DE60026509T2

DE60026509T2 - Chinolinderivate als mek enzym-inhibitoren

Info

Publication number: DE60026509T2
Application number: DE60026509T
Authority: DE
Inventors: Francis Thomas Macclesfield Boyle; Keith Hopkinson Macclesfield GIBSON; Jeffrey Philip Macclesfield POYSER; Paul Macclesfield TURNER
Original assignee: AstraZeneca AB
Current assignee: AstraZeneca AB
Priority date: 1999-05-08
Filing date: 2000-05-03
Publication date: 2006-11-16
Anticipated expiration: 2020-05-04
Also published as: HUP0201219A3; NO20015448D0; CN1219768C; CN1365355A; IL146317A0; EP1178967A1; NZ514980A; DE60026509D1; BG106073A; AU772846B2; ATE319688T1; CZ20013997A3; HUP0201219A2; NO20015448L; DK1178967T3; EE200100589A; NO321696B1; ES2258455T3; ZA200108971B; IS6138A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft bestimmte neue Chinolinderivate sowie deren Verwendung als Arzneimittel, insbesondere als Inhibitoren spezifischer Kinaseenzyme, insbesondere MEK-Enzyme. Weitere Aspekte der Erfindung schließen pharmazeutische Zusammensetzungen und Verfahren zur Behandlung proliferativer Erkrankungen wie Krebs unter Verwendung dieser Verbindungen ein.
Krebs ist eine Krankheit, bei der Zellen unkontrolliert wachsen und sich unkontrolliert teilen. Dieses unkontrollierte Wachstum rührt von Anomalitäten in den Signalübertragungspfaden her, die von normalen Zellen zur Regulierung des Zellwachstums und der Zellteilung als Reaktion auf verschiedene Signalmoleküle verwendet werden. Normale Zellen vermehren sich nur, wenn sie durch spezifische Signalmoleküle, die an der Zellaußenseite lokalisiert sind und von in der Nähe befindlichen Zellen bzw. Geweben stammen, dazu stimuliert werden. Wachstumsfaktoren können sich über spezifische Rezeptoren mit intrinsischer Enzymaktivität an die Zellmembran binden. Diese Rezeptoren übertragen das Wachstumssignal über eine Reihe von Signalproteinen in den Zellkern. Bei Krebs treten eine Reihe von Defekten in den Signalpfaden auf. Krebszellen können beispielsweise ihre eigenen Wachstumsfaktoren produzieren, die sich an die zugehörigen Rezeptoren binden, was eine autokrine Schleife zur Folge hat, oder die Rezeptoren können mutiert oder überexprimiert sein, was zu einem erhöhten, kontinuierlichen Proliferationssignal führt. Darüber hinaus können auch negative Regulatoren des Zellwachstums verloren gehen.
Onkogene sind mit Krebs in Zusammenhang stehende Gene, die häufig für anomale Versionen von Komponenten der Signalpfade kodieren, wie z.B. Rezeptortyrosinkinasen, Serin-Threonin-Kinasen, oder stromabwärts befindliche Signalmoleküle wie die ras-Gene, die für eng miteinander verwandte, kleine guaninnukleotidbindende Proteine kodieren, die gebundenes Guanosintriphosphat (GTP) zu Guanosindiphosphat (GDP) hydrolysieren. Ras-Proteine fördern, wenn sie an GTP gebunden sind, das Zellwachstum und die Zelltransformation, und sind inaktiv, wenn sie an GDP gebunden sind. Transformierende Mutanten von p21ras sind in ihrer GTPase-Aktivität defekt und verbleiben daher im aktiven GTP-gebundenen Zustand. Es ist bekannt, daß das ras-Onkogen bei bestimmten Krebsarten eine entscheidende Rolle spielt, und es wurde gefunden, daß es an der Entstehung von über 20% aller Fälle von Krebs in Menschen beteiligt ist.
Bei der Aktivierung durch einen Liganden setzen mit der mitogenen Reaktion gekoppelte Zelloberflächenrezeptoren wie z.B. Wachstumsfaktorrezeptoren eine Kette von Reaktionen in Gang, die zur Aktivierung der Guaninnukleotidaustauschaktivität an ras führt. In der aktiven, GTP-gebundenen Form treten eine Reihe von Proteinen direkt mit ras an der Plasmamembran in Wechselwirkung, was zu einer Signalübertragung über mehrere verschiedene Pfade führt. Das am besten charakterisierte Effektorprotein ist das Produkt des raf-Protoonkogens. Die Wechselwirkung von raf und ras ist ein regulatorischer Schlüsselschritt bei der Kontrolle der Zellproliferation. Die durch ras vermittelte Aktivierung der raf-Serin-Threonin-Kinase wiederum aktiviert MEK mit dualer Spezifität (MEK1 und MEK2), bei dem es sich um einen unmittelbar stromaufwärts gelegenen Aktivator der mitogenaktivierten Proteinkinase handelt (MAPKs, die als durch extrazelluläre Signale regulierte Proteinkinasen bzw. ERK1 und ERK2 bekannt sind). Bislang wurden keine anderen MEK-Substrate als MAPK identifiziert, wenngleich jüngere Berichte darauf hindeuten, daß MEK auch durch andere stromaufwärts befindliche Signalproteine wie MEK-Kinase bzw. MEKK1 und PKC aktiviert werden kann. Aktivierte MAPK transloziert und akkumuliert sich im Kern, wo sie Transkriptionsfaktoren wie Elk-1 und Sapla phosphorylieren und aktivieren kann, was zu einer verstärkten Expression von Genen wie dem für c-fos führt.
Die ras-abhängige raf-MEK-MAPK-Kaskade ist einer der Schlüsselsignalpfade, der für die Übertragung und Verstärkung mitogener Signale von der Zelloberfläche in den Kern verantwortlich ist, was Veränderungen bei der Genexpression und dem Zellschicksal zur Folge hat. Dieser allgegenwärtige Pfad scheint für eine normale Zellproliferation wesentlich zu sein, und eine konstitutive Aktivierung dieses Pfades reicht aus, um eine zelluläre Transformation zu induzieren. Transformierende Mutanten von p21-ras sind konstitutiv aktiv, was raf-, MEK- und MAPK-Aktivität und eine Zelltransformation zur Folge hat. Es wurde gezeigt, daß eine Inhibierung der MEK-Aktivität mit Antisense-raf, einer dominant negativen MEK-Mutante oder dem selektiven Inhibitor PD098059 Wachstum und morphologische Transformation von ras-transformierten Fibroblasten blockiert.
Die Aktivierung von raf, MEK und MAPK erfolgt über die Phosphorylierung spezifischer Serin-, Threonin- oder Tyrosinreste. Aktivierte raf und andere Kinasen phosphorylieren MEK1 an S218 und S222 und MEK2 an S222 und S226. Dies führt zur Aktivierung von MEK und anschließend zur Phosphorylierung und Aktivierung von ERK1 an T190 und Y192 und ERK2 an T183 und Y185 durch die MEKs dualer Spezifität. Während MEK durch eine Reihe von Proteinkinasen aktiviert werden kann und aktive MAPKs eine Reihe von Substratproteinen einschließlich Transkriptionsfaktoren und andere Proteinkinasen phosphorylieren und aktivieren, scheinen MEKs spezifische und die einzigen Aktivatoren von MAPKs zu sein, die als Schnittpunkt für eine Regulierung verschiedener Kaskaden wirken könnte. MEK1- und MEK2- Isoformen zeigen eine ungewöhnliche Spezifität und enthalten darüber hinaus einen prolinreichen Einschub zwischen den katalytischen Subdomänen IX und X, der bei keinem der anderen bekannten MEK-Familienmitglieder vorhanden ist. Diese Unterschiede zwischen MEK und anderen Proteinkinasen, zusammen mit der bekannten Rolle von MEK bei der proliferativen Signalübertragung, legen nahe, daß es möglich sein könnte, selektive MEK-Inhibitoren zu entdecken und als therapeutische Mittel zur Verwendung bei proliferativen Erkrankungen einzusetzen.
In WO 98/43960 werden eine Reihe von 3-Cyanochinolinverbindungen und deren Verwendung zur Behandlung von Krebs offenbart. Von bestimmten dieser Verbindungen wird gezeigt, daß sie Inhibitoren der Epidermal Growth Factor Receptor Kinase sind und das Wachstum von Krebszellen inhibieren. Andere Chinolinderivate, die die Wirkung von Wachstumsfaktoren wie VEGF hemmen, sind in WO 98/13350 beschrieben.
In WO 99/01426 werden 4-Brom- und 4-Iodphenylaminobenzhydroxamsäurederivate und deren Verwendung als MEK-Inhibitoren offenbart.
In WO 00/18761 werden substituierte 3-Cyanochinazoline als Proteintyrosinkinaseinhibitoren bereitgestellt.
Die vorliegende Erfindung stellt Verbindungen bereit, bei denen es sich um Inhibitoren der Kinaseaktivität von MEK handelt und die daher therapeutisch nützliche Wirkungen bei der Behandlung von proliferativen Erkrankungen und insbesondere Krebs hervorrufen können.
Gemäß der vorliegenden Erfindung werden Verbindungen der Formel (I)
und deren pharmazeutisch annehmbare Salze bereitgestellt,
wobei R¹, R², R³ und R⁴ jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, C_1-3-Alkyl, -NR¹¹R¹² (wobei R¹¹ und R¹², die gleich oder verschieden sein können, jeweils für Wasserstoff oder C_1-3-Alkyl stehen) oder einer Gruppe R¹³-X¹-(CH₂)_x, wobei x für 0 bis 3 steht, X¹ für -O-, -CH₂-, -OCO-, Carbonyl, -S-, -SO-, -SO₂-, -NR¹⁴CO-, -CONR¹⁵-, -SO₂NR¹⁶-, -NR¹⁷SO₂- oder -NR¹⁸- steht (wobei R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷ und R¹⁸ jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, C_1-3-Alkyl oder C_1-3-Alkoxy-C_2-3-alkyl stehen) und R¹³ ausgewählt ist aus einer der folgenden 16 Gruppen:

1) C_1-5-Alkyl, das unsubstituiert sein kann oder durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus Hydroxy, Fluor und Amino substituiert sein kann;
2) C_1-5-Alkyl-X²COR¹⁹ (wobei X² für -O- oder -NR²⁰- (wobei R²⁰ für Wasserstoff, C_1-3-Alkyl oder C_1-3-Alkoxy-C_2-3-alkyl steht) und R¹⁹ für -NR²¹R²²- oder -OR²³- steht (wobei R²¹, R²² und R²³, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für Wasserstoff, C_1-3-Alkyl oder C_1-3-Alkoxy-C_2-3-alkyl stehen));
3) C_1-5-Alkyl-X³R²⁴ (wobei X³ für -O-, -S-, -SO-, -SO₂-, -OCO-, -NR²⁵CO-, -CONR²⁶-, -SO₂NR²⁷-, -NR²⁸8SO₂- oder -NR²⁹- steht (wobei R²⁵, R²⁶, R²⁷, R²⁸ und R²⁹ jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, C_1-3-Alkyl oder C_1-3-Alkoxy-C_2-3-alkyl stehen) und R²⁴ für Wasserstoff, C_1-3-Alkyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder eine 5- oder 6-gliedrige gesättigte heterocyclische Gruppe mit einem oder zwei Heteroatomen unabhängig voneinander ausgewählt aus O, S und N steht, wobei die C_1-3-Alkylgruppe einen oder zwei Substituenten ausgewählt aus Oxo, Hydroxy, Halogen und C_1-4-Alkoxy tragen kann und wobei die cyclische Gruppe einen oder zwei Substituenten ausgewählt aus Oxo, Hydroxy, Halogen und C_1-4-Alkyl, C_1-4-Hydroxyalkyl und C_1-4-Alkoxy tragen kann);
4) C_1-5-Alkyl-X⁴-C_1-5-alkyl-X⁵R³⁰ (wobei X⁴ und X⁵, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für -O-, -S-, -SO-, -SO₂-, -NR³¹CO-, -CONR³²-, -SO₂NR³³-, -NR³⁴SO₂- oder -NR³⁵- stehen (wobei R³¹, R³², R³³, R³⁴ Und R³⁵ jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, C_1-3-Alkyl oder C_1-3-Alkoxy-C_2-3-alkyl stehen) und R³⁰ für Wasserstoff oder C_1-3-Alkyl steht);
5) C_1-5-Alkyl-R³⁶ (wobei R³⁶ für eine 5- oder 6-gliedrige gesättigte heterocyclische Gruppe mit einem oder zwei Heteroatomen unabhängig voneinander ausgewählt aus O, S und N steht, wobei die heterocyclische Gruppe einen oder zwei Substituenten ausgewählt aus Oxo, Hydroxy, Halogen, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Hydroxyalkyl und C_1-4-Alkoxy tragen kann);
6) (CH₂)_qX⁶R³⁷ (wobei q für eine ganze Zahl von 0 bis 5 steht, X⁶ für eine direkte Bindung, -O-, -S-, -SO-, -SO₂-, -NR³⁸CO-, -CONR³⁹-, -SO₂NR⁴⁰-, -NR⁴¹SO₂- oder -NR⁴²- steht (wobei R³⁸, R³⁹, R⁴⁰ R⁴¹ und R⁴² jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, C_1-3-Alkyl oder C_1-3-Alkoxy-C_2-3-alkyl stehen) und R³⁷ für eine Phenylgruppe, eine Pyridongruppe oder eine 5- oder 6-gliedrige aromatische heterocyclische Gruppe mit 1 bis 3 Heteroatomen ausgewählt aus O, N und S steht, wobei die Phenyl-, Pyridon- oder aromatische heterocyclische Gruppe bis zu 5 Substituenten ausgewählt aus Hydroxy, Halogen, Amino, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Hydroxyalkyl, C_1-4-Hydroxyalkoxy, C_1-4-Aminoalkyl, C_1-4-Alkylamino, Carboxy, Cyano, -CONR⁴³R⁴⁴ und -NR⁴⁵COR⁴⁶ tragen kann (wobei R⁴³, R⁴⁴, R⁴⁵ Und R⁴⁶, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für Wasserstoff, C_1-4-Alkyl oder C_1-3-Alkoxy-C_2-3-alkyl stehen));
7) C_2-6-Alkenyl-R³⁶ (wobei R³⁶ wie oben definiert ist);
8) C_2-6-Alkinyl-R³⁶ (wobei R³⁶ wie oben definiert ist);
9) X⁷R⁴⁷ (wobei X⁷ für -SO₂-, -O- oder -CONR⁴⁸R⁴⁹-steht (wobei R⁴⁸ und R⁴⁹, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für Wasserstoff, C_1-3-Alkyl oder C_1-3-Alkoxy-C_2-3-alkyl stehen) und R⁴⁷ für C_1-5-Alkyl steht, das unsubstituiert sein kann oder das durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus Hydroxy, Fluor und Amino substituiert sein kann), mit den Maßgaben, daß, wenn X⁷ für -SO₂- steht, X¹ für -O- steht, wenn X⁷ für -O- steht, X¹ für Carbonyl steht, wenn X⁷ für -CONR⁴⁸R⁴⁹- steht, X¹ für -O- oder NR¹⁸ steht (wobei R⁴⁸, R⁴⁹ und R¹⁸ wie oben definiert sind);
10) C_2-6-Alkenyl-R³⁷ (wobei R³⁷ wie oben definiert ist);
11) C_2-6-Alkinyl-R³⁷ (wobei R³⁷ wie oben definiert ist);
12) C_2-6-Alkenyl-X⁸R³⁷ (wobei X⁸ für -O-, -S-, -SO-, -SO₂-, -NR⁵⁰CO-, -CONR⁵¹-, -SO₂NR⁵²-, -NR⁵³SO₂- oder -NR⁵⁴- steht (wobei R⁵⁰, R⁵¹, R⁵², R⁵³ und R⁵⁴ unabhängig voneinander für Wasserstoff, C_1-3-Alkyl oder C_1-3-Alkoxy-C_2-3-alkyl stehen) und R³⁷ wie oben definiert ist);
13) C_2-6-Alkinyl-X⁹R³⁷ (wobei X⁹ für -O-, -S-, -SO-, -SO₂-, -NR⁵⁵CO-, -CONR⁵⁶-, -SO₂NR⁵⁷-, -NR⁵⁸SO₂- oder -NR⁵⁹- steht (wobei R⁵⁵, R⁵⁶, R⁵⁷, R⁵⁸ und R⁵⁹ unabhängig voneinander für Wasserstoff, C_1-3-Alkyl oder C_1-3-Alkoxy-C_2-3-alkyl stehen) und R³⁷ wie oben definiert ist);
14) C_1-3-Alkyl-X¹⁰-C_1-3-alkyl-R³⁷ (wobei X¹⁰ für -O-, -S-, -SO-, -SO₂-, -NR⁶⁰CO-, -CONR⁶¹-, -SO₂NR⁶²-, -NR⁶³SO₂- oder -NR⁶⁴- steht (wobei R⁶⁰, R⁶¹, R⁶², R⁶³ und R⁶⁴ jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, C_1-3-Alkyl oder C_1-3-Alkoxy-C_2-3-alkyl stehen) und R³⁷ wie oben definiert ist);
15) R³⁶ (wobei R³⁶ wie oben definiert ist); und
16) C_1-3-Alkyl-X¹⁰-C_1-3-alkyl-R³⁶ (wobei X¹⁰ und R³⁶ wie oben definiert sind); R⁶⁶ für C_1-6-Alkyl steht und R⁶⁷ ausgewählt ist aus Wasserstoff, Halogen, Alkyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2–6 Kohlenstoffatomen, Alkinyl mit 2–6 Kohlenstoffatomen, Azido, Hydroxyalkyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Halogenmethyl, Alkoxymethyl mit 2–7 Kohlenstoffatomen, Alkanoyloxymethyl mit 2–7 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Alkylthio mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, Carboxy, Carboalkoxy mit 2–7 Kohlenstoffatomen, Carboalkyl mit 2–7 Kohlenstoffatomen, Phenoxy, Phenyl, Thiophenoxy, Benzoyl, Benzyl, Amino, Alkylamino mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Dialkylamino mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen, Phenylamino, Benzylamino, Alkanoylamino mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Alkenoylamino mit 3–8 Kohlenstoffatomen, Alkinoylamino mit 3–8 Kohlenstoffatomen und Benzoylamino.

Als pharmazeutisch annehmbare Salze von Verbindungen der Formel (I) eignen sich beispielsweise Säureadditionssalze wie Methansulfonat, Fumarat, Hydrochlorid, Hydrobromid, Citrat, Maleat und mit Phosphor- und Schwefelsäure gebildete Salze. Ein bevorzugtes pharmazeutisch annehmbares Salz ist ein Hydrochloridsalz.
Der Alkylteil der Alkyl-, Alkoxy-, Alkanoyloxy-, Alkoxymethyl-, Alkanoyloxymethyl-, Alkylsufinyl-, Alkylsulfonyl-, Alkylsulfonamido-, Carboalkoxy-, Carboalkyl-, Alkanoylamino-, Aminoalkyl-, Alkylaminoalkyl-, N,N-Dicycloalkylaminoalkyl-, Hydroxyalkyl- und Alkoxyalkylsubstituenten umfaßt sowohl geradkettige als auch verzweigte Kohlenstoffketten. Die Cycloalkylteile von N-Cycloalkyl-N-alkylaminoalkyl- und N,N-Dicycloalkylaminoalkylsubstituenten umfassen sowohl einfache Carbocyclen als auch Carbocyclen, die Alkylsubstituenten enthalten. Der Alkenylteil der Alkenyl-, Alkenoyloxymethyl-, Alkenyloxy- und Alkenylsulfonamidosubstituenten umfaßt sowohl geradkettige als auch verzweigte Kohlenstoffketten und eine oder mehrere ungesättigte Stellen. Der Alkinylteil der Alkinyl-, Alkynoyloxymethyl-, Alkinylsulfonamido- und Alkinyloxysubstituenten umfaßt sowohl geradkettige als auch verzweigte Kohlenstoffketten und eine oder mehrere ungesättigte Stellen. Carboxy ist als ein -CO₂H-Rest definiert. Carboalkoxy mit 2–7 Kohlenstoffatomen ist als ein -CO₂R''-Rest definiert, wobei R'' für einen Alkylrest mit 1–6 Kohlenstoffatomen steht. Carboalkyl ist als ein -COR''-Rest definiert, wobei R'' für einen Alkylrest mit 1–6 Kohlenstoffatomen steht. Alkanoyloxy ist als ein -OCOR''-Rest definiert, wobei R'' für einen Alkylrest mit 1–6 Kohlenstoffatomen steht. Alkanoyloxymethyl ist als ein R'' CO₂CH₂-Rest definiert, wobei R'' für einen Alkylrest mit 1–6 Kohlenstoffatomen steht. Alkoxymethyl ist als ein R'' OCH₂-Rest definiert, wobei R'' für einen Alkylrest mit 1–6 Kohlenstoffatomen steht. Alkylsulfinyl ist als ein R'' SO-Rest definiert, wobei R'' für einen Alkylrest mit 1–6 Kohlenstoffatomen steht. Alkylsulfonyl ist als ein R''SO₂-Rest definiert, wobei R'' für einen Alkylrest mit 1–6 Kohlenstoffatomen steht. Alkylsulfonamido, Alkenylsulfonamido und Alkinylsulfonamido sind als R'' SO₂NH-Reste definiert, wobei R'' für einen Alkylrest mit 1–6 Kohlenstoffatomen, einen Alkenylrest mit 2–6 Kohlenstoffatomen bzw. einen Alkinylrest mit 2–6 Kohlenstoffatomen besteht. N-Alkylcarbamoyl ist als ein R'' NHCO-Rest definiert, wobei R'' für einen Alkylrest mit 1–6 Kohlenstoffatomen steht. N,N-Dialkylcarbamoyl ist als ein R''R'NCO-Rest definiert, wobei R'' für einen Alkylrest mit 1–6 Kohlenstoffatomen steht und R' für einen Alkylrest mit 1–6 Kohlenstoffatomen steht und R' und R'' gleich oder verschieden sein können. Ist X substituiert, so ist es vorzugsweise mono-, di- oder tri-substituiert, wobei monosubstituiert ganz besonders bevorzugt ist. Vorzugsweise steht wenigstens einer der Substituenten R₁, R₂, R₃ und R₄ für Wasserstoff, ganz besonders bevorzugt stehen zwei oder drei für Wasserstoff. Ein Azacycloalkyl-N-alkylsubstituent bezieht sich auf einen monocyclischen Heterocyclus, der ein Stickstoffatom enthält, an dem er durch einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest substituiert ist. Bei einem Morpholino-N-alkylsubstituenten handelt es sich um einen Morpholinring, der am Stickstoffatom durch einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest substituiert ist. Bei einem Piperazino-N-alkylsubstituenten handelt es sich um einen Piperazinring, der an einem der Stickstoffatome durch einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest substituiert ist. Bei einem N-Alkylpiperidino-N-alkylsubstituenten handelt es sich um einen Piperidinring, der an einem der Stickstoffatome durch eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe und am anderen Stickstoffatom durch einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest substituiert ist.
Enthält eine Gruppe einen Alkylteil, so enthält der Alkylteil vorzugsweise 1–6 Kohlenstoffatome, besonders bevorzugt 1–4 Kohlenstoffatome, insbesondere Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl. Enthält eine Gruppe einen Alkenyl- oder Alkinylteil, so enthält der Alkenyl- bzw. Alkinylteil vorzugsweise 2–6 Kohlenstoffatome, besonders bevorzugt 2–4 Kohlenstoffatome.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können ein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthalten; in diesen Fällen umfassen die erfindungsgemäßen Verbindungen das Racemat und die individuellen R- und S-Enantiomere, und in dem Fall, daß mehr als ein asymmetrisches Kohlenstoffatom existiert, die einzelnen Diastereomere, deren Racemate und individuelle Enantiomere.
R⁶⁶ steht geeigneterweise für C_1-6-Alkyl wie Methyl. Bevorzugt ist jedoch eine substituierte C_1-4-Alkylgruppe, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus Hydroxy, NR^dR^e, S(O)_eR^d, NR^dC(O)R^e; C(O)NR^dR^e; NR^dC(O)NR^eR^f; NR^dS(O)_eR^e, wobei e, R^d, R^e und R^f wie oben definiert sind.
R⁶⁷ steht vorzugsweise für Wasserstoff.
Beispiele von bevorzugten Gruppen für R¹, R², R³ und R⁴ sind in WO 98/43960 angeführt. X steht vorzugsweise für 0. R¹³ ist zweckmäßigerweise aus einer der folgenden sechzehn Gruppen ausgewählt:

1) C_1-5-Alkyl, das unsubstituiert sein kann oder durch ein oder mehrere Fluoratome substituiert sein kann, oder C_2-5-Alkyl, das unsubstituiert sein kann oder durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus Hydroxy und Amino substituiert sein kann;
2) C_2-3-Alkyl-X²COR¹⁹ (wobei X² wie oben definiert ist und R¹⁹ für -NR²¹R²²- oder -OR²³- steht (wobei R²¹, R²² und R²³, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für Wasserstoff, C_1-2-Alkyl oder C_1-2-Alkoxyethyl stehen));
3) C_2-4-Alkyl-X³R²⁴ (wobei X³ wie oben definiert ist und R²⁴ für Wasserstoff, C_1-3-Alkyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder eine 5- oder 6gliedrige gesättigte heterocyclische Gruppe mit einem oder zwei Heteroatomen, unabhängig voneinander ausgewählt aus O, S und N, steht, wobei die C_1-3-Alkylgruppe einen oder zwei Substituenten ausgewählt aus Oxo, Hydroxy, Halogen und C_1-3-Alkoxy tragen kann und wobei die cyclische Gruppe einen oder zwei Substituenten ausgewählt aus Oxo, Hydroxy, Halogen, C_1-3-Alkyl, C_1-3-Hydroxyalkyl und C_1-3-Alkoxy tragen kann);
4) C_2-3-Alkyl-X⁴-C_2-3-Alkyl-X⁵R³⁰ (wobei X⁴ und X⁵ wie oben definiert sind und R³⁰ für Wasserstoff oder C_1-3-Alkyl steht);
5) C_1-5-Alkyl-R⁷⁰ (wobei R⁷⁰ für eine 5- oder 6gliedrige gesättigte heterocyclische Gruppe mit einem oder zwei Heteroatomen, unabhängig voneinander ausgewählt aus O, S und N, steht, wobei die heterocyclische Gruppe über ein Kohlenstoffatom an C_1-5-Alkyl gebunden ist und wobei die heterocyclische Gruppe einen oder zwei Substituenten ausgewählt aus Oxo, Hydroxy, Halogen, C_1-3-Alkyl, C_1-3-Hydroxyalkyl und C_1-3-3-Alkoxy tragen kann) oder C_2-5-Alkyl-R⁷¹ (wobei R⁷¹ für eine 5- oder 6gliedrige gesättigte heterocyclische Gruppe mit einem oder zwei Heteroatomen, von denen eines für N steht und das andere unabhängig davon aus O, S und N ausgewählt ist, steht, wobei die heterocyclische Gruppe über ein Stickstoffatom an C_2-5-Alkyl gebunden ist und wobei die heterocyclische Gruppe einen oder zwei Substituenten ausgewählt aus Oxo, Hydroxy, Halogen, C_1-3-Alkyl, C_1-3-Hydroxyalkyl und C_1-3-Alkoxy tragen kann);
6) (CH₂)_qX⁶R³⁷ (wobei X⁶ wie oben definiert ist; q für eine ganze Zahl von 0 bis 4 steht, wenn X⁶ für eine direkte Bindung steht, und q für 0, 2 oder 3 steht, wenn X⁶ nicht für eine direkte Bindung steht; und R³⁷ für eine Phenylgruppe, eine Pyridongruppe oder eine 5- oder 6gliedrige aromatische heterocyclische Gruppe mit 1 bis 3 Heteroatomen ausgewählt aus O, N und S steht, von denen eines vorzugsweise für N steht, wobei die Phenylgruppe, die Pyridongruppe bzw. die aromatische heterocyclische Gruppe wie oben definiert substituiert sein kann, vorzugsweise mit bis zu 2 wie oben definierten Substituenten, besonders bevorzugt durch einen Substituenten ausgewählt aus der oben definierten Gruppe von Substituenten);
7) C_4-5-Alkenyl-R⁷² (wobei R⁷² für R⁷⁰ oder R⁷¹, wie oben definiert, steht);
8) C_4-5-Alkinyl-R⁷² (wobei R⁷² für R⁷⁰ oder R⁷¹, wie oben definiert, steht);
9) X⁷R⁴⁷ (wobei X⁷ wie oben definiert ist und R⁴⁷ für C_1-3-3-Alkyl steht, das unsubstituiert sein kann oder das durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus Hydroxy, Fluor und Amino substituiert sein kann);
10) C_3-5-Alkenyl-R³⁷ (wobei R³⁷ wie oben definiert ist);
11) C_3-5-Alkinyl-R³⁷ (wobei R³⁷ wie oben definiert ist);
12) C_4-5-Alkenyl-X⁸R³⁷ (wobei X⁸ und R³⁷ wie oben definiert sind);
13) C_4-5-Alkinyl-X⁹R³⁰ (wobei X⁹ und R³⁰ wie oben definiert sind);
14) C_1-3-Alkyl-X¹⁰-C_1-3-alkyl-R³⁷ (wobei X¹⁰ und R³⁷ wie oben definiert sind);
15) R³⁶ (wobei R³⁶ wie oben definiert ist); und
16) C_1-3-Alkyl-X¹¹-C_1-3-alkyl-R³⁶ (wobei X¹¹ und R³⁶ wie oben definiert sind).

Vorteilhaft ist R¹³ aus einer der folgenden elf Gruppen ausgewählt:

1) C_1-4-Alkyl, das unsubstituiert sein kann oder durch ein oder mehrere Fluoratome substituiert sein kann, oder C_2-4-Alkyl, das unsubstituiert sein kann oder durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus Hydroxy und Amino substituiert sein kann;
2) C_2-3-Alkyl-X²COR¹⁹ (wobei X² wie oben definiert ist und R¹⁹ für -NR²¹R²²- oder -OR²³- steht (wobei R²¹, R²² und R²³, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für Wasserstoff, C_1-2-Alkyl oder C_1-2-Alkoxyethyl stehen));
3) C_2-3-Alkyl-X³R²⁴ (wobei X³ wie oben definiert ist und R²⁴ für eine Gruppe ausgewählt aus C_1-3-Alkyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Pyrrolidinyl und Piperidinyl steht, wobei die Gruppe über ein Kohlenstoffatom an X³ gebunden ist und wobei die C_1-3-Alkylgruppe einen oder zwei Substituenten ausgewählt aus Oxo, Hydroxy, Halogen und C_1-2-Alkoxy tragen kann und wobei Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Pyrrolidinyl- bzw. Piperidinylgruppen einen Substituenten ausgewählt aus Oxo, Hydroxy, Halogen, C_1-2-Alkyl, C_1-2-Hydroxyalkyl und C_1-2-Alkoxy tragen können);
4) C_2-3-Alkyl-X⁴-C_2-3-alkyl-X⁵R³⁰ (wobei X⁴ und X⁵ wie oben definiert sind) und R³⁰ für Wasserstoff oder C_1-2-Alkyl steht);
5) C_1-4-Alkyl-R⁷⁰ (wobei R⁷⁰ für eine Gruppe ausgewählt aus Pyrrolidinyl, Piperazinyl, Piperidinyl, 1,3-Dioxolan-2-yl, 1,3-Dioxan-2-yl, 1,3-Dithiolan-2-yl und 1,3-Dithian-2-yl steht, wobei diese Gruppe über ein Kohlenstoffatom an C_1-4-Alkyl gebunden ist und wobei diese Gruppe einen oder zwei Substituenten ausgewählt aus Oxo, Hydroxy, Halogen, C_1-2-Alkyl, C_1-2-2-Hydroxyalkyl und C_1-2-Alkoxy tragen kann) oder C_2-4-Alkyl-R⁷¹ (wobei R⁷¹ für eine Gruppe ausgewählt aus Morpholino, Thiomorpholino, Pyrrolidin-1-yl, Piperazin-1-yl und Piperidino steht, wobei diese Gruppe einen oder zwei Substituenten ausgewählt aus Oxo, Hydroxy, Halogen, C_1-2-Alkyl, C_1-2-Hydroxyalkyl und C_1-2-Alkoxy tragen kann); und
6) (CH₂)_qX⁶R³⁷ (wobei X⁶ wie oben definiert ist; q für eine ganze Zahl von 1 bis 3 steht, wenn X⁶ für eine direkte Bindung steht, und q für 2 oder 3 steht, wenn X⁶ nicht für eine direkte Bindung steht; und R³⁷ für eine Phenylgruppe, eine Pyridongruppe oder eine 5- oder 6gliedrige aromatische heterocyclische Gruppe mit 1 bis 2 Heteroatomen ausgewählt aus O, N und S, von denen vorzugsweise eines für N steht, steht, wobei die Phenylgruppe, die Pyridongruppe bzw. die aromatische heterocyclische Gruppe wie oben definiert substituiert sein kann, vorzugsweise durch einen Substituenten ausgewählt aus Hydroxy, Halogen, C_1-2-Alkyl, C_1-2-Alkoxy, C_1-2-Hydroxyalkyl, C_1-2-Hydroxyalkoxy, Carboxy, Cyano, -CONR⁴³R⁴⁴ und -NR⁴⁵COR⁴⁶ (wobei R⁴³, R⁴⁴, R⁴⁵ und R⁴⁶, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für Wasserstoff oder C_1-2-Alkyl stehen));
7) C_4-5-Alkenyl-R⁷¹ (wobei R⁷¹ wie oben definiert ist);
8) C_4-5-Alkinyl-R⁷¹ (wobei R⁷¹ wie oben definiert ist);
9) C_1-3-Alkyl-X¹⁰-C_1-3-alkyl-R³⁷ (wobei X¹⁰ und R³⁷ wie oben definiert sind);
10) R³⁶ (wobei R³⁶ wie oben definiert ist); und
11) C_1-3-Alkyl-X¹¹-C_1-3-alkyl-R³⁶ (wobei X¹¹ und R³⁶ wie oben definiert sind).

R¹³ ist vorzugsweise aus einer der folgenden neun Gruppen ausgewählt:

1) C_1-3-Alkyl, das unsubstituiert sein kann oder durch ein oder mehrere Fluoratome substituiert sein kann, oder C_2-3-Alkyl, das unsubstituiert sein kann oder durch eine oder zwei Gruppen ausgewählt aus Hydroxy und Amino substituiert sein kann;
2) 2-(3,3-Dimethylureido)ethyl, 3-(3,3-Dimethylureido)propyl, 2-(3-Methylureido)ethyl, 3-(3-Methylureido)propyl, 2-Ureidoethyl, 3-Ureidopropyl, 2-(N,N-Dimethylcarbamoyloxy)ethyl, 3-(N,N-Dimethylcarbamoyloxy)propyl, 2-(N-Methylcarbamoyloxy)ethyl, 3-(N-Methylcarbamoyloxy)propyl, 2-(Carbamoyloxy)ethyl, 3-(Carbamoyloxy)propyl;
3) C_2-3-Alkyl-X³R²⁴ (wobei X³ wie oben definiert ist und R²⁴ für eine Gruppe ausgewählt aus C_1-2-Alkyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Pyrrolidinyl und Piperidinyl steht, wobei die Gruppe über ein Kohlenstoffatom an X³ gebunden ist und wobei die C_1-2-Alkylgruppe einen oder zwei Substituenten ausgewählt aus Oxo, Hydroxy, Halogen und C_1-2-Alkoxy tragen kann und wobei die Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Pyrrolidinyl- bzw. Piperidinylgruppe einen Substituenten ausgewählt aus Oxo, Hydroxy, Halogen, C_1-2-Alkyl, C_1-2-Hydroxyalkyl und C_1-2-Alkoxy tragen kann);
4) C_2-3-Alkyl-X⁴-C_2-3-alkyl-X⁵R³² (wobei X⁴ und X⁵ wie oben definiert sind) und R³⁰ für Wasserstoff oder C_1-2-Alkyl steht);
5) C_1-2-Alkyl-R⁷⁰ (wobei R⁷⁰ für eine Gruppe ausgewählt aus Pyrrolidinyl, Piperazinyl, Piperidinyl, 1,3-Dioxolan-2-yl, 1,3-Dioxan-2-yl, 1,3-Dithiolan-2-yl und 1,3-Dithian-2-yl steht, wobei diese Gruppe über ein Kohlenstoffatom an C_1-2-Alkyl gebunden ist und wobei diese Gruppe einen Substituenten ausgewählt aus Oxo, Hydroxy, Halogen, C_1-2-Alkyl, C_1-2-Hydroxyalkyl und C_1-2-Alkoxy tragen kann) oder C_2-3-Alkyl-R⁵⁹ (wobei R⁵⁹ für eine Gruppe ausgewählt aus Morpholino, Thiomorpholino, Piperidino, Piperazin-1-yl und Pyrrolidin-1-yl steht, wobei diese Gruppe einen oder zwei Substituenten ausgewählt aus Oxo, Hydroxy, Halogen, C_1-2-Alkyl, C_1-2-Hydroxyalkyl und C_1-2-Alkoxy tragen kann);
6) (CH₂)_qX⁶R³⁷ (wobei X⁶ wie oben definiert ist; q für eine ganze Zahl von 1 bis 3 steht, wenn X⁶ für eine direkte Bindung steht, und q für 2 oder 3 steht, wenn X⁶ nicht für eine direkte Bindung steht; und R³⁷ für eine Gruppe ausgewählt aus Phenyl, einer Pyridongruppe, Pyridyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Thienyl, Triazolyl und Pyridazinyl, vorzugsweise ausgewählt aus Phenyl, einer Pyridongruppe, Pyridyl, Imidazolyl, Thiazolyl und Triazolyl, steht, wobei diese Gruppe durch einen Substituenten ausgewählt aus Hydroxy, Halogen, C_1-2-Alkyl, C_1-2-Alkoxy, C_1-2-Hydroxyalkyl, C_1-2-Hydroxyalkoxy, Carboxy, Cyano, -CONR⁴³R⁴⁴ und -NR⁴⁵COR⁴⁶ substitutiert sein kann (wobei R⁴³, R⁴⁴, R⁴⁵ und R⁴⁶ wie oben definiert sind);
7) C_1-3-Alkyl-X¹⁰-C_1-3-alkyl-R³⁷ (wobei X¹⁰ und R³⁷ wie oben definiert sind);
8) R³⁶ (wobei R³⁶ wie oben definiert ist); und
9) C_1-3-Alkyl-X¹¹-C_1-3-alkyl-R³⁶ (wobei X¹¹ und R³⁶ wie oben definiert sind).

Besonders bevorzugt steht R¹³ für 2-Methylthiazol-4-ylmethyl, 2-Acetamidothiazol-4-ylmethyl, 1-Methylimidazol-2-ylmethyl, 4-Pyridylmethyl, 2-(4-Pyridyl)ethyl, 3-(4-Pyridyl)propyl, 2-((N-(1-Methylimidazol-4-ylsulfonyl)-N-methyl)amino)ethyl, 2-((N-(3-Morpholinopropylsulfonyl)-N-methyl)amino)ethyl, 2-((N-Methyl-N-4-pyridyl)amino)ethyl, 2-(4-Oxidomorpholino)ethyl, 3-(4-Oxidomorpholino)propyl, 2-(4-Oxo-1,4-dihydro-1-pyridyl)ethyl, 3-(4-Oxo-1,4-dihydro-1-pyridyl)propyl, Methyl, Ethyl, Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 2-Hydroxyethyl, 3-Hydroxypropyl, 2-(N,N-Dimethylsulfamoyl)ethyl, 2-(N-Methylsulfamoyl)ethyl, (1,3-Dioxolan-2-yl)methyl, 2-(1,3-Dioxolan-2-yl)ethyl, 2-(2-Methoxyethylamino)ethyl, 2-(2-Hydroxyethylamino)ethyl, 3-(2-Methoxyethylamino)propyl, 3-(2-Hydroxyethylamino)propyl, 2-(1,2,4-Triazol-1-yl)ethyl, 2-(1,2,4-Triazol-4-yl)ethyl, 3-(1,2,4-Triazol-1-yl)propyl, 3-(1,2,4-Triazol-4-yl)propyl, 2-(4-Pyridyloxy)ethyl, 3-(4-Pyridyloxy)propyl, 2-(4-Pyridylamino)ethyl, 3-(4-Pyridylamino)propyl, 2-(2-Methylimidazol-1-yl)ethyl, 3-(2-Methylimidazol-1-yl)propyl, 2-(5-Methyl-1,2,4-triazol-1-yl)ethyl, 3-(5-Methyl-1,2,4-triazol-1-yl)propyl, Morpholino, N-Methylpiperazinyl, Piperazinyl, 2-(N,N-Dimethylamino)ethyl, 3-(N,N-Dimethylamino)propyl, 2-Morpholinoethyl, 3-Morpholinopropyl, 2-Piperidinoethyl, 3-Piperidinopropyl, 2-(Piperazin-1-yl)ethyl, 3-(Piperazin-1-yl)propyl, 2-(Pyrrolidin-1-yl)ethyl, 3-(Pyrrolidin-1-yl)propyl, 2-Methoxyethyl, 3-Methoxypropyl, 2-(Imidazol-1-yl)ethyl, 2-(1,2,3-Triazol-1-yl)ethyl, 2-(1,2,3-Triazol-2-yl)ethyl, 3-(Imidazol-1-yl)propyl, 3-(1,2,3-Triazol-1-yl)propyl, 3-(1,2,3-Triazol-2-yl)propyl, 2-Thiomorpholinoethyl, 3-Thiomorpholinopropyl, 2-(1,1-Dioxothiomorpholino)ethyl, 3-(1,1-Dioxothiomorpholino)propyl, 2-(2-Methoxyethoxy)ethyl, 2-(4-Methylpiperazin-1-yl)ethyl, 3-(4-Methylpiperazin-1-yl)propyl, 3-(Methylsulfinyl)propyl, 3-(Methylsulfonyl)propyl, 2-(Methylsulfinyl)ethyl, Benzyl, 2-Sulfamoylethyl oder 2-(Methylsulfonyl)ethyl.
R¹³ steht insbesondere für Methyl, Ethyl, Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 2-Hydroxyethyl, 3-Hydroxypropyl, 2-Methoxyethyl, 3-Methoxypropyl, 2-(Methylsulfinyl)ethyl, 2-(Methylsulfonyl)ethyl, 2-(N,N-Dimethylsulfamoyl)ethyl, 2-(N-Methylsulfamoyl)ethyl, 2-Sulfamoylethyl, 2-(N,N-Dimethylamino)ethyl, 3-(N,N-Dimethylamino)propyl, 2-Morpholinoethyl, 3-Morpholinopropyl, 2-Piperidinoethyl, 3-Piperidinopropyl, 2-(Piperazin-1-yl)ethyl, 3-(Piperazin-1-yl)propyl, 2-(Pyrrolidin-1-yl)ethyl, 3-(Pyrrolidin-1-yl)propyl, (1,3-Dioxolan-2-yl)methyl, 2-(1,3-Dioxolan-2-yl)ethyl, 2-(2-Methoxyethylamino)ethyl, 2-(2-Hydroxyethylamino)ethyl, 3-(2-Methoxyethylamino)propyl, 3-(2-Hydroxyethylamino)propyl, 2-Methylthiazol-4-ylmethyl, 2-Acetamidothiazol-4-ylmethyl, 1-Methylimidazol-2-ylmethyl, 2-(Imidazol-1-yl)ethyl, 2-(1,2,3-Triazol-1-yl)ethyl, 2-(1,2,3-Triazol-2-yl)ethyl, 2-(1,2,4-Triazol-1-yl)ethyl, 2-(1,2,4-Triazol-4-yl)ethyl, 4-Pyridylmethyl, 2-(4-Pyridyl)ethyl, 3-(4-Pyridyl)propyl, 3-(3-Pyridyl)propyl, Benzyl, 2-(4-Pyridyloxy)ethyl, 2-(4-Pyridylamino)ethyl oder 2-(4-Oxo-1,4-dihydro-1-pyridyl)ethyl.
R¹³ steht ganz besonders für Methyl, Ethyl, Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 2-Hydroxyethyl, 3-Hydroxypropyl, 2-Methoxyethyl, 3-Methoxypropyl, 2-(Methylsulfinyl)ethyl, 2-(Methylsulfonyl)ethyl, 2-(N,N-Dimethylsulfamoyl)ethyl, 2-(N-Methylsulfamoyl)ethyl, 2-Sulfamoylethyl, 2-(N,N-Dimethylamino)ethyl, 3-(N,N-Dimethylamino)propyl, 2-Morpholinoethyl, 3-Morpholinopropyl, 2-Piperidinoethyl, 3-Piperidinopropyl, 2-(Piperazin-1-yl)ethyl, 3- (Piperazin-1-yl)propyl, 2-(Pyrrolidin-1-yl)ethyl, 3-(Pyrrolidin-1-yl)propyl, (1,3-Dioxolan-2-yl)methyl, 2-(1,3-Dioxolan-2-yl)ethyl, 2-(2-Methoxyethylamino)ethyl, 2-(2-Hydroxyethylamino)ethyl, 3-(2-Methoxyethylamino)propyl, 3-(2-Hydroxyethylamino)propyl, 2-Methylthiazol-4-ylmethyl, 2-Acetamidothiazol-4-ylmethyl, 1-Methylimidazol-2-ylmethyl, 2-(Imidazol-1-yl)ethyl, 2-(1,2,3-Triazol-1-yl)ethyl, 2-(1,2,3-Triazol-2-yl)ethyl, 2-(1,2,4-Triazol-1-yl)ethyl, 2-(1,2,4-Triazol-4-yl)ethyl, 4-Pyridylmethyl, 2-(4-Pyridyl)ethyl, 3-(4-Pyridyl)propyl, Benzyl, 2-(4-Pyridyloxy)ethyl, 2-(4-Pyridylamino)ethyl, oder 2-(4-Oxo-1,4-dihydro-1-pyridyl)ethyl.
R¹ und R⁴ stehen insbesondere geeigneterweise für Wasserstoff.
Zu den für R² bevorzugten Gruppen gehört beispielsweise C_1-6-Alkoxy wie Methoxy.
Die Gruppe R³ ist geeigneterweise aus Wasserstoff oder C_1-6-Alkoxy ausgewählt.
Vorzugsweise stehen R² und R³ beide für C_1-6-Alkoxy, bevorzugt für Methoxy.
Eine weitere bevorzugte Gruppe für R² oder R³ ist 3-Morpholinopropyloxy.
Besondere Beispiele für Verbindungen der Formel (I) sind in den Tabellen 1, 2 und 3 aufgeführt. In diesen Tabellen steht "DMMPO" für eine 1,6-Dimethylmorpholinopropoxygruppe der Formel:
"MPO" steht für eine Morpholinopropoxygruppe der Formel:
"MEO" steht für eine Morpholinoethoxygruppe der Formel:
und Me steht für CH₃

Tabelle 3

wobei p-Ph für eine para-Phenylengruppe der Formel
steht.
Verbindungen der Formel (I) werden geeigneterweise dargestellt, indem man eine Verbindung der Formel (III)
in der R^1', R^2', R^3' und R^4' für wie unter Formel (I) definierte Reste R¹, R², R³ bzw. R⁴ oder eine Vorstufe davon stehen und Z' für eine Abgangsgruppe steht, mit einer Verbindung der Formel (IV) H-Y(CH₂)_nR⁶XR^7' (IV)wobei R⁶ für divalentes Phenyl steht, Y für -NH- steht, X für -O- steht, n für 0 steht und R^7' für eine Gruppe R⁷ steht, in der R⁷ eine (CH₂)_mR⁹-Gruppe ist, wobei m für O steht und R⁹ für einen substituierten Phenylring, wobei die Substituenten die O-R⁶⁶-Gruppe in der alpha-Stellung und R⁶⁷ umfassen, wobei R⁶⁶ und R⁶⁷ wie in Bezug auf Formel (I) definiert sind, oder eine Vorstufe davon steht, umsetzt; und anschließend, falls erforderlich oder gewünscht, die Vorstufengruppen R^1', R^2', R^3', R^4' und R^7' in Gruppen der Formel R¹, R², R³, R⁴ bzw. R⁷ umwandelt, oder eine Gruppe R¹, R², R³, R⁴ oder R⁷ in eine andere solche Gruppe umwandelt.
Als Abgangsgruppen für Z' eignen sich beispielsweise Halogen wie Brom oder Chlor oder eine Mesylat- oder Tosylatgruppe, oder eine substituierte Phenoxygruppe.
Die Umsetzung wird geeigneterweise in einem organischen Lösungsmittel wie z.B. einem Alkohol, zum Beispiel Propanol oder Cyclohexanol, bei erhöhten Temperaturen, beispielsweise von 50 bis 150°C, zum Beispiel bei etwa 105°C, durchgeführt.
Umwandlungsreaktionen, in denen Vorstufengruppen R^1', R^2', R^3', R^4' in Gruppen der Formel R¹, R², R³ bzw. R⁴ umgewandelt werden oder Gruppen R¹, R², R³ und R⁴ in andere solche Gruppen umgewandelt werden, lassen sich unter Anwendung herkömmlicher literaturbekannter chemischer Verfahren durchführen. Besondere Vorstufengruppen R^1', R^2', R^3', R^4' sind Gruppen der Formel R^13'-X¹-(CH₂)_x, wobei x und X¹ wie unten definiert sind und R¹³ für C_1-5-Alkyl steht, das durch Halogen mit Ausnahme von Fluor substituiert ist, insbesondere durch Chlor oder Brom. Die Chlor- bzw. Bromgruppe läßt sich einfach in viele andere wie in Anspruch 1 definierte Gruppen R¹³ umwandeln. Solche Verbindungen sind neu und bilden einen weiteren Aspekt der Erfindung. Sie können selbst eine den Verbindungen der Formel (I) ähnliche Aktivität aufweisen und daher anstelle einer Verbindung der Formel (I) eingesetzt werden.
Die Erfindung stellt somit weiterhin Verbindungen der Formel (IB)
bereit, wobei R⁶⁶ und R⁶⁷ wie in Anspruch 1 definiert sind und wenigstens einer der Reste R^1'', R^2'', R^3'' oder R^4'' für eine R^13'-X¹-(CH₂)_x-Gruppe steht, wobei X¹ und x wie in Anspruch 1 definiert sind und R^13' für durch Chlor oder Brom substituiertes Alkyl steht; und die restlichen Reste für Gruppen R¹, R², R³ bzw. R⁴ stehen.
Ähnliche Umwandlungsreaktionen lassen sich unter Anwendung herkömmlicher chemischer Verfahren mit den Gruppen R⁷ durchführen. Man kann beispielsweise Substituentengruppen an einer Gruppe R⁹ innerhalb der Gruppe R⁷ austauschen, beispielsweise indem man Säuren in Ester oder Amide umwandelt, usw.
Alternativ dazu lassen sich Verbindungen der Formel (I) darstellen, indem man eine Verbindung der Formel (V)
in welcher R^1', R^2', R^3', R^4' wie in Bezug auf Formel (III) definiert sind und R⁶, X, Y und n wie in Bezug auf Formel (IV) definiert sind, mit einer Verbindung der Formel (VI) R^7'-Z'' (VI)umsetzt, in welcher R⁷ wie in Bezug auf Formel (IV) definiert ist und Z'' für eine Abgangsgruppe steht; und anschließend, falls erforderlich oder gewünscht, Vorstufengruppen R^1', R^2', R^3', R^4' und R^7' in Gruppen der Formel R¹, R², R³, R⁴ bzw. R⁷ umwandelt, oder eine Gruppe R¹, R², R³, R⁴ und R⁷ in eine andere solche Gruppe umwandelt. Geeignete Abgangsgruppen für Z' schließen Halogen wie Brom oder Chlor oder eine Mesylat- oder Tosylatgruppe ein. Die Umwandlungsreaktionen sind die gleichen wie oben beschrieben.
Die Umsetzung wird geeigneterweise in einem organischen Lösungsmittel wie DMF bei erhöhter Temperatur, beispielsweise bei 40 bis 120°C, zum Beispiel bei etwa 80°C, durchgeführt.
Die Verbindungen der Formel (III) und (V) sind entweder bekannte Verbindungen, oder sie lassen sich nach herkömmlichen Verfahren aus bekannten Verbindungen darstellen, beispielsweise wie in WO 98/43960, WO 98/13350 beschrieben. Beispielhafte Darstellungen von Verbindungen der Formel (III) finden sich im folgenden.
Bei den Verbindungen der Formel (IV) handelt es sich um bekannte Verbindungen (siehe beispielsweise Rev. Chim. (Bucharest) (1988), 39 (6), 477–82 und DD 110651: 74,01,05), oder sie lassen sich nach herkömmlichen Verfahren aus bekannten Verbindungen darstellen. Steht Y beispielsweise für NH, so lassen sich die Verbindungen der Formel (IV) geeigneterweise durch Reduktion von Verbindungen der Formel (VII) O₂N(CH₂)_nR⁶XR^7' (VII)in denen X, R⁶, R^7' und n wie oben definiert sind, darstellen. Es kann zweckmäßig sein, Vorstufengruppen R^7' auf der Stufe der Verbindung (VII) oder (IV) unter Anwendung herkömmlicher Chemie in R⁷-Gruppen umzuwandeln oder R⁷-Gruppen in andere solche Gruppen umzuwandeln.
Bei den Verbindungen der Formel (VI) handelt es sich ebenfalls um bekannte Verbindungen, oder sie können durch herkömmliche Verfahren aus bekannten Verbindungen hergestellt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich zur Inhibierung der MEK-Enzymaktivität und können für die Behandlung proliferativer Erkrankungen eingesetzt werden. Sie liegen geeigneterweise in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung in Kombination mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger vor. Solche Zusammensetzungen bilden einen weiteren Aspekt der Erfindung.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können in einer für eine orale Verabreichung (zum Beispiel als Tabletten, Lutschtabletten, harte oder weiche Kapseln, wäßrige oder ölige Suspensionen, Emulsionen, dispergierbare Pulver oder Granulate, Sirupe oder Elixiere), für eine topische Verabreichung (beispielsweise als Cremen, Salben, Gele, oder als wäßrige oder ölige Lösungen oder Suspensionen), für eine Verabreichung durch Inhalation (beispielsweise als feinteiliges Pulver oder als flüssiges Aerosol), zur Verabreichung durch Einblasen (beispielsweise als feinteiliges Pulver) oder für eine parenterale Verabreichung (beispielsweise als sterile wäßrige oder ölige Lösung für intravenöse, subkutane, intramuskuläre oder intramuskuläre Verabreichung oder als Zäpfchen für rektale Verabreichung) geeigneten Form vorliegen.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen lassen sich durch herkömmliche Verfahren unter Verwendung von herkömmlichen pharmazeutischen Hilfsstoffen, die im Stand der Technik gut bekannt sind, erhalten. So können für eine orale Verabreichung bestimmte Zusammensetzungen beispielsweise ein oder mehrere Farbstoffe, Süßstoffe, Geschmacksstoffe und/oder Konservierungsstoffe enthalten.
Zu den für eine Tablettenformulierung geeigneten pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoffen gehören beispielsweise inerte Verdünnungsmittel wie z.B. Lactose, Natriumcarbonat, Calciumphosphat oder Calciumcarbonat, Granulierungs- und Sprengmittel, wie z.B. Maisstärke oder Algensäure; Bindemittel, wie z.B. Stärke; Gleitmittel wie z.B. Magnesiumstearat, Stearinsäure oder Talk; Konservierungsmittel wie z.B. p-Hydroxybenzoesäureethylester oder -propylester, und Antioxidationsmittel, wie z.B. Ascorbinsäure. Tablettenformulierungen können unbeschichtet oder beschichtet sein, entweder um ihren Zerfall und die anschließende Resorption des Wirkstoffs im Magen-Darm-Trakt zu modifizieren, oder um ihre Stabilität und/oder ihr Aussehen zu verbessern, wobei in beiden Fällen herkömmliche Beschichtungsmittel und vom Stand der Technik gut bekannte Verfahren angewendet werden.
Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung können in der Form von Hartgelatinekapseln vorliegen, wobei der Wirkstoff mit einem inerten festen Verdünnungsmittel, beispielsweise Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Kaolin, gemischt wird, oder als Weichgelatinekapseln, wobei der Wirkstoff mit Wasser oder einem Öl wie Erdnußöl, flüssigem Paraffin oder Olivenöl gemischt wird.
Wäßrige Suspensionen enthalten den Wirkstoff im allgemeinen in fein pulverisierter Form zusammen mit einem oder mehreren Suspensionsmitteln, wie z.B. Natriumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Natriumalginat, Polyvinylpyrrolidon, Tragantgummi und Gummi arabicum; Dispersions- oder Netzmitteln, wie z.B. Lecithin oder Kondensaten von einem Alkylenoxid mit Fettsäuren (beispielsweise Polyoxyethylenstearat) oder Kondensaten von Ethylenoxid mit langkettigen aliphatischen Alkoholen, beispielsweise Heptadecaethylenoxycetanol, oder Kondensaten von Ethylenoxid mit von Fettsäuren und einem Hexitol abgeleiteten unvollständigen Estern wie z.B. Polyoxyethylensorbit-Monooleat, oder Kondensaten von Ethylenoxid mit langkettigen aliphatischen Alkoholen, beispielsweise Heptadecaethylenoxycetanol, oder Kondensaten von Ethylenoxid mit von Fettsäuren und einem Hexitol abgeleiteten unvollständigen Estern, wie z.B. Polyoxyethylensorbit-Monooleat, oder Kondensaten von Ethylenoxid mit von Fettsäuren und Hexitolanhydriden abgeleiteten unvollständigen Estern, beispielsweise Polyethylensorbitan-Monooleat. Die wäßrigen Suspensionen können weiterhin ein oder mehrere Konservierungsmittel (wie z.B. p-Hydroxybenzoesäureethylester oder -propylester), Antioxidationsmittel (wie z.B. Ascorbinsäure), Farbstoffe, Geschmacksstoffe und/oder Süßstoffe (wie z.B. Saccharose, Saccharin oder Aspartam) enthalten.
Ölige Suspensionen lassen sich formulieren, indem man den Wirkstoff in einem Pflanzenöl (wie z.B. Erdnußöl, Olivenöl, Sesamöl oder Kokosnußöl) oder in einem Mineralöl (wie z.B. flüssigem Paraffin) suspendiert. Die öligen Suspensionen können weiterhin Verdickungsmittel wie Bienenwachs, hartes Paraffin oder Cetylalkohol enthalten. Man kann Süßstoffe wie z.B. die oben genannten und Geschmacksstoffe zusetzen, wodurch man schmackhafte orale Zubereitungen erhält. Diese Zusammensetzungen können durch Zusatz eines Antioxidationsmittels wie z.B. Ascorbinsäure konserviert werden.
Dispergierbare Pulver und Granulate, die für die Zubereitung von wäßrigen Suspensionen durch Zusatz von Wasser geeignet sind, enthalten den Wirkstoff im allgemeinen zusammen mit einem Dispersions- bzw. Netzmittel, Suspensionsmittel und einem oder mehreren Konservierungsstoffen. Zu den geeigneten Dispersions- bzw. Netzmitteln und Suspensionsmitteln gehören beispielsweise die bereits oben erwähnten. Zusätzliche Hilfsstoffe wie z.B. Süßmittel, Geschmacksstoffe und Farbstoffe können ebenfalls enthalten sein.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen können auch in Form von Öl-in-Wasser-Emulsionen vorliegen. Bei der Ölphase kann es sich um ein Pflanzenöl wie z.B. Olivenöl oder Erdnußöl oder ein Mineralöl wie z.B. flüssiges Paraffin oder eine Mischung davon handeln. Geeignete Emulgatoren sind beispielsweise natürliche Gummis wie z.B. Gummi arabicum oder Tragantgummi, natürliche Phosphatide wie z.B. Sojabohnen, Lecithin, von Fettsäuren und Hexitolanhydriden abgeleitete Ester oder unvollständige Ester (beispielsweise Sorbitan-Monooleat) und Kondensate dieser unvollständigen Ester mit Ethylenoxid, beispielsweise Polyoxyethylensorbitan-Monooleat. Die Emulsionen können darüber hinaus Süßmittel, Geschmacksstoffe und Konservierungsmittel enthalten.
Sirupe und Elixiere lassen sich mit Süßmitteln wie Glycerin, Propylenglykol, Sorbit, Aspartam oder Saccharose darstellen, und sie können weiterhin reizlindernde Stoffe, Konservierungsmittel, Geschmacksstoffe und/oder Farbstoffe enthalten.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können weiterhin in Form einer sterilen, injizierbaren wäßrigen oder öligen Suspension vorliegen, die man nach bekannten Verfahren unter Verwendung von einem oder mehreren geeigneten der obenerwähnten Dispersions-, Netz- und Suspensionsmittel formuliert. Bei der sterilen injizierbaren Zubereitung kann es sich auch um eine sterile injizierbare Lösung oder Suspension in einem nichttoxischen, parenteral verträglichen Verdünnungs- oder Lösungsmittel, beispielsweise eine Lösung in 1,3-Butandiol, handeln.
Zäpfchenformulierungen lassen sich darstellen, indem man den Wirkstoff mit einem geeigneten, nichtreizenden Hilfsmittel, das bei Raumtemperatur fest, jedoch flüssig bei der Rektaltemperatur ist und somit im Rektum schmilzt und den Wirkstoff freisetzt, mischt. Geeignete Hilfsstoffe sind beispielsweise Kakaobutter und Polyethylenglykole.
Topische Formulierungen wie z.B. Cremen, Salben, Gele und wäßrige oder ölige Lösungen oder Suspensionen lassen sich allgemein dadurch erhalten, daß man einen Wirkstoff mit einem herkömmlichen topisch verträglichen Vehikel bzw. Verdünnungsmittel unter Verwendung von dem Fachmann wohlbekannten herkömmlichen Verfahren formuliert.
Zusammensetzungen zur Verabreichung durch Einblasen können in Form von feinteiligen Pulvern mit Partikeln von einem durchschnittlichen Durchmesser von beispielsweise 30 μ oder weniger vorliegen, wobei das Pulver selbst entweder nur den Wirkstoff enthält oder den mit einem oder mehreren physiologisch verträglichen Trägerstoffen wie z.B. Lactose verdünnten Wirkstoff. Das Pulver zum Einblasen wird dann vorteilhaft in eine Kapsel abgefüllt, die beispielsweise 1 bis 50 mg Wirkstoff enthält und für den Gebrauch mit einem Turbo-Inhalationsgerät, wie es beispielsweise zum Einblasen des wohlbekannten Mittels Natriumcromoglycat verwendet wird, bestimmt ist.
Zusammensetzungen zur Verabreichung durch Inhalation können in der Form von herkömmlichen, unter Druck stehenden Aerosolen vorliegen, die so konstruiert sind, daß der Wirkstoff als ein Aerosol, das entweder feinteiligen Feststoff oder flüssige Tröpfchen enthält, abgegeben wird. Dabei können herkömmliche Aerosoltreibmittel wie z.B. leichtflüchtige Fluorkohlenwasserstoffe oder Kohlenwasserstoffe verwendet werden, wobei das Aerosolgerät vorteilhafterweise so konstruiert ist, daß eine abgemessene Wirkstoffmenge abgegeben wird.
Für weitere Informationen über Formulierungen sei der Leser auf Kapitel 25,2 im Band 5 von Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990, verwiesen.
Die mit einem oder mehreren Hilfsstoffen zu einer Einzeldosisform kombinierte Wirkstoffmenge hängt zwangsläufig von dem behandelten Wirt und dem gewählten Verabreichungsweg ab. So wird eine für eine orale Verabreichung an Menschen bestimmte Formulierung im allgemeinen beispielsweise von 0,5 mg bis 2 g Wirkstoff, vermengt mit einer angemessenen und vorteilhaften Menge an Hilfsstoffen, die von etwa 5 bis etwa 98 Gew.-% der gesamten Zusammensetzung variieren kann, enthalten. Einzeldosisformen enthalten im allgemeinen von etwa 1 mg bis etwa 500 mg eines Wirkstoffs. Für weitere Informationen über Verabreichungswege und Dosierungen sei der Leser auf Kapitel 25,3 in Band 5 von Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990, verwiesen.
Die Größe der Dosis einer Verbindung der Formel I für therapeutische bzw. prophylaktische Zwecke hängt naturgemäß von der Art und dem Schweregrad der Erkrankung, dem Alter und Geschlecht des Tieres bzw. Patienten und dem Verabreichungsweg ab, gemäß wohlbekannten medizinischen Prinzipien. Wie oben erwähnt eignen sich die Verbindungen der Formel I zur Behandlung von Erkrankungen oder medizinischen Zuständen, die ganz oder teilweise auf die Wirkungen von MEK-Enzymen zurückzuführen sind.
Bei der Verwendung einer Verbindung der Formel I für therapeutische bzw. prophylaktische Zwecke wird die Verbindung im allgemeinen so verabreicht, daß die Tagesdosis beispielsweise im Bereich von 0,5 mg bis 75 mg pro kg Körpergewicht liegt, gegebenenfalls in Teildosen verabreicht. Dabei werden im allgemeinen niedrigere Dosen verabreicht, wenn ein parenteraler Verabreichungsweg beschritten wird. So wird beispielsweise bei einer intravenösen Verabreichung im allgemeinen eine Dosis im Bereich von z.B. 0,5 mg bis 30 mg pro kg Körpergewicht verwendet. Gleichermaßen wird bei einer inhalativen Verabreichung eine Dosis im Bereich von z.B. 0,5 mg bis 25 mg pro kg Körpergewicht verwendet. Eine orale Verabreichung ist jedoch bevorzugt.
Gemäß einem weiteren Aspekt stellt die Erfindung ein Verfahren zur Behandlung einer proliferativen Erkrankung durch Verabreichung einer wie oben beschriebenen Verbindung der Formel (I) oder einer wie oben beschriebenen pharmazeutischen Zusammensetzung bereit.
Gemäß noch einem weiteren Aspekt der Erfindung wird die Verwendung einer Verbindung der Formel (I), wie oben definiert, zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Inhibierung von MEK-Enzymaktivität und inbesondere zur Behandlung einer proliferativen Erkrankung wie Krebs bereitgestellt.
Die Erfindung wird nun durch Beispiele eingehender beschrieben. Die Herstellung verschiedener in den Beispielen verwendeter Zwischenprodukte ist in den Darstellungen beschrieben.
Darstellung 1
Chlorchinolinzwischenprodukte
Diese lassen sich beispielsweise nach dem folgenden Schema darstellen, wobei "Bz" für Benzyl steht.
Eine Mischung aus (1) (10,36 g, 45,3 mmol) und Ethoxymethylenmalonsäurediethylester (9 ml, 45,3 mmol) wurde 1 Stunde lang auf 110°C erhitzt und dann über Nacht abkühlen gelassen. Die Mischung wurde eingedampft und das Produkt (2) wurde ohne weitere Aufreinigung in dem nächsten Schritt eingesetzt.
Massenspektrum m/e 400 (M⁺ + H).
Darstellung von (3)
Eine Mischung aus (2) (geschätzte 45,3 mmol) und Phosphorylchlorid (83,3 ml, 906 mmol) wurde 18 Stunden lang auf 115°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Lösung zum Entfernen von überschüssigem Phosphorylchlorid eingedampft. Der Rückstand wurde mit Eis und wäßrigem Ammoniak behandelt, um das restliche Phosphorylchlorid zu hydrolysieren. Das feste Produkt wurde abfiltriert und getrocknet in einem Vakuumofen, wodurch man einen cremefarbenen Feststoff erhielt, 9,0 g (Ausbeute 53%).
Massenspektrum m/e 372 (M⁺ + H).
Darstellung von (4)
Eine Mischung aus (3) (9,0 g, 24,2 mmol) wurde bei Raumtemperatur 15 Minuten lang in Ethanol (48,3 ml) gerührt, was eine glatte Suspension lieferte. Es wurde mit Natronlauge (2,0 M, 48,3 ml, 96,7 mmol) versetzt, und die Mischung wurde 18 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Ethanol wurde am Rotationsverdampfer abgezogen und die auf diese Weise erhaltene Lösung wurde unter Rühren mit Salzsäure auf einen pH-Wert von 2 angesäuert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und in einem Vakuumofen getrocknet, wodurch man einen orangefarbenen Feststoff erhielt 7,19 g (Ausbeute 86%).
Massenspektrum m/e 344 (M⁺ + H).
Darstellung von (5)
Eine Mischung aus (4) (7,18 g, 20,9 mmol) und Thionylchlorid (90 ml) wurde 2 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde überschüssiges Thionylchlorid am Rotationsverdampfer abgezogen und der Rückstand wurde in Aceton (175 ml) suspendiert und die auf diese Weise erhaltene Suspension wurde in einem Eisbad abgekühlt. Es wurde schrittweise mit wäßrigem Ammoniak (S.D. 0,880, 20 ml) versetzt, wobei die Temperatur unter 10°C gehalten wurde. Die so erhaltene Suspension wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet, wodurch man einen Feststoff erhielt, 5,15 g (Ausbeute 75%).
Massenspektrum m/e 343 (M⁺ + H).
Darstellung von (6)
Eine Mischung aus (5) (20,55 g, 60 mmol) und Phosphorylchlorid (250 ml) wurde 4 Stunden lang unter Rühren auf 120°C erhitzt, wonach sich das Ausgangsmaterial aufgelöst hatte. Es wurde weitere 18 Stunden lang unter Rühren auf 110°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Lösung zum Entfernen von überschüssigem Phosphorylchlorid eingedampft. Die letzten Reste an Phosphorylchlorid wurden durch azeotropes Destillieren mit Toluol entfernt. Der Rückstand wurde zum Neutralisieren der Säure mit Eis und wäßrigem Ammoniak behandelt. Das feste Produkt wurde abfiltriert und in einem Vakuumofen getrocknet, wodurch man einen grauen Feststoff erhielt, 19,23 g (Ausbeute 99%).
(Dieses Produkt kann auch wie in WO 9843960 beschrieben hergestellt werden)
Massenspektrum m/e 325 (M⁺ + H).
Darstellung von (7)
Eine Mischung aus (6) (19,23 g, 60,0 mmol) und Trifluoressigsäure (300 ml) und Thioanisol (35 ml) wurde unter einer Stickstoffatomsphäre 3 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Trifluoressigsäure am Rotationsverdampfer entfernt und der ölige Rückstand wurde mit Eis und Wasser gerührt und mit wäßrigem Ammoniak (S.D. 0,880) basisch gestellt. Die auf diese Weise erhaltene Suspension wurde abfiltriert und der Feststoff wurde nacheinander mit Wasser, Essigsäureethylester und Diethylether gewaschen und dann getrocknet, wodurch man einen khakifarbenen Feststoff erhielt, 13,74 g (Ausbeute 97%).
Massenspektrum m/e 235 (M⁺ + H).
Darstellung von (8)
(4-Chlor-6-methoxy-7-[3-(1-morpholino)propoxy]-3-chinolincarbonsäurenitril)
Eine Mischung aus (7) (2,34 g, 10,0 mmol) und 1-(3-Chlorpropyl)morpholin (2,45 g, 15,0 mmol) und wasserfreiem Magnesiumcarbonat (2,07 g, 15,0 mmol) suspendiert in Butanon (150 ml) wurde 96 Stunden lang bei 88°C in einem Ölbad gerührt. Die Suspension wurde zum Entfernen von anorganischen Komponenten heiß filtriert und das Filtrat wurde abkühlen gelassen und dann auf etwa 100 ml eingeengt. Nachdem das Filtrat 72 Stunden gestanden hatte, fiel ein Feststoff aus. Der Feststoff wurde abfiltriert und mit etwas Aceton gewaschen und dann getrocknet, wodurch man einen weißen Feststoff erhielt, 0,54 g (Ausbeute 15%).
Massenspektrum m/e 362 (M⁺ + H).
Darstellung 2
Die folgenden Analoga wurden ebenfalls durch ähnliche Verfahren dargestellt:
Tabelle 4
Beispiel 1
Eine Mischung aus 4-Chlor-3-cyano-6,7-dimethoxychinolin (1,5 g), hergestellt wie in WO 9843960 beschrieben, und 4-(2-Methoxyphenoxy)anilin (2,58 g), hergestellt wie in Rev. Chim. (Bucharest) (1988), 39(6), 477–82 beschrieben, in 1-Propanol (90 ml) wurde 6 Stunden lang unter Rühren auf 105°C erhitzt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und dann filtriert. Die Kristalle wurden mit etwas 1-Propanol gewaschen und dann getrocknet, wodurch man 4-(2-Methoxyphenoxy)anilino-3-cyano-6,7-dimethoxychinolin erhielt (Verbindung 1 in Tabelle 1) (2,19 g, 85%).
Massenspektrum m/e 428 (M⁺ + H).
NMR-Spektrum (d-6-DMSO, d-Werte) 3,75 (s, 3H), 4,00 (s, 6H), 6,95 (m, 3H), 7,05 (m, 1H), 7,20 (m, 2H), 7,40 (d, 2H),
7,50 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 11,10 (breit, 1H).
Beispiel 2 (fällt nicht in den Schutzbereich der Erfindung)
Darstellung von Verbindung 253 in Tabelle 3
Stufe 1
Eine Mischung aus 4-Chlor-3-Cyano-6,7-dimethoxychinolin (2,49 g) und 4-Aminophenol (2,4 g) in n-Propanol (150 ml) wurde unter Rühren 4 Stunden lang auf 110°C erhitzt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und dann filtriert. Die Kristalle wurden mit etwas Diethylether gewaschen und dann getrocknet, wodurch man 3-Cyano-6,7-dimethoxy-4-(4-hydroxy)anilinochinolin erhielt (2,68 g, 83%).
Massenspektrum m/e 322 (M⁺ + H).
NMR-Spektrum (d-6-DMSO, d-Werte) 3,85 (s, 3H), 3,9 (s, 3H), 6,8 (d, 2H), 7,1 (d, 2H), 7,25 (s, 1H), 7,8 (s, 1H), 8,3 (s, 1H), 9,3 (breit s, 1H).
Stufe 2
3-Cyano-6,7-dimethoxy-4-(4-hydroxy)anilinochinolin (160,5 mg) wurde in DMF (5 ml) gelöst und mit Magnesiumcarbonat (138 mg) versetzt. Die Mischung wurde 5 Minuten lang unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt und dann mit 2-Brommethyltetrahydrofuran (180 ml) versetzt. Die Mischung wurde unter Rühren 18 Stunden lang auf 80°C erhitzt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und dann mit Essigsäureethylester verdünnt und dann mit Wasser extrahiert. Die wäßrige Phase wurde nochmals mit Essigsäureethylester extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und eingedampft. Der Rückstand wurde dann durch Säulenchromatographie unter Verwendung von 2–3% Methanol/Dichloromethan-Mischungen als Laufmittel auf gereinigt. Auf diese Weise erhielt man 3-Cyano-6,7- dimethoxy-4-(2-tetrahydrofuranylmethoxy)anilinochinolin (70 mg, 34%).
Massenspektrum m/e 406 (M⁺ + H).
NMR-Spektrum (CDCl₃, d-Werte) 1,8 (m, 1H), 1,95 (m, 2H), 2,05 (m, 1H), 3,6 (s, 3H), 3,85 (dd, 1H), 3,9 (m, 1H), 3,95 (m, 1H), 4,0 (s, 3H), 4,25 (m, 1H), 6,8 (breit s, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,95 (d, 2H), 7,1 (d, 2H), 7,35 (s, 1H), 8,6 (s, 1H).
Beispiel 3 (fällt nicht in den Schutzbereich der Erfindung)
Die in Tabelle 5 aufgeführten Verbindungen wurden nach einer Vorschrift analog der für Beispiel 2, Stufe 2, beschriebenen, jedoch unter Verwendung eines alternativen Bromids, hergestellt:
Tabelle 5
Beispiel 4 (fällt nicht in den Schutzbereich der Erfindung)
Die folgenden Verbindungen wurden nach einer Vorschrift analog der für Beispiel 2, Stufe 2, beschriebenen, jedoch unter Verwendung eines Tosylats anstelle eines Bromids, hergestellt:
Tabelle 6
Beispiel 5
Unter Anwendung eines Verfahrens analog dem in Beispiel 1 beschriebenen (wobei allerdings in einigen Fällen die Zwischenprodukte (1) und (2) vor der weiteren Umsetzung wie in den Beispielen 14 und 15 unten modifiziert wurden), d.h. wie im folgenden Schema ausgeführt:
jedoch mit dem entsprechenden Anilinzwischenprodukt (2) (wobei es sich bei (R³⁰)_m um die wie in Tabelle 1 ausgeführten Substituenten R²⁰, R²¹, R²², R²³ und R²⁴ handelt) und Chinolin, wobei R² und R³ wie in Tabelle 1 definiert sind, wurden die folgenden, in Tabelle 7 aufgeführten Verbindungen dargestellt.
In den obigen und anderen Beispielen wurden die folgenden Abkürzungen verwendet:

• die ¹H-NMR-Daten sind in Form der delta-Werte für die wichtigsten diagnostischen Protonen als Parts per Million (ppm) bezogen auf Tetramethylsilan (TMS) als interner Standard angeführt;
• Stickstoffatome, die als weniger als trivalent gezeigt sind, sind zur Vervollständigung der Trivalenz H-substituiert;
• es werden die folgenden Ankürzungen verwendet:

DMSO: Dimethylsulfoxid;
DMF: N,N-Dimethylformamid;
DCM: Dichlormethan;
EtOAc: Essigsäureethylester;
HOBT: N-Hydroxybenzotriazol-hydrat;
NMM: N-Methylmorpholin;
TFA: Trifluoressigsäure;
1-Pr-OH: Propan-1-ol;
MeOH: Methanol;
EtOH: Ethanol;
KOtBu: Magnesium-tert.-butanolat;
RT: Raumtemperatur.

Beispiel 6
Verbindungen der Formel (I) wurden auch durch Umsetzung in entsprechenden Derivatisierungsreaktionen in andere solche Verbindungen umgewandelt, entweder direkt oder 30 über bestimmte chlorsubstituierte Zwischenprodukte. Diese sind in der folgenden Tabelle 8 zusammengefaßt, wobei die Zwischenprodukte in der Zwischenprodukttabelle 9 unten aufgeführt sind.
Zwischenprodukttabelle 9
Beispiel 7
In der obigen Tabelle steht I4 für eine Verbindung der Struktur
die nach einem Verfahren analog dem in Beispiel 1 beschriebenen hergestellt wurde, wobei allerdings Reaktionsbedingungen von 100°C/2h/1-PrOH angewendet wurden.
Massenspektrum m/e 577,45, 579,46 (M⁺ + H).
NMR-Spektrum (d-6-DMSO, d-Werte) 2,28 (m, 2H), 3,16 (q, 2H), 3,4 (t, 2H), 3,82 (t, 2H), 3,98 (s, 3H), 4,3 (t, 2H), 4,48 (s, 2H), 6,95–7,22 (m, 6H), 7,4 (d, 2H), 7,46 (s, 1H), 7,6 (t, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,9 (s, 1H), 11,07 (br·s, 1H).
Das Chlorpropoxychinolin-Zwischenprodukt (Massen-spektrum m/e 311,2 (M + H)⁺) wurde dargestellt, indem man das entsprechende Hydroxychinolin bei Raumtemperatur in Gegenwart von nBu4NI/18-Krone-6 16 Stunden lang mit 1-Brom-3-chlorpropan umsetzte.
Die folgenden Halogenalkoxychinoline wurden auf analogen Routen hergestellt:
Tabelle 10
Darüber hinaus wurde I5 in I7 umgewandelt
wobei die folgenden Reaktionsbedingungen angewendet wurden: RT/3h/LiOH·H₂O/MeOH/H₂O Massenspektrum m/e 534,5 (M + H)⁺
NMR-Spektrum (d-6-DMSO, d-Werte) 2,26 (m, 2H), 3,82 (m, 2H), 3,93 (s, 3H), 4,26 (t, 2H), 4,68 (s, 2H), 7,04 (m, 6H), 7,29 (m, 2H), 7,39 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 8,55 (s, 1H).
Beispiel 8
Darstellung der Verbindung Nr. 312
Bei diesem Beispiel wurde ein Nitro-Zwischenprodukt der Formel (2) in situ mit einem Chlorchinolinzwischenprodukt zur Verbindung 312 (einer Verbindung der Formel (I)) umgesetzt, und zwar gemäß dem folgenden Schema:
Die Reaktionsbedingungen waren: Cyclohexen, 1-Propanol, Pd/C, Filtrieren, dann Zugabe von Chinolin, wodurch man das gewünschte Produkt erhielt.
Massenspektrum m/e 452 (M⁺ + H)
NMR-Spektrum (CDCl₃, d-Werte) 2,70 (m, 2H), 3,15 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 4,00 (s, 3H), 6,70 (d, 1H), 6,80 (breit s, 1H), 6,95 (s, 1H), 7,05 (d, 2H), 7,15 (d, 2H), 7,15 (m, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,45 (t, 1H), 8,60 (s, 1H).
Chinolin SM: WO 9843960
Die zur Darstellung von Zwischenprodukt (2) angewandten Reaktionsbedingungen waren KOtBu, DMA.
Massenspektrum m/e 270 (M⁺ + H)
Unter Anwendung eines analogen Verfahrens wurden auch die folgenden Verbindungen dargestellt:
Tabelle 11
Beispiel 9 (fällt nicht in den Schutzbereich der Erfindung)
Darstellung von Verbindungen 136 und 140 in Tabelle 1
Die wie oben beschrieben hergestellte Verbindung 85 wurde in Trichlormethan gelöst und in Gegenwart von nassem Aluminiumoxid mit Oxon zu den Titelverbindungen umgesetzt.
Verbindung 136

Massenspektrum m/e 460 (M⁺ + H)
NMR-Spektrum (d-6-DMSO, d-Werte) 2,80 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 6,85 (d, 1H), 7,20 (d, 2H), 7,35 (m, 4H), 7,45 (m, 1H), 7,75 (m, 2H), 8,40 (s, 1H), 9,55 (breit s, 1H).

Verbindung 140

Massenspektrum m/e 476 (M⁺ + H)
NMR-Spektrum (d-6-DMSO, d-Werte) 3,40 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 4,00 (s, 3H), 6,95 (d, 1H), 7,20 (d, 2H), 7,35 (m, 2H), 7,40 (d, 2H), 7,65 (m, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,90 (dd, 1H), 8,45 (s, 1H), 9,65 (breit s, 1H).

Beispiel 10
Darstellung von Verbindung 168 in Tabelle 1
Verbindung 173 in Tabelle 1 wurde bei Raumtemperatur in Gegenwart von HCl, EDC, NMM und DCM 18 Stunden lang mit Methylamin umgesetzt, was das gewünschte Amid lieferte.
Massenspektrum m/e 582 (M + H)⁺.
NMR-Spektrum (d-6-DMSO, d-Werte) 2,33 (m, 2H), 2,55 (d, 3H), 3,12 (m, 2H), 3,22–3,45 (m, 4H (unter dem H₂O-Signal)), 3,43 (s, 2H), 3,78 (m, 2H), 3,97 (m, 5H), 4,28 (m, 2H), 6,83 (d, 1H), 7,05 (d, 2H), 7,10 (m, 1H), 7,21 (m, 1H), 7,33 (m, 1H), 7,41 (d, 2H), 7,47 (s, 1H), 7,75 (m, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,81 (s, 1H).
Beispiel 11 (fällt nicht in den Schutzbereich der Erfindung)
Darstellung von Verbindung 301 in Tabelle 3
Diese Verbindung wurde nach dem folgenden Schema dargestellt:
Reaktionsbedingungen:
100°C/4h/NEt₃/Diphenylphosphorylazid/t-BuOH
Chromatographie: ja
Massenspektrum m/e 490 (M + H)⁺.
NMR-Spektrum (d-6-DMSO, d-Werte) 1,48 (s, 9H), 4,01 (s, 3H), 7,26 (d, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,49 (m, 2H), 7,53 (d, 2H), 8,70 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), 8,97 (s, 1H).
Zwischenprodukt (3)

Reaktionsbedingungen: 100°C/18h/n-PrOH
Massenspektrum m/e 433 (M + H)⁺.

Zwischenprodukt (4)

Reaktionsbedingungen: RT/36h/LiOH/MeOH/Wasser
Massenspektrum m/e 418 (M + H)⁺.

Beispiel 12
Darstellung von Verbindung 183 in Tabelle 1
Zwischenprodukt I7 in Tabelle 1 wurde bei Raumtemperatur in Gegenwart von DMAP, EDC und DCM mit Cyclopropylamin und N-Methylmorpholin umgesetzt, wodurch man das gewünschte Produkt erhielt.
Massenspektrum m/e 624,5 (M + H)⁺
NMR-Spektrum (d-6-DMSO, d-Werte) 0,42 (m, 2H), 0,61 (m, 2H), 2,30 (m, 2H), 2,63 (m, 1H), 3,11 (m, 2H), 3,35 (2H unter dem H₂O-Peak), 3,49 (m, 2H), 3,79 (m, 2H), 3,97 (m, 5H), 4,30 (m, 2H), 7,08 (m, 7H), 7,40 (d, 2H), 7,45 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,84 (s, 1H).
Beispiel 13
Darstellung von Verbindung Nr 430 in Tabelle 1
Diese Verbindung wurde nach dem folgenden Schema dargestellt:
100°C/18h/n-PrOH
Chromatographie: ja
Massenspektrum m/e 525 (M + H)⁺
NMR-Spektrum (d-6-DMSO, d-Werte) 0,182 (m, 2H), 0,41 (m, 2H), 0,94 (m, 1H), 3,02 (t, 2H), 4,00 (m, 6H), 4,52 (s, 2H), 7,14 (m, 6H), 7,47 (m, 3H), 7,70 (t, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,94 (s, 1H).
Das Anilin-Ausgangsmaterial (1) wurde wie oben in Zusammenhang mit Zwischenprodukt I5 beschrieben hergestellt. Dieses wurde durch 18stündige Umsetzung mit Cyclopropanmethylamin in Methanol bei Raumtemperatur in obiges Zwischenprodukt (2) umgewandelt.
Massenspektrum m/e 313,5 (M + H)⁺
Beispiel 14
Unter Anwendung eines Verfahrens analog dem von Beispiel 13 wurde die R^7'-Gruppe in den als Ausgangsmaterial verwendeten Anilinen nach dem folgenden allgemeinen Schema in eine andere Gruppe R⁷ umgewandelt:
bevor die Umwandlung in die entsprechende Verbindungen der Formel (I) erfolgte, wie in der folgenden Tabelle 12 zusammengefaßt.
Biologische Ergebnisse:
Assay für Inhibitoren des MAP-Kinasepfades
Zur Untersuchung von Inhibitoren des MAPK-Pfades wurde ein gekoppelter Assay durchgeführt, bei dem die Phosphorylierung von im Substrat vorhandenen Serin/Threonin-Resten in Gegenwart bzw. Abwesenheit von Inhibitor gemessen wird. Rekombinantes Glutathion-S-Transferase-Fusionsprotein, das humane p45MEK1 (GST-MEK) enthielt, wurde mit c-raf (Sf9-Insektenzellenlysat aus einer Dreifachbaculovirusinfektion mit c-raf/ras/lck) aktiviert und für den Assay verwendet. Zunächst wurde ein p44MAP-Kinase enthaltendes rekombinantes Glutathion-S-Transferase-Fusionsprotein (GST-MAPK) mit aktiver GST-MEK in Gegenwart von ATP und Mg²⁺ bei Raumtemperatur 60 min in Gegenwart bzw. Abwesenheit potentieller Inhibitoren aktiviert. Die aktivierte GST-MAPK wurde dann mit Myelin Basic Protein (MBP) als Substrat 10 min bei Raumtemperatur in Gegenwart von ATP, Mg²⁺ und ³³P-ATP inkubiert. Die Reaktion wurde durch Zugabe von 20% v/v Phosphorsäure gestoppt. Der Einbau von ³³P in das Myelin Basic Protein wurde dann durch Immobilisieren des Substrats auf einer Filtermatte, Waschen und Auszählen unter Anwendung von Szintillationsverfahren bestimmt. Das Ausmaß der Inhibierung wurde durch Vergleich mit unbehandelten Kontrollen bestimmt.
Die Assay-Endlösung enthielt 10 mM Tris, pH 7,5, 0,05 mM EGTA, 8,33 μM [γ³³P]ATP, 8,33 mM Mg(OAc)₂, 0,5 mM Natriumorthovanadat, 0,05% w/v BSA, 6,5 ng GST-MEK, 1 μg GST-MAPK und 16,5 μg MBP in einem Reaktionsvolumen von 60 μl.
Die getesteten Verbindungen der vorliegenden Erfindung hatten IC₅₀-Werte, die typischerweise unter 0,5 μM lagen. Verbindung Nr. 252 beispielsweise hatte einen IC₅₀ von 0,15 μM.
In vitro-MAP-Kinase Assay
Um zu bestimmen, ob Verbindungen GST-MEK oder GST-MAPK hemmen, wurde ein direkter Assay der MAPK-Aktivität angewendet. GST-MAPK wurde durch ein konstitutiv aktives GST-MEK-Fusionsprotein mit zwei Punktmutationen (S217E, S221E) aktiviert und für den Assay in Gegenwart und Abwesenheit potentieller Inhibitoren verwendet. Die aktivierte GST-MAPK wurde mit Substrat (MBP) bei Raumtemperatur 60 min lang in Gegenwart von ATP, Mg²⁺ und ³³P-ATP inkubiert. Die Reaktion wurde durch Zugabe von 20% v/v Phosphorsäure gestoppt. Der Einbau von ³³P in das Myelin Basic Protein wurde durch Immobilisieren des Subtrats auf einer Filtermatte, Waschen und Auszählen unter Anwendung von Szintillationsverfahren bestimmt.
Die Assay-Endlösung enthielt 12 mM Tris, pH 7,5, 0,06 mM EGTA, 30 μM [γ³³P]ATP, 10 mM Mg(OAc)₂, 0,6 mM Natriumorthovanadat, 0,06% w/v BSA, 28 ng GST-MAPK und 16,5 μg MBP in einem Reaktionsvolumen von 60 μl.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigten bei diesem Test Aktivität.
Zellproliferationsassays
Die Zellen wurden in einer Dichte von 20 000–40 000 Zellen/ml in einem Wachstumsmedium mit 5% FCS in Platten mit mehreren Vertiefungen ausgesät und über Nacht bei 37°C inkubiert. Die Verbindungen wurden in frischem Medium in einer entsprechenden Konzentration zubereitet und den die Zellen enthaltenden Vertiefungen zugesetzt. Diese wurden dann weitere 72 Stunden lang inkubiert. Die Zellen wurden dann entweder durch Inkubieren mit Trypsin/EDTA aus den Vertiefungen entfernt und in einem Coulter-Zähler ausgezählt oder mit XTT/PMS in PBSA behandelt, wobei dann die optischen Dichten bei 450 nm abgelesen wurden. Die untersuchten Verbindungen der vorliegenden Erfindung wiesen IC₅₀-Werte auf, die typischerweise unter 30 μM lagen. Verbindung Nr. 250 beispielsweise hatte einen IC₅₀ von 7,76 mM in humanen HT29-Kolontumorzellen; Verbindung Nr. 32 hatte einen IC₅₀ von 1,5 μM in HT29-Zellen und einen IC₅₀ von 0,6 μM in murinen MC26-Kolontumorzellen.

Claims

Verbindungen der Formel (I)
und deren pharmazeutisch annehmbare Salze, wobei R¹, R², R³ und R⁴ jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Cyano Nitro Trifluormethyl C_1-3-Alkyl, -NR¹¹R¹² (wobei R¹¹ und R¹², die gleich oder verschieden sein können, jeweils für Wasserstoff oder C_1-3-Alkyl stehen) oder einer Gruppe R¹³-X¹-(CH₂)_x, wobei x für 0 bis 3 steht, X¹ für -O-, -CH₂-, -OCO-, Carbonyl, -S-, -SO-, -SO₂-, -NR¹⁴CO-, -CONR¹⁵-, -SO₂NR¹⁶-, -NR¹⁷SO₂- oder -NR¹⁸- steht (wobei R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷ und R¹⁸ jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, C_1-3-Alkyl oder C_1-3-Alkoxy-C_2-3-alkyl stehen) und R¹³ ausgewählt ist aus einer der folgenden 16 Gruppen: 1) C_1-5-Alkyl, das unsubstituiert sein kann oder durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus Hydroxy, Fluor und Amino substituiert sein kann; 2) C_1-5-Alkyl-X²COR¹⁹ (wobei X² für -O- oder -NR²⁰- (wobei R²⁰ für Wasserstoff, C_1-3-Alkyl oder C_1-3-Alkoxy-C_2-3-alkyl steht) und R¹⁹ für -NR²¹R²²- oder -OR²³- steht (wobei R²¹, R²² und R²³, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für Wasserstoff, C_1-3-Alkyl oder C_1-3-Alkoxy-C_2-3-alkyl stehen)); 3) C_1-5-Alkyl-X³R²⁴ (wobei X³ für -O-, -S-, -SO-, -SO₂-, -OCO-, -NR²⁵CO-, -CONR²⁶-, -SO₂NR²⁷-, -NR²⁸SO₂- oder -NR²⁹- steht (wobei R²⁵, R²⁶, R²⁷, R²⁸ und R²⁹ jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, C_1-3-Alkyl oder C_1-3-Alkoxy-C_2-3-alkyl stehen) und R²⁴ für Wasserstoff, C_1-3-Alkyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder eine 5- oder 6-gliedrige gesättigte heterocyclische Gruppe mit einem oder zwei Heteroatomen unabhängig voneinander ausgewählt aus O, S und N steht, wobei die C_1-3-Alkylgruppe einen oder zwei Substituenten ausgewählt aus Oxo, Hydroxy, Halogen und C_1-4-Alkoxy tragen kann und wobei die cyclische Gruppe einen oder zwei Substituenten ausgewählt aus Oxo, Hydroxy, Halogen und C_1-4-Alkyl, C_1-4-Hydroxyalkyl und C_1-4-Alkoxy tragen kann); 4) C_1-5-Alkyl-X⁴-C_1-5-alkyl-X⁵R³⁰ (wobei X⁴ und X⁵, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für -O-, -S-, -SO-, -SO₂-, -NR³¹CO-, -CONR³²-, -SO₂NR³³-, -NR³⁴SO₂- oder -NR³⁵- stehen (wobei R³¹, R³², R³³, R³⁴ und R³⁵ jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, C_1-3-Alkyl oder C_1-3-Alkoxy-C_2-3-alkyl stehen) und R³⁰ für Wasserstoff oder C_1-3-Alkyl steht); 5) C_1-5-Alkyl-R³⁶ (wobei R³⁶ für eine 5- oder 6-gliedrige gesättigte heterocyclische Gruppe mit einem oder zwei Heteroatomen unabhängig voneinander ausgewählt aus O, S und N steht, wobei die heterocyclische Gruppe einen oder zwei Substituenten ausgewählt aus Oxo, Hydroxy, Halogen, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Hydroxyalkyl und C_1-4-Alkoxy tragen kann); 6) (CH₂)_qX⁶R³⁷ (wobei q für eine ganze Zahl von 0 bis 5 steht, X⁶ für eine direkte Bindung, -O-, -S-, -SO-, -SO₂-, -NR³⁸CO-, -CONR³⁹-, -SO₂NR⁴⁰-, -NR⁴¹SO₂- oder -NR⁴²- steht (wobei R³⁸, R³⁹, R⁴⁰, R⁴¹ und R⁴² jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, C_1-3-Alkyl oder C_1-3-Alkoxy-C_2-3-alkyl stehen) und R³⁷ für eine Phenylgruppe, eine Pyridongruppe oder eine 5- oder 6-gliedrige aromatische heterocyclische Gruppe mit 1 bis 3 Heteroatomen ausgewählt aus O, N und S steht, wobei die Phenyl-, Pyridon- oder aromatische heterocyclische Gruppe bis zu 5 Substituenten ausgewählt aus Hydroxy, Halogen, Amino, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Hydroxyalkyl, C_1-4-Hydroxyalkoxy, C_1-4-Aminoalkyl, C_1-4-Alkylamino, Carboxy, Cyano, -CONR⁴³R⁴⁴ Und -NR⁴⁵COR⁴⁶ tragen kann (wobei R⁴³, R⁴⁴, R⁴⁵ und R⁴⁶, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für Wasserstoff, C_1-4-Alkyl oder C_1-3-Alkoxy-C_2-3-alkyl stehen)); 7) C_2-6-Alkenyl-R³⁶ (wobei R³⁶ wie oben definiert ist); 8) C_2-6-Alkinyl-R³⁶ (wobei R³⁶ wie oben definiert ist); 9) X⁷R⁴⁷ (wobei X⁷ für -SO₂-, -O- oder -CONR⁴⁸R⁴⁹-steht (wobei R⁴⁸ und R⁴⁹, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für Wasserstoff, C_1-3-Alkyl oder C_1-3-Alkoxy-C_2-3-alkyl stehen) und R⁴⁷ für C_1-5-Alkyl steht, das unsubstituiert sein kann oder das durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus Hydroxy, Fluor und Amino substituiert sein kann), mit den Maßgaben, daß, wenn X⁷ für -SO₂- steht, X¹ für -O- steht, wenn X⁷ für -O- steht, X¹ für Carbonyl steht, wenn X⁷ für -CONR⁴⁸R⁴⁹- steht, X¹ für -O- oder NR¹⁸ steht (wobei R⁴⁸, R⁴⁹ und R¹⁸ wie oben definiert sind); 10) C_2-6-Alkenyl-R³⁷ (wobei R³⁷ wie oben definiert ist); 11) C_2-6-Alkinyl-R³⁷ (wobei R³⁷ wie oben definiert ist); 12) C_2-6-Alkenyl-X⁸R³⁷ (wobei X⁸ für -O-, -S-, -SO-, -SO₂-, -NR⁵⁰CO-, -CONR⁵¹-, -SO₂NR⁵²-, -NR⁵³SO₂- oder -NR⁵⁹- steht (wobei R⁵⁰, R⁵¹, R⁵², R⁵³ und R⁵⁴ unabhängig voneinander für Wasserstoff, C_1-3-Alkyl oder C_1-3-Alkoxy-C_2-3-alkyl stehen) und R³⁷ wie oben definiert ist); 13) C_2-6-Alkinyl-X⁹R³⁷ (wobei X⁹ für -O-, -S-, -SO-, -SO₂-, -NR⁵⁵CO-, -CONR⁵⁶-, -SO₂NR⁵⁷-, -NR⁵⁸SO₂- oder -NR⁵⁹- steht (wobei R⁵⁵, R⁵⁶, R⁵⁷, R⁵⁸ und R⁵⁹ unabhängig voneinander für Wasserstoff, C_1-3-Alkyl oder C_1-3-Alkoxy-C_2-3-alkyl stehen) und R³⁷ wie oben definiert ist); 14) C_1-3-Alkyl-X¹⁰-C_1-3-alkyl-R³⁷ (wobei X¹⁰ für -O-, -S-, -SO-, -SO₂-, -NR⁶⁰CO-, -CONR⁶¹-, -SO₂NR⁶²-, -NR⁶³SO₂- oder -NR⁶⁴- steht (wobei R⁶⁰, R⁶¹, R⁶², R⁶³ Und R⁶⁴ jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, C_1-3-Alkyl oder C_1-3-Alkoxy-C_2-3-alkyl stehen) und R³⁷ wie oben definiert ist); 15) R³⁶ (wobei R³⁶ wie oben definiert ist); und 16) C_1-3-Alkyl-X¹⁰-C_1-3-alkyl-R³⁶ (wobei X¹⁰ und R³⁶ wie oben definiert sind); R⁶⁶ für gegebenenfalls substituiertes C_1-6-Alkyl steht und R⁶⁷ ausgewählt ist aus Wasserstoff, Halogen, Alkyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2–6 Kohlenstoffatomen, Alkinyl mit 2–6 Kohlenstoffatomen, Azido, Hydroxyalkyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Halogenmethyl, Alkoxymethyl mit 2–7 Kohlenstoffatomen, Alkanoyloxymethyl mit 2–7 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Alkylthio mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, Carboxy, Carboalkoxy mit 2–7 Kohlenstoffatomen, Carboalkyl mit 2–7 Kohlenstoffatomen, Phenoxy, Phenyl, Thiophenoxy, Benzoyl, Benzyl, Amino, Alkylamino mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Dialkylamino mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen, Phenylamino, Benzylamino, Alkanoylamino mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Alkenoylamino mit 3–8 Kohlenstoffatomen, Alkinoylamino mit 3–8 Kohlenstoffatomen und Benzoylamino.
Verbindung nach Anspruch 1 und deren pharmazeutisch annehmbare Salze, mit der Formel:
Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon in Kombination mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Hilfsstoff.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, bei dem man entweder (a) eine Verbindung der Formel (III)
in welcher R¹, R^2', R^3', R^4' für wie bei Formel (I) definiertes R¹, R², R³ bzw. R⁴ oder eine Vorstufe davon stehen und Z' für eine Abgangsgruppe steht, mit einer Verbindung der Formel (IV) H-Y(CH₂)_nR⁶XR^7' (IV)in welcher R⁶ divalentes Phenyl steht, Y für -NH- steht, X für -O- steht, n für 0 steht und R^7' für eine Gruppe R⁷, wobei R⁷ für eine Gruppe (CH₂)_mR⁹ steht, wobei m für 0 steht und R⁹ für einen substituierten Phenylring steht, wobei die Substituenten eine Gruppe O-R⁶⁶ in der Alpha-Stellung und R⁶⁷ umfassen, wobei R⁶⁶ und R⁶⁷ wie für Formel (I) definiert sind, oder eine Vorstufe dafür steht, umsetzt; oder (b) eine Verbindung der Formel (V)
in welcher R^1', R^2', R^3', R^4' wie für Formel (III) definiert sind, R⁶, X, Y und n wie für Formel (IV) definiert sind, mit einer Verbindung der Formel (VI) R^7'-Z'' (VI)in welcher R⁷ wie für Formel (IV) definiert ist und Z'' für eine Abgangsgruppe steht, umsetzt; und anschließend, falls erforderlich oder gewünscht, die Vorstufengruppen R^1', R^2', R^3', R^4' und R^7' in Gruppen der Formel R¹, R², R³, R⁴ bzw. R⁷ umwandelt oder eine Gruppe R¹, R², R³, R⁴ oder R⁷ in eine andere solche Gruppe umwandelt.
Verbindungen zur Verwendung in der Therapie, enthaltend eine Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Verwendung einer Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon bei der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Inhibierung von MEK-Enzymen.