CN1726209A - 3－取代的－4－嘧啶酮衍生物 - Google Patents

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Abstract

一种可用作τ蛋白激酶1抑制剂的式(I)代表的嘧啶酮衍生物、其盐、其溶剂化物或其水合物：其中X代表CH或氮原子；R1代表可被取代的C1－C12烷基；R2代表可被取代的C1－C8烷基、可被取代的苯环、可被取代的萘环、可被取代的茚满环、可被取代的四氢化萘环或被任意取代的杂环，其中所述杂环具有1至4个选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子以及总共具有5至10个成环原子。

Description

3-取代的-4-嘧啶酮衍生物
技术领域
本发明涉及可用作药物的活性成分的化合物，所述药物用于预防和/或治疗主要由τ蛋白激酶1的异常活性引起的疾病，如神经变性疾病(例如阿尔茨海默病)。
背景技术
阿尔茨海默病即进行性老年性痴呆，其中可观察到由于神经细胞的变性和神经细胞数目的减少而引起的显著的大脑皮质萎缩。病理学上，在脑中观察到大量老年性斑和神经纤维缠结。随着人口的老龄化，患者的数量增加了，而且这种疾病也带来了严重的社会问题。虽然已经提出了很多理论，但其致病原因还没有得到阐明。人们期望早些判定病因。
已知阿尔茨海默病的两个特征性病理变化的表现程度与智力功能障碍的程度极为相关。因此，自二十世纪八十年代早期以来，通过分子水平上的对这两个病理变化的成分的研究手段来揭示该病病因的研究就一直进行着。老年性斑在细胞外聚集，并已阐明β淀粉样蛋白是其主要成分(以下在本说明书中简称为“Aβ”：Biochem.Biophys.Res.Commun.，120，855(1984)；EMBO J.，4，2757(1985)；Proc.Natl.Acad.Sci.USA，82，4245(1985))。在另一病理变化、即神经纤维缠结中，被称为成对螺旋细丝(以下在本说明书中简称为“PHF”)的双螺旋细丝状物质在细胞内聚集，而且已揭示出τ蛋白作为一种特别针对脑部的微管相关蛋白，是它的主要成分(Proc.Natl.Acad.Sci.USA，85，4506(1988)；Neuron，1，827(1988))。
此外，在遗传研究基础上，发现早老素1和2是家族性阿尔茨海默病的致病基因(Nature，375，754(1995)；Science，269，973(1995)；Nature，376，775(1995))，而且也揭示出早老素1和2突变体的存在促进了Aβ的分泌(Neuron，17，1005(1996)；Proc.Natl.Acad.Sci.USA，94，2025(1997))。从这些结果可以认为，在阿尔茨海默病中，由于某种原因使Aβ不正常地聚集成团，这与PHF的形成密切相关进而导致神经细胞的死亡。并且推测谷氨酸流出细胞外和谷氨酸受体对这一流出过程作出反应而活化可能是缺血性脑卒中综合症引起的神经细胞死亡的早期过程中的重要因素(Sai-shin Igaku[Latest Medicine]，49，1506(1994))。
据报道，刺激谷氨酸受体之一的AMPA受体的红藻氨酸处理，增加了作为Aβ前体的淀粉样前体蛋白(以下在本说明书中简称为“APP”)的mRNA(Society for Neuroscience Abstracts，17，1445(1991))，并且也促进了APP的代谢(The Journal ofNeuroscience，10，2400(1990))。因此，强烈暗示了Aβ的聚集与缺血性脑血管病造成的细胞死亡有关。其它观察到Aβ异常聚集成团的疾病包括，例如，唐氏综合症、单一脑淀粉样血管病引起的脑出血、路易小体病(Shin-keiShinpo[Nerve Advance]，34，343(1990)；Tanpaku-shitu Kaku-san Koso[Protein，Nucleic Acid，Enzyme]，41，1476(1996))等。此外，显示出由PHF聚集引起的神经纤维缠结的疾病的例子包括进行性核上性麻痹、亚急性硬化性全脑炎帕金森氏综合征、脑炎后帕金森氏综合征、拳击手脑炎、关岛帕金森氏综合征-痴呆综合征、路易小体病等(TanpakushituKakusan Koso[Protein，Nucleic Acid，Enzyme]，36，2(1991)；Igaku noAyumi[Progress of Medicine]，158，511(1991)；Tanpakushitu KakusanKoso[Protein，Nucleic Acid，Enzyme]，41；1476(1996))。
τ蛋白通常由一组相关蛋白组成，在SDS聚丙烯酰胺凝胶电泳中形成分子量为48-65kDa的几条带，并且τ蛋白促进了微管的形成。已经证实，与通常的τ蛋白相比，在患阿尔茨海默病的脑中结合进入PHF的τ蛋白磷酸化异常(J.Biochem.，99，1807(1986)；Proc.Natl.Acad.Sci.USA，83，4913(1986))。催化这种异常磷酸化的蛋白已被分离。这种蛋白被称为τ蛋白激酶1(以下在本说明书中简称为“TPK1”)，其物理化学性质已阐明(Seikagaku[Biochemistry]，64，308(1992)；J.Biol.Chem.，267，10897(1992))。而且，根据TPK1的一部分氨基酸序列从大鼠大脑皮质cDNA库中克隆大鼠TPK1的cDNA，并且确定其核苷酸序列以及推出氨基酸序列(日本专利未审公开No.6-239893/1994)。结果是，揭示出大鼠TPK1的一级结构与已知为大鼠GSK-3β(糖原合成酶激酶3β，FEBS Lett.，325，167(1993))的酶的一级结构对应。
据报道，老年性斑的主要成分Aβ是有神经毒性的(Science，250，279(1990))。但是，虽然对Aβ引起细胞死亡的原因提出了各种理论，然而还没有建立任何权威理论。Takashima等人观察到Aβ处理大鼠胎儿海马原代培养系统引起细胞死亡，而后发现Aβ处理提高了TPK1的活性并且反义TPK1抑制了Aβ所引起的细胞死亡(Proc.Natl.Acad.Sci.USA，90，7789(1993)；日本专利未审公开No.6-329551/1994)。
鉴于前述，抑制TPK1活性的化合物在阿尔茨海默病中可能遏制Aβ的神经毒性和PHF的形成，并且抑制神经细胞的死亡，从而终止或延缓该病的发展。该化合物也可能用作药物治疗神经变性疾病，如：脑卒中综合症(例如，局部缺血、老年黄斑变性)、唐氏综合症、脑淀粉样血管病引起的脑出血、帕金森氏病、亚急性硬化性全脑炎帕金森氏综合征、脑炎后帕金森氏综合征、拳击手脑炎、关岛帕金森氏综合征-痴呆综合征、路易小体病、τ蛋白病变(例如，皮克氏病、皮质基底核变性症、额颞叶型痴呆症、进行性核上性麻痹)以及其它痴呆包括血管性痴呆；急性和其它创伤性损伤、脑和脊髓创伤、周围神经病、视网膜病和青光眼，以及治疗其它疾病如非胰岛素依赖型糖尿病(如II型糖尿病)、肥胖症、躁狂抑郁病、精神分裂症、脱发症、癌症如乳癌、非小细胞肺癌、甲状腺癌、T或B-细胞白血病和几种病毒诱导的肿瘤。
作为在结构上与后述式(I)所代表的本发明化合物类似的化合物，由下面式(A)代表的化合物是已知的：
Figure A20038010625800091
其中R代表2，6-二氯苯甲基、2-(2-氯苯基)乙氨基、3-苯基丙氨基或1-甲基-3-苯基丙氨基(WO98/24782)。式(A)代表的化合物特征是嘧啶环的5-位上为4-氟苯基以及4-位上为羟基，并且不在本发明范围之内。此外，式(A)代表的化合物的主要药理学活性是抗炎作用，而式(I)所代表的本发明化合物是可用作TPK1抑制剂或神经变性疾病治疗药物，因此它们的药理学活性彼此完全不同。
专利文件1：WO 00/18758
专利文件2：WO 01/70728
专利文件3：WO 01/70729
发明内容
本发明的目的是提供可用作药物活性成分的化合物，其中所述药物用于预防和/或治疗如阿尔茨海默病的疾病。更明确地说，本发明的目的是提供可用作药物活性成分的新化合物，其中所述药物通过抑制TPK1活性遏制Aβ的神经毒性和PHF的形成、以及通过抑制细胞的死亡，使得从根本上预防和/或治疗神经变性疾病如阿尔茨海默病成为可能。
为了达到上述目的，本发明的发明人对具有TPK1磷酸化抑制活性的各种化合物进行了筛选。结果，他们发现下述式(I)代表的化合物具有所期望的活性并且可作为预防和/或治疗上述疾病的药物的活性成分使用。本发明基于这些发现完成。
本发明因而提供式(I)代表的3-取代的-4-嘧啶酮衍生物、其盐、其溶剂化物或其水合物：
其中X代表CH或氮原子；
R1代表可被取代的C1-C12烷基；
R2代表可被取代的C1-C8烷基、可被取代的苯环、可被取代的萘环、可被取代的茚满环、可被取代的四氢化萘环或被任意取代的杂环，所述杂环具有1至4个选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子以及总共具有5至10个成环原子。
依据本发明的另一方面，提供的药物含有一种作为活性成分的物质，该物质选自式(I)代表的3-取代的-4-嘧啶酮衍生物、其可药用的盐、其溶剂化物及其水合物。作为药物的优选实施例，提供了上述用于预防和/或治疗由于τ蛋白激酶1活性过高引起的疾病的药物，以及上述用于预防和/或治疗神经变性疾病的药物。作为本发明更优选的实施例，提供了上述药物，用于以下疾病：阿尔茨海默病、脑卒中综合症(例如，局部缺血、老年黄斑变性)、唐氏综合症、脑淀粉样血管病引起的脑出血、帕金森氏病、亚急性硬化性全脑炎帕金森氏综合征、脑炎后帕金森氏综合征、拳击手脑炎、关岛帕金森氏综合征-痴呆综合征、路易小体病、τ蛋白病变(例如，皮克氏病、皮质基底核变性症、额颞叶型痴呆症、进行性核上性麻痹)以及其它痴呆包括血管性痴呆；急性和其它创伤性损伤、脑和脊髓创伤、周围神经病、视网膜病和青光眼，以及其它疾病如非胰岛素依赖型糖尿病(如II型糖尿病)、肥胖症、躁狂抑郁病、精神分裂症、脱发症、癌症如乳癌、非小细胞肺癌、甲状腺癌、T或B-细胞白血病和几种病毒诱导的肿瘤；并且，提供了的药物组合物形式的上述药物，所述药物组合物含有作为活性成分的前述物质与一种或一种以上的药物添加剂。本发明进一步提供τ蛋白激酶1抑制剂，其含有一种作为活性成分的物质选自式(I)的3-取代的-4-嘧啶酮衍生物、其盐、其溶剂化物及其水合物。
依据本发明的其它方面，提供了用于预防和/或治疗由于τ蛋白激酶1活性过高引起的疾病的方法，包括给患者施用预防和/或治疗有效剂量的物质的步骤，其中所述物质选自式(I)的3-取代的-4-嘧啶酮衍生物、其可药用的盐、其溶剂化物及其水合物；以及对选自式(I)的3-取代的-4-嘧啶酮衍生物、其可药用的盐、其溶剂化物及其水合物的物质在制造上述药物中的应用。
实施本发明的最佳方式
此处使用的烷基可以是直链的也可以是支链的。R1所代表的C1-C12烷基可以是，例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、1，1-二甲基丙基、正己基、异己基，或者是直链或支链的庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基或十二烷基。在本说明书中，当官能团定义为“可被取代的”或“被任意取代的”时，对于取代基数目及其类型和取代的位置不作特别限制，并且当两个或更多的取代基存在时，它们可以是相同或不同的。
当R1代表的C1-C12烷基具有一个或多个取代基时，该烷基可以有一个或多个选自下列的取代基：卤素原子；氰基；羟基；硝基；C1-C5烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基；氨基、C1-C3烷基氨基或C2-C6二烷基氨基；C6-C10芳香基，例如苯基、1-萘基和2-萘基。
R2代表的C1-C8烷基可以是，例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、1，1-二甲基丙基、正己基、异己基，或直链或支链的庚基或辛基。
当R2代表的C1-C8烷基具有一个或多个取代基时，该烷基可以有一个或多个选自下列的取代基：卤素原子，C1-C6烷氧基，C3-C8环烷基、可被取代的苯环、可被取代的萘环、可被取代的苯氧基或可被取代的苯氨基。
如上所述，当苯环、萘环、苯氧基、苯氨基作为R2所代表的C1-C8烷基的取代基时，它们可以具有一个或多个选自下列的取代基：C1-C5烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、1，1-二甲基丙基；C3-C6环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基；羟基；C1-C5烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和异戊氧基；C1-C5烷硫基，例如甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基和戊硫基；卤素原子，例如氟原子、氯原子、溴原子和碘原子；C1-C5卤代烷基，例如三氟甲基；羟基；氰基；氨基。
当R2代表的苯环、萘环、茚满环、四氢化萘环或杂环具有一个或多个取代基时，这些环可以具有一个或多个选自下列的取代基：C1-C5烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、1，1-二甲基丙基；C3-C6环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基；C3-C6环烷氧基，例如环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基；羟基；C1-C5烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和异戊氧基；C4-C7环烷基烷氧基，例如环丙基甲氧基、环戊基甲氧基；C1-C5烷硫基，例如甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基和戊硫基；C1-C5烷基磺酰基，例如甲磺酰基、乙磺酰基、丙磺酰基、丁磺酰基、戊磺酰基；卤素原子，例如氟原子、氯原子、溴原子和碘原子；C1-C5卤代烷基，例如三氟甲基；C1-C5卤代烷氧基，例如三氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基；氰基；硝基；甲酰基；C2-C6烷基羰基，例如乙酰基、丙酰基、丁酰基和戊酰基；苯环、萘环、苯氧基或苯氨基；氨基；C1-C5单烷基氨基，例如甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基、丁基氨基、异丁基氨基、叔丁基氨基、戊基氨基和异戊基氨基；C2-C10二烷基氨基，例如二甲基氨基、甲基乙基氨基、二乙基氨基、甲基丙基氨基和二异丙基氨基；C2-C10单烷基氨基甲基，例如甲基氨基甲基、乙基氨基甲基、丙基氨基甲基、异丙基氨基甲基、丁基氨基甲基、异丁基氨基甲基、叔丁基氨基甲基、戊基氨基甲基、异戊基氨基甲基；C3-C11二烷基氨基甲基，例如二甲基氨基甲基、二乙基氨基甲基、甲基乙基氨基甲基、甲基丙基氨基甲基；吡咯烷基甲基；哌啶基甲基；吗啉基甲基；哌嗪基甲基；吡咯基甲基；咪唑基甲基；吡唑基甲基；三唑基甲基；以及吡咯烷基羰基。上述说明的取代基可以进一步被一个或多个取代基取代，后者优选可以选自以上例举的取代基。
R2所代表的、具有1至4个选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子以及总共具有5至10个成环原子的杂环可以是，例如呋喃环、二氢呋喃环、四氢呋喃环、吡喃环、二氢吡喃环、四氢吡喃环、苯并呋喃环、二氢苯并呋喃环、异苯并呋喃环、色烯环、色满环、异色满环、噻吩环、苯并噻吩环、吡咯环、吡咯啉环、吡咯烷环、咪唑环、咪唑啉环、咪唑烷环、吡唑环、吡唑啉环、吡唑烷环、三唑环、四唑环、吡啶环、氧化吡啶环、哌啶环、吡嗪环、哌嗪环、嘧啶环、哒嗪环、吲哚环、二氢吲哚环、异吲哚环、二氢异吲哚环、吲唑环、苯并咪唑环、苯并三唑环、苯并异噁唑环、1H-吲唑环、四氢异喹啉环、苯并噻唑啉酮环、苯并噁唑啉酮环、嘌呤环、喹嗪环、喹啉环、2，3-二氮杂萘环、1，5-二氮杂萘环、喹喔啉环、喹唑啉环、噌啉环、蝶啶环、噁唑环、噁唑烷环、异噁唑环、异噁唑烷环、噁二唑环、噻唑环、苯并噻唑环、噻唑烷环、异噻唑环、异噻唑烷环、苯并间二氧杂环戊烯环、二噁烷环、苯并二噁烷环、二噻烷环、吗啉环、硫吗啉环、酞酰亚胺环。
R1可以优选是C1-C3烷基，更优选是甲基。
R1可以优选是可被取代的苯环、可被取代的噻吩、可被取代的苯并异噁唑环、可被取代的苯甲基、可被取代的苯氧基甲基。
前述式(I)代表的化合物可形成盐。这些盐的实例包括，当酸性基团存在时，碱金属和碱土金属如锂、钠、钾、镁和钙的盐；铵和胺如甲胺、二甲胺、三甲胺、二环己胺、三(羟基甲基)氨基甲烷、N，N-双(羟基乙基)哌嗪、2-氨基-2-甲基-1-丙醇、乙醇胺、N-甲基葡糖胺和L-葡糖胺的盐；或与碱性氨基酸如赖氨酸、δ-羟基赖氨酸和精氨酸所形成的盐。当碱性基团存在时，实例包括与无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸和磷酸所形成的盐，与有机酸如甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、乙酸、丙酸、酒石酸、富马酸、马来酸、苹果酸、草酸、琥珀酸、柠檬酸、苯甲酸、杏仁酸、肉桂酸、乳酸、羟基乙酸、葡糖醛酸、抗坏血酸、烟酸和水杨酸所形成的盐；或与酸性氨基酸如天冬氨酸和谷氨酸所形成的盐。
除前述式(I)代表的3-取代的-4-嘧啶酮衍生物及其盐之外，它们的溶剂化物和水合物也在本发明的范围之内。前述式(I)代表的3-取代的-4嘧啶酮衍生物可以具有一个或一个以上的不对称碳原子。对于这些不对称碳原子的立体化学，它们可以独立地为(R)或(S)构型，而该嘧啶酮衍生物可以作为立体异构体如旋光异构体或非对映异构体存在。任何纯式的立体异构体、任何立体异构体的混合物、外消旋体等，都在本发明的范围之内。
优选的本发明化合物的实例如下表1所示。然而，本发明的范围不受下列化合物的限制。
表1
Figure A20038010625800161
Figure A20038010625800181
Figure A20038010625800221
Figure A20038010625800231
Figure A20038010625800251
Figure A20038010625800261
Figure A20038010625800271
式(I)所代表的、本发明特别优选的化合物包括：
A001：2-(5-苯基-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基)-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；
A020：2-[5-(2-甲氧苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基]-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；
A022：2-[5-(4-甲氧苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基]-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；
A008：2-[5-(2-溴苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基]-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；
A002：2-[5-(2-氟苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基]-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；
A004：2-[5-(4-氟苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基]-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；
A012：2-[5-(2，4-二氟苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基]-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；
A005：2-[5-(2-氯苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基]-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；
A007：2-[5-(4-氯苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基]-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；
A017：2-[5-(2，4-二氯苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基]-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；
A026：2-[5-(2，6-二甲氧苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基]-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；
A027：2-[5-(2-三氟甲基苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基]-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；
A049：2-[5-(苯并异噁唑-3-基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基]-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；
A050：2-(5-苯甲基-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基)-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；
A033：2-(5-联苯-2-基-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基)-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；
A043：2-(5-噻吩-3-基-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基)-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；
A044：2-(5-噻吩-2-基-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基)-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；
A056：2-[5-(4-氟苯氧基甲基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基]-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；和
A057：2-[5-(4-吡咯烷基羰基苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基]-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；
B001：2-(5-苯基-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基)-3-甲基-6-嘧啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；
B020：2-[5-(2-甲氧苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基]-3-甲基-6-嘧啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；
B022：2-[5-(4-甲氧苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基]-3-甲基-6-嘧啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；
B008：2-[5-(2-溴苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基]-3-甲基-6-嘧啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；
B002：2-[5-(2-氟苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基]-3-甲基-6-嘧啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；
B004：2-[5-(4-氟苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基]-3-甲基-6-嘧啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；
B012：2-[5-(2，4-二氟苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基]-3-甲基-6-嘧啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；
B005：2-[5-(2-氯苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基]-3-甲基-6-嘧啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；
B007：2-[5-(4-氯苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基]-3-甲基-6-嘧啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；
B017：2-[5-(2，4-二氯苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基]-3-甲基-6-嘧啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；
B026：2-[5-(2，6-二甲氧苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基]-3-甲基-6-嘧啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；
B027：2-[5-(2-三氟甲基苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基]-3-甲基-6-嘧啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；
B049：2-[5-(苯并异噁唑-3-基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基]-3-甲基-6-嘧啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；
B050：2-(5-苯甲基-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基)-3-甲基-6-嘧啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；
B033：2-(5-联苯-2-基-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基)-3-甲基-6-嘧啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；
B043：2-(5-噻吩-3-基-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基)-3-甲基-6-嘧啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；
B044：2-(5-噻吩-2-基-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基)-3-甲基-6-嘧啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；
B056：2-[5-(4-氟苯氧基甲基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基]-3-甲基-6-嘧啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；和
B057：2-[5-(4-吡咯烷基羰基苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基]-3-甲基-6-嘧啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮。前述优选化合物的盐和前述化合物及其盐的溶剂化物或水合物也为优选。
前述式(I)代表的3-取代的-4-嘧啶酮化合物，可以按照，例如，下面描述的方法制备。
Figure A20038010625800301
(上面的反应式中，R1和R2的定义与已经描述的那些相同。)
上面式(XI)代表的2-硫嘧啶酮是通过对EP354,179中所述的方法的改进容易地制得的。该反应在有碱如氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、三乙胺、二异丙基乙基胺和1，8-二氮杂双环[5，4，0]十一碳-7-烯存在时、在从0℃到200℃范围内的适宜温度下、在氮气或氩气环境或者普通空气中进行1-100小时，得到所期望的化合物(XI)。该反应的溶剂的实例包括，例如，醇溶剂如甲醇、乙醇、1-丙醇、异丙醇、叔丁醇、乙二醇、丙二醇；醚溶剂如二乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、异丙基醚；烃溶剂如苯、甲苯、二甲苯；卤代烃溶剂如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷；非质子极性溶剂如甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜、环丁砜、六甲基磷酰三胺、水等。通常，可以采用单一溶剂或两种或两种以上溶剂的混合物以适合所采用的碱。
然后通过氯化剂将2-硫嘧啶酮衍生物(XI)转化为2-氯嘧啶酮(XII)。其反应时间和温度取决于所用的氯化剂。反应的氯化剂的实例包括，例如，亚硫酰氯、亚硫酰氯和二甲基甲酰胺、磷酰氯、磷酰氯和二甲基甲酰胺、草酰氯、亚磷酰氯和二甲基甲酰胺、五氯化磷。
然后将该氯化物衍生物(XII)与胺(III)或其盐在有碱如氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、三乙胺、二异丙基乙基胺和1，8-二氮杂双环[5，4，0]十一碳-7-烯存在时、在从0℃到200℃范围内的适宜温度下、在氮气或氩气环境或者普通空气中进行1-100小时，得到所期望的化合物(I)。
该反应的溶剂的实例包括，例如，醇溶剂如甲醇、乙醇、1-丙醇、异丙醇、叔丁醇、乙二醇、丙二醇；醚溶剂如二乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、异丙基醚；烃溶剂如苯、甲苯、二甲苯；卤代烃溶剂如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷；非质子极性溶剂如甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜、环丁砜、六甲基磷酰三胺、水等。通常，可以采用单一溶剂或两种或两种以上溶剂的混合物以适合所采用的碱。
本发明的化合物具有抑制TPK1的活性，并且它们在神经变性疾病如阿尔茨海默病中抑制TPK1的活性，从而遏制Aβ的神经毒性和PHF的形成以及抑制神经细胞的死亡。因此，本发明的化合物可用作药物的活性成分，使之能够从根本上预防和/或治疗阿尔茨海默病。此外，本发明的化合物还可以用作药物的活性成分来预防和/或治疗脑卒中综合症(例如，局部缺血、老年黄斑变性)、唐氏综合症、脑淀粉样血管病引起的脑出血、帕金森氏病、亚急性硬化性全脑炎帕金森氏综合征、脑炎后帕金森氏综合征、拳击手脑炎、关岛帕金森氏综合征-痴呆综合征、路易小体病、τ蛋白病变(例如，皮克氏病、皮质基底核变性症、额颞叶型痴呆症、进行性核上性麻痹)以及其它痴呆包括血管性痴呆；急性和其它创伤性损伤、脑和脊髓创伤、周围神经病、视网膜病和青光眼，以及其它疾病如非胰岛素依赖型糖尿病(如II型糖尿病)、肥胖症、躁狂抑郁病、精神分裂症、脱发症、癌症如乳癌、非小细胞肺癌、甲状腺癌、T或B-细胞白血病和病毒诱导的肿瘤。
作为本发明的药物活性成分，可以采用的物质选自前述式(I)代表的化合物、其可药用的盐、其溶剂化物及其水合物。该物质本身可以作为本发明的药物给药，然而通常希望将药物以药物组合物的形式给药，其包括作为活性成分的上述物质以及一种或一种以上的药物添加剂。作为本发明的药物活性成分，可以将两种或者两种以上的上述物质联合使用。用于治疗阿尔茨海默病等疾病的其他药物活性成分可以补充上述药物组合物。
药物组合物的类型没有特别限制，并且可以作为任何用于口服或胃肠外给药的制剂提供。例如，药物组合物可以配制成，例如，口服的药物组合物形式如颗粒剂、精细颗粒剂、粉剂、硬胶囊、软胶囊、糖浆剂、乳剂、混悬液、溶液等，或胃肠外给药的药物组合物形式如用于静脉内、肌肉内或皮下给药的注射剂、滴注剂、透皮制剂、透粘膜制剂、滴鼻剂、吸入剂、栓剂等。注射剂或滴注剂可制成粉状制剂如冻干剂的形式，并且可以在要使用之前溶解于适当的含水介质如生理盐水中。缓释剂如那些以聚合物包衣的可以直接脑内给药。
用于制备药物组合物的药物添加剂种类、药物添加剂相对于活性成分的含量比例，以及制备药物组合物的方法可以由本领域技术人员适当地选择。无机或有机物质，或者固体或液体物质可以用作药物添加剂。通常，以活性成分的重量为基础，掺入的药物添加剂的重量比范围为1％到90％。
用于制备固体药物组合物的赋形剂的例子包括，例如，乳糖、蔗糖、淀粉、滑石粉、纤维素、糊精、高岭土、碳酸钙等。对于口服用液体组合物的制备，可以采用常规的惰性稀释剂如水或植物油。除惰性稀释剂之外，液体组合物还可以含有辅料如润湿剂、助悬剂、甜味剂、芳香剂、着色剂和防腐剂。该液体组合物可以填充到由可吸收材料如明胶制成的胶囊中。用于制备胃肠外给药的组合物例如注射剂、栓剂的溶剂或悬浮液介质，其实例包括水、丙二醇、聚乙二醇、苯甲醇、油酸乙酯、卵磷脂等。用作栓剂基质材料的实例包括，例如，可可脂、乳化可可脂、月桂脂、半合成脂肪酸酯(witepsol)。
本发明的药物的给药剂量和频率没有特别的限制，并且它们可以根据情况如预防和/或治疗的目的、疾病类型、患者的体重或年龄、疾病严重程度等而适当地选择。通常，成人口服给药每日剂量可以为0.01至1,000毫克(活性成分的重量)，并且可以每天给药一次或者每天以分剂量给药数次，或者几天给药一次。当所用药物为注射剂时，对成人给药可优选按每天0.001至100毫克(活性成分的重量)的剂量连续或者间断地进行给药。
具体实施方式
本发明将参照实施例作更详细地说明。然而，本发明的范围不限于下列实施例。实施例中的化合物编号与上述表格中的对应。
参考实施例1：
2-巯基-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮的合成
将3-氧代-3-(4-吡啶基)丙酸乙酯(29.0克，150毫摩尔)、N-甲基硫脲(40.6克，450毫摩尔)和1，8-二氮杂双环[5，4，0]-7-十一碳烯(22.4毫升，150毫摩尔)的溶液回流4小时，用冰水冷却后加入甲磺酸(14.4克，150毫摩尔)的水(50毫升)溶液。沉淀物用水洗涤，过滤并干燥，得到标题化合物(23.7克，72％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：3.58(s，3H)，6.40(s，1H)，7.72(dd，J＝1.8，4.5Hz，2H)，8.73(dd，J＝1.5，4.8Hz，2H)，12.92(brd，1H)。
参考实施例2：
2-氯-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮的合成
将磷酰氯(26.11克，170毫摩尔)加入到二甲基甲酰胺(180毫升)中并搅拌20分钟。向该溶液中加入2-巯基-3-甲基-6-(4-吡啶基)-嘧啶-4-酮(24.15克，110毫摩尔)并搅拌5分钟，然后在70℃下搅拌2小时。向冰冷却后的溶液中加入乙酸乙酯(630毫升)并在搅拌20分钟之后过滤收集沉淀物。干燥后，将沉淀物溶解于水(400毫升)并用氢氧化钠水溶液调pH值至10。沉淀物用水洗涤，过滤并干燥，得到标题化合物(18.82克，77％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.72(s，3H)，6.90(s，1H)，7.78(dd，J＝1.7，4.5Hz，2H)，8.75(dd，J＝1.6，4.5Hz，2H)。
参考实施例3：
2-巯基-3-甲基-6-嘧啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮的合成
将3-氧代-3-(4-嘧啶基)丙酸乙酯(34.1克，176毫摩尔)、N-甲基硫脲(47.5克，527毫摩尔)和1，8-二氮杂双环[5，4，0]-7-十一碳烯(26.3毫升，176毫摩尔)的乙醇(340毫升)溶液回流2小时，用冰水冷却后加入甲磺酸(16.9克，176毫摩尔)的水(70毫升)溶液。沉淀物用水洗涤，过滤并干燥，得到标题化合物(30.2克，78％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：3.56(s，3H)，6.88(s，1H)，8.24(dd，J＝1.2，5.4Hz，1H)，9.05(d，J＝5.4Hz，1H)，9.38(s，1H)，11.94(s，1H)。
MS[M-H]-：219。
参考实施例4：
2-氯-3-甲基-6-嘧啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮的合成
将磷酰氯(4.60克，30毫摩尔)加入到二甲基甲酰胺(32毫升)中在0℃下搅拌20分钟。向该溶液中加入2-巯基-3-甲基-6-嘧啶-4-基-嘧啶-4-酮(4.40克，20毫摩尔)并搅拌5分钟，然后在70℃下搅拌1小时。将反应混合物倒入冰水中，用K2CO3固体中和，再用乙酸乙酯提取。有机层用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥并经真空抽干。用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯)提纯残余物得到标题化合物(1.20克，27％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.74(s，3H)，7.56(s，1H)，8.18(d，J＝5.1，1H)，8.92(d，J＝5.1Hz，1H)，9.30(s，1H)。
MS[M+H]+：223。
实施例1：2-[5-(2-氯苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基]-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮：{3-甲基-2-[5-(2-氯苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基]-6-吡啶-4-基嘧啶-4(3H)-酮}(表1中的化合物编号A005)的合成
将2-氯苯基硼酸(5.0克)、3-溴吡啶(4.8克)和四(三苯基瞵)钯(O)(1.0克)的混合物在甲苯(47毫升)、2摩尔/升碳酸钠水溶液(35毫升)和乙醇(2.4毫升)中加热回流5.5小时。冷却反应混合物，分离甲苯层。用乙酸乙酯提取水层，并且干燥(MgSO4)合并的有机提取物，过滤并减压蒸发滤液，得到粗3-(2-氯苯基)吡啶(7.9克)。向3-(2-氯苯基)吡啶(7.9克)在二氯甲烷(50毫升)中的溶液加入碘代甲烷(3.8毫升)，并搅拌混合物15小时。减压蒸发溶剂并用乙酸乙酯结晶残余物，得到浅黄色晶体。冰冷却下向所得晶体在甲醇(60毫升)中的溶液加入硼氢化钠(1.7克)，并且在室温下搅拌混合物3小时。用钠的饱和水溶液终止混合物的反应。用乙酸乙酯提取混合物。将提取物用饱和氯化钠水溶液洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，得到粗5-(2-氯苯基)-1，2，3，6-四氢-1-甲基吡啶(5.9克)。
向5-(2-氯苯基)-1，2，3，6-四氢-1-甲基吡啶(5.9克)的二氯甲烷(60毫升)溶液加入氯甲酸1-氯乙酯(5.1毫升)，并搅拌混合物2.5小时。用水和饱和氯化钠水溶液先后洗涤混合物，并用无水硫酸镁干燥，而后减压蒸发溶剂，得到棕色油。将所得油在甲醇中的溶液回流2小时。减压蒸发溶剂，并用乙酸乙酯结晶所得残余物，得到5-(2-氯苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶盐酸盐(2.4克)。将5-(2-氯苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶盐酸盐(156毫克)、2-氯-1，6-二氢-1-甲基-6-氧代-4-(吡啶-4-基)嘧啶(150毫克)和三乙胺(236微升)在二甲基甲酰胺(3毫升)中的溶液在室温下搅拌6小时。向反应混合物加入水(3毫升)，并且过滤收集沉淀出的晶体，得到为白色晶体的标题化合物(240毫克)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.56(m，2H)，3.53(m，2H)，3.55(s，3H)，4.10(s，2H)，5.88(m，1H)，6.65(s，1H)，7.20-7.27(m，3H)，7.39(m，1H)，7.83(d，J＝5.2Hz，2H)，8.67(d，J＝5.2Hz，2H)
MS：378(M+)
实施例2：2-[5-(2，6-二甲氧苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基]-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮：{3-甲基-2-[5-(2，6-二甲氧苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基]-6-吡啶-4-基嘧啶-4(3H)-酮}(表1中的化合物编号A026)的合成
用与实施例1中同样的方式从2，6-二甲氧苯基硼酸制备5-(2，6-二甲氧苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶盐酸盐。将5-(2，6-二甲氧苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶盐酸盐(173毫克)、2-氯-1，6-二氢-1-甲基-6-氧代-4-(吡啶-4-基)嘧啶(150毫克)和三乙胺(236微升)在二甲基甲酰胺(5毫升)中的溶液在室温下搅拌2小时。向反应混合物加入水(5毫升)，并且过滤收集沉淀出的晶体，得到为白色晶体的标题化合物(250毫克)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.57(m，2H)，3.53(s，3H)，3.58(m，2H)，3.75(s，6H)，3.93(m，2H)，5.74(m，1H)，6.55-6.61(m，3H)，7.21(m，1H)，7.81(d，J＝6.4Hz，2H)，8.67(d，J＝6.0Hz，2H)
MS：404(M+)
实施例3：2-[5-(2-氯苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基]-3-甲基-6-嘧啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮：{3-甲基-2-[5-(2-氯苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基]-6-嘧啶-4-基嘧啶-4(3H)-酮}(表1中的化合物编号B005)的合成
将2-氯苯基硼酸(5.0克)、3-溴吡啶(4.8克)和四(三苯基瞵)钯(O)(1.0克)的混合物在甲苯(47毫升)、2M碳酸钠水溶液(35毫升)和乙醇(2.4毫升)中加热回流5.5小时。冷却反应混合物，分离甲苯层。用乙酸乙酯提取水层，并且干燥(MgSO4)合并的有机提取物，过滤，并减压蒸发滤液，得到粗3-(2-氯苯基)吡啶(7.9克)。向3-(2-氯苯基)吡啶(7.9克)在二氯甲烷(50毫升)中的溶液加入碘代甲烷(3.8毫升)，并搅拌混合物15小时。减压蒸发溶剂并用乙酸乙酯结晶残余物，得到浅黄色晶体。冰冷却下向所得晶体在甲醇(60毫升)中的溶液加入硼氢化钠(1.7克)，并且在室温下搅拌混合物3小时。用钠的饱和水溶液终止混合物的反应。用乙酸乙酯提取混合物。将提取物用饱和氯化钠水溶液洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂以得到粗5-(2-氯苯基)-1，2，3，6-四氢-1-甲基吡啶(5.9克)。
向5-(2-氯苯基)-1，2，3，6-四氢-1-甲基吡啶(5.9克)在二氯甲烷(60毫升)中的溶液加入氯甲酸1-氯乙酯(5.1毫升)，并搅拌混合物2.5小时。用水与饱和氯化钠水溶液洗涤混合物，并用无水硫酸镁干燥，而后减压蒸发溶剂，得到棕色油。将所得油在甲醇中的溶液回流2小时。减压蒸发溶剂，并用乙酸乙酯结晶所得残余物，得到5-(2-氯苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶盐酸盐(2.4克)。将5-(2-氯苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶盐酸盐(155毫克)、2-氯-1，6-二氢-1-甲基-6-氧代-4-(吡啶-4-基)嘧啶(150毫克)和三乙胺(235微升)在二甲基甲酰胺(3毫升)中的溶液在室温下搅拌2小时。向反应混合物加入水(3毫升)，并且过滤收集沉淀出的晶体，得到为白色晶体的标题化合物(240毫克)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.56(m，2H)，3.52(m，2H)，3.56(s，3H)，4.09(m，2H)，5.88(m，1H)，7.21-7.29(m，4H)，7.39(m，1H)，8.13(d，J＝5.1Hz，1H)，8.82(d，J＝5.1Hz，1H)，9.25(s，1H)
MS：379(M+)
实施例4：2-[5-(2，6-二甲氧苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基]-3-甲基-6-嘧啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮：{3-甲基-2-[5-(2，6-二甲氧苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基]-6-嘧啶-4-基嘧啶-4(3H)-酮}(表1中的化合物编号B026)的合成
用与实施例1中同样的方式从2，6-二甲氧苯基硼酸制备5-(2，6-二甲氧苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶盐酸盐。将5-(2，6-二甲氧苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶盐酸盐(172毫克)、2-氯-1，6-二氢-1-甲基-6-氧代-4-(吡啶-4-基)嘧啶(150毫克)和三乙胺(235微升)在二甲基甲酰胺(6毫升)中的溶液在室温下搅拌3小时。向反应混合物加入水(10毫升)，并且过滤收集沉淀出的晶体，得到为白色晶体的标题化合物(260毫克)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.60(m，2H)，3.57-3.61(m，5H)，3.78(s，6H)，3.94(m，2H)，5.76(m，1H)，6.59(d，J＝8.5Hz，2H)，7.22-7.28(m，2H)，8.20(d，J＝5.4Hz，1H)，8.84(d，J＝5.4Hz，1H)，9.27(s，1H)
MS：405(M+)
用与上述方法相同的方式制备下表2中的化合物。下表中的化合物编号与前述关于优选化合物的表1中的编号对应。
                                  表2
  化合物编号   1H-NMR(溶剂)δ：   [M+H]+
  A001   (CDCl3)2.57(m，2H)，3.50(m，2H)，3.59(s，3H)，4.26(m，2H)，6.25(m，1H)，6.68(s，1H)，7.32-7.40(m，5H)，7.82(d，J＝6.0Hz，2H)，8.72(d，J＝6.0Hz，2H)   345
  A002   (d6-DMSO)2.4-2.6(m，2H)，3.44(s，3H)，3.51(m，2H)，4.19(s，2H)，6.14(bs，1H)，6.82(s，1H)，7.20-7.30(m，2H)，7.31-7.50(m，2H)，7.97(d，J＝5.4Hz，2H)，8.68(d，J＝5.4Hz，2H)   363
  A004   (CDCl3)3.19(m，2H)，3.63(s，3H)，3.78(m，2H)，4.55(s，2H)，6.68(s，1H)，7.25-7.31(m，3H)，7.47(m，2H)，7.82(d，J＝6.0Hz，2H)，8.74(d，J＝6.0Hz，2H)   363
  A005   (CDCl3)2.56(m，2H)，3.53(m，2H)，3.55(s，3H)，4.10(s，2H)，5.88(m，1H)，6.65(s，1H)，7.20-7.27(m，3H)，7.39(m，1H)，7.83(d，J＝5.2Hz，2H)，8.67(d，J＝5.2Hz，2H)  378(M+)
  A008   (CDCl3)2.56(m，2H)，3.52-3.56(m，5H)，4.08(s，2H)，5.85(m，1H)，6.65(s，1H)，7.16-7.32(m，3H)，7.57(d，J＝8.0Hz，1H)，7.83(m，2H)，8.68(m，2H)   424
  A012   (CDCl3)2.55(m，2H)，3.51(m，2H)，3.55(s，3H)，4.14(s，2H)，6.05(m，1H)，6.66(s，1H)，6.80-6.89(m，2H)，7.21-7.27(m，2H)，7.84(d，J＝6.1Hz，2H)，8.69(d，J＝6.1Hz，2H)  380(M+)
  A017   (CDCl3)2.55(m，2H)，3.50-3.58(m，5H)，   414
  4.06(m，2H)，5.88(m，1H)，6.65(s，1H)，7.15(d，J＝8.3Hz，1H)，7.22-7.27(m，1H)，7.41(d，J＝2.0Hz，1H)，7.83(m，2H)，8.68(d，J＝5.8Hz，2H)
  A020   (CDCl3)2.57(m，2H)，3.57(s，3H)，3.58(m，2H)，3.82(s，3H)，4.18(m，2H)，5.92(m，1H)，6.65(s，1H)，6.89-6.98(m，2H)，7.19(m，1H)，7.30(m，1H)，7.81(d，J＝6.0Hz，2H)，8.69(d，J＝6.0Hz，2H)   375
  A022   (d6-DMSO)2.4-2.6(m，2H)，3.47(s，3H)，3.77(m，2H)，4.26(s，2H)，6.23(bs，1H)，7.02(s，1H)，6.94，7.44(ABq，4H，J＝8.7Hz)，8.44(d，J＝5.4Hz，2H)，8.91(d，J＝5.4Hz，2H)   375
  A026   (CDCl3)2.57(m，2H)，3.53(s，3H)，3.58(m，2H)，3.75(s，6H)，3.93(m，2H)，5.74(m，1H)，6.55-6.61(m，3H)，7.21(m，1H)，7.81(d，J＝6.4Hz，2H)，8.67(d，J＝6.0Hz，2H)  404(M+)
  A027   (CDCl3)2.53(m，2H)，3.50(m，2H)，3.54(s，3H)，4.01(m，2H)，5.82(m，1H)，6.65(s，1H)，7.29(d，J＝7.6Hz，1H)，7.42(m，1H)，7.52(m，1H)，7.68(d，J＝7.8Hz，1H)，7.83(d，J＝6.1Hz，2H)，8.67(d，J＝6.1Hz，2H)  412(M+)
  A033   (CDCl3)2.57(m，2H)，3.02(s，3H)，3.46-3.49(m，4H)，6.00(m，1H)，6.58(s，1H)，7.22-7.38(m，9H)，7.80(d，J＝6.1Hz，2H)，8.71(d，J＝6.1Hz，2H)  420(M+)
  A043   (CDCl3)2.55(m，2H)，3.47(m，2H)，3.56(s，3H)，4.22(m，2H)，6.28(m，1H)，6.67(s，1H)，  350(M+)
  7.16(d，J＝1.7Hz，1H)，7.17-7.27(m，2H)，7.33(dd，J＝2.9，5.1Hz，1H)，7.89(dd，J＝1.5，4.6Hz，2H)，8.71(d，J＝6.1Hz，2H)
  A044   (CDCl3)2.54(m，2H)，3.47(m，2H)，3.56(s，3H)，4.24(m，2H)，6.29(m，1H)，6.67(s，1H)，7.00-7.02(m，2H)，7.19(m，1H)，7.85(dd，J＝1.7，4.6Hz，2H)，8.70(d，J＝6.1Hz，2H)  350(M+)
  A049   (d6-DMSO)2.67(m，2H)，3.45(s，3H)，3.55(m，2H)，4.42(s，2H)，6.82(s，1H)，7.13(s，1H)，7.44(m，1H)，7.68(m，1H)，7.79(d，J＝7.8Hz，1H)，7.97(d，J＝5.4Hz，2H)，8.16(d，J＝7.8Hz，1H)，8.67(d，J＝5.4Hz，2H)  385(M+)
  A050   (CDCl3)2.40(bs，2H)，3.31-3.49(m，4H)，3.41(s，3H)，3.72(d，J＝1.5Hz，2H)，5.68(bs，1H)，6.62(s，1H)，7.18-7.38(m，5H)，7.77(d，J＝6.0Hz)，8.70(d，J＝6.0Hz)   359
  A056   (d6-DMSO)2.39(bs，2H)，3.2-3.5(m，2H)，3.35(s，3H)，3.98(bs，2H)，4.54(s，2H)，6.05(bs，1H)，6.9-7.2(m，4H)，8.44(d，J＝6.5Hz)，8.93(d，J＝6.5Hz)   393
  A057   (CDCl3)1.80-2.10(4H，m)，2.50-2.65(2H，m)，3.48(4H，dd，J＝6.3，14.1Hz)，3.59(3H，m)，3.66(2H，t，J＝6.6Hz)，4.26(2H，d，J＝1.8Hz)，6.25-6.35(1H，m)，6.68(1H，s)，7.43(2H，d，J＝8.4Hz)，7.55(2H，d，J＝8.4Hz)，7.82(2H，dd，J＝1.5，4.8Hz)，8.72(2H，dd，J＝1.5，4.5Hz)   442
  化合物编号   1H-NMR(溶剂)δ：   [M+H]+
  B001   (CDCl3)2.55(m，2H)，3.46(m，2H)，3.57(s，3H)，4.24(m，2H)，6.22(m，1H)，7.24-7.40(m，6H)，8.15(d，J＝5.1Hz，1H)，8.85(d，J＝5.1Hz，1H)，9.26(s，1H)   346
  B002   (CDCl3)2.55(m，2H)，3.51(m，2H)，3.56(s，3H)，4.18(m，2H)，6.08(m，1H)，7.05-7.15(m，2H)，7.24-7.30(m，3H)，8.15(d，J＝5.1Hz，1H)，8.83(d，J＝5.1Hz，1H)，9.25(s，1H)   363(M+)
  B004   (d6-DMSO)2.48-2.50(m，2H)，3.46-3.47(m，5H)，4.25(m，2H)，6.30(m，1H)，6.98(s，1H)，7.20(m，2H)，7.55(m，2H)，8.26(d，J＝5.1Hz，1H)，8.99(d，J＝5.1Hz，1H)，9.28(d，J＝1.5Hz，1H)   363(M+)
  B005   (CDCl3)2.56(m，2H)，3.52(m，2H)，3.56(s，3H)，4.09(m，2H)，5.88(m，1H)，7.21-7.29(m，4H)，7.39(m，1H)，8.13(d，J＝5.1Hz，1H)，8.82(d，J＝5.1Hz，1H)，9.25(s，1H)   379(M+)
  B008   (CDCl3)2.52(m，2H)，3.48(m，2H)，3.52(s，3H)，4.03(m，2H)，5.81(m，1H)，7.11-7.28(m，4H)，7.54(d，J＝8.0Hz，1H)，8.11(d，J＝5.1Hz，1H)，8.78(d，J＝5.1Hz，1H)，9.21(s，1H)   425
  B012   (d6-DMSO)2.48-2.50(m，2H)，3.44(s，3H)，3.50(m，2H)，4.17(m，2H)，6.11(m，1H)，6.97(s，1H)，7.11(m，1H)，7.28(m，1H)，7.49(m，1H)，8.19(d，J＝5.1Hz，1H)，8.97(d，J＝5.1Hz，1H)，9.28(s，1H)   381(M+)
  B017   (CDCl3)2.55(m，2H)，3.49(m，2H)，3.55(s，3H)，4.05(m，2H)，5.88(m，1H)，7.16(d，J＝   415
  8.5Hz，1H)，7.23-7.25(m，1H)，7.29(s，1H)，8.12(d，J＝5.1Hz，1H)，8.82(d，J＝5.1Hz，1H)，9.25(s，1H)
  B022   (CDCl3)2.54(m，2H)，3.45(m，2H)，3.57(s，3H)，3.82(s，3H)，4.20(m，2H)，6.13(m，1H)，6.90(d，J＝8.6Hz，2H)，7.31(d，J＝8.6Hz，2H)，8.15(d，J＝5.1Hz，1H)，8.84(d，J＝5.1Hz，1H)，9.26(s，1H)   376
  B026   (CDCl3)2.60(m，2H)，3.57-3.61(m，5H)，3.78(s，6H)，3.94(m，2H)，5.76(m，1H)，6.59(d，J＝8.5Hz，2H)，7.22-7.28(m，2H)，8.20(d，J＝5.4Hz，1H)，8.84(d，J＝5.4Hz，1H)，9.27(s，1H)  405(M+)
  B027   (CDCl3)2.54(m，2H)，3.49(m，2H)，3.55(s，3H)，4.00(m，2H)，5.83(m，1H)，7.30(m，1H)，7.43(m，1H)，7.53(m，1H)，7.69(d，J＝8.0Hz，1H)，8.14(m，1H)，8.82(d，J＝5.1Hz，1H)，9.26(s，1H)  413(M+)
  B033   (d6-DMSO)2.48-2.50(m，2H)，3.03(s，3H)，3.41(m，2H)，3.57(m，2H)，5.90(m，1H)，6.90(s，1H)，7.19-7.25(m，3H)，7.30-7.41(m，6H)，8.09(dd，J＝1.4，5.1Hz，1H)，9.00(d，J＝5.1Hz，1H)，9.28(d，J＝1.4Hz，1H)  421(M+)
  B043   (CDCl3)2.55(m，2H)，3.45(m，2H)，3.57(s，3H)，4.22(m，2H)，6.28(m，1H)，7.17(m，1H)，7.23(m，1H)，7.30-7.34(m，2H)，8.16(d，J＝5.4Hz，1H)，8.86(d，J＝5.4Hz，1H)，9.27(s，1H)  351(M+)
  B044   (d6-DMSO)2.48-2.50(m，2H)，3.46-3.49(m，5H)，4.26(m，2H)，6.28(m，1H)，6.98(s，1H)，  351(M+)
  7.06(dd，J＝3.4，5.1Hz，1H)，7.21(d，J＝3.4Hz，1H)，7.43(d，J＝5.1Hz，1H)，8.27(d，J＝5.1Hz，1H)，9.00(d，J＝5.1Hz，1H)，9.29(s，1H)
  B049   (d6-DMSO)2.69(m，2H)，3.47(s，3H)，3.57(m，2H)，4.44(m，1H)，6.99(s，1H)，7.15(m，1H)，7.45(m，1H)，7.67(m，1H)，7.80(d，J＝8.6Hz，1H)，8.17-8.22(m，2H)，9.01(d，J＝5.1Hz，1H)，9.29(s，1H)   387
  B057   (CDCl3)1.80-2.10(4H，m)，2.55-2.65(2H，m)，3.47(4H，dd，J＝5.4，10.2Hz)，3.59(3H，m)，3.66(2H，t，J＝6.9Hz)，4.25(2H，d，J＝1.2Hz)，6.25-6.35(1H，m)，7.32(1H，s)，7.42(2H，d，J＝8.4Hz)，7.55(2H，d，J＝8.4Hz)，8.16(1H，dd，J＝1.2，5.1Hz)，8.87(1H，d，J＝5.1Hz)，9.28(1H，s)   443
试验实施例：本发明药物对经牛脑TPK1的P-GS1磷酸化的抑制活性
将含有100毫摩尔/升的MES-氢氧化钠(pH 6.5)、1毫摩尔/升的乙酸镁、0.5毫摩尔/升的EGTA、5毫摩尔/升的β-巯基乙醇、0.02％的吐温20、10％的甘油、12微克/毫升的P-GS1、41.7微摩尔/升的[γ-32P]ATP(68千贝可/毫升)、牛脑TPK1和如表中所示化合物的混合物(由于制备试验化合物的溶液时存在10％的DMSO，最终混合物含有1.7％的DMSO)作为反应体系。通过加入ATP启动磷酸化反应，并且该反应在25℃下进行2小时，然后在冰冷却下加入21％高氯酸终止反应。反应混合物在12,000转每分钟下离心5分钟并吸附于P81纸(Whatmann)上，然后该纸用75毫摩尔/升的磷酸洗涤4次、水洗涤3次和丙酮洗涤1次。将该纸干燥，并用液体闪烁计数器测定残余的放射活性。结果如下表所示。试验化合物显著抑制经TPK1的P-GS1磷酸化。该结果强烈暗示着本发明的药物抑制了TPK1的活性，进而遏制Aβ的神经毒性和PHF的形成，以及本发明的药物能够有效预防和/或治疗阿尔茨海默病和上面提及的疾病。
表3
  化合物编号   IC50(纳摩尔/升)
  A001   7
  A002   1.2
  A004   13
  A012   17
  A020   5
  A022   8.7
  A026   16
  A027   31
  A050   8
  A056   27
  A057   24
  化合物编号   IC50(纳摩尔/升)
  B001   6.5
  B002   1.1
  B004   6.3
  B005   0.38
  B012   3.9
  B017   5.6
  B022   7.7
  B026   2.4
  B027   2.6
  B033   17
  B043   17
  B044   9
  B049   5.1
  B057   6.8
制剂实施例
(1)片剂
以常规方法混合下列成分并用常规设备压片。
实施例1的化合物             30毫克
结晶纤维素                  60毫克
玉米淀粉                    100毫克
乳糖                        200毫克
硬脂酸镁                    4毫克
(2)软胶囊
以常规方法混合下列成分并填充软胶囊。
实施例1的化合物             30毫克
橄榄油                      300毫克
卵磷脂                      20毫克
工业应用
本发明的化合物具有抑制TPK1的活性并用作药物活性成分以预防和/或治疗由于TPK1活性过高而导致的疾病如神经变性疾病(例如阿尔茨海默病)和上面提及的疾病。

Claims (10)

1.一种式(I)代表的嘧啶酮衍生物、其盐、其溶剂化物或其水合物：
Figure A2003801062580002C1
其中X代表CH或氮原子；
R1代表可被取代的C1-C12烷基；
R2代表可被取代的C1-C8烷基、可被取代的苯环、可被取代的萘环、可被取代的茚满环、可被取代的四氢化萘环或被任意取代的杂环，所述杂环具有1至4个选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子以及总共具有5至10个成环原子。
2.根据权利要求1所述的嘧啶酮衍生物、其盐、其溶剂化物或其水合物，其中R1是甲基。
3.根据权利要求1所述的嘧啶酮衍生物、其盐、其溶剂化物或其水合物，其中R2所代表的杂环是选自呋喃环、苯并呋喃环、噻吩环、苯并噻吩环、苯并异噁唑环和1H-吲唑环的基团。
4.一种嘧啶酮衍生物、其盐、其溶剂化物或其水合物，所述嘧啶酮衍生物选自：
2-(5-苯基-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基)-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；
2-[5-(2-甲氧苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基]-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；
2-[5-(4-甲氧苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基]-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；
2-[5-(2-溴苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基]-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；
2-[5-(2-氟苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基]-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；
2-[5-(4-氟苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基]-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；
2-[5-(2，4-二氟苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基]-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；
2-[5-(2-氯苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基]-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；
2-[5-(4-氯苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基]-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；
2-[5-(2，4-二氯苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基]-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；
2-[5-(2，6-二甲氧苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基]-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；
2-[5-(2-三氟甲基苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基]-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；
2-[5-(苯并异噁唑-3-基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基]-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；
2-(5-苯甲基-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基)-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；
2-(5-联苯-2-基-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基)-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；
2-(5-噻吩-3-基-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基)-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；
2-(5-噻吩-2-基-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基)-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；
2-[5-(4-氟苯氧基甲基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基]-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；
2-[5-(4-吡咯烷基羰基苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基]-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；
2-(5-苯基-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基)-3-甲基-6-嘧啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；
2-[5-(2-甲氧苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基]-3-甲基-6-嘧啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；
2-[5-(4-甲氧苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基]-3-甲基-6-嘧啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；
2-[5-(2-溴苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基]-3-甲基-6-嘧啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；
2-[5-(2-氟苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基]-3-甲基-6-嘧啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；
2-[5-(4-氟苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基]-3-甲基-6-嘧啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；
2-[5-(2，4-二氟苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基]-3-甲基-6-嘧啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；
2-[5-(2-氯苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基]-3-甲基-6-嘧啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；
2-[5-(4-氯苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基]-3-甲基-6-嘧啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；
2-[5-(2，4-二氯苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基]-3-甲基-6-嘧啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；
2-[5-(2，6-二甲氧苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基]-3-甲基-6-嘧啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；
2-[5-(2-三氟甲基苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基]-3-甲基-6-嘧啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；
2-[5-(苯并异噁唑-3-基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基]-3-甲基-6-嘧啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；
2-(5-苯甲基-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基)-3-甲基-6-嘧啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；
2-(5-联苯-2-基-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基)-3-甲基-6-嘧啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；
2-(5-噻吩-3-基-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基)-3-甲基-6-嘧啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；
2-(5-噻吩-2-基-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基)-3-甲基-6-嘧啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；
2-[5-(4-氟苯氧基甲基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基]-3-甲基-6-嘧啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；和
2-[5-(4-吡咯烷基羰基苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基]-3-甲基-6-嘧啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮。
5.一种药物，其含有作为活性成分的选自根据权利要求1所述的式(I)代表的嘧啶酮衍生物、其盐、其溶剂化物及其水合物的物质。
6.一种τ蛋白激酶1抑制剂，其选自根据权利要求1所述的式(I)代表的嘧啶酮衍生物、其盐、其溶剂化物及其水合物。
7.根据权利要求4所述的药物，其是被用于预防和/或治疗由于τ蛋白激酶1活性过高而引起的疾病的药物。
8.根据权利要求4所述的药物，其是被用于预防和/或治疗神经变性疾病的药物。
9.根据权利要求7所述的药物，其中所述疾病选自：阿尔茨海默病、脑卒中综合症(例如，局部缺血、老年黄斑变性)、唐氏综合症、脑淀粉样血管病引起的脑出血、帕金森氏病、亚急性硬化性全脑炎帕金森氏综合征、脑炎后帕金森氏综合征、拳击手脑炎、关岛帕金森氏综合征-痴呆综合征、路易小体病、τ蛋白病变(例如，皮克氏病、皮质基底核变性症、额颞叶型痴呆症、进行性核上性麻痹)以及包括血管性痴呆的其它痴呆；急性和其它创伤性损伤、脑和脊髓创伤、周围神经病、视网膜病和青光眼。
10.根据权利要求4所述的药物，其中所述疾病选自：非胰岛素依赖型糖尿病(如II型糖尿病)、肥胖症、躁狂抑郁病、精神分裂症、脱发症、癌症如乳癌、非小细胞肺癌、甲状腺癌、T或B-细胞白血病和病毒诱导的肿瘤。
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