CN1365355A - 作为mek酶的抑制剂的喹啉衍生物 - Google Patents

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Abstract

式(I)的化合物或其药学上可接受的盐,其中:n是0－1;X和Y独立选自NH－、－O－、－S－或NR8－,其中R8是1－6个碳原子的烷基,X可以还包括一个CH2基团;R7是(CH2)mR9基团,其中m是0或1－3的整数,R9是取代的芳基、任选取代的最多可达10个碳原子的环烷基环、或任选取代的杂环基环或任何含氮环的N－氧化物;R6是3－7个碳原子的二价环烷基,上述环烷基可以被一个或多个1－6个碳原子的烷基任选进一步取代,或者是二价吡啶基、嘧啶基或苯环,其中,吡啶基、嘧啶基或苯环可以被一个或多个特定的基团任选进一步取代;R1,R2,R3和R4分别独立选自氢或各种特定的有机基团。这些化合物可用作抑制MEK活性的药物。

Description

作为MEK酶的抑制剂的喹啉衍生物
本发明涉及某些新的喹啉衍生物以及它们作为药物的用途，特别是作为特定的激酶如MEK酶的抑制剂的用途。本发明的其它方面包括药用组合物和用所述化合物治疗增生性疾病如癌症的方法。
癌症是一种细胞以无法控制的方式生长和分裂的疾病。这种无法控制的生长源于信号转导途径异常，正常细胞利用该转导途径以便调节响应于不同信号分子的细胞生长和分裂。正常细胞除非受到位于细胞外附近细胞或组织的特定信号分子刺激，否则不会增殖。生长因子与细胞膜经由特定的具有内在酶活性的受体连接。这些受体与细胞核经由一系列的信号蛋白交换生长信号。在癌症中，在信号途径中有许多明显的缺陷。例如癌细胞可以产生它们自身的生长因子，这些生长因子与它们相关的受体结合，从而导致自分泌环即受体可变异或过度表达，从而导致相应于增生的增加的连续信号。另外，可能丧失细胞生长的负调节剂。
致癌基因是与癌症相关的基因，这些基因通常编码信号途径成分，比如，受体酪氨酸激酶、丝氨酸-苏氨酸激酶或下游的信号分子如ras基因的异常变型，这些ras基因可以编码密切相关的小的鸟嘌呤核苷酸结合蛋白，该蛋白可以将结合的鸟苷三磷酸(GTP)水解为鸟苷二磷酸(GDP)。当ras蛋白质与GTP结合时，它们在促进细胞生长和转化过程中是有活性的，而它们与GDP结合时则是无活性的。P21ras的转化突变体在它们的GTP酶活性中有缺陷，因此可以保留其活性的GTP结合状态。人们已知ras致癌基因在某些癌症中发挥整体作用，且发现它们有助于超过20％的所有人类癌症的形成。
当被配体激活时，与致有丝分裂反应联系的细胞表面受体如生长因子受体可以引发链反应，从而导致ras上鸟嘌呤核苷酸交换活性的活化。当处于活化的GTP-结合状态时，许多蛋白可以直接与血浆膜上的ras相互作用，从而导致信号通过几种不同的途径传递。最具特性的效应蛋白是raf原癌基因的产物。raf和ras的相互作用是控制细胞增殖的关键调节阶段。raf丝氨酸-苏氨酸激酶的ras-介导的活化作用又依次激活MEK(MEK1和MEK2)的双重-特异性，MEK是促细胞分裂剂活化的蛋白激酶(MAPKs称为细胞外信号调节蛋白激酶即ERK1和ERK2)的直接的上游激活剂。虽然最新的报道表明MEK也可以被其它上游信号蛋白如MEK激酶或MEKK1和PKC激活，但是，到目前为止，还没有发现除了MAPK之外的MEK的底物有此作用。激活的MAPK在所述核中易位和积聚并在该核中磷酸化和活化转录因子比如Elk-1和Sapla，从而导致基因如c-fos的基因表达增强。
ras-依赖性的raf-MEK-MAPK级联是重要的信号途径之一，负责传递和扩增从细胞表面到细胞核的促有丝分裂的信号，导致产生基因表达和细胞命运的变化。这种普遍存在的途径对正常细胞的增殖非常必要，该途径的组成活化足以诱导细胞的转化。p21ras的转化突变体是组成活性的，导致raf、MEK和MAPK活化和细胞转化。已经表明用反义raf(为显性的负MEK突变体)或选择性抑制剂PD098059对MEK的活性抑制可以阻断ras-转化的成纤维细胞的生长和形态转化。
raf、MEK和MAPK的活化机理，是通过特定的丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸残基的磷酸化作用来实现的。激活的raf和其它激酶使S218和S222上的MEK1以及S222和S226上的MEK2磷酸化。导致MEK活化和随后的磷酸化作用以及T190和Y192上的ERK1及T183和Y185上的ERK2通过双重特异性MEKs而活化。尽管MEK可以被大量的蛋白激酶所激活，而活性的MAPKs又可以使大量的底物蛋白，包括转录因子和其它的蛋白激酶磷酸化和活化，但是MEKs似乎是MAPKs的特定的和唯一的激活剂，并且可以作为交叉级联调节的焦点。MEK1和MEK2的同种型表现出异常的特异性，而且在任何其它已知的MEK家族成员中不存在的催化的亚域IX和X之间含富脯氨酸插入物。MEK和其它蛋白激酶的区别，以及MEK在增生信号中所知的作用，表明有可能发现和使用选择性的MEK抑制剂作为增生性疾病的治疗药物。
WO98/43960公开了一系列的3-氰基喹啉化合物和它们在癌症治疗中的用途。某些化合物已被证实可以作为表皮生长因子受体激酶的抑制剂，并抑制癌细胞的生长。其它抑制生长因子如VEGF作用的喹啉衍生物在WO98/13350中有描述。
本发明提供了可作为MEK激酶活性抑制剂的化合物，因此可以在治疗增生性疾病特别是癌症中产生有用的治疗作用。
根据本发明，提供式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure A0080995900141
其中：n为0-1；X和Y独立选自-NH-、-O-、-S-或-NR8-，其中R8是1-6个碳原子的烷基，X还可包括一个CH2基团；R7是(CH2)mR9基团，其中m是0或1-3的整数，R9是取代的芳基、任选取代的最多可达10个碳原子的环烷基环、或任选取代的杂环基环或任何含氮环的N-氧化物；R6是3-7个碳原子的二价环烷基，可任选进一步被一个或多个1-6个碳原子的烷基取代，或者是二价吡啶基、嘧啶基或苯环，其中所述吡啶基、嘧啶基或苯环可以被一个或多个选自下列的基团任选进一步取代：卤素、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基、2-6个碳原子的炔基、叠氮基、1-6个碳原子的羟基烷基、卤代甲基、2-7个碳原子的烷氧基甲基、2-7个碳原子的链烷酰氧基甲基、1-6个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的烷硫基、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7个碳原子的烷氧羰基、2-7个碳原子的烷基羰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苯甲酰基、苯甲基、氨基、1-6个碳原子的烷基氨基、2-12个碳原子的二烷基氨基、苯基氨基、苯甲基氨基、1-6个碳原子的链烷酰基氨基、3-8个碳原子的链烯酰基氨基、3-8个碳原子的炔酰基氨基和苯甲酰基氨基；R1、R2、R3和R4分别独立选自氢、羟基、卤代基、氰基、硝基、三氟甲基、C1-3烷基、-NR11R12(其中R11和R12可以相同，也可以不同，分别代表氢或C1-3烷基)或一个R13-X1-(CH2)x基团，其中x是0-3，X1代表-O-、-CH2-、-OCO-、羰基、-S-、-SO-、-SO2-、-NR14CO-、-CONR15-、-SO2NR16-、-NR17SO2-或-NR18-(其中R14、R15、R16、R17和R18分别独立代表氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)；R13选自下述十六种基团之一：1)C1-5烷基，可以不被取代或可以被选自羟基、氟代基和氨基中的一个或多个基团所取代；2)C1-5烷基X2COR19(其中X2代表-O-或-NR20-(其中R20代表氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)和R19代表-NR21R22-或-OR23-(其中R21、R22和R23可以分别代表氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基，为相同或不同的基团))；3)C1-5烷基X3R24(其中X3代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-OCO-、-NR25CO-、-CONR26-、-SO2NR27-、-NR28SO2-或-NR29-(其中R25、R26、R27、R28和R29分别独立代表氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)；R24代表氢、C1-3烷基、环戊基、环己基或具有一或两个独立选自O、S和N的杂原子的5或6元饱和杂环基团，前述C1-3烷基可以带有一或两个选自氧代、羟基、卤代基和C1-4烷氧基的取代基，前述环基团可以带有一或两个选自氧代、羟基、卤代基、C1-4烷基、C1-4羟基烷基和C1-4烷氧基的取代基)；4)C1-5烷基X4C1-5烷基X5R30(其中X4和X5可以是相同或不同的，分别是-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR31CO-、-CONR32-、-SO2NR33-、-NR34SO2-或-NR35-(其中R31、R32、R33、R34和R35分别独立代表氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，R30代表氢或C1-3烷基)；5)C1-5烷基R36(其中R36是具有一或两个独立选自O、S和N的杂原子的5或6元饱和杂环基团，该杂环基团可以带有一或两个选自氧代、羟基、卤代基、C1-4烷基、C1-4羟基烷基和C1-4烷氧基的取代基)；6)(CH2)qX6R37(其中q是0-5的整数，X6代表一个直接键、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR38CO-、-CONR39-、-SO2NR40-、-NR41SO2-或-NR42-(其中R38、R39、R40、R41和R42分别独立代表氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，R37是苯基、吡啶酮基团或具有1-3个选自O、N和S的杂原子的5或6元芳族杂环基团，其中苯基、吡啶酮或芳族杂环基团可以带有选自以下的最多可达5个取代基：羟基、卤代基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4羟基烷基、C1-4羟基烷氧基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、羧基、氰基、-CONR43R44和-NR45COR46(其中R43、R44、R45和R46可以相同或不同，分别代表氢、C1-4烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基))；7)C2-6链烯基R36(其中R36如前述所定义)；8)C2-6炔基R36(其中R36如前述所定义)；9)X7R47(其中X7是-SO2-、-O-或-CONR48R49-(其中R48和R49，可以相同或不同，分别代表氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)；R47代表可以不被取代或被选自羟基、氟代基和氨基的一个或多个基团取代的C1-5烷基)，前提条件是当X7是-SO2-时，X1是-O-；当X7是-O-时，X1是羰基；当X7是-CONR48R49-时，X1是-O-或NR18(其中R48、R49和R18如前述所定义)；10)C2-6链烯基R37(其中R37如前述所定义)；11)C2-6炔基R37(其中R37如前述所定义)；12)C2-6链烯基X8R37(其中X8代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR50CO-、-CONR51-、-SO2NR52-、-NR53SO2-或-NR54-(其中R50、R51、R52、R53和R54分别独立代表氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)；R37如前述所定义)；13)C2-6炔基X9R37(其中X9代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR55CO-、-CONR56-、-SO2NR57-、-NR58SO2-或-NR59-(其中R55、R56、R57、R58和R59分别独立代表氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)；R37如前述所定义)；14)C1-3烷基X10C1-3烷基R37(其中X10代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR60CO-、-CONR61-、-SO2NR62-、-NR63SO2-或-NR64-(其中R60、R61、R62、R63和R64分别独立代表氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)；R37如前述所定义)；15)R36(其中R36如前述所定义)；和16)C1-3烷基X10C1-3烷基R36(其中X10和R36如前述所定义)。
适当的式(I)化合物的药学上可接受的盐包括酸加成盐，比如甲烷磺酸盐、延胡索酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐和与磷酸和硫酸形成的盐。优选的药学上可接受的盐是盐酸盐。
烷基、烷氧基、链烷酰基氧基、烷氧基甲基、链烷酰基氧基甲基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、甲基亚磺酰氨基、烷氧羰基、烷基羰基、链烷酰基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、N，N-二环烷基氨基烷基、羟基烷基和烷氧基烷基取代基的烷基部分包括直链碳链和支链碳链。N-环烷基-N-烷基氨基烷基和N，N-二环烷基氨基烷基取代基的环烷基部分包含单纯的碳环和含有烷基取代基的碳环。以下基团的链烯基部分包括直链碳链和支链碳链以及一个或多个不饱和部位：链烯基、链烯酰基氧基甲基、链烯基氧基、链烯基亚磺酰氨基。以下基团的炔基部分包括直链碳链和分支碳链以及一个或多个不饱和部位：炔基、炔酰基氧基甲基、炔基亚磺酰氨基、炔基氧基。羧基定义为-CO2H基团。2-7个碳原子的烷氧羰基定义为-CO2R”基团，其中R”是1-6个碳原子的烷基。烷基羰基定义为-COR”，其中R”为1-6个碳原子的烷基。链烷酰基氧基定义为-OCOR”基团，其中R”是1-6个碳原子的烷基。链烷酰基氧基甲基定义为R”CO2CH2-基团，其中R”是1-6个碳原子的烷基。烷氧基甲基定义为R”OCH2-基团，其中R”是1-6个碳原子的烷基。烷基亚磺酰基定义为R”SO-基团，其中R”是1-6个碳原子的烷基。烷基磺酰基定义为R”SO2-基团，其中R”是1-6个碳原子的烷基。烷基亚磺酰氨基、链烯基亚磺酰氨基、炔基亚磺酰氨基定义为R”SO2NH-基团，其中R”分别是1-6个碳原子的链烷基或2-6个碳原子的链烯基或2-6个碳原子的炔基。N-烷基氨基甲酰基定义为R”NHCO-基团，其中R”是1-6个碳原子的烷基。N，N-二烷基氨基甲酰基定义为R”R’NCO-基团，其中R”是1-6个碳原子的烷基，R’是1-6个碳原子的烷基，并且R’和R”可以相同或不同。当X被取代时，优选一-、二-或三-取代，其中最优选一取代。在取代基中，优选R1、R2、R3和R4至少有一个是氢，最优选二或三个为氢。氮杂环烷基-N-烷基取代基指包含一个氮原子的单环杂环基，该氮原子可以被一个直链或支链烷基取代。吗啉基-N-烷基取代基是一个其上氮原子被一个直链或支链烷基所取代的吗啉环。哌嗪基-N-烷基取代基是一个其上的一个氮原子被一个直链或支链烷基所取代的哌嗪环。N-烷基-哌啶基-N-烷基取代基是一个其上的一个氮原子被一个直链或支链烷基所取代，另一个氮原子被一个直链或支链烷基所取代的哌啶环。
当任何基团包含一个烷基部分时，该烷基部分优选包含1-6个碳原子，更优选1-4个碳原子，特别是甲基、乙基、正-丙基、异-丙基、正-丁基、异-丁基、仲-丁基或叔-丁基。当任何基团包含一个链烯基或炔基部分时，该链烯基或炔基部分优选包含2-6个碳原子，更优选包含2-4个碳原子。
本发明的化合物可以包含不对称碳原子；在这种情况下，本发明的化合物包括外消旋物和单独的R和S对映体，在存在一个以上不对称的碳原子的情况下，本发明的化合物包括单独的非对映体、它们的外消旋物和单独的对映体。
芳基R9的取代基或碳环或杂环基团R9的任选取代基包含选自以下的一个或多个基团：羟基；卤代基；硝基；氰基；羧基；C1-6烷氧基；C1-6烷基；C2-6链烯基；C2-6炔基；C2-6链烯基氧基；C2-6炔基氧基；C3-6环烷基；氨基；一或二C1-6烷基氨基；任选被C1-6烷基或氧代基取代的杂环基；C(O)Ra、C(O)ORa、S(O)dRa；NRaC(O)Rb；C(O)NRaS(O)dRb、C(O)NRaRb；NRaC(O)NRbRc；NRaS(O)dRb或N(S(O)dRb)S(O)dRc，其中d是0、1或2，Ra、Rb和Rc独立选自氢、C1-6烷基、芳基、C3-6环烷基或杂环基，其中任何烷基、链烯基或炔基或一个R9取代基中所含的部分本身可以被一个或多个选自以下的基团任选取代：羟基；氰基；硝基；卤代基；羧基；2-7个碳原子的烷氧羰基、C3-6环烷基、可任选被C1-6烷基或氧代基取代的杂环基；C(O)Rd、C(O)ORdNRdRe、S(O)eRd、NRdC(O)Re、C(O)NRdRe；NRdC(O)NReRf；NRdS(O)eRe，其中e是0、1或2；Rd、Re和Rf独立选自氢或可被一个或多个选自下列的基团任选取代的C1-6烷基：羟基；氰基；硝基；卤代基；羧基；2-7个碳原子的烷氧羰基、C3-6环烷基、可任选被C1-6烷基或氧代基取代的杂环基；C(O)Rg、C(O)ORgNRgRh、S(O)eRg、NRhC(O)Rg；C(O)NRgRh；NRgC(O)NRhRi；NRgS(O)eRh，其中e如前述定义，Rg、Rh和Ri独立选自氢或C1-6烷基。或者，两个相邻原子上的取代基可以结合形成双环体系的第二个环，其中所述第二个环可以被一个或多个前述R9列示的基团任选取代，且任选包含一个或多个杂原子。
在某些实施方案中，R9基团的取代程度是一个复合取代的链。因此，例如，取代基可以包含一个取代的烷基链，它可以任选地插入杂原子，如子式(i)的基团：
          -Xa-R70-(Xb-R71)q-(Xc)s-R72    (i)
其中，Xa、Xb和Xc独立选自前述X1的任何基团，
R70和R71独立选自C1-6亚烷基、C2-6亚链烯基或C2-6亚炔基，其中的任何一个可以被羟基、氰基、硝基、卤代基、羧基、2-7个碳原子的烷氧羰基或C3-6环烷基任选取代；
R72是氢或一个C1-6烷基、C2-6链烯基或C2-6炔基，其中的任何一个可以被羟基、氰基、硝基、卤代基、羧基或C3-6环烷基任选取代；
q和s独立是0或1。
优选的R9是一个任选取代的烷氧基，R9最优选是一个取代的烷氧基。
式(I)的化合物的一个特定的例子是式(IA)化合物，它们是如上文所述的式(I)化合物，前提是R7是(CH2)mR9，其中m是0或1-3的整数，R9是取代的芳基或取代的具有至多10个碳原子的环烷基环，其中该取代基包含至少一个1-6个碳原子的烷氧基，和任选一个或多个另外的取代基，或者R9是一个包含1或2个氧原子的杂环，并任选具有一个或多个取代基，其中R1、R2、R3或R4是基团R13-X1-(CH2)x，其中x是0-3，X1代表-O-、-CH2-、-OCO-、羰基、-S-、-SO-、-SO2-、-NR14CO-、-SO2NR16-、-NR17SO2-或-NR18-(其中R14、R15、R16、R17、R18和R13如上文定义)。
Y基团的适当实例是-NH-，适当的X是氧。
n优选是0。
R9基团的具体实例包括苯基或3-8个碳原子，优选6个碳原子的环烷基，其中在α位被烷氧基、特别是甲氧基取代。
当R9基团是取代的苯基或环烷基时，m优选是0。
杂环基R9的实例包括3-7元环，其中至多2个是氧原子。这些基团包括：
Figure A0080995900211
其中每个R65都独立选自氢或C1-6烷基，特别是甲基。在这些化合物中，m适合是1、2或3。
其它杂环基团R9的实例包含吡啶基、噻唑基、吡嗪基、嘧啶基、噁二唑。
适合的R7的另外的取代基包含上文列举的吡啶基、嘧啶基和苯基的R6基团。
因此，优选亚组的式(I)化合物是式(II)的化合物：
Figure A0080995900212
其中R1、R2、R3和R4如前述定义，R66是C1-6烷基，特别是甲基，R67选自如下基团：氢、卤素、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基、2-6个碳原子的炔基、叠氮基、1-6个碳原子的羟基烷基、卤代甲基、2-7个碳原子的烷氧基甲基、2-7个碳原子的链烷酰基氧基甲基、1-6个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的烷硫基、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7个碳原子的烷氧羰基、2-7个碳原子的烷基羰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苯甲酰基、苯甲基、氨基、1-6个碳原子的烷基氨基、2-12个碳原子的二烷基氨基、苯基氨基、苯甲基氨基、1-6个碳原子的链烷酰基氨基、3-8个碳原子的链烯酰基氨基、3-8个碳原子的炔酰基氨基和苯甲酰基氨基。
适合的R66是C1-6烷基，如甲基。然而，优选取代的C1-4烷基，其中该取代基选自羟基、NRdRe、S(O)eRd、NRdC(O)Re、C(O)NRdRe、NRdC(O)NReRf、NRdS(O)eRe，其中e、Rd、Re和Rf如前述定义。
优选的R67是氢。
优选的R1、R2、R3和R4基团在WO98/43960中有实例。优选的x是0。适合的R13选自下述16种基团之一：1)C1-5烷基，可以不被取代或可以被一个或多个氟原子所取代，或C2-5烷基，可以不被取代或可以被一个或多个选自羟基和氨基的基团所取代；2)C2-3烷基X2COR19(其中X2如前述定义，R19代表-NR21R22-或-OR23-(其中R21、R22和R23可以分别代表氢、C1-2烷基或C1-2烷氧基乙基，为相同或不同的基团))；3)C2-4烷基X3R24(其中X3如前述定义，R24代表氢、C1-3烷基、环戊基、环己基或具有一或两个独立选自O、S和N的杂原子的5或6元饱和杂环基团，前述C1-3烷基可以带有一或两个选自氧代基、羟基、卤代基和C1-3烷氧基的取代基，前述环基团可以带有一或两个选自氧代基、羟基、卤代基、C1-3烷基、C1-3羟基烷基和C1-3烷氧基的取代基)；4)C2-3烷基X4C2-3烷基X5R30(其中X4和X5如前述定义，R30代表氢或C1-3烷基)；5)C1-5烷基R70(其中R70是带有一或两个独立选自O、S和N的杂原子的5或6元饱和杂环基团，该杂环基团通过一个碳原子与C1-5烷基相连，而且可以带有一个或两个取代基，该取代基选自：氧代基、羟基、卤代基、C1-3烷基、C1-3羟基烷基和C1-3烷氧基)或C2-5烷基R71(其中R71是带有一个或两个杂原子(一个是N，另一个独立选自O、S和N)的5或6元饱和杂环基团，该杂环基团通过一个氮原子与C2-5烷基相连，而且可以带有一个或两个取代基，该取代基选自：氧代基、羟基、卤代基、C1-3烷基、C1-3羟基烷基和C1-3烷氧基)；6)(CH2)qX6R37(其中X6如前述定义，如果X6是一个直接键，则q是0-4的整数，如果X6不是一个直接键，则q是0、2或3；R37是苯基、吡啶酮基或带有1-3个选自O、N和S(优选一个是N)的杂原子的5或6元芳族杂环基团，其中苯基、吡啶酮基或芳族杂环基团可以如前所述被取代，优选被至多2个前述取代基取代，最好是1个选自前述的取代基取代)；7)C4-5链烯基R72(其中R72代表如前述所定义的R70或R71)；8)C4-5炔基R72(其中R72代表如前述所定义的R70或R71)；9)X7R47(其中X7如前述所定义，R47代表C1-3烷基，可以不被取代或被选自羟基、氟代基和氨基的一个或多个基团取代)；10)C3-5链烯基R37(其中R37如前述所定义)；11)C3-5炔基R37(其中R37如前述所定义)；12)C4-5链烯基X8R37(其中X8和R37如前述所定义)；13)C4-5炔基X9R30(其中X9和R30如前述所定义)；14)C1-3烷基X10C1-3烷基R37(其中X10和R37如前述所定义)；15)R36(其中R36如前述所定义)；和16)C1-3烷基X11C1-3烷基R36(其中X11和R36如前述所定义)。
优选的R13选自下述11种基团之一：1)C1-4烷基，可以不被取代或可以被一个或多个氟原子所取代，或C2-4烷基，可以不被取代或可以被一个或两个选自羟基和氨基的基团所取代；2)C2-3烷基X2COR19(其中X2如前述定义，R19代表-NR21R22-或-OR23-(其中R21、R22和R23可以分别代表氢、C1-2烷基或C1-2烷氧基乙基，为相同或不同的基团))；3)C2-3烷基X3R24(其中X3如前述定义，R24为选自如下的基团：C1-3烷基、环戊基、环己基、吡咯烷基和哌啶基，该基团通过一个碳原子与X3连接，前述C1-3烷基可以带有一或两个选自氧代基、羟基、卤代基和C1-2烷氧基的取代基，前述环戊基、环己基、吡咯烷基或哌啶基可以带有一个选自以下的取代基：氧代基、羟基、卤代基、C1-2烷基、C1-2羟基烷基和C1-2烷氧基)；4)C2-3烷基X4C2-3烷基X5R30(其中X4和X5如前述定义，R30代表氢或C1-2烷基)；5)C1-4烷基R70(其中R70是选自吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、1，3-二氧戊环-2-基、1，3-二氧六环-2-基、1，3-二硫戊环-2-基和1，3-二噻烷-2-基的基团，该基团通过一个碳原子与C1-4烷基相连，而且可以带有一个或两个取代基，这些取代基选自：氧代基、羟基、卤代基、C1-2烷基、C1-2羟基烷基和C1-2烷氧基)或C2-4烷基R71(其中R71是选自吗啉基、硫代吗啉基、吡咯烷-1-基、哌嗪-1-基和哌啶基的基团，该基团可以带有一个或两个取代基，这些取代基选自：氧代基、羟基、卤代基、C1-2烷基、C1-2羟基烷基和C1-2烷氧基)；和6)(CH2)qX6R37(其中X6如前述定义；如果X6是一个直接键，则q是1-3的整数，如果X6不是一个直接键，则q是2或3；R37是苯基、吡啶酮基或具有1-2个选自O、N和S(优选一个是N)的杂原子的5或6元芳族杂环基团，其中苯基、吡啶酮基或芳族杂环基团可以如前所述被取代，优选被1个选自如下的取代基取代：羟基、卤代基、C1-2烷基、C1-2烷氧基、C1-2羟基烷基、C1-2羟基烷氧基、羧基、氰基、-CONR43R44和-NR45COR46(其中R43、R44、R45和R46可以相同或不同，分别代表氢或C1-2烷基))；7)C4-5链烯基R71(其中R71如前述所定义)；8)C4-5炔基R71(其中R71如前述所定义)；9)C1-3烷基X10C1-3烷基R37(其中X10和R37如前述所定义)；10)R36(其中R36如前述所定义)；和11)C1-3烷基X11C1-3烷基R36(其中X11和R36如前述所定义)。
优选的R13选自下述9种基团之一：1)C1-3烷基，可以不被取代或可以被一个或多个氟原子所取代，或C2-3烷基，可以不被取代或可以被一个或两个选自羟基和氨基的基团所取代；2)2-(3，3-二甲基脲基)乙基、3-(3，3-二甲基脲基)丙基、2-(3-甲基脲基)乙基、3-(3-甲基脲基)丙基、2-脲基乙基、3-脲基丙基、2-(N，N-二甲基氨基甲酰基氧基)乙基、3-(N，N-二甲基氨基甲酰基氧基)丙基、2-(N-甲基氨基甲酰基氧基)乙基、3-(N-甲基氨基甲酰基氧基)丙基、2-(氨基甲酰基氧基)乙基、3-(氨基甲酰基氧基)丙基；3)C2-3烷基X3R24(其中X3如前述定义，R24为选自如下的基团：C1-2烷基、环戊基、环己基、吡咯烷基和哌啶基，该基团通过一个碳原子与X3连接，前述C1-2烷基可以带有一或两个选自氧代基、羟基、卤代基和C1-2烷氧基的取代基，前述环戊基、环己基、吡咯烷基或哌啶基可以带有一个选自氧代基、羟基、卤代基、C1-2烷基、C1-2羟基烷基和C1-2烷氧基的取代基)；4)C2-3烷基X4C2-3烷基X5R32(其中X4和X5如前述定义，R30代表氢或C1-2烷基)；5)C1-2烷基R70(其中R70是选自吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、1，3-二氧戊环-2-基、1，3-二氧六环-2-基、1，3-二硫戊环-2-基、1，3-二噻烷-2-基的一个基团，该基团通过一个碳原子与C1-2烷基相连，而且可以带有一个取代基，这个取代基选自：氧代基、羟基、卤代基、C1-2烷基、C1-2羟基烷基和C1-2烷氧基)或C2-3烷基R59(其中R59是选自吗啉基、硫代吗啉基、哌啶基、哌嗪-1-基和吡咯烷-1-基的一个基团，该基团可以带有一个或两个取代基，这些取代基选自：氧代基、羟基、卤代基、C1-2烷基、C1-2羟基烷基和C1-2烷氧基)；6)(CH2)qX6R37(其中X6如前述定义；如果X6是一个直接键，则q是1-3的整数，如果X6不是一个直接键，则q是2或3；R37是选自下列的一个基团：苯基、吡啶酮基、吡啶基、咪唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基和哒嗪基，优先选自苯基、吡啶酮基、吡啶基、咪唑基、噻唑基和三唑基，上述基团可以被选自下列的一个取代基取代：羟基、卤代基、C1-2烷基、C1-2烷氧基、C1-2羟基烷基、C1-2羟基烷氧基、羧基、氰基、-CONR43R44和-NR45COR46(其中R43、R44、R45和R46如前述所定义)；7)C1-3烷基X10C1-3烷基R37(其中X10和R37如前述所定义)；8)R36(其中R36如前述所定义)；和9)C1-3烷基X11C1-3烷基R36(其中X11和R36如前述所定义)。
更优选的R13代表：2-甲基噻唑-4-基甲基、2-乙酰氨基噻唑-4-基甲基、1-甲基咪唑-2-基甲基、4-吡啶基甲基、2-(4-吡啶基)乙基、3-(4-吡啶基)丙基、2-((N-(1-甲基咪唑-4-基磺酰基)-N-甲基)氨基)乙基、2-((N-(3-吗啉基丙基磺酰基)-N-甲基)氨基)乙基、2-((N-甲基-N-4-吡啶基)氨基)乙基、2-(4-氧(oxido)吗啉基)乙基、3-(4-氧吗啉基)丙基、2-(4-氧代-1，4-二氢-1-吡啶基)乙基、3-(4-氧代-1，4-二氢-1-吡啶基)丙基、甲基、乙基、三氟甲基、2，2，2-三氟代乙基、2-羟基乙基、3-羟基丙基、2-(N，N-二甲基氨磺酰基)乙基、2-(N-甲基氨磺酰基)乙基、(1，3-二氧戊环-2-基)甲基、2-(1，3-二氧戊环-2-基)乙基、2-(2-甲氧基乙基氨基)乙基、2-(2-羟基乙基氨基)乙基、3-(2-甲氧基乙基氨基)丙基、3-(2-羟基乙基氨基)丙基、2-(1，2，4-三唑-1-基)乙基、2-(1，2，4-三唑-4-基)乙基、3-(1，2，4-三唑-1-基)丙基、3-(1，2，4-三唑-4-基)丙基、2-(4-吡啶基氧基)乙基、3-(4-吡啶基氧基)丙基、2-(4-吡啶基氨基)乙基、3-(4-吡啶基氨基)丙基、2-(2-甲基咪唑-1-基)乙基、3-(2-甲基咪唑-1-基)丙基、2-(5-甲基-1，2，4-三唑-1-基)乙基、3-(5-甲基-1，2，4-三唑-1-基)丙基、吗啉基、N-甲基哌嗪基、哌嗪基、2-(N，N-二甲基氨基)乙基、3-(N，N-二甲基氨基)丙基、2-吗啉基乙基、3-吗啉基丙基、2-哌啶基乙基、3-哌啶基丙基、2-(哌嗪-1-基)乙基、3-(哌嗪-1-基)丙基、2-(吡咯烷-1-基)乙基、3-(吡咯烷-1-基)丙基、2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、2-(咪唑-1-基)乙基、2-(1，2，3-三唑-1-基)乙基、2-(1，2，3-三唑-2-基)乙基、3-(咪唑-1-基)丙基、3-(1，2，3-三唑-1-基)丙基、3-(1，2，3-三唑-2-基)丙基、2-硫代吗啉基乙基、3-硫代吗啉基丙基、2-(1，1-二氧代硫代吗啉基)乙基、3-(1，1-二氧代硫代吗啉基)丙基、2-(2-甲氧基乙氧基)乙基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基、3-(甲基亚磺酰基)丙基、3-(甲基磺酰基)丙基、2-(甲基亚磺酰基)乙基、苯甲基、2-氨磺酰基乙基或2-(甲基磺酰基)乙基。
特别优选的R13代表甲基、乙基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、2-羟基乙基、3-羟基丙基、2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、2-(甲基亚磺酰基)乙基、2-(甲基碘酰基)乙基、2-(N，N-二甲基氨磺酰基)乙基、2-(N-甲基氨磺酰基)乙基、2-氨磺酰基乙基、2-(N，N-二甲基氨基)乙基、3-(N，N-二甲基氨基)丙基、2-吗啉基乙基、3-吗啉基丙基、2-哌啶基乙基、3-哌啶基丙基、2-(哌嗪-1-基)乙基、3-(哌嗪-1-基)丙基、2-(吡咯烷-1-基)乙基、3-(吡咯烷-1-基)丙基、(1，3-二氧戊环-2-基)甲基、2-(1，3-二氧戊环-2-基)乙基、2-(2-甲氧基乙基氨基)乙基、2-(2-羟基乙基氨基)乙基、3-(2-甲氧基乙基氨基)丙基、3-(2-羟基乙基氨基)丙基、2-甲基噻唑-4-基甲基、2-乙酰氨基噻唑-4-基甲基、1-甲基咪唑-2-基甲基、2-(咪唑-1-基)乙基、2-(1，2，3-三唑-1-基)乙基、2-(1，2，3-三唑-2-基)乙基、2-(1，2，4-三唑-1-基)乙基、2-(1，2，4-三唑-4-基)乙基、4-吡啶基甲基、2-(4-吡啶基)乙基、3-(4-吡啶基)丙基、3-(3-吡啶基)丙基、苯甲基、2-(4-吡啶基氧基)乙基、2-(4-吡啶基氨基)乙基或2-(4-氧代-1，4-二氢-1-吡啶基)乙基。
更优选的R13代表甲基、乙基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、2-羟基乙基、3-羟基丙基、2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、2-(甲基亚磺酰基)乙基、2-(甲基磺酰基)乙基、2-(N，N-二甲基氨磺酰基)乙基、2-(N-甲基氨磺酰基)乙基、2-氨磺酰基乙基、2-(N，N-二甲基氨基)乙基、3-(N，N-二甲基氨基)丙基、2-吗啉基乙基、3-吗啉在丙基、2-哌啶基乙基、3-哌啶基丙基、2-(哌嗪-1-基)乙基、3-(哌嗪-1-基)丙基、2-(吡咯烷-1-基)乙基、3-(吡咯烷-1-基)丙基、(1，3-二氧戊环-2-基)甲基、2-(1，3-二氧戊环-2-基)乙基、2-(2-甲氧基乙基氨基)乙基、2-(2-羟基乙基氨基)乙基、3-(2-甲氧基乙基氨基)丙基、3-(2-羟基乙基氨基)丙基、2-甲基噻唑-4-基甲基、2-乙酰氨基噻唑-4-基甲基、1-甲基咪唑-2-基甲基、2-(咪唑-1-基)乙基、2-(1，2，3-三唑-1-基)乙基、2-(1，2，3-三唑-2-基)乙基、2-(1，2，4-三唑-1-基)乙基、2-(1，2，4-三唑-4-基)乙基、4-吡啶基甲基、2-(4-吡啶基)乙基、3-(4-吡啶基)丙基、苯甲基、2-(4-吡啶基氧基)乙基、2-(4-吡啶基氨基)乙基或2-(4-氧代-1，4-二氢-1-吡啶基)乙基。
特别是R1和R4适合为氢。
优选的R2基团的实例包括C1-6烷氧基，比如甲氧基。
R3基团适当选自氢或C1-6烷氧基。
优选的R2和R3是C1-6烷氧基，更优选甲氧基。
另一优选的R2或R3基团是3-吗啉基丙基氧基。
化合物式(I)的具体实例在表1、2和3中已经列出。在这些表中，“DMMPO”代表一个下式的1，6-二甲基吗啉基丙氧基：“MPO”是下式的吗啉基丙氧基：“MEO”是下式的吗啉基乙氧基：
Figure A0080995900283
Me是CH3。
                                 表1
Figure A0080995900291
   No.     R2     R3   X      R80    R81   R82  R83  R84  R85  R86  R87
    1     OMe     OMe   O      OMe     H    H   H   H   H   H   H
    2     OMe     OMe  NH       H     H   OMe   H   H   H   H   H
    3     OMe     OMe   O       H    OMe    H   H   H   H   Cl   H
    4     OMe     OMe   O      OMe     H    H   H   H   H   Cl   H
    5     OMe     OMe   O      OMe     H    H   H  OMe   H   H   H
    6     OMe     OMe   O      OMe     H    H   H   Me   H   H   H
    7     OMe     OMe   O       H    OMe    H   H   H   H   H   H
    8     OMe     OMe   O       H     H   OMe   H   H   H   H   H
    9     OMe   OCH2C6H5   O      OMe     H    H   H   H   H   H   H
    10     OMe     OMe   O      OMe    OMe    H   H   H   H   H   H
    11     OMe     OMe   O       H    OMe    H  OMe   H   H   H   H
    12     OMe     OMe   O   OCH2(Me)2     H    H   H   H   H   H   H
    13     OMe     OMe   O     CO2Me     H    H  OMe   H   H   H   H
    14     MPO     OMe   O      OMe     H    H   H   H   H   H   H
    15     OMe     OMe   O       H    OMe    H   Cl   H   H   H   H
Figure A0080995900321
  No.     R2     R3   X       R80     R81  R82  R83  R84  R85  R86  R87
  85     OMe     OMe   O       SMe      H   H   H   H   H   H   H
  86     OMe     OMe   O       CN      H   H   H   H   H   H   H
  87     OMe     OMe   O        H      I   H   H   H   H   H   H
  88     OMe     OMe   O       Br      H   H   H   H   H   H   H
  89     OMe     OMe   O        H      Br   H   H   H   H   H   H
  90     OMe     OMe   O        H      F   H   H   H   H   H   H
  91     OMe     OMe   O        H      Cl   H   H   H   H   H   H
  92     OMe     OMe   O        I      H   H   H   H   H   H   H
  93     OMe     OMe   O       Cl      H   H   Cl   H   H   H   H
  94     OMe     OMe   O       Cl      H   H   H   H   H   H   H
  95     OMe     OMe   O        H   NHC(O)Me   H   H   H   H   H   H
  96     OMe     OMe   O       OH      H   H   H   H   H   H   H
  97     OMe     OMe   O  C(O)2CH2C6H5      H   H   H   H   H   H   H
  98     OMe     OMe   O      OCF3      H   H   H   H   H   H   H
  99     OMe     OMe   O        H     CF3   H   H   H   H   H   H
  100     OMe     OMe   O     C(O)2H      H   H   H   H   H   H   H
  101     OMe     OMe   O        H   NHCH2Me   H   H   H   H   H   H
  102     COOH     OMe   O       OMe      H   H   H   H   H   H   H
  103     OMe     OMe   O     C(O)2Me      H   H   H   H   H   H   H
  104     OMe     OMe   O        H  N(CH2Me)2   H   H   H   H   H   H
  105     OMe     OMe   O        H     CN   H   H   H   H   H   H
  106     OMe     OMe   O        H   NHC(O)Me   H   H   H   Me   H   H
  107     OMe     OMe   O        H     CN   H   H   H   Me   H   H
  108     OH     OMe   O        H  OCF2-CHF2   H   H   H   H   H   H
  109     OH     OMe   O     OCH2CCH      H   H   H   H   H   H   H
  110     OH     OMe   O        CN      H   H   H   H   H   H   H
Figure A0080995900361
Figure A0080995900371
Figure A0080995900381
Figure A0080995900391
Figure A0080995900401
Figure A0080995900411
Figure A0080995900431
Figure A0080995900451
Figure A0080995900461
Figure A0080995900471
表2
Figure A0080995900481
Figure A0080995900482
Figure A0080995900491
表3
Figure A0080995900501
Figure A0080995900521
其中p-Ph代表下式的对-亚苯基
Figure A0080995900552
式(I)的化合物适于通过使式(III)的化合物与式(IV)的化合物反应来制备：其中R1’、R2’、R3’、R4’分别代表式(I)中定义的R1、R2、R3和R4或它们的前体，Z’是离去基团，式(IV)如下：
                       H-Y(CH2)nR6XR7’
                             (IV)其中R6、Y、X和n如式(I)所定义，R7’是R7基团或它的前体；然后，如果需要或要求将前体基团R1’、R2’、R3’、R4’和R7’分别转化为式中的R1、R2、R3、R4和R7基团或将基团R1、R2、R3、R4和R7转化为不同的此类基团。
适合的离去基团Z’包括卤素(比如溴代基或氯代基)、或者甲磺酸根和甲苯磺酸根或取代的苯氧基。
该反应适于在有机溶剂(比如醇像丙醇或环己醇)中，在高温(比如50至150℃，例如约105℃)下进行。
其中，将前体基团R1’、R2’、R3’、R4’分别转化为式中的R1、R2、R3和R4的基团，或将基团R1、R2、R3和R4转化为不同的此类基团的转化反应采用如下文所述的常规化学方法进行。具体的前体基团R1’、R2’、R3’、R4’是式R13’-X1-(CH2)x的基团，其中x和X1如下文所定义，R13’是C1-5烷基，其可被除氟之外的卤素取代，特别是氯或溴。该氯或溴基团可以容易地被转化为权利要求1定义的多种其它基团R13。这些化合物是新的化合物，并且形成了本发明另外的一个方面。它们可以具有与式(I)的化合物相似的活性，因此，可以被用于代替式(I)的化合物。
因此，本发明进一步提供式(IB)的化合物：
Figure A0080995900561
其中Y、n、R6、X和R7如权利要求1所定义，并且至少R1”、R2”、R3”或R4”之一是R13’-X1-(CH2)x基团，其中X1和x如权利要求1所定义，R13’是可被氯或溴取代的烷基，余下的基团分别是基团R1、R2、R3和R4。
涉及到基团R7的类似的转化反应可以采用常规的化学方法进行。例如基团R7内的R9的取代基可以改变，比如由酸变为酯或酰胺等。
或者，式(I)的化合物还可以通过使式(V)化合物与式(VI)化合物反应来制备：
Figure A0080995900571
其中R1’、R2’、R3’、R4’与式(III)中定义相同，R6、X、Y和n如式(I)所定义，式(VI)如下：
                     R7’-Z”       (VI)其中R7如式(IV)所定义，Z”是离去基团；其后，如果需要或要求，将前体基团R1’、R2’、R3’、R4’和R7’分别转化为式中的R1、R2、R3、R4和R7的基团，或将基团R1、R2、R3、R4和R7转化为不同的此类基团。适合的离去基团Z”包括卤素(比如溴或氯)或者甲磺酸根或甲苯磺酸根。转化反应如上文所述。
该反应适于在有机溶剂(比如DMF)中，在高温(比如40至120℃，例如约80℃)下进行。
式(III)和式(V)的化合物可以是已知的化合物，也可以用已知的化合物通过常规方法制备，例如通过在WO98/43960和WO98/13350中描述的方法制备。实例性的制备式(III)化合物的方法包括在下文中描述的方法。
式(IV)的化合物也是已知的化合物(参见，例如Rev.Chim.(Bucharest)(1988)，39(6)，477-82和DD110651：74.01.05)，也可以用已知化合物通过常规方法制备。例如，其中Y是NH的式(IV)的化合物适合通过将式(VII)化合物还原来制备：
                        O2N(CH2)nR6XR7’
                             (VII)其中X、R6、R7’和n如前述定义。可以很方便地用常规的化学方法将前体基团R7’转化为基团R7，或者将基团R7转化为其它式(VII)或式(IV)中的此类基团，
式(VI)的化合物也是已知的化合物，也可以用已知化合物通过常规方法制备。
本发明的化合物可用于抑制MEK酶的活性，因此可以用于治疗增生性疾病。它们适于以与药学上可接受的载体结合的药用组合物形式使用。这些组合物形成了本发明的另一方面。
本发明的组合物可以为下列形式：口服剂型(例如片剂、锭剂、硬或软胶囊、水状的或油状的悬浮液、乳剂、可分散的粉剂或颗粒剂、糖浆剂或酏剂)；局部用药剂型(例如乳油、软膏剂、凝胶剂，或者水状或油状的溶液或悬浮液)；吸入法给药剂型(例如细粉末或液体气溶胶)；吹入法给药剂型(例如细粉末)，或肠胃外给药剂型(例如无菌水状或油状溶液，以用于静脉内、皮下、肌内或肌内给药，或栓剂用于直肠给药)。
本发明的组合物可以通过常规方法采用本领域熟知的常规的药用赋形剂获得。因此，用于口服的组合物可以含有，例如，一种或多种着色剂、甜味剂、矫味剂和/或防腐剂。
用于片剂的适合的药学上可接受的赋形剂包括，例如，惰性的稀释剂如乳糖、碳酸钠、磷酸钙或碳酸钙；成粒剂和崩解剂如玉米淀粉或藻酸；粘合剂如淀粉；润滑剂如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉；防腐剂，如对羟基苯甲酸乙酯或丙酯和抗氧化剂如抗坏血酸。片剂可以是非包衣的或包衣的，以调节它们的崩解和随后的在胃肠道中活性成分的吸收，或者用于提高它们的稳定性和/或改善它们的外观，无论是哪一种情况，均采用本领域熟知的常规包衣剂和包衣方法。
口服化合物也可以是硬明胶胶囊，其中将活性成分与惰性的固体稀释剂例如，碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合，或者是软明胶胶囊，其中将活性成分与水或油例如花生油、液体石蜡或橄榄油混合。
水悬浮液一般包含活性成分的细粉末和一种或多种下列物质：悬浮剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯-吡咯烷酮、黄蓍胶和阿拉伯树胶；分散或润湿剂，例如卵磷脂或烯化氧与脂肪酸的缩聚物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)，或环氧乙烷与长链脂肪醇的缩聚物(例如十七乙烯氧十六醇)，或环氧乙烷与源于脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩聚物(例如聚氧乙烯山梨糖醇一油酸酯)，或环氧乙烷与长链脂肪醇的缩聚物(例如十七乙烯氧十六醇)，或环氧乙烷与源于脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩聚物(例如聚氧乙烯山梨糖醇一油酸酯)，或环氧乙烷与源于脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩聚物(例如聚乙烯脱水山梨糖醇一油酸酯)。水悬浮液也可以包含一或多种防腐剂(例如对羟基苯甲酸乙酯或丙酯)、抗氧化剂(例如抗坏血酸)、着色剂、矫味剂和/或甜味剂(例如蔗糖、糖精或天冬甜素)。
油性悬浮液可以通过将活性成分悬浮于植物油(例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油)或矿物油(例如石蜡油)中配制。油性悬浮液也可以包含一种增稠剂例如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。甜味剂如上文所述，可以加入矫味剂以获得适口的口服制剂。这些组合物可以通过加入抗氧化剂如抗坏血酸来保存。
适合通过加入水来制备含水悬浮液的可分散粉剂和颗粒剂一般包含活性成分和分散剂或润湿剂、悬浮剂和一种或多种防腐剂。适合的分散剂或润湿剂和悬浮剂在上文中已例示。还可以加入另外的赋形剂如甜味剂、矫味剂和着色剂。
本发明的药用组合物也可以以水包油型乳剂的形式存在。所述油相可以是植物油(例如橄榄油或花生油)或矿物油(例如石蜡油)或上述的任何混合物。适合的乳化剂可以是，例如，天然-存在的树胶如阿拉伯树胶或黄蓍胶、天然-存在的磷脂如大豆磷脂、卵磷脂和源于脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯(例如脱水山梨糖醇一油酸酯)，以及所述偏酯与环氧乙烷的缩聚物，如聚氧乙烯脱水山梨糖醇一油酸酯。该乳剂也可以包含甜味剂、矫味剂和防腐剂。
糖浆剂和酏剂可以使用甜味剂例如甘油、丙二醇、山梨醇、天冬甜素或蔗糖配制，并可以包含润药、防腐剂、矫味剂和/或着色剂。
该药用组合物也可以以无菌注射含水或含油悬浮液的形式存在，可以通过已知的方法使用上文提到的一或多种适当的分散或润湿剂和悬浮剂制备。无菌注射制剂也可以是无毒的胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液或悬浮液，例如1，3-丁二醇溶液。
栓剂可以通过混合活性成分与适合的无刺激的赋形剂制备，该赋形剂在常温下是固体，在直肠的温度下是液体，因此，在直肠内熔化从而释放药物。适合的赋形剂包括，例如，可可脂和聚乙二醇。
局部使用的制剂，比如乳油、软膏剂、凝胶剂和含水或含油溶液或悬浮液，一般可以将活性成分与常规的局部可接受的赋形剂或稀释剂用本领域已知的常规方法一起配制获得。
吹入法给药的组合物可以是含平均直径为例如30μ或更小的颗粒的细粉形式，粉末本身包含单独的活性成分或用一或多种生理上可接受的载体如乳糖稀释的活性成分。然后，可以将吹入的粉末方便地置于胶囊中保存，该胶囊含有例如，1至50mg的活性成分并与汽轮式吹入装置一起使用，如用于已知药物色甘酸钠的吹入给药。
吸入法给药的组合物可以用传统的增压气溶胶的方式分配活性成分，可以作为包含细分的固体或液滴的气溶胶。可以使用传统的气溶胶抛射剂如挥发性氟化烃或烃，该气溶胶装置可以方便地调配计量的活性成分的量。
有关制剂方面的详情，请参见Comprehensive MedicinalChemistry的第5卷第25.2章((Corwin Hansch；Chairman of EditorialBoard)，Pergamon Press 1990)。
与一种或多种赋形剂结合制成单一剂型的活性成分的量是由治疗宿主情况和特定的给药途径决定的。例如，用于患者口服给药的制剂一般包含，例如，0.5mg至2g的活性物质并与适当且方便量(约占总组合物重量的5％-98％)的赋形剂混合。剂量的单位形式一般包含约1mg至约500mg的活性成分。有关给药途径和剂量方案的详情，请参见Comprehensive Medicinal Chemistry的第5卷第25.3章((CorwinHansch；Chairman of Editorial Board)，Pergamon Press 1990)。
当用于治疗或预防疾病时，式I化合物的剂量大小自然将根据疾病的性质和严重性、动物或病人的年龄和性别及给药的途径并根据熟知的用药原则而变化。如上文所述，式I的化合物可用于治疗单独或部分由于MEK酶作用引起的疾病。
式I的化合物在用于治疗或预防时，一般可以按日剂量范围给药，例如，每千克体重0.5mg至75mg，如果需要，可以分剂量给药。如果使用胃肠外途径给药，总体来说剂量会低一些。因此，例如，静脉内给药时，剂量范围例如一般为每千克体重0.5mg至30mg。同样，吸入给药，剂量范围例如为每千克体重0.5mg至25mg。然而，优选口服给药。
另一方面，本发明提供了给予上文所述式(I)化合物或上文所述药用组合物来治疗增生性疾病的方法。
另一方面，本发明还提供了上文所定义的式(I)化合物在制备用于抑制MEK酶活性、特别是用于治疗增生性疾病例如癌症的药物中的用途。
现在通过采用实施例来对本发明进行具体说明。在实施例中所用不同中间体的制备方法在制备中有描述。制备1氯代喹啉中间体
上述中间体可以用例如下面图示的方法来制备，其中“Bz”代表苯甲基。
Figure A0080995900621
将(1)(10.36g，45.3mmole)和乙氧基亚甲基丙二酸二乙基酯(9ml，45.3mmole)的混合物在110℃的温度下加热1小时，然后冷却过夜。蒸发该混合物，将产物(2)不经进一步纯化用于下一步。质谱m/e 400(M++H)。(3)的制备
将(2)(理论上为45.3mmole)和磷酰氯(83.3ml，906mmole)的混合物在115℃的温度下加热18小时，冷却后，蒸发该溶液以去掉过剩的磷酰氯。残留物用冰和氨水处理，以水解剩余的磷酰氯。过滤出固体产物并用真空烘箱烘干，得到奶油色的固体，9.0g(53％产率)。质谱m/e 372(M++H)。(4)的制备
将(3)的混合物(9.0g，24.2mmole)在常温下，在乙醇(48.3ml)中搅拌15分钟，得到均匀的悬浮液。加入氢氧化钠水溶液(2.0M，48.3ml，96.7mmole)并在常温下搅拌该混合物18小时。旋转蒸发除去乙醇后将剩余溶液在搅拌下用盐酸酸化至pH2。将沉淀物滤出并用真空烘箱烘干，得到橙色固体，7.19g(86％产率)。质谱m/e 344(M++H)。(5)的制备
将(4)(7.18g，20.9mmole)和亚硫酰氯(90mL)的混合物回流2小时。冷却后，将剩余的亚硫酰氯旋转蒸发除去，将残留物在丙酮(175ml)中悬浮，将得到的悬浮液在冰浴中冷却。逐渐加入氨水(S.G.0.880，20ml)，同时保持温度在10℃以下。得到的悬浮液过滤后水洗，并风干，得到固体，5.15g(75％产率)。质谱m/e 343(M++H)。(6)的制备
将(5)(20.55g，60mmole)和磷酰氯(250mL)的混合物加热并在120℃下搅拌4小时直至原料溶解。在110℃下继续加热并搅拌18小时。冷却后，蒸发溶液以去掉多余的磷酰氯。最后的痕量磷酰氯通过与甲苯共沸去掉。残留物用冰和氨水处理以去掉酸性。滤出固体产物并用真空烘箱烘干，得到灰色固体19.23g(99％产率)。(也可以按WO9843960中描述的方法制备)质谱m/e 325(M++H)。(7)的制备
将(6)(19.23g，60.0mmole)和三氟乙酸(300mL)及苯硫基甲烷(35ml)的混合物在氮气氛中回流3小时。冷却后旋转蒸发除去三氟乙酸，将油状残留物与冰和水一起搅拌，并用氨水(S.G.0.880)碱化。过滤得到的悬浮液，其固体连续用水、乙酸乙酯和乙醚洗涤，然后烘干，得到土黄色固体13.74g(97％产率)。质谱m/e 235(M++H)。(8)的制备(4-氯-6-甲氧基-7-[3-(1-吗啉基)丙氧基]-3-喹啉腈)
将悬浮于丁酮(150ml)中的(7)(2.34g，10.0mmole)和1-(3-氯代丙基)吗啉(2.45g，15.0mmole)和无水碳酸钾(2.07g，15.0mmole)的混合物在油浴上在88℃下搅拌96小时。趁热过滤该悬浮液以去掉无机物，并将滤液冷却，然后蒸发至约100ml。静置72小时沉淀出固体。滤出固体并用少量丙酮洗涤，然后烘干得到白色固体0.54g(15％产率)。质谱m/e 362(M++H)。制备2通过相似的方法也可以制备下述类似物：表4实施例1
将4-氯代-3-氰基-6，7-二甲氧基喹啉(1.5g)(如WO9843960描述的方法制备)和4-(2-甲氧基苯氧基)-苯胺(2.58g)(如Rev.Chim.(Bucharest)(1988)，39(6)，477-82中描述的方法制备)在1-丙醇(90ml)中的混合物在105℃下搅拌并加热6小时。然后将该混合物冷却至室温并过滤。过滤后的晶体用少量1-丙醇洗涤并烘干，得到4-(2-甲氧基苯氧基)-苯胺基-3-氰基-6，7二甲氧基喹啉(表1化合物1)(2.19g，85％)。质谱m/e 428(M++H)。NMR谱(d-6-DMSO，d值)3.75(s，3H)，4.00(s，6H)，6.95(m，3H)，7.05(m，1H)，7.20(m，2H)，7.40(d，2H)，7.50(s，1H)，8.20(s，1H)，8.85(s，1H)，11.10(宽峰，1H)。实施例2表3的化合物253的制备步骤1
在110℃下，将4-氯代-3-氰基-6，7-二甲氧基喹啉(2.49g)和4-氨基苯酚(2.4g)的混合物在正-丙醇(150ml)中搅拌并加热4小时。然后将该混合物冷却至室温并过滤。过滤后的晶体用少量乙醚洗涤并烘干，得到3-氰基-6，7二甲氧基-4-(4-羟基)-苯胺基-喹啉(2.68g，83％)。质谱m/e 322(M++H)。NMR谱(d-6-DMSO，d值)3.85(s，3H)，3.9(s，3H)，6.8(d，2H)，7.1(d，2H)，7.25(s，1H)，7.8(s，1H)，8.3(s，1H)，9.3(宽s，1H)。步骤2
将3-氰基-6，7-二甲氧基-4-(4-羟基)-苯胺基-喹啉(160.5mg)溶解在DMF(5ml)中，并加入碳酸钾(138mg)。在氮气氛下搅拌该混合物5分钟，然后加入2-溴代甲基-四氢呋喃(180ml)。在80℃下搅拌并加热混合物18小时。然后冷却至室温，用乙酸乙酯稀释后用水萃取。该水相用乙酸乙酯再萃取，随后用盐水洗涤合并的有机萃取物，干燥(Na2SO4)并蒸发。残留物经柱层析纯化，用2-3％甲醇/二氯甲烷混合物作洗脱剂。从而获得3-氰基-6，7-二甲氧基-4-(2-四氢呋喃基-甲氧基)-苯胺基-喹啉(70mg，34％)。质谱m/e 406(M++H)。NMR谱(CDCl3，d值)1.8(m，1H)，1.95(m，2H)，2.05(m，1H)，3.6(s，3H)，3.85(dd，1H)，3.9(m，1H)，3.95(m，1H)，4.0(s，3H)，4.25(m，1H)，6.8(宽s，1H)，6.85(s，1H)，6.95(d，2H)，7.1(d，2H)，7.35(s，1H)，8.6(s，1H)。实施例3
用实施例2步骤2中描述的类似方法，但是采用另外的溴化物，制备表5列出的化合物：
                          表5
 No 溴化物   质谱 nmr 备注
250 2-溴代-甲基四氢吡喃 m/e 420(M++H) (d-6-DMSO，d值)1.2-1.7(m，6H)，3.40(m，1H)，3.60(m，1H)，3.90(s，3H)，3.90(s，3H)，3.9(m，3H)，6.95(d，2H)，7.20(d，2H)，7.25(d，1H)，7.75(d，1H)，8.30(d，1H)，9.35(宽s，1H).
251 表溴醇 m/e 378(M++H) (d-6-DMSO，d值)2.70(dd，1H)，2.83(dd，1H)，3.35(m，1H)，3.85(dd，1H)，3.90(s，3H)，3.95(s，3H)，4.35(dd，1H)，7.00(d，2H)，7.20(d，2H)，7.26(s，1H)，7.75(s，1H)，8.30(s，1H)，9.35(宽s，1H). RT/48hrs/DMF/K2CO3
252 2-溴代甲基-1，3-二氧戊环 m/e 408(M++H) (CDCl3，d值)3.60(s，3H)，3.95(m，3H)，4.00(s，3H)，4.05(m，3H)，5.30(t，1H)，6.80(宽s，1H)，6.85(s，1H)6.95(d，2H)，7.15(d，2H)，7.35(s，1H)，8.60(s，1H).
实施例4
用实施例2步骤2中描述的类似方法，但是用甲苯磺酸酯代替溴化物，制备下述化合物：
                                表6
 No 中间体 质谱 nmr
254 2，2-二甲基-4-(4-甲苯磺酰基氧基甲基)-1，3-二氧戊环 m/e 436(M++H) (CDCl3，d值)1.4(s，3H)，1.45(s，3H)，3.65(s，3H)，3.90(dd，1H)，3.95(m，1H)，4.00(s，3H)，4.05(m，1H)，4.15(dd，1H)，4.50(m，1H)，6.80(宽s，1H)6.90(s，1H)，6.95(d，2H)，7.10(d，2H)，7.35(s，1H)，8.60(s，1H).
255 4-(4-甲苯磺酰基氧基甲基)-1，3-二氧戊环 m/e 408(M++H) (CDCl3，d值)3.60(s，3H)，3.85(m，1H)3.95(m，1H)，4.00(s，3H)，4.05(m，2H)，4.40(m，1H)，4.95(s，1H)，5.10(s，1H)，6.80(宽s，1H)，6.85(s，1H)，6.95(d，2H)，7.10(d，2H)，7.35(s，1H)，8.60(s，1H).
256 5-溴代-5-(4-甲苯磺酰基氧基甲基)- m/e 436(M++H) (CDCl3，d值)0.95(s，3H)，3.50(d，2H)，3.65(s，3H)，4.00(d，2H)，4.00(s，3H)，4.10(s，1H)，4.70(d，1H)，5.00(d，1H)，6.80(宽s，1H)，6.85(s，1H)，6.95(d，2H)，7.15(d，2H)，7.35(s，1H)，8.60(s，1H).
实施例5
用实施例1中描述的类似方法(除了在某些情况下，在如下文实施例14和15描述的进一步反应之前对中间体(1)和(2)进行修饰外)，即如下流程所示：
Figure A0080995900681
但是采用适当的苯胺中间体(2)(其中(R30)m是表1所述的取代基R20、R21、R22、R23和R24)和喹啉(其中R2和R3如表1中所定义)，可以制备以下表7中所述化合物。
                                   表7
  No.   质谱 n.m.r.   反应条件      中间体1质谱     反应      中间体2质谱      反应
2  m/e 427(M++H) (d-6-DMSO，d值)3.72(s，3H)，3.96(s，3H)，3.98(s，3H)，6.87(d，2H)，6.98(d，2H)，7.10(d，2H)，7.18(d，2H)，7.46(s，1H)，8.04(s，1H)，8.67(s，1H)，2NH在H2O下的归属，(2.5-3.6). 165℃/2.5h/环己醇
3  m/e462/464(M++H) 160℃/5h/环己醇
4  m/e462/464(M++H) 160℃/5h/环己醇
5  m/e458(M++H) (d-6-DMSO，d值  )3.70(s，6H)，3.90(s，3H)，3.95(s，3H)，6.80(d，2H)，6.85(d，2H)，7.10(t，1H)，7.25(d，1H)，7.40(s，1H)，8.05(s，1H)，8.85(s，1H)，10.80(宽s，1H) 110℃/4h/1.PrOH m/e276(M++H) KOtBu，MeOH m/e246(M++H) H2，Pd/C，EtOAc
 No.   质谱 n.m.r. 反应条件 中间体1质谱      反应 中间体2质谱         反应
6 m/e442(M++H) (d-6-DMSO，d值)2.05(s，3H)，3.65(s，3H)，3.95(s，3H)，4.00(s，3H)，6.80(d，2H)，6.90(d，1H)7.00(d，1H)，7.15(t，1H)，7.35(d，2H)，7.40(s，1H)8.05(s，1H)，8.80(s，1H)，10.90(宽s，1H) 110℃/4h/1-PrOH m/e230(M++H) KOtBu，MeOH m/e260(M++H) H2，Pd/C，EtOAc
7 m/e428(M++H) (d-6-DMSO，d值)3.70(s，3H)，4.00(s，3H)，4.00(s，3H)，6.55(s，1H)，6.60(m，1H)，6.65(dd，1H)，7.15(d，2H)，7.25(t，1H)，7.45(s，1H)，7.50(d，2H)，8.05(s，1H)，8.85(s，1H)，11.10(宽s，1H) 110℃/4h/1-PrOH m/e216(M++H)
8 m/e428(M++H) (d-6-DMSO，d值)3.70(s，3H)，4.00(s，6H)，6.55(s，1H)，6.95(m，2H)，7.00(d，2H)，7.05(d，2H)，7.40(d，2H)，7.40(s，1H)，8.05(s，1H)，8.85(s，1H)，10.90(宽s，1H) 110℃/4h/1-PrOH m/e246(M++H) KOtBu，MeOH m/e216(M++H) H2，Pd/C，EtOAc
9 m/e 504(M++H) (d-6-DMSO，d值)3.73(s，3H)，3.97(s，3H)，5.32(s，2H)，6.95(m，3H)，7.05(d，1H)，7.18(m，2H)，7.38(m，5H)，7.51(d，2H)，7.58(s，1H)，8.17(s，1H)，8.87(s，1H)，11.13(宽，1H) 1-PrOH/115°/5h
 No.   质谱 n.m.r.   反应条件      中间体1质谱        反应     中间体2质谱    反应
10 m/e458(M++H) (d-6-DMSO，d值  )3.65(s，3H)，3.80(s，3H)，4.00(s，6H)，6.65(d，1H)，6.90(d，1H)，7.05(m，3H)，7.40(d，2H)，7.45(m，1H)，8.15(m，1H)，8.90(s，1H) 110℃/18h/1-PrOH m/e276(M++H) KOtBu，DMA m/e246(M++H) H2，Pd/C，EtOAc
11 m/e458(M++H) (d-6-DMSO，d值)3.70(s，6H)，4.00(s，6H)，6.20(d，2H)，6.25(t，1H)，7.20(d，2H)，7.45(s，1H)，7.50(d，2H)，8.15(s，1H)，8.90(s，1H)，11.10(宽s，1H) 110℃/18h/1-PrOH m/e276(M++H) KOrBu，DMA m/e246(M++H) H2，Pd/C，EtOAc
12 m/e456(M++H) (d-6-DMSO，d值)1.20(d，6H)，4.00(s，6H)，4.6(m，1H)，6.95(m，3H)，7.05(d，1H)，7.20(d，2H)，7.40(d，2H)，7.50(s，1H)，8.20(s，1H)，8.90(s，1H)，11.10(宽s，1H) 110℃/18h/1-PrOH m/e274(M++H) KOtBu，DMA m/e244(M++H) H2，Pd/C，EtOAc
13 m/e486(M++H) (d-6-DMSO，d值)3.70(s，3H)，3.75(s，3H)，4.05(s，6H)，6.55(d，1H)，6.85(dd，1H)，7.15(d，2H)，7.50(s，1H)，7.55(d，2H)，7.85(d，1H)，8.20(s，1H)，8.95(s，1H)，11.20(宽s，1H) 110℃/18h/1-PrOH m/e304(M++H) KOtBu，DMA m/e274(M++H H2，Pd/C，EtOAc
 No.   质谱 n.m.r.   反应条件       中间体1质谱          反应          中间体2质谱           反应
  15 m/e462(M++H) (d-6-DMSO，d值)3.75(s，3H)，4.00(s，6H)，6.55(t，1H)，6.60(t，1H)，6.80(t，1H)，7.20(d，2H)，7.50(s，1H)，7.55(d，2H)，8.20(s，1H)，8.95(s，1H)，11.20(宽s，1H) 110℃/18h/1-PrOH KOtBu，DMA   m/e250(M++H) SnCl2.2H2O，HCl，EtOAc
  32 m/e442(M++H) (d-6-DMSO，d值)1.20(t，3H)，3.95(s，6H)，4.00(q，2H)，6.95(m，3H)，7.05(m，1H)，7.15(m，2H)，7.35(d，2H)，7.45(s，1H)，8.10(s，1H)，8.85(s，1H)，10.95(宽s，1H) 110℃/4h/1-PrOH   m/e260(M++H) KOtBu，MeOH   m/e230(M++H) H2，Pd/C，EtOAc
  42 m/e 516(M++H) (d-6-DMSO，d值)，3.35(s，6H)，3.74(s，3H)，3.76(m，4H)，4.32(m，4H)，6.97(m，3H)，7.05(d，1H)，7.07(m，2H)，7.39(d，2H)，7.47(s，1H)，8.14(s，1H)，8.89(s，1H)，10.96(宽，1H) 1-PrOH/回流/18h   m/e337(M++H) POCl3/120°/2h
  43 m/e442(M++H) (CDCl3，d值)2.25(s，3H)，3.60(s，3H)，3.80(s，3H)，4.00(s，3H)，6.60(宽s，1H)，6.80(m，2H)，7.00(m，5H)，7.15(td，1H)，7.30(s，1H)，8.60(s，1H) 110℃/36h/1-PrOH   m/e260(M++H) KOtBu，DMA   m/e230(M++H) H2，Pd/C，EtOAc
 No.   质谱 n.m.r.   反应条件    中间体1质谱            反应     中间体2质谱           反应
 45  m/e 516(M++H) (d-6-DMSO，d值)，3.49(m，6H)，3.71(s，3H)，3.77(m，4H)，4.33(m，4H)，6.60(m，2H)，6.70(d，1H)，7.17(d，2H)，7.28(t，1H)，7.47(d，2H)，7.50(s，1H)，8.16(s，1H)，8.90(s，1H)，11.02(宽，1H) 1-PrOH/回流/18h
 46  m/e 546(M++H) (d-6-DMSO，d值)，3.35(m，6H)，3.69(s，6H)，3.77(m，4H)，4.33(m，4H)，6.19(d，2H)，6.26(t1H)，7.19(m，2H)，7.49(m，3H)，8.19(s，1H)，8.91(s，1H)，11.12(宽，1H) 1-PrOH/回流/18h
 47  m/e 530(M++H) (d-6-DMSO，d值)，1.21(t，3H)，3.35(m，6H)，3.77(m，4H)，4.03(q，2H)，4.32(m，4H)，6.97(m，3H)，7.05(d，1H)，7.18(m，2H)，7.39(d，2H)，7.47(s，1H)，8.14(s，1H)，8.89(s，1H)，10.95(宽，1H) 1-PrOH/回流/18h
 No.   质谱 n.m.r.   反应条件      中间体1质谱          反应        中间体2质谱           反应
 49  m/e 500(M++H) (d-6-DMSO，d值)1.21(t，3H)，3.72(s，3H)，4.01(s，3H)，4.17(q，2H)，4.98(s，2H)，6.96(m，3H)，7.05(m，1H)，7.19(m，2H)，7.42(m，3H)，8.06(s，1H)，8.89(s，1H) 100℃/6h/1-PrOH m/e321，323(M+H)+ RT/30mins/溴代乙酸乙酯/KOtBu/n-Bu4NI/DMA
 56  m/e456(M++H) (CDCl3，d值)1.30(q，3H)，2.25(s，3H)，3.60(s，3H)，4.00(s，3H)，4.05(t，2H)，6.60(m，1H)，6.75(m，2H)，6.90(m，1H)，7.00(m，4H)，7.15(m，1H)，7.30(s，1H)，8.55(s，1H) 110℃/36h/1-PrOH m/e274(M++H) KOtBu，DMA m/e244(M++H) H2，Pd/C，EtOAc
 62  m/e 428(M+H)+ (d-6-DMSO，d值)1.21(t，3H)，3.97(s，3H)，4.03(q，2H)，6.96(m，3H)，7.05(m，1H)，7.37(m，2H)，7.40(s，1H)，8.05(s，1H)，8.88(s，1H) 100℃/18h/1-PrOH
 65  m/e 500(M+H)+ (d-6-DMSO，d值)1.24(t，3H)，3.72(s，3H)，3.97(s，3H)，4.20(q，2H)，5.05(s，2H)，6.95(m，3H)，7.05(m，1H)，7.18(m，2H)，7.27(s，1H)，7.37(d，2H)，8.07(s，1H)，8.84(s，1H) 100℃/18h/1-PrOH
 No.   质谱 n.m.r.   反应条件    中间体1质谱           反应       中间体2质谱          反应
 69 m/e 541(M++H) (d-6-DMSO，d值)2.34(m，2H)，3.12(m，2H)，3.50(m，4H)，3.73(s，3H)，3.85(m，2H)，3.98(s，2H)，4.02(s，3H)，4.33(t，2H)，6.62(m，2H)，6.72(m，1H)，7.20(d，2H)，7.30(t，1H)，7.49(d，2H)，7.54(s，1H)，8.21(s，1H)，8.89(s，1H)，11.08(宽，2H) 1-PrOH/1.0M醚制HCl(1当量)/110deg/3h
 74 m/e446(M++H) (d-6-DMSO，d值)3.75(s，3H)，4.00(s，3H)，4.00(s，3H)，6.90(d，2H)，7.00(m，2H)，7.25(dd，1H)，7.40(d，2H)，7.45(s，1H)，8.15(s，1H)，8.90(s，1H)，11.10(宽s，1H) 110℃/18h/1-PrOH KOtBu，DMA m/e234(M++H) H2，Pd/C，EtOAc
 75 m/e 432(M++H) (d-6-DMSO，d值)3.98(s，6H)，7.05(d，2H)，7.15(d，2H)，7.40(s，1H)，7.42(d，2H)，7.50(d，2H)，8.10(s，1H)，8.85(s，1H)
 76 m/e 443(M++H) (d-6-DMSO，d值)3.99(s，6H)，7.15-7.30(m，4H)，7.48-7.52(m，3H)，8.05(s，1H)，8.11(d，2H)，8.68(s，1H)，NH在H2O下归属，，(3.2-3.4). 165℃/2.5h/环己醇
 No. 质谱 n.m.r.   反应条件    中间体1质谱           反应     中间体2质谱        反应
 77 m/e 434(M++H) (d-6-DMSO，d值)3.92(s，3H)，3.94(s，3H)，6.95(m，1H)，7.05(d，2H)，7.05-7.25(m，不清晰)，7.29(d，2H)，7.4-7.5(m，1H)，7.75(s，1H)，8.40(s，1H)，9.43(s，1H) 150℃/16h/Dowtherm A
 78 m/e462/464(M++H) 150℃/16h/Dowtherm A
 79 m/e448/450(M++H) (d-6-DMSO，d值).3.96(s，3H)，3.98(s，3H)，7.30(d，2H)，7.37(d，4H)，7.45(m，3H)，8.04(s，1H)，8.7(s，不清晰). 160℃/5h/环己醇
 80 m/e446/448(M++H) 160℃/5h/环己醇
 No.   质谱 n.m.r. 反应条件 中间体1质谱             反应 中间体2质谱             反应
 81 m/e416(M++H) (d-6-DMSO，d值)4.00(s，6H)，7.10(d，2H)，7.15(m，1H)，7.20(m，2H)，7.40(m，1H)，7.45(m，3H)，8.20(s，1H)，8.90(s，1H)，11.12(宽s，1H) 110℃/4h/1-PrOH KOtBu，MeOH m/e204(M++H) H2，Pd/C，EtOAc
 82 m/e412(M++H) (d-6-DMSO，d值)2.10(s，3H)，4.00(s，6H)，6.95(m，3H)，7.10(t，1H)，7.20(t，1H)，7.40(d，2H)，7.45(s，1H)，8.15(s，1H)，8.85(s，1H)，11.05(宽s，1H) 110℃/4h/1-PrOH KOtBu，MeOH m/e200(M++H) H2，Pd/C，EtOAc
 83 m/e514(M++H) (d-6-DMSO，d值)4.00(s，3H)，4.00(s，3H)，5.05(s，2H)，7.45(d，2H)，7.45(s，1H)，7.55(d，2H)，7.60(s，2H)，8.05(s，1H)，8.95(s，1H) 110℃/18h/1-PrOH
 84 m/e486(M++H) (d-6-DMSO，d值)3.80(s，3H)，3.95(s，3H)，4.00(s，3H)，4.35(s，2H)，7.35(d，2H)，7.45(m，4H)，7.60(d，1H)，7.80(d，1H)，8.00(s，1H)，8.05(s，1H)，8.90(s，1H)，10.90(宽s，1H) 110℃/18h/1-PrOH
 No.   质谱 n.m.r.   反应条件      中间体1质谱         反应       中间体2质谱           反应
 85 m/e444(M++H) (d-6-DMSO，d值)2.4(s，3H)，4.00(s，6H)，6.90(dd，1H)，7.05(d，2H)，7.20(m，2H)，7.35(dd，1H)，7.45(m，3H)，8.10(s，1H)，8.85(s，1H)10.90(宽s，1H) 110℃/5.5h/1-PrOH KOtBu，MeOH，DMA m/e232(M++H) H2，Pd/C，EtOAc
 86 m/e423(M++H) (d-6-DMSO，d值)4.00(s，6H)，6.95(d，1H)，7.25(t，1H)，7.30(d，2H)，7.45(s，1H)，7.55(d，2H)，7.60(m，1H)，7.90(dd，1H)，8.15(s，1H)，8.90(s，1H) 110℃/5.5h/1-PrOH m/e239(M-H) KOtBu，MeOH，DMA m/e211(M++H) H2，Pd/C，EtOAc
 87 m/e524(M++H) (d-6-DMSO，d值)4.00(s，6H)，7.05(dd，1H)，7.15(m，3H)，7.35(t，1H)，7.40(s，1H)，7.45(m，3H)，8.05(s，1H)，8.80(s，1H) 110℃/18h/1-PrOH KOtBu，DMA m/e312(M++H) SnCl2.2H20，EtOAc
 88 m/e476(M++H) (d-6-DMSO，d值)4.00(s，6H)，7.10(m，4H)，7.40(td，1H)，7.45(s，1H)，7.45(d，2H)，7.75(dd，1H)，8.05(s，1H)，8.90(s，1H)，11.05(宽s，1H) 110℃/18h/1-PrOH KOtBu，DMA m/e264(M++H) SnCl2.2H20，EtOAc
 89 m/e476(M++H) (d-6-DMSO，d值)3.95(s，3H)，3.95(s，3H)，7.00(m，1H)，7.20(m，3H)，7.30(m，3H)，7.40(d，2H)，7.90(s，1H)，8.60(s，1H) 110℃/18h/1-PrOH KOtBu，DMA m/e264(M++H) SnCl22H20，EtOAc
 No.   质谱 n.m.r.   反应条件     中间体1质谱         反应     中间体2质谱         反应
 90  m/e476(M++H) (d-6-DMSO，d值)3.95(s，3H)，3.95(s，3H)，7.00(m，1H)，7.20(m，3H)，7.30(m，3H)，7.40(d，2H)，7.90(s，1H)，8.60(s，1H) 110℃/18h/1-PrOH KOtBu，DMA  m/e264(M++H) SnCl2.2H20，EtOAc
 91  m/e432(M++H) (d-6-DMSO，d值)4.00(s，6H)，7.00(m，2H)，7.20(d，1H)，7.20(d，2H)，7.40(t，1H)，7.45(s，1H)，7.50(d，2H)，820(s，1H)，8.95(s，1H)，11.20(宽s，1H) 110℃/18h/1-PrOH KOtBu，DMA  m/e220(M++H) SnCl2.2H20，EtOAc
 92  m/e524(M++H) (d-6-DMSO，d值)4.00(s，6H)，6.95(d，2H)，7.05(m，2H)，7.40(m，1H)，7.45(s，1H)，7.45(d，2H)，7.90(d，1H)，8.15(s，1H)，8.90(s，1H)，11.05(宽s，1H) 110℃/18h/1-PrOH KOtBu，DMA  m/e312(M++H) SnCl2.2H20，EtOAc
 93  m/e466(M++H) (d-6-DMSO，d值)4.00(s，6H)，7.05(d，1H)，7.15(m，3H)，7.45(s，1H)，7.55(d，2H)，7.60(d，1H)，8.15(s，1H)，8.95(s，1H)，11.10(宽s，1H) 110℃/18h/1-PrOH
 No.   质谱 n.m.r.   反应条件     中间体1质谱         反应     中间体2质谱         反应
 94 m/e432(M++H) (d-6-DMSO，d值)4.00(s，6H)，7.10(t，3H)，7.20(t，1H)，7.35(t，1H)，7.50(s，1H)，7.55(d，2H)，7.60(d，1H)，8.20(s，1H)，8.95(s，1H)，11.20(宽s，1H) 110℃/18h/1-PrOH  m/e243(M++H) KOtBu，DMA m/e220(M++H) SnCl2.2H20，HCl，EtOAc
 95 m/e455(M++H) (d-6-DMSO，d值)2.05(s，3H)，4.00(s，6H)6.65(m，1H)，7.15(d，2H)，7.30(d，2H)，7.45(m，4H)，8.20(s，1H)，8.95(s，1H)，10.10(宽s，1H)，11.20(宽s，1H) 110℃/18h/1-PrOH  m/e273(M++H) KOtBu，DMA H2，Pd/C，EtOAc
 96 m/e414(M++H) (d-6-DMSO，d值)4.00(s，6H)，6.80(m，1H)，6.95(m，5H)，7.35(d，2H)，7.40(s，1H)，8.00(s，1H)，8.75(s，1H)，9.60(宽s，1H)，10.50(宽s，1H) 110℃/18h/1-PrOH H2，Pd/C，EtOAc
 97 m/e532(M++H) (d-6-DMSO，d值)4.00(s，6H)，5.25(s，2H)，7.05(m，3H)，7.30(m，6H)，7.50(m，3H)，7.60(m，1H)，7.90(dd，1H)，8.15(s，1H)，8.90(s，1H)，11.10(宽s，1H) 110℃/18h/1-PrOH  m/e350(M++H) KOtBu，DMA m/e320(M++H) SnCl2.2H2O，HCl，EtOAc
 No.   质谱 n.m.r. 反应条件 中间体1质谱          反应 中间体2质谱         反应
 98  m/e 466(M++H) (d-6-DMSO，d值)4.00(s，6H)，7.00(d，1H)，7.20(d，2H)，7.30(t，1H)，7.50(s，1H)，7.55(d，2H)，7.60(t，1H)，7.80(d，1H)，8.20(s，1H)，8.95(s，1H)，11.20(宽s，1H) 110℃/18h/1-PrOH KOtBu，DMA m/e254(M++H) SnCl2.2H2O，HCl，EtOAc
 99  m/e466(M++H) (d-6-DMSO，d值)4.00(s，3H)，4.00(s，3H)，7.30(m，3H)，7.35(d，1H)，7.50(m，2H)，7.55(d，2H)，7.60(t，1H)，8.20(s，1H)，8.95(s，1H)，11.20(宽s，1H) 110℃/18h/1-PrOH KOtBu，DMA m/e254(M++H) SnCl2.2H2O，HCl，EtOAc
100  m/e442(M++H) (d-6-DMSO，d值)4.00(s，6H)，6.95(d，1H)，7.05(d，2H)，7.20(t，1H)，7.45(d，2H)，7.50(s，1H)，7.55(m，1H)，7.80(dd，1H)，8.20(s，1H)，8.95(s，1H)，11.20(宽s，1H) 110℃/18h/1-PrOH m/e350(M++H KOtBu，DMA m/e230(M++H) H2，Pd/C，EtOAc
101  m/e441(M++H) (d-6-DMSO，d值)1.15(t，3H)，3.00(q，2H)，4.00(s，6H)，6.25(dd，1H)，6.30(t，1H)，6.40(dd，1H)，7.10(m，3H)，7.45(d，2H)，7.50(s，1H)，8.15(s，1H)，8.85(s，1H)，11.00(宽s，1H) 110℃/18h/1-PrOH m/e259(M++H KOtBu，DMA m/e229(M++H) H2，Pd/C，EtOAc
 No.   质谱 n.m.r.   反应条件       中间体1质谱           反应       中间体2质谱           反应
 103 m/e456(M++H) (d-6-DMSO，d值)3.75(s，3H)，4.00(s，6H)，7.10(s，1H)，7.10(d，2H)，7.30(t，1H)，7.50(m，3H)，7.60(t，1H)，7.90(d，1H)，8.20(s，1H)，8.95(s，1H)，11.20(宽s，1H) 110℃/18h/1-PrOH  m/e274(M++H KOtBu，DMA  m/e244(M++H) H2，Pd/C，EtOAc
 104 m/e469(M++H) (d-6-DMSO@373K，d值)1.10(t，6H)，3.30(q，4H)，4.00(s，6H)，6.35(dd，1H)，6.50(s，1H)，6.60(dd，1H)，7.10(d，2H)，7.20(t，1H)，7.40(d，2H)，7.50(s，1H)，8.05(s，1H)，8.65(s，1H) 110℃/18h/1-PrOH  m/e287(M++H KOtBu，DMA  m/e257(M++H) H2，Pd/C，EtOAc
 105 m/e423(M++H) (d-6-DMSO，d值)4.00(s，3H)，4.00(s，3H)，7.30(d，2H)，7.40(m，2H)，7.50(m，5H)，8.30(s，1H)，8.95(s，1H)11.60(宽s，1H) 110℃/18h/1-PrOH KOtBu，DMA  m/e211(M++H) SnCl2.2H2O，HCl，EtOAc
 106 m/e469(M++H) (CDCl3，d值)2.10(s，3H)，2.25(s，3H)，3.80(s，3H)，4.00(s，3H)，6.80(dd，1H)，6.90(m，2H)，7.00(d，1H)，7.10(m，3H)，7.30(m，1H)，7.35(s，1H)，7.50(宽s，1H)，8.55(s，1H) 110℃/36h/1-PrOH  m/e287(M++H KOtBu，DMA  m/e257(M++H) H2，Pd/C，EtOAc
 No.   质谱 n.m.r.   反应条件      中间体1质谱             反应       中间体2质谱           反应
 107 m/e437(M++H) (d-6-DMSO，d值)2.25(s，3H)，4.00(s，3H)，4.00(s，3H)，7.00(d，1H)，7.15(dd，1H)，7.25(m，2H)，7.50(m，2H)，7.60(td，1H)，7.90(dd，1H)，8.30(s，1H)，8.90(s，1H)，11.20(宽s，1H) 110℃/60h/1-PrOH  m/e255(M++H KOtBu，DMA m/e225(M++H) SnCl2.2H20，HCl，EtOAc
 108 m/e500(M+H)+ (d-6-DMSO，d值)4.02(s，3H)，6.74(tt，1H)，6.89(m，1H)，7.03(m，2H)，7.22(d，2H)，7.46(m，3H)，7.50(1H，s)，7.95(s，1H)，8.88(s，1H) 100℃/18h/1-PrOH
 109 m/e438(M+H)+ (d-6-DMSO，d值)3.54(m，1H)，4.01(s，3H)，4.80(m，2H)，6.99(m，4H)，7.18(m，1H)，7.25(m，1H)，7.38(d，2H)，7.48(1H，s)，7.94(s，1H)，8.88(s，1H) 100℃/18h/1-PrOH 60℃/1h/K2CO3/HCCCH2Br/丙酮 m/e240(M+H)+ 90℃/2h/SnCl2.2H2O/EtOAc
 110 m/e409(M++H) (d-6-DMSO，d值)4.0(s，3H)，6.97(d，1H)，7.23-7.35(m，3H)，7.47(s，1H)，7.51(d，2H)，7.63(t，1H)，7.9(d，1H)，7.95(s，1H)，8.89(s，1H)，10.5(br.s，1H)，10.85(br.s，1H) 82℃/20h/iso-PrOH
No.   质谱 n.m.r.   反应条件       中间体1质谱           反应       中间体2质谱            反应
111  m/e441 (d-6-DMSO，d值)2.80(s，6H)，4.00(s，6H)，6.95(m，2H)，7.05(d，2H)，7.20(m，2H)，7.40(d，2H)，7.40(S，1H)，8.10(s，1H)，8.85(s，1H)，10.90(宽s，1H) 110℃/18h/1-PrOH  m/e259(M++H KOtBu，DMA/HCHO，AcOH，NaBH3CN，EtOH  m/e229(M++H) H2，Pd/C，EtOAc
 112  m/e441 (d-6-DMSO，d值)2.90(s，6H)，4.00(s，6H)，6.35(m，2H)，6.50(d，1H)，7.15(m，3H)，7.45(d，2H)，7.50(s，1H)，8.15(s，1H)，8.90(s，1H)，11.10(宽s，1H) 110℃/18h/1-PrOH  m/e259(M++H HCHO，AcOH，NaBH3CN，EtOH  m/e229(M++H) H2，Pd/C，EtOAc
 113  m/e500(M+H)+ (d-6-DMSO，d值)3.97(s，3H)，6.74(tt，1H)，6.89(m，1H)，7.03(m，2H)，7.24(d，2H)，7.34(s，1H)，7.45(d，1H)，7.51(d，2H)，8.04(s，1H)，8.87(s，1H) 100℃/18h/1-PrOH
 116  m/e441(M++H) (d-6-DMSO，d值)4.00(s，6H)，6.95(d，1H)，7.00(d，1H)，7.40(m，4H)，7.85(d，2H)，7.95(dd，1H)，8.15(s，1H)，8.95(s，1H)，10.55(宽s，1H)，11.10(宽s，1H)，11.70(宽s，1H) 110℃/70h/1-PrOH  m/e257(M+H) KOtBu，DMA  m/e229(M++H) SnCl3.2H20，HCl，EtOAr
 No.   质谱 n.m.r. 反应条件 中间体1质谱          反应 中间体2质谱            反应
 117 m/e 427(M++H) (d-6-DMSO，d值)2.63(s，3H)，3.97(d，6H)，6.24(m，3H)，6.38(d，1H)，7.10(m，3H)，7.45(t，3H)，8.19(s，1H)，8.90(s，1H)，11.17(宽，1H) 1-PrOH/110deg/18h m/e 215(M++H) H2/Pd/C/EtOAc/RT/常压
 122 m/e 439(M+H)+ (d-6-DMSO，d值)4.00(s，3H)，5.14(s，2H)，7.01(d，2H)，7.09(m，2H)，7.23(m，1H)，7.33(d，1H)，7.40(d，2H)，7.45(s，1H)，7.94(s，1H)，8.87(s，1H) 100℃/18h/1-PrOH 60℃/1h/K2CO3/溴代乙腈/丙酮 m/e 241(M+H)+ 90℃/2h/SnCl2.2H2O/EtOAc
 123 m/e 444(M+H)+ (d-6-DMSO，d值)3.60(t，2H)，4.00(m，5H)，6.98(m，4H)，7.17(m，2H)，7.27(d，2H)，7.46(s，1H)，7.93(s，1H)，8.87(s，1H) 100℃/18h/1-PrOH
 124 m/e 439(M+H)+ (d-6-DMSO，d值)3.95(s，3H)，5.15(s，2H)，7.03(d，2H)，7.10(m，2H)，7.24(m，1H)，7.31(m，1H)，7.41(m，2H)，7.45(m，1H)，8.08(s，1H)，8.83(s，1H) 100℃/18h/1-PrOH
 No.   质谱 n.m.r.   反应条件    中间体1质谱          反应      中间体2质谱         反应
 125 m/e 444(M+H)+ (d-6-DMSO，d值)3.60(t，2H)，3.96(s，3H)，3.98(t，2H)，7.00(m，4H)，7.16(m，2H)，7.37(s，1H)，7.42(m，2H)，8.10(s，1H)，8.84(s，1H) 100℃/18h/1-PrOH
 126 m/e 440(M+H)+ (d-6-DMSO，d值)3.89(s，3H)，4.55(m，2H)，5.17(dd，1H)，5.29(dd，1H)，5.92(m，1H)，6.89(d，2H)，6.93(m，1h)，7.02(m，1H)，7.13(m，2H)，7.16(s，1H)，7.21(d，2H)，7.72(s，1H)，8.29(s，1H)，9.34(s，1H) 100℃/18h/1-PrOH 60℃/1h/K2CO3/烯丙基溴/丙酮 m/e 242(M+H)+ 90℃/3h/SnCl2.2H2O/EtOAc
 129 m/e 471(M+H)+ (d-6-DMSO，d值)2.61(d，3H)，3.98(s，3H)，4.46(s，2H)，7.00(m，4H)，7.04(m，1H)，7.12(m，2H)，7.33(d，2H)，7.41(s，1H)，7.49(bs，1H)，7.86(s，1H)，8.74(s，1H) 100℃/18h/1-PrOH
 130 m/e409.2(M++H) (d-6-DMSO，d值)3.98(s，3H)，6.95(d，1H)，7.22-7.4(m，3H)，7.42(s，1H)，7.5-7.7(m，3H)，7.9(d，1H)，8.09(s，1H)，8.89(s，1H)，11.1(br.s，1H)，11.7(br.s，1H) 82℃/20h/iso-PrOH
 No.   质谱 n.m.r.   反应条件    中间体1质谱        反应     中间体2质谱       反应
 133  m/e 529(M++H) (d-6-DMSO，d值)1.19(t，3H)，3.12(q，2H)，3.37(s，6H)3.79(m，4H)，4.36(m，4H)，6.66(m，3H)，7.18(d，2H)，7.26(m，1H)，7.51(d，2H)，7.56(s，1H)，8.31(s，1H)，8.99(s，1H)，11.39(s，1H) EtOH/回流/18h
 134  m/e 554(M++H) (d-6-DMSO，d值  )1.13(t，3H)，2.30(m，2H)，3.12(q，2H)，3.16(宽，2H)，3.49(宽，2H)，3.80(宽，4H)，3.95(s，3H)，4.31(t，2H)，6.32(m，2H)，6.48(m，1H)，7.13(m，3H)，7.42(m，3H)，8.07(s，1H)，8.90(s，1H)，10.80(宽，1H)，10.95(宽，1H) 1-PrOH/1.0M醚制HCl/(1当量)/回流/48h
 135  m/e466 (CDCl3，d值)3.80(s，3H)，4.05(s，3H)，7.00(m，5H)，7.15(d，2H)，7.25(m，1H)，7.40(s，1H)，7.50(td，1H)，8.05(dd，1H)，8.45(s，1H)，8.60(s，1H) 110℃/18h/1-PrOH m/e284(M++H KOtBu，DMA m/e254(M++H) H2，Pd/C，EtOAc
 No.   质谱 n.m.r.   反应条件      中间体1质谱          反应      中间体2质谱          反应
 141 m/e 529(M++H) (d-6-DMSO，d值)2.34(m，2H)，3.08(m，2H)，3.48(m，4H)，3.90(m，4H)，4.01(s，3H)，4.30(t，2H)，7.12(d，2H)，7.21(m，3H)，7.40(m，1H)，7.48(d，2H)，7.57(s，1H)，8.34(s，1H)，8.90(s，1H)，11.28(宽，2H) 1-PrOH/·1.0M·醚制HCL(1当量)/60deg/72h
 144 m/e434(M++H) (d-6-DMSO，d值)4.00(s，6H)，6.95(m，1H)，7.20(m，4H)，7.50(d，2H)，7.50(s，1H)，8.20(s，1H)，8.95(s，1H)，11.25(宽s，1H) 110℃/18h/1-PrOH KOtBu，DMA m/e222.(M++H) H2，Pd/C，EtOAc
 145 m/e 529(M++H) 1-PrOH/1.0M醚制HCl(1当量)/60deg/72h
 146 m/e514(M++H) (d-6-DMSO，d值)4.00(s，6H)，6.75(tt，1H)，6.90(t，1H)，7.00(m，2H)，7.20(d，2H)，7.45(s，1H)，7.50(d，1H)，7.55(d，2H)，8.20(s，1H)，8.95(s，1H)，11.20(宽s，1H) 110℃/18h/1-PrOH
 No.   质谱 n.m.r.   反应条件    中间体1质谱        反应       中间体2质谱         反应
 147 m/e434(M++H) (d-6-DMSO，d值)4.00(s，6H)，7.05(d，2H)，7.35(m，3H)，7.45(d，2H)，7.50(s，1H)，8.20(s，1H)，8.95(s，1H)，11.25(宽s，1H) 110℃/18h/1-PrOH KOtBu，DMA m/e222(M++H) H2，Pd/C，EtOAc
 148 m/e434(M++H) (d-6-DMSO，d值)4.00(s，3H)，4.00(s，3H)，7.00(m，2H)，7.20(d，2H)，7.45(m，1H)，7.50(s，1H)，7.55(d，2H)，8.20(s，1H)，8.95(s，1H)，11.35(宽s，1H) 110℃/18h/1-PrOH KOtBu，DMA m/e222(M++H) H2，Pd/C，EtOAc
 149 m/e434(M++H) (d-6-DMSO，d值)4.00(s，3H)，4.00(s，3H)，6.75(dd，2H)，6.95(tt，1H)，7.30(d，2H)，7.50(s，1H)，7.55(d，2H)，8.25(s，1H)，8.95(s，1H)，11.45(宽s，1H) 110℃/18h/1-PrOH KOtBu，DMA m/e222(M++H) H2，Pd/C，EtOAc
 150 m/e 500(M++H) (d-6-DMSO，d值)0.83(t，3H)，1.57(m，2H)，3.9(s，3H)，4.05(t，2H)，4.8(s，2H)，6.9-7.04(m，7H)，7.18(s，1H)，7.23(d，2H)，7.72(s，1H)，8.3(s，1H)，9.34(s，1H) 100℃/5h/1-PrOH/HCl m/e333.51(M++H DMA/KOtBu，/150℃/0.5h m/e303.58(M++H) 氢/5％Pd/C/EtOAc
 No.   质谱 n.m.r.   反应条件         中间体1质谱         反应         中间体2质谱           反应
 151 m/e519，521(M++H) (d-6-DMSO，d值)3.43(q，2H)，3.6(t，2H)，3.9(s，3H)，4.5(s，2H)，6.93-7.15(m，6H)，7.16(s，1H)，7.24(d，2H)，7.73(s，1H)，7.89(t，1H)，8.3(s，1H)，9.35(s，1H) 100℃/5h/1-PrOH/HCl m/e333.51(M++H DMA/KOtBu，/150℃/0.5h m/e303.58(M++H) 氢/5％Pd/C/EtOAc
 152 m/e500.52(M++H) (d-6-DMSO，d值)3.16(q，2H)，3.4(t，2H)，3.9(s，3H)，4.47(s，2H)，4.7(t，1H)，6.94-7.17(m，7H)7.18(s，1H)，7.24(d，2H)，7.57(t，1H)，7.74(s，1H)，8.31(s，1H)，9.34(s，1H) 100℃/5h/1-PrOH/HCl m/e333.51(M++H DMA/丁醇钾/150℃/0.5h m/e303.58(M++H) 氢/5％Pd/C/EtOAc
 153 m/e515.44(M++H) (d-6-DMSO，d值) 3.16(q，2H)，3.39(t，2H)，3.98(s，6H)，3.95(v.br.s，1H)，4.48(s，2H)，6.95-7.22(m，6H)，7.41(s，1H)，7.44(d，2H)，7.6(t，1H)，8.13(s，1H)，8.9(s，1H)，11.07(br.s，1H) 100℃/2h/1-PrOH
 No.   质谱 n.m.r.   反应条件    中间体1质谱        反应         中间体2质谱          反应
 156 m/e 470(M++H) (d-6-DMSO，d值)2.60(s，3H)，4.00(s，6H)，6.20(宽s，1H)，6.50(dd，1H)，7.00(d，1H)，7.10(d，2H)，7.20(t，1H)，7.35(t，1H)，7.45(d，2H)，7.45(s，1H)，8.15(s，1H)，8.80(宽s，1H)，8.90(s，1H)，11.10(宽s，1H) 110℃/18h/1-PrOH m/e 256(M-H) H2，Pd/C，EtOAc
 157 m/e482(M++H) (d-6-DMSO，d值)4.00(s，3H)，4.00(s，3H)，7.00(宽s，1H)，7.05(m，2H)，7.25(d，2H)，7.50(m，4H)，8.25(s，1H)，8.95(s，1H)，11.40(宽s，1H) 110℃/18h/1-PrOH KOtBu，DMA m/e270(M++H) H2，Pd/C，EtOAc
 158 m/e474(M++H) (d-6-DMSO，d值)3.80(s，3H)，4.00(s，3H)，4.00(s，3H)，6.80(d，1H)，7.15(t，1H)，7.20(d，2H)，7.50(m，4H)，8.20(s，1H)，8.95(s，1H)，11.25(宽s，1H) 110℃/18h/1-PrOH KOtBu，DMA. m/e262(M++H) H2，Pd/C，EtOAc
 159 m/e 458(M+H)+ (d-6-DMSO，d值)3.61(m，2H)，4.00(bs，8H)，6.98(m，4H)，7.17(m，2H)，7.42(m，3H)，8.13(s，1H)，8.90(s，1H) 100℃/18h/1-PrOH
  No.   质谱 n.m.r.   反应条件     中间体1质谱        反应     中间体2质谱       反应
  160 m/e452(M++H) (CDCl3，d值)3.80(s，3H)，4.00(s，3H)，6.75(s，1H)，6.80(宽s，1H)，6.95(m，4H)，7.10(d，2H)，7.35(s，1H)，8.60(s，1H)   110℃/18h/1-PrOH   KOtBu，DMA   m/e240(M++H)   H2，Pd/C，EtOAc
  161 m/e485(M+H)+ (d-6-DMSO，d值)2.62(d，3H)，3.97(s，6H)，4.33(s，2H)，7.08(m，6H)7.42(m，3H)，7.52(m，1H)，8.13(s，1H)，8.92(s，1H)   100℃/18h/1-PrOH
  162 m/e482(M++H) (d-6-DMSO，d值)4.00(s，3H)，4.00(s，3H)，7.10(d，1H)，7.15(d，2H)，7.25(m，1H)，7.40(td，1H)，7.50(m，4H)，8.20(s，1H)，8.95(s，1H)，11.30(宽s，1H)   110℃/18h/1-PrOH   KOtBu，DMA   m/e270(M++H)   H2，Pd/C，EtOAc
  163 m/e 529(M++H) (d-6-DMSO，d值)2.33(m，2H)，3.12(m，2H)，3.50(m，4H)，3.83(t，2H)，3.99(s，2H)，4.02(s，3H)，4.36(t，2H)，7.12(m，4H)，7.26(m，2H)，7.48(d，2H)，7.52(s，1H)，8.18(s，1H)，8.88(s，1H)，10.92(宽，2H)   1-PrOH/1.0M醚制HCl(1当量)/110deg/48h
 No. 质谱 n.m.r. 反应条件    中间体1质谱        反应     中间体2质谱      反应
 164 m/e 529(M++H) (d-6-DMSO，d值)2.34(m，2H)，3.12(m，2H)，3.49(m，4H)，3.83(t，2H)，4.00(m，5H)，4.32(t，2H)，7.15(m，3H)，7.27(m，1H)，7.50(m，4H)，8.16(s，1H)，8.88(s，1H)，10.94(宽，2H) 1-PrOH/1.0M醚制HCl(1当量)/110deg/48h
 165 m/e 550(M++H) (d-6-DMSO，d值)2.28(s，3H)，2.34(m，2H)，3.12(m，2H)，3.29(m，2H)，3.50(m，2H)，3.84(t，2H)，4.02(m，5H)，4.33(t，2H)，7.02(d，1H)，7.18(m，1H)，7.29(m，2H)，7.53(d，2H)，7.64(m，1H)，7.92(m，1H)，8.27(s，1H)，8.88(s，1H)，11.00(宽，2H) 1-PrOH/1.0M醚制HCl(1当量)/110deg/48h
 166 m/e480(M++H) (d-6-DMSO@373K，d值)2.60(s，3H)，4.00(s，6H)，7.05(d，2H)，7.10(d，1H)，7.35(t，1H)，7.40(d，2H)，7.55(s，1H)，7.55(t，1H)，7.95(dd，1H)，8.15(s，1H)，8.70(s，1H) 110℃/18h/1-PrOH KOtBu，DMF m/e268(M++H) Na2S2O4，EtOH，H2O
 No.  质谱 n.m.r.   反应条件    中间体1质谱          反应        中间体2质谱          反应
 167  m/e466(M++H) (CDCl3，d值)3.80(s，3H)，4.00(s，3H)，7.00(s，1H)，7.05(d，2H)，7.05(s，1H)，7.20(d，2H)，7.20(d，1H)，7.40(s，1H)，7.50(t，1H)，7.70(t，1H)，7.80(d，1H)，8.45(s，1H)，8.60(s，1H) 110℃/18h/1-PrOH KOtBu，DMA  m/e254(M++H) H2，Pd/C，EtOAc
 169  m/e 611(M+H)+ (d-6-DMSO，d值)0.91(t，3H)，1.53(m，2H)，2.33(m，2H)，3.08(m，2H)，3.26(m，2H)，3.35-3.50(m，2H(在H2O信号下))，3.68(s，2H)，3.81(m，2H)，3.95(m，4H)，3.99(s，3H)，4.29(m，2H)，6.87(d，1H)，7.04(d，2H)，7.10(m，1H)，7.26(m，1H)，7.37(d，1H)，7.46(d，2H)，7.54(s，1H)，8.20(s，1H)，8.89(s，1H) 100℃/18h/1-PrOH
 171  m/e480(M++H) (d-6-DMSO，d值)2.40(s，3H)，4.00(s，3H)，4.00(s，3H)，7.05(d，1H)，7.10(d，2H)，7.35(t，1H)，7.50(d，2H)，7.50(s，1H)，7.60(t，1H)，8.10(d，1H)，8.20(s，1H)8.90(s，1H)，11.25(宽s，1H) 110℃/18h/1-PrOH. KOtBu，DMF  m/e268(M++H) Na2S2O4，EtOH，H2O
 No.   质谱 n.m.r. 反应条件      中间体1质谱           反应         中间体2质谱           反应
 172  m/e483(M++H) (d-6-DMSO，d值)3.05(m，4H)，3.65(m，4H)，4.00(s，3H)，4.00(4，3H)，6.45(dd，1H)，6.55(d，1H)，6.65(dd，1H)，7.15(d，2H)，7.20(t，1H)，7.45(d，2H)，7.45(s，1H)，8.20(s，1H)，8.95(s，1H)，11.25(宽s，1H) 110℃/5h/1-PrOH m/e301(M++H KOtBu，DMA m/e271(M++H) H2，Pd/C，EtOAc
 173  m/e 569(M+H)+ (d-6-DMSO，d值)1.18(t，3H)，2.31(m，2H)，3.05(m，4H)，3.29(m，2H)，3.35-3.50(m，2H(在H2O信号下))，3.63(s，2H)，3.81(m，2H)，3.97(m，5H)，4.28(m，2H)，6.86(d，1H)，7.06(d，2H)，7.12(m，1H)，7.24(m，1H)，7.37(m，1H)，7.43(d，2H)，7.46(s，1H)，8.10(s，1H)，8.82(bs，1H)，10.80(bs，1H) 100℃/18h/1-PrOH
 174  m/e455(M++H) (d-6-DMSO，d值)2.00(s，3H)，4.00(s，3H)，4.00(s，3H)，6.90(dd，1H)，7.05(m，2H)，7.10(d，2H)，7.45(d，2H)，7.50(s，1H)，7.95(d，1H)，8.20(s，1H)，8.90(s，1H)，9.40(宽s，1H)，11.30(宽s，1H) 110℃/18h/1-PrOH. m/e273(M++H Ac2O，DMA m/e243(M++H) H2，Pd/C，EtOAc
  No.   质谱   n.m.r.   反应条件         中间体1质谱           反应            中间体2质谱             反应
  178   m/e648.5(M-H+)   (d-6-DMSO，d值)2.32(m，2H)，2.89(s，3H)，3.09(m，2H)，3.28(m，4H)，3.50(m，2H)，3.82(m，2H)，3.96(m，2H)，4.00(s，3H)，4.05(m，2H)，4.30(m，2H)，6.99(m，4H)，7.18(m，3H)，7.39(d，2H)，7.50(s，1H)，8.16(s，1H)，8.86(s，1H) 100℃/18h/1-PrOH   RT/18h/MeSO2Cl/iPr2NEt/DCM   m/e323(M+H)+   RT/18h/H2/5％Pd/C/EtOAc
  179   m/e 683(M+H)+   (d-6-DMSO，d值)0.95(t，6H)，2.32(m，2H)，2.74(s，3H)，3.01(q，4H)，3.08(m，2H)，3.26(m，2H)，3.33(t，2H)，3.47(m，2H)，3.79(m，2H)，3.95(m，2H)，3.99(s，3H)，4.10(t，2H)，4.29(m，2H)，6.95(m，3H)，7.03(m，1H)，7.18(m，2H)，7.39(d，2H)，7.51(s，1H)，8.18(s，1H)，8.92(s，1H) 100℃/18h/1-PrOH   m/e388M+H)+   RT/18h/DEAD/PPh3/DCM   m/e 358(M+H)+   RT/18h/5％Pd/C/H2/EtOAc
  180   m/e 626(M+H)+   (d-6-DMSO，d值)1.69(m，2H)，1.78(s，3H)，2.34(th，2H)，3.02(m，2H)，3.08(m，2H)，3.26(m，2H)，3.47(m，2H)，3.79(m，2H)，3.95(m，2H)，3.97(m，2H)，4.00(s，3H)，4.30(m，2H)，6.98(m，3H)，7.05(m，1H)，7.39(d，2H)，7.53(s，1H)，7.84(m，1H)，8.24(s，1H)，8.95(s，1H) 100℃/18h/1-PrOH   m/e331M+H)+   RT/2h/乙酰氩/iPr2NEt/DCM   m/e 301(M+H)+   RT/18h/H2/5％Pd/C/EtOAc
 No. 质谱 n.m.r. 反应条件       中间体1质谱            反应        中间体2质谱          反应
 181  m/e 654(M+H)+ (d-6-DMSO，d值)0.95(d，6H)，1.71(m，2H)，2.31(m，3H)，3.04(m，4H)，3.28(m，2H)，3.47(m，2H)，3.81(m，2H)，3.95(m，2H)，3.99(m，5H)，4.29(m，2H)，6.99(m，3H)，7.04(m，1H)，7.14(m，2H)，7.40(d，2H)，7.53(s，1H)，7.71(m，1H)，8.26(s，1H)，8.95(s，1H) 100℃/18h/1-PrOH  m/e359M+H)+ RT/2h/异丁酰氯/i-Pr2NEtDCM m/e 329(M+H)+ RT/18h/H2/5％Pd/C/EtOAc
 182  m/e 639(M++H) (d-6-DMSO，d值)2.31(m，2H)，3.06(m，2H)，3.12(m，2H)，3.26(m，4H)，3.47(m，2H)，3.80(m，2H)，3.95(m，2H)，3.99(s，3H)，4.04(t，2H)，4.30(m，2H)，6.97(m，3H)，7.08(m，1H)，7.18(d，2H)，7.38(d，2H)，7.50(s，1H)，8.17(s，1H)，8.87(s，1H) 100℃/18h/1-PrOH  m/e344M+H)+ RT/18h/DEAD/PPh3/DCM m/e 314(M+H)+ RT/18h/H2/5％Pd/C/EtOAc
 184  m/e640.6(M+H)+ (d-6-DMSO，d值)0.96(d，6H)，2.34(m，3H)，3.11(m，2H)，3.29(m，4H)，3.50(m，2H)，3.80(m，2H)，3.97(m，7H)，4.29(m，2H)，6.99(m，4H)，7.17(m，2H)，7.59(d，2H)，7.49(s，1H)，7.79(s，1H)，8.13(s，1H)，8.86(s，1H) 100℃/18h/1-PrOH RT/18h/异丁酰氯Pr2NEt/DCM m/e315.5(M+H)+ RT/18h/H2/5％Pd/C/EtOAc
  No.   质谱 n.m.r.   反应条件      中间体1质谱       反应       中间体2质谱             反应
 185 m/e601.5(M+H)+ (d-6-DMSO，d值)3.09(m，2H)，3.67(s，3H)，4.97(m，8H)，7.00(m，4H)，7.14(m，2H)，7.40(m，3H)，7.50(m，1H)，7.72(d，2H)，8.05(s，1H)，8.88(s，1H) 100℃/18h/1-PrOH RT/18h/甲基咪唑MeSO2C/iPr2NEt/DCM m/e357.5(M-H+)- RT/18h/H2/5％Pd/C/EtOAc
 186 m/e535.5(M+H)+ (d-6-DMSO，d值)2.89(s，3H)，3.26(m，2H)，3.97(m，6H)，4.05(m，2H)，7.00(m，4H)，7.17(m，3H)，7.41(m，3H)，8.09(s，1H)，8.89(s，1H) 100℃/18h/1-PrOH
 187 m/e483(M++H) (d-6-DMSO，d值)3.05(m，4H)，3.65(m，4H)，4.00(s，3H)，4.00(s，3H)，6.45(dd，1H)，6.55(t，1H)，6.70(dd，1H)，7.15(d，2H)，7.20(t，1H)，7.45(d，2H)，7.45(s，1H)，8.20(s，1H)，8.90(s，1H)，11.30(宽s，1H) 110℃/5h/1-PrOH m/e301(M++H KOtBu，DMA m/e271(M++H) H2，Pd/C，EtOAc
 No.   质谱 n.m.r.   反应条件     中间体1质谱          反应        中间体2质谱           反应
188 m/e481(M++H) (d-6-DMSO，d值)1.40(bmad s，2H)，1.55(宽s，4H)，3.00(宽s，4H)，4.00(s，3H)，4.00(s，3H)，7.00(m，4H)，7.20(m，2H)，7.40(d，2H)，7.45(s，1H)，8.20(s，1H)，8.85(s，1H)，11.10(宽s，1H) 110℃/5h/1-PrOH  m/e299(M++H KOtBu，DMA  m/e269(M++H) H2，Pd/C，EtOAc
189 m/e467(M++H) (d-6-DMSO，d值)1.80(m，4H)，3.25(m，4H)，3.95(s，6H)，6.75(t，1H)，6.90(m，4H)，7.05(t，1H)，7.40(d，2H)，7.45(s，1H)，8.20(s，1H)，8.85(s，1H)，11.15(宽s，1H) 110℃/5h/1-PrOH  m/e285(M++H KOtBuDMA  m/e255(M++H) H2，Pd/C，EtOAc
190 m/e 525(M+H)+ (d-6-DMSO，d值)3.13(m，2H)，3.30(m，4H)，3.97(d，6H)，4.04(m，2H)，6.98(m，3H)，7.06(m，1H)，7.18(m，2H)，7.37(m，2H)，8.06(s，1H)，8.89(s，1H) 100℃/18h/1-PrOH
 No. 质谱 n.m.r.   反应条件        中间体1质谱             反应         中间体2质谱             反应
 191 m/e 548(M+H)+ (d-6-DMSO，d值)1.79(m，2H)，2.84(s，3H)，2.97(m，2H)，3.97(s，6H)，4.03(m，2H)，6.97(m，4H)，7.05(m，1H)，7.18(m，2H)，7.42(m，3H)，8.13(s，1H)，8.91(s，1H) 100℃/18h/1-PrOH  m/e367M+H)+ RT/2h/MeSO2-Cl/iPr2NEt/DCM m/e 336(M+H)+ RT/18h/H2/5％Pd/C/EtOAc
 192 m/e 541(M+H)+ (d-6-DMSO，d值)0.96(d，6H)，1.71(m，2H)，2.31(m，1H)，3.05(m，2H)，3.97(s，8H)，6.97(m，3H)，7.04(m，1H)，7.16(m，2H)，7.40(m，3H)，7.71(bs，1H)，8.11(s，1H)，8.89(s，1H) 100℃/18h/1-PrOH
 193 m/e 660(M+H)+ (d-6-DMSO，d值)179(m，2H)，2.31(m，2H)，2.84(s，3H)，2.98(m，2H)，3.10(m，2H)，3.28(m，2H)，3.4-3.6(m，2H(在H2O峰下))，3.78(m，2H)，3.98(bs，5H)，4.02(m，2H)，4.28(m，2H)，6.97(m，4H)，7.05(m，1H)，7.16(m，2H)，7.37(d，2H)，7.46(s，1H)，8.10(s，1H)，8.84(s，1H) 100℃/18h/1-PrOH
 No. 质谱 n.m.r.   反应条件        中间体1质谱             反应        中间体2质谱             反应
 195 m/e 630(M+H)+ (d-6-DMSO，d值)1.75(t，2H)，2.27(s，3H)，2.53(s，3H)，2.87(m，2H)，3.98(m，8H)，6.95(m，3H)，7.01(m，1H)，7.13(m，2H)，7.38(m，3H)，7.87(m，1H)，8.06(s，1H)，8.85(s，1H) 100℃/18h/1-PrOH  m/e448M+H)+ RT/18h/DMSO氯化物/iPr2NEt/DCM  m/e 418(M+H)+ 80℃/18h/SnCl2.2H2O/EtOAc
 196 m/e412(M++H) (d-6-DMSO，d值)2.30(s，3H)，4.00(s，6H)，6.80(d，1H)，6.80(s，1H)，6.95(d，1H)，7.15(d，2H)，7.25(t，1H)，7.45(d，2H)，7.45(s，1H)，8.15(s，1H)，8.90(s，1H)11.10(宽s，1H) 110℃/18h/1-PrOH  m/e230(M++H KOtBu.DMA  m/e 200(M++H) H2，Pd/C，EtOAc
 198 m/e427 (d-6-DMSO，值)2.65(s，3H)，4.00(s，3H)，4.00(s，3H)，6.60(t，1H)，6.75(m，2H)，7.00(m，1H)，7.05(d，2H)，7.40(d，2H)，7.50(s，1H)，8.20(s，1H)，8.90(s，1H)，11.20(宽s，1H) 110℃/18h/1-PrOH  m/e243(M-H) HCHO，AcOH，BH3.SMe2，THF  m/e 215(M++H) H2，Pd/C，EtOAc
 199 m/e441(M++H) (d-6-DMSO，d值)1.15(t，3H)，3.10(q，2H)，4.00(s，3H)，4.00(s，3H)，6.60(t，1H)，6.80(m，2H)，7.00(m，1H)，7.05(d，2H)，7.40(d，2H)，7.50(s，1H)，8.20(s，1H)，8.85(s，1H)，11.15(宽s，1H) 110℃/12h/1-PrOH  m/e259(M++H BH3.SMe2THF  m/e 229(M++H) H2，Pd/C，EtOAc
 No. 质谱 n.m.r. 反应条件 中间体1质谱           反应 中间体2质谱           反应
 200 m/e429.4(M+H)+ (d-6-DMSO，δ值)3.76(s，3H)，3.98(s，3H)，4.00(s，3H)，6.94-7.00(m，2H)，7.03-7.09(m，2H)，7.14(d，1H)，7.47(s，1H)，7.94(dd，1H)，8.21(s，1H)，8.27(d，1H)，8.93(s，1H)，11.23(bs，1H) 95℃/16h/1-PrOH  m/e247.2M+H)+ 115℃/2h/K2CO3/DMA  m/e217.2(M+H)+  10％PdonC/EtOAc
 201 m/e429.4(M+H)+ (d-6-DMSO，δ值)3.74(s，3H)，3.98(s，3H)，4.00(s，3H)，6.66-6.72(m，2H)，6.77(dd，1H)，7.19(d，1H)，7.31(t，1H)，7.48(s，1H)，7.98(dd，1H)，8.21(s，1H)，8.32(d，1H)，8.94(s，1H)，11.24(bs，1H) 95℃/16h/1-PrOH  m/e247.2M+H)+ 115℃/2h/K2CO3/DMA  m/e217.2(M+H)+.  10％PdonC/EtOAc
 202 m/e429.4(M+H)+ (d-6-DMSO，δ值)3.68(s，3H)，3.98(s，3H)，3.99(s，3H)，6.98(m，1H)，7.09-7.16(m，3H)，7.21(m，1H)，7.48(s，1H)，7.92(dd，1H)，8.17-8.22(m，2H)，8.94(s，1H)，11.14(bs，1H) 95℃/16h/1-PrOH 115℃/2h/K2CO3/DMA  10％PdonC/EtOAc
 No.   质谱 n.m.r.   反应条件     中间体1质谱          反应      中间体2质谱          反应
 203 (d-6-DMSO，δ值)3.67(s，3H)，3.99(s，3H)，7.00(t，1H)，7.12-7.29(m，3H)，7.42(s，1H)，8.16(s，1H)，8.77(s，2H)，8.95(s，1H) 100℃/16h/1-PrOH  m/e247M+H)+ RT/1h/KOtBu/MeO-苯酚/DMA135℃/5h/  m/e217.9(M+H)+ RT/4h/5％Pd onC/H2/EtOAc
 212 m/e467.4(M+H)+ (d-6-DMSO，δ值)3.99(s，3H)，4.00(s，3H)，7.32(d，1H)，7.44-7.49(m，2H)，7.57(d，1H)，7.68(t，1H)，8.03(dd，1H)，8.19(s，1H)，8.35(d，1H)，8.94(s，1H) 100℃/7h/1-PrOH
 217 m/e 542(M++H) (d-6-DMSO，d值)2.34(m，2H)，3.14(m，2H)，3.50(m，4H)，3.76(s，3H)，3.82(m，2H)，3.99(s，2H)，4.02(s，3H)，4.32(t，2H)，6.71(m，2H)，6.80(m，1H)，7.20(d，2H)，7.33(t，1H)，7.50(s，1H)，7.96(m，1H)，8.16(s，1H)，8.32(d，1H)，8.81(s，1H)，10.86(宽，2H) 1-PrOH/1.0M醚制HCl(1当量)/110deg/3h
 No.   质谱 n.m.r.   反应条件     中间体1质谱       反应     中间体2质谱       反应
 219 m/e507.4(M+H)+ RT/15min/NaH/DMART2h 100℃/3h/K2CO3/DMA m/e219.3(M+H)+ RT/5h/10％PdonC/H2/EtOAc
 220 (d-6-DMSO，δ值)3.68(s，3H)，4.00(s，3H)，6.98(t，1H)，7.08-7.16(m，3H)，7.22(m，1H)，7.52(s，1H)，7.88(dd，1H)，7.96(s，1H)，8.17(dd，1H)，8.91(s，1H)，10.80(bs，1H) 100℃/16h/1-PrOH
 222 m/e519.4(M++H) RT/15minNaH∥DMA然后ii)RT2h 100℃/3h/K2CO3/DMA m/e230.6(M++H) RT/5h/10％Pd onC/H2/EtOAc
 No.   质谱 n.m.r.   反应条件      中间体1质谱       反应       中间体2质谱           反应
 226  m/e 528(M++H) (d-6-DMSO，d值)3.58(m，4H)，3.70(m，2H)，3.76(s，3H)，3.86(m，2H)，4.00(m，2H)，4.03(s，3H)，4.70(t，2H)，6.71(m，3H)，6.80(m，1H)，7.20(d，1H)，7.34(t，1H)，7.94(m，1H)，7.97(m，1H)，8.21(s，1H)，8.33(d，1H)，8.86(s，1H)，10.95(宽，1H)，11.28(宽，1H) 1-PrOH/1.0M醚制HCl(1当量)/110deg/6h
 258  m/e392(M++H) (CDCl3，d值)2.10(m，2H)，3.65(s，3H)，3.95(m，4H)，4.00(s，3H)，4.95(m，1H)，6.90(d，2H)，6.90(s，1H)，7.15(d，2H)，7.25(s，1H)，7.35(s，1H)，8.60(s，1H) 110℃/5h/1-PrOH  KOtBu，DMA  m/e 180(M++H) H2，Pd/C，EtOAc
 259  m/e406(M++H) (d-6-DMSO，d值)1.60(m，2H)，2.00(m，2H)，3.50(m，2H)，3.85(m，2H)，4.00(s，6H)，4.65(m，1H)，7.05(d，2H)，7.35(d，2H)，7.50(s，1H)，8.20(s，1H)，8.90(s，1H)，11.20(宽s，1H) 110℃/3h/1-PrOH  KOtBu，DMA  m/e 194(M++H) H2，Pd/C，EtOAc
 No.  质谱 n.m.r.   反应条件      中间体1质谱       反应       中间体2质谱           反应
 261  m/e433，435(M+H)+ (d-6-DMSO，d值)3.98(d，6H)，7.2(m，2H)，7.28(m，2H)7.42(m，3H)，8.10(m，3H)，8.95(s，1H) 85℃/18h/DME  m/e 220(M+H)+ iKF-Al2O3，18-C-6，DMSO然后TFA，Et3SiH
 262  m/e 397(M+H)+ (d-6-DMSO，d值)3.90(s，3H)，3.95(s，3H)，6.98(d，1H)，7.16(m，1H)7.19(d，1H)，7.28(d，1H)，7.31(m，1H)，7.74(s，1H)，7.82(m，1H)，8.19(m，1H)，8.41(s，1H)，9.42(s，1H) 100℃/24h/1-PrOH  m/e 187(M+H)+  TFA，Et3SiH
 263  m/e 424(M+H)+ (d-6-DMSO，d值)3.98(d，6H)，7.31(m，2H)，7.38(d，2H)7.42(s，1H)，7.51(d，2H)，8.11(s，1H)，8.4(m，2H)，8.95(1H，s). 100℃/18h/1-PrOH  m/e(M+H)+ TFA，Et3SiH
 264  m/e 424(M+H)+ (d-6-DMSO，d值)3.98(d，6H)，7.32(m，2H)，7.41(s，1H)7.50(m，2H)，7.61(d，1H)，8.12(s，1H)，8.42(d，1H)，8.96(s，1H) 100℃/18h/1-PrOH  m/e 212(M+H)+ TFA，Et3SiH
 No. 质谱 n.m.r. 反应条件 中间体1质谱       反应 中间体2质谱          反应
 265 m/e 415(M+H)+ (d-6-DMSO，d值)4.00(d，6H)，7.18(m，2H)，7.22(m，2H)7.36(m，1H)，7.46(d，2H)，7.50(s，1H)，8.10(s，1H)，8.38(dd，1H)，8.90(s，1H) 100℃/18H/1-PrOH  m/e(M+H)+  TFA，Et3SiH
 266 m/e400.3(M+H)+ (d-6-DMSO，δ值)3.98(s，3H)，4.00(s，3H)，7.34(d，1H)，7.50(s，1H)，7.54(dd，1H)，7.68(dd，1H)，8.02(dd，1H)，8.26(s，1H)，8.31(d，1H)，8.46(d，1H)，8.50(d，1H)，8.92(s，1H) 100℃/7h/1-PrOH
 267 m/e 440(M+H)+ (d-6-DMSO，d值)3.99(ap.d，6H)，7.08(d，1H)，7.42(s，1H)7.52(d，2H)，7.70(d，2H)，8.00(m，2H)，8.80(m，1H)，8.90(s，1H) 100℃/18h/1-PrOH
 268 m/e 405(M+H)+ (d-6-DMSO，d值)3.99(s，6H)，7.22(d，1H)，7.32(d，1H)7.46(m，3H)，7.52(d，2H)，8.15(s，1H)，8.95(s，1H) 100℃/18h/1-PrOH
 269 m/e434，436(M+H)+ (d-6-DMSO，d值)3.98(ap.d，6H)，7.40(m，3H)，7.53(d，2H)8.12(s，1H)，8.20(d，1H)，8.25(d，1H)，8.96(s，1H) 100℃/18h/1-PrOH K2CO3，DMA  SnCl2.2H2O，EtOAc
 No. 质谱 n.m.r. 反应条件 中间体1质谱           反应 中间体2质谱             反应
 270  m/e 400(M+H)+ (d-6-DMSO，d值)4.00(s，6H)，7.30(d，1H)，7.33(d，2H)，7.45(m，2H)，7.52(s，1H)，8.18(s，1H)，8.66(d，2H)，8.96(s，1H) 100℃/18h/1-PrOH  m/e218M+H)+ K2CO3，DMA 10％Pd/C，EtOAc
 271  m/e 446(M+H)+ (d-6-DMSO，d值)2.40(s，3H)，4.00(s，6H)，6.78(d，1H)，7.40(bd，2H)，7.51(s，1H)，7.57(d，2H)，8.19(s，1H)，8.53(d，1H)，8.98(s，1H) 100℃/18h/1-PrOH  m/e264M+H)+ K2CO3，DMA SnCl2.2H2O，EtOAc
 272  m/e 481(M+H)+ (d-6-DMSO，d值)3.97(s，3H)，5.29(s，2H)，7.29(d，1H)，7.33(d，1H)，7.35(m，2H)，7.42(m，2H)，7.43-7.54(m，6H)，8.41(s，1H)， 8.95(s，1H) 100℃/18h/1-PrOH m/e 193(M+H)+ 120℃/18h/KOH/DMA
 287  m/e446(M++H) (d-6-DMSO，d值)3.60(s，3H)，3.95(s，3H)，4.00(s，3H)，6.55(dd，1H)，6.95(td，1H)，7.00(d，1H)，7.05(d，1H)，7.10(td，1H)，7.15(td，1H)，7.45(s，1H)，7.60(dd，1H)，8.00(s，1H)，9.00(s，1H)，10.90(宽s，1H) 110℃/60h/1-PrOH  m/e264M++H) KOtBu，DMA m/e 234(M++H) SnCl2.2H2O，EtOAc
 288  m/e 477(M+H)+ (d-6-DMSO，d值)1.23(t，3H)，4.00(s，3H)，4.20(q，2H)，5.06(s，2H)，7.26(d，1H)，7.33(m，3H)，7.50(m，4H)，8.16(s，1H)，8.89(s，1H) 100℃/18h/1-PrOH
 No. 质谱 n.m.r.   反应条件     中间体1质谱       反应     中间体2质谱         反应
 290 m/e 493(M++H) (d-6-DMSO，d值)，3.36(m，6H)，3.77(m，4H)，4.33(m，4H)，7.27(d，1H)，7.33(d，1H)，7.48(m，2H)，7.52(m，3H)，8.21(s，1H)，8.91(s，1H)，11.12(宽，1H) EtOH/回流/18h
 294 m/e 511(M+H)+ (d-6-DMSO，d值)2.33(m，2H)，3.08(m，2H)，3.28(m，2H)，3.47(m，2H)，3.81(m，2H)，3.93(m，2H)，3.99(s，3H)，4.29(m，2H)，7.01(d，1H)，7.14(m，1H)，7.26(d，2H)，7.34(d，2H)，7.54(s，1H)，7.85(m，1H)，8.18(s，1H)，8.91(s，1H) 100℃/18h/1-PrOH
 295 m/e421(M++H) (d-6-DMSO，d值)3.90(s，3H)，3.95(s，3H)，7.25(d，2H)，7.40(s，1H)，7.65(m，4H)，7.75(d，1H)，8.60(s，1H)，9.60(宽s，1H) 110℃/18h/1-PrOH KOtBu，DMA  m/e 209(M++H) SnCl2.2H20，HCl，MeOH，
 296 m/e434(M-H) (d-6-DMSO，d值)4.00(s，3H)，4.00(s，3H)，7.35(d，2H)，7.40(d，2H)，7.50(s，1H)，7.55(s，1H)，8.25(s，1H)，8.95(s，1H)，11.40(宽s，1H) 110℃/18h/1-PrOH/HCl  m/e 224(M++H) SnCl2.2H20HCl，MeOH，
 No.  质谱 n.m.r.   反应条件     中间体1质谱       反应        中间体2质谱          反应
 297  m/e390(M++H) (d-6-DMSO，d值)1.60(m，2H)，1.70(m，4H)，1.90(m，2H)，4.00(s，3H)，4.00(s，3H)，4.85(m，1H)，7.00(d，2H)，7.35(d，2H)，7.50(s，1H)，8.20(s，1H)，8.90(s，1H)，11.20(宽s，1H) 110℃/5h/1-PrOH  m/e208(M++H) KOtBu，DMA  m/e 178(M++H) H2，Pd/C，EtOAc
 298  m/e404(M++H) (d-6-DMSO，d值)1.40(m，6H)，1.70(m，2H)，1.95(m，2H)，4.00(s，6H)，4.40(m，1H)，7.00(d，2H)，7.35(d，2H)，7.45(s，1H)，8.20(s，1H)，8.90(s，1H)，11.15(宽s，1H) 110℃/3h/1-PrOH KOtBu，DMA  m/e 192(M++H) H2，Pd/C，EtOAc
 299  m/e 500(M+H)+ (d-6-DMSO，d值)2.83(s，3H)，2.99(s，3H)，3.98(s，6H)，4.96(s，2H)，7.10(m，1H)，7.20(d，2H)，7.42(m，1H)，7.48(m，3H)，7.69(m，1H)，8.16(s，1H)，8.95(s，1H) 100℃/18h/1-PrOH
 300  m/e 391(M+H)+ (d-6-DMSO，d值)3.90(s，3H)，7.21(d，2H)，7.30(m，3H)，7.37(m，2H)，7.69(s，1H)，8.40(s，1H) 75℃/2h/TFA苯硫基甲烷
 No.   质谱 n.m.r.   反应条件     中间体1质谱       反应        中间体2质谱           反应
 303 m/e 505(M++H) (d-6-DMSO，d值)1.40(s，9H)，1.55(m，2H)，1.90(m，2H)，3.2(m，2H)，3.65(m，2H)，4.00(s，3H)，4.00(s，3H)，4.60(m，1H)，7.05(d，2H)，7.35(d，2H)，7.50(s，1H)，8.20(s，1H)，8.85(s，1H)，11.25(宽s，1H) 110℃/18h/1-PrOH
 304 m/e432(M++H) (d-6-DMSO，d值)2.45(s，3H)，3.85(s，3H)，3.95(s，3H)，5.15(s，2H)，6.95(s，1H)，7.20(s，4H)，7.30(s，1H)，7.35(s，1H)，7.65(s，1H)，8.45(s，1H)，9.40(宽s，1H) 110℃/18h/1-PrOH/HCl m/e 220(M++H) SnCl2.2H20 HCl3MeOH
 305 m/e386(M++H) (d-6-DMSO，d值) 3.85(s，3H)，3.95(s，3H)，5.20(s，2H)，6.90(s，1H)，7.15(s，1H)，7.20(d，2H)，7.25(s，1H)，7.30(s，1H)，7.35(s，1H)，7.70(d，2H)，8.45(s，1H)，9.40(宽s，1H) 110℃/18h/1-PrOH/HCl m/e 174(M++H) SnCl2.2H20HCl，MeOH
 306 m/e454(M++H) (d-6-DMSO，d值)4.00(s，3H)，4.00(s，3H)，5.30(s，2H)，7.25(d，2H)，7.30(m，1H)，7.55(m，5H)，8.25(s，1H)，8.95(s，1H)，11.35(宽s，1H) 110℃/18h/1-PrOH KOtBu，DMA m/e 242(M++H) H2，Pd/C，EtOAc
 No. 质谱 n.m.r.   反应条件      中间体1质谱        反应         中间体2质谱              反应
 307 m/e389(M++H) (d-6-DMSO，d值)3.95(s，3H)，4.00(s，3H)，6.35(d，1H)，7.40(d，2H)，7.50(s，1H)，7.55(d，2H)，8.25(s，1H)，8.80(d，1H)，8.95(s，1H)，11.40(宽s，1H) 90℃/18h/1-PrOH KOtBu，DMA SnCl2.2H2OHCl，MeOH
 308 m/e438(M++H) (d-6-DMSO，d值)2.00(m，2H)，2.75(t，2H)，2.90(t，2H)，4.00(s，3H)，4.00(s，3H)，6.80(d，1H)，7.00(d，2H)，7.05(d，1H)，7.15(t，1H)，7.40(d，2H)，7.50(s，1H)，8.20(s，1H)，8.90(s，1H)，11.20(宽s，1H) 110℃/18h/1-PrOH KOtBu，DMA m/e 226(M++H) H2，Pd/C，EtOAc
 309 m/e404(M++H) (d-6-DMSO，d值)3.95(s，3H)，4.00(s，3H)，7.45(d，2H)，7.55(d，2H)，7.60(s，1H)，7.80(s，2H)，8.40(s，1H)，8.95(s，1H)，11.70(宽s，1H) 110℃/18h/1-PrOH，HCl  m/e222(M++H KOtBu，DMA m/e 192(M++H) SnCl2.2H20，HCl，MeOH，
 No.   质谱 n.m.r. 反应条件 中间体1质谱         反应 中间体2质谱          反应
 310 m/e 611(M+H)+ (d-6-DMSO，d值)2.31(m，2H)，2.84(s，3H)，2.99(s，3H)，3.10(m，2H)，3.25-3.55(m，4H(在水信号下))，3.80(s，2H)，3.96(m，2H)，3.98(s，3H)，4.31(m，2H)，4.95(s，2H)，7.09(m，1H)，7.17(d，2H)，7.41(m，3H)，7.50(s，1H)，7.68(m，1H)，8.16(s，1H)，8.87(s，1H) 100℃/18h/1-PrOH
 311 m/e 468(M++H) (d-6-DMSO，d值)1.40(s，6H)，3.05(s，2H)，3.95(s，6H)，6.80(m，2H)，7.00(d，2H)，7.05(t，1H)，7.40(d，2H)，7.50(s，1H)，8.20(s，1H)，8.90(s，1H)，11.20(宽s，1H) 110℃/18h/1-PrOH m/e 256(M++H) H2，Pd/C，EtOAc
 316 m/e419.4(M+H)+ (d-6-DMSO，δ值)1.82-1.90(m，1H)，2.09-2.31(m，3H)，3.86-4.04(m，9H)，7.05(d，2H)，7.37(d，2H)，7.45(s，1H)，7.82(s，1H)，8.14(s，1H)，8.90(s，1H) 100℃/3h/1-PrOH m/e237.1M+H)+ RT/18h/PPh3/DEAD/THF m/e207.4(M+H)+. RT/18h/10％PdonC/EtOAc
 No.  质谱 n.m.r.   反应条件       中间体1质谱          反应       中间体2质谱        反应
 317  m/e419.4(M+H)+ (d-6-DMSO，δ值)1.80-1.92(m，1H)，2.08-2.30(m，3H)，3.85-4.04(m，9H)，7.06(d，2H)，7.38(d，2H)，7.46(s，1H)，7.84(s，1H)，8.14(s，1H)，8.90(s，1H) 100℃/3h/1-PrOH  m/e237.1M+H)+ RT/18h/PPh3/DEAD/THF  m/e207.4(M+H)+ RT/4h/10％Pd onC/EtOAc
 318  m/e 488(M++H) (d-6-DMSO，d值)1.89(m，2H)，2.03(m，2H)，3.14(m，2H)，3.61(m，2H)，3.71(m，2H)，4.03(s，3H)，4.62(t，2H)7.27(d，1H)，7.33(d，1H)，7.47(d，1H)，7.55(d，1H)，7.60(s，1H)，8.34(s，1H)，8.93(s，1H)，11.29(宽，1H)，11.44(宽，1H) 1-PrOH/1.0M醚制HC(1当量)/105℃/20h
 320  m/e 504(M++H) (d-6-DMSO，d值)3.57(m，4H)，3.70(m，2H)，3.85(m，2H)，4.00(m，2H)，4.02(s，3H)，4.71(t，2H)，7.30(m，1H)，7.36(m，1H)，7.50(m，5H)，8.19(s，1H)，8.90(s，1H)，10.96(宽，1H)，11.38(宽，1H) 1-PrOH/1.0M醚制HC(1当量)/110°/6h
 No. 质谱 n.m.r.   反应条件       中间体1质谱           反应        中间体2质谱           反应
 400  m/e569(M++H) (d-6-DMSO，d值)3.55(s，6H)，3.95(s，3H)，4.00(s，3H)，6.90(d，1H)，7.10(t，1H)，7.15(d，2H)，7.40(t，1H)，7.50(s，1H)，7.55(d，2H)，7.60(d，1H)8.20(s，1H)，8.90(s，1H)，11.40(宽s，1H) 110℃/3h/1-PrOH.  MsCl，NEt3，CH2Cl2  m/e 357(M++H) H2，Pd/C，EtOAc
 401  m/e528.32(M++H) (d-6-DMSO，d值)3.68(d，2H)，3.98(d，6H)，4.53(s，2H)，6.94-7.2(m，7H)，7.33(br.s，1H)，7.4(s，1H)，7.42(d，2H)，7.95(br.t，1H)，8.09(s，1H)，8.92(s，1H)，10.99(br.s，1H) 100℃/2h/1-PrOH
 402  m/e556.38(M++H) (d-6-DMSO，d值)1.2(d，3H)，2.56(d，3H)，3.98(d，6H)，4.28(m，1H)，4.52(8，2H)，6.96-7.2(m，6H)，7.4(s，1H)，7.42(s，2H)，7.85 (br.d，1H)，7.92(br.q，1H)，8.08(s，1H)，8.9(s，1H)，10.98(br.s，1H) 100℃/2h/1-PrOH  m/e374.15M++H)  EDC/DMAP/HOBT/DMA  m/e344.24(M++H) 氢/5％Pd/C/EtOAc
 403  m/e542.35(M++H) (d-6-DMSO，d值)2.57(d，3H)，3.7(d，2H)，3.98(s，6H)，4.54(s，2H)，6.94-7.2(m，6H)，7.4(s，1H)，7.43(s，2H)，7.8(br.q，1H)，7.92(br.t，1H)，8.09(s，1H)，8.9(s，1H)，11.0(br.s，1H) 100℃/2h/1-PrOH  EDC/DMAP/HOBT/DMA  m/e330.22(M++H) 氢/5％Pd/C
 No. 质谱 n.m.r.   反应条件       中间体1质谱          反应       中间体2质谱          反应
  404  m/e627.49(M++H) (d-6-DMSO，d值)1.06(t，3H)，1.7(t，2H)，3.0(q，1H)，3.12(m，2H)，3.28(s，6H)，3.36(q，1H)，3.6(t，2H)，3.92(d，6H)，5.05(s，2H)，6.85-7.03(m，6H)，7.25(d，2H)，7.3(s，1H)，7.78(s，1H)，8.36(s，1H)，8.72(br.s，1H)9.52(s，1H) 100℃/2h/1-PrOH  m/e445.35M++H) EDC/N-甲基吗啉DCM  m/e415.32(M++H) 氢/5％Pd/C
  405  m/e582.42(M++H) (d-6-DMSO，d值)1.25-1.45(m，1H)，1.6-1.8(m，5H)，2.74-2.94(m，2H)，3.0-3.14(m，2H)，3.27-3.56(m，4H)，3.97(d，6H)，4.55(s，2H)，6.97-7.2(m，6H)，7.42(d，2H)，7.48(s，1H)，8.08(t，1H)，8.22(s，1H)，8.95(s，1H)，10.13(br.s，1H)，11.2(br.s，1H) 100℃/2h/1-PrOH  m/e400.33M++H) EDC/NMM/DCM  m/e370.2(M++H) 氢/5％Pd/C
  406  m/e584.42(M++H) (d-6-DMSO，d值)2.96-3.7(m，8H)，3.7-3.97(m，4H)，3.99(s，6H)，4.5(s，2H)，6.95-7.2(m，6H)，7.41(d，2H)，7.44(s，1H)，8.1(t，1H)，8.18(s，1H)，8.89(s，1H) 100℃/2h/1-PrOH  m/e402.27(M++H EDC/NMM/DCM  m/e372.25(M++H) 氢/5％Pd/C
 No. 质谱 n.m.r.   反应条件      中间体1质谱          反应        中间体2质谱            反应
 407 m/e 570(M+H)+ (d-6-DMSO，d值)0.95(t，6H)，2.74(s，3H)，3.03(q，4H)，3.96(m，6H)，4.11(t，2H)，6.98(m，4H)，7.05(m，1H)，7.18(m，2H)，7.38(m，4H)，8.06(bs，1H)，8.87(bs，1H) 100℃/18h/1-PrOH
 409 m/e 513(M+H)+ (d-6-DMSO，d值)1.68(m，2H)，1.76，3H)，3.00(m，2H)，3.97(s，8H)，6.99(m，3H)，7.05(m，1H)，7.16(m，2H)，7.42(m，3H)，7.83(bs，1H)，8.14(s，1H)，8.96(s，1H) 100℃/18h/1-PrOH
 410 m/e 483(M+H)+ (d-6-DMSO，d值)2.34(t，2H)，2.53(m，3H)，2.80(t，2H)，3.96(m，6H)，6.85(d，1H)，7.05(m，3H)，7.19(m，1H)，7.31(d，1H)，7.39(s，1H)，7.45(d，2H)，7.68(bs，1H)，8.05(s，1H)，8.89(s，1H) 100℃/18h/1-PrOH  m/e301M+H)+ RT/18h/甲胺HCl/EDC/DMAP/NMM/DCM  m/e 271(M+H)+ RT/18h/5％PdC/H2/EtOAc
 No.   质谱 n.m.r.   反应条件       中间体1质谱         反应       中间体2质谱        反应
 411  m/e 547(M++H) (d-6-DMSO，d值)2.60(t，2H)，2.85(t，3H)，3.18(s，3H)，3.98(s，6H)，6.86(d，1H)，7.08(m，3H)，7.20(m，1H)，7.31(m，1H)，7.45(m，3H)，8.18(s，1H)，8(s，1H) 100℃/18h/1-PrOH  m/e363(M-H+)- RT/18h/甲基磺酰胺/EDC/DMAP/NMM/DCM  m/e 335(M+H)+ RT/18h/5％PdC/H2/EtOAc
 412  m/e 539(M+H)+ (d-6-DMSO，d值)2.58(m，2H)，2.83(m，2H)，3.47(m，4H)，3.95(m，6H)，6.88(d，1H)，7.08(d，2H)，7.11(m，1H)，7.20(m，1H)，7.35(m，2H)，7.43(d，2H)，8.02(s，1H)，8.94(s，1H) 100℃/18h/1-PrOH  m/e357M+H)+ RT/18h/吗啉/EDC/DMAP/NMM/DCM  m/e 327(M+H)+ RT/18h/5％PdC/H2/EtOAc
 No.   质谱 n.m.r.   反应条件     中间体1质谱       反应       中间体2质谱           反应
 413 m/e 509(M++H) (d-6-DMSO，d值)2.43(t，2H)，2.81(t，2H)，3.66(m，4H)，3.99(s，6H)，5.00(m，2H)，5.74(m，1H)，6.89(d，1H)，7.08 (m，3H)，7.19(m，1H)，7.31(m，1H)，7.47(m，3H)，7.92(bs.1H)，8.13(s，1H)，8.92(s，1H) 100℃/18h/1-PrOH  m/e327M+H)+ RT/18h/烯丙胺EDC/DMAP/NMM/DCM  m/e 297(M+H)+ 80℃/18h/SnCl2.2H2O/EtOAc
 414 m/e 509(M+H)+ (d-6-DMSO，d值)3.97(s，6H)，4.37(m，2H)，4.65(m，2H)，6.93(d，2H)，7.00(m，1H)，7.06(m，1H)，7.14(m，2H)，7.41(d，2H)，7.46(s，1H)，7.67(s，1H)，7.87(s，1H)，8.17(bs，1H)，8.91(s，1H) 100℃/18h/1-PrOH  m/e327M+H)+ RT/18h/DEAD/PPh3/DCM  m/e 297(M+H)+ RT/18h/5％Pd/C/H2/EtOAc
 No.   质谱 n.m.r.   反应条件       中间体1质谱         反应       中间体2质谱           反应
 415  m/e 510(M+H)+ (d-6-DMSO，d值)1.81(m，2H)，1.91(m，2H)，2.95(m，2H)，3.97(m，6H)，4.35(m，2H)，6.97(d，2H)，7.05(m，1H)，7.10(m，1H)，7.24(m，2H)，7.40(d，2H)，7.47(s，1H)，8.24(s，1H)，8.87(s，1H) 100℃/18h/1-PrOH m/e329M+H)+ RT/18h/b-OH-乙基吡咯烷DEAD/PPh3/DCM m/e 299(M+H)+ RT/18h/5％Pd/C/H2/EtOAc
 416  m/e 475(M+H)+ 80℃/18h/DME
 417  m/e 509(M+H)+ (d-6-DMSO，d值)3.98(s，6H)，4.31(m，2H)，4.42(m，2H)，6.95(d，2H)，7.00(m，1H)，7.04(m，2H)，7.14(m，2H)，7.40(m，4H)，7.95(s，1H)，8.11(s，1H)，8.28(s，1H)，8.89(s，1H) 100℃/18h/1-PrOH m/e327M+H)+ RT/18h/DEAD/PPh3/DCM m/e 297(M+H)+ RT/18h/5％Pd/C/H2/EtOAc
 No. 质谱 n.m.r. 反应条件 中间体1质谱        反应 中间体2质谱           反应
 418 m/e 524(M++H) (d-6-DMSO，d值)1.12(t，3H)，1.88(m，2H)，2.04(m，2H)，2.97(q，2H)，3.16(m，2H)，3.68(m，4H)，3.95(s，3H)，4.54(t，2H)，5.66(宽，1H)，6.14(q，1H)，6.21(t，1H)，6.33(q，1H)，7.05(m，3H)，7.30(d，2H)，7.43(s，1H)，7.89(s，1H)，8.48(s，1H)，9.73(宽，1H)，10.33(宽，1H) 1-PrOH/1.0M醚制HCl(1当量)/105℃/20h
 419  m/e 499(M++H) (d-6-DMSO，d值)1.90(m，2H)，2.04(m，2H)，3.15(m，2H)，3.62(m，2H)，3.71(m，2H)，3.99(s，3H)，4.59(t，2H)，7.17(m，5H)，7.44(m，3H)，7.52(s，1H)，8.16(s，1H)，8.86(s，1H)，10.91(宽，2H) 1-PrOH/1.0M醚制HCl(1当量)/105℃/20h
 420  m/e 506(M++H) (d-6-DMSO，d值)1.89(m，2H)，2.04(m，2H)，3.17(m，2H)，3.64(m，2H)，3.71(m，2H)，4.01(s，3H)，4.59(t，2H)，6.96(d，2H)，7.31(m，3H)，7.52(m，3H)，7.64(m，1H)，7.91(m，1H)，8.13(s，1H)，8.82(s，1H)，10.74(宽，2H) 1-PrOH/1.0M醚制HCl(1当量)/105℃/20h
 No.   质谱 n.m.r.   反应条件     中间体1质谱        反应     中间体2质谱          反应
 421  m/e 527(M++H) (d-6-DMSO，d值)3.55(m，4H)，3.70(m，2H)，3.76(s，3H)，3.85(m，2H)，4.00(m，2H)，4.01(s，3H)，4.70(t，2H)，6.99(m，2H)，7.07(d，1H)，7.21(m，2H)，7.40(d，2H)，7.54(s，1H)，8.18(s，1H)，8.88(s，1H)，10.94(宽，1H)，11.41(宽，1H) 1-PrOH/1.0M醚制HCl(1当量)/110deg/3h
 422  m/e 511(M++H) (d-6-DMSO，d值)1.89(m，2H)，2.04(m，2H)，3.15(m，2H)，3.63(m，4H)，3.71(m，2H)，3.74(s，3H)，3.99(s，3H)，4.59(t，2H)，6.97(m，3H)，7.05(m，1H)，7.19(m，2H)，7.37(d，2H)，7.50(s，1H)8.13(s，1H)，8.83(s，1H)，10.89(宽，1H) 1-PrOH/1.0M醚制HCl(1当量)/105℃/20h
 423  m/e568(M++H) 100℃/18h/N-PrOH
 424  m/e 504(M++H) 100℃/18h/1-PrOH
 425  m/e 456(M++H) 100℃/18h/1-PrOH
 No. 质谱 n.m.r. 反应条件 中间体1质谱           反应 中间体2质谱           反应
 427  m/e 471(M++H) 100℃/18h/1-PrOH  m/e303M+H)+ 150℃/2.5h/DMA/KOtBu  m/e 273(M+H)+ RT/18/H2/10％Pd/C/EtOAc
 428  m/e481.4(M+H)+ (d-6-DMSO，δ值)0.47(m，2H)，0.61(m，2H)，2.69(m，1H)，3.98(s，3H)，4.40(s，2H)，6.59-6.65(m，2H)，6.71(d，1H)，7.15(d，2H)，7.28(t，1H)，7.43(s，1H)，7.49(d，3H)，8.08(m，1H)，8.70(d，1H)，8.99(s，1H) 100℃/5h/1-PrOH
 429  m/e398.3(M+H)+ (d-6-DMSO，δ值)3.74(s，3H)，3.98(s，3H)，6.92-6.98(m，3H)，7.06(d，1H)，7.16-7.26(m，2H)，7.36-7.44(m，3H)，7.47(d，1H)，8.70(d，1H)，9.00(s，1H)，11.28(s，1H) 100℃/3h/1-PrOH Rev.Chim.(1988)，39(6)，477-82
 No.   质谱 n.m.r. 反应条件     中间体1质谱         反应       中间体2质谱          反应
 431 m/e 512(M++H) (d-6-DMSO，d值)1.89(m，2H)，2.03(m，2H)，3.13(m，2H)，3.63(m，2H)，3.71(m，2H)，3.73(s，3H)，4.04(s，3H)，4.60(m，2H)，6.68(m，2H)，6.77(d，1H)，7.17(d，1H)，7.30(t，1H)，7.57(s，1H)，7.96(m，1H)，8.31(d，1H)，8.39(s，1H)，8.91(s，1H)，11.22(宽，1H)，11.47(宽，1H) 1-PrOH/1.0M醚制HCl(1当量)/105℃/20h
 432  m/e554(M++H) (d-6-DMSO，d值)2.95(t，2H)，3.05(m，2H)，3.15(m，4H)，3.80(m，2H)，3.90(m，2H)，3.95(s，3H)，4.00(s，3H)，6.80(m，1H)，7.10(d，4H)，7.45(d.2H)，7.50(s，1H)，7.85(m，1H)，8.30(s，1H)，8.90(s，1H)，9.80(宽s，1H)，11.20(宽s，1H)，11.40(宽s，1H) 110℃/18h/1-PrOH/HCl  m/e 342(M++H) H2，Pd/C，EtOAc
 433  m/e582(M++H) (d-6-DMSO，d值)1.10(s，3H)，1.15(s，3H)，2.60(m，2H)，2.95(t，2H)，3.35(m，4H)，4.00(s，3H)，4.00(s，3H)，6.90(m，1H)，7.10(d，4H)，7.45(d，2H)，7.55(s，1H)，7.90(m，1H)，8.35(s，1H)，8.90(s，1H)，9.80(宽s，1H)，11.45(宽s，2H) 110℃/18h/1-PrOH/HCl  m/e 370(M++H) H2，Pd/C，EtOAc
 No.   质谱 n.m.r.   反应条件     中间体1质谱         反应           中间体2质谱              反应
 434  m/e552(M++H) (d-6-DMSO，d值)1.35(m，1H)，1.70(m，5H)，2.90(m，4H)，3.20(m，2H)，3.30(m，2H)，4.00(s，3H)，4.00(s，3H)，6.90(m，1H)，7.10(m，4H)，7.45(d，2H)，7.55(s，1H)，7.85(m，1H)，8.30(s，1H)，8.90(s，1H)，9.80(宽s，1H)，10.35(宽s，1H)，11.40(宽s，1H) 110℃/2h/1-PrOH/HCl  m/e 340 H2，Pd/C，EtOAc
 435  m/e498(M++H) NMR谱(d-6-DMSO@373K，d值)2.55(s，3H)，3.10(m，2H)，3.70(m，2H)，4.00(s，3H)，4.00(s，3H)，6.95(m，1H)，7.05(d，2H)，7.10(m，2H)，7.40(d，2H)，7.55(s，1H)，7.85(m，1H)，8.25(s，1H)，8.65(s，1H)，8.90(宽s，1H)，9.45(宽s，1H) 110℃/2h/1-PrOH/HCl  m/e 286(M++H) H2，Pd/C，EtOAc
 436  m/e512(M++H) (d-6-DMSO@373K，d值)2.75(s，6H)，2.90(t，2H)，3.30(t，2H)，4.00(s，3H)，4.00(s，3H)，6.95(m，1H)，7.05(d，2H)，7.10(m，2H)，7.40(d，2H)，7.55(s，1H)，7.85(m，1H)，8.20(s，1H)，8.65(s，1H)，9.50(宽s，1H) 110℃/2h/1-PrOH/HCl  m/e 300(M++H) H2，Pd/C，EtOAc
 No.   质谱 n.m.r. 反应条件    中间体1质谱          反应    中间体2质谱          反应
 437 m/e 497(M+H)+ (d-6-DMSO，d值)0.69(m，2H)，0.87(m，2H)，2.71(m，1H)，3.28(s，2H)，3.96(m，6H)，7.02(m，4H)，7.21(m，2H)，7.40(d，2H)，7.47(s，1H)，8.21(s，1H)，8.87(s，1H)，9.35(bs，2H) 100℃/18h/1-PrOH
 438 m/e 509(M+H)+ (d-6-DMSO，d值)0.38(m，2H)，0.59(m，2H)，2.53(m，1H)，3.54(s，2H)，3.97(s，6H)，6.18(m，1H)，6.26(m，1H)，6.33(m，1H)，7.08(m，3H)，7.45(m，3H)，7.95(m，1H)，8.18(s，1H)，8.95(s，1H) 100℃/18h/1-PrOH
 439 m/e 484(M+H)+ (d-6-DMSO，d值)2.58(d，3H)，3.57(s，2H)，3.96(s，6H)，6.20(m，1H)，6.23(m，1H)，6.31(m，1H)，7.08(m，3H)，7.43(m，3H)，7.79(m，1H)，8.08(s，1H)，8.87(s，1H) 100℃/18h/1-PrOH
 No.   质谱 n.m.r. 反应条件    中间体1质谱         反应       中间体2质谱            反应
 440  m/e582.54(M++H) (d-6-DMSO，d值)1.56-1.74(m，2H)，2.00(m，2H)，2.12(m，1H)，2.64(d，3H)，2.72(d，3H)，2.96(m，2H)，3.44(m，2H)，4.0(s，3H)，4.06(d，2H)，4.40(s，2H)，6.60(m，2H)，6.73(d，1H)，7.15(d，2H)，7.28(t，1H)，7.49(d，2H)，7.54(s，1H)，8.0(br.s，1H)，8.2(s，1H)，8.89(s，1H)，10.17(br.s，1H)，11.16(br.s，1H) 100℃/2.5h/1-PrOH/醚制HCl
 441  m/e629.52(M++H) (d-6-DMSO，d值)1.99(m，1H)，2.01(m，1H)，2.35(t，2H)，3.54(s，3H)，3.6(s，3H)，3.96(2s，6H)，4.35(m，1H)，4.55(m，2H)，6.95-7.21(m，6H)，7.4(s，1H)，7.42(s，2H)，8.08(s，1H)，8.28(d，1H)，8.9(s，1H)，10.96(br.s，1H) 100℃/2h/1-PrOH m/e417.26(M++H) 氢/5％Pd/C
 442  m/e571.47(M++H) (d-6-DMSO，d值)1.13(t，2H)，2.45(t，2H)，3.32(t，2H)，3.96(2s，6H)，4.0(q，2H)，4.46(s，2H)，6.96-7.20(m，6H)，7.4(s，2H)，7.42(s，1H)，7.75(t，1H)，8.06(s，1H)，8.89(s，1H) 100℃/2h/1-PrOH m/e359.22(M++H) 氢/5％Pd/C
 No.  质谱 n.m.r.   反应条件     中间体1质谱        反应        中间体2质谱         反应
 443  m/e543.42(M++H) (d-6-DMSO，d值)3.60(s，3H)，3.90(d，2H)，3.96(2s，6H)，4.55(s，2H)，6.96-7.2(m，6H)，7.4(s，1H)，7.42(s，2H)，8.05(s，1H)，8.16(t，1H)，8.9(s，1H)，10.99(br.s，1H) 100℃/2h/1-PrOH  m/e331.14(M++H) 氢/5％Pd/C
 444  m/e629.52(M++H) (d-6-DMSO，d值)1.70(m，1H)，1.86(m，1H)，2.0(t，2H)，2.45(d，3H)，2.56(d，3H)，3.96(2s，6H)，4.2(m，1H)，4.52(s，2H)，6.94-7.21(m，6H)，7.39(s，1H)，7.41(s，2H)，7.7(q，1H)，7.81(d，2H)，7.92(q，1H)，8.08(s，1H)，8.9(s，1H)，10.92(br.s，1H) 100℃/2h/1-PrOH
 445  m/e556.45(M++H) (d-6-DMSO，d值)2.23(t，2H)，2.5(d，3H)，3.29(t，2H)，3.97(2s，6H)，4.45(s，2H)，6.96-7.2(m，6H)，7.41(s，1H)，7.44(s，2H)，7.62(t，1H)，7.8(q，1H)，8.13(s，1H)，8.9(s，1H)，11.03(br.s，1H) 100℃/2h/1-PrOH
 No.   质谱 n.m.r.   反应条件     中间体1质谱       反应    中间体2质谱           反应
 446  m/e568.45(M++H) (d-6-DMSO，d值)0.4(m，2H)，0.56(m，2H)，2.47(m，1H)，3.66(d，2H)，3.98(d，6H)，4.54(s，2H)，6.94-7.2(m，6H)，7.4(s，1H)，7.42(s，2H)，7.85(br.t，1H)，7.95(d，1H)，8.10(s，1H)，8.88(s，1H)，11.09(br.s，1H) 100℃/2h/1-PrOH
 447 (d-6-DMSO，d值)0.4(m，2H)，0.56(m，2H)，1.24(d，3H)，2.47(m，1H)，3.98(2s，6H)，4.23(m，1H)，4.54(s，2H)，6.94-7.2(m，6H)，7.42(s，1H)，7.42(s，2H)，7.90(d，1H)，8.03(d，1H)，8.10(s，1H)，8.88(s，1H)，10.94(br.s，1H) 100℃/2h/1-PrOH
 471  m/e598.5(M+H)+ (d-6-DMSO D4 Acetic，δ值)2.24-2.35(m，2H)，2.62(s，3H)，3.03-3.10(m，4H)，3.29(t，2H)，3.73-3.78(m，4H)，3.98(s，3H)，4.28(t，2H)，4.41(s，2H)，6.59-6.65(m，2H)，6.73(dd，1H)，7.15(d，2H)，7.28(t，1H)，7.46(s，2H)，7.49(s，1H)，8.08(s，1H)，8.84(s，1H) RT/48h/NaI/吗啉
No.  质谱 n.m.r. 反应条件 中间体1质谱        反应 中间体2质谱        反应
472  m/e538.5(M+H)+ (d-6-DMSO，d值)2.42(m，2H)，2.58(m，2H)，3.34(m，2H)，3.97(m，8H)，6.99(m，4H)，7.17(m，2H)，7.38(m，2H)，7.41(s，1H)，8.08(s，1H)，8.11(m，1H)，8.87(s，1H) 100℃/18h/1-PrOH
473  m/e527.5(M+H)+ (d-6-DMSO，d值)0.97(d，6H)，2.34(m，1H)，3.30(m，2H)3.97(m，8H)，7.00(m，4H)，7.30(m，2H)，7.41(m，3H)，7.78(m，1H)，8.13(s，1H)，8.96(s，1H) 100℃/18h/1-PrOH
474  m/e499.5(M+H)+ (d-6-DMSO，d值)1.79(s，3H)，3.29(m，2H)，3.96(m，8H)，6.99(m，4H)，7.17(m，2H)，7.41(m，3H)，7.89(m，1H)，8.12(s，1H)，8.92(s，1H) 100℃/18h/1-PrOH
475  m/e541.5(M+H)+ (d-6-DMSO，d值)3.26(m，2H，4.97(m，8H)，4.45(m，2H)，5.17(m，2H)，5.87(m，1H)，7.00(m，4H)，7.18(m，3H)，7.60(m，3H)，8.08(s，1H)，8.89(s，1H) 100℃/18h/1-PrOH
 No.   质谱 n.m.r.   反应条件      中间体1质谱       反应      中间体2质谱          反应
 476 m/e610.7(M-H+)- (d-6-DMSO，d值)2.32(m，2H)，2.82(s，3H)，2.93(s，3H)，3.10(m，2H)，3.22-3.53(m，4H，在水峰下)，3.78(m，2H)，3.95(m，5H)，4.29(m，2H)，4.81(s，2H)，7.04(m，7H)，7.36(m，2H)，7.43(s，1H)，8.07(s，1H)，8.81(s，1H) RT/18h/HNMe2.HCl/DMAP/EDC/NMM/DCM
 477 (d-6-DMSO，δ值)2.64(d，3H)，3.99(s，6H)，4.42(s，2H)，6.60-6.67(m，2H)，6.74(dd，1H)，7.17(d，2H)，7.28(t，1H)，7.45-7.53(m，3H)，7.99(m，1H)，8.16(s，1H)，8.92(s，1H)，11.14 (bs，1H) 100℃/2h/1-PrOH  m/e273.2(M+H)+ 5％Pd onC/H2/EtOAc
 478 m/e 515(M++H) (d-6-DMSO，d值)3.56(m，4H)，3.70(m，2H)，3.86(m，2H)，4.00(m，2H)，4.02(s，3H)，4.71(t，2H)，7.16(d，2H)，7.25(m，3H)7.43(m，1H)，7.48(d，2H)，7.57(s，1H)，8.23(s，1H)，8.91(s，1H)，11.10(宽，1H)，11.52(宽，1H) 1-PrOH/1.0M醚制HCl(1当量)/110deg/6h
  No.   质谱 n.m.r. 反应条件 中间体1质谱         反应 中间体2质谱         反应
 479   m/e 522(M++H) (d-6-DMSO，d值)3.57(m，4H)，3.71(m，2H)，3.85(m，2H)，4.00(m，2H)，4.04(s，3H)，4.71(t，2H)，6.99(d，2H)，7.32(m，3H)，7.57(m，3H)，7.67(m，1H)，7.93(m，1H)，8.23(s，1H)，8.91(s，1H)，11.11(宽，1H)，11.45(宽，1H) 1-PrOH/1.0M醚制HCl(1当量)/110deg/6h
 480   m/e 540(M++H) (d-6-DMSO，d值)1.66(t，3H)，3.06(q，2H)，3.56(m，4H)，3.71(m，2H)，3.87(m，2H)，4.00(m，2H)，4.03(s，3H)，4.71(t，2H)，6.44(m，3H)，7.16(m，3H)，7.48(d，2H)，7.57(s，1H)，8.28(s，1H)，8.94(s，1H)，11.24(宽，1H)，11.55(宽，1H) 1-PrOH/1.0M醚制HCl(1当量)/110deg/6h
 482   m/e513.5(M+H)+ (d-6-DMSO，d值)1.05(d，6H)，3.87(m，1H)，3.97(m，6H)，4.43(s，2H)，7.05(m，6H)，7.42(m，4H)，8.08(s，1H)，8.89(s，1H) 100℃/18h/1-PrOH  m/e301.5(M+H) RT/18h/H2/5％Pd/C/EtOAc
在上述和其它实施例中，使用了下列缩写：·给出了1H NMR数据，并以δ值形式表示出主要特征质子，以相对于作为内标的四甲基硅烷(TMS)的百万分之份数(ppm)表示；·示出的低于三价的氮原子由H取代以使其满足三价；
·使用下列缩写：
            DMSO                           二甲基亚砜；
            DMF                            N，N-二甲基甲酰胺；
            DCM                            二氯甲烷；
            EtOAc                          乙酸乙酯；
            HOBT                           N-羟基苯并三唑水合物；
            NMM                            N-甲基吗啉；
            TFA                            三氟乙酸；
            1-Pr-OH                        丙烷-1-醇；
            MeOH                           甲醇；
            EtOH                           乙醇；
            KOtBu                          叔丁醇钾；
            RT                             室温。实施例6
也可通过适当的衍生化反应(直接或通过某些氯代中间体)，将式(I)化合物转化为不同的此类化合物。这些在下列表8中已有描述，中间体列在以下中间体表9中。
                                      表8
  起始化合物     试剂   条件  产物   质谱                                Nmr
   I8 吗啉 RT/2hrs   14   m/e541(M+H)+ (d-6-DMSO，d值)2.30(m，2H)，3.18(m，2H)，3.40(m，4H)，3.75(s，3H)，3.81(m，2H)，3.95(m，2H)，3.98(s，3H)，4.30(m，2H)，6.94(m，3H)，7.08(m，1H)，7.19(m，2H)，7.38(d，2H)，7.47(s，1H)，8.25(s，1H)，8.86(s，1H).
  I18 N-甲基哌嗪 EtOH/80deg/3.5小时   16   m/e554(M++H) (d-6-DMSO，d值)2.31(m，2H)，2.83(s，3H)，3.30(m，2H)，3.54(宽，8H)，3.73(s，3H)，3.99(s，3H)，4.31(m，2H)，6.95(m，3H)，7.04(d，1H)，7.17(m，2H)，7.39(d，2H)，7.48(s，1H)，8.15(s，1H)，8.88(s，1H)，11.12(宽，1H).
   I9 N-甲基哌嗪 RT/18hrs/NaI   17   m/e554(M+H)+ (d-6-DMSO，d值)2.25(m，2H)，2.80(m，3H)，3.38(m，2H)，3.60(m，8H)，3.78(s，3H)，3.99(s，3H)，4.35(m，2H)，6.96(m，3H)，7.08(m，1H)，7.19(m，2H)，7.39(d，2H)，7.50(s，1H)，8.25(bs，1H)，8.91(s，1H).
   I9 吡咯烷 RT/18hrs/NaI   18   m/e525(M+H)+ (d-6-DMSO，d值)1.88(m，2H)，2.04(m，2H)，2.26(m，2H)，3.32(m，2H)，3.60(m，4H)，3.75(s，3H)，4.00(s，3H)，4.28(m，2H)，6.95(m，3H)，7.05(m，1H)，7.10(m，2H)，7.38(m，3H)，8.15(s，1H)，8.60(bs，1H)，8.93(s，1H).
  起始化合物     试剂     条件  产物   质谱                              Nmr
   I9     哌啶 RT/18hrs/NaI   19    m/e539(M+H)+ (d-6-DMSO，d值)1.40(m，2H)，1.6-1.8(m，4H)，2.28(m，2H)，2.95(m，2H)，3.21(m，2H)，3.45(m，2H)，3.72(s，3H)，3.97(s，3H)，4.28(m，2H)，6.94(m，3H)，7.07(m，1H)，7.20(m，2H)，7.39(d，2H)，7.45(s，1H)，8.24(s，1H)，8.92(s，1H).
   I9   二甲基-胺 RT/18hrs/NaI/EtOH   20    m/e499(M+H)+ (d-6-DMSO，d值)2.23(m，2H)，2.81(d，6H)，3.24(m，2H)，3.73(s，3H)，3.99(s，3H)，4.29(m，2H)，6.95(m，3H)，7.06(m，1H)，7.18(m，2H)，7.37(d，2H)，7.39(s，1H)，8.13(s，1H)，8.85(s，1H).
  I10     吗啉 RT/18hrs/NaI   21    m/e527(M+H)+ (d-6-DMSO，d值)3.06(m，2H)，3.39(m，2H)，3.64(m，2H)，3.71(s，3H)，3.75(m，2H)，3.90(m，2H)，4.00(s，3H)，4.68(m，2H)，6.94(m，3H)，7.05(m，1H)，7.19(m，2H)，7.37(d，2H)，7.50(s，1H)，8.38(s，1H)，8.87(s，1H).
  I10   N-甲基哌嗪 RT/18hrs/NaI   22    m/e540(M+H)+ (d-6-DMSO，d值)2.80(s，3H)，3.24-3.65(m，10H)，3.72(s，3H)，3.99(s，3H)，4.58(m，2H)，6.95(m，3H)，7.06(m，1H)，7.19(m，2H)，7.39(d，2H)，7.50(s，1H)，8.36(s，1H)，8.85(s，1H).
  I10     吡咯烷 RT/18hrs/NaI   23    m/e511(M+H)+ (d-6-DMSO，d值)1.84(m，2H)，2.04(m，2H)，3.05(m，2H)，3.65-3.72(m，4H)，3.75(s，3H)，3.98(s，3H)，4.60(m，2H)，6.96(m，3H)，7.07(m，1H)，7.18(m，2H)，7.39(d，2H)，7.47(s，1H)，8.32(s，1H)，8.89(s，1H).
 起始化合物     试剂       条件  产物   质谱                               Nmr
  I10     哌啶   RT/18hrs/NaI   24    m/e525(M+H)+ (d-6-DMSO，d值)1.5-1.85(m，6H)，3.02(m，2H)，3.4-3.6(m，4H)，3.73(s，3H)，3.99(s，3H)，4.63(m，2H)，6.95(m，3H)，7.06(m，1H)，7.18(m，2H)，7.37(d，2H)，7.44(s，1H)，8.29(s，1H)，8.88(s，1H).
  I10   二甲基胺   RT/18hrs/NaI/EtOH   25    m/e485(M+H)+ (d-6-DMSO，d值)2.91(m，6H)，3.63(m，2H)，3.74(s，3H)，3.99(s，3H)，4.54(m，2H)，6.96(m，3H)，7.05(m，1H)，7.18(m，2H)，7.35(d，2H)，7.42(s，1H)，8.17(s，1H)，8.83(s，1H).
  424 75℃/1hr/苯硫基甲烷/TFA   26    m/e414(M+H)+ (d-6-DMSO，d值)3.73(s，3H)，3.95(s，3H)，6.89(d，2H)，6.95(m，1H)，7.02(m，1H)，7.15(m，2H)，7.22(d，2H)，7.30(s，1H)，7.69(s，1H)，8.48(s，1H)，9.60(bs，1H)，9.94(bs，1H).
   9       TFA/苯硫基甲烷90deg/1.5小时   27    m/e414(M++H) (d-6-DMSO，d值)3.75(s，3H)，3.91(s，3H)，6.89(d，2H)，6.94(m，1H)，7.02(d，1H)，7.16(m，3H)，7.23(m，1H)，7.73(s，1H)，8.31(s，1H)，9.33(s，1H)，10.31(宽，1H).
   26   2-氯代甲基吡啶      RT/96hr/KOtBu，/DMA   28    m/e505(M++H) (d-6-DMSO，d值)3.74(s，3H)，4.01(s，3H)，5.39(s，2H)，6.95(m，3H)，7.04(d，1H)，7.17(m，2H)，7.41(m，3H)，7.50(s，1H)，7.63(d，1H)，7.93(m，1H)，8.34(s，1H)，8.61(d，1H)，8.97(s，1H).
Figure A0080995901371
 起始化合物    试剂     条件  产物   质谱                             Nmr
  I18    哌嗪 EtOH/80deg/3.5小时   35   m/e540(M++H) (d-6-DMSO，d值)2.33(m，2H)，3.32(m，2H)，3.48(s，8H)，3.73(s，3H)，3.97(s，3H)，4.31(t，2H)，6.96(m，3H)，7.04(d，1H)，7.18(m，2H)，7.37(d，2H)，7.48(s，1H)，8.13(s，1H)，8.87(s，1H)，11.04(宽，1H).
  I18   吡咯烷 EtOH/80deg/3.5小时   36   m/e525(M++H) (d-6-DMSO，d值)1.95(宽，2H)，2.28(m，2H)，3.03(宽，2H)，3.31(t，2H)，3.58(宽，2H)，3.73(s，3H)，3.97(s，3H)，4.29(t，2H)，6.96(m，3H)，7.05(d，1H)，7.18(m，2H)，7.39(d，2H)，7.47(s，1H)，8.14(s，1H)，8.86(s，1H)，11.06(宽，1H).
  I18    哌啶 EtOH/80deg/3.5小时   37   m/e539(M++H) (d-6-DMSO，d值)1.74(m，4H)，2.30(m，2H)，2.44(m，2H)，2.90(m，2H)，3.20(t，2H)，3.47(m，2H)，3.72(s，3H)，3.95(s，3H)，4.28(t，2H)，6.94(m，3H)，7.04(d，1H)，7.17(m，2H)，7.38(d，2H)，7.49(s，1H)，8.11(s，1H)，8.84(s，1H).
  I18   N-(2羟基乙基)哌嗪 EtOH/80deg/7小时   38   m/e584(M++H) (d-6-DMSO，d值@373deg K)2.27(m，2H)，3.18(m，4H)，3.43(s，4H)，3.53(s，4H)，3.77(s，3H)，3.82(t，2H)，3.98(s，3H)，4.33(t，2H)，6.97(m，3H)，7.04(d，1H)，7.16(m，2H)，7.35(d，2H)，7.56(s，1H)，8.09(s，1H)，8.67(s，1H).
Figure A0080995901391
  起始化合物      试剂    条件   产物   质谱                                   Nmr
    26     CH≡CCH2Br 23℃/20hr/DMA/KOtBu，/18-冠醚-6   54   m/e452(M++H) d-6-DMSO，d值)3.6(t，1H)，3.73(s，3H)，3.94(s，3H)，4.92(d，2H)，6.84-7.3(m，8H)，7.33(s，1H)，7.84(s，1H)，8.38(s，1H)，9.38(s，1H).
    26     CH3OCH2CH2Br 23℃/20hr/DMA/KOtBu，/18-冠醚-6   55   m/e472(M++H) (d-6-DMSO，d值)3.32(s，3H)，3.71(t，2H)，3.73(s，3H)，3.93(s，3H)，4.21(t，2H)，6.85-7.28(m，8H)，7.3(s，1H)，7.75(s，1H)，8.36(s，1H)，9.36(s，1H).
    52 吗啉 RT/64hrs/EDC/DMAP/DCM   57   m/e541(M+H)+ (d-6-DMSO，d值)3.48(m，4H)，3.61(m，4H)，3.76(s，3H)，4.01(s，3H)，5.11(s，2H)，6.96(m，3H)，7.08(m，1H)，7.21(m，2H)，7.40(m，3H)，8.15(s，1H)，8.89(s，1H).
    52 N-甲基哌嗪 RT/18hrs/EDC/DMAP/DCM   58   m/e552(M+H)+ (d-6-DMSO，d值)2.80(bs，3H)，3.00-3.60(m，8H(在水峰下))，3.75(s，3H)，4.01(s，3H)，5.18(s，2H)，6.95(m，3H)，7.05(m，1H)，7.18(m，2H)，7.39(m，3H)，7.70(bs，1H)，8.33(bs，1H)，8.78(bs，1H).
    52 烯丙胺 RT/18hrs/EDC/DMAP/DCM   59   m/e511(M+H)+ (d-6-DMSO，d值)3.74(s，3H)，3.78(m，2H)，4.02(s，3H)，4.77(s，2H)，5.09(m，2H)，5.80(m，1H)，6.97(m，3H)，7.08(m，1H)，7.20(m，2H)，7.37(d，2H)，7.44(s，1H)，8.21(s，1H)，8.16(m，1H)，8.85(bs，1H).
Figure A0080995901421
 起始化合物     试剂     条件  产物   质谱                                Nmr
  27  CH≡CCH2Br 23℃/20hr/DMA/KOtBu   67   m/e452.2(M++H) (d-6-DMSO，d值)3.63(t，1H)，3.75(s，3H)，3.9(s，3H)，5.0(d，2H)，6.84-7.04(m，4H)，7.1-7.28(m，4H)，7.4(s，1H)，7.78(s，1H)，8.37(s，1H)，9.42(s，1H).
  66  环丙基胺 RT/18hrs/EDC/DMAP/DCM   68   m/e511(M+H)+ (d-6-DMSO，d值)0.47(m，2H)，0.63(m，2H)，2.66(m，1H)，3.74(s，3H)，3.96(s，3H)，4.70(s，2H)，6.95(m，3H)，7.05(m，1H)，7.17(m，2H)，7.21(m，1H)，7.37(d，2H)，8.03(s，1H)，8.29(m，1H)，8.81(s，1H).
  62  氯代丙基吗啉 60℃/18hrs/KOtBu/Bu4NI/18-C-6/DMA   70   m/e553.6(M-H+)- (d-6-DMSO，d值)2.33(m，2H)，3.12(m，2H)，3.29(m，2H)，3.49(m，2H)，3.83(m，2H)，3.83(m，2H)，3.95(m，2H)，4.00(s，3H)，4.03(m，2H)，4.30(m，2H)，6.96(m，3H)，7.05(m，1H)，7.17(m，2H)，7.38(m，2H)，7.54(s，1H)，8.18(s，1H)，8.88(s，1H).
  102  二苯基磷酰基叠氮化物 100℃/18hrs/NEt3/t-BuOH   71   m/e513(M+H)+ (d-6-DMSO，d值)(由于旋转体加宽)1.48(bs，9H)，3.71(bs，3H)，3.99(bs，3H)，6.92(bm，2H)，6.95(bm，3H)，7.03(bm，1H)，7.15(bs，1H)，7.40(bm，3H)，8.66(bs，1H)，8.80(bs，1H)，8.91(bs，1H)，10.93(bs，1H).
  71 RT/2hrs/Et3SiH/TFA   72   m/e413(M+H)+ (d-6-DMSO，d值)3.74(s，3H)，3.95(s，3H)，5.39(bs，2H)，6.85(d，2H)，6.91(m，1H)，6.96(m，1H)，7.10(m，3H)，7.20(s，1H)，7.29(s，1H)，8.24(s，1H)，9.06(s，1H).
  起始化合物     试剂     条件  产物   质谱                                  Nmr
    27 CH≡CCH2Br 23℃/20hr/DMA/KOtBu   67   m/e452.2(M++H) (d-6-DMSO，d值)3.63(t，1H)，3.75(s，3H)，3.9(s，3H)，5.0(d，2H)，6.84-7.04(m，4H)，7.1-7.28(m，4H)，7.4(s，1H)，7.78(s，1H)，8.37(s，1H)，9.42(s，1H).
    66 环丙基胺 RT/18hrs/EDC/DMAP/DCM   68   m/e511(M+H)+ (d-6-DMSO，d值)0.47(m，2H)，0.63(m，2H)，2.66(m，1H)，3.74(s，3H)，3.96(s，3H)，4.70(s，2H)，6.95(m，3H)，7.05(m，1H)，7.17(m，2H)，7.21(m，1H)，7.37(d，2H)，8.03(m，1H)，8.29(m，1H)，8.81(s，1H).
    62 环丙基吗啉 60℃/18hrs/KOtBu/Bu4NI/18-C-6/DMA   70   m/e553.6(M-H+)- (d-6-DMSO，d值)2.33(m，2H)，3.12(m，2H)，3.29(m，2H)，3.49(m，2H)，3.83(m，2H)，3.83(m，2H)，3.95(m，2H)，4.00(s，3H)，4.03(m，2H)，4.30(m，2H)，6.96(m，3H)，7.05(m，1H)，7.17(m，2H)，7.38(m，2H)，7.54(s，1H)，8.18(s，1H)，8.88(s，1H).
    102 二苯基磷酰基叠氮化物 100℃/18hrs/NEt3/t-BuOH   71   m/e513(M+H)+ (d-6-DMSO，d值)(由于旋转体加宽)1.48(bs，9H)，3.71(bs，3H)，3.99(bs，3H)，6.92(bm，2H)，6.95(bm，3H)，7.03(bm，1H)，7.15(bs，1H)，7.40(bm，3H)，8.66(bs，1H)，8.80(bs，1H)，8.91(bs，111)，10.93(bs，111).
     71 RT/2hrs/Et3SiH/TFA   72   m/e413(M+H)+ (d-6-DMSO，d值)3.74(s，3H)，3.95(s，3H)，5.39(bs，2H)，6.85(d，2H)，6.91(m，1H)，6.96(m，1H)，7.10(m，3H)，7.20(s，1H)，7.29(s，1H)，8.24(s，1H)，9.06(s，1H).
 起始化合物      试剂     条件  产物   质谱                                 Nmr
  72     MeSO2Cl 70℃/12hrs/吡啶   73   m/e490(M+H)+ (d-6-DMSO，d值)3.06(s，3H)，3.74(s，3H)，3.99(s，3H)，6.89(d，2H)，6.95(m，1H)，7.01(m，1H)，7.13(m，2H)，7.22(d，2H)，7.37(s，1H)，8.21(s，1H)，8.44(s，1H)，9.24(bs，1H)，9.65(bs，1H).
  425 RT/3日/NaOH/MeOH/水   102   m/e442(M+H)+ (d-6-DMSO，d值)3.74(s，3H)，3.95(s，3H)，6.89(d，2H)，6.95(m，1H)，7.01(m，1H)，7.14(m，2H)，7.25(d，2H)，7.37(s，1H)，8.49(s，1H)，8.78(s，1H)，9.89(bs，1H).
  I11   1-甲基哌嗪 60℃/3hr/NaI   114   m/e579(M+H)+ (d-6-DMSO，δ值)2.25(m，2H)，2.80(s，3H)，3.24-3.53(m在水峰下，10H)，3.56(m，1H)，3.99(s，3H)，4.30(m，2H)，4.80(d，2H)，6.96-7.05(m，4H)，7.16-7.28(m，2H)，7.40(m，2H)，7.46(s，1H)，8.22(s，1H)，8.91(s，1H).
  I08   N-(3氯代-丙基)吗啉 RT/15min/KOtBu/DMA then60℃/4hr/nBu4NI/18冠醚6   115 (d-6-DMSO，δ值)2.23-2.36(m，2H)，3.03-3.16(m，2H)，3.24-3.34(m，2H)，3.42-3.51(m，2H)，3.71-3.83(m，2H)，3.92-4.03(m，5H)，4.35(t，2H)，6.75(tt，)，6.90(s，1H)，7.00-7.06(m，2H)，7.21-7.28(d，2H)，7.46-7.56(m，4H)，8.31(s，1H)，8.92(s，1H).
  I12   1-甲基哌嗪 60℃/3hr/NaI   118   m/e640(M+H)+ (d-6-DMSO，δ值)2.23-2.37(m，2H)，2.80(s，3H)，3.39-3.78(m在水峰下，10H)，4.00(s，3H)，4.35(t，2H)，6.76(tt，1H)，6.90(m，1H)，7.02(dd，1H)，7.24(d，2H)，7.45(d，1H)，7.50-7.56(m，3H)，8.37(s，1H)，8.93(s，1H).
 起始化合物     试剂     条件 产物   质谱                                    Nmr
  I12   1-甲基哌嗪 60℃/3hr/NaI  119   m/e585(M+H)+ (d-6-DMSO，δ值)2.20-2.30(m，2H)，2.81(s，6H)，3.25(m，2H)，4.00(s，3H)，4.32(t，2H)，6.74(tt，1H)，6.90(m，1H)，7.02(m，1H)，7.24(d，2H)，7.44-7.56(m，4H)，8.27(s，1H)，8.95(s，1H).
  I11   吗啉 60℃/3hr/NaI  120   m/e527(M+H)+ (d-6-DMSO，δ值)1.87-2.00(m，2H)，2.32-2.40(m，2H)，3.50-3.59(m，4H)，3.77-3.88(m，4H)，3.94(s，3H)，4.13(t，2H)，6.78(m，1H)，6.87-7.02(m，5H)，7.22(m，2H)，7.30(s，1H)，7.75(s，1H)，8.36(s，1H)，9.39(s，1H)，9.49(s，1H).
  I11   二甲胺 60℃/3hr/NaI/MeOH  121   m/e485(M+H)+ (d-6-DMSO，δ值)2.07(m，2H)，2.54(s，6H)，2.86(m，2H)，3.93(s，3H)，4.15(t，2H)，6.78(m，1H)，6.89-7.00(m，5H)，7.22(d，2H)，7.31(s，1H)，7.75(s，1H)，8.38(s，1H)，9.38(s，1H)，9.48(bs，1H).
  I13   1-甲基哌嗪 80℃/3hr/NaI  127   m/e580(M+H)+ (d-6-DMSO，δ值)2.21-2.32(m，2H)，2.79(s，3H)，3.19-3.65(m under H2O，10H)，4.00(s，3H)，4.32(t，2H)，4.57(d，2H)，5.16(d，1H)，5.28(d，1H)，5.86-6.00(m，1H)，6.93-7.00(m，3H)，7.06(d，1H)，7.17(d，2H)，7.39(d，2H)，7.52(s，1H)，8.32(s，1H)，8.91.(s，1H)，9.70(s，1H).
 起始化合物     试剂     条件  产物   质谱                                   Nmr
  I13   二甲胺 80℃/3hr/NaI/MeOH   128   m/e525.4(M+H)+ (d-6-DMSO，δ值)2.20-2.30(m，2H)，2.77(s，3H)，2.79(s，3H)，3.16-3.31(m underH2O，2H)，3.99(s，3H)，4.30(t，2H)，4.57(d，2H)，5.17(d，1H)，5.29(d，1H)，5.86-6.00(m，1H)，6.92-7.00(m，3H)，7.06(d，1H)，7.16(d，2H)，7.39(d，2H)，7.49(s，1H)，8.29(s，1H)，8.89(s，1H).
  110  CH≡CCH2Br 23℃/20hr/DMA/KOtBu   131   m/e447.2(M++H) (d-6-DMSO，d值)3.61(t，1H)，3.94(s，3H)，4.93(d，2H)，6.92(d，1H)，7.2-7.3(m，3H)，7.35(s，1H)，7.38(d，2H)，7.62(t，1H)7.88(s，1H)，7.9(d，1H)，8.43(s，1H)，9.52(s，1H)，
  130  CH≡CCH2Br 23℃/20hr/DMA/KOtBu   132   m/e447(M++H) (d-6-DMSO，d值)3.64(t，1H)，3.92(s，3H)，5.0(d，2H)，6.93(d，1H)，7.2-7.3(m，3H)，7.4(d，2H)，7.42(s，1H)，7.6(t，1H)7.8(s，1H)，7.89(d，1H)，8.42(s，1H)，9.6(s，1H)，
  I14     吗啉 RT/18hrs/NaI   137   m/e570(M+H)+ (d-6-DMSO，d值)2.29(m，2H)，3.10(m，2H)，3.29(m，2H)，3.47(m，2H)，3.60(m，2H)，3.79(m，2H)，4.00(m，5H)，4.32(m，2H)，6.95(m，4H)，7.14(m，2H)，7.41(m，2H)，7.47(s，1H)，8.28(s，1H)，8.95(s，1H).
 起始化合物     试剂     条件   产物   质谱                               Nmr
  I15     吗啉 RT/18hrs/NaI   138   m/e571(M+H)+ (d-6-DMSO，d值)2.34(m，2H)，3.08(m，2H)，3.29(m，2H)，3.49(m，2H)，3.62(m，2H)，3.84(m，2H)，3.93(m，1H)，4.01(m，5H)，4.31(m，2H)，6.97(m，4H)，7.17(m，2H)，7.41(m，2H)，7.57(s，1H)，8.25(s，1H)，8.93(s，1H).
  130      N-(3-氯代丙基)-吗啉 80℃/4hr/KOtBu/碘化四丁基铵/18-冠醚-6   139   m/e536.04(M++H) (d-6-DMSO，d值)1.94(m，2H)，2.3-2.5(m，4H)，3.29(m，2H)，3.57(m，4H)，3.92(s，3H)，4.2(t，2H)，6.93(d，1H)，7.13(d，2H)，7.16(s，1H)，7.2(s，1H)，7.29(d，2H)7.62(t，1H)，7.76(s，1H)，7.89(d，1H)，8.4(s，1H)，9.54(s，1H).
  427  氯代丙基吗啉 60℃/18hrs/KOtBu/Bu4NI/18-C-6/DMA   142   m/e596(M-H+)- (d-6-DMSO，d值)2.34(m，2H)，2.61(m，3H)，3.11(m，2H)，3.26(m，2H)，3.47(m，2H)，3.82(m，2H)，3.96(m，2H)，4.01(m，3H)，4.30(m，2H)，4.47(s，2H)，7.05(m，6H)，7.29(m，1H)，7.43(m，2H)，7.54(m，2H)，8.21(s，1H)，8.92(s，1H).
  129  氯代丙基吗啉 60℃/18hrs/KOtBu/Bu4NI/18-C-6/DMA   143   m/e596(M-H+)- (d-6-DMSO，d值)2.31(m，2H)，2.62(m，3H)，3.13(m，2H)，3.29(m，2H)，3.46(m，2H)，3.82(m，2H)，3.92(m，2H)，3.99(m，3H)，4.34(m，2H)，4.47(s，2H)，7.06(m，6H)，7.43(m，2H)，7.54(m，2H)，8.37(s，1H)，8.93(s，1H).
   起始化合物     试剂     条件 产物   质谱                                   Nmr
    113   氯代丙基吗啉 60℃/18hrs/KOtBu/Bu4NI/18-C-6/DMA  154   m/e625.5(M-H+)- (d-6-DMSO，d值)2.33(m，2H)，3.11(m，2H)，3.29(m，2H)，3.35(m，2H)，3.82(m，2H)，3.96(m，2H)，3.98(s，3H)，4.32(m，2H)，6.76(tt，1H)，7.04(m，2H)，7.24(m，2H)，7.49(m，1H)，7.54(m，3H)，8.21(s，1H)，8.89(s，1H).
    219 75℃/1.5hr/TFA/苯硫基甲烷  218   m/e417.4(M+H)+ (d-6-DMSO，δ值)2.24(s，3H)，3.94(s，3H)，7.21-7.39(m，6H)，7.77(s，1H)，8.00(s，1H)，8.25(s，1H)，9.20(s，1H)，10.34(bs，1H).
    I7     哌啶 RT/18hrs/NaI  170   m/e581.5(M-H+)- (d-6-DMSO，d值)1.51(m，2H)，1.71(m，4H)，2.18(m，2H)，3.08(m，6H)，3.91(s，3H)，4.24(m，2H)，4.66(s，2H)，7.03(m，6H)，7.24(m，2H)，7.33(s，1H)，7.76(s，1H)，8.37(s，1H)，9.46(s，1H).
    I4(Ex.7)     吗啉 23℃/24hr/NaI  175   m/e628.58(M++H) (d-6-DMSO，d值)2.32(m，2H)，3.0-3.64(m，10H)，3.8(t，2H)，3.96(m，2H)，3.98(s，3H)，4.28(t，2H)，4.48(s，2H)，6.94-7.21(m，6H)，7.4(d，2H)，7.52(s，1H)，7.6(t，1H)，8.11(s，1H)，8.85(s，1H).
    I4     吡咯烷 23℃/24hr/NaI  176   m/e612.56(M++H) (d-6-DMSO，d值)1.89(m，2H)，2.0(m，2H)，2.28(m，2H)，3.02(m，2H)，3.15(q，2H)，3.2-3.7(m，6H)，3.98(s，3H)，4.29(t，2H)，4.48(s，2H)，6.95-7.21(m，6H)，7.4(d，2H)，7.5(s，1H)，7.6(t，1H)，8.16(s，1H)，8.86(s，1H).
 起始化合物     试剂     条件   产物   质谱                                   Nmr
  I4 二甲基-吗啉 23℃/24hr/NaI   177   m/e656.6(M++H) (d-6-DMSO，d值)1.14(d，6H)，2.22-2.74(m，4H)，3.1-3.62(m，8H)，3.9-4.09(m，5H)，4.3(t，2H)，4.48(s，2H)，6.95-7.21(m，6H)，7.4(d，2H)，7.47(s，1H)，7.6(t，1H)，8.1(s，1H)，8.85(s，1H).
  I4 1-乙酰-哌嗪 23℃/24hr/NaI  194   m/e669.59(M++H) (d-6-DMSO，d值)2.0(s，3H)，2.32(m，2H)，2.84-3.7(m，14H)，3.99(s，3H)，4.3(t，2H)，4.42(br.d.，1H)，4.48(s，2H)，6.95-7.22(m，6H)，7.4(d，2H)，7.46(s，1H)，7.6(t，1H)，8.18(s，1H)，8.84(s，1H)，9.2(br.s.，1H).
  27     4-氯代甲基-吡啶 RT/48hr/DMSO/KOtBu(1MinTHF)  197   m/e505(M++H) (d-6-DMSO，d值)3.75(s，3H)，4.03(s，3H)，5.53(s，2H)，6.96(m，3H)，7.05(m，1H)，7.18(m，2H)，7.38(d，2H)，7.53(s，1H)，7.74(d，2H)，8.20(s，1H)，8.74(d，2H)，8.79(s，1H)，10.93(宽，1H)
  I16 1-甲基-哌嗪 60℃/16hr/NaI  204   m/e555(M+H)+ (d-6-DMSO，δ值)2.24-2.37(m，2H)，2.78(s，3H)，3.19-3.62(m underH2O，10H)，3.67(s，3H)，3.99(s，3H)，4.36(t，2H)，6.98(t，1H)，7.08-7.15(m，3H)，7.21(t，1H)，7.55(s，1H)，7.90(dd，1H)，8.19(d，1H)，8.41(m，1H)，8.95(s，1H).
 起始化合物     试剂     条件   产物   质谱                                  Nmr
  I17   1-甲基-哌嗪 60℃/16hr/NaI   205    m/e555(M+H)+ (d-6-DMSO，δ值)2.26-2.38(m，2H)，2.80(s，3H)，3.20-3.66(m在水峰下，10H)，3.70(s，3H)，4.01(s，3H)，4.31(t，2H)，6.98(t，1H)，7.09-7.16(m，3H)，7.21(m，1H)，7.52(s，1H)，7.92(dd，1H)，8.19(d，1H)，8.25(s，1H)，8.92(s，1H)，9.62(bs，1H).
  I16   二甲胺 60℃/16hr/NaI/MeOH   206    m/e500(M+H)+ (d-6-DMSO，δ值)2.19-2.30(m，2H)，2.79(s，3H)，2.80(s，3H)，3.16-3.28(m，2H)，3.68(s，3H)，3.99(s，3H)，4.32(t，2H)，6.98(t，1H)，7.08-7.16(m，3H)，7.21(m，1H)，7.48(s，1H)，7.89(d，1H)，8.17(d，1H)，8.34(s，1H)，8.88(s，1H).
  I17   二甲胺 60℃/16hr/NaI/MeOH   207    m/e500(M+H)+ (d-6-DMSO，δ值)2.18-2.28(m，2H)，2.76(s，6H)，3.16-3.22(m，2H)，3.68(s，3H)，3.95(s，3H)，4.26(t，2H)，6.96(t，1H)，7.00(d，1H)，7.11(d，2H)，7.19(m，1H)，7.32(s，1H)，7.76(dd，1H)，7.92(s，1H)，8.06(d，1H)，8.38(s，1H)，9.73(s，1H).
  220   N-(3-氯代-丙基)吗啉 RT/15min/KOtBu/DMA然后RT/18hr/nBu4NI/18-冠醚-6   208 (d-6-DMSO，δ值)2.24-2.35(m，2H)，3.04-3.16(m，2H)，3.24-3.33(m，2H)，3.43-3.51(m，2H)，3.68(s，3H)，3.72-3.83(m，2H)，3.91-3.98(m，2H)，3.99(s，3H)，4.34(t，2H)，6.98(t，1H)，7.08-7.14(m，3H)，7.21(m，1H)，7.47(s，1H)，7.90(dd，1H)，8.19(d，1H)，8.31(m，1H)，8.92(s，1H).
 起始化合物     试剂     条件 产物   质谱                                  Nmr
  221   N-(3-氯代-丙基)吗啉      i)RT/15min/KOtBu/DMA然后ii)RT/18hr/(2)/nBu4NI/18-冠醚-6  209 (d-6-DMSO，δ值)2.27-2.36(m，2H)，3.04-3.19(m，2H)，3.24-3.31(m，2H)，3.44-3.54(m，2H)，3.68(s，3H)，3.74-3.86(m，2H)，3.93-3.98(m，2H)，3.99(s，3H)，4.31(t，2H)，6.98(t，1H)，7.08-7.15(m，3H)，7.21(t，1H)，7.50(s，1H)，7.91(dd，1H)，8.19(m，2H)，8.92(s，1H).
  203     N-(3-氯代丙基)吗啉     i)RT/15min/KOtBu/DMA然后ii)RT/16hr/(2)/nBu4NT/18-冠醚-6  210 m/e543(M+H)+ (d-6-DMSO D4 Acetic，δ值)2.23-2.37(m，2H)，3.04-3.17(m，2H)，3.29(t，2H)，3.44-3.54(m，2H)，3.67(s，3H)，3.73-3.84(m，2H)，3.92-3.99(m，2H)，4.00(s，3H)，4.31(t，2H)，6.99(t，1H)，7.11-7.28(m，3H)，7.49(s，1H)，8.18(s，1H)，8.75(s，2H)，8.90(s，1H).
  222 75℃/1.5hr/TEA/苯硫基甲烷  211 m/e429.4(M+H)+ (d-6-DMSO，δ值)2.20(s，3H)，3.67(s，3H)，3.93(s，3H)，6.93-7.00(m，2H)，7.08-7.12(m，2H)，7.16-7.20(m，2H)，7.79(s，1H)7.98(s，1H)，8.25(s，1H)，9.20(s，1H)，10.31(bs，1H).
 起始化合物     试剂     条件 产物   质谱                                   Nmr
  I20   吡咯烷 RT/48hr/NaI 214   m/e623.5(M++H) (d-6-DMSO d-4-Acetic，δ值)0.20(m，2H)，0.41(m，2H)，0.96(m，1H)，1.86-2.09(m，4H)，2.25-2.36(m，2H)，3.00-3.12(m，4H)，3.34(t，2H)，3.61(m，2H)，4.04(s，3H)，4.34(t，2H)，4.48(s，2H)，6.72-6.81(m，2H)，6.85(dd，1H)，7.22(d，1H)，7.35(t，1H)，7.53(s，1H)，7.99(dd，1H)，8.24(s，1H)，8.35(d，1H)，8.95(s，1H).
  I6    吗啉 RT/48hr/NaI 215   m/e542.5(M+H)+ (d-6-DMSO，δ值)1.99(t，2H)，2.34-2.45(m，4H)，3.52-3.61(m，4H)，3.79(s，3H)，3.96(s，3H)，4.20(t，2H)，7.03(t，1H)，7.20-7.32(m，3H)，7.40(s，1H)，7.55(d，1H)，7.78(m，1H)，8.06(s，1H)，8.61(d，1H)，9.38(s，1H)，9.47(bs，1H).
  I33    吗啉 RT/48hr/NaI 216   m/e599.5(M+H)+ (d-6-DMSO，δ值  )2.21(m，2H)，2.61(d，3H)，4.00(s，3H)，4.27(t，2H)，4.52(s，2H)，7.09(t，1H)，7.18(d，1H)，7.27(t，2H)，7.49(s，1H)，7.64(m，1H)，7.75(m，1H)，7.87(dd，1H)，8.15(s，1H)，8.77(d，1H)，9.49(s，1H)，9.70(bs，1H).HPLC时间6.99，93.5％
 起始化合物     试剂     条件  产物   质谱                                  Nmr
  I24   二甲基吗啉 RT/72hr/NaI   223    m/e653.6(M++H) (d-6-DMSO d-4-乙酸，δ值)0.48(m，2H)，0.61(m，2H)，1.14(s，3H)，1.16(s，3H)，2.29-2.37(m，2H)，2.59-2.71(m，3H)，3.26(m，2H)，3.50(d，2H)，3.89-3.96(m，2H)，4.00(s，3H)，4.30(t，2H)，4.41(s，2H)，6.68-6.74(m，2H)，6.77(d，1H)，7.19(d，1H)，7.31(t，1H)，7.48(s，1H)，7.97(dd，1H)，8.19(s，1H)，8.31(d，1H)，8.93(s，1H).
  I24   吡咯烷 RT/48hr/NaI   224    m/e609.5(M++H) (d-6-DMSOd-4-乙酸，δ值)0.47(m，2H)，0.61(m，2H)，1.84-2.06(m，4H)，2.21-2.31(m，2H)，2.68(m，1H)，2.98-3.10(m，2H)，3.31(t，2H)，3.59(m，2H)，4.00(s，3H)，4.30(t，2H)，4.41(s，2H)，6.68-6.72(m，2H)，6.76(dd，1H)，7.18(d，1H)，7.31(t，1H)，7.48(s，1H)，7.95(dd，1H)，8.15(s，1H)，8.29(d，1H)，8.89(s，1H).
  I20   二甲基吗啉 RT/72hr/NaI   225    m/e677.6(M++H) (d-6-DMSOd-4-乙酸，δ值)0.20(m，2H)，0.31(m，2H)，0.96(m，1H)，1.15(s，3H)，1.19(s，3H)，2.36(m，2H)，2.70(m，2H)，3.04(d，2H)，3.20(t，2H)，3.55(d，2H)，3.94-4.02(m，2H)，4.04(s，3H)，4.34(m，2H)，4.50(s，2H)，6.73-6.80(m，2H)，6.85(dd，1H)，7.23(d，1H)，7.36(t，1H)，7.51(s，1H)，8.00(dd，1H)，8.20(s，1H)，8.33(d，1H)，8.95(s，1H).
 起始化合物     试剂     条件  产物   质谱                               Nmr
  272 75℃/2hrs/苯硫基甲烷/TFA  273   m/e391(M+H)+ (d-6-DMSO，d值)3.93(s，3H)，8.00(d，1H)，8.02(d，1H)，8.33(d，2H)，8.42(s，1H)，8.45(s，1H)，8.61(m，2H)，8.76(m，2H).
  I1     吗啉 Rt/18hrs/NaI  274   m/e518(M+H)+ (d-6-DMSO，d值)2.31(m，2H)，3.28(m，2H)，3.4-3.6(m，4H(在水峰下))，3.83(m，2H)，3.92(m，2H)，3.99(s，3H)，4.36(m，2H)，7.26(d，1H)，7.32(d，1H)，7.46(m，2H)，7.55(m，3H)，8.41(s，1H)，8.95(s，1H).
  I1     N-甲基哌啶 RT/18hrs/NaI  275   m/e531(M++H) (d-6-DMSO，d值)2.25(m，2H)，2.83(s，3H)，3.2-3.7(m，10H(在水峰下))，3.99(s，3H)，4.32(m，2H)，7.25(d，1H)，7.33(d，1H)，7.50(m，5H)，8.26(bs，1H)，8.92(s，1H).
  I1 吡咯烷 RT/18hrs/NaI  276   m/e531(M++H) (d-6-DMSO，d值)1.86(m，2H)，2.02(m，2H)，2.25(m，2H)，3.26(m，2H) 3.58(m，2H)，3.75(m，2H)，3.97(s，3H)，4.31(m，2H)，7.26(d，1H)，7.33(d，1H)，7.47(m，3H)，7.55(m，2H)，8.28(s，1H)，9.0(s，1H).
  I1     哌啶 RT/18hrs/NaI  277   m/e516(M++H) (d-6-DMSO，d值)1.53(m，1H)，1.61(m，4H)，1.80(m，1H)，2.23(m，2H)，2.97(m，4H)，3.21(m，2H)，3.99(s，3H)，4.28(m，2H)，7.28(d，1H)，7.33(d，1H)，7.40(s，1H)，7.47(m，4H)，8.11(s，1H)，8.88(s，1H).
  起始化合物     试剂     条件  产物   质谱                                    Nmr
    I2     吗啉 RT/18hrs/NaI   278   m/e504(M++H) (d-6-DMSO，d值)3.26(m，2H)，3.42-3.7(m，4H(在H2O峰下))，3.83(m，2H)，3.95(m，2H)，4.01(s，3H)，4.73(m，2H)，7.28(d，1H)，7.33(d，1H)，7.47(m，2H)，7.54(m，3H)，8.47(s，1H)，8.97(s，1H).
    I2   N-甲基哌啶 RT/36hrs/NaI   279   m/e531(M++H) (d-6-DMSO，d值)3.26(m，2H)，3.42-3.7(m，4H(在H2O峰下))，3.83(m，2H)，3.95(m，2H)，4.01(s，3H)，4.73(m，2H)，7.28(d，1H)，7.33(d，1H)，7.47(m，2H)，7.54(m，3H)，8.47(s，1H)，8.97(s，1H).
    I2     哌啶 RT/36hrs/NaI   280   m/e502(M++H) (d-6-DMSO，d值)1.53(m，1H)，1.64(m，4H)，1.80(m，1H)，3.01(m，4H)，3.4-3.6(m，2H(在H2O峰下))，4.02(s，3H)，4.61(m，2H)，7.26(d，1H)，7.32(d，1H)，7.44(m，2H)，7.50(m，3H)， 8.26(s，1H)，8.92(s，1H).
    I2    二甲胺 RT/36hrs/NaI/乙醇   281   m/e462(M++H) (d-6-DMSO，d值)2.91(d，6H)，3.5-3.7(m，2H(在H2O峰下))，4.00(s，3H)，4.68(m，2H)，7.28(d，1H)，7.33(d，1H)，7.46(m，2H)，7.54(m，3H)，8.53(s，1H)，8.95(s，1H).
    300 75℃/2hrs/苯硫基甲烷/TFA   282   m/e391(M++H) (d-6-DMSO，d值)3.90(s，3H)，7.21(d，2H)，7.30(m，3H)，7.37(m，2H)，7.69(s，1H)，8.40(s，1H).
Figure A0080995901571
  起始化合物     试剂       条件 产物   质谱                                    Nmr
  289 甲胺     RT/18hrs/THF/EDC/DMAP/DCM  291   m/e462(M+H)+ (d-6-DMSO，d值)2.66(d，3H)，3.99(s，3H)，4.74(s，2H)，7.26(m，2H)，7.31(d，1H)，7.45(m，4H)，7.97(s，1H)，8.06(bs，1H)，8.76(s，1H).
  301    75℃/2hrs/Et3SiH/TFA  293   m/e476(M++H) (d-6-DMSO，d值)4.03(s，3H)，7.26(m，2H)，7.32(d，1H)，7.45(m，4H)，7.50(m，1H)，8.81(s，1H).
  289 环丙胺      RT/1周/EDClDMAP/DMA  302   m/e488(M++H) d-6-DMSO，d值)0.47(m，2H)，0.64(m，2H)，2.70(m，1H)，3.97(s，3H)，4.68(s，2H)，7.26(m，2H)，7.32(m，1H)，7.46(m，4H)，8.03(s，1H)，8.29(m，1H)，8.84(s，1H).
  I3 环丙胺   RT/18hr/NaI  319   m/e488(M++H) (d-6-DMSO，d值)1.13(d，6H)，2.34(m，2H)，2.56(d，3H)，2.61(m，2H)，3.24(m，2H)，3.50(m，2H)，3.58(s，2H)，3.98(m，5H)，4.29(2H，m)，6.20(m，1H)，6.26(m，1H)，6.33(m，1H)，7.05(m，3H)，7.45(d，2H)，7.54(s，1H)，7.81(m，1H)，8.26(s，1H)，8.93(s，1H).
  I3 二甲基-吗啉   RT/18hr/NaI  260   m/e546(M++H) (d-6-DMSO，d值)1.13(d，6H)，2.31(m，2H)，2.66(m，2H)，3.24(m，2H)，3.97(bs，5H)，4.28(m，2H)，7.26(d，1H)，7.32(d，1H)，7.49(m，5H)，8.13(s，1H)，8.89(s，1H).
  起始化合物     试剂       条件   产物   质谱                                    Nmr
  I19     2，6-二甲基吗啉       5天   448 (d-6-DMSO，d值)1.02(d，6H)，1.58(t，2H)，1.94(t，3H)，2.42(m，2H)，2.56(d，3H)，2.75(d，2H)，3.53(m，2H)，3.69(d，2H)，3.91(s，3H)，4.17(t，2H)，4.53(s，2H)，7.0(m，4H)，7.11(m，2H)，7.22(s，1H)，7.28(d，2H)，7.74(m，2H)，7.88(t，1H)，8.35(s，1H)，9.4(s，1H).
  I22   二甲基吗啉   RT/72hr/NaI   449   m/e666.5(M++H) (d-6-DMSO d-4-乙酸，δ值)0.20(m，2H)，0.43(m，2H)，0.96(m，1H)，1.17(s，3H)，1.19(s，3H)，2.32-2.42(m，2H)，2.60(m，2H)，3.04(d，2H)，3.20(t，2H)，3.55(d，2H)，3.93-4.15(m，5H)，4.34(t，2H)，4.48(s，2H)，6.62-6.70(m，2H)，7.19(d，2H)，7.32(t，1H)，7.47-7.53(m，3H)，8.14(s，1H)，8.88(s，1H).
  I21   二甲基吗啉   RT/72hr/NaI   450   m/e666.5(M++H) (d-6-DMSO d-4-乙酸，δ值)1.14(s，3H)，1.16(s，3H)，1.62(m，2H)，1.96(m，2H)，2.12(m，2H)，2.34(m，2H)，2.67(t，2H)，3.27(t，2H)，3.50(d，2H)，3.89-4.01(m，5H)，4.18-4.26(m，1H)，4.30(t，2H)，4.39(s，2H)，6.59-6.65(m，2H)，6.72(dd，1H)，7.16(d，2H).7.27(t，1H)，7.45-7.52(m，3H)，8.14(s，1H)，8.89(s，1H).
  起始化合物     试剂     条件 产物   质谱                                  Nmr
  I22     吡咯烷 RT/48hr/NaI 451   m/e622.5(M++H) (d-6-DMSO d-4-乙酸，δ值)0.19(m，2H)，0.41(m，2H)，0.95(m，1H)，1.88-2.10(m，2H)，2.15-2.36(m，2H)，3.02(d，2H)，3.07-3.14(m，2H)，3.34(t，2H)，3.61(m，2H)，4.02(s，3H)，4.33(t，2H)，4.47(s，2H)，6.62-6.70(dd，1H)，7.18(d，2H)，7.31(t，1H)，7.46-7.56(m，3H)，8.24(s，1H)，8.89(s，1H).
  I21     吡咯烷 RT/48hr/NaI 452   m/e622.5(M++H) (d-6-DMSO d-4-乙酸，δ值)1.60(m，2H)，1.84-2.03(m，6H)，2.13(m，2H)，2.29(m，2H)，3.05(m，2H)，3.30(t，2H)，3.56(m，2H)，4.00(s，3H)，4.19-4.26(m，1H)，4.30(t，2H)，4.39(s，2H)，6.59-6.63(m，2H)，6.71(d，1H)，7.14(d，2H)，7.28(t，1H)，7.46(d，2H)，7.52(s，1H)，8.18(s，1H)，8.81(s，1H).
  I23     吡咯烷 RT/48hr/NaI 453   m/e608.5(M++H) (d-6-DMSO d-4-乙酸，δ值)0.46(m，2H)，0.60(m，2H)，1.83-2.06(m，4H)，2.28(m，2H)，2.66(m，1H)，2.95-3.05(m，2H)，3.30(t，2H)，3.56(m，2H)，3.99(s，3H)，4.28(t，2H)，4.39(s，2H)，6.58-6.62(m，2H)，6.68(dd，1H)，7.13(d，2H)，7.26(t，1H)，7.47(d，2H)，7.54(s，1H)，8.22(s，1H)，8.87(s，1H).
起始化合物 试剂 条件 产物 质谱                                    Nmr
  I23   二甲基吗啉 RT/72hr/NaI   454   m/e652.5(M++H) (d-6-DMSOd-4-乙酸，δ值)0.46(m，2H)，0.61(m，2H)，1.11(s，3H)，1.14(s，3H)，2.34(m，2H)，2.59-2.72(m，3H)，3.26(t，2H)，3.50(d，2H)，3.89-4.01(m，5H)，4.30(t，2H)，4.39(s，2H)，6.58-6.62(m，2H)，6.769(d，1H)，7.15(d，2H)，7.27(t，1H)，7.44-7.50(m，3H)，8.14(s，1H)，8.90(s，1H).
  I25   二甲基吗啉 RT/72hr/NaI   455   m/e596.5(M++H) (d-6-DMSO d-4-乙酸，δ值)1.13(s，3H)，1.15(s，3H)，2.32(m，2H)，2.65(t，2H)，2.75(s，3H)，3.26(m，2H)，3.50(d，2H)，3.89-3.95(m，2H)，3.96(s，3H)，4.28(t，2H)，7.15(d，3H)，7.40-7.49(m，5H)，7.59(d，1H)，8.08(s，1H)，8.80(s，1H).
  I25   吡咯烷 RT/48hr/NaI   456   m/e552.5(M++H) (d-6-DMSOd-4-乙酸，δ值)1.81-2.05(m，4H)，2.28(m，2H)，2.76(s，3H)，3.04(m，2H)，3.31(t，2H)，3.57(m，2H)，3.99(s，3H)，4.30(t，2H)，7.12-7.20(m，3H)，7.42-7.52(m，5H)，7.59(d，1H)，8.16(s，1H)，8.94(s，1H).
  I26   二甲基吗啉 RT/72hr/NaI   457   m/e570.5(M++H) (d-6-DMSO d-4-乙酸，δ值)1.12(s，3H)，1.15(s，3H)，2.34(m，2H)，2.66(t，2H)，3.25(t，2H)，3.51(d，2H)，3.72(s，3H)，3.91-3.99(m，2H)，4.00(s，3H)，4.30(t，2H)，6.69(m，2H)，6.77(dd，1H)，7.19(d，1H)，7.30(t，1H)，7.50(s，1H)，7.97(dd，1H)，8.21(s，1H)，8.32(d，1H)，8.92(s，1H).
   起始化合物     试剂     条件 产物   质谱                                   Nmr
    I27     吗啉 RT/18hr/NaI  458 m/e623(M++H) (d-6-DMSO，d值)0.39(m，2H)，0.59(m，2H)，2.33(m，2H)，2.63(m，1H)，3.28(m，2H)，3.49(m，2H)，3.56(s，2H)，3.82(2H，m)，3.94(m，2H)，3.99(s，3H)，4.30(2H，m)，6.20(m，1H)，6.26(m，1H)，6.34(m，1H)，7.07(m，4H)，7.44(d，2H)，7.52(s，1H)，8.20(m，1H)，8.92(s，1H).
    I27     二甲基吗啉 RT/18hr/NaI  459 m/e651(M++H) (d-6-DMSO，d值)0.39(m，2H)，0.59(m，2H)，1.13(d，6H)，2.36(m，2H)，2.65(m，3H)，3.26(m，2H)，3.53(m，4H)，3.99(5H，m)，4.31(m，2H)，6.20(m，1H)，6.27(m，1H)，6.35(m，1H)，7.07(m，3H)，7.45(d，2H)，7.52(s，1H)，8.18(m，1H)，8.97(s，1H).
    I27     吡咯烷 RT/18hr/NaI  460 m/e607(M++H) (d-6-DMSO，d值)0.38(m，2H)，0.60(m，2H)，1.89(m，2H)，2.01(m，2H)，2.37(m，2H)，2.64(m，1H)，3.03(m，2H)，3.31(m，2H)，3.57(m，4H)，4.00(s，3H)，4.30(m，2H)，6.21(m，1H)，6.27(m，1H)，6.34(m，1H)，7.08(m，3H)，7.46(d，2H)，7.52(s，1H)，7.96(m，1H)，8.21(s，1H)，8.94(s，1H).
  起始化合物   试剂     条件  产物   质谱                                  Nmr
  I28   吗啉 RT/18hr/NaI  461   m/e637(M++H) (d-6-DMSO，d值)0.20(m，2H)，0.45(m，2H)，0.96(m，1H)，2.42(m，2H)，3.17(m，2H)，3.37(m，2H)，3.57(m，2H)，3.70(s，2H)，3.91(m，2H)，4.07(m，5H)，4.40(2H，m)，6.30(m，1H)，6.38(m，1H)，6.46(m，1H)，7.14(m，3H)，7.53(d，2H)，7.61(s，1H)，8.01(m，1H)，8.30(s，1H)，9.01(s，1H).
  I28   二甲基吗啉 RT/18hr/NaI  462   m/e665(M++H) (d-6-DMSO，d值)0.17(m，2H)，0.41(m，2H)，0.93(m，1H)，1.20(d，6H)，2.42(m，2H)，2.71(m，2H)，3.30(m，2H)，3.56(m，2H)，3.66(s，2H)，3.80(m，2H)，4.05(m，5H)，4.37(2H，m)，6.27(m，1H)，6.34(m，1H)，6.42(m，1H)，7.15(m，3H)，7.51(d，2H)，7.58(s，1H)，7.97(m，1H)，8.27(s，1H)，8.98(s，1H).
  I28   吡咯烷 RT/18hr/NaI  463   m/e621(M++H) (d-6-DMSO，d值)0.11(m，2H)，0.36(m，2H)，0.87(m，1H)，1.87(m，2H)，2.00(m，2H)，2.29(m，2H)，2.96(m，2H)，3.02(m，2H)，3.31(m，2H)，3.56(m，2H)，3.61(s，2H)，4.00(s，3H)，4.29(2H，m)，6.23(m，1H)，6.30(m，1H)，6.38(m，1H)，7.11(m，3H)，7.45(d，2H)，7.56(s，1H)，7.95(m，1H)，8.28(s，1H)，8.96(s，1H).
  起始化合物    试剂     条件  产物   质谱                                   Nmr
  I29    吗啉   RT/18hr/NaI  464   m/e597(M++H) (d-6-DMSO，d值)2.31(m，2H)，3.26(m，2H)，3.46(m，2H)，3.58(s，2H)，3.85(m，2H)，3.95(m，2H)，4.00(s，3H)，4.26(2H，m)，6.21(m，1H)，6.26(m，1H)，6.34(m，1h)，7.08(m，3H)，7.45(d，2H)，7.58(s，1H)，7.81(m，1H)，8.30(s，1H)，8.93(s，1H).
  I29   二甲基吗啉   RT/18hr/NaI  465   m/e625(M++H) (d-6-DMSO，d值)1.13(d，6H)，2.34(m，2H)，2.56(d，3H)，2.61(m，2H)，3.24(m，2H)，3.50(m，2H)，3.58(m，2H)，3.98(m，5H)，4.29(2H，m)，6.20(m，1H)，6.26(m，1H)，6.33(m，1H)，7.05(m，3H)，7.45(d，2H)，7.54(s，1H)，7.81(m，1H)，8.26(s，1H)，8.93(s，1H).
  I30   二甲基吗啉   RT/4NaI  466   m/e651.6(M++H) (d-6-DMSO，(d-4乙酸)d值)0.45(m，2H)，0.64(m，2H)，1.17(d，6H)，2.37(m，2H)，2.68(m，3H)，3.29(t，2H)，3.54(d，2H)，4.01(m，5H)，4.33(t，3H)，4.46(s，2H)，7.05(m，5H)，7.18(m，1H)，7.45(d，2H)，7.51(s，1H)，8.17(m，1H)，8.95(s，1H).
  I31    吗啉   RT/18hr/NaI  467   m/e626.4(M++H) (d-6-DMSO，d值)1.05(d，6H)，2.33(m，2H)，3.09(m，2H)，3.29(m，2H)，3.47(m，2H)，3.84(m，3H)，3.97(m，5H)，4.28(t，2H)，4.42(s，2H)，7.07(m，6H)，7.42(m，4H)，8.10(s，1H)，8.84(s，1H).
起始化合物 试剂 条件 产物 质谱                                Nmr
  I30 吡咯烷 RT/18hr/NaI  468  m/e608.6(M++H) (d-6-DMSO，d值)0.47(m，2H)，0.67(m，2H)，1.92(m，2H)，2.05(m，2H)，2.30(m，2H)，2.67(m，1H)，3.06(m，2H)，3.34(m，2H)，3.59(m，2H)，4.03(s，3H)，4.32(t，2H)，4.47(s，2H)，7.06(m，5H)，7.19(m，1H)，7.46(d，2H)，7.55(s，1H)，7.83(m，1H)，8.19(s，1H)，8.92(s，1H).
  I32 二甲基吗啉 RT/96hr/NaI  469  m/e626.5(M++H) (d-6-DMSO(d4-乙酸)，d值)1.16(d，6H)，2.37(m，2H)，2.63(s，3H)，2.70(m，2H)，3.29(m，2H)，3.56(d，2H)，3.99(m，5H)，4.30(t，2H)，4.47(s，2H)，7.09(m，6H)，7.44(m，3H)，8.16(s，1H)，8.98(s，1H).
  I32 吡咯烷 RT/96hr/NaI  470  m/e582.5(M++H) (d-6-DMSO(d4-乙酸)，d值)1.16(d，6H)，2.37(m，2H)，2.63(s，3H)，2.70(m，2H)，3.29(m，2H)，3.56(d，2H)，3.99(m，5H)，4.30(t，2H)，4.47(s，2H)，7.09(m，6H)，7.44(m，3H)，8.16(s，1H)，8.98(s，1H).
  I34 二甲基吗啉 RT/48hr/NaI  481  m/e626.6(M+H)+ (d-6-DMSO，δ值)1.00(s，3H)，1.04(s，3H)，1.56(t，2H)，1.95(m，2H)，2.42(t，2H)，2.64(d，3H)，2.76(d，2H)，3.55(m，2H)，3.90(s，3H)，4.19(t，2H)，4.41(s，2H)，6.56-6.62(m，2H)，6.70(d，1H)，7.09(d，2H)，7.22-7.37(m，4H)，7.28(s，1H)，8.00(bs，1H)，8.40(s，1H)，9.50(s，1H).
                         中间体表9
Figure A0080995901661
Figure A0080995901671
实施例7
上表中，I4是如下结构的化合物该化合物可以用实施例1中所描述的类似方法制备，但其反应条件是100℃/2hr/1-PrOH。质谱m/e 577.45，579.46(M++H)。NMR谱(d-6-DMSO，d值)2.28(m，2H)，3.16(q，2H)，3.4(t，2H)，3.82(t，2H)，3.98(s，3H)，4.3(t，2H)，4.48(s，2H)，6.95-7.22(m，6H)，7.4(d，2H)，7.46(s，1H)，7.6(t，1H)，8.09(s，1H)，8.9(s，1H)，11.07(br.s，1H)。
氯代丙氧基喹啉中间体(质谱m/e 311.2(M+H)+)通过使相应的羟基喹啉与1-溴代-3-环丙烷在nBu4NI/18-冠醚-6存在下，在室温下反应16小时来制备。
下述卤代甲氧基喹啉用类似途径制备：表10
Figure A0080995901701
Figure A0080995901721
此外，用下述反应条件：RT/3hrs/LiOH.H2O/MeOH/H2O，将I5转化为I7
Figure A0080995901722
质谱m/e 534.5(M+H)+。NMR谱(d-6-DMSO，d值)2.26(m，2H)，3.82(m，2H)，3.93(s，3H)，4.26(t，2H)，4.68(s，2H)，7.04(m，6H)，7.29(m，2H)，7.39(s，1H)，7.93(s，1H)，8.55(s，1H)。实施例8化合物312的制备
在该实施例中，直接根据下列流程，使式(2)的中间体硝基化合物在位与氯代喹啉中间体反应，生成化合物312(式(I)化合物)：
Figure A0080995901731
反应条件：环己烯，1-丙醇，Pd/C，过滤后加入喹啉，得到所需的化合物。质谱m/e 452(M++H)。NMR谱(CDCl3，d值)2.70(m，2H)，3.15(m，2H)，3.75(s，3H)，4.00(s，3H)，6.70(d，1H)，6.80(宽s，1H)，6.95(s，1H)，7.05(d，2H)，7.15(d，2H)，7.15(m，1H)，7.35(s，1H)，7.45(t，1H)，8.60(s，1H)。喹啉SM：WO9843960获得中间体(2)的反应条件是KOtBu，DMA。质谱m/e 270(M++H)。
用类似的方法，也可以制备下述化合物：
                                表11
 No. 质谱 N.M.R
 313 m/e 429(M++H) (CDCl3，d值)3.70(s，3H)，4.00(s，3H)，6.85(宽s，1H)，6.90(m，2H)，7.10(d，2H)，7.15(d，2H)，7.35(m，3H)，8.00(s，1H)，8.60(s，1H).
 314 m/e 453(M++H) (d-6-DMSO@373K，d值)3.60(s，3H)，3.95(s，3H)，4.00(s，3H)，6.90(d，1H)，7.15(d，2H)，7.25(t，1H)，7.40(m，3H)，7.45(s，1H)，8.00(s，1H)，8.70(s，1H).
 315 m/e 438(M++H) (d-6-DMSO，d值)4.00(s，3H)，4.00(s，3H)，6.75(d，1H)，6.85(d，1H)，7.20(d，2H)，7.30(t，1H)，7.40(d，1H)，7.50(d，2H)，7.50(s，1H)，7.95(d，1H)，8.20(s，1H)，8.95(s，1H)，11.30(宽s，1H).
实施例9表1中化合物136和140的制备
将用上述的方法制备的化合物85溶解在三氯甲烷中，与过硫酸氢钾制剂在湿的氧化铝存在下反应，得到标题化合物。化合物136质谱m/e 460(M++H)。NMR谱(d-6-DMSO，d值)2.80(s，3H)，3.90(s，3H)，3.95(s，3H)，6.85(d，1H)，7.20(d，2H)，7.35(m，4H)，7.45(m，1H)，7.75(m，2H)，8.40(s，1H)，9.55(宽s，1H)。化合物140质谱m/e 476(M++H)。NMR谱(d-6-DMSO，d值)3.40(s，3H)，3.95(s，3H)，4.00(s，3H)，6.95(d，1H)，7.20(d，2H)，7.35(m，2H)，7.40(d，2H)，7.65(m，1H)，7.80(s，1H)，7.90(dd，1H)，8.45(s，1H)，9.65(宽s，1H)。实施例10表1中化合物168的制备
使表1化合物173在室温下与甲胺在HCl、EDC、NMM和DCM存在下反应18小时，得到所需的酰胺。质谱m/e 582(M+H)+。NMR谱(d-6-DMSO，d值)2.33(m，2H)，2.55(d，3H)，3.12(m，2H)，3.22-3.45(m，4H(在水的信号下))，3.43(s，2H)，3.78(m，2H)，3.97(m，5H)，4.28(m，2H)，6.83(d，1H)，7.05(d，2H)，7.10(m，1H)，7.21(m，1H)，7.33(m，1H)，7.41(d，2H)，7.47(s，1H)，7.75(m，1H)，8.12(s，1H)，8.81(s，1H)。实施例11表3中化合物301的制备
该化合物用下列流程制备：
Figure A0080995901751
反应条件：100℃/4hrs/NEt3/二苯基磷酰基叠氮化物/t-BuOH层析：采用质谱m/e 490(M+H)+。NMR谱(d-6-DMSO，d值)1.48(s，9H)，4.01(s，3H)，7.26(d，1H)，7.33(d，1H)，7.45(m，1H)，7.49(m，2H)，7.53(d，2H)，8.70(s，1H)，8.82(s，1H)，8.97(s，1H)。中间体(3)反应条件：100℃/18hrs/n-PrOH质谱m/e 433(M+H)+。中间体(4)反应条件：RT/36hrs/LiOH/MeOH/水质谱m/e 418(M+H)+。实施例12表1中化合物183的制备
使表1的中间体I7与环丙胺和N-甲基吗啉在室温下，在DMAP、EDC和DCM存在下反应48小时，得到所需的产物。质谱m/e 624.5(M+H)+。NMR谱(d-6-DMSO，d值)0.42(m，2H)，0.61(m，2H)，2.30(m，2H)，2.63(m，1H)，3.11(m，2H)，3.35(2H(在水峰以下))，3.49(m，2H)，3.79(m，2H)，3.97(m，5H)，4.30(m，2H)，7.08(m，7H)，7.40(d，2H)，7.45(s，1H)，7.78(s，1H)，8.08(s，1H)，8.84(s，1H)。实施例13表1中化合物430的制备该化合物用下述流程制备：
Figure A0080995901771
100℃/18hrs/n-PrOH层析：采用质谱m/e 525(M+H)+。NMR谱(d-6-DMSO，d值)0.182(m，2H)，0.41(m，2H)，0.94(m，1H)，3.02(t，2H)，4.00(m，6H)，4.52(s，2H)，7.14(m，6H)，7.47(m，3H)，7.70(t，1H)，8.16(s，1H)，8.94(s，1H)。
苯胺原料(1)用上面描述的制备中间体I5的方法制备。
使该原料通过与环丙烷甲胺在甲醇中、于室温下反应18小时转化为上述中间体(2)。质谱m/e 313.5(M+H)+。实施例14
在转化为相应的下面表12中描述的式(I)的化合物之前，用与实施例13相似的方法，用苯胺作为原料，根据下述总的流程，将苯胺中R7’基团修饰为不同的R7基团：
Figure A0080995901781
表12 实施例15
在其它式(I)化合物的制备中，用式(VII)硝基苄基化合物作为原料，根据下述总的流程，将该化合物中的R7’基团修饰为不同的R7基团：
Figure A0080995901811
Figure A0080995901831
Figure A0080995901841
    起始4-苯氧基硝基苯R94                   R95     试剂/条件        最终的4-苯氧基硝基苯R96                      R97   最终产物
H  OH 65℃/1.5hr/K2CO3/溴代乙酸乙酯/丙酮  H   OCH2C(O)O-CH2CH3  477
H  OCH3 195℃/2hr/吡啶HCl  H   OH  477
OCH1C(O)OH  H RT/18hrs/异丙基胺/EDC/DEAD/NMM/DCM  OCH1C(O)NHCH(CH3)2   H  482
生物数据MAP激酶通路抑制剂的测定
为评价MAPK通路抑制剂，可以使用偶合测定法，即测量有或无抑制剂时，酶底物中存在的丝氨酸/苏氨酸残基的磷酸化作用。包含人类p45MEK1(GST-MEK)的重组谷胱甘肽S-转移酶融合蛋白被c-raf(来自用c-raf/ras/lck三重杆状病毒感染的Sf9昆虫细胞溶胞产物)激活，并用于该测定。首先，在ATP和Mg2+存在下、于室温，在有或无潜在抑制剂存在下，用活性的GST-MEK激活重组谷胱甘肽S-转移酶融合蛋白60分钟，所述蛋白含有p44MAP激酶(GST-MAPK)。然后，在室温下，将激活的GST-MAPK与作为底物的髓鞘碱性蛋白(MBP)在ATP、Mg2+和33P-ATP存在下一起孵育10分钟。加入20％v/v磷酸终止该反应。通过将底物捕获于滤垫上、洗涤并采用闪烁法计数，来测定掺入髓鞘碱性蛋白中的33P的量。通过与未经处理的对照进行比较测定抑制的程度。
最终的测定溶液含有10mM Tris(pH7.5)、0.05mM EGTA、8.33μM[γ33P]ATP、8.33mM Mg(OAc)2、0.5mM原钒酸钠、0.05％w/vBSA、6.5ng GST-MEK、1μg GST-MAPK和16.5μg MBP，反应体积为60μl。
受试的本发明的化合物的IC50值一般低于0.5μM。例如，化合物252的IC50值为0.15μM。MAP激酶体外测定
为了确定化合物是抑制GST-MEK还是抑制GST-MAPK，可以采用MAPK活性的直接测定法。将GST-MAPK用包含两点突变(S217E，S221E)的组成活性的GST-MEK融合蛋白激活并用于有和无潜在抑制剂存在下的测定方法中。在室温下，将活化的GST-MAPK在ATP、Mg2+和33P-ATP存在下与底物(MBP)一起孵育60分钟。加入20％v/v磷酸终止该反应。通过将底物捕获于滤垫上、洗涤并采用闪烁法计数，来测定掺入髓鞘碱性蛋白中的33P的量。
最终的测定溶液包含12mM Tris(pH7.5)、0.06mM EGTA、30μM[γ33P]ATP、10mM Mg(OAc)2、0.6mM原钒酸钠、0.06％w/vBSA、28ng GST-MAPK和16.5μg MBP，反应体积为60μl。
在该筛选实验中，本发明的化合物显示了活性。细胞增殖测定
将细胞以20000-40000细胞/ml生长培养基(该培养基包含5％FCS)接种于多孔培养板上，并在37℃孵育过夜。将化合物在新鲜的培养基中配制为适当浓度的溶液，加入含有细胞的孔中。然后再孵育72小时。随后通过与胰蛋白酶/EDTA一起孵育将细胞从孔中取出并用库尔特计数器计数，或者用PBSA中的XTT/PMS处理并于450nm处读取光密度。受试的本发明的化合物的IC50值一般低于30μM。例如，化合物250对HT29人类结肠瘤细胞的IC50值为7.76mM；化合物32对HT29细胞的IC50值为1.5μM，对MC26小鼠结肠瘤细胞的IC50值为0.6μM。

Claims (10)

1.一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐
Figure A0080995900021
其中：n为0-1；X和Y独立选自-NH-、-O-、-S-或-NR8-，其中R8是1-6个碳原子的烷基，X还可包括一个CH2基团；R7是(CH2)mR9基团，其中m是0或1-3的整数，R9是取代的芳基、任选取代的最多可达10个碳原子的环烷基环、或任选取代的杂环基环或任何含氮环的N-氧化物；R6是3-7个碳原子的二价环烷基，可任选进一步被一个或多个1-6个碳原子的烷基取代，或者是二价吡啶基、嘧啶基或苯环，其中所述吡啶基、嘧啶基或苯环可以被一个或多个选自下列的基团任选进一步取代：卤素、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基、2-6个碳原子的炔基、叠氮基、1-6个碳原子的羟基烷基、卤代甲基、2-7个碳原子的烷氧基甲基、2-7个碳原子的链烷酰氧基甲基、1-6个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的烷硫基、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7个碳原子的烷氧羰基、2-7个碳原子的烷基羰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苯甲酰基、苯甲基、氨基、1-6个碳原子的烷基氨基、2-12个碳原子的二烷基氨基、苯基氨基、苯甲基氨基、1-6个碳原子的链烷酰基氨基、3-8个碳原子的链烯酰基氨基、3-8个碳原子的炔酰基氨基和苯甲酰基氨基；R1、R2、R3和R4分别独立选自氢、羟基、卤代基、氰基、硝基、三氟甲基、C1-3烷基、-NR11R12(其中R11和R12可以相同，也可以不同，分别代表氢或C1-3烷基)或一个R13-X1-(CH2)x基团，其中x是0-3，X1代表-O-、-CH2-、-OCO-、羰基、-S-、-SO-、-SO2-、-NR14CO-、-CONR15-、-SO2NR16-、-NR17SO2-或-NR18-(其中R14、R15、R16、R17和R18分别独立代表氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，R13选自下述十六种基团之一：1)C1-5烷基，可以不被取代或可以被选自羟基、氟代基和氨基中的一个或多个基团所取代；2)C1-5烷基X2COR19(其中X2代表-O-或-NR20-(其中R20代表氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)和R19代表-NR21R22-或-OR23-(其中R21、R22和R23可以分别代表氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基，为相同或不同的基团))；3)C1-5烷基X3R24(其中X3代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-OCO-、-NR25CO-、-CONR26-、-SO2NR27-、-NR28SO2-或-NR29-(其中R25、R26、R27、R28和R29分别独立代表氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，R24代表氢、C1-3烷基、环戊基、环己基或具有一或两个独立选自O、S和N的杂原子的5或6元饱和杂环基团，上述C1-3烷基可以带有一或两个选自氧代基、羟基、卤代基和C1-4烷氧基的取代基，上述环基团可以带有一或两个选自氧代基、羟基、卤代基、C1-4烷基、C1-4羟基烷基和C1-4烷氧基的取代基)；4)C1-5烷基X4C1-5烷基X5R30(其中X4和X5可以是相同或不同的，分别是-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR31CO-、-CONR32-、-SO2NR33-、-NR34SO2-或-NR35-(其中R31、R32、R33、R34和R35分别独立代表氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，R30代表氢或C1-3烷基)；5)C1-5烷基R36(其中R36是具有一或两个独立选自O、S和N的杂原子的5或6元饱和杂环基团，该杂环基团可以带有一或两个选自氧代基、羟基、卤代基、C1-4烷基、C1-4羟基烷基和C1-4烷氧基的取代基)；6)(CH2)qX6R37(其中q是0-5的整数，X6代表一个直接键、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR38CO-、-CONR39-、-SO2NR40-、-NR41SO2-或-NR42-(其中R38、R39、R40、R41和R42分别独立代表氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，R37是苯基、吡啶酮基或具有1-3个选自O、N和S的杂原子的5或6元芳族杂环基团，其中苯基、吡啶酮或芳族杂环基团可以带有选自以下的最多可达5个取代基：羟基、卤代基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4羟基烷基、C1-4羟基烷氧基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、羧基、氰基、-CONR43R44和-NR45COR46(其中R43、R44、R45和R46可以相同或不同，分别代表氢、C1-4烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基))；7)C2-6链烯基R36(其中R36如上述所定义)；8)C2-6炔基R36(其中R36如上述所定义)；9)X7R47(其中X7是-SO2-、-O-或-CONR48R49-(其中R48和R49，可以相同或不同，分别代表氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，R47代表可以不被取代或被选自羟基、氟代基和氨基的一个或多个基团取代的C1-5烷基)，前提条件是当X7是-SO2-时，X1是-O-；当X7是-O-时，X1是羰基；当X7是-CONR48R49-时，X1是-O-或NR18(其中R48、R49和R18如上述所定义)；10)C2-6链烯基R37(其中R37如上述所定义)；11)C2-6炔基R37(其中R37如上述所定义)；12)C2-6链烯基X8R37(其中X8代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR50CO-、-CONR51-、-SO2NR52-、-NR53SO2-或-NR54-(其中R50、R51、R52、R53和R54分别独立代表氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，R37如上述所定义)；13)C2-6炔基X9R37(其中X9代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR55CO-、-CONR56-、-SO2NR57-、-NR58SO2-或-NR59-(其中R55、R56、R57、R58和R59分别独立代表氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，R37如上述所定义)；14)C1-3烷基X10C1-3烷基R37(其中X10代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR60CO-、-CONR61-、-SO2NR62-、-NR63SO2-或-NR64-(其中R60、R61、R62、R63和R64分别独立代表氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，R37如上述所定义)；15)R36(其中R36如上述所定义)；和16)C1-3烷基X10C1-3烷基R36(其中X10和R36如上述所定义)。
2.一种权利要求1的化合物，其中R9被选自以下的一个或多个基团所取代：羟基；卤代基；硝基；氰基；羧基；C1-6烷氧基；C1-6烷基；C2-6链烯基；C2-6炔基；C2-6链烯基氧基；C2-6炔基氧基；C3-6环烷基；氨基；一或二C1-6烷基氨基；任选被C1-6烷基或氧代基取代的杂环基；C(O)Ra、C(O)ORa、S(O)dRa；NRaC(O)Rb；C(O)NRaS(O)dRb、C(O)NRaRb；NRaC(O)NRbRc；NRaS(O)dRb或N(S(O)dRb)S(O)dRc，其中d是0、1或2，Ra、Rb和Rc独立选自氢、C1-6烷基、芳基、C3-6环烷基或杂环基，其中任何烷基、链烯基或炔基或一个R9取代基中所含的部分本身可以被一个或多个选自以下的基团任选取代：羟基；氰基；硝基；卤代基；羧基；2-7个碳原子的烷氧羰基、C3-6环烷基、任选被C1-6烷基或氧代基取代的杂环基；C(O)Rd、C(O)ORdNRdRe、S(O)eRd、NRdC(O)Re；C(O)NRdRe；NRdC(O)NReRf；NRdS(O)eRe，其中e是0、1或2，Rd、Re和Rf独立选自氢或可被一个或多个选自下列的基团任选取代的C1-6烷基：羟基；氰基；硝基；卤代基；羧基；2-7个碳原子的烷氧羰基、C3-6环烷基、任选被C1-6烷基或氧代基取代的杂环基；C(O)Rg、C(O)ORgNRgRh、S(O)eRg、NRhC(O)Rg；C(O)NRgRh；NRgC(O)NRhR1；NRgS(O)eRh，其中e如上述定义，Rg、Rh和Ri独立选自氢或C1-6烷基；或两个相邻原子上的取代基可以结合形成双环体系的第二个环，其中所述第二个环被一个或多个上述R9所列出的基团任选取代，且任选包含一个或多个杂原子。
3.一种权利要求1的化合物，其中R9为被任选取代的烷氧基取代的苯基。
4.一种权利要求1的化合物，该化合物为式(IA)的化合物或其药学上可接受的盐，
Figure A0080995900061
其中：n是0-1；X和Y独立选自-NH-、-O-、-S-或-NR8-，其中R8是1-6个碳原子的烷基，X还可以包括一个CH2基团；R7是(CH2)mR9基团，其中m是0或1-3的整数，R9是取代的芳基或取代的最多可达10个碳原子的环烷基环，其中的取代基包含至少一个1-6个碳原子的烷氧基团和任选一个或多个另外的取代基，或R9是一个包含1或2个氧原子和任选的一个或多个取代基的杂环基环；R6是3-7个碳原子的二价环烷基，上述环烷基可以被一个或多个1-6个碳原子的烷基任选进一步取代，或者是二价吡啶基、嘧啶基或苯环，其中，吡啶基、嘧啶基或苯环可以被一个或多个选自下列的基团任选进一步取代：卤素、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基、2-6个碳原子的炔基、叠氮基、1-6个碳原子的羟基烷基、卤代甲基、2-7个碳原子的烷氧基甲基、2-7个碳原子的链烷酰氧基甲基、1-6个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的烷硫基、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7个碳原子的烷氧羰基、2-7个碳原子的烷基羰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苯甲酰基、苯甲基、氨基、1-6个碳原子的烷基氨基、2-12个碳原子的二烷基氨基、苯基氨基、苯甲基氨基、1-6个碳原子的链烷酰基氨基、3-8个碳原子的链烯酰基氨基、3-8个碳原子的炔酰基氨基和苯甲酰基氨基；R1、R2、R3和R4分别独立选自氢、羟基、卤代基、氰基、硝基、三氟甲基、C1-3烷基、-NR11R12(其中R11和R12可以相同，也可以不同，分别代表氢或C1-3烷基)或一个R13-X1-(CH2)x基团，其中x是0-3，X1代表-O-、-CH2-、-OCO-、羰基、-S-、-SO-、-SO2-、-NR14CO-、-SO2NR16-、-NR17SO2-或-NR18-(其中R14、R15、R16、R17和R18分别独立代表氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，R13选自下述十六种基团之一：1)C1-5烷基，可以不被取代或可以被选自羟基、氟代基和氨基的一个或多个基团所取代；2)C1-5烷基X2COR19(其中X2代表-O-或-NR20-(其中R20代表氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)和R19代表-NR21R22-或-OR23-(其中R21、R22和R23分别代表氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基，为相同或不同的基团))；3)C1-5烷基X3R24(其中X3代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-OCO-、-NR25CO-、-CONR26-、-SO2NR27-、-NR28SO2-或-NR29-(其中R25、R26、R27、R28和R29分别独立代表氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，R24代表氢、C1-3烷基、环戊基、环己基或具有一或两个独立选自O、S和N的杂原子的5或6元饱和杂环基团，上述C1-3烷基可以带有一或两个选自氧代基、羟基、卤代基和C1-4烷氧基的取代基，上述环基团可以带有一或两个选自氧代基、羟基、卤代基、C1-4烷基、C1-4羟基烷基和C1-4烷氧基的取代基)；4)C1-5烷基X4C1-5烷基X5R30(其中X4和X5可以是相同或不同的，分别是-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR31CO-、-CONR31-、-SO2NR33-、-NR34SO2-或-NR35-(其中R31、R32、R33、R34和R35分别独立代表氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，R30代表氢或C1-3烷基)；5)C1-5烷基R36(其中R36是具有一或两个独立选自O、S和N的杂原子的5或6元饱和杂环基团，该杂环基团可以带有一或两个选自氧代基、羟基、卤代基、C1-4烷基、C1-4羟基烷基和C1-4烷氧基的取代基)；6)(CH2)qX6R37(其中q是0-5的整数，X6代表一个直接键、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR38CO-、-CONR39-、-SO2NR40-、-NR41SO2-或-NR42-(其中R38、R39、R40、R41和R42分别独立代表氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，R37是苯基、吡啶酮基或具有1-3个选自O、N和S的杂原子的5或6元芳族杂环基团，其中苯基、吡啶酮或芳族杂环基团可以带有选自以下的最多可达5个取代基：羟基、卤代基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4羟基烷基、C1-4羟基烷氧基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、羧基、氰基、-CONR43R44和-NR45COR46(其中R43、R44、R45和R46可以相同或不同，分别代表氢、C1-4烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基))；7)C2-6链烯基R36(其中R36如上述所定义)；8)C2-6炔基R36(其中R36如上述所定义)；9)X7R47(其中X7是-SO2-、-O-或-CONR48R49-(其中R48和R49，可以相同或不同，分别代表氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，R47代表可以不被取代或被选自羟基、氟代基和氨基的一个或多个基团取代的C1-5烷基)，前提条件是：当X7是-SO2-时，X1是-O-；当X7是-O-时，X1是羰基；当X7是-CONR48R49-时，X1是-O-或NR18(其中R48、R49和R18如上述所定义)；10)C2-6链烯基R37(其中R37如上述所定义)；11)C2-6炔基R37(其中R37如上述所定义)；12)C2-6链烯基X8R37(其中X8代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR50CO-、-CONR51-、-SO2NR52-、-NR53SO2-或-NR54-(其中R50、R51、R52、R53和R54分别独立代表氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，R37如上述所定义)；13)C2-6炔基X9R37(其中X9代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR55CO-、-CONR56-、-SO2NR57-、-NR58SO2-或-NR59-(其中R55、R56、R57、R58和R59分别独立代表氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，R37如上述所定义)；14)C1-3烷基X10C1-3烷基R37(其中X10代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR60CO-、-CONR61-、-SO2NR62-、-NR63SO2-或-NR64-(其中R60、R61、R62、R63和R64分别独立代表氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，R37如上述所定义)；15)R36(其中R36如上述所定义)；和16)C1-3烷基X10C1-3烷基R36(其中X10和R36如上述所定义)。
5.一种权利要求1的化合物，它具有式(II)其中R1、R2、R3和R4如权利要求1所定义，R66是任选取代的C1-6烷基，R67选自如下基团：氢、卤素、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基、2-6个碳原子的炔基、叠氮基、1-6个碳原子的羟基烷基、卤代甲基、2-7个碳原子的烷氧基甲基、2-7个碳原子的链烷酰基氧基甲基、1-6个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的烷硫基、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7个碳原子的烷氧羰基、2-7个碳原子的烷基羰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苯甲酰基、苯甲基、氨基、1-6个碳原子的烷基氨基、2-12个碳原子的二烷基氨基、苯基氨基、苯甲基氨基、1-6个碳原子的链烷酰基氨基、3-8个碳原子的链烯酰基氨基、3-8个碳原子的炔酰基氨基和苯甲酰基氨基。
6.一种式(IB)的化合物
Figure A0080995900101
其中Y、n、R6、X和R7如权利要求1所定义，至少R1”、R2”、R3”或R4”之一是一个R13’-X1-(CH2)x基团，其中X1和x如 1所定义，R13’是被氯代基或溴代基取代的烷基，余下的基团分别是R1、R2、R3和R4。
7.一种药用组合物，该组合物包含权利要求1所定义的式(I)的化合物和药学上可接受的载体或赋形剂。
8.一种制备权利要求1所定义的式(I)的化合物的方法，该方法包括：(a)使式(III)化合物与式(IV)化合物反应
Figure A0080995900102
其中R1’、R2’、R3’、R4’分别代表式(I)中定义的R1、R2、R3和R4或它们的前体，Z’是离去基团，式(IV)如下：
               H-Y(CH2)nR6XR7’
                    (IV)其中R6、Y、X和n如式(I)所定义，R7’是一个R7基团或它的前体；或者(b)使式(V)化合物与式(VI)化合物反应
Figure A0080995900111
其中R1’、R2’、R3’、R4’如式(III)所定义，R6、X、Y和n如式(I)所定义，式(VI)如下：
                  R7’-Z”          (VI)其中R7如式(IV)所定义，Z”是离去基团；其后，如果需要或要求，将前体基团中的R1’、R2’、R3’、R4’和R7’分别转化为式中的R1、R2、R3、R4和R7基团，或将基团R1、R2、R3、R4和R7转化为不同的此类基团。
9.用于医疗中的化合物，该化合物包含权利要求1所定义的式(I)化合物。
10.权利要求1所定义的式(I)化合物在制备用于抑制MEK酶的药物中的用途。
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