DE60005504T2 - Chinolinderivate als mek enzym-inhibitoren - Google Patents

Description

• Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung bestimmter Chinolinderivate für die Herstellung von Medikamenten, insbesondere als Inhibitoren spezifischer Kinaseenzyme, insbesondere MEK-Enzyme, sowie neue Chinolinderivate. Weitere Aspekte der Erfindung schließen pharmazeutische Zusammensetzungen und Methoden zur Behandlung proliferativer Erkrankungen wie Krebs mit den Verbindungen ein.
• Krebs ist eine Krankheit, bei der Zellen unkontrolliert wachsen und sich unkontrolliert teilen. Dieses unkontrollierte Wachstum rührt von Anomalitäten in den Signalübertragungspfaden her, die von normalen Zellen zur Regulierung des Zellwachstums und der Zellteilung als Reaktion auf verschiedene Signalmoleküle verwendet werden. Normale Zellen vermehren sich nur, wenn sie durch spezifische Signalmoleküle, die an der Zellaußenseite lokalisiert sind und von in der Nähe befindlichen Zellen bzw. Geweben stammen, dazu stimuliert werden. Wachstumsfaktoren können sich über spezifische Rezeptoren mit intrinsischer Enzymaktivität an die Zellmembran binden. Diese Rezeptoren übertragen das Wachstumssignal über eine Reihe von Signalproteinen in den Zellkern. Bei Krebs treten eine Reihe von Defekten in den Signalpfaden auf. Krebszellen können beispielsweise ihre eigenen Wachstumsfaktoren produzieren, die sich an die zugehörigen Rezeptoren binden, was eine autokrine Schleife zur Folge hat, oder die Rezeptoren können mutiert oder überexprimiert sein, was zu einem erhöhten, kontinuierlichen Proliferationssignal führt. Darüber hinaus können auch negative Regulatoren des Zellwachstums verloren gehen.
• Onkogene sind mit Krebs in Zusammenhang stehende Gene, die häufig für anomale Versionen von Komponenten der Signalpfade kodieren, wie z.B. Rezeptortyrosinkinasen, Serin-Threonin-Kinasen, oder stromabwärts befindliche Signalmoleküle wie die ras-Gene, die für eng miteinander verwandte, kleine guaninnukleotidbindende Proteine kodieren, die gebundenes Guanosintriphosphat (GTP) zu Guanosindiphosphat (GDP) hydrolysieren. Ras-Proteine fördern, wenn sie an GTP gebunden sind, das Zellwachstum und die Zelltransformation, und sind inaktiv, wenn sie an GDP gebunden sind. Transformierende Mutanten von p2lras sind in ihrer GTPase-Aktivität defekt und verbleiben daher im aktiven GTP-gebundenen Zustand. Es ist bekannt, daß das ras-Onkogen bei bestimmten Krebsarten eine entscheidende Rolle spielt, und es wurde gefunden, daß es an der Entstehung von über 20% aller Fälle von Krebs in Menschen beteiligt ist.
• Bei der Aktivierung durch einen Liganden setzen mit der mitogenen Reaktion gekoppelte Zelloberflächenrezeptoren wie z.B. Wachstumsfaktorrezeptoren eine Kette von Reaktionen in Gang, die zur Aktivierung der Guaninnukleotidaustauschaktivität an ras führt. In der aktiven, GTP-gebundenen Form treten eine Reihe von Proteinen direkt mit ras an der Plasmamembran in Wechselwirkung, was zu einer Signalübertragung über mehrere verschiedene Pfade führt. Das am besten charakterisierte Effektorprotein ist das Produkt des raf-Protoonkogens. Die Wechselwirkung von raf und ras ist ein regulatorischer Schlüsselschritt bei der Kontrolle der Zellproliferation. Die durch ras vermittelte Aktivierung der raf-Serin-Threonin-Kinase wiederum aktiviert MEK mit dualer Spezifität (MEK1 und MEK2), bei dem es sich um einen unmittelbar stromaufwärts gelegenen Aktivator der mitogen-aktivierten Proteinkinase handelt (MAPKs, die als durch extrazelluläre Signale regulierte Proteinkinasen bzw. ERK1 und ERK2 bekannt sind). Bislang wurden keine anderen MEK-Substrate als MAPK identifiziert, wenngleich jüngere Berichte darauf hindeuten, daß MEK auch durch andere stromaufwärts befindliche Signalproteine wie MEK-Kinase bzw. MEKK1 und PKC aktiviert werden kann. Aktivierte MAPK transloziert und akkumuliert sich im Kern, wo sie Transkriptionsfaktoren wie Elk-1 und Sap1a phosphorylieren und aktivieren kann, was zu einer verstärkten Expression von Genen wie dem für c-fos führt.
• Die ras-abhängige raf-MEK-MAPK-Kaskade ist einer der Schlüsselsignalpfade, der für die Übertragung und Verstärkung mitogener Signale von der Zelloberfläche in den Kern verantwortlich ist, was Veränderungen bei der Genexpression und dem Zellschicksal zur Folge hat. Dieser allgegenwärtige Pfad scheint für eine normale Zellproliferation wesentlich zu sein, und eine konstitutive Aktivierung dieses Pfades reicht aus, um eine zelluläre Transformation zu induzieren. Transformierende Mutanten von p21-ras sind konstitutiv aktiv, was raf-, MEK- und MAPK-Aktivität und eine Zelltransformation zur Folge hat. Es wurde gezeigt, daß eine Inhibierung der MEK-Aktivität mit Antisense-raf, einer dominant negativen MEK-Mutante oder dem selektiven Inhibitor PD098059 Wachstum und morphologische Transformation von ras-transformierten Fibroblasten blockiert.
• Die Aktivierung von raf, MEK und MAPK erfolgt über die Phosphorylierung spezifischer Serin-, Threonin- oder Tyrosinreste. Aktivierte raf und andere Kinasen phosphorylieren MEK1 an 5218 und 5222 und MEK2 an 5222 und 5226. Dies führt zur Aktivierung von MEK und anschließend zur Phosporylierung und Aktivierung von ERK1 an T190 und Y192 und ERK2 an T183 und Y185 durch die MEKs dualer Spezifität. Während MEK durch eine Reihe von Proteinkinasen aktiviert werden kann und aktive MAPKs eine Reihe von Substratproteinen einschließlich Transkriptionsfaktoren und andere Proteinkinasen phosphorylieren und aktivieren, scheinen MEKs spezifische und die einzigen Aktivatoren von MAPKs zu sein, die als Schnittpunkt für eine Regulierung verschiedener Kaskaden wirken könnte. MEK1- und MEK2-Isoformen zeigen eine ungewöhnliche Spezifität und enthalten darüber hinaus einen prolinreichen Einschub zwischen den katalytischen Subdomänen IX und X, der bei keinem der anderen bekannten MEK-Familienmitglieder vorhanden ist. Diese Unterschiede zwischen MEK und anderen Proteinkinasen, zusammen mit der bekannten Rolle von MEK bei der proliferativen Signalübertragung, legen nahe, daß es möglich sein könnte, selektive MEK-Inhibitoren zu entdecken und als therapeutische Mittel zur Verwendung bei proliferativen Erkrankungen einzusetzen.
• In WO 98/43960 werden eine Reihe von 3-Cyanochinolinverbindungen und deren Verwendung zur Behandlung von Krebs offenbart. Von bestimmten dieser Verbindungen wird gezeigt, daß sie Inhibitoren der Epidermal Growth Factor Receptor Kinase sind und das Wachstum von Krebszellen inhibieren. Andere Chinolinderivate einschließlich Fluorderivaten, die die Wirkung von Wachstumsfaktoren wie VEGF hemmen, sind in WO 98/13350 beschrieben.
• Die vorliegende Erfindung stellt Verbindungen bereit, bei denen es sich um Inhibitoren der Kinaseaktivität von MEK handelt und die daher therapeutisch nützliche Wirkungen bei der Behandlung von proliferativen Erkrankungen und insbesondere Krebs hervorrufen können.
• Gemäß der vorliegenden Erfindung werden Verbindungen der Formel (I)

  

  und deren pharmazeutisch unbedenkliche Salze zur Verwendung bei der Herstellung eines Medikaments zur Inhibierung von MEK in einem Säugetier mit einer durch MEK vermittelten Krankheit bereit gestellt, wobei:
  n für 0-1 steht;
  Y aus -NH-, -O-, -S- und -NR⁷- ausgewählt ist, wobei R⁷ für Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen steht;
  R⁶ für Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch ein oder mehrere Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomgruppen substituiert sein kann; oder für einen Pyridinyl-, Pyrimidinyl- oder Phenylring steht;
  wobei der Pyridinyl-, Pyrimidinyl- bzw. Phenylring durch eine, zwei oder drei Gruppen ausgewählt aus der aus Halogen, Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen, Alkinyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen, Azido, Hydroxyalkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Halogenmethyl, Alkoxymethyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen, Alkanoyloxymethyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Alkylthio mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, Carboxy, Carboalkoxy mit 2-7 Kohlenstoffatomen, Carboalkyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen, Phenoxy, Phenyl, Benzoyl, Amino, Alkylamino mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Dialkylamino mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen, Alkanoylamino mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Alkenoylamino mit 3-8 Kohlenstoffatomen, Alkinoylamino mit 3-8 Kohlenstoffatomen und Benzoylamino bestehenden Gruppe substituiert sein kann;
  oder R⁶ für eine Gruppe -R⁸-X-R⁹ steht, wobei
  R⁸ für ein divalentes Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls weiter durch ein oder mehrere Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomgruppen substituiert sein kann; oder für einen divalenten Pyridinyl-, Pyrimidinyl- oder Phenylring steht; wobei der Pyridinyl-, Pyrimidinyl- bzw. Phenylring gegebenenfalls weiter durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus Halogen, Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen, Alkinyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen, Azido, Hydroxyalkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Halogenmethyl, Alkoxymethyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen, Alkanoyloxymethyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Alkylthio mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, Carboxy, Carboalkoxy mit 2-7 Kohlenstoffatomen, Carboalkyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen, Phenoxy, Phenyl, Thiophenoxy, Benzoyl, Benzyl, Amino, Alkylamino mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Dialkylamino mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen, Phenylamino, Benzylamino, Alkanoylamino mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Alkenoylamino mit 3-8 Kohlenstoffatomen, Alkinoylamino mit 3-8 Kohlenstoffatomen und Benzoylamino substituiert sein kann;
  wobei X aus CH₂, -NH-, -O-, -S- und -NR⁵- ausgewählt ist, wobei R⁵ für Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen steht, und
  R⁹ für eine Gruppe (CH₂)_mR¹⁰ steht, wobei m für 0 oder eine ganze Zahl von 1-3 steht und R¹⁰ für ein gegebenenfalls substituiertes Aryl oder einen gegebenenfalls substituierten Cycloalkylring mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen steht, oder R¹⁰ für einen heterocyclischen Ring mit 1 oder 2 Sauerstoffatomen und gegebenenfalls einem oder mehreren Substituenten steht;
  R¹, R², R³ und R⁴ jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, C_1-3-Alkyl, -NR¹¹R¹² (wobei R¹¹ und R¹², die gleich oder verschieden sein können, jeweils für Wasserstoff oder C_1-3-Alkyl stehen) oder einer Gruppe R¹³-X¹-(CH₂)_x, wobei x für 0 bis 3 steht, X¹ für -O-, -CH₂-, -OCO-, Carbonyl, -S-, -SO-, -SO₂-, -NR¹⁴CO-, -CONR¹⁵-, -SO₂NR¹⁶-, -NR¹⁷SO₂- oder -NR¹⁸- steht (wobei R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷ und R¹⁸ jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, C_1-3-Alkyl oder C_1-3-Alkoxy-C_2-3-alkyl stehen) und R¹³ aus einer der folgenden sechzehn Gruppen ausgewählt ist:
  1) C_1-5-Alkyl, das unsubstituiert sein kann oder durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus Hydroxy, Fluor und Amino substituiert sein kann;
  2) C_1-5-Alkyl-X²COR¹⁹ (wobei X² für -O- oder -NR²⁰- steht (wobei R²⁰ für Wasserstoff, C_1-3-Alkyl oder C_1-3-Alkoxy-C_2-3-alkyl steht) und R¹⁹ für -NR²¹R²²- oder -OR²³- steht (wobei R²¹, R²² und R²³, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für Wasserstoff , C_1-3-Alkyl oder C_1-3-Alkoxy-C_2-3-alkyl stehen));
  3) C_1-5-Alkyl-X³R²⁴ (wobei X³ für -O-, -S-, -SO-, -SO₂-, -OCO-, -NR²⁵CO-, -CONR²⁶-, -SO₂NR²⁷, -NR²⁸SO₂- oder -NR²⁹-steht (wobei R²⁵, R²⁶, R²⁷, R²⁸ und R²⁹ jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, C_1-3-Alkyl oder C_1-3-Alkoxy-C_1-3-alkyl stehen) und R²⁴ für Wasserstoff, C_1-3-Alkyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder eine 5- oder 6gliedrige gesättigte heterocyclische Gruppe mit einem oder zwei Heteroatomen, unabhängig voneinander ausgewählt aus 0, S und N, steht, wobei die C_1-3-Alkylgruppe einen oder zwei Substituenten ausgewählt aus Oxo, Hydroxy, Halogen und C_1-4-Alkoxy tragen kann und wobei cyclische Gruppen einen oder zwei Substituenten ausgewählt aus Oxo, Hydroxy, Halogen, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Hydroxyalkyl und C_1-4-Alkoxy tragen können);
  4) C_1-5-Alkyl-X⁴-C_1-5-alkyl-X⁵R³⁰ (wobei X⁴ und X⁵ gleich oder verschieden sein können und jeweils für -O-, -S-, -SO-, -SO₂-, -NR³¹CO-, -CONR³²-, -SO₂NR³³-, -NR³⁴SO₂- oder -NR³⁵- stehen (wobei R³¹, R³², R³³, R³⁴ und R³⁵ jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, C_1-3-Alkyl oder C_1-3-Alkoxy-C_2-3-alkyl stehen) und R³⁰ für Wasserstoff oder C_1-3-Alkyl steht);
  5) C_1-5-Alkyl-R³⁶ (wobei R³⁶ für eine 5- oder 6gliedrige gesättigte heterocyclische Gruppe mit einem oder zwei Heteroatomen, unabhängig voneinander ausgewählt aus O, S und N, steht, wobei die heterocyclische Gruppe einen oder zwei Substituenten ausgewählt aus Oxo, Hydroxy, Halogen, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Hydroxyalkyl und C₁_₄-Alkoxy tragen kann);
  6) (CH₂)_qX⁶R³⁷ (wobei q für eine ganze Zahl von 0 bis 5 steht, X⁶ für eine direkte Bindung, -O-, -S-, -SO-, -SO₂-, -NR³⁸CO-, -CONR³⁹-, -SO₂NR⁴⁰-, -NR⁴¹SO₂- oder -NR⁴²-steht (wobei R³⁸, R³⁹, R⁴⁰, R⁴¹ und R⁴² jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, C_1-3-Alkyl oder C_1-3-Alkoxy-C_2-3-alkyl stehen) und R³⁷ für eine Phenylgruppe, eine Pyridongruppe oder eine 5- oder 6gliedrige aromatische heterocyclische Gruppe mit 1 bis 3 Heteroatomen ausgewählt aus O, N und S steht, wobei die Phenylgruppe, die Pyridongruppe bzw. die aromatische heterocyclische Gruppe bis zu 5 Substituenten ausgewählt aus Hydroxy, Halogen, Amino, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Hydroxyalkyl, C_1-4-Hydroxyalkoxy, C_1-4-Aminoalkyl, C_1-4-Alkylamino, Carboxy, Cyano, -CONR⁴³R⁴⁴ und -NR⁴⁵COR⁴⁶ tragen kann (wobei R⁴³, R⁴⁴, R⁴⁵ und R⁴⁶, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für Wasserstoff, C_1-4-Alkyl oder C_1-3-Alkoxy-C_2-3-alkyl stehen));
  7) C_2-6-Alkenyl-R³⁶ (wobei R³⁶ wie oben definiert ist);
  8) C_2-6-Alkinyl-R³⁶ (wobei R³⁶ wie oben definiert ist);
  9) X⁷R⁴⁷ (wobei X⁷ für -SO₂-, -O- oder -CONR⁴⁸R⁴⁹- steht (wobei R⁴⁸ und R⁴⁹, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für Wasserstoff, C_1-3-Alkyl oder C_1-3-Alkoxy-C_2-3-alkyl stehen) und R⁴⁷ für C_1-5-Alkyl steht, das unsubstituiert sein kann oder das durch ein oder mehrere Gruppen ausgewählt aus Hydroxy, Fluor und Amino substituiert sein kann), mit den Maßgaben, daß, wenn X⁷ für -SO₂- steht, X¹ für -O- steht, daß, wenn X⁷ für -Osteht, X¹ für Carbonyl steht, daß, wenn X⁷ für -CONR⁴⁸R⁴⁹- steht, X¹ für -O- oder NR¹⁸ steht (wobei R⁴⁸, R⁴⁹ und R¹⁸ wie oben definiert sind);
  10) C_2-6-Alkenyl-R³⁷ (wobei R³⁷ wie oben definiert ist);
  11) C_2-6-Alkinyl-R³⁷ (wobei R³ wie oben definiert ist);
  12 ) C_2-6-Alkenyl-X⁸R^{3 7} (wobei X⁸ für -O-, -S-, -SO-, -SO₂-, -NR⁵⁰CO-, -CONR⁵¹-, -SO₂NR⁵²-, -NR⁵³SO₂- oder -NR⁵⁴ steht (wobei R⁵⁰, R⁵¹, R⁵², R⁵³ und R⁵⁴ jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, C_1-3-Alkyl oder C_1-3-Alkoxy-C_1-3-alkyl stehen) und R³⁷ wie oben definiert ist);
  13 ) C₂_₆-Alkinyl-X⁹R³⁷ (wobei X⁹ für -O-, -S-, -SO-, -SO₂-, -NR⁵⁵CO-, -CONR⁵⁶-, -SO₂NR⁵⁷-, -NR⁵⁸SO₂- oder -NR⁵⁹-steht (wobei R⁵⁵, R⁵⁶, R⁵⁷, R⁵⁸ und R⁵⁹ jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, C_1-3-Alkyl oder C_1-3-Alkoxy-C_2-3-alkyl stehen) und R³⁷ wie oben definiert ist) ;
  14 ) C_1-3-Alkyl-X¹⁰-C_1-3-alkyl-R³⁷ (wobei X¹⁰ für -O-, -S-, -SO-, -SO₂-, -NR⁶⁰CO-, -CONR⁶¹-, -SO₂NR⁶²-, -NR⁶³SO₂- oder -NR⁶⁴- steht (wobei R⁶⁰, R⁶¹, R⁶², R⁶³ und R⁶⁴ jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, C_1-3-Alkyl oder C_1-3-Alkoxy-C_2-3-alkyl stehen) und R³⁷ wie oben definiert ist) ;
  15) R³⁶ (wobei R³⁶ wie oben definiert ist) ; und
  16 ) C_1-3-Alkyl-X¹⁰-C_1-3-alkyl-R³⁶ (wobei X¹⁰ und R³⁶ wie oben definiert sind).
• Verbindungen der Formel (I) und deren pharmazeutisch unbedenkliche Salze zur Verwendung bei der Herstellung eines Medikaments zur Inhibierung von MEK in einem Säugetier mit einer durch MEK vermittelten Krankheit sind insbesondere Verbindungen, wobei:
  n für 0-1 steht;
  Y aus -NH-, -O-, -S- und -NR⁷- ausgewählt ist, wobei R⁷ für Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen steht;
  R⁶ für Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch ein oder mehrere Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomgruppen substituiert sein kann; oder für einen Pyridinyl-, Pyrimidinyl- oder Phenylring steht; wobei der Pyridinyl-, Pyrimidinyl- bzw. Phenylring gegebenenfalls durch einen, zwei oder drei Substituenten ausgewählt aus der aus Halogen, Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen, Alkinyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen, Azido, Hydroxyalkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Halogenmethyl, Alkoxymethyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen, Alkanoyloxymethyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Alkylthio mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, Carboxy, Carboalkoxy mit 2-7 Kohlenstoffatomen, Carboalkyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen, Phenoxy, Phenyl, Thiophenoxy, Benzoyl, Benzyl, Amino, Alkylamino mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Dialkylamino mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen, Phenylamino, Benzylamino, Alkanoylamino mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Alkenoylamino mit 3-8 Kohlenstoffatomen, Alkinoylamino mit 3-8 Kohlenstoffatomen und Benzoylamino bestehenden Gruppe substituiert sein kann;
  oder R⁶ für eine Gruppe -R⁸-X-R⁹ steht, wobei
  R⁸ für ein divalentes Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls weiter durch ein oder mehrere Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomgruppen substituiert sein kann; oder für einen divalenten Pyridinyl-, Pyrimidinyl- oder Phenylring steht; wobei der Pyridinyl-, Pyrimidinylbzw. Phenylring gegebenenfalls weiter durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus Halogen, Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen, Alkinyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen, Azido, Hydroxyalkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Halogenmethyl, Alkoxymethyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen, Alkanoyloxymethyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Alkylthio mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, Carboxy, Carboalkoxy mit 2-7 Kohlenstoffatomen, Carboalkyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen, Phenoxy, Phenyl, Thiophenoxy, Benzoyl, Benzyl, Amino, Alkylamino mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Dialkylamino mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen, Phenylamino, Benzylamino, Alkanoylamino mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Alkenoylamino mit 3-8 Kohlenstoffatomen, Alkinoylamino mit 3-8 Kohlenstoffatomen und Benzoylamino substituiert sein kann;
  wobei X aus -NH-, -O-, -S-, CH₂ oder -NR⁵- ausgewählt ist, wobei R⁵ für Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen steht, und
  R⁹ für eine Gruppe (CH₂)_mR¹⁰ steht, wobei m für 0 oder eine ganze Zahl von 1-3 steht und R¹⁰ für ein gegebenenfalls substituiertes Aryl oder einen gegebenenfalls substituierten Cycloalkylring mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen steht, oder R¹⁰ für einen heterocyclischen Ring mit 1 oder 2 Sauerstoffatomen und gegebenenfalls einem oder mehreren Substituenten steht;
  R¹, R², R³ und R⁴ jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, C_1-3-Alkyl, -NR¹¹R¹² (wobei R¹¹ und R¹², die gleich oder verschieden sein können, jeweils für Wasserstoff oder C_1-3-Alkyl stehen) oder einer Gruppe R¹³-X¹-(CH₂) _x, wobei x für 0 bis 3 steht, X¹ für -O-, -CH₂-, -OCO-, Carbonyl, -S-, -SO-, -SO₂-, -NR¹⁴CO-, -SO₂NR¹⁶-, -NR¹⁷SO₂- oder -NR¹⁸- steht (wobei R¹⁴, R¹⁶, R¹⁷ und R¹⁸ jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, C_1-3-Alkyl oder C_1-3-Alkoxy-C_2-3-alkyl stehen) und R¹³ aus einer der sechzehn oben aufgeführten Gruppen ausgewählt wird.
• Bestimmte Verbindungen der Formel (I) sind neu, und diese bilden einen weiteren Aspekt der Erfindung. Die Erfindung stellt insbesondere Verbindungen der Formel (IA) bereit, die eine Verbindung der Formel (I), wie oben definiert, umfassen, mit der Maßgabe, daß R⁶ nicht für einen Pyridinyl-, Pyrimidinyl- oder Phenylring steht; wobei der Pyridinyl-, Pyrimidinyl- bzw. Phenylring gegebenenfalls durch einen, zwei oder drei Substituenten ausgewählt aus der aus Halogen, Alkyl mit 1-3 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1-3 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Trifluormethyl, Cyano, Nitro und Amino bestehenden Gruppe substituiert sein kann.
• Besondere Ausführungen der Verbindungen der Formel (IA) sind Verbindungen der Formel (I), in denen n für 0-1 steht;
  Y aus -NH-, -O-, -S- und -NR⁷- ausgewählt ist, wobei R⁷ für Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen steht;
  R⁶ für Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch ein oder mehrere Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomgruppen substituiert sein kann; oder für einen Pyridinyl-, Pyrimidinyl- oder Phenylring steht; wobei der Pyridinyl-, Pyrimidinyl- bzw. Phenylring durch eine, zwei oder drei Gruppen ausgewählt aus der aus Alkyl mit 4-6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen, Alkinyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen, Azido, Hydroxyalkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Halogenmethyl, Alkoxymethyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen, Alkanoyloxymethyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Alkylthio mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Carboxy, Carboalkoxy mit 2-7 Kohlenstoffatomen, Carboalkyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen, Phenoxy, Phenyl, Benzoyl, Alkylamino mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Dialkylamino mit 2-12 Kohlenstoffatomen, Alkanoylamino mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Alkenoylamino mit 3-8 Kohlenstoffatomen, Alkinoylamino mit 3-8 Kohlenstoffatomen und Benzoylamino bestehenden Gruppe substituiert sein kann; oder R⁶ für eine Gruppe -R⁸-X-R⁹ steht, wobei
  R⁸ für ein divalentes Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls weiter durch ein oder mehrere Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomgruppen substituiert sein kann; oder für einen divalenten Pyridinyl-, Pyrimidinyl- oder Phenylring steht; wobei der Pyridinyl-, Pyrimidinylbzw. Phenylring gegebenenfalls weiter durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus Halogen, Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen, Alkinyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen, Azido, Hydroxyalkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Halogenmethyl, Alkoxymethyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen, Alkanoyloxymethyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Alkylthio mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, Carboxy, Carboalkoxy mit 2-7 Kohlenstoffatomen, Carboalkyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen, Phenoxy, Phenyl, Thiophenoxy, Benzoyl, Benzyl, Amino, Alkylamino mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Dialkylamino mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen, Phenylamino, Benzylamino, Alkanoylamino mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Alkenoylamino mit 3-8 Kohlenstoffatomen, Alkinoylamino mit 3-8 Kohlenstoffatomen und Benzoylamino substituiert sein kann;
  wobei X aus CH₂, -NH-, -O-, -S-, CH₂ oder -NR⁵ausgewählt ist, wobei R⁵ für Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen steht, und
  R⁹ für eine Gruppe (CH₂)_mR¹⁰ steht, wobei m für 0 oder eine ganze Zahl von 1-3 steht und R¹° für ein gegebenenfalls substituiertes Aryl oder einen gegebenenfalls substituierten Cycloalkylring mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen steht, oder R¹° für einen heterocyclischen Ring mit 1 oder 2 Sauerstoffatomen und gegebenenfalls einem oder mehreren Substituenten steht; R¹, R², R³ und R⁴ wie oben definiert sind.
• Als pharmazeutisch unbedenkliche Salze von Verbindungen der Formel (I) eignen sich beispielsweise Säureadditionssalze wie Methansulfonate, Fumarate, Hydrochloride, Hydrobromide, Citrate, Maleate und mit Phosphor- und Schwefelsäure gebildete Salze. Ein bevorzugtes pharmazeutisch unbedenkliches Salz ist ein Hydrochloridsalz.
• Der Alkylteil der Alkyl-, Alkoxy-, Alkanoyloxy-, Alkoxymethyl-, Alkanoyloxymethyl-, Alkylsufinyl-, Alkylsulfonyl-, Alkylsulfonamido-, Carboalkoxy-, Carboalkyl-, Alkanoylamino-, Aminoalkyl-, Alkylaminoalkyl-, N,N-Dicycloalkylaminoalkyl-, Hydroxyalkyl- und Alkoxyalkylsubstituenten umfaßt sowohl geradkettige als auch verzweigte Kohlenstoffketten. Die Cycloalkylteile von N-Cycloalkyl-N-alkylaminoalkyl- und N,N-Dicycloalkylaminoalkylsubstituenten umfassen sowohl einfache Carbocyclen als auch Carbocyclen, die Alkylsubstituenten enthalten. Der Alkenylteil der Alkenyl-, Alkenoyloxymethyl-, Alkenyloxy- und Alkenylsulfonamidosubstituenten umfaßt sowohl geradkettige als auch verzweigte Kohlenstoffketten und eine oder mehrere ungesättigte Stellen. Der Alkinylteil der Alkinyl-, Alkynoyloxymethyl-, Alkinylsulfonamido- und Alkinyloxysubstituenten umfaßt sowohl geradkettige als auch verzweigte Kohlenstoffketten und eine oder mehrere ungesättigte Stellen. Carboxy ist als ein -CO₂H-Rest definiert. Carboalkoxy mit 2-7 Kohlenstoffatomen ist als ein -CO₂R''-Rest definiert, wobei R'' für einen Alkylrest mit 1-6 Kohlenstoffatomen steht. Carboalkyl ist als ein -COR''-Rest definiert, wobei R'' für einen Alkylrest mit 1-6 Kohlenstoffatomen steht. Alkanoyloxy ist als ein -OCOR''-Rest definiert, wobei R'' für einen Alkylrest mit 1-6 Kohlenstoffatomen steht. Alkanoyloxymethyl ist als ein R'' CO₂CH₂-Rest definiert, wobei R'' für einen Alkylrest mit 1-6 Kohlenstoffatomen steht. Alkoxymethyl ist als ein R''CH₂-Rest definiert, wobei R'' für einen Alkylrest mit 1-6 Kohlenstoffatomen steht. Alkylsulfinyl ist als ein R'' SO-Rest definiert, wobei R'' für einen Alkylrest mit 1-6 Kohlenstoffatomen steht. Alkylsulfonyl ist als ein R''SO₂-Rest definiert, wobei R'' für einen Alkylrest mit 1-6 Kohlenstoffatomen steht. Alkylsulfonamido, Alkenylsulfonamido und Alkinylsulfonamido sind als R''SO₂NH-Reste definiert, wobei R'' für einen Alkylrest mit 1-6 Kohlenstoffatomen, einen Alkenylrest mit 2-6 Kohlenstoffatomen bzw. einen Alkinylrest mit 2-6 Kohlenstoffatomen besteht. N-Alkylcarbamoyl ist als ein R''NHCO-Rest definiert, wobei R'' für einen Alkylrest mit 1-6 Kohlenstoffatomen steht. N,N-Dialkylcarbamoyl ist als ein R''R'NCO-Rest definiert, wobei R'' für einen Alkylrest mit 1-6 Kohlenstoffatomen steht und R' für einen Alkylrest mit 1-6 Kohlenstoffatomen steht und R' und R'' gleich oder verschieden sein können. Ist X substituiert, so ist es vorzugsweise mono-, di- oder tri-substituiert, wobei monosubstituiert ganz besonders bevorzugt ist. Vorzugsweise steht wenigstens einer der Substituenten R1, R2, R3 und R4 für Wasserstoff, ganz besonders bevorzugt stehen zwei oder drei für Wasserstoff. Ein Azacycloalkyl-N-alkylsubstituent bezieht sich auf einen monocyclischen Heterocyclus, der ein Stickstoffatom enthält, an dem er durch einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest substituiert ist. Bei einem Morpholino-N-alkylsubstituenten handelt es sich um einen Morpholinring, der am Stickstoffatom durch einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest substituiert ist. Bei einem Piperidino-N-alkylsubstituenten handelt es sich um einen Piperidinring, der an einem der Stickstoffatome durch einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest substituiert ist. Bei einem N-Alkylpiperazino-N-alkylsubstituenten handelt es sich um einen Piperazinring, der an einem der Stickstoffatome durch eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe und am anderen Stickstoffatom durch einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest substituiert ist.
• Enthält eine Gruppe einen Alkylteil, so enthält der Alkylteil vorzugsweise 1-6 Kohlenstoffatome, besonders bevorzugt 1-4 Kohlenstoffatome, insbesondere Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek.- Butyl oder tert.-Butyl. Enthält eine Gruppe einen Alkenyl- oder Alkinylteil, so enthält der Alkenyl- bzw. Alkinylteil vorzugsweis 2-6 Kohlenstoffatome, besonders bevorzugt 2-4 Kohlenstoffatome.
• Der hier verwendete Ausdruck „Aryl" schließt aromatische carbocyclische Verbindungen mit beispielsweise von 6 bis 20 Atomen wie Phenyl oder Naphthyl ein. Der Ausdruck „heterocyclisch" bezieht sich auf Ringstrukturen mit einer Größe von geeigneterweise 5 bis 20 Atomen, von denen bis zu vier Heteroatome wie Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff sind. Die Ringstrukturen können monocyclisch, bi- oder tricyclisch sein und in ihrem Charakter aromatisch oder nichtaromatisch sein, einschließlich der Möglichkeit, daß ein Teil eines Ringsystems aromatischen Charakter hat, während dies für andere Teile nicht zutrifft.
• Die erfindungsgemäßen Verbindungen können ein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthalten; in diesen Fällen umfassen die erfindungsgemäßen Verbindungen das Racemat und die individuellen R- und S-Enantiomere, und in dem Fall, daß mehr als ein asymmetrisches Kohlenstoffatom existiert, die einzelnen Diastereomere, deren Racemate und individuelle Enantiomere.
• Geeignete Beispiele für Gruppen Y sind -NH-.
• Bei einer bevorzugten Ausführungsform handelt es sich bei der Gruppe R⁶ um eine Gruppe -R⁸-X-R⁹, wobei R⁸, X und R⁹ wie oben definiert sind. X steht geeigneterweise für Sauerstoff.
• n ist vorzugsweise 0.
• Beispiele für gegebenenfalls vorhandene Substituenten für Gruppen R¹⁰ schließen eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus Hydroxy; Halogen; Nitro; Cyano; Carboxy; C_1-6-Alkoxy; C_1-6-Alkyl; C_2-6-Alkenyl; C_2-6-Alkinyl; C_2-6-Alkenyloxy; C_2-6-Alkinyloxy; C_3-6-Cycloalkyl ; Amino; Mono- oder Di-C_1-6-alkylamino; gegebenenfalls durch C_1-6-Alkyl oder Oxo substituiertes Heterocyclyl; C(O)R^a; C(O)OR^a ; S(O)_dR^a ; NR^aC(O)R^b; C(O)NR^aS(O)_dR^b; C(O)NR^aR^b; NR^aC(O)NR^bR^c; NR^aS(O)_dR^b oder N(S(O)_dR^b)S(O)_dR^c , wobei d für 0, 1 oder 2 steht und R^a, R^b und R^c unabhängig voneinander aus Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, Aryl, C_3-6-Cycloalkyl und Heterocyclyl ausgewählt sind, steht, und wobei die in dem Substituenten R¹⁰ enthaltenen Alkyl-, Alkenyl- und Alkinylgruppen bzw. -einheiten ihrerseits gegebenenfalls durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus Hydroxy; Cyano; Nitro; Halogen; Carboxy; Carboalkoxy mit 2-7 Kohlenstoffatomen; C_3-6-Cycloalkyl; gegebenenfalls durch C_1-6-Alkyl oder Oxo substituiertes Heterocyclyl; C(O)R^d; C(O)OR^d; NR^dR^e; S(O)_eR^d; NR^dC(O)R^e; C(O)NR^dR^e; NR^dC(O)NR^eR^f; NR^dS(O)_eR^e, wobei e für 0, 1 oder 2 steht und R^d, R^e und R^f unabhängig voneinander aus Wasserstoff und gegebenenfalls durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus Hydroxy; Cyano; Nitro; Halogen; Carboxy; Carboalkoxy mit 2-7 Kohlenstoffatomen; C_3-6-Cycloalkyl; gegebenenfalls durch C_1-6-Alkyl oder Oxo substituiertes Heterocyclyl; C(O)R^g; C(O)OR^g; NR^gR^h; S(O)_eR^g; NR^hC(O)R^g; C(O)NR^gR^h; NR^gC(O)NR^hRⁱ; NR^gS(O)_eR^h, wobei e wie oben definiert ist und R^g, R^h und Rⁱ unabhängig voneinander aus Wasserstoff und C_1-6-Alkyl ausgewählt sind, substituiertes C_1-6-Alkyl ausgewählt sind; substituiert sein können. Alternativ dazu können zwei Substituenten an benachbarten Atomen unter Bildung eines zweiten Rings eines bicyclischen Ringsystems miteinander verbunden sein, wobei der zweite Ring gegebenenfalls durch eine oder mehrere der oben für R¹⁰ aufgezählten Gruppen substituiert ist und gegebenenfalls einen oder mehrere Heteroatome enthält.
• Bei einigen Ausführungsformen ist das Substitutionsniveau an der Gruppe R¹⁰ eine Kette, die durch komplexe Substituenten substituiert ist. So kann ein Substituent beispielsweise eine substituierte Alkylkette umfassen, die gegebenenfalls durch Heteroatome unterbrochen ist, wie z.B. Gruppen der Unterformel (i) -X^a-R⁷⁰-(X^b-R⁷¹)_q-(X^c)_s-R⁷² (i)wobei X^a, X^b und X^c unabhängig voneinander aus einer der oben für X¹ aufgezählten Gruppen ausgewählt sind, R⁷⁰ und R⁷¹ unabhängig voneinander aus C_1-6-Alkylen-, C_2-6-Alkenylen- oder C_2-6-Alkinylengruppen ausgewählt sind, die jeweils gegebenenfalls durch Hydroxy; Cyano; Nitro; Halogen; Carboxy, Carboalkoxy mit 2-7 Kohlenstoffatomen oder C_3-6-Cycloalkyl substituiert sein können; R⁷² für Wasserstoff oder eine C_1-6-Alkyl-, C_2-6-Alkenyl- oder C_2-6-Alkinylgruppe steht, die jeweils gegebenenfalls durch Hydroxy; Cyano; Nitro; Halogen; Carboxy oder C_3-6-Cycloalkyl substituiert sein können; und q und s unabhängig voneinander für 0 oder 1 stehen.
• Besondere Beispiele von Substituenten für R¹⁰ schließen Halogen wie z.B. Fluor und Chlor, C₁_₆-Alkylamino, Cyano, Carboxy, Carboalkoxy mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy wie z.B. Methoxy, gegebenenfalls substituiert, insbesondere durch C(O)NR^aR^b, wobei R^a und R^b wie oben definiert sind, ein.
• R¹⁰ steht vorzugsweise für eine Arylgruppe, substituiert durch eine gegebenenfalls substituierte Alkoxygruppe, und ganz besonders bevorzugt steht R¹⁰ für eine Arylgruppe, die durch eine substituierte Alkoxygruppe substituiert ist.
• n steht vorzugsweise für 0.
• Besondere Beispiele von Gruppen R¹⁰ schließen Phenyl oder Cycloalkyl mit 3-8 und vorzugsweise 6 Kohlenstoffatomen ein, die in der ortho- oder meta-Stellung und vorzugsweise in der ortho-Stellung substituiert sind. Besonders bevorzugte Substituenten sind Alkoxygruppen, insbesondere Methoxy.
• Steht R¹⁰ für substituiertes Phenyl oder Cycloalkyl, so steht m vorzugsweise für 0.
• Zu den heterocyclischen Ringen R¹⁰ zählen beispielsweise 3- bis 7gliedrige Ringe, wobei bis zu zwei von den Gliedern Sauerstoffatome sein können. Zu diesen Gruppen gehören:

  

  wobei die Reste R⁶⁵ jeweils unabhängig von den anderen aus Wasserstoff und C_1-6-Alkyl und insbesondere Methyl ausgewählt sind. In diesen Verbindungen steht m geeigneterweise für 1, 2 oder 3.
• Andere Beispiele für heterocyclische Gruppen R¹⁰ schließen Pyridyl, Thiazolyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Oxadiazol und insbesondere Thiazolyl ein.
• Geeignete weitere Substituenten für R⁸ schließen die oben für Pyridyl-, Pyrimidinyl- und Phenylgruppen R⁶ aufgezählten ein.
• Eine bevorzugte Untergruppe von Verbindungen der Formel (I) sind daher Verbindungen der Formel (II)

  

  wobei R¹, R², R³ und R⁴ wie oben definiert sind und R⁶⁶ für C_1-6-Alkyl, insbesondere Methyl, steht, und R⁶⁷ aus Wasserstoff, Halogen, Alky mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen, Alkinyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen, Azido, Hydroxyalkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Halogenmethyl, Alkoxymethyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen, Alkanoyloxymethyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Alkylthio mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, Carboxy, Carboalkoxy mit 2-7 Kohlenstoffatomen, Carboalkyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen, Phenoxy, Phenyl, Thiophenoxy, Benzoyl, Benzyl, Amino, Alkylamino mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Dialkylamino mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen, Phenylamino, Benzylamino, Alkanoylamino mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Alkenoylamino mit 3-8 Kohlenstoffatomen, Alkinoylamino mit 3-8 Kohlenstoffatomen und Benzoylamino ausgewählt ist.
• R⁶⁷ steht vorzugsweise für Wasserstoff.
• Beispiele von bevorzugten Gruppen für R¹, R², R³ und R⁴ sind in WO 98/13350 angeführt.
• X steht vorzugsweise für 0. R¹³ ist zweckmäßigerweise aus einer der folgenden sechzehn Gruppen ausgewählt:
  1) C_{1- 5}-Alkyl, das unsubstituiert sein kann oder durch eine oder mehrere Fluoratome substituiert sein kann, oder C_{2- 5}-Alkyl, das unsubstituiert sein kann oder durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus Hydroxy und Amino substituiert sein kann;
  2) C_{2- 3}-Alkyl-X²COR^l9 (wobei X² wie oben definiert ist und R¹⁹ für -NR²¹R²²- oder -OR²³- steht (wobei R²¹, R²² und R²³, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für Wasserstoff, C_{1- 2}-Alkyl oder C_{1- 2}-Alkoxyethyl stehen));
  3) C_2-4-Alkyl-X³R²⁴ (wobei X³ wie oben definiert ist und R²⁴ für Wasserstoff, C_{1- 3}-Alkyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder eine 5- oder 6gliedrige gesättigte heterocyclische Gruppe mit einem oder zwei Heteroatomen, unabhängig voneinander ausgewählt aus O, S und N, steht, wobei die C_{1- 3}-Alkylgruppe einen oder zwei Substituenten ausgewählt aus Oxo, Hydroxy, Halogen und C_{1- 3}-Alkoxy tragen kann und wobei cyclische Gruppen einen oder zwei Substituenten ausgewählt aus Oxo, Hydroxy, Halogen, C_{1- 3}-Alkyl, C_{1- 3}-Hydroxyalkyl und C_{1- 3}-Alkoxy tragen können);
  4) C_{2- 3}-Alkyl-X⁴-C_{2- 3}-Alkyl-X⁵R³⁰ (wobei X⁴ und X⁵ gleich oder verschieden sein können und R³⁰ für Wasserstoff oder C_{1- 3}-Alkyl steht);
  5) C₁_₅-Alkyl-R⁷⁰ (wobei R⁷⁰ für eine 5- oder 6gliedrige gesättigte heterocyclische Gruppe mit einem oder zwei Heteroatomen, unabhängig voneinander ausgewählt aus O, S und N, steht, wobei die heterocyclische Gruppe über ein Kohlenstoffatom an C₁_₅-Alkyl gebunden ist und wobei die heterocyclische Gruppe einen oder zwei Substituenten ausgewählt aus Oxo, Hydroxy, Halogen, C_{1- 3}-Alkyl, C_{1- 3}-Hydroxyalkyl und C_{1- 3}-Alkoxy tragen kann) oder C₂_₅-Alkyl-R⁷¹ (wobei R⁷¹ für eine 5- oder 6gliedrige gesättigte heterocyclische Gruppe mit einem oder zwei Heteroatomen, von denen eines für N steht und das andere unabhängig davon aus O, S und N ausgewählt ist, steht, wobei die heterocyclische Gruppe über ein Stickstoffatom an C₂_₅-Alkyl gebunden ist und wobei die heterocyclische Gruppe einen oder zwei Substituenten ausgewählt aus Oxo, Hydroxy, Halogen, C_{1- 3}-Alkyl, C_{1- 3}-Hydroxyalkyl und C_{1- 3}-Alkoxy tragen kann);
  6) (CH₂)_qX⁶R³⁷ (wobei X⁶ wie oben definiert ist; q für eine ganze Zahl von 0 bis 4 steht, wenn X⁶ für eine direkte Bindung steht, und q für 0, 2 oder 3 steht, wenn X⁶ nicht für eine direkte Bindung steht; und R³⁷ für eine Phenylgruppe, eine Pyridongruppe oder eine 5- oder 6gliedrige aromatische heterocyclische Gruppe mit 1 bis 3 Heteroatomen ausgewählt aus O, N und S steht, von denen eines vorzugsweise für N steht, wobei die Phenylgruppe, die Pyridongruppe bzw. die aromatische heterocyclische Gruppe wie oben definiert substituiert sein kann, vorzugsweise mit bis zu 2 wie oben definierten Substituenten, besonders bevorzugt durch einen Substituenten ausgewählt aus der oben definierten Gruppe von Substituenten);
  7) C₄_₅-Alkenyl-R⁷² (wobei R⁷² für R⁷⁰ oder R⁷², wie oben definiert, steht);
  8) C₄_₅-Alkinyl-R⁷² (wobei R⁷² für R⁷⁰ oder R⁷², wie oben definiert, steht);
  9) X⁷R⁴⁷ (wobei X⁷ wie oben definiert ist und R⁴⁷ für C_{1- 3}-Alkyl steht, das unsubstituiert sein kann oder das durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus Hydroxy, Fluor und Amino substituiert sein kann);
  10) C_3-5-Alkenyl-R³⁷ (wobei R³⁷ wie oben definiert ist);
  11) C_{3- 5}-Alkinyl-R³⁷ (wobei R³⁷ wie oben definiert ist);
  12) C_{4- 5}-Alkenyl-X⁸R³⁷ (wobei X⁸ und R³⁷ wie oben definiert sind);
  13) C_{4- 5}-Alkinyl-X⁹R³⁰ (wobei X⁹ und R³⁰ wie oben definiert sind) ;
  14) C_{1- 3}-Alkyl-X¹⁰-C_{1- 3}-alkyl-R³⁷ (wobei X¹⁰ und R³⁷ wie oben definiert sind);
  15) R³⁶ (wobei R³⁶ wie oben definiert ist) ; und
  16) C_{1- 3}-Alkyl-X¹¹-C_{1- 3}-alkyl-R³⁶ (wobei X¹¹ und R³⁶ wie oben definiert sind).
• Vorteilhaft ist R¹³ aus einer der folgenden elf Gruppe ausgewählt:
  1) C_{1- 4}-Alkyl, das unsubstituiert sein kann oder durch eine oder mehrere Fluoratome substituiert sein kann, oder C_{2- 4}-Alkyl, das unsubstituiert sein kann oder durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus Hydroxy und Amino substituiert sein kann;
  2) C_{2- 3}-Alkyl-X²COR^l9 (wobei X² wie oben definiert ist und R¹⁹ für -NR²¹R²²- oder -OR²³- steht (wobei R²¹, R²² und R²³, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für Wasserstoff, C_1-2-Alkyl oder C_1-2-Alkoxyethyl stehen));
  3) C_{2- 3}-Alkyl-X³R²⁴ (wobei X³ wie oben definiert ist und R²⁴ für eine Gruppe ausgewählt aus C_{1- 3}-Alkyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Pyrrolidinyl und Piperidinyl steht, wobei die Gruppe über ein Kohlenstoffatom an X³ gebunden ist und wobei die C_1-3-Alkylgruppe einen oder zwei Substituenten ausgewählt aus Oxo, Hydroxy, Halogen und C_1-2-Alkoxy tragen kann und wobei Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Pyrrolidinyl- bzw. Piperidinylgruppen einen Substituenten ausgewählt aus Oxo, Hydroxy, Halogen, C_1-2-Alkyl, C_1-2-Hydroxyalkyl und C_1-2-Alkoxy tragen können);
  4) C_{2- 3}-Alkyl-X⁴-C_{2- 3}-alkyl-X⁵R³⁰ (wobei X⁴ und X⁵ wie oben definiert sind) und X³⁰ für Wasserstoff oder C_1-2-Alkyl steht);
  5) C_{1- 4}-Alkyl-R⁷⁰ (wobei R⁷⁰ für eine Gruppe ausgewählt aus Pyrrolidinyl, Piperazinyl, Piperidinyl, 1,3-Dioxolan-2-yl, 1,3-Dioxan-2-yl, 1,3-Dithiolan-2-yl und 1,3-Dithian-2-yl steht, wobei diese Gruppe über ein Kohlenstoffatom an C_{1- 4}-Alkyl gebunden ist und wobei diese Gruppe einen oder zwei Substituenten ausgewählt aus Oxo, Hydroxy, Halogen, C_{1- 4}-Alkyl, C_{1- 4}-2-Hydroxyalkyl und C_1-2-Alkoxy tragen kann) oder C_{1- 4}- Alkyl-R⁷¹ (wobei R⁷¹ für eine Gruppe ausgewählt aus Morpholino, Thiomorpholino, Pyrrolidin-1-yl, Piperazin-1-yl und Piperidino steht, wobei diese Gruppe einen oder zwei Substituenten ausgewählt aus Oxo, Hydroxy, Halogen, C_{1- 2}-Alkyl, C_{1- 2}-Hydroxyalkyl und C_{1- 2}-Alkoxy tragen kann); und
  6) (CH₂)_gX⁶R³⁷ (wobei X⁶ wie oben definiert ist; q für eine ganze Zahl von 1 bis 3 steht, wenn X⁶ für eine direkte Bindung steht, und q für 2 oder 3 steht, wenn X⁶ nicht für eine direkte Bindung steht; und R³⁷ für eine Phenylgruppe, eine Pyridongruppe oder eine 5- oder 6gliedrige aromatische heterocyclische Gruppe mit 1 bis 2 Heteroatomen ausgewählt aus O, N und S, von denen vorzugsweise eines für N steht, steht, wobei die Phenylgruppe, die Pyridongruppe bzw. die aromatische heterocyclische Gruppe wie oben definiert substituiert sein kann, vorzugsweise durch einen Substituenten ausgewählt aus Hydroxy, Halogen, C_{1- 2}-Alkyl, C_{1- 2}-Alkoxy, C_{1- 2}-Hydroxyalkyl, C_{1- 2}-Hydroxyalkoxy, Carboxy, Cyano, -CONR⁴³R⁴⁴ Und -NR⁴⁵COR⁴⁶ (wobei R⁴³, R⁴⁴, R⁴⁵ und R⁴⁶, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für Wasserstoff oder C_{1- 2}-Alkyl stehen));
  7) C₄_₅-Alkenyl-R⁷¹ (wobei R³⁷ wie oben definiert ist);
  8) C₄_₅-Alkinyl-R⁷¹ (wobei R⁷¹ wie oben definiert ist);
  9) C_1-3-Alkyl-X¹⁰-C_1-3-alkyl-R³⁷ (wobei X¹⁰ und R³⁷ wie oben definiert sind);
  10) R³⁶ (wobei R³⁶ wie oben definiert ist) ; und
  11) C_1-3-Alkyl-X¹¹-C_1-3-alkyl-R³⁶ (wobei X¹¹ und R³⁶ wie oben definiert sind).
• R¹³ ist vorzugsweise aus einer der folgenden neun Gruppen ausgewählt:
  1) C_1-3-Alkyl, das unsubstituiert sein kann oder durch ein oder mehrere Fluoratome substituiert sein kann, oder C_2-3-Alkyl, das unsubstituiert sein kann oder durch eine oder zwei Gruppen ausgewählt aus Hydroxy und Amino substituiert sein kann;
  2) 2-(3,3-Dimethylureido)ethyl, 3-(3,3-Dimethylureido)-propyl, 2-(3-Methylureido)ethyl, 3-(3-Methyl-ureido)propyl, 2-Ureidoethyl, 3-Ureidopropyl, 2-(N,N-Dimethylcarbamoyloxy)ethyl, 3-(N,N-Dimethyl-carbamoyloxy)propyl, 2-(N-Methylcarbamoyloxy)ethyl, 3-(N-Methylcarbamoyloxy)propyl, 2-(Carbamoyloxy)-ethyl, 3-(Carbamoyloxy)propyl;
  3) C_2-3-alkyl-X³R²⁴ (wobei X³ wie oben definiert ist und R²⁴ für eine Gruppe ausgewählt aus C_{1- 2}-Alkyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Pyrrolidinyl und Piperidinyl steht, wobei die Gruppe über ein Kohlenstoffatom an X³ gebunden ist und wobei die C_{1- 2}-Alkylgruppe einen oder zwei Substituenten ausgewählt aus Oxo, Hydroxy, Halogen und C_{1- 2}-Alkoxy tragen kann und wobei die Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Pyrrolidinyl- bzw. Piperidinylgruppe einen Substituenten ausgewählt aus Oxo, Hydroxy, Halogen, C_{1- 2}-Alkyl, C_{1- 2}-Hydroxyalkyl und C_{1- 2}-Alkoxy tragen kann);
  4) C_2-3-Alkyl-X⁴-C_{2- 3}-alkyl-X⁵R³² (wobei X⁴ und x⁵ wie oben definiert sind) und R³⁰ für Wasserstoff oder C_{1- 2}-Alkyl steht);
  5) C_{1- 2}-Alkyl-R⁷⁰ (wobei R⁷⁰ für eine Gruppe ausgewählt aus Pyrrolidinyl, Piperazinyl, Piperidinyl, 1,3-Dioxolan-2-yl, 1,3-Dioxan-2-yl, 1,3-Dithiolan-2-yl und 1,3-Dithian-2-yl steht, wobei diese Gruppe über ein Kohlenstoffatom an C_{1- 2}-Alkyl gebunden ist und wobei diese Gruppe einen Substituenten ausgewählt aus Oxo, Hydroxy, Halogen, C_{1- 2}-Alkyl, C_{1- 2}-Hydroxyalkyl und C_{1- 2}-Alkoxy tragen kann) oder C_{2- 3}-Alkyl-R⁵⁹ (wobei R⁵⁹ für eine Gruppe ausgewählt aus Morpholino, Thiomorpholino, Piperidino, Piperazin-1-yl und Pyrrolidin-1-yl steht, wobei diese Gruppe einen oder zwei Substiuenten ausgewählt aus Oxo, Hydroxy, Halogen, C_{1- 2}-Alkyl, C_{1- 2}-Hydroxyalkyl und C_{1- 2}-Alkoxy tragen kann);
  6) (CH₂)_gX⁶R³⁷ (wobei X⁶ wie oben definiert ist; q für eine ganze Zahl von 1 bis 3 steht, wenn x⁶ für eine direkte Bindung steht, und q für 2 oder 3 steht, wenn X⁶ nicht für eine direkte Bindung steht; und R³⁷ für eine Gruppe ausgewählt aus Phenyl, einer Pyridongruppe, Pyridyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Thienyl, Triazolyl und Pyridazinyl, vorzugsweise ausgewählt aus Phenyl, einer Pyridongruppe, Pyridyl, Imidazolyl, Thiazolyl und Triazolyl, steht, wobei diese Gruppe durch einen Substituenten ausgewählt aus Hydroxy, Halogen, C_{1- 2}-Alkyl, C_{1- 2}-Alkoxy, C_{1- 2}-Hydroxyalkyl, C_{1- 2}-Hydroxyalkoxy, Carboxy, Cyano, -CONR⁴³R⁴⁴ und -NR⁴⁵COR⁴⁶ substitutiert sein kann (wobei R⁴³, R⁴⁴, R⁴⁵ und R⁴⁶ wie oben definiert sind);
  7) C_1-3-Alkyl-X¹⁰-C_1-3-alkyl-R³⁷ (wobei X¹⁰ und R³⁷ wie oben definiert sind);
  8) R³⁶ (wobei R³⁶ wie oben definiert ist); und
  9) C_{1- 3}-Alkyl-X¹¹-C_1-3-alkyl-R³⁶ (wobei X¹¹ und R³⁶ wie oben definiert sind).
• Besonders bevorzugt steht R¹³ für 2-Methylthiazol-4-ylmethyl, 2-Acetamidothiazol-4-ylmethyl, 1-Methylimidazol-2-ylmethyl, 4-Pyridylmethyl, 2-(4-Pyridyl)ethyl, 3-(4-Pyridyl)propyl, 2-((N-(1-Methylimidazol-4-ylsulfonyl)-N-methyl)amino)ethyl, 2-((N-(3-Morpholinopropylsulfonyl)-N-methyl)amino)ethyl, 2-((N-Methyl-N-4-pyridyl)amino)ethyl, 2-(4-Oxidomorpholino)ethyl, 3-(4-Oxidomorpholino)propyl, 2-(4-Oxo-1,4-dihydro-1-pyridyl)ethyl, 3-(4-Oxo-1,4-dihydro-l-pyridyl)propyl, Methyl, Ethyl, Trifluormethyl, 2,2,2-Triflourethyl, 2-Hydroxyethyl, 3-Hydroxypropyl, 2-(N,N-Dimethylsulfamoyl)ethyl, 2-(N-Methylsulfamoyl)ethyl, (1,3-Dioxolan-2-yl)methyl, 2-(1,3-Dioxolan-2-yl)ethyl, 2-(2-Methoxyethylamino)ethyl, 2-(2-Hydroxyethylamino)ethyl, 3-(2-Methoxyethylamino)propyl, 3-(2-Hydroxyethylamino)propyl, 2-(1,2,4-Triazol-1-yl)ethyl, 2-(1,2,4-Triazol-4-yl)ethyl, 3-(1,2,4-Triazol-1-yl)propyl, 3-(1,2,4-Triazol-4-yl)propyl, 2-(4-Pyridyloxy)ethyl, 3-(4-Pyridyloxy)propyl, 2-(4-Pyridylamino)ethyl, 3-(4-Pyridylamino)propyl, 2-(2-Methylimidazol-1-yl)ethyl, 3-(2-Methylimidazol-1-yl)propyl, 2-(5-Methyl-1,2,4-triazol-1-yl)ethyl, 3-(5-Methyl-1,2,4-triazol-1-yl)propyl, Morpholino, N-Methylpiperazinyl, Piperazi nyl, 2-(N,N-Dimethylamino)ethyl, 3-(N,N-Dimethylamino)propyl, 2-Morpholinoethyl, 3-Morpholinopropyl, 2-Piperidinoethyl, 3-Piperidinopropyl, 2-(Piperazin-1-yl)ethyl, 3-(Piperazin-1-yl)propyl, 2-(Pyrrolidin-1-yl)ethyl, 3-(Pyrrolidin-1-yl)propyl, 2-Methoxyethyl, 3-Methoxypropyl, 2-(Imidazol-1-yl)ethyl, 2-(1,2,3-Trizol-1-yl)ethyl, 2-(1,2,3-Triazol-2-yl)ethyl, 3-(Imidazol-1-yl)propyl, 3-(1,2,3-Triazol-1-yl)propyl, 3-(1,2,3-Triazol-2-yl)propyl, 2-Thiomorpholinoethyl, 3-Thiomorpholinopropyl, 2-(1,1-Dioxothiomorpholino)ethyl, 3-(1,1-Dioxothiomorpholino)propyl, 2-(2-Methyloxyethoxy)-ethyl, 2-(4-Methylpiperazin-1-yl)ethyl, 3-(4-Methylpiperazin-1-yl)propyl, 3-(Methylsulfinyl)propyl, 3-(Methylsulfonyl)propyl, 2-(Methylsulfinyl)ethyl, Benzyl, 2-Sulfamoylethyl oder 2-(Methylsulfonyl)ethyl.
• R¹³ steht insbesondere für Methyl, Ethyl, Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 2-Hydroxyethyl, 3-Hydroxypropyl, 2-Methoxyethyl, 3-Methoxypropyl, 2-(Methylsulfinyl)ethyl, 2-(Methylsulfonyl)ethyl, 2-(N,N-Dimethylsulfamoyl)ethyl, 2-(N-Methylsulfamoyl)ethyl, 2-Sulfamoylethyl, 2-(N,N-Dimethylamino)ethyl, 3-(N,N-Dimethylamino)propyl, 2-Morpholinoethyl, 3-Morpholinopropyl, 2-Piperidinoethyl, 3-Piperidinopropyl, 2-(Piperazin-1-yl)ethyl, 3-(Piperazin-1-yl)propyl, 2-(Pyrrolidin-1-yl)ethyl, 3-(Pyrrolidin-1-yl)propyl, (1,3-Dioxolan-2-yl)methyl, 2-(1,3-Dioxolan-2-yl)ethyl, 2-(2-Methoxyethylamino)ethyl, 2-(2-Hydroxyethylamino)ethyl, 3-(2-Methoxyethylamino)propyl, 3-(2-Hydroxyethylamino)propyl, 2-Methylthiazol-4-ylmethyl, 2-Acetamidothiazol-4-ylmethyl, 1-Methylimidazol-2-ylmethyl, 2-(Imidazol-1-yl)ethyl, 2-(1,2,3-Triazol-1-yl)ethyl, 2-(1,2,3-Triazol-2-yl)ethyl, 2-(1,2,4-Triazol-1-yl)ethyl, 2-(1,2,4-Triazol-4-yl)ethyl, 4-Pyridylmethyl, 2-(4-Pyridyl)ethyl, 3-(4-Pyridyl)propyl, 3-(3-Pyridyl)propyl, Benzyl, 2-(4-Pyridyloxy)ethyl, 2-(4-Pyridylamino)ethyl oder 2-(4-Oxo-1,4-dihydro-1-pyridyl)ethyl.
• R¹³ steht ganz besonders für Methyl, Ethyl, Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 2-Hydroxyethyl, 3-Hydroxypropyl, 2-Methoxyethyl, 3-Methoxypropyl, 2-(Methylsulfinyl)ethyl, 2-(Methylsulfonyl)ethyl, 2-(N,N-Dimethylsulfamoyl)ethyl, 2-(N-Methylsulfamoyl)ethyl, 2-Sulfamoylethyl, 2-(N,N-Dimethylamino)ethyl, 3-(N,N-Dimethylamino)propyl, 2-Morpholinoethyl, 3-Morpholinopropyl, 2-Piperidinoethyl, 3-Piperidinopropyl, 2-(Piperazin-1-yl)ethyl, 3-(Piperazin-1-yl)propyl, 2-(Pyrrolidin-1-yl)ethyl, 3-(Pyrrolidin-1-yl)propyl, (1,3-Dioxolan-2-yl)methyl, 2-(1,3-Dioxolan-2-yl)ethyl, 2-(2-Methoxyethylamino)ethyl, 2-(2-Hydroxyethylamino)ethyl, 3-(2-Methoxyethylamino)propyl, 3-(2-Hydroxyethylamino)propyl, 2-Methylthiazol-4-ylmethyl, 2-Acetamidothiazol-4-ylmethyl, 1-Methylimidazol-2-ylmethyl, 2-(Imidazol-1-yl)ethyl, 2-(1,2,3-Triazol-1-yl)ethyl, 2-(1,2,3-Triazol-2-yl)ethyl, 2-(1,2,4-Triazol-1-yl)ethyl, 2-(1,2,4-Triazol-4-yl)ethyl, 4-Pyridylmethyl, 2-(4-Pyridyl)ethyl, 3-(4-Pyridyl)propyl, Benzyl, 2-(4-Pyridyloxy)ethyl, 2-(4-Pyridylamino)ethyl, oder 2-(4-Oxo-1,4-dihydro-1-pyridyl)ethyl.
• R¹ und R⁴ stehen insbesondere geeigneterweise für Wasserstoff.
• Zu den für R² bevorzugten Gruppen gehört beispielsweise C_1-6-Alkoxy.
• Die Gruppe R³ ist geeigneterweise aus Wasserstoff oder C_1-6-Alkoxy ausgewählt.
• Vorzugsweise stehen R² und R³ beide für C_1-6-Alkoxy, bevorzugt für Methoxy.
• Eine weitere für R² bzw. R³ bevorzugte Gruppe ist 3-Morpholinopropyloxy.
• Besondere Beispiele für Verbindungen der Formel (I) sind in Tabelle 1 aufgeführt. Tabelle 1

  

  

  

  wobei * die Verknüpfungsstelle makiert.
• Verbindungen der Formel (I) werden geeigneterweise dargestellt, indem man eine Verbindung der Formel (III)

  

  in der R^1', R^2', R^3', und R^4' für wie unter Formel (I) definierte Reste R¹, R², R³ bzw. R⁴ oder eine Vorstufe davon stehen und Z' für eine Abgangsgruppe steht, mit einer Verbindung der Formel (IV) H-Y(CH₂)_nR^6' (IV )umsetzt, in der Y, X und n wie unter Formel (I) definiert sind und R^6' für eine wie unter Formel (I) definierte Gruppe R⁶ oder eine Vorstufe davon steht, und anschließend, falls erforderlich oder gewünscht, die Vorstufengruppen R^1', R^2', R^3', R^4' und R^6' in Gruppen der Formel R¹, R², R³, R⁴ bzw. R⁶ umwandelt, oder eine Gruppe R¹, R², R³, R⁴ oder R⁶ in eine andere solche Gruppe umwandelt.
• Als Abgangsgruppen für Z' eignen sich beispielsweise Halogen wie Brom oder Chlor oder eine Mesylat- oder Tosylatgruppe. Z' steht insbesondere für Chlor.
• Die Umsetzung wird geeigneterweise in einem organischen Lösungsmittel wie z.B. einen Alkohol, zum Beispiel Propanol oder Cyclohexanol, bei erhöhten Temperaturen, beispielsweise von 50 bis 150°C, zum Beispiel bei etwas 105°C oder 110°C, durchgeführt.
• Umwandlungsreaktionen, in denen Vorstufengruppen R^1', R^2', R^3', R^4' in Gruppen der Formel R¹, R² , R³ bzw . R⁴ umgewandelt werden oder Gruppen R¹, R², R³ und R⁴ in andere solche Gruppen umgewandelt werden, lassen sich unter Anwendung herkömmlicher literaturbekannter chemischer Verfahren durchführen. Besondere Vorstufengruppen R^1', R^2', R^3', R^4' sind Gruppen der Formel R^13'-X¹-(CH₂)_x, wobei x und X' wie unten definiert sind und R^13' für C_1-5-Alkyl steht, das durch Halogen mit Ausnahme von Fluor substituiert ist, insbesondere durch Chlor oder Brom. Die Chlorgruppe läßt sich einfach in viele andere wie in Anspruch 1 definierte Gruppen R¹³ umwandeln. Solche Verbindungen sind neu und bilden einen weiteren Aspekt der Erfindung. Sie können selbst eine den Verbindungen der Formel (I) ähnliche Aktivität aufweisen und daher anstelle einer Verbindung der Formel (I) eingesetzt werden.
• Die Erfindung stellt somit weiterhin Verbindungen der Formel (IB)

  

  bereit, wobei Y, n und R⁶ wie oben definiert sind und wenigstens einer der Reste R^1'', R^2'', R^3'' und R^4'' für eine Gruppe R^13'-X¹-(CH₂)_x, wobei X¹ und x wie in Anspruch 1 definiert sind und R^13' für durch Chlor oder Brom substituiertes Alkyl steht, steht; und die restlichen Reste für Gruppen R¹ , R² , R³ bzw. R⁴ stehen.
• Ähnliche Umwandlungsreaktionen lassen sich unter Anwendung herkömmlicher chemischer Verfahren mit den Gruppen R⁶ durchführen. Man kann beispielsweise Substituentengruppen an einer Gruppe R⁶ austauschen, beispielsweise indem man Säuren in Ester oder Amide umwandelt, usw.
• Ein weiteres Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), in denen R⁶ für eine Gruppe -R⁸-X-R⁹ steht, ist die Umsetzung einer Verbindung der Formel (V)

  

  in der R^1', R^2', R^3', R^4' wie für Formel (III) definiert sind und R⁸, X, Y und n wie für Formel (I) definiert sind, mit einer Verbindung der Formel (VI) R^9'-Z'' (VI)in der R⁹ für eine wie für Formel (IV) definierte Gruppe R⁹ oder eine Vorstufe davon steht und Z" für eine Abgangsgruppe steht;
  und anschließend, falls erforderlich oder gewünscht, Vorstufengruppen R^1', R^2', R^3', R^4' und R^9' in Gruppen der Formel R¹, R², R³, R⁴ bzw. R⁹ umwandelt oder eine Gruppe R¹, R², R³, R⁴ und R⁹ in eine andere solche Gruppe umwandelt. Für Z'' geeignete Abgangsgruppen schließen Halogen wie Brom oder Chlor oder eine Mesylat- oder Tosylatgruppe ein. Die Umwandlungsreaktionen sind wie oben beschrieben.
• Die Umsetzung wird geeigneterweise in einem organischen Lösungsmittel wie DMF bei erhöhten Temperaturen, zum Beispiel von 40 bis 120°C, beispielsweise bei etwa 80°C, durchgeführt.
• Vorzugsweise jedoch handelt es sich bei R¹, R², R³, R⁴ und R^6' um Gruppen R¹ , R² , R³ , R⁴ bzw . R⁶ , sodaß keine anschließenden Umwandlungen erforderlich sind.
• Bei den Verbindungen der Formel (IV) handelt es sich um bekannte Verbindungen (siehe beispielsweise Rev. Chim.
• (Bukarest) (1988), 39(6), 477-82, und DADURCH 110651:74.01.05), oder sie lassen sich unter Anwendung herkömmlicher Methoden aus bekannten Verbindungen herstellen. Verbindungen der Formel (VI) sind ebenfalls bekannte Verbindungen, oder sie lassen sich durch herkömmliche Methoden aus bekannten Verbindungen herstellen.
• Bestimmte Verbindungen der Formel (III) sind in WO98/13350 offenbart, und andere lassen sich durch analoge Verfahren aus bekannten Verbindungen herstellen. Sie werden beispielsweise geeigneterweise dargestellt, indem man eine Verbindung der Formel (V)

  

  in der R¹, R², R³ und R⁴ wie für Formel (I) definiert sind, mit einer Verbindung der Formel (VI) Z'-R⁶⁷ (VI)in der Z' wie oben definiert ist und R^6' für eine weitere Abgangsgruppe wie Sulfonylchlorid steht, umsetzt. Ein besonderes Beispiel für eine Verbindung der Formel (VI) ist Thionylchlorid.
• Die Umsetzung wird geeigneterweise in einem organischen Lösungsmittel wie Dimethylformamid bei erhöhten Temperaturen, zum Beispiel von 50 bis 150°C und zweckmäßigerweise bei der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels, durchgeführt.
• Verbindungen der Formel (V) lassen sich durch herkömmliche Verfahren wie den in WO98/13350 beschriebenen aus bekannten Verbindungen herstellen. Bei den Verbindungen der Formel (IV) handelt es sich ebenfalls entweder um bekannte Verbindungen (siehe beispielsweise Rev. Chim. (Bukarest) (1988), 39(6), 477-82, DD 110651:74.01.05) oder sie können durch herkömmliche Verfahren aus bekannten Verbindungen hergestellt werden.
• Alternativ dazu lassen sich Verbindungen der Formel (III) darstellen, indem man ein Tetraborofluoratsalz der Formel (VII)

  

  in der R^1', R^2', R^3', R^4' und Z' wie für Formel (III) definiert sind, erhitzt. Geeignete Temperaturen liegen im Bereich von 150 bis 200°C und betragen vorzugsweise etwa 170°C.
• Verbindungen der Formel (VII) werden geeigneterweise durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (VIII)

  

  wobei R^1', R^2', R^3', R^4' und Z' wie für Formel (III) definiert sind, mit Fluorborsäure in Gegenwart eines Nitritsalzes wie z.B. einem Alkalinitrit wie Natriumnitril, dargestellt. Die Umsetzung wird geeigneterweise in einem organischen Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran durchgeführt. Geeignete Temperaturen sind niedrige Temperaturen von -10°C bis 15°C und vorzugsweise etwa 10°C.
• Verbindungen der Formel (VIII) wiederum können durch Hydrolyse und Decarboxylierung von Verbindungen der Formel (IX)

  

  wobei R⁶⁸ für eine Alkylgruppe wie t-Butyl steht und R^1', R²¹, R^3', R^4' und Z' wie für Formel (III) definiert sind, erhalten werden. Die Umsetzung wird geeigneterweise durch eine organische Säure wie TFA in Gegenwart einer Fängersubstanz wie Triethylsilan bewerkstelligt. Man kann dann eine Base wie Ammoniak zur Bildung der freien Base der Formel (VIII) einsetzen. Es werden mäßige Temperaturen, zweckmäßigerweise Raumtemperaturen, eingesetzt.
• Verbindungen der Formel (IX) lassen sich darstellen, indem man eine Verbindung der Formel (X)

  

  in der R^1', R^2', R^3', R^4' und Z' wie für Formel (III) definiert sind, mit einer Verbindung der Formel (XI) R⁶⁸-OH (XI)in der R⁶⁸ wie für Formel (X) definiert ist, in Gegenwart von Diphenylphosphorylazid umsetzt. Die Reaktion wird geeigneterweise in einem organischen Lösungsmittel wie DMF oder DCM bei erhöhten Temperaturen, zum Beispiel von 80 bis 120°C, durchgeführt.
• Verbindungen der Formel (X) lassen sich durch Esterspaltung von Verbindungen der Formel (XII)

  

  in denen R^1', R^2', R^3', R^4' und Z' wie für Formel (III ) definiert sind und R⁶⁹ für eine C_1-6-Alkylgruppe wie Ethyl steht, erhalten. Die Esterspaltung wird durch alkalische Hydrolyse der Verbindung der Formel (XII) beispielsweise unter Verwendung von Natriumhydroxid wie im folgenden erläutert bewerkstelligt.
• Bei den Verbindungen der Formel (XII) handelt es sich um bekannte Verbindungen (siehe beispielsweise WO 98343960, USP5318963 und EP-A-304158), oder sie können durch analoge Verfahren aus bekannten Verbindungen erhalten werden.
• Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich zur Inhibierung der MEK-Enzymaktivität und können für die Behandlung proliferativer Erkrankungen eingesetzt werden. Sie liegen geeigneterweise in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung in Kombination mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Träger vor. Solche Zusammensetzungen bilden einen weiteren Aspekt der Erfindung.
• Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können in einer für eine orale Verabreichung (zum Beispiel als Tabletten, Lutschtabletten, harte oder weiche Kapseln, wäßrige oder ölige Suspensionen, Emulsionen, dispergierbare Pulver oder Granulate, Sirupe oder Elixiere), für eine topische Verabreichung (beispielsweise als Cremen, Salben, Gele, oder als wäßrige oder ölige Lösungen oder Suspensionen), für eine Verabreichung durch Inhalation (beispielsweise als feinteiliges Pulver oder als flüssiges Aerosol), zur Verabreichung durch Einblasen (beispielsweise als feinteiliges Pulver) oder für eine parenterale Verabreichung (beispielsweise als sterile wäßrige oder ölige Lösung für intravenöse, subkutane, intramuskuläre oder intramuskuläre Verabreichung oder als Zäpfchen für rektale Verabreichung) geeigneten Form vorliegen.
• Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen lassen sich durch herkömmliche Verfahren unter Verwendung von herkömmlichen pharmazeutischen Hilfsstoffen, die im Stand der Technik gut bekannt sind, erhalten. So können für eine orale Verabreichung bestimmte Zusammensetzungen beispielsweise ein oder mehrere Farbstoffe, Süßstoffe, Geschmacksstoffe und/oder Konservierungsstoffe enthalten.
• Zu den für eine Tablettenformulierung geeigneten pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoffen gehören beispielsweise inerte Verdünnungsmittel wie z.B.. Lactose, Natriumcarbonat, Kalziumphosphat oder Kalziumcarbonat, Granulierungs- und Sprengmittel, wie z.B. Maisstärke oder Algensäure; Bindemittel, wie z.B. Stärke; Gleitmittel wie z.B. Magnesiumstearat, Stearinsäure oder Talk; Konservierungsmittel wie z.B. p-Hydroxybenzoesäureethylester oder -propylester, und Antioxidationsmittel, wie z.B. Ascorbinsäure. Tablettenformulierungen können unbeschichtet oder beschichtet sein, entweder um ihren Zerfall und die anschließende Resorption des Wirkstoffs im Magen-Darm-Trakt zu modifizieren, oder um ihre Stabilität und/oder ihr Aussehen zu verbessern, wobei in beiden Fällen herkömmliche Beschichtungsmittel und vom Stand der Technik gut bekannte Verfahren angewendet werden.
• Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung können in der Form von Hartgelatinekapseln vorliegen, wobei der Wirkstoff mit einem inerten festen Verdünnungsmittel, beispielsweise Kalziumcarbonat, Kalziumphosphat oder Kaolin, gemischt wird, oder als Weichgelatinekapseln, wobei der Wirkstoff mit Wasser oder einem Öl wie Erdnußöl, flüssigem Paraffin oder Olivenöl gemischt wird.
• Wäßrige Suspensionen enthalten den Wirkstoff im allgemeinen in fein pulverisierter Form zusammen mit einem oder mehreren Suspensionsmitteln, wie z.B. Natriumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Natriumalginat, Polyvinylpyrrolidon, Tragantgummi und Gummi arabicum; Dispersions- oder Netzmitteln, wie z.B. Lecithin oder Kondensaten von einem Alkylenoxid mit Fettsäuren (beispielsweise Polyoxyethylenstearat) oder Kondensaten von Ethylenoxid mit langkettigen aliphatischen Alkoholen, beispielsweise Heptadecaethylenoxycetanol, oder Kondensaten von Ethylenoxid mit von Fettsäuren und einem Hexitol abgeleiteten unvollständigen Estern wie z.B. Polyoxyethylensorbit-Monooleat, oder Kondensaten von Ethylenoxid mit langkettigen aliphatischen Alkoholen, beispielsweise Heptadecaethylenoxycetanol, oder Kondensaten von Ethylenoxid mit von Fettsäuren und einem Hexitol abgeleiteten unvollständigen Estern, wie z.B. Polyoxyethylensorbit-Monooleat, oder Kondensaten von Ethylenoxid mit von Fettsäuren und Hexitolanhydriden abgeleiteten unvollständigen Estern, beispielsweise Polyethylensorbitan-Monooleat. Die wäßrigen Suspensionen können weiterhin ein oder mehrere Konservierungsmittel (wie z.B. p-Hydroxybenzoesäureethylester oder -propylester), Antioxidationsmittel (wie z.B. Ascorbinsäure), Farbstoffe, Geschmacksstoffe und/oder Süßstoffe (wie z.B. Saccharose, Saccharin oder Aspartam) enthalten.
• Ölige Suspensionen lassen sich formulieren, indem man den Wirkstoff in einem Pflanzenöl (wie z.B. Erdnußöl, Olivenöl, Sesamöl oder Kokosnußöl) oder in einem Mineralöl (wie z.B. flüssigem Paraffin) suspendiert. Die öligen Suspensionen können weiterhin Verdickungsmittel wie Bienenwachs, hartes Paraffin oder Cetylalkohol enthalten. Man kann Süßstoffe wie z.B. die oben genannten und Geschmacksstoffe zusetzen, wodurch man schmackhafte orale Zubereitungen erhält. Diese Zusammensetzungen können durch Zusatz eines Antioxidationsmittels wie z.B. Ascorbinsäure konserviert werden.
• Dispergierbare Pulver und Granulate, die für die Zubereitung von wäßrigen Suspensionen durch Zusatz von Wasser geeignet sind, enthalten den Wirkstoff im allgemeinen zusammen mit einem Dispersions- bzw. Netzmittel, Suspensionsmittel und einem oder mehreren Konservierungsstoffen. Zu den geeigneten Dispersions- bzw. Netzmitteln und Suspensionsmitteln gehören beispielsweise die bereits oben erwähnten. Zusätzliche Hilfsstoffe wie z.B. Süßmittel, Geschmacksstoffe und Farbstoffe können ebenfalls enthalten sein.
• Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen können auch in Form von Öl-in-Wasser-Emulsionen vorliegen. Bei der Ölphase kann es sich um ein Pflanzenöl wie z.B. Olivenöl oder Erdnußöl oder ein Mineralöl wie z.B. flüssiges Paraffin oder eine Mischung davon handeln. Geeignete Emulgatoren sind beispielsweise natürliche Gummis wie z.B. Gummi arabicum oder Tragantgummi, natürliche Phosphatide wie z.B. Sojabohnen, Lecithin, von Fettsäuren und Hexitolanhydriden abgeleitete Ester oder unvollständige Ester (beispielsweise Sorbitan-Monooleat) und Kondensate dieser unvollständigen Ester mit Ethylenoxid, beispielsweise Polyoxyethylensorbitan-Monooleat. Die Emulsionen können darüber hinaus Süßmittel, Geschmacksstoffe und Konservierungsmittel enthalten.
• Sirupe und Elixiere lassen sich mit Süßmitteln wie Glycerin, Propylenglykol, Sorbit, Aspartam oder Saccharose darstellen, und sie können weiterhin reizlindernde Stoffe, Konservierungsmittel, Geschmacksstoffe und/oder Farbstoffe enthalten.
• Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können weiterhin in Form einer sterilen, injizierbaren wäßrigen oder öligen Suspension vorliegen, die man nach bekannten Verfahren unter Verwendung von einem oder mehreren geeigneten der obenerwähnten Dispersions-, Netz- und Suspensionsmittel formuliert. Bei der sterilen injizierbaren Zubereitung kann es sich auch um eine sterile injizierbare Lösung oder Suspension in einem nichttoxischen, parenteral verträglichen Verdünnungs- oder Lösungsmittel, beispielsweise eine Lösung in 1,3-Butandiol, handeln.
• Zäpfchenformulierungen lassen sich darstellen, indem man den Wirkstoff mit einem geeigneten, nichtreizenden Hilfsmittel, das bei Raumtemperatur fest, jedoch flüssig bei der Rektaltemperatur ist und somit im Rektum schmilzt und den Wirkstoff freisetzt, mischt. Geeignete Hilfsstoffe sind beispielsweise Kakaobutter und Polyethylenglykole.
• Topische Formulierungen wie z.B. Cremen, Salben, Gele und wäßrige oder ölige Lösungen oder Suspensionen lassen sich allgemein dadurch erhalten, daß man einen Wirkstoff mit einem herkömmlichen topisch verträglichen Vehikel bzw. Verdünnungsmittel unter Verwendung von dem Fachmann wohlbekannten herkömmlichen Verfahren formuliert.
• Zusammensetzungen zur Verabreichung durch Einblasen können in Form von feinteiligen Pulvern mit Partikeln von einem durchschnittlichen Durchmesser von beispielsweise 30 u oder weniger vorliegen, wobei das Pulver selbst entweder nur den Wirkstoff enthält oder den mit einem oder mehreren physiologisch verträglichen Trägerstoffen wie z.B. Lactose verdünnten Wirkstoff.
• Das Pulver zum Einblasen wird dann vorteilhaft in eine Kapsel abgefüllt, die beispielsweise 1 bis 50 mg Wirkstoff enthält und für den Gebrauch mit einem Turbo-Inhalationsgerät, wie es beispielsweise zum Einblasen des wohlbekannten Mittels Natriumcromoglycat verwendet wird, bestimmt ist.
• Zusammensetzungen zur Verabreichung durch Inhalation können in der Form von herkömmlichen, unter Druck stehenden Aerosolen vorliegen, die so konstruiert sind, daß der Wirkstoff als ein Aerosol, das entweder feinteiligen Feststoff oder flüssige Tröpfchen enthält, abgegeben wird. Dabei können herkömmliche Aerosoltreibmittel wie z.B. leichtflüchtige Fluorkohlenwasserstoffe oder Kohlenwasserstoffe verwendet werden, wobei das Aerosolgerät vorteilhafterweise so konstruiert ist, daß eine abgemessene Wirkstoffmenge abgegeben wird.
• Für weitere Informationen über Formulierungen sei der Leser auf Kapitel 25.2 im Band 5 von Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990, verwiesen.
• Die mit einem oder mehreren Hilfsstoffen zu einer Einzeldosisform kombinierte Wirkstoffmenge hängt zwangsläufig von dem behandelten Wirt und dem gewählten Verabreichungsweg ab. So wird eine für eine orale Verabreichung an Menschen bestimmte Formulierung im allgemeinen beispielsweise von 0,5 mg bis 2 g Wirkstoff, vermengt mit einer angemessenen und vorteilhaften Menge an Hilfsstoffen, die von etwa 5 bis etwa 98 Gew.-% der gesamten Zusammensetzung variieren kann, enthalten. Einzeldosisformen enthalten im allgemeinen von etwa 1 mg bis etwa 500 mg eines Wirkstoffs. Für weitere Informationen über Verabreichungswege und Dosierungen sei der Leser auf Kapitel 25.3 in Band 5 von Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board) Pergamon Press 1990, verwiesen.
• Die Größe der Dosis einer Verbindung der Formel (I) für therapeutische bzw. prophylaktische Zwecke hängt naturgemäß von der Art und dem Schweregrad der Erkrankung, dem Alter und Geschlecht des Tieres bzw. Patienten und dem Verabreichungsweg ab, gemäß wohlbekannten medizinischen Prinzipien. Wie oben erwähnt eignen sich die Verbindungen der Formel (I) zur Behandlung von Erkrankungen oder medizinischen Zuständen, die ganz oder teilweise auf die Wirkungen von MEK-Enzymen zurückzuführen sind.
• Bei der Verwendung einer Verbindung der Formel (I) für therapeutische bzw. prophylaktische Zwecke wird die Verbindung im allgemeinen so verabreicht, daß die Tagesdosis beispielsweise im Bereich von 0,5 mg bis 75 mg pro kg Körpergewicht liegt, gegebenenfalls in Teildosen verabreicht. Dabei werden im allgemeinen niedrigere Dosen verabreicht, wenn ein parenteraler Verabreichungsweg beschritten wird. So wird beispielsweise bei einer intravenösen Verabreichung im allgemeinen eine Dosis im Bereich von z.B. 0, 5 mg bis 30 mg pro kg Körpergewicht verwendet. Gleichermaßen wird bei einer inhalativen Verabreichung eine Dosis im Bereich von z.B. 0,5 mg bis 25 mg pro kg Körpergewicht verwendet. Eine orale Verabreichung ist jedoch bevorzugt.
• Gemäß einem weiteren Aspekt stellt die Erfindung ein Verfahren zur Behandlung proliferativer Erkrankungen durch Verabreichung einer Verbindung der Formel (I), einer vorzugsweise einer Verbindung der Formel (IA), wie oben beschrieben oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung, wie oben beschrieben, bereit.
• Gemäß noch einem weiteren Aspekt der Erfindung wird die Verwendung einer Verbindung der Formel (I), wie oben definiert, zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Inhibierung von MEK-Enzymaktivität und inbesondere zur Behandlung einer proliferativen Erkrankung wie Krebs bereitgestellt. Die Erfindung wird nun durch Beispiele eingehender beschrieben.
• Darstellung von 4-Chlor-6,7-dimethoxy-3-fluorchinolin

  
• Schritt 1
• 4-Chlor-6,7-dimethoxy-3-chinolincarbonsäureethylester (ex RSL) (50 g) wurde unter Rühren in Ethanol (400 ml) und 2 M Natronlauge (400 ml) suspendiert und 24 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser (400 ml) verdünnt, in einem Eis/Wasser-Bad gekühlt und durch vorsichtige Zugabe konzentrierter Salzsäure auf einen pH-Wert von 4 gebracht. Der so erhaltene Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und in einem Vacuumofen bei 50°C getrocknet. Auf diese Weise erhielt man 4-Chlor-6,7-dimethoxy-3-chinolincarbonsäure (52,7 g, 98,70 .
• Massenspektrum m/e 268 (M⁺+H)
• NMR-Spektrum (d-6-DMSO, δ-Werte) 4,0 (s, 6H), 7,45 (s, 1H), 7,5 (s, 1H) , 8,95 (s, 1 H).
• Schritt 2
• 4-Chlor-6,7-dimethoxy-3-chinolincarbonsäure (26 g) wurde unter einer Stickstoffatmophäre unter Rühren in DMF (1000 ml) suspendiert und mit tBuOH (400 ml) und anschließend mit Triethylamin (31 ml) und schließlich mit Diphenylphosphorylazid (25 ml) versetzt. Der Ansatz wurde dann unter Rühren 7 Stunden lang auf 100°C erhitzt. Es wurde abgekühlt und dann an einem Rotationsverdampfer eingedampft. Der Rückstand wurde mit Dichlormethan behandelt, etwas Feststoff wurde abfiltriert und das Filtrat wurde dann einer Flash-Säulenchromatographie (Merck Kieselgel Art. 9385) unterzogen, wobei mit Dichlormethan mit einem Methanolgradienten auf 5% eluiert wurde. Auf diese Weise erhielt man 3-BOC-Amino-4-chlor-6,7-dimethoxy-chinolin (21,6 g, 65%) und 3-Amino-4-chlor-6,7-dimethoxychinolin (4,4 g, 19%). 3-BOC-Amino-4-chlor-6,7-dimethoxychinolin
• Massenspektrum m/e 339 (M⁺+H)
• NMR-Spektrum (d-6-DMSO, δ-Werte) 1,45 (s, 9H), 3,9 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 7,35 (s, 1H), 7,4 (s, 1H), 8,7 (s, 1H), 9,1 (s, 1H).
• Schritt 3
• 3-BOC-Amino-4-chlor-6,7-dimethoxychinolin (18 g) wurde unter Rühren in Trifluoressigsäure (200 ml) gelöst und dann mit Triethylsilan (80 ml) versetzt. Die Mischung wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde eingedampft. Der dunkelrote, ölige Rückstand wurde mit Eis/Wasser versetzt und mit 880 Ammoniak vorsichtig basisch gestellt. Das so erhaltene rote Gummi wurde angerieben und gerührt, woraufhin es sich langsam verfestigte. Der Feststoff wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Durch Trocknen erhielt man 3-Amino-4-chlor-6,7-dimethoxychinolin (7 g). Beim Stehenlassen über Nacht fiel weiterer Feststoff aus dem Filtrat aus, dieser wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wodurch man 3-Amino-4-chlor-6,7-dimethoxychinolin (3,5 g) erhielt (Gesamtausbeute 83%).
• Massenspektrum Regel 239 (M⁺+H)
• NMR-Spektrum (d-6-DMSO, δ-Werte) 3,85 (s, 3H), 3,9 (s, 3H), 5,65 (s, 2H), 7,1 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 8,35 (s, 1H).
• Schritt 4
• 3-Amino-4-chlor-6,7-dimethoxychinolin (3,3 g) wurde unter Rühren in Tetrahydrofuran (70 ml) gelöst und dann in einem Eis/Wasser-Bad auf unter 10°C gekühlt. Dann wurde mit 48%iger wäßriger Fluorborsäure (7,3 ml) versetzt, und die Mischung wurde 5 Minuten lang gerührt. Eine Lösung von Natriumnitrit (1,05 g) in Wasser (2 ml) wurde zugesetzt, wobei die Temperatur unter 10°C gehalten wurde. Die Reaktionsmischung wurde dann 30 Minuten lang unter Kühlen gerührt. Der so erhaltene gelbe Feststoff wurde abfiltriert und mit frischem Tetrahydrofuran gewaschen. Es wurde vorsichtig im Vakuum getrocknet. Auf diese Weise erhielt man 4-Chlor-6,7-dimethoxychinolin-3-diazoniumtetrafluorborat (4,15 g, 89%).
• Massenspektrum m/e kein Massenion.
• NMR-Spektrum (d-6-DMSO, δ-Werte) 3,9 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 7,35 (s, 1H), 7,5 (s, 1H), 9,4 (s, 1H).
• Schritt 5
• 4-Chlor-6,7-dimethoxychinolin-3-diazoniumtetrafluorborat (2,4 g) wurde vorsichtig auf 170°C erhitzt. Dann kam es zu einer spontanen Zersetzung. Die Gasentwicklung hörte schnell wieder auf. Der Ansatz wurde abgekühlt und einer Flash-Säulenchromatographie unterzogen, wobei mit Dichlormethan/Acetonitril 95:5 eluiert wurde, wodurch man 4-Chlor-6,7-dimethoxy-3-fluorchinolin (0,65 g, 38%) erhielt.
• Massenspektrum m/e 242 (M⁺+H).
• NMR-Spektrum (d-6-DMSO, δ-Werte) 3,9 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 7,3 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 8,8 (s, 1H).
• Beispiel 1
• Darstellung von Verbindung 1 in Tabelle 1 Eine Lösung von Chlorwasserstoff in Ether (1 Molar, 0,34 ml) wurde zu einer Mischung von 4-Chlor-6,7-dimethoxy-3-fluorchinolin (80 mg) und 4-(2-Methoxyphenoxy)anilin (142 mg) in Cyclohexanol (3 ml) gegeben. Die Mischung wurde unter Rühren 18 Stunden lang auf 110°C erhitzt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und dann filtriert. Die Kristalle wurde mit einem kleinen Volumen an Diethylether gewaschen und dann getrocknet, wodurch man 4-(2-Methoxyphenoxy)anilino-3-fluor-6,7-dimethoxychinolin (120 mg, 79%) erhielt.
• Massenspektrum m/e 421 (M⁺+H).
• NMR-Spektrum (d-6-DMSO, δ-Werte) 3,7 (s, 3H), 3,9 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 6,85 (m, 2H), 6,95 (m, 1H), 7,05 (m, 1H), 7,2 (m, 4H), 7,5 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 8,85 (d, 1H).
• Beispiel 2
• Durch eine Vorschrift analog der für Beispiel 1 beschriebenen, jedoch unter Verwendung eines anderen Anilins, wobei die Umsetzung über 24 Stunden anstelle von 18 Stunden durchgeführt wurde, wurden die folgenden, in Tabelle 2 unten zusammengefaßten Verbindungen dargestellt. Tabelle 2

  

  

  

  

  
• Biologische Ergebnisse
• Assay für Inhibitoren des MAP-Kinasepfades
• Zur Untersuchung von Inhibitoren des MAPK-Pfades wurde ein gekoppelter Assay durchgeführt, bei dem die Phosphorylierung von im Substrat vorhandenen Serin/Threonin-Resten in Gegenwart bzw. Abwesenheit von Inhibitor gemessen wird. Rekombinantes Glutathion-S-Transferase-Fusionsprotein, das humane p45MEK1 (GST-MEK) enthielt, wurde mit c-raf (Sf9-Insektenzellenlysat aus einer Dreifachbaculovirusinfektion mit c-raf/ras/lck) aktiviert und für den Assay verwendet.
• Zunächst wurde ein p44MAP-Kinase enthaltendes rekombinantes Glutathion-S-Transferase-Fusionsprotein (GST-MAPK) mit aktiver GST-MEK in Gegenwart von ATP und Mg²⁺ bei Raumtemperatur 60 min in Gegenwart bzw. Abwesenheit potentieller Inhibitoren aktiviert. Die aktivierte GST-MAPK wurde dann mit Myelin Basic Protein (MBP) als Substrat 10 min bei Raumtemperatur in Gegenwart von ATP, Mg²⁺ und ³³P-ATP inkubiert. Die Reaktion wurde durch Zugabe von 20% v/v Phosphorsäure gestoppt. Der Einbau von ³³P in das Myelin Basic Protein wurde dann durch Immobilisieren des Substrats auf einer Filtermatte, Waschen und Auszählen unter Anwendung von Szintillationsverfahren bestimmt. Das Ausmaß der Inhibierung wurde durch Vergleich mit unbehandelten Kontrollen bestimmt.
• Die Assay-Endlösung enthielt 10 mM Tris, pH 7,5, 0,05 mM EGTA, 8,33 μM [γP³³]ATP, 8,33 mM Mg (OAc)₂, 0,5 mM Natriumorthovanadat, 0,05 w/v BSA, 6,5 ng GST-MEK, 1 μg GST-MAPK und 16,5 μg MBP in einem Reaktionsvolumen von 60 μl.
• Die getesteten Verbindungen der vorliegenden Erfindung hatten IC₅₀-Werte, die typischerweise unter 20 μM lagen. Verbindung Nr. 5 aus Beispiel 2 beispielsweise hatte einen IC₅₀ von 0,55 μM.
• In vitro-MAP-Kinase Assay
• Um zu bestimmen, ob Verbindungen GST-MEK oder GST-MAPK hemmen, wurde ein direkter Assay der MAPK-Aktivität angewendet. GST-MAPK wurde durch ein konstitutiv aktives GST-MEK-Fusionsprotein mit zwei Punktmutationen (S217E, S221E) aktiviert und für den Assay in Gegenwart und Abwesenheit potentieller Inhibitoren verwendet. Die aktivierte GST-MAPK wurde mit Substrat (MBP) bei Raumtemperatur 60 min lang in Gegenwart von ATP, Mg²⁺ und ³³P-ATP inkubiert. Die Reaktion wurde durch Zugabe von 20% v/v Phosphorsäure gestoppt. Der Einbau von ³³P in das Myelin Basic Protein wurde durch Immobilisieren des Subtrats auf einer Filtermatte, Waschen und Auszählen unter Anwendung von Szintillationsverfahren bestimmt.
• Die Assay-Endlösung enthielt 12 mM Tris, pH 7,5, 0,06 mM EGTA, 30 μM [γ^{3 3}P] ATP , 10 mM Mg (OAc)₂, 0,6 mM Natriumorthovanadat, 0,06% w/v BSA, 28 ng GST-MAPK und 16,5 μg MBP in einem Reaktionsvolumen von 60 μl.
• Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigten bei diesem Test Aktivität.
• Zellproliferationsassays
• Die Zellen wurden in einer Dichte von 20 000 – 40 000 Zellen/ml in einem Wachstumsmedium mit 5% FCS in Platten mit mehreren Vertiefungen ausgesät und über Nacht bei 37°C inkubiert. Die Verbindungen wurden in frischem Medium in einer entsprechenden Konzentration zubereitet und den die Zellen enthaltenden Vertiefungen zugesetzt. Diese wurden dann weitere 72 Stunden lang inkubiert. Die Zellen wurden dann entweder durch Inkubieren mit Trypsin/EDTA aus den Vertiefungen entfernt und in einem Coulter-Zähler ausgezählt oder mit XTT/PMS in PBSA behandelt, wobei dann die optischen Dichten bei 450 nM abgelesen wurden. Die untersuchten Verbindungen der vorliegenden Erfindung wiesen IC₅₀-Werte auf, die typischerweise unter 30 μM lagen. Verbindung Nr. 4 aus Beispiel 2 beispielsweise hatte in humanen HT29-Kolontumorzellen einen IC₅₀ von 3,8 μM.

Claims (10)

1. Verbindungen der Formel (I)

   

   und deren pharmazeutisch unbedenklichen Salze zur Verwendung bei der Herstellung eines Medikaments zur Inhibierung von MEK in einem Säugetier mit einer durch MEK vermittelten Krankheit, wobei: n für 0-1 steht; Y aus -NH-, -O-, -S- und -NR⁷- ausgewählt ist, wobei R⁷ für Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen steht; R⁶ für Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch ein oder mehrere Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomgruppen substituiert sein kann; oder für einen Pyridinyl-, Pyrimidinyl- oder Phenylring steht; wobei der Pyridinyl-, Pyrimidinyl- bzw. Phenylring durch eine, zwei oder drei Gruppen ausgewählt aus der aus Halogen, Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen, Alkinyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen, Azido, Hydroxyalkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Halogenmethyl, Alkoxymethyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen, Alkanoyloxymethyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Alkylthio mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, Carboxy, Carboalkoxy mit 2-7 Kohlenstoffatomen, Carboalkyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen, Phenoxy, Phenyl, Benzoyl, Amino, Alkylamino mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Dialkylamino mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen, Alkanoylamino mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Alkenoylamino mit 3-8 Kohlenstoffatomen, Alkinoylamino mit 3-8 Kohlenstoffatomen und Benzoylamino bestehenden Gruppe substituiert sein kann; oder R⁶ für eine Gruppe -R⁸-X-R⁹ steht, wobei R⁸ für ein divalentes Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls weiter durch ein oder mehrere Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomgruppen substituiert sein kann; oder für einen divalenten Pyridinyl-, Pyrimidinyl- oder Phenylring steht; wobei der Pyridinyl-, Pyrimidinylbzw. Phenylring gegebenenfalls weiter durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus Halogen, Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen, Alkinyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen, Azido, Hydroxyalkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Halogenmethyl, Alkoxymethyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen, Alkanoyloxymethyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Alkylthio mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, Carboxy, Carboalkoxy mit 2-7 Kohlenstoffatomen, Carboalkyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen, Phenoxy, Phenyl, Thiophenoxy, Benzoyl, Benzyl, Amino, Alkylamino mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Dialkylamino mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen, Phenylamino, Benzylamino, Alkanoylamino mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Alkenoylamino mit 3-8 Kohlenstoffatomen, Alkinoylamino mit 3-8 Kohlenstoffatomen und Benzoylamino substituiert sein kann; wobei X aus CH₂, -NH-, -O-, -S- und -NR⁵- ausgewählt ist, wobei R⁵ für Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen steht, und R⁹ für eine Gruppe (CH₂)_mR¹⁰ steht, wobei m für 0 oder eine ganze Zahl von 1-3 steht und R¹⁰ für ein gegebenenfalls substituiertes Aryl oder einen gegebenenfalls substituierten Cycloalkylring mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen steht, oder R¹⁰ für einen heterocyclischen Ring mit 1 oder 2 Sauerstoffatomen und gegebenenfalls einem oder mehreren Substituenten steht; R¹, R², R³ und R⁴ jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, C_1-3-Alkyl, -NR¹¹R¹² (wobei R¹¹ und R¹², die gleich oder verschieden sein können, jeweils für Wasserstoff oder C_1-3-Alkyl stehen) oder einer Gruppe R¹³-X¹-(CH₂)_x, wobei x für 0 bis 3 steht, X¹ für -O-, -CH₂-, -OCO-, Carbonyl, -S-, -SO-, -SO₂-, -NR¹⁴CO-, -CONR¹⁵-, -SO₂NR¹⁶-, -NR¹⁷SO₂- oder -NR¹⁸- steht (wobei R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷ und R¹⁸ jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, C_1-3-Alkyl oder C₁_₃-Alkoxy-C₂_₃-alkyl stehen) und R¹³ aus einer der folgenden sechzehn Gruppen ausgewählt ist: 1) C_1-5-Alkyl, das unsubstituiert sein kann oder durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus Hydroxy, Fluor und Amino substituiert sein kann; 2) C_1-3-Alkyl-X²COR¹⁹ (wobei X² für -O- oder -NR²⁰- steht (wobei R²⁰ für Wasserstoff, C_1-3-Alkyl oder C_1-3-Alkoxy-C_2-3-alkyl steht) und R¹⁹ für -NR²¹R²²- oder -OR²³- steht (wobei R²¹, R²² und R²³, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für Wasserstoff, C_1-3-Alkyl oder C_1-3-Alkoxy-C_2-3-alkyl stehen)); 3) C_1-5-Alkyl-X³R²⁴ (wobei X³ für -O-, -S-, -SO-, -SO₂-, -OCO-, -NR²⁵CO-, -CONR²⁶-, -SO₂NR²⁷-, -NR²⁸SO₂- oder -NR²⁹- steht (wobei R²⁵, R²⁶, R²⁷, R²⁸ und R²⁹ jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, C_1-3-Alkyl oder C1_3-Alkoxy-C_2-3-alkyl stehen) und R²⁴ für Wasserstoff, C_1-3-Alkyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder eine 5- oder 6gliedrige gesättigte heterocyclische Gruppe mit einem oder zwei Heteroatomen, unabhängig voneinander ausgewählt aus O, S und N, steht, wobei die C_1-3-Alkylgruppe einen oder zwei Substituenten ausgewählt aus Oxo, Hydroxy, Halogen und C_1-4-Alkoxy tragen kann und wobei cyclische Gruppen einen oder zwei Substituenten ausgewählt aus Oxo, Hydroxy, Halogen, C_1-4-Alkyl , C_1-4-Hydroxyalkyl und C₁_₄-Alkoxy tragen können); 4) C_1-5-Alkyl-X⁴-C_1-5-alkyl-X⁵R³⁰ (wobei X⁴ und X⁵ gleich oder verschieden sein können und jeweils für -O-, -S-, -SO-, -SO₂-, -NR³¹CO-, -CONR³²-, -SO₂NR³³-, -NR³⁴SO₂- oder -NR³⁵- stehen (wobei R³¹, R³², R³³, R³⁴ und R³⁵ jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, C_1-3-Alkyl oder C_1-3-Alkoxy-C_2-3-alkyl stehen) und R³⁰ für Wasserstoff oder C_1-3-Alkyl steht); 5) C_1-5-Alkyl-R³⁶ (wobei R³⁶ für eine 5- oder 6gliedrige gesättigte heterocyclische Gruppe mit einem oder zwei Heteroatomen, unabhängig voneinander ausgewählt aus O, S und N, steht, wobei die heterocyclische Gruppe einen oder zwei Substituenten ausgewählt aus Oxo, Hydroxy, Halogen, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Hydroxyalkyl und C_1-4-Alkoxy tragen kann); 6) (CH₂)_qX⁶R³⁷ (wobei q für eine ganze Zahl von 0 bis 5 steht, X⁶ für eine direkte Bindung, -O-, -S-, -SO-, -SO₂-, -NR³⁸CO-, -CONR³⁹-, -SO₂NR⁴⁰-, -NR⁴¹SO₂- oder -NR⁴²steht (wobei R³⁸, R³⁹, R⁴⁰, R⁴¹ und R⁴² jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, C_1-3-Alkyl oder C_1-3-Alkoxy-C_2-3-alkyl stehen) und R³⁷ für eine Phenylgruppe, eine Pyridongruppe oder eine 5- oder 6gliedrige aromatische heterocyclische Gruppe mit 1 bis 3 Heteroatomen ausgewählt aus O, N und S steht, wobei die Phenylgruppe, die Pyridongruppe bzw. die aromatische heterocyclische Gruppe bis zu 5 Substituenten ausgewählt aus Hydroxy, Halogen, Amino, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Hydroxyalkyl, C_1-4-Hydroxyalkoxy, C_1-4-Aminoalkyl, C_1-4-Alkylamino, Carboxy, Cyano, -CONR⁴³R⁴⁴ und -NR⁴⁵COR⁴⁶ tragen kann (wobei R⁴³, R⁴⁴ , R⁴⁵ und R⁴⁶, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für Wasserstoff, C_1-4-Alkyl oder C_1-3-Alkoxy-C_2-3-alkyl stehen)); 7) C_2-6-Alkenyl-R³⁶ (wobei R³⁶ wie oben definiert ist); 8) C_2-6-Alkinyl-R³⁶ (wobei R³⁶ wie oben definiert ist); 9) X⁷R⁴⁷ (wobei X⁷ für -SO₂-, -O- oder -CONR⁴⁸R⁴⁹- steht (wobei R⁴⁸ und R⁴⁹, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für Wasserstoff, C_1-3-Alkyl oder C_1-3- Alkoxy-C_2-3-alkyl stehen) und R⁴⁷ für C_1-5-Alkyl steht, das unsubstituiert sein kann oder das durch ein oder mehrere Gruppen ausgewählt aus Hydroxy, Fluor und Amino substituiert sein kann), mit den Maßgaben, daß, wenn X' für -SO₂- steht, X¹ für -O- steht, daß, wenn X⁷ für -Osteht, X¹ für Carbonyl steht, daß, wenn X' für -CONR⁴⁸R⁴⁹- steht, X¹ für -O- oder NR¹⁸ steht (wobei R⁴⁸, R⁴⁹ und R¹⁸ wie oben definiert sind) ; 10) C₂_₆-Alkenyl-R³⁷ (wobei R³⁷ wie oben definiert ist); 11) C₂_₆-Alkinyl-R³⁷ (wobei R³⁷ wie oben definiert ist); 12 ) C₂_₆-Alkenyl-X⁸R³⁷ (wobei X^a für -O-, -S-, -SO-, -SO₂-, -NR⁵⁰CO-, -CONR⁵¹-, -SO₂NR⁵²-, -NR⁵³SO₂- oder -NR⁵⁴-steht (wobei R⁵⁰, R⁵¹, R⁵², R⁵³ und R⁵⁴ jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, C_1-3-Alkyl oder C_1-3-Alkoxy-C_2-3-alkyl stehen) und R³⁷ wie oben definiert ist); 13) C₂_₆-Alkinyl-X⁹R³⁷ (wobei X⁹ für -O-, -S-, -SO-, -SO₂-, -NR⁵⁵CO-, -CONR⁵⁶-, -SO₂NR⁵⁷-, -NR⁵⁸SO₂- oder -NR⁵⁹- steht (wobei R⁵⁵, R⁵⁶, R⁵⁷, R⁵⁸ und R⁵⁹ jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, C_1-3-Alkyl oder C_1-3-Alkoxy-C_2-3-alkyl stehen) und R³⁷ wie oben definiert ist); 14) C_1-3-Alkyl-X¹⁰-C_1-3-alkyl-R³⁷ (wobei X¹⁰ für -O-, -S-, -SO-, -SO₂-, -NR⁶⁰CO-, -CONR⁶¹-, -SO₂NR⁶²-, -NR⁶³SO₂- oder -NR⁶⁴- steht (wobei R⁶⁰, R⁶¹, R⁶², R⁶³ und R⁶⁴ jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, C₁_₃-Alkyl oder C_1-3-Alkoxy-C_2-3-alkyl stehen) und R³⁷ wie oben definiert ist); 15) R³⁶ (wobei R³⁶ wie oben definiert ist); und 16 ) C_1-3-Alkyl-X¹⁰-C_1-3-alkyl-R³⁶ (wobei X¹⁰ und R³⁶ wie oben definiert sind).
2. Verbindungen der Formel (I) und deren pharmazeutisch unbedenklichen Salze zur Verwendung bei der Herstellung eines Medikaments zur Inhibierung von MEK in einem Säugetier mit einer durch MEK vermittelten Krankheit nach Anspruch 1, wobei: n für 0-1 steht; Y aus -NH-, -O-, -S- und -NR⁷- ausgewählt ist, wobei R⁷ für Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen steht; R⁶ für Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch ein oder mehrere Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomgruppen substituiert sein kann; oder für einen Pyridinyl-, Pyrimidinyl- oder Phenylring steht; wobei der Pyridinyl-, Pyrimidinyl- bzw. Phenylring gegebenenfalls durch einen, zwei oder drei Substituenten ausgewählt aus der aus Halogen, Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen, Alkinyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen, Azido, Hydroxyalkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Halogenmethyl, Alkoxymethyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen, Alkanoyloxymethyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Alkylthio mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, Carboxy, Carboalkoxy mit 2-7 Kohlenstoffatomen, Carboalkyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen, Phenoxy, Phenyl, Thiophenoxy, Benzoyl, Benzyl, Amino, Alkylamino mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Dialkylamino mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen, Phenylamino, Benzylamino, Alkanoylamino mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Alkenoylamino mit 3-8 Kohlenstoffatomen, Alkinoylamino mit 3-8 Kohlenstoffatomen und Benzoylamino bestehenden Gruppe substituiert sein kann; oder R⁶ für eine Gruppe -R⁸-X-R⁹ steht, wobei R⁸ für ein divalentes Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls weiter durch ein oder mehrere Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomgruppen substituiert sein kann; oder für einen divalenten Pyridinyl-, Pyrimidinyl- oder Phenylring steht; wobei der Pyridinyl-, Pyrimidinylbzw. Phenylring gegebenenfalls weiter durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus Halogen, Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen, Alkinyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen, Azido, Hydroxyalkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Halogenmethyl, Alkoxymethyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen, Alkanoyloxymethyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Alkylthio mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, Carboxy, Carboalkoxy mit 2-7 Kohlenstoffatomen, Carboalkyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen, Phenoxy, Phenyl, Thiophenoxy, Benzoyl, Benzyl, Amino, Alkylamino mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Dialkylamino mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen, Phenylamino, Benzylamino, Alkanoylamino mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Alkenoylamino mit 3-8 Kohlenstoffatomen, Alkinoylamino mit 3-8 Kohlenstoffatomen und Benzoylamino substituiert sein kann; wobei X aus -NH-, -O-, -S-, CH₂ oder -NR⁵- ausgewählt ist, wobei R⁵ für Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen steht, und R⁹ für eine Gruppe (CH₂)_mR¹⁰ steht, wobei m für 0 oder eine ganze Zahl von 1-3 steht und R¹⁰ für ein gegebenenfalls substituiertes Aryl oder einen gegebenenfalls substituierten Cycloalkylring mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen steht, oder R¹⁰ für einen heterocyclischen Ring mit 1 oder 2 Sauerstoffatomen und gegebenenfalls einem oder mehreren Substituenten steht; R¹, R², R³ und R⁴ jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, C_1-3-Alkyl, -NR¹¹R¹² (wobei R¹¹ und R¹², die gleich oder verschieden sein können, jeweils für Wasserstoff oder C_1-3-Alkyl stehen) oder einer Gruppe R¹³-X¹-(CH₂) _x, wobei x für 0 bis 3 steht, X¹ für -O-, -CH₂-, -OCO-, Carbonyl, -S-, -SO-, -SO₂-, -NR¹⁴CO-, -SO₂NR¹⁶-, -NR¹⁷SO₂- oder -NR¹⁸- steht (wobei R¹⁴, R¹⁶, R¹⁷ und R¹⁸ jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff , C_{1- 3}-Alkyl oder C_1-3-Alkoxy-C_2-3-alkyl stehen) und R¹³ aus einer der sechzehn in Anspruch 1 definierten Gruppen ausgewählt ist.
3. Verbindungen der Formel (IA), die eine Verbindung der Formel (I), wie in Anspruch 1 definiert, umfassen, mit der Maßgabe, daß R⁶ nicht für einen Pyridinyl-, Pyrimidinyl- oder Phenylring steht; wobei der Pyridinyl-, Pyrimidinyl- bzw. Phenylring gegebenenfalls durch einen, zwei oder drei Substituenten ausgewählt aus der aus Halogen, Alkyl mit 1-3 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1-3 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Trifluormethyl, Cyano, Nitro und Amino bestehenden Gruppe substituiert sein kann.
4. Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei R⁶ für eine Gruppe -R⁸-X-R⁹ steht, wobei R⁸, R⁹ und X wie in Anspruch 1 definiert sind.
5. Verbindungen nach Anspruch 4, wobei R¹⁰ für eine Arylgruppe oder eine carbocyclische oder heterocyclische Gruppe, substitutiert durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus Hydroxy; Halogen; Nitro; Cyano; Carboxy; C_1-6-Alkoxy; C_1-6-Alkyl; C_2-6-Alkenyl; C_2-6-Alkinyl; C_2-6-Alkenyloxy; C_2-6-Alkinyloxy; C_3-6-Cycloalkyl; Amino; Mono- oder Di-C_1-6-alkylamino; gegebenenfalls durch C_1-6-Alkyl oder Oxo substituiertes Heterocyclyl; C(O)R^a; C(O)OR^a; S(O)_dR^a; NR^aC(O)R^b; C(O)NR^aS(O)dR^b; C(O)NR^aR^b ; NR^aC(O)NR^bR^c ; NR^aS(O)dR^b oder N S(O)_dR^b) S(O)_dR^c, wobei d für 0 , 1 oder 2 steht und R^a, R^b und R^c unabhängig voneinander aus Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, Aryl, C_3-6-Cycloalkyl und Heterocyclyl ausgewählt sind, steht, und wobei die in dem Substituenten R¹⁰ enthaltenen Alkyl-, Alkenyl- und Alkinylgruppen bzw. -einheiten ihrerseits gegebenenfalls durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus Hydroxy; Cyano; Nitro; Halogen; Carboxy; Carboalkoxy mit 2-7 Kohlenstoffatomen; C_3-6-Cycloalkyl; gegebenenfalls durch C_1-6-Alkyl oder Oxo substituiertes Heterocyclyl; C(O)R^d; C(O)OR^d; NR^dR^e ; S(O)_eR^d; NR^dC(O)R^e; C(O)NR^dR^e; NR^dC(O)NR^eR^f; NR^dS(O)_eR^e , wobei e für 0, 1 oder 2 steht und R^d, R^e und R^f unabhängig voneinander aus Wasserstoff und gegebenenfalls durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus Hydroxy; Cyano; Nitro; Halogen; Carboxy; Carboalkoxy mit 2-7 Kohlenstoffatomen; C₃_₆-Cycloalkyl; gegebenenfalls durch C_1-6-Alkyl oder Oxo substituiertes Heterocyclyl; C(O)R^g; C(O)OR^g; NR^gR^h; S(O)_eR^g; NR^hC(O)R^g; C(O)NR^gR^h; NR^gC(O)NR^hRⁱ ; NR^gS(O)_eR^h, wobei e wie oben definiert ist und R^g, R^h und R¹ unabhängig voneinander aus Wasserstoff und C_1-6-Alkyl ausgewählt sind, substituiertes C_1-6-Alkyl ausgewählt sind; oder zwei Substituenten an benachbarten Atomen unter Bildung des zweiten Rings eines bicyclischen Ringsystems miteinander verbunden sein können, wobei der zweite Ring gegebenenfalls durch eine oder mehrere der oben für R⁹ aufgezählten Gruppen substituiert ist und gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatome enthält, substituiert sein können.
6. Verbindungen nach Anspruch 5, wobei R¹⁰ für durch eine gegebenenfalls substituierte Alkoxygruppe substituiertes Phenyl steht.
7. Verbindungen der Formel (IB)

   

   wobei Y, n und R⁶ wie in Anspruch 1 definiert sind und wenigstens einer der Reste R^1'', R^2'', R^3'' und R^4'' für eine Gruppe R^13'-X¹-(CH₂)_x, wobei X¹ und x wie in Anspruch 1 definiert sind und R^13' für durch Chlor oder Brom substituiertes Alkyl steht, steht; und die restlichen Reste für wie in Anspruch 1 definierte Gruppen R¹, R², R³ bzw. R⁴ stehen.
8. Pharmazeutische Zusammensetzungen, enthaltend eine Verbindung der Formel (IA) nach Anspruch 3 zusammen mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Träger oder Hilfsstoff.
9. Verfahren zur Herstellung einer wie in Anspruch 1 definierten Verbindung der Formel (I), bei dem man eine Verbindung der Formel (III)

   

   in der R^1', R^2', R^3' und R^4' für wie unter Formel (I) definierte Reste R¹, R², R³ bzw. R⁴ oder eine Vorstufe davon stehen und Z' für eine Abgangsgruppe steht, mit einer Verbindung der Formel (IV) H-Y(CH₂)_nR^6' (IV)umsetzt, in der Y, X und n wie unter Formel (I) definiert sind und R^6' für eine wie unter Formel (I) definierte Gruppe R⁶ oder eine Vorstufe davon steht, und anschließend, falls erforderlich oder gewünscht, die Vorstufengruppen R^1', R^2', R^3', R^4' und R^6' in Gruppen der Formel R¹, R², R³, R⁴ bzw. R⁶ umwandelt, oder eine Gruppe R¹, R², R³, R⁴ oder R⁶ in eine andere solche Gruppe umwandelt.
10. Verbindungen zur Verwendung in der Therapie, umfassend eine wie in Anspruch 3 definierte Verbindung der Formel (IA).