옥시도모르폴리노)에틸, 3-(4-옥시도모르폴리노)프로필, 2-(4-옥소-1,4-디히드로-1-피리딜)에틸, 3-(4-옥소-1,4-디히드로-1-피리딜)프로필, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, 2,2,2,-트리플루오로메틸, 2-히드록시에틸, 3-히드록시에틸, 2-(N,N-디메틸설파모일)에틸, 2-(N-메틸설파모일)에틸, (1,3-디옥솔란-2-일)메틸,2-(1,3-디옥솔란-2-일)에틸, 2-(2-메톡시에틸아미노)에틸, 2-(2-히드록시에틸아미노)에틸, 3-(2-메톡시에틸아미노)프로필, 3-(2-히드록시에틸아미노)프로필, 2-(1,2,4-트리아졸-1-일)에틸, 2-(1,2,4-트리아졸-4-일)에틸, 3-(1,2,4-트리아졸-1-일)프로필, 3-(1,2,4-트리아졸-4-일)프로필, 2-(4-피리딜옥시)에틸, 3-(4-피리딜옥시)프로필, 2-(4-피리딜아미노)에틸, 3-(4-피리딜아미노)프로필, 2-(2-메틸아미다졸-1-일)에틸, 3-(2-메틸이미다졸-1-일)프로필, 2-(5-메틸-1,2,4-트리아졸-1-일)에틸, 3-(5-메틸-1,2,4-트리아졸-1-일)프로필, 모르폴리노, N-메틸피페라지닐, 피페라지닐, 2-(N,N-디메틸아미노)에틸, 3-(N,N-디메틸아미노)프로필, 2-모르폴리노에틸, 3-모르폴리노프로필, 2-피페리디노에틸, 3-피페리디노프로필, 2-(피페라진-1-일)에틸, 3-(피페라진-1-일)프로필, 2-(피롤리딘-1-일)에틸, 3-(피로리딘-1-일)프로필, 2-메톡시에틸, 3-메톡시프로필, 2-(이미다졸-1-일)에틸, 2-(1,2,3-트리아졸-1-일)에틸, 2-(1,2,3-트리아졸-2-일)에틸, 3-(이미다졸-1-일)프로필, 3-(1,2,3-트리아졸-1-일)프로필, 3-(1,2,3-트리아졸-2-일)프로필, 2-티오모르폴리노에틸, 3-티오모르폴리노프로필, 2-(1,1-디옥소티오모르폴리노)에틸, 3-(1,1-디옥소티오모르폴리노)프로필, 2-(2-메톡시에톡시)에틸, 2-(4-메틸피레라진-1-일)에틸, 3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필, 3-(메틸설피닐)프로필, 3-(메틸설포닐)프로필, 2-(메틸설피닐)에틸, 벤질, 2-설파모일에틸 또는 2-(메틸설포닐)에틸이다.
특히, R13은 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 2-히드록시에틸, 3-히드록시에틸, 2-메톡시에틸, 3-메톡시프로필, 2-(메틸설피닐)에틸, 2-(메틸설포닐)에틸, 2-(N,N-디메틸설파모일)에틸, 2-(N-메틸설파모일)에틸, 2-설파모일에틸, 2-(N,N-디메틸아미노)에틸, 3-(N,N-디메틸아미노)프로필, 2-모르폴리노에틸, 3-모르폴리노프로필, 2-피페리디노에틸, 3-피페리디노프로필, 2-(모르폴리노에틸, 2-(N,N-디메틸아미노)에틸, 3-(N,N-디메틸아미노)프로필, 2-(피페라진-1-일)에틸, 3-(피페라진-1-일)프로필, 2-(피롤리딘-2-일)에틸, 2-(2-메톡시에틸아미노)에틸, 2-(2-히드록시에티아미노)에틸, 3-(2-메톡시에티아미노)프로필, 3-(2-히드록시에틸아미노)프로필, 2-메틸티아졸-4-일메틸, 2-아세트아미도티아졸-4-일메틸, 1-메틸이미다졸-2-일메틸, 2-(이미다졸-1-일)에틸, 2-(1,2,3-트리아졸-1-일)에틸, 2-(1,2,3,-트리아졸-2-일)에틸, 2-(1,2,4-트리아졸-1-일)에틸, 2-(1,2,4-트리아졸-4-일)에틸, 4-피리디닐메틸, 2-(4-피리딜)에틸, 3-(4-피리딜)프로필, 3-(3-피리딜)프로필, 벤질, 2-(4-피리딜옥시)에틸, 2-(4-피리딜아미노)에틸, 또는 2-(4-옥소-1,4-디히드로-1-피리딜)에틸을 의미한다.
더 구체적으로 R13은 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 2-히드록시에틸, 3-히드록시프로필, 2-메톡시에틸, 3-메톡시프로필, 2-(메틸설피닐)에틸, 2-(메틸설포닐)에틸, 2-(N,N-디메틸설파모일)에틸, 2-(N-메틸설파모일)에틸, 2-설파모일에틸, 2-(N,N-디메틸아미노)에틸, 3-(N,N-디메틸아미노)프로필, 2-모르폴리노에틸, 3-모르폴리노프로필, 2-피페리디노에틸, 3-피페리디노프로필, 2-(피페라진-1-일)에틸, 3-(피페라딘-1-일)프로필, 2-(피롤리딘-1-일)에틸, 3-(피롤리딘-1-일)프로필, (1,3-디옥솔란-2-일)메틸, 2-(1,3-디옥솔란-2-일)에틸, 2-(2-메톡시에틸아미노)에틸, 2-(2-히드록시에틸아미노)에틸, 3-(2-메톡시에틸아미노)프로필, 3-(2-히드록시에틸아미노)프로필, 2-메틸티아조-4-일메틸, 2-아세트아미도티아졸-4-일메틸, 1-메틸이미다졸-2-일메틸, 2-(이미다졸-1-일)에틸, 2-(1,2,3-트리아졸-1-일)에틸, 2-(1,2,3-트리아졸-2-일)에틸, 2-(1,2,4-트리아졸-1-일)에틸, 2-(1,2,4-트리아졸-4-일)에틸, 4-피리딜메틸, 2-(4-피리딜)에틸, 3-(4-피리딜)프로필, 벤질, 2-(4-피리딜옥시)에틸, 2-(4-피리딜아미노)에틸 또는 2-(4-옥소-1,4-디히드로-1-피리딜)에틸을 의미한다.
특히, R1및 R4는 수소가 적합하다.
R2에 대한 바람직한 기의 예로는 C1-6알콕시를 들 수 있다.
R3기는 수소 또는 C1-6알콕시로부터 적절히 선택된다.
R2및 R3은 둘 다 C1-6알콕시, 예를 들어 메톡시가 바람직하다.
화학식 I의 특정 예는 하기 표 1에 나타냈다.
*는 부착점을 나타낸다.
화학식 I의 화합물은 하기 화학식 III의 화합물과 하기 화학식 IV의 화합물을 반응시켜 적절히 제조하고, 반응후 필요에 따라 전구물질 기 R1', R2', R3', R4'및 R6'를 각각 R1, R2, R3, R4및 R6의 기로 전환시키거나, R1, R2, R3, R4및 R6은 상이한 기로 전환시킨다.
상기 식에서,
R1', R2', R3'및 R4'는 각각 화학식 I에서 정의한 R1, R2, R3및 R4또는 이의 전구물질이며, Z'는 이탈기이다.
상기 식에서,
Y, X 및 n은 화학식 I에 대해 정의한 바와 동일하며, R6'는 화학식 I에서 정의한 R6기 또는 이의 전구물질이다.
Z'에 대한 적합한 이탈기로는 브로모 또는 클로로와 같은 할로겐, 또는 메실레이트 또는 토실레이트기를 들 수 있다. 구체적으로, Z'는 클로로이다.
상기 반응은 유기 용매, 예를 들어 알콜(예, 프로판올, 시클로헥산올)내, 승온, 예를 들어 50 내지 150℃, 예를 들어 약 105 또는 110℃에서 적절히 수행된다.
전구물질 기 R1', R2', R3', R4'및 R6'의 각각 R1, R2, R3, R4및 R6의 기로의전, 또는 R1, R2, R3, R4및 R6의 상이한 기로 전환 반응은 문헌에 기재된 바와 같이 통상의 화학적 기법을 이용하여 수행할 수 있다. 특정 전구물질 기 R1', R2', R3', R4'는 화학식 R13'-X1-(CH2)x인데, 이때 x 및 X1는 후술하는 바와 동일하며, R13'은 플루오로이외의 할로, 구체적으로 클로로 또는 브로모로 치환된 C1-5알킬이다. 클로로기는 제1항에 기술한 바와 같이 다수의 다른 R13기로 용이하게 전환될 수 있다. 이러한 화합물들은 신규하며, 본 발명의 추가의 관점을 제공한다. 이들은 스스로 화학식 I의 화합물의 활성과 유사한 활성을 보유하며, 따라서 화학식 I의 화합물 대신에 사용할 수 있다.
따라서, 본 발명은 하기 화학식 IB의 화합물을 제공한다:
상기 식에서,
Y, n 및 R6은 상기 정의한 바와 동일하며, R1'', R2'', R3'', R4''는 R13'-X1-(CH2)x인데, 이때 x 및 X1는 상기한 바와 동일하며, R13'은 클로로 또는 브로모로 치환된 알킬이며; 나머지는 각각 R1, R2, R3및 R4이다.
R6'기를 포함하는 유사한 전환 반응이 통상적인 화학 기법을 이용하여 수행될 수 있다. 예를 들어, R6기 상의 치환기는, 예를 들어 산을 에스테르 또는 아미드 등으로 변환시킴으로써 변화시킬 수 있다.
추가의 예로서, R6이 -R8-X-R9기인 화학식 I의 화합물을 생성하기 위해, 하기 화학식 V의 화합물과 하기 화학식 VI의 화합물을 반응시키고, 반응후 필요에 따라 전구물질 기 R1', R2', R3', R4'및 R9'은 각각 R1, R2, R3, R4및 R9로 전환하거나, R1, R2, R3, R4및 R9기는 상이한 기로 전환한다:
상기 식에서,
R1', R2', R3', R4'는 화학식 III에서 정의한 바와 동일하고, R8, X, Y 및 n은 화학식 I에서 정의한 바와 동일하다.
상기 식에서,
R9'은 화학식 IV에 대해 정의한 바와 동일한 R9기 또는 이의 전구물질이며, Z''는 이탈기이다.
Z''에 대한 적합한 이탈기로는 브로모 또는 클로로와 같은 할로겐, 또는 메실레이트 또는 토실레이트기를 들 수 있다. 전환 반응은 상기한 바와 동일하다.
상기 반응은 승온, 예를 들어 40 내지 120℃, 예를 들어 약 80℃에서 DMF와 같은 유기 용매내에서 적절히 수행한다.
그러나, R1', R2', R3', R4'및 R6'은 각각 R1, R2, R3, R4및 R6기 이고, 후속 처리는 불필요하다.
화학식 IV의 화합물은 공지된 화합물[참조: Rev. Chim. (Bucharest)(1988), 39(6), 477-82 및 DD 110651: 74.01.05]이거나, 이들은 통상적인 방법을 이용하여 공지된 화합물로부터 제조할 수 있다. 또한, 화학식 IV의 화합물은 공지된 화합물이거나 통상의 방법을 이용하여 공지된 화합물로부터 제조할 수 있다.
화학식 III의 특정 화합물은 WO 98/13350에 기재되어 있으며, 다른 화합물은 유사한 방법을 이용하여 공지된 화합물로부터 제조할 수 있다. 예를 들어, 이들은 하기 화학식 V'의 화합물과 하기 화학식 VI'의 화합물을 반응시켜 적절히 제조할 수 있다:
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4및 R5는 화학식 I에서 정의한 바와 동일하다.
상기 식에서,
Z'는 상기 정의한 바와 동일하고, R67은 설포닐클로라이드와 같은 추가의 이탈기이다. 화학식 VI'의 화합물의 특정 예는 티오닐 클로라이드이다.
상기 반응은 승온, 예를 들어 50 내지 150℃, 편리하게는 유기 용매의 환류 온도에서 디메틸포름아미드와 같은 유기 용매 내에서 적절히 수행한다.
화학식 V'의 화합물은 WO 98/13350에 기재된 바와 같은 통상적인 방법에 의해 공지된 화합물로부터 제조할 수 있다. 또한, 화학식 VI'의 화합물은 공지된 화합물[참조: Rev. Chim. (Bucharest)(1988), 39(6), 477-82 및 DD 110651: 74.01.05]이거나, 이들은 통상적인 방법을 이용하여 공지된 화합물로부터 제조할 수 있다.
또는, 화학식 III의 화합물은 하기 화학식 VII의 테트라보로플루오레이트 염을 가열함으로써 제조할 수 있다:
상기 식에서,
R1', R2', R3', R4'및 Z'는 상기 화학식 III에서 정의한 바와 동일하다. 적합한 온도는 약 150 내지 200℃이며, 바람직하게는 약 170℃이다.
상기 화학식 VII의 화합물은 하기 화학식 VIII의 화합물과 플루오로붕산을 니트라이트 염, 예를 들어 나트륨 니트릴과 같은 알칼리 금속 니트라이트의 존재하에서 반응시키므로써 적절히 제조할 수 있다:
상기 식에서,
R1', R2', R3', R4'및 Z'는 상기 화학식 III에서 정의한 바와 동일하다.
상기 반응은 테트라히드로푸란과 같은 유기 용매 내에서 적절히 수행된다. 적합한 온도는 -10℃ 내지 15℃의 저온, 바람직하게는 약 10℃이다.
다음, 상기 화학식 VIII의 화합물은 하기 화학식 IX의 화합물의 가수분해 및 탈카르복실화에 의해 얻을 수 있다:
상기 식에서,
R68은 t-부틸과 같은 알킬기이며, R1', R2', R3', R4'및 Z'는 상기 화학식 III에서 정의한 바와 동일하다.
반응은 트리에틸실란과 같은 스케빈져의 존재하에서 TFA와 같은 유기산에 의해 적절히 수행된다. 온도는 중온, 편리하게는 상온이 사용된다.
상기 화학식 IX의 화합물은 하기 화학식 X의 화합물과 하기 화학식 XI의 화합물을 디페닐포스포릴아지드의 존재하에서 반응시켜 제조할 수 있다:
상기 식에서,
R1', R2', R3', R4'및 Z'는 상기 화학식 III에서 정의한 바와 동일하다.
상기 식에서,
R68은 상기 화학식 X에서 정의한 바와 동일하다.
상기 반응은 승온, 예를 들어 80 내지 120℃의 온도에서 DMF 또는 DCM과 같은 유기 용매 내에서 적절히 수행된다.
상기 화학식 X의 화합물은 하기 화학식 XII의 화합물의 탈에스테르화에 의해 얻을 수 있다:
상기 식에서,
R1', R2', R3', R4'및 Z'는 상기 화학식 III에서 정의한 바와 동일하며, R69는 에틸과 같은 C1-6알킬이다. 탈에스테르화는 이하 예시하는 바와 같이 수산화나트륨을 이용하는 화학식 XII의 화합물의 알칼리성 가수분해에 의해 수행된다.
상기 화학식 XII의 화합물은 공지된 화합물(참조: WO 98343960, USP 5318963 및 EP-A-304158)이거나, 이들은 유사한 방법을 이용하여 공지된 화합물로부터 얻을 수 있다.
본 발명의 화합물은 MEK 효소 활성의 억제에 유용하며, 증식성 질병의 치료에 사용할 수 있다. 이들은 약학적으로 허용가능한 담체와 함께 약학 조성물의 형태로 적절할 수 있다. 이러한 조성물은 본 발명의 추가의 관점을 제공한다.
본 발명의 조성물은 경구용으로 적합한 형태(예를 들어, 정제, 로렌즈, 경질 또는 연질 캡슐, 수성 또는 유성 현탁액, 에멀젼, 분산가능한 분말 또는 과립, 시럽 또는 엘릭시르), 국소용으로 적합한 형태(예를 들어, 크림, 연고, 젤 또는 수성 또는 유성 용액 또는 현탁액), 흡입 투여용으로 적합한 형태(예를 들어, 미분 산제 또는 액상 에어러졸), 통기 투여용으로 적합한 형태(예를 들어, 미분 산제) 또는 비경구 투여용으로 적합한 형태(예를 들어, 정맥내 투여, 피하 투여, 근육내 투여용 멸균 수성 또는 유성 용액 또는 직장 투여용 좌약)일 수 있다.
본 발명의 조성물은 당업계에 널리 알려진 통상적인 약학적 부형제를 이용하는 통상적인 절차에 의해 얻을 수 있다. 따라서, 경구용으로 의도된 조성물은 예를들어 하나 이상의 착색제, 감미제, 향료 및/또는 보존제를 함유할 수 있다. 정제를 위해 적절한 약학적으로 허용가능한 부형제로는 예를 들어, 불활성 희석제(예, 락토즈, 탄산 나트륨, 인산 칼슘 또는 탄산 칼슘); 과립화제 및 붕해제(예, 옥수수 전분 또는 알긴산); 결합제(예, 전분); 윤활제(마그네슘 스테아레이트, 스테아린산 또는 탈크); 보존제(예, 에틸 또는 프로필 p-히드록시벤조에이트); 및 산화방지제(예, 아스코르브산)를 들 수 있다. 정제 제제는 코팅하거나, 당업계에 공지된 통상적인 코팅제 및 방법을 이용하여 코팅함으로써 그들의 붕해성 및 위장관 내로의 활성 성분의 후속 흡수를 변형시키거나, 그들의 안정성 및/또는 외관을 개선할 수 있다.
경구용 조성물은 경질 젤라틴 캡슐의 형태일 수 있는데, 활성 성분은 불활성 고형 희석제, 예를 들어 탄산 칼슘, 인산 칼슘 또는 카올린과 혼합되며, 또는 연질 젤라틴 캡슐의 형태일 수 있는데, 이 경우 활성 성분은 물 또는 기름, 예를 들어 땅콩유, 액상 파라핀 또는 올리브유와 혼합된다.
수성 현탁액은 일반적으로 미분 산제형의 활성 성분과 함께 하나 이상의 현탁제, 예를 들어 나트륨 카르복시메틸셀룰로즈, 메틸셀룰로즈, 히드록시프로필메틸셀룰로즈, 나트륨 알지네이트, 폴리비닐피롤리돈, 트라가칸스검 및 아카시아검; 분산제 또는 습윤제, 예를 들어 레시틴 또는 알킬렌 옥사이드와 지방산의 축합 생성물(예, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트), 또는 에틸렌 옥사이드와 장쇄 지방족 알콜의 축합 생성물, 예를 들어 헵타데카에틸렌옥시세탄올, 또는 에틸렌 옥사이드와 지방산으로부터 유도된 부분 에스테르 및 헥시톨의 축합 생성물, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올리에이트, 또는 에틸렌 옥사이드와 장쇄 지방족 알콜의 축합 생성물, 예를 들어 헵타데카에틸렌옥시세탄올, 또는 에틸렌 옥사이드와 지방산으로부터 유도된 부분 에스테르 및 헥시톨의 축합 생성물, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올리에이트, 또는 에틸렌 옥사이드와 지방산으로부터 유도된 부분 에스테르 및 헥시톨 무수물의 축합 생성물, 예를 들어 폴리에틸렌 소르비탄 모노올리에이트를 포함한다. 또한, 수성 현탁액은 하나 이상의 보존제(예, 에틸 또는 프로필 p-히드록시벤조에이트), 산화 방지제(예, 아스코르브산), 착색제, 방향제, 및/또는 감미제(예, 수크로즈, 사카린 또는 아스파탐)을 함유할 수 있다.
유성 현탁액은 식물성 기름(예, 아라키스유, 올리브유, 참깨유 또는 코코넛유) 또는 광유(예, 액상 파라핀) 내에 활성 성분을 현탁시킴으로써 제형화할 수 있다. 또한, 이들 유성 현탁액은 밀랍, 경질 파라핀 또는 세틸 알콜과 같은 증점제를 함유할 수 있다. 상기한 바와 같은 감미제 및 방향제를 첨가하여 복용이 용이한 경구 제제를 제공할 수 있다. 이들 조성물은 아스코르브산과 같은 산화방지제를 첨가하여 보존할 수 있다.
물을 첨가하여 수성 현탁액을 제조하기에 적합한 분산가능한 분말 및 과립은 일반적으로 활성 성분과 함께 분산제, 습윤제 및 하나 이상의 보존제를 함유한다. 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제의 예들은 이미 기술하였다. 또한, 감미제, 방향제 및 착색제와 같은 추가의 부형제를 첨가할 수도 있다.
또한, 본 발명의 약학 조성물은 수중유 에멀젼 형태일 수 있다. 유성상은 식물성 기름, 예를 들어 올리브유 또는 아라키스유, 또는 광유, 예를 들어 액상 파라핀 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 적합한 유화제는, 예를 들어 자연계에 존재하는 검, 예를 들어 아카시아검 또는 트라가칸스검, 자연계에 존재하는 포스파티드, 예를 들어 대두, 레시틴 및 지방산으로부터 유도된 에스테르 또는 부분 에스테르 및 헥시톨 무수물(예를 들어, 소르비탄 모노올리에이트) 및 상기 부분 에스테르와 에틸렌 옥사이드의 축합 생성물, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올리에이트일 수 있다. 또한, 상기 에멀젼은 감미제, 방향제 및 보존제를 함유할 수 있다.
시럽 및 엘릭시르는 감미제, 예를 들어 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨, 아스파탐 또는 수크로즈를 이용하여 제형화할 수 있으며, 또한 완화제, 보존제, 방향제 및/또는 착색제를 함유할 수 있다.
또한, 약학 조성물은 멸균 주사가능한 수성 또는 유성 현탁액의 형태일 수 있는데, 상기한 하나 이상의 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 이용하는 공지된 절차에 따라 제형화할 수 있다. 또한, 멸균 주사가능한 제제는 비독성의 비경구적으로 허용가능한 희석제 또는 용매내의 멸균 주사가능한 용액 또는 현탁액, 예를 들어 1,3-부탄디올내의 용액일 수 있다.
좌약 제제는 활성 성분과 실온에서는 고체이나 직장 온도에서는 액체여서 직장내에서 용융되어 약물을 방출하는 적합한 무자극성 부형제와 혼합함으로써 제조할 수 있다. 적합한 부형제로는 예를 들어, 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜을 들 수 있다.
국소용 제제, 예를 들어 크림, 연고, 젤 및 수성 또는 유성 용액 또는 현탁액은 일반적으로 활성 성분과 통상의 국소용으로 허용가능한 비히클 또는 담체를당업계의 통상적인 방법을 이용하여 제형화함으로써 얻을 수 있다.
통기 투여용 조성물은 미분 산제의 형태일 수 있는데, 이는 평균 입경이 예를 들어 30 μ이하인 입자를 함유하며, 산제 자체는 활성 성분만 포함하거나 활성 성분과 함께 락토즈와 같은 생리학적으로 허용가능한 담체를 포함한다. 이어서, 통기용 산제는 공지된 제제인 나트륨 크로모글리케이트의 통기에 사용하는 것과 같은 터보-흡입장치에 사용하기 위해 예를 들어 1 내지 50 mg의 활성 성분을 함유하는 캡슐내에 유지하는 것이 편리하다.
흡입 투여용 조성물은 미분 산제를 함유하는 에어러졸 또는 액체 방울로서 활성 성분을 분배하기 위해 배열된 통상적인 가압 에어러졸 형태일 수 있다. 통상적인 에어러졸 추진체, 예를 들어 휘발성 불화 탄화수소 또는 탄화수소가 사용되며, 에어러졸 장치는 계량된 양의 활성 성분을 분배하기 위해 배열되어 있는 것이 편리하다.
제형화에 관한 추가 정보는 문헌[참조: Comprehensive Medicinal Chemistry(Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Ch 25.2, Vol 5, Pergamon Press (1990)]을 참조할 것.
단일 투여 형태를 제조하기 위해 하나 이상의 부형제와 혼합되는 활성 성분의 양은 처리하려는 숙주 및 특정 투여 경로에 따라 필요적으로 변경될 것이다. 예를 들어, 인간에게 경구 투여용으로 의도된 제제는 일반적으로 활성제 0.5 mg 내지 2 g 및 총 조성물의 약 5 내지 약 98 중량% 범위에서 변할 수 있는 적합하고 편리한 양의 부형제를 포함한다. 단위 투여 형태는 일반적으로 약 1 mg 내지 약 500 mg의 활성 성분을 함유할 것이다. 투여 경로 및 투여 섭생법에 관한 추가 정보는 문헌[참조: Comprehensive Medicinal Chemistry(Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Ch 25.3, Vol 5, Pergamon Press (1990)]을 참조할 것.
화학식 I의 화합물을 치료적 또는 예방적 목적으로 사용하는 위한 투여량은 기본적으로 약학 분야에 널리 알려진 원칙에 따라 질환의 특성 및 경중, 동물 또는 환자의 연령 및 성별, 투여 경로에 따라 달라질 것이다. 상기한 바와 같이, 화학식 I의 화합물은 MEK 효소의 작용에 전적으로 또는 부분적으로 기인하는 질병 또는 의학적 질환을 치료하는데 유용하다.치료 또는 예방을 목적으로 화학식 I의 화합물을 사용하는 경우, 이는 일반적으로 일일 투여량이 예를 들어 체충 1 kg당 0.5 mg 내지 75 mg이 되도록 투여하는데, 필요에 따라 분할 투여할 수도 있다. 일반저으로 비경구 투여하는 경우에 더 적은 투여량이 사용된다. 따라서, 예를 들어 정맥내 투여하는 경우, 일반적으로 사용되는 투여량 범위는 체중 1 kg당 0.5 mg 내지 25 mg일 것이다. 그러나, 경구 투여가 바람직하다.
추가의 관점에서, 본 발명은 상기한 바와 같은 화학식 I의 화합물, 바람직하게는 화학식 IA의 화합물 또는 상기한 바와 같은 약학 조성물을 투여함으로써 증식성 질병을 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 관점에서, 본 발명은 MEK 효소 활성의 억제에 사용하기 위한 약제, 구체적으로 암과 같은 증식성 질병의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서 상기한 바와 같은 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다.
4-클로로-6,7-디메톡시-3-플루오로-퀴놀린의 제조
1 단계
4-클로로-6,7-디메톡시-3-퀴놀린카르복실산 에틸 에스테르(ex RSL)(50 g)는 에탄올(400 ml)에 현탁시키고, 수성 2 M 수산화 나트륨(400 ml)을 교반하면서 첨가하고, 24 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물은 물(400 ml)로 희석하고, 빙조/수조에서 냉각한 후, 진한 염산을 조심스럽게 첨가하여 pH를 4로 조정하였다. 생성된 고체는 여과하고, 물로 세정하고, 50℃의 진공 오븐에서 건조하여 4-클로로-6,7-디메톡시-3-퀴놀린카르복실산(52.7 g, 98.7%)을 얻었다.
질량 스펙트럼 m/e 268 (M++H)
NMR 스펙트럼(d-6-DMSO, δ값) 4.0(s,6H), 7.45(s,1H), 7.5(s,1H), 8.95(s,1H).
2 단계
4-클로로-6,7-디메톡시-3-퀴놀린카르복실산(26 g)은 DMF(1000 ml)내에 질소 분위기하에 교반하면서 현탁시키고, tBuOH(400 ml)를 첨가하고, 이어서 트리에틸아민(31 ml)을 첨가하고, 최종적으로 디페닐포스포릴 아지드(25 ml)를 첨가하였다. 이어서, 상기 반응은 교반하면서 7 시간 동안 100℃로 가열하였다. 냉각시키고, 이어서 회전증발기에서 증발시켰다. 잔류물은 디클로로메탄으로 처리하고, 고체 일부는 여과하고, 여과물은 메탄올 구배를 5%까지 이용하는 디클로로메탄을 용출제로 이용하는 플래시 컬럼(머크 실리카 Art 9385)으로 분리하여 3-BOC아미노-4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린(21.6 g, 65%) 및 3-아미노-4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린(4.4 g, 19%)을 얻었다.
3-BOC아미노-4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린
질량 스펙트럼 m/e 339 (M++H)
NMR 스펙트럼(d-6-DMSO, δ값) 1.45(s,9H), 3.9(s,3H), 3.95(s,3H), 7.35(s,1H), 7.4(d,1H), 8.7(s,1H), 9.1(s,1H).
3 단계
3-BOC아미노-4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린(18 g)은 교반하면서 트리플루오로아세트산(200 ml)에 용해시키고, 트리에틸실란(80 ml)을 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 증발시켰다. 암적색 유상 물질은 얼음/물로 처리하고, 880 암모니아를 이용하여 조심스럽게 염기성화하였다. 생성된 적색 검상 물질은 부수고, 교반하여 서서히 고화시켰다. 고체는 여과하고, 물로 세정하였다. 건조하여 3-아미노-4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린(7 g)을 얻었다. 하룻밤 정치시켜 여과물로부터 더많은 고체를 얻고, 이를 여과하고, 물로 세정하고, 건조하여 3-아미노-4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린(3.5 g)을 얻었다(총 수율 83%).
질량 스펙트럼 m/e 239 (M++H)
NMR 스펙트럼(d-6-DMSO, δ값) 3.85(s,3H), 3.9(s,3H), 5.65(s,2H), 7.1(s,1H), 7.25(s,1H), 8.35(s,1H).
4 단계
3-브로모-4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린(3.3 g)은 교반하면서 테트라히드로푸란(70 ml) 내에 용해시키고, 이어서 빙조/수조에서 10℃ 미만으로 냉각하였다. 48% 수성 플루오로붕산(7.3 ml)을 첨가하고, 혼합물은 5분 동안 교반하였다. 온도를 10℃ 미만으로 유지하면서 물(2 ml) 내의 나트륨 니트라이트(71.05 g) 용액을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물은 냉각하면서 30분 동안 교반하였다. 생성된 황색 고체는 여과하고, 새로운 테트라히드로푸란으로 세척하였다. 조심스럽게 진공 건조하여 4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린-3-디아조늄 테트라플루오로보레이트(4.15 g, 89%)를 얻었다.
질량 스펙트럼 m/e 매스 이온 없음
NMR 스펙트럼(d-6-DMSO, δ값) 3.9(s,3H), 3.95(s,3H), 7.35(s,1H), 7.5(s,1H), 9.4(s,1H).
5 단계
4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린-3-디아조늄 테트라플루오로보레이트(2.4 g)를 170℃까지 조심스럽게 가열하였다. 이어서, 자연적인 분해가 일어났다. 기체 분출은 신속하게 정지되었다. 반응을 냉각시키고, 디클로로메탄/아세토니트릴 95:5를 용출제로 사용하는 플래시 컬럼으로 분리하여 4-클로로-6,7-디메톡시-3-플루오로퀴놀린(0.65 g, 38%)을 얻었다.
질량 스펙트럼 m/e 242 (M++H)
NMR 스펙트럼(d-6-DMSO, δ값) 3.9(s,3H), 3.95(s,3H), 7.3(s,1H), 7.45(s,1H), 8.8(s,1H).
실시예 1
표 1의 화합물의 제조
4-클로로-6,7-디메톡시-3-플루오로-퀴놀린(80 mg) 및 시클로헥산올(3 ml)내의 4-(2-메톡시페녹시)-아닐린(142 mg)의 혼합물에 에테르(1 몰, 0.34 ml)내의 염화수소 용액을 첨가하였다. 상기 혼합물을 교반하고, 110℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물은 상온으로 냉각하고, 이어서 교반하였다. 결정은 소량의 디에틸 에테르로 세정하고, 이어서 건조하여 4-(2-메톡시페녹시)-아닐리노-3-플루오로-6,7-디메톡시퀴놀린(120 mg, 79%)을 얻었다.
질량 스펙트럼 m/e 421 (M++H)
NMR 스펙트럼(d-6-DMSO, δ값) 3.7(s,3H), 3.9(s,3H), 3.95(s,3H), 6.85(m,2H), 6.95(m,1H), 7.05(m,1H), 7.2(m,4H), 7.5(s,1H), 7.95(s,1H), 8.85(d,1H).
실시예 2
실시예 1과 유사한 과정을 이용하였으나 대체 아닐린을 이용하였으며, 18시간 대신에 24시간 반응을 수행하여 하기 표 2에 요약한 화합물을 제조하였다.
생물학적 결과:
MAP 키나제 경로의 억제제에 대한 분석
MAPK 경로의 억제제를 평가하기 위해, 억제제의 존재 또는 부재하에서 기질 내에 존재하는 세린/트레오닌 잔기의 인산화를 측정하는 결합 분석을 수행하였다. 인간 p45MEK1(GST-MEK)를 함유하는 재조합 글루타치온 S-트랜스퍼라제 융합 단백질은 c-라프(c-라프/라스/lck로 3중 바쿨로바이러스 감염으로부터 얻은 Sf9 곤충 세포 용해물)로 활성화시켰으며, 상기 분석에 사용하였다. 먼저, 활성 GST-MEK를 이용하여 잠재적인 억제제의 존재 또는 부재하의 실온에서 60분 동안 ATP 및 Mg2+의존재하에서 p44MAP 키나제를 함유하는 재조합 글루타치온 S-트랜스퍼라제 융합 단백질(GST-MAPK)을 활성화시켰다. 이어서, 활성화된 GST-MAPK는 기질로서 미엘린 염기성 단백질(MBP)과 함께 ATP, Mg2+및33P-ATP의 존재하의 실온에서 10분 동안 항온처리하였다. 상기 반응은 20% v/v 인산을 첨가하여 정지시켰다. 미엘린 염기성 단백질 내로33P의 혼입은 필터 매트 상의 기질의 포획, 세정 및 섬광계수법을 이용한 계수에 의해 측정하였다. 억제의 정도는 미처리된 대조용과의 비교에 의해 측정하였다.
최종 분석 용액은 60 ㎕의 반응 부피 내에 10 mM 트리스, pH 7.5, 0.05 mM EGTA, 8.33 μM [γ33P]ATP, 8.33 mM Mg(OAc)2, 0.5 mM 나트륨 오르토바나데이트, 0.05% w/v BSA, 6.5 ng GST-MEK, 1 ㎍ GST-MAPK 및 16.5 ㎍ MBP를 함유하였다.
본 발명의 테스트된 화합물의 IC50은 전형적으로 20 μM 미만이었다. 예를 들어, 실시예 2의 화합물 5의 IC50은 0.55 μM 이었다.
시험관내 MAP 키나제 분석
화합물이 GST-MEK 또는 GST-MAPK을 억제하는지 여부를 결정하기 위해, MAPK활성의 직접 분석을 수행하였다. GST-MAPK는 2개의 점 돌연변이(S217E, S221E)를 함유하는 구성적으로 활성인 GST-MEK 융합 단백질에 의해 활성화되었으며, 잠재적인 억제제의 존재 및 부재하에서 분석에 이용하였다. 활성화된 GST-MAPK는 기질(MBP)과 함께 ATP, Mg2+및33P-ATP의 존재하의 실온에서 60분 동안 항온처리하였다. 상기 반응은 20% v/v 인산을 첨가하여 정지시켰다. 미엘린 염기성 단백질 내로33P의 혼입은 필터 매트 상의 기질의 포획, 세정 및 섬광계수법을 이용한 계수에 의해 측정하였다.
최종 분석 용액은 60 ㎕의 반응 부피 내에 12 mM 트리스, pH 7.5, 0.06 mM EGTA, 30 μM [γ33P]ATP, 10 mM Mg(OAc)2, 0.6 mM 나트륨 오르토바나데이트, 0.06% w/v BSA, 28 ng GST-MAPK 및 16.5 ㎍ MBP를 함유하였다.
본 발명의 화합물은 이 스크리닝에서 활성을 나타냈다.
세포 증식 분석
세포는 다중 웰 평판의 5% FCS를 함유하는 성장 배지에 20,000 내지 40,000 세포/ml로 접종하고, 37℃에서 하룻밤 항온처리하였다. 화합물은 새로운 배지 내에서 적절한 농도로 제조하고, 상기 세포를 함유하는 웰에 첨가하였다. 이어서, 이들은 추가로 72 시간 동안 항온처리하였다. 이어서, 세포는 트립신/EDTA와 함께 항온처리하여 상기 웰로부터 제거하고, 쿨터 카운터로 계수하거나, PBSA 내의 XTT/PMS로 처리하고, 450 nM에서 광학 밀도를 판독하였다. 본 발명의 테스트 화합물의 IC50은 전형적으로 30 μM 미만이었다. HT29 인간 결장 종양 세포에서 실시예 1의 화합물 1의 IC50은 3.8 μM 이었다.

Claims (10)

  1. MEK 매개된 질병을 앓고 있는 포유동물에서 MEK의 억제를 위한 약제의 제조에 사용하기 위한 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 I
    상기 식에서,
    n은 0-1이고;
    Y는 -NH-, -O-, -S-, 또는 -NR7-(이때, R7은 C1 내지 C6 알킬임)로 구성되는 군으로부터 선택되고;
    R6은 하나 이상의 C1 내지 C6 알킬로 필요에 따라 치환될 수 있는 C3 내지 C7 시클로알킬; 또는 피리디닐, 피리미디닐 또는 페닐 고리인데; 이때, 피리디닐, 피리미디닐 또는 페닐 고리는 할로겐, C1 내지 C6 알킬, C2 내지 C6 알케닐, C2 내지 C6 알키닐, 아지도, C1 내지 C6 히드록시알킬, 할로메틸, C2 내지 C7 알콕시메틸, C2 내지 C7 알카노일옥시메틸, C1 내지 C6 알콕시, C1 내지 C6 알킬티오, 히드록시, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 카르복시, C2 내지 C7 카르보알콕시, C2 내지 C7 카르보알킬, 페녹시, 페닐, 벤조일, 아미노, C1 내지 C6 알킬아미노, C2내지 C12 디알킬아미노, C1 내지 C6 알카노일아미노, C3 내지 C8 알케노일아미노, C3 내지 C8 알키노일아미노 및 벤조일아미노로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나, 두개 또는 세개의 기로 치환될 수 있거나; 또는
    R6은 -R8-X-R9기인데,
    이때 R8은 하나 이상의 C1 내지 C6 알킬기로 필요에 따라 추가로 치환될 수 있는 2가의 C3 내지 C7 시클로알킬; 또는 2가 피리디닐, 피리미디닐 또는 페닐 고리이며; 이때, 상기 피리디닐, 피리미디닐 또는 페닐 고리는 할로겐, C1 내지 C6 알킬, C2 내지 C6 알케닐, C2 내지 C6 알키닐, 아지도, C1 내지 C6 히드록시알킬, 할로메틸, C2 내지 C7 알콕시메틸, C2 내지 C7 알카노일옥시메틸, C1 내지 C6 알콕시, C1 내지 C6 알킬티오, 히드록시, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 카르복시, C2 내지 C7 카르보알콕시, C2 내지 C7 카르보알킬, 페녹시, 페닐, 티오페녹시, 벤조일, 벤질, 아미노, C1 내지 C6 알킬아미노, C2 내지 C12 디알킬아미노, 페닐아미노, 벤질아미노, C1 내지 C6 알카노일아미노, C3 내지 C8 알케노일아미노, C3 내지 C8 알키노일아미노 및 벤조일아미노로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 필요에 따라 추가로 치환되며;
    X는 -NH-, -O-, -S- 또는 -NR5-(이때, R5는 C1 내지 C6 알킬임)이고;
    R9는 (CH2)mR10기인데, 이때 m은 0 또는 정수 1 내지 3이고, R10은 10 이하의 탄소 원자로 이루어진 필요에 따라 치환된 아릴 또는 필요에 따라 치환된 시클로알킬 고리; 또는 R10은 1개 또는 2개의 산소 원자 및 필요에 따라 하나 이상의 치환체를 함유하는 헤테로시클릭 고리이며;
    R1, R2, R3및 R4는 각각 개별적으로 수소, 히드록시, 할로게노, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, C1 내지 C3 알킬, -NR11R12(이때, R11및 R12는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각은 수소 또는 C1 내지 C3 알킬을 의미함), 또는 R13-X1-(CH2)x기(이때, x는 0 내지 3이고, X1은 -O-, -CH2-, -OCO-, 카르보닐, -S-, -SO-, -SO2-, -NR14CO-, -CONR15-, -SO2NR16-, -NR17SO2- 또는 -NR18-(이때, R14, R15, R16, R17및 R18은 각각 개별적으로 수소, C1 내지 C3 알킬 또는 C1 내지 C3 알콕시 C2 내지 C3 알킬임)임)로부터 선택되며, R13은 하기 16개 군중 하나로부터 선택된다:
    1) 치환되지 않거나, 히드록시, 플루오로 및 아미노로부터 선택되는 하나 이상의 기로 치환될 수 있는 C1-5 알킬;
    2) C1-5알킬X2COR19(이때, X2는 -O- 또는 -NR20-(이때, R20은 수소, C1-3알킬 또는 C1-3알콕시C2-3알킬임)이고, R19는 -NR21R22- 또는 -OR23-(이때, 동일하거나 상이할수 있는 R21, R22및 R23은 각각 수소, C1-3알킬 또는 C1-3알콕시C2-3알킬임)임);
    3) C1-5알킬X3R24(이때, X3은 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -OCO-, -NR25CO-, -CONR26-, -SO2NR27-, -NR28SO2- 또는 -NR29-(이때, R25, R26, R27, R28및 R29는 각각 개별적으로 수소, C1-3알킬 또는 C1-3알콕시C2-3알킬을 의미함)을 의미하며, R24는 수소, C1-3알킬, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 O, S 및 N으로부터 개별적으로 선택되는 1개 또는 2개의 이종원자를 보유하는 5 또는 6원 포화 헤테로시클릭 기를 의미하며, 이때 C1-3알킬기는 옥소, 히드록시, 할로게노 및 C1-4알콕시로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환체를 보유할 수 있으며; 시클릭기는 옥소, 히드록시, 할로게노, C1-4알킬, C1-4히드록시알킬 및 C1-4알콕시로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환체를 보유할 수 있음);
    4) C1-5알킬X4C1-5알킬X5R30(이때, 동일하거나 상이할 수 있는 X4및 X5는 각각 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR31CO-, -CONR32-, -SO2NR33-, -NR34SO2- 또는 -NR35-(이때, R31, R32, R33, R34및 R35는 각각 개별적으로 수소, C1-3알킬 또는 C1-3알콕시C2-3알킬을 의미함)이며, R30은 수소 또는 C1-3알킬을 의미함);
    5) C1-5알킬R36(이때, R36은 O, S 및 N으로부터 개별적으로 선택되는 1개 또는 2개의 이종원자를 보유하며, 옥소, 히드록시, 할로게노, C1-4알킬, C1-4히드록시알킬 및 C1-4알콕시로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환체를 보유할 수 있는 5 또는 6원 포화 헤테로시클릭 기임);
    6) (CH2)qX6R37(이때, q는 정수 0 내지 5이고, X6은 직접 결합, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR38CO-, -CONR39-, -SO2NR40-, -NR41SO2- 또는 -NR42-(이때, R38, R39, R40, R41및 R42는 각각 개별적으로 수소, C1-3알킬 또는 C1-3알콕시C2-3알킬을 의미함)이며, R37은 페닐기, 피리돈기 또는 O, N 및 S로부터 선택되는 1개 내지 3개의 이종원자를 보유하는 5 또는 6원 방향족 헤테로시클릭 기이며, 상기 페닐, 피리돈 또는 방향족 헤테로시클릭 기는 히드록시, 할로게노, 아미노, C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4히드록시알킬, C1-4히드록시알콕시, C1-4아미노알킬, C1-4알킬아미노, 카르복시, 시아노, -CONR43R44및 -NR45COR46(이때, 동일하거나 상이할 수 있는 R43, R44, R45및 R46은 각각 수소, C1-4알킬 또는 C1-3알콕시C2-3알킬임)로부터 선택되는 5개 이하의 치환체를 보유할 수 있음);
    7) C2-6알케닐R36(이때, R36은 상기 정의한 바와 동일함);
    8) C2-6알키닐R36(이때, R36은 상기 정의한 바와 동일함);
    9) X7R47(이때, X7은 -SO2-, -O- 또는 -CONR48R49-(이때, 동일하거나 상이할 수 있는 R48및 R49는 각각 수소, C1-3알킬 또는 C1-3알콕시C2-3알킬을 의미함)이고, R47은 치환되지 않을 수 있거나 히드록시, 플루오로 및 아미노로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있는 C1-5알킬을 의미하나, 단 X7이 -SO2-인 경우, X1은 -O-이고, X7이 -O-인 경우, X1은 카르보닐이고, X7이 -CONR48R49-인 경우, X1은 -O- 또는 NR18(이때, R48, R49및 R18은 상기 정의한 바와 동일함)임);
    10) C2-6알케닐R37(이때, R37은 상기 정의한 바와 동일함);
    11) C2-6알키닐R37(이때, R37은 상기 정의한 바와 동일함);
    12) C2-6알케닐X8R37(이때, X8은 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR50CO-, -CONR51-, -SO2NR52-, -NR53SO2- 또는 -NR54-(이때, R50, R51, R52, R53및 R54는 각각 개별적으로 수소, C1-3알킬 또는 C1-3알콕시C2-3알킬을 의미함)이고, R37은 상기 정의한 바와 동일함);
    13) C2-6알키닐X9R37(이때, X9는 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR55CO-, -CONR56-, -SO2NR57-, -NR58SO2- 또는 -NR59-(이때, R55, R56, R57, R58및 R59는 각각 개별적으로 수소, C1-3알킬 또는 C1-3알콕시C2-3알킬을 의미함)이고, R37은 상기 정의한 바와 동일함);
    14) C1-3알킬X10C1-3알킬R37(이때, X10은 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR60CO-, -CONR61-, -SO2NR62-, -NR63SO2- 또는 -NR64-(이때, R60, R61, R62, R63및 R64는 각각 개별적으로 수소, C1-3알킬 또는 C1-3알콕시C2-3알킬을 의미함)이고, R37은 상기 정의한 바와 동일함);
    15) R36(이때, R36은 상기 정의한 바와 동일함); 및
    16) C1-3알킬X10C1-3알킬R36(이때, X10및 R36은 상기 정의한 바와 동일함).
  2. 제1항에 있어서,
    n은 0-1이고;
    Y는 -NH-, -O-, -S- 또는 -NR7-(이때, R7은 C1 내지 C6 알킬임)이고;
    R6은 하나 이상의 C1 내지 C6 알킬로 필요에 따라 치환될 수 있는 C3 내지 C7 시클로알킬; 또는 피리디닐, 피리미디닐 또는 페닐 고리인데; 이때, 피리디닐, 피리미디닐 또는 페닐 고리는 할로겐, C1 내지 C6 알킬, C2 내지 C6 알케닐, C2 내지 C6 알키닐, 아지도, C1 내지 C6 히드록시알킬, 할로메틸, C2 내지 C7 알콕시메틸, C2 내지 C7 알카노일옥시메틸, C1 내지 C6 알콕시, C1 내지 C6 알킬티오, 히드록시, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 카르복시, C2 내지 C7 카르보알콕시, C2 내지 C7 카르보알킬, 페녹시, 페닐, 티오페녹시, 벤조일, 벤질, 아미노, C1 내지 C6 알킬아미노, C2 내지 C12 디알킬아미노, 페닐아미노, 벤질아미노, C1 내지 C6 알카노일아미노, C3 내지 C8 알케노일아미노, C3 내지 C8 알키노일아미노 및 벤조일아미노로 구성되는 군으로부터 선택되는 치환체에 의해 필요에 따라 모노-, 디- 또는 트리 치환될 수 있거나; 또는
    R6은 -R8-X-R9기인데,
    이때 R8은 하나 이상의 C1 내지 C6 알킬기로 필요에 따라 추가로 치환될 수 있는 2가의 C3 내지 C7 시클로알킬; 또는 2가 피리디닐, 피리미디닐 또는 페닐 고리이며; 이때, 상기 피리디닐, 피리미디닐 또는 페닐 고리는 할로겐, C1 내지 C6 알킬, C2 내지 C6 알케닐, C2 내지 C6 알키닐, 아지도, C1 내지 C6 히드록시알킬,할로메틸, C2 내지 C7 알콕시메틸, C2 내지 C7 알카노일옥시메틸, C1 내지 C6 알콕시, C1 내지 C6 알킬티오, 히드록시, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 카르복시, C2 내지 C7 카르보알콕시, C2 내지 C7 카르보알킬, 페녹시, 페닐, 티오페녹시, 벤조일, 벤질, 아미노, C1 내지 C6 알킬아미노, C2 내지 C12 디알킬아미노, 페닐아미노, 벤질아미노, C1 내지 C6 알카노일아미노, C3 내지 C8 알케노일아미노, C3 내지 C8 알키노일아미노 및 벤조일아미노로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 필요에 따라 추가로 치환되며;
    X는 -NH-, -O-, -S-, CH2또는 -NR5-(이때, R5는 C1 내지 C6 알킬임)이고;
    R9는 (CH2)mR10기인데, 이때 m은 0 또는 정수 1 내지 3이고, R10은 10 이하의 탄소 원자로 이루어진 필요에 따라 치환된 아릴 또는 필요에 따라 치환된 시클로알킬 고리; 또는 R10은 1개 또는 2개의 산소 원자 및 필요에 따라 하나 이상의 치환체를 함유하는 헤테로시클릭 고리이며;
    R1, R2, R3및 R4는 각각 개별적으로 수소, 히드록시, 할로게노, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, C1 내지 C3 알킬, -NR11R12(이때, R11및 R12는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각은 수소 또는 C1 내지 C3 알킬을 의미함), 또는 R13-X1-(CH2)x기(이때, x는 0 내지 3이고, X1은 -O-, -CH2-, -OCO-, 카르보닐, -S-, -SO-,-SO2-, -NR14CO-, -SO2NR16-, -NR17SO2- 또는 -NR18-(이때, R14, R16, R17및 R18은 각각 개별적으로 수소, C1 내지 C3 알킬 또는 C1 또는 C3 알콕시 C2 내지 C3 알킬임)임)로부터 선택되며, R13은 제1항에서 정의한 16개 군중 하나로부터 선택되는, MEK 매개된 질병을 앓고 있는 포유동물에서 MEK의 억제를 위한 약제의 제조에 사용하기 위한 상기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  3. 제1항에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물을 포함하는 화학식 IA의 화합물이나, 단 R6은 피리디닐, 피리미디닐 또는 페닐 고리 이외의 기이고; 이때 상기 피리디닐, 피리미디닐 또는 페닐 고리는 할로겐, C1 내지 C3 알킬, C1 내지 C3 알콕시, 히드록시, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 아미노로 구성되는 군으로부터 선택되는 치환체에 의해 필요에 따라 모노-, 디- 또는 트리-치환될 수 있는 화합물인 것인 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항중 어느 한 항에 있어서, R6이 -R8-X-R9기(이때, R8, X 및 R9는 제1항에 정의한 바와 동일함)인 화합물.
  5. 제4항에 있어서, R10이 히드록시; 할로; 니트로; 시아노; 카르복시; C1-6알콕시; C1-6알킬; C2-6알케닐; C2-6알키닐; C2-6알케닐옥시; C2-6알키닐옥소; C3-6시클로알킬; 아미노; 모노- 또는 디-C1-6알킬 아미노; C1-6알킬 또는 옥소로 필요에 따라 치환된 헤테로시클릴; C(O)Ra, C(O)ORa, S(O)dRa, NRaC(O)Rb, C(O)NRaS(O)dRb, C(O)NRaRb, NRaC(O)NRbRc, NRaS(O)dRb또는 N(S(O)dRb)S(O)dRc(이때, d는 0, 1 또는 2이고, Ra, Rb및 Rc는 수소, C1-6알킬, 아릴, C3-6시클로알킬 또는 헤테로시클릴로 부터 개별적으로 선택되며, 치환체 R10내에 함유된 임의의 알킬, 알케닐 또는 알키닐기 또는 부는 히드록시, 시아노, 니트로, 할로, 카르복시, C2-7카르보알콕시, C3-6시클로알킬, C1-6알킬 또는 옥소로 필요에 따라 치환된 헤테로시클릴로부터 선택된 하나 이상의 기로 필요에 따라 치환될 수 있음); C(O)Rd, C(O)ORdNRdRe, S(O)eRd, NRdC(O)Re, C(O)NRdRe, NRdC(O)NReRf, NRdS(O)eRe(이때, e는 0, 1 또는 2이고, Rd, Re및 Rf는 개별적으로 수소 또는 히드록시, 시아노, 니트로, 할로, 카르복시, C2-7카르보알콕시, C3-6시클로알킬, C1-6알킬 또는 옥소로 필요에 따라 치환된 헤테로시클릴로부터 선택한 하나 이상의 기로 필요에 따라 치환된 C1-6알킬로부터 선택됨), C(O)Rg, C(O)ORgNRgRh, S(O)eRg, NRhC(O)Rg, C(O)NRgRh, NRgC(O)NRhRi, NRgS(O)cRh(이때, e는 상기 정의한 바와 동일하고, Rg, Rh및 Ri는 수소 또는 C1-6알킬로부터 개별적으로 선택됨)으로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 치환된 아릴, 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭기이거나; 또는 인접 원자들 상에서 2개의 치환체는 결합하여 비시클릭 고리계의 두번째 고리를 형성할 수 있는데, 이때 상기 두번째 고리는 R10에 대해 상기 정의한 기들중 하나 이상의 기로 필요에 따라 치환되며, 하나 이상의 이종 원자를 필요에 따라 함유하는 화합물.
  6. 제5항에 있어서, 상기 R10이 필요에 따라 치환된 알콕시기에 의해 치환된 페닐인 화합물.
  7. 하기 화학식 IB의 화합물:
    화학식 IB
    상기 식에서,
    Y, n 및 R6은 상기 정의한 바와 동일하며, R1'', R2'', R3''또는 R4''중 적어도하나는 R13'-X1-(CH2)x인데, 이때 x 및 X1는 상기한 바와 동일하며, R13'은 클로로 또는 브로모로 치환된 알킬이며; 나머지는 각각 R1, R2, R3및 R4이다.
  8. 제3항에서 정의한 바와 같은 화학식 IA의 화합물과 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물.
  9. 하기 화학식 III의 화합물과 하기 화학식 IV의 화합물을 반응시키는 단계 및 반응후, 필요에 따라 전구물질 기 R1', R2', R3', R4'및 R6'를 각각 R1, R2, R3, R4및 R6의 기로 전환시키거나, R1, R2, R3, R4및 R6은 상이한 기로 전환시키는 단계를 포함하는 제1항에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물의 제조 방법:
    화학식 III
    상기 식에서,
    R1', R2', R3'및 R4'는 각각 제1항에 정의한 바와 같은 R1, R2, R3및 R4또는 이의 전구물질을 의미하며, Z'는 이탈기이다.
    화학식 IV
    상기 식에서,
    Y, X 및 n은 화학식 I에 대해 정의한 바와 동일하며, R6'는 제1항에서 정의한 R6기 또는 이의 전구물질이다.
  10. 치료에 사용히기 위한, 제3항에 정의한 바와 같은 화학식 IA의 화합물을 포함하는 화합물.
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