CN1177843C - 新的查耳酮 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了式(I)的新的查尔酮衍生物。这些化合物具有抗增殖活性并可用于制备治疗或预防肿瘤，尤其是存在于子宫、卵巢或乳房中的肿瘤的药物。本发明化合物也可用于制备治疗或预防绝经期疾病和骨质疏松症的药物。

Description

新的查耳酮
技术领域
本发明涉及一类新的具有与一些天然存在的和合成的查耳酮结构相关的化合物、制备这些化合物的方法及其药学用途。
背景技术
已知化合物1，3-二苯基-2-丙烯-1-酮的俗名为“查耳酮”。许多天然存在的类黄酮类具有与查耳酮相同的结构特征并通称为“查耳酮”。近来，发现了一些类黄酮类，包括也被分类为查耳酮的那些，具有抗癌活性(Cancer Research  48，5754，1988)和在一些肿瘤中具有化学预防活性(J.Nat.Prod. 53， 23，1990)。
特别是五羟黄酮，一种普遍存在于植物中的类黄酮，已证明对人类白血病细胞(Br.J.Haematology，75，489，1990)和其它细胞系(Br.J.Cancer， 62，94，942，1990；Int.J.Cancer， 46，112.1990；Gynaecologic Oncology，45，13，1992)增殖具有作用并与普通增殖抑制药物具有协同作用。
此外，一些描述于我们的国际专利公告WO 91/17749中和国际专利公告WO 96/19209(Baylor CoLLege of Medicine)中的天然或合成的查耳酮已被证明对各种不同的细胞系具有显著的抗增殖活性。
尽管类黄酮类和查耳酮类抗增殖活性的作用机制还是未知的，但据信与这些化合物与II型雌激素受体的相互作用有关。
这些多酚物质的体内作用肯定是特别复杂的。所有这些化合物一般具有几乎完全不溶于水的特征并且在体内生物利用度很差，这与酚类的快速代谢有关，并且对脂质和蛋白具有显著的亲和性。
令人惊奇的是，已发现一些新的查耳酮、查耳酮衍生物和查耳酮类似物，并且特别是其中的苯环在1-位被取代或被含有一个或多个杂原子的环置换的化合物对敏感癌细胞和对常规化疗药物，包括最新一代的抗肿瘤剂，帕西利他克尔(paclitaxel)和多西他克尔(docetaxel)有抵抗力的细胞具有较强的抗增殖活性。
发明内容
因此，本发明一方面提供了式(I)化合物或其可药用盐或其溶剂化物：
Figure C0081230300071
其中
Ar代表
取代的或未取代的(优选芳族的)碳环或杂环基团，所述碳环或杂环基团含有5～10个环原子，所述环原子形成一或两个环，其中该环或每一个环含有5个或6个环原子，任何杂原子选自N、O和S，Ar基团上的任何取代基独立选自：
(a)Cl，(b)Br，(c)F，(d)OH，(e)NO2，(f)CF3，(g)C1-4低级烷基(特别是CH3)，(h)SCH3，(i)NHCOCH3，(j)N(R6)(R8)，其中R6和R8相同或不同且代表H或低级C1-4烷基，(k)OR10，其中R10代表饱和的或不饱和的低级C1-6直链或支链的烃基，其是未取代的或被1、2或3个选自下述的取代基取代的：
Cl、Br、F、OMe、NO2和CF3，和(1)-OCOR11，其中R11代表饱和的或不饱和的低级C1-6直链或支链的烃基或苯基；
R代表
OH、OR10或OCOR11，其中R10和R11如上所定义；以及
(A)R2和R3各自独立选自：
(i)取代的或未取代的，优选芳族的碳环或杂环基团，其包含5～10个环原子，所述环原子形成一或两个环，其中该环或每一个环含有5个或6个环原子，任何杂原子选自N、O和S，任何取代基独立选自：
Cl、Br、F、OH、NO2、CF3、C1-4低级烷基(特别是CH3)、SCH3、NHCOCH3、
N(R6)(R8)、OR10和OCOR11，其中R6、R8、R10和R11如上所定义，(ii)Cl，(iii)Br，(iv)F，(v)OH，(vi)NO2，(vii)饱和的或不饱和的低级C1-4直链或支链的烃基，其未取代或被1、2或3个选自Cl、Br、F、OMe、NO2和CF3，(viii)NHCOCH3的取代基取代的
(ix)N(R6)(R8)，(x)SR10，(xi)OR10和(xii)OCOR11，其中R6、R8、R10和R11如上所定义；
或者
(B)R2和R3和与其相连的碳原子一起形成具有5个或6个环原子的碳环或杂环，任何杂原子选自N、O或S，所述碳环或杂环的环为饱和的或不饱和的，并且是未取代的或被一个或多个选自下列取代
基取代的：Cl、Br、F、OH、NO2、CF3、C1-6低级烷基、SCH3、NHCOCH3、N(R6)(R8)、OR10和OCOR11，其中R6、R8、R10和R11如上所定义。
条件是：对于化合物，如果其中R是OH且R2和R3都是甲基，则基团Ar不代表：苯基、4-氯苯基、4-甲基苯基、2-氯苯基、3，4-二甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、4-(N，N-二甲基氨基苯基)、2-羟基苯基或2-羟基-1-萘基。
其中R2和R3与和其相连的碳原子一起形成环的上述化合物可用式(IA)表示：
其中的取代基R和Ar如上所定义，且R2和R3一起代表Q环，所述Q环为五或六元环，优选为芳族的碳环或杂环，任何杂原子选自N、O或S，所述环为不饱和的或饱和的，所述碳环或杂环可以是未取代的或被一个或多个选自下列的取代基取代的：Cl、Br、F、OH、NO2、CF3、C1-4低级烷基、SCH3、NHCOCH3、N(R6)(R8)、OR10和OCOR11，其中R6、R8、R10和R11如在式(I)中所定义。
具有式(IA)结构的化合物代表本发明的呫吨酮衍生物。
本发明还包括式(I)化合物，其中R和Ar如上述对式(I)所定义且其中R2和R3各独立选自：
(i)取代的或未取代的，优选芳族的含有5～10个环原子碳环或杂环基团，所述环原子形成一或两个环，其中该环或每一个环含有5个或6个环原子，任何杂原子选自N、O和S，任何取代基独立选自：
Cl、Br、F、OH、NO2、CF3、C1-4低级烷基(特别是CH3)、SCH3、NHCOCH3、N(R6)(R8)、OR10和OCOR11，其中R6、R8、R10和R11如上所定义，
(ii)Cl，(iii)Br，(iv)F，(v)OH，(vi)NO2，(vii)饱和的或不饱和的低级C1-6直链或支链的烃基，其可为未取代的或被1、2或3个选自Cl、Br、F、OMe、NO2和CF3的取代基取代的，(viii)NHCOCH3，(ix)N(R6)(R8)，(x)SR10，(xi)OR10和(xii)OCOR11，其中R6、R8、R10和R11如上所定义。
这些化合物包括本发明的黄酮衍生物。一组优选的式(I)化合物是那些代表本发明黄酮衍生物的化合物，其中Ar、R和R3如上述章节所定义且其中
R2代表
取代的或未取代的，优选芳族的含有5～10个环原子的碳环或杂环基团，所述环原子形成一或两个环，其中该环或每一个环含有5个或6个环原子，任何杂原子选自N、O和S，任何取代基独立选自：
Cl、Br、F、OH、NO2、CF3、C1-4低级烷基(特别是CH3)、SCH3、NHCOCH3、N(R6)(R8)、OR10和OCOR11，其中R6、R8、R10和R11如上述对式(I)所定义。
对上述化合物优选R3选自：
Cl、Br、F、OH、NO2、饱和或不饱和低级C1-6直链或支链烃基，其为未取代的或被1、2或3个选自Cl、Br、F、OMe、NO2和CF3的取代基取代的、NHCOCH3、N(R6)(R8)、SR10、OR10和OCOR11，其中R6、R8、R10和R11如上述对式(I)所定义。
在本发明另一组优选的化合物中，R2代表：
取代的或未取代的，优选芳族的含有5～10个环原子的碳环或杂环基团，所述环原子形成一或两个环，其中该环或每一个环含有5个或6个环原子，任何杂原子选自N、O和S，任何取代基独立选自：
Cl、Br、F、OH、NO2、CF3、C1-4低级烷基(特别是CH3)、SCH3、NHCOCH3、N(R6)(R8)、OR10和OCOR11，其中R6、R8、R10和R11如在权利要求1中所定义；且
R3选自：
Cl、Br、F、OH、NO2、饱和或不饱和低级C1-6直链或支链烃基，其为未取代的或被1、2或3个选自Cl、Br、F、OMe、NO2和CF3的取代基取代的、NHCOCH3、N(R6)(R8)、SR10、OR10和OCOR11，其中R6、R8、R10和R11如上述所定义。
本发明的另一组优选的化合物包括化合物，其中R3选自：
Cl、Br、F、OH、NO2、CF3、C1-4低级烷基、SCH3、NHCOCH3、N(R6)(R8)、OR10和OCOR11，其中R6、R8、R10和R11如对式(I)所定义。
特别优选R3基团为C1-4低级烷基，特别是甲基。
在另一组优选的化合物中，R2优选代表取代的或未取代的(优选芳族的)含有5～10个环原子碳环基团，所述环原子形成一或两个环，其中该环或每一个环含有5个或6个环原子，且任何取代基独立选自：
Cl、Br、F、OH、NO2、CF3、C1-4低级烷基(特别是CH3)、SCH3、NHCOCH3、N(R6)(R8)、OR10和OCOR11，其中R6、R8、R10和R11如上述所定义。
当然，R2优选代表未取代的，优选芳族的含有5～10个环原子的碳环基团，所述环原子形成一或两个环。尤其优选R2为苯基。
对于式(I)化合物，Ar优选代表苯基，其可为未取代的或被一个或多个选自Cl、Br、F、OH、NO2、CF3、C1-4低级烷基(特别是CH3)、SCH3、NHCOCH3、N(R6)(R8)、OR10和OCOR11的取代基取代的，其中R6、R8、R10和R11如对式(I)所定义。
特别优选的Ar基团包括苯基或被1、2或3个甲氧基取代的苯基。
对于式(I)的Ar、R2和R3，基团R10和R11优选为饱和的或不饱和的C1-6直链或支链的烃基。特别优选的基团包括甲基、乙基、正丙基和异丙基。尤其优选的基团是甲基。
本发明化合物的基团R优选代表基团OR10。在这一组化合物中，优选的OR10基团包括-OCH2CH＝CMe2、-OCH2CMe＝CH2、-OCH2CH＝CH2和-OCH2C≡CH。
另一组优选的本发明化合物是式(I)化合物，其中
Ar代表
苯基，其可为未取代的或被一、二或三个独立选自Cl、Br、F、OMe、NO2、CF3、C1-4低级烷基(特别是CH3)、NMe2、NEt2、SCH3和NHCOCH3的取代基取代的；噻吩基、2-呋喃基、3-吡啶基、4-吡啶基或吲哚基，且
R代表
OH或OCH2R1，其中R1选自-CH＝CMe2、-CMe＝CH2、-CH＝CH2和-C≡CH。
在这一组化合物中，Ar优选选自三甲氧基苯基、3-吡啶基、4-吡啶基和3-吲哚基，且R优选选自OCH2CH＝CMe2、OCH2CMe＝CH2、OCH2CH＝CH2和OCH2C≡CH。
在一组优选的化合物中，Ar包含碱性氮官能团，例如由于杂环氮原子的存在，或Ar可包含具有碱性氮的取代基，如胺，或乙酰氨基官能团。因此，优选的Ar基团是取代的或未取代的，优选芳族的杂环基团，所述杂环基团含有5～10个环原子，至少其中之一为氮原子，所述环原子形成一或两个环，该环或每一个环含有5个或6个环原子，其中环上的任何取代基如同对式(I)所定义。另一组优选是化合物是其中的基团Ar是被至少选自NHCOCH3或N(R6)(R8)的一个取代基取代的，其中R6和R8相同或不同且各代表H或低级C1-4烷基。
特别优选的包括碱性氮官能团的Ar基团包括3-吡啶基、4-吡啶基、3-吲哚基、4-二甲基氨基苯基和4-乙酰氨基苯基。
应意识到，用可药用酸，例如盐酸和磷酸可将含有碱性胺官能团的式(I)的化合物转化成酸加成盐。这些盐也包括在本发明中。
本发明还提供了式(I)化合物或其可药用盐或其溶剂化物在制备抗增殖药物中的用途：
其中
Ar代表
取代的或未取代的(优选芳族的)碳环或杂环基团，所述碳环或杂环基团含有5～10个环原子，所述环原子形成一或两个环，其中该环或每一个环含有5个或6个环原子，任何杂原子选自N、O和S，Ar基团上的任何取代基独立选自：
(a)Cl，(b)Br，(c)F，(d)OH，(e)NO2，(f)CF3，(g)C1-4低级烷基(特别是CH3)，(h)SCH3，(i)NHCOCH3，(j)N(R6)(R8)，其中R6和R8相同或不同且各代表H或低级C1-4烷基，(k)OR10，其中R10代表饱和的或不饱和的低级C1-6直链或支链的烃基，其是未取代的或被1、2或3个选自下述的取代基取代的：
Cl、Br、F、OMe、NO2和CF3，和(1)-OCOR11，其中R11代表饱和的或不饱和的低级C1-6直链或支链的烃基或苯基；
R代表
OH、OR10或OCOR11，其中R10和R11如上所定义；以及
(A)R2和R3各自独立选自：
(i)取代的或未取代的，优选芳族的碳环或杂环基团，其包含5～10个环原子，所述环原子形成一或两个环，其中该环或每一个环含有5个或6个环原子，任何杂原子选自N、O和S，任何取代基独立选自：
Cl、Br、F、OH、NO2、CF3、C1-4低级烷基(特别是CH3)、SCH3、NHCOCH3、N(R6)(R8)、OR10和OCOR11，其中R6、R8、R10和R11如上所定义，
(ii)Cl，(iii)Br，(iv)F，(v)OH，(vi)NO2，(vii)饱和的或不饱和的低级C1-6直链或支链的烃基，其未取代或被1、2或3个选自Cl、Br、F、OMe、NO2和CF3的取代基取代(viii)NHCOCH3，(ix)N(R6)(R8)，(x)SR10，(xi)OR10和(xii)OCOR11，其中R6、R8、R10和R11如上所定义；
或者
(B)R2和R3和与其相连的碳原子一起形成具有5个或6个环原子的碳环或杂环，任何杂原子选自N、O或S，所述碳环或杂环的环为饱和的或不饱和的，并且是未取代的或被一个或多个选自下列取代基取代的：Cl、Br、F、OH、NO2、CF3、C1-4低级烷基、SCH3、NHCOCH3、N(R6)(R8)、OR10和OCOR11，其中R6、R8、R10和R11如上所定义。
特别是，这些本发明化合物可用于制备治疗或预防肿瘤，尤其是存在于子宫、卵巢或乳房中的肿瘤的药物。
特别是，这些化合物可用于制备治疗对帕西利他克尔或多西他克尔耐药的癌细胞的药物。
式(I)化合物可有利地用于联合治疗，包括式(I)化合物与另一种抗肿瘤剂，特别是帕西利他克尔或多西他克尔的联合应用。该联合治疗可包括同时或顺序施用式(I)化合物和一种抗肿瘤剂。这种联合治疗构成本发明的另一方面。
本发明化合物还可用于制备治疗或预防绝经期疾病和骨质疏松的药物。
本发明还包括药物组合物，其包含一种或多种式I化合物和一种或多种可药用赋形剂。
本发明将通过举例说明的实施例和所附的相关的结构图示进行描述。
具体实施方式
实施例
实施例1.制备查尔酮的一般方法：
方法A.
将50％的KOH溶液(3ml)加到等摩尔的苯乙酮(0.0075mol)和醛(0.0075mol)的95％乙醇溶液中，加料在室温和剧烈搅拌下进行。将该反应搅拌过夜，然后用水稀释并酸化。通过过滤分离沉淀并在真空下干燥。该化合物从乙醇中结晶或先进行色谱分离再从乙醇中结晶。
方法B.
将苯乙酮(0.0075mol)、醛(0.0075mol)、哌啶(15ml)和乙酸(75ml)在95％乙醇(80ml)中逆流加热5小时。向溶液中加入分子筛除水并将其放置一夜。收集得到的沉淀并结晶。如果该产物在这种条件下不沉淀，则在真空下蒸发溶剂，残余物用硅胶柱色谱纯化。
实施例2. 1-[3-(3-甲基-丁-2-烯基氧基)呫吨-9-酮-4-基]-3-苯基丙烯-1-酮(参见所附结构图示VIB 176)
将50％的KOH溶液(3ml)加到等摩尔3-(3-甲基丁-2-烯基氧基)-4-乙酰基呫吨-9-酮(2.4g，0.0075mol)和苯甲醛(0.8g，0.0075mol)的95％乙醇溶液中，该加料是在室温和剧烈搅拌下进行的。将该反应搅拌过夜，然后用水稀释并酸化。通过过滤分离沉淀并在真空下干燥。用甲醇结晶该化合物得到2.1g产物，m.p.116-118℃，1H-NMR(CDCl3)δ1.69(s，3H)；1.72(s，3H)；4.71(d，2H，J＝6.5)；5.38-5.40(m，1H)；7.05-7.10(m，2H)；7.08(d，1H，J＝8.8Hz)；7.10(d，1H，J＝16Hz)；7.30-7.48(m，6H)；7.50-7.58(m，2H)；7.65-7.60(m，1H)；8.30-8.33(m，1H)；8.42(d，1H，J＝8.9Hz)。
实施例3. 1-[3-(3-甲基丁-2-烯基氧基)呫吨-9-酮-4-基]-3-(3-甲氧基-苯基)-丙烯-1-酮(参见所附结构图示VIB177)。
将50％的KOH溶液(3ml)加到等摩尔3-(3-甲基丁-2-烯基氧基)-4-乙酰基呫吨-9-酮(2.4g，0.0075mol)和3-甲氧基-苯甲醛(1.01g，0.0075mol)的95％乙醇溶液中，该加入是在室温和剧烈搅拌下进行的。将该反应搅拌过夜，然后用水稀释并酸化。通过过滤分离沉淀并在真空下干燥。用甲醇结晶该化合物得到1.9g产物，m.p.134-36℃，1H-NMR(CDCl3)δ1.69(s，3H)；1.72(s，3H)；3.84(s，3H)；4.71(d，2H，J＝6.5)；5.38-5.40(m，1H)；6.95-6.98(m，1H)；7.05-7.15(m，2H)；7.08(d，1H，J＝8.8 Hz)；7.09(d，1H，J＝16Hz)；7.23-7.42(m，4H)；7.65-7.72(m，1H)；8.32-8(d，1H，J＝8.8Hz)；8.42(d，1H，J＝8.9Hz)。
实施例4. 1-[3-(3-甲基丁-2-烯基氧基)呫吨-9-酮-4-基]-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙烯-1-酮(参见所附结构图示VIB 178)
将50％的KOH溶液(3ml)加到等摩尔3-(3-甲基丁-2-烯基氧基)-4-乙酰基呫吨-9-酮(2.4g，0.0075mol)和3，4，5-三甲氧基-苯甲醛(1.47g，0.0075mol)的95％乙醇溶液中，该加入是在室温和剧烈搅拌下进行的。将该反应搅拌过夜，然后用水稀释并酸化。通过过滤分离沉淀并在真空下干燥。用甲醇结晶该化合物得到2.2g产物，m.p.153-55℃，1H-NMR(CDCl3)δ1.69(s，3H)；1.72(s，3H)；3.85-3.91(m，9H)；4.73(d，2H，J＝6.5)；5.38-5.40(m，1H)；6.78(s，2H)；7.03(d，1H，J＝16Hz)；7.09(d，1H，J＝8.8Hz)；7.23-7.42(m，2H)；7.27(d，1H J＝16Hz)；7.80-7.87；(m，1H)；8.32(d，1H，J＝8.8Hz)；8.44(d，1H，J＝8.9Hz)。
实施例5. 1-[3-(烯丙基氧基)呫吨-9-酮-4-基]-3-苯基-丙烯-1-酮(参见所附结构图示VIB 175)。
将50％的KOH溶液(3ml)加到等摩尔3-烯丙基氧基-4-乙酰基呫吨-9-酮(2.2g，0.0075mol)和苯甲醛(0.8g，0.0075mol)的95％乙醇溶液中，该加入是在室温和剧烈搅拌下进行的。将该反应搅拌过夜，然后用水稀释并酸化。通过过滤分离沉淀并在真空下干燥。用甲醇结晶该化合物得到2g产物，m.p.150-152℃，1H-NMR(CDCl3)δ4.73-4.74(m，2H)；5.25-5.42(m，2H)；5.926.05(m，1H)；7.07(d，1H，J＝8.9Hz)；7.13(d，1H，J＝16Hz)；7.36-7.44(m，6H)；7.52-7.60(m，2H)；8；31-8.36(m，1H)；8.43(d，1H，J＝8.9Hz)。
实施例6. 1-[3-甲基-7-(3-甲基丁-2-烯基氧基)黄酮-8-基]-3-苯基-丙烯-1-酮(参见所附结构图示VIB 166)。
将50％的KOH溶液(3ml)加到等摩尔7-(3-甲基丁-2-烯基氧基)-8-乙酰基-3-甲基黄酮(2.71g，0.0075mol)和苯甲醛(0.8g，0.0075mol)的95％乙醇溶液中，该加入是在室温和剧烈搅拌下进行的。将该反应搅拌过夜，然后用水稀释并酸化。通过过滤分离沉淀并在真空下干燥。用甲醇结晶该化合物得到2.3g产物，m.p.83-84℃，1H-NMR(CDCl3)δ：1.67(s，3H)；1.70(s，3H)；2.18(5，3H)；4.68(d，2H，J＝6.4Hz)；5.30-5.38(m，1H)；7.00(d，1H，J＝16Hz)；7.02(d，1H，J＝8.9Hz；7.24(d，1H，J＝16Hz)；7.30-7.45(m，6H)；7.48-7.54(m，4H)；8.30(d，1H，J＝8.9Hz)。
实施例7. 1-[3-甲基-7-(3-甲基丁-2-烯基氧基)黄酮-8-基]-3-(3-甲氧基)苯基-丙烯-1-酮(参见所附结构图示VIB170)
将50％的KOH溶液(3ml)加到等摩尔7-(3-甲基丁-2-烯基氧基)-8-乙酰基-3-甲基黄酮(2.71g，0.0075mol)和3-甲氧基-苯甲醛(1.01g，0.0075mol)的95％乙醇溶液中，该加入是在室温和剧烈搅拌下进行的。将该反应搅拌过夜，然后用水稀释并酸化。通过过滤分离沉淀并在真空下干燥。用甲醇结晶该化合物得到2.2g产物，m.p.134-36℃，1H-NMR(CDCl3)δ：1.67(s，3H)；1.70(s，3H)；2.18(s，3H)；3.82(s，3H)4.68(d，2H，J＝6.4Hz)；5.30-5.38(m，1H)；6.93(d，1H，J＝16Hz，)；6.96-7.18(m，3H)；7.09(d，1H，J＝8,9Hz)；7.20(d，1H，J＝16Hz)7,23-7.30(m，1H)；7.35-7.45(m，3H)；8.30(d，1H，J＝8.9Hz)。
实施例8. 1-[3-甲基-7-(3-甲基丁-2-烯基氧基)黄酮-8-基]-3-(3，4，5-三甲氧基)苯基-丙烯-1-酮(参见所附结构图示VIB 173)。
将50％的KOH溶液(3ml)加到等摩尔7-(3-甲基丁-2-烯基氧基)-8-乙酰基-3-甲基黄酮(2.71g，0.0075mol)和3，4，5-三甲氧基-苯甲醛(1.47g，0.0075mol)的95％乙醇溶液中，该加入是在室温和剧烈搅拌下进行的。将该反应搅拌过夜，然后用水稀释并酸化。通过过滤分离沉淀并在真空下干燥。用甲醇结晶该化合物得到2g产物，m.p.153-55℃，1H-NMR(CDCl3)δ：1.70(s，3H)；1.72(s，3H)；2.18(s，3H)；3.86-3.91(m，9H)；4.70(d，2H，J＝6.4Hz)；5.34-5.42(m，1H)；6.73(s，2H)；6.93(d，1H，J＝16Hz)；7.09(d，1H，J＝8.9Hz)；7.22(d，1H，J＝16Hz)；6.96-7.18(m，3H)；7.52-7.58(m，2H)；8.32(d，1H，J＝8.9Hz)。
实施例9. 1-[3-甲基-7-(烯丙基氧基)黄酮-8-基]-3-苯基-丙烯-1-酮(参见所附结构图示VIB 164)
将50％的KOH溶液(3ml)加到等摩尔7-烯丙基氧基-8-乙酰基-3-甲基黄酮(2.5g，0.0075mol)和苯甲醛(0.8g，0.0075mol)的95％乙醇溶液中，该加入是在室温和剧烈搅拌下进行的。将该反应搅拌过夜，然后用水稀释并酸化。通过过滤分离沉淀并在真空下干燥。用甲醇结晶该化合物得到2.3g产物，m.p.145-47℃，1H-NMR(CDCl3)δ：1.77(s，3H)；2.20(s，3H)；4.73(d，2H，J＝5.1Hz)；5.25-5.45(m，2H)；5.91-6.02(m，1H)；7.05(d，1H，J＝16Hz)；7.11(d，1H，J＝8.9Hz)；7.38-7.48(m，7H)；7.53-7.59(m，4H)；8.34(d，1H，J＝8.9Hz)。
实施例10. 1-[3-甲基-7-(烯丙基氧基)黄酮-8-基)-3-(3-甲氧基苯基)丙烯-1-酮(参见所附结构图示VIB 168)
将50％的KOH溶液(3ml)加到等摩尔7-烯丙基氧基-8-乙酰基-3-甲基黄酮(2.5g，0.0075mol)和3-甲氧基苯甲醛(1.01g，0.0075mol)的95％乙醇溶液中，该加入是在室温和剧烈搅拌下进行的。将该反应搅拌过夜，然后用水稀释并酸化。通过过滤分离沉淀并在真空下干燥。用甲醇结晶该化合物得到2.4g产物，m.p.90-92℃，1H-NMR(CDCl3)δ：2.20(s，3H)；3.84(m，3H)；4.74(d，2H，J＝5,1Hz)；5.1-5.3(m，2H)；5.91-6.02(m，1H)；6.96-7.18(m，4H)；7.31(d，1H，J＝16Hz)；7.32-7.35(m，1H)；7.36-7.43(m，3H)；7.55-7.59(m，2H)；8.34(d，1H，J＝8.9Hz)。
实施例11. 1-[3-甲基-7-(烯丙基氧基)黄酮-8-基]-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙烯-1-酮(参见所附结构图示VIB 171)
将50％的KOH溶液(3ml)加到等摩尔7-烯丙基氧基-8-乙酰基-3-甲基黄酮(2.5g，0.0075mol)和3，4，5-三甲氧基苯甲醛(1.47g，0.0075mol)的95％乙醇溶液中，该加入是在室温和剧烈搅拌下进行的。将该反应搅拌过夜，然后用水稀释并酸化。通过过滤分离沉淀并在真空下干燥。通过过滤分离沉淀并在真空下干燥。用甲醇结晶该化合物得到2.4g产物，m.p.121-23℃，1H-NMR(CDCl3)δ：2.20(s，3H)；3.87(m，9H)；4.73(d，2H，J＝5,1Hz；5.25-5.45(m，2H)；5.91-6.02(m，1H)；6.75(s，2H)；6.96(d，1H，J＝16Hz)；7.10(d，1H，J＝8.9Hz)；7.30(d，1H，J＝16Hz)；7.42-7.46(m，3H)；7.55-7.59 (m，2H)；8.34(d，1H，J＝8.9Hz)。
实施例12. 1-[3-甲基-7-(2-甲基烯丙基氧基)黄酮-8-基]-3-苯基丙烯-1-酮(参见所附结构图示VIB 165)
将50％的KOH溶液(3ml)加到等摩尔7-(2-甲基烯丙基氧基)-8-乙酰基-3-甲基黄酮(2.61g，0.0075mol)和苯甲醛(0.8g，0.0075mol)的95％乙醇溶液中，该加入是在室温和剧烈搅拌下进行的。将该反应搅拌过夜，然后用水稀释并酸化。通过过滤分离沉淀并在真空下干燥。用甲醇结晶该化合物得到2.8g产物，m.p.145-47℃，1H-NMR(CDCl3)δ：1.78(s，3H)；2.20(s，3H)；4.62(s，2H)；4.98(d，2H，J＝18Hz)；7.06(d，1H，J＝16Hz)；7.09(d，1H，J＝8.9Hz)；7.35-7.45(m，7H)；7.50-7.55(m，4H)；8.32(d，1H，J＝8.9Hz)。
实施例13. 1-[3-甲基-7-(2-甲基烯丙基氧基)黄酮-8-基]-3-(3-甲氧基苯基)-丙烯-1-酮(参见所附结构图示VIB169)。
将50％的KOH溶液(3ml)加到等摩尔7-(2-甲基烯丙基氧基)-8-乙酰基-3-甲基黄酮(2.61g，0.0075mol)和3-甲氧基苯甲醛(1.01g，0.0075mol)的95％乙醇溶液中，该加入是在室温和剧烈搅拌下进行的。将该反应搅拌过夜，然后用水稀释并酸化。通过过滤分离沉淀并在真空下干燥。用甲醇结晶该化合物得到2.4g产物，m.p.131-34℃，1H-NMR(CDCl3)δ：1.76(s，3H)；2.20(s，3H)；3.82(s，3H)4.62(s，2H)；5.05(d，2H，J＝18Hz)；6.95-7.10(m，3H)；7.09(d，1H，J＝9Hz)；7.10(d，1H，J＝9Hz)；7.31(d，1H，J＝16Hz)；7.40-7.45 (m，3H)；7.55-7.58(m，2H)；7.31(s，2H)；8.32(d，1H，J＝8.9Hz)。
实施例14. 1-[3-甲基-7-(2-甲基烯丙基氧基)黄酮-8-基]-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)-丙烯-1-酮(参见所附结构图示VIB 172)。
将50％的KOH溶液(3ml)加到等摩尔7-(2-甲基烯丙基氧基)-8-乙酰基-3-甲基黄酮(2.61g，0.0075mol)和3，4，5-三甲氧基-苯甲醛(1.47g，0.0075mol)的95％乙醇溶液中，该加入是在室温和剧烈搅拌下进行的。将该反应搅拌过夜，然后用水稀释并酸化。通过过滤分离沉淀并在真空下干燥。用甲醇结晶该化合物得到2.4g产物，m.p.82-84℃，1H-NMR(CDCl3)δ：1.76(s，3H)；2.20(s，3H)；3.82(s，3H)；4.62(s，2H)；5.05(d，2H，J＝18Hz)；6.95-7.10(m，3H)；7.09(d，1H)；7.10(d，1H，J＝9Hz)；7.31(d，1H，J＝16Hz)；7.40-7.45(m，3H)；7.55-7.58(m，2H)；7.31(s，2H)；8.32(d，1H，J＝8.9Hz)。
实施例15. 1-[3-甲基-7-(丙-2-炔基氧基)黄酮-8-基]-3-苯基-丙烯-1-酮(参见所附结构图示VIB 167)。
将50％的KOH溶液(3ml)加到等摩尔7-(丙-2-炔基氧基)-8-乙酰基-3-甲基黄酮(2.49g，0.0075mol)和苯甲醛(0.8g，0.0075mol)的95％乙醇溶液中，该加入是在室温和剧烈搅拌下进行的。将该反应搅拌过夜，然后用水稀释并酸化。通过过滤分离沉淀并在真空下干燥。用甲醇结晶该化合物得到2.8g产物，m.p.157-59℃，1H-NMR(CDCl3)δ：2.20(s，3H)；2.56(s，1H)；4.86(d，2H，J＝2.2Hz)；7.05(d，1H，J＝16Hz)；7.23(d，1H，J＝8.9Hz)；7.31-7.50(m，7H)；7.50-7.57(m，H)；8,34(d，1H，J＝8.9Hz)。
实施例16. 1-[3-甲基-7-(丙-2-炔基氧基)黄酮-8-基]-3-(3，4，5-三甲氧基-苯基)丙烯-1-酮(参见所附结构图示VIB 174)。
将50％的KOH溶液(3ml)加到等摩尔7-(丙-2-炔基氧基)-8-乙酰基-3-甲基黄酮(2.49g，0.0075mol)和3，4，5-三甲氧基苯甲醛(1.47g，0.0075mol)的95％乙醇溶液中，该加入是在室温和剧烈搅拌下进行的。将该反应搅拌过夜，然后用水稀释并酸化。通过过滤分离沉淀并在真空下干燥。用甲醇结晶该化合物得到2.8g产物，m.p.152-54℃，1H-NMR(CDCl3)δ：2.02(s，3H)，2.56(m，1H)；3.86(m，9H)；4.86(d，2H，J＝2.2Hz)；6.75(s，2H)；6.98(d，1H，J＝16Hz)；7.24-7.43(m，4H)；7.53-7.56(m，3H)；8.36(d，1H，J＝8.9Hz)。
实施例17. 1-[3-甲基-7-(3-甲基丁-2-烯基氧基)黄酮-8-基]-3-(2-噻吩基)-丙烯-1-酮(参见所附结构图示VIB238)。
将50％的KOH溶液(3ml)加到等摩尔7-(3-甲基丁-2-烯基氧基)-8-乙酰基-3-甲基黄酮(2.71g，0.0075mol)和2-噻吩甲醛(0.84g，0.0075mol)的95％乙醇溶液中，该加入是在室温和剧烈搅拌下进行的。将该反应搅拌过夜，然后用水稀释并酸化。通过过滤分离沉淀并在真空下干燥。用甲醇结晶该化合物得到2.5g产物，m.p.158-160℃，1H-NMR(CDCl3)δ：1.58(s，3H)，2.07(s，3H)，4.6(d，J＝6.6Hz，2H)，5.3(m，1H)，6.65-818(m，12H)。
实施例18. 1-[3-甲基-7-甲氧基黄酮-8-基]-3-(4-氰基苯基)-丙烯-1-酮(参见所附结构图示VIB 247)
将50％的KOH溶液(3ml)加到等摩尔7-甲氧基-8-乙酰基-3-甲基黄酮(2.31g，0.0075mol)和4-氰基苯甲醛(0.98g，0.0075mol)的95％乙醇溶液中，该加入是在室温和剧烈搅拌下进行的。将该反应搅拌过夜，然后用水稀释并酸化。通过过滤分离沉淀并在真空下干燥。用乙醇结晶该化合物得到2.1g产物，m.p.223-224℃，1H-NMR(CDCl3)δ：2.18(s，3H)，3.96(s，3H)，7.04-8.36(m，13H)。
实施例19. 1-(2-甲基烯丙基氧基-呫吨-9-酮-4-基)-3-(4-氟苯基)丙烯-1-酮(参见所附结构图示VIB 245)
将50％的KOH溶液(3ml)加到等摩尔3-(2-甲基烯丙基氧基)-4-乙酰基呫吨-9-酮(2.31g，0.0075mol)和4-氟-苯甲醛(0.93g，0.0075mol)的95％乙醇溶液中，该加入是在室温和剧烈搅拌下进行的。将该反应搅拌过夜，然后用水稀释并酸化。通过过滤分离沉淀并在真空下干燥。用甲醇结晶该化合物得到2.2g产物，m.p.135-137℃，1H-NMR(CDCl3)δ：1.7(m，3H)，4.5(m，2H)，4.98(m，2H)，7.0-8.45(m，12H)。
实施例20. 1-(2-烯丙基氧基-呫吨-9-酮-4-基)-3-(4-甲基硫基苯基)丙烯-1-酮(参见所附结构图示VIB 244)
将50％的KOH溶液(3ml)加到等摩尔3-(烯丙基氧基)-4-乙酰基呫吨-9-酮(2.21g，0.0075mol)和4-甲基硫基-苯甲醛(1.13g，0.0075mol)的95％乙醇溶液中，该加入是在室温和剧烈搅拌下进行的。将该反应搅拌过夜，然后用水稀释并酸化。通过过滤分离沉淀并在真空下干燥。用甲醇结晶该化合物得到2.1g产物，m.p.142-144℃，1H-NMR(CDCl3)δ：2.49(s，3H)，4.7(d，2H)，5.3(m，2H)，5.9(m，1H)，7.03-8.41(m，12H)。
实施例21. 1-[3-甲基-7-(3-甲基丁-2-烯基氧基)黄酮-8-基]-3-(4-氯苯基)-丙烯-1-酮(参见所附结构图示VIB 239)
将50％的KOH溶液(3ml)加到等摩尔7-(3-甲基丁-2-烯基氧基)-8-乙酰基-3-甲基黄酮(2.71g，0.0075mol)和4-氯苯甲醛(1.05g，0.0075mol)的95％乙醇溶液中，该加入是在室温和剧烈搅拌下进行的。将该反应搅拌过夜，然后用水稀释并酸化。通过过滤分离沉淀并在真空下干燥。用甲醇结晶该化合物得到1.9g产物，m.p.130-133℃，1H-NMR(CDCl3)δ：1.69(s，3H)，1.72(s，3H)，2.19(s，3H)，4.65(d，2H)，5.31(m，1H)，6.97-8.42(m，13H)。
实施例22. 1-(2-甲基烯丙基氧基-呫吨-9-酮-4-基)-3-(2，6-二氯苯基)-丙烯-1-酮(参见所附结构图示VIB 246)
将50％的KOH溶液(3ml)加到等摩尔3-(2-甲基烯丙基氧基)-4-乙酰基-呫吨-9-酮(2.31g，0.0075mol)和2，6-二氯苯甲醛(1.31g，0.0075mol)的95％乙醇溶液中，该加入是在室温和剧烈搅拌下进行的。将该反应搅拌过夜，然后用水稀释并酸化。通过过滤分离沉淀并在真空下干燥。用甲醇结晶该化合物得到2.1g产物，m.p.135-137℃，1H-NMR(CDCl3)δ：4.74(m，2H)，5.4(m，2H)，5.95(m，1H)，7.06-8.5(m，11H)。
生物评价
测试了化合物VIB 167、VIB 178和VIB 173本身及与帕西利他克尔联合对耐药癌细胞的细胞毒性。这些研究的结果如下。
当单独测试时，发现化合物VIB 167、VIB 178和VIB 173对耐药癌细胞具有相对低的细胞毒性(IC50＞1μM)。
然后评价了这些化合物与帕西利他克尔联合对耐药乳腺癌细胞MDA-435/LCC6-MDR的抑制细胞生长活性。
在这些实验中，将这些化合物与帕西利他克尔联用，帕西利他克尔的浓度为0.3μM，单独施用帕西利他克尔时，IC50为426nM，但是表1中的结果表明当帕西利他克尔与VIB 167、VIB 178和VIB 173每一种联用时，帕西利他克尔的IC50与帕西利他克尔单独使用相比降低了5-20倍，即从426nM降到82-21nM。因此，在这些化合物的存在下，帕西利他克尔可恢复其对耐药癌细胞的优良抑制活性。
化合物 IC50/nM 帕西利他克尔的IC50降低的百分数
帕西利他克尔     426     -
 VIB167+帕西利他克尔     82     80
 VIB 178+帕西利他克尔     50     88
 VIB 173+帕西利他克尔     21     95
                  表1
实验
该处理包括在有或无化合物逆转剂(1μM)存在下，将MDA-435/LCC-MDR细胞在体外同时暴露于帕西利他克尔72h。细胞毒性的评价，即细胞生长抑制是按照Skehan等在J.Nat.Cancer Inst.，82，1107，1990中描述的方法测定的。
简而言之，在加药物之前将细胞按400-1200细胞/孔置于96孔板中并在37℃温育15-18小时以使细胞附着。将化合物溶于100％的DMSO中并用含有10mM HEPES的RPMI-1640进一步稀释。温育72小时后，向各孔中加入100μl冰冷却的50％TCA并在4℃温育1小时。然后用自来水洗涤多孔板5次以除去TCA、低分子量的代谢物和血清蛋白。向各孔中加入磺基罗丹明(Sulforhodamine)B(SRB)(0.4％，50μl)，在室温下温育5分钟后，用0.1％的乙酸冲洗多孔板5次并风干。在转动摇床上用10mM Tris碱(pH 10.5)将结合的染料溶解5分钟，在570nm下测定光密度。
Figure C0081230300311
Figure C0081230300321

Claims (22)

1.式(I)化合物或其可药用盐或其溶剂化物：
Figure C008123030002C1
其中
Ar代表苯基、噻吩基或取代的苯基，其中所述取代基独立选
自：Cl，Br，F，SCH3，OR10，其中R10代表饱和的或不饱和的
C1-6直链或支链的烃基，或CN；
R代表
OR10，其中R10如上所定义；以及
(A)R2和R3各自独立选自：
苯基或C1-6直链或支链的烷基，
或者
(B)R2和R3和与其相连的碳原子一起形成苯基环。
2.权利要求1的具有(IA)结构的式I化合物：
Figure C008123030002C2
其中的取代基R和Ar如权利要求1所定义，Q环为苯基环。
3.权利要求1的式(I)化合物，其中R和Ar如权利要求1所定义且R2和R3各独立选自：
苯基或C1-6直链或支链的烷基。
4.权利要求3的化合物，其中R2代表苯基。
5.权利要求3的化合物，其中R3是C1-6直链或支链烷基。
6.权利要求1的化合物，其中R3是C1-4烷基。
7.权利要求6的化合物，其中R3为甲基。
8.权利要求1的化合物，其中R10选自甲基、乙基、正丙基和异丙基。
9.权利要求1的化合物，其中R代表-OCH2CH＝CMe2、-OCH2CMe＝CH2、-OCH2CH＝CH2或-OCH2C≡CH。
10.权利要求1的化合物，其中基团Ar代表苯基，其可是未取代的或被一个或多个选自下列的取代基取代的：Cl、Br、F、SCH3、CN和OR10，其中R10如权利要求1所定义。
11.权利要求1的化合物，其中Ar代表苯基，被1、2或3个甲氧基取代的苯基，被卤素取代的苯基、被-SCH3取代的苯基或被氰基取代的苯基。
12.权利要求1的化合物，其中Ar是三甲氧基苯基和R选自OCH2CH＝CMe2、OCH2CMe＝CH2、OCH2CH＝CH2和OCH2C≡CH。
13.权利要求1的化合物，其中
Ar代表
苯基，其可为未取代的或被一个、两个或三个独立选自Cl、B、F、OMe、CN和SCH3的取代基取代的；
或噻吩基，
R代表
OCH2R1，其中R1选自-CH＝CMe2、-CMe＝CH2、-CH＝CH2和-C≡CH。
14.选自下列的权利要求1式(I)化合物：
1-[3-(3-甲基丁-2-烯基氧基)呫吨-9-酮-4-基]-3-苯基-丙烯-1-酮，
1-[3-(3-甲基丁-2-烯基氧基)呫吨-9-酮-4-基]-3-(3-甲氧基-苯基)-丙烯-1-酮，
1-[3-(3-甲基丁-2-烯基氧基)呫吨-9-酮-4-基]-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)-丙烯-1-酮，
1-[3-(烯丙基氧基)呫吨-9-酮-4-基]-3-苯基-丙烯-1-酮，
1-[3-甲基-7-(3-甲基丁-2-烯基氧基)黄酮-8-基]-3-苯基-丙烯-1-酮，
1-[3-甲基-7-(3-甲基丁-2-烯基氧基)黄酮-8-基]-3-(3-甲氧基)苯基-丙烯-1-酮，
1-[3-甲基-7-(3-甲基丁-2-烯基氧基)黄酮-8-基]-3-(3，4，5-三甲氧基)苯基-丙烯-1-酮，
1-[3-甲基-7-(烯丙基氧基)黄酮-8-基]-3-苯基-丙烯-1-酮，
1-[3-甲基-7-(烯丙基氧基)黄酮-8-基)-3-(3-甲氧基苯基)-丙烯-1-酮，
1-[3-甲基-7-(烯丙基氧基)黄酮-8-基]-3-(3，4，5-三甲氧基-苯基)丙烯-1-酮，
1-[3-甲基-7-(2-甲基烯丙基氧基)黄酮-8-基]-3-苯基丙烯-1-酮，
1-[3-甲基-7-(2-甲基烯丙基氧基)黄酮-8-基]-3-(3-甲氧基-苯基)-丙烯-1-酮，
1-[3-甲基-7-(2-甲基烯丙基氧基)黄酮-8-基]-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)-丙烯-1-酮，
1-[3-甲基-7-(丙-2-炔基氧基)黄酮-8-基]-3-苯基-丙烯-1-酮和
1-[3-甲基-7-(丙-2-炔基氧基)黄酮-8-基]-3-(3，4，5-三甲氧基-苯基-丙烯-1-酮。
15.权利要求1的式(I)化合物在制备治疗或预防存在于乳房或卵巢中的肿瘤的药物中的用途。
16.权利要求15的式(I)化合物的用途，用于制备治疗耐帕西利他克尔和多西他克尔癌细胞的药物。
17.权利要求15的式(I)化合物的用途，用于制备用于联合治疗的抗增殖药物。
18.权利要求17的式(I)化合物的用途，用于制备与一种或多种抗肿瘤剂联合的抗增殖药物。
19.权利要求18的用途，其中的抗肿瘤剂包含帕西利他克尔或多西他克尔。
20.一种药物组合物，它包含一种或多种权利要求1的式(I)化合物与一种或多种可药用赋型剂。
21.权利要求20的药物组合物，还包含一种或多种抗肿瘤剂。
22.权利要求21的药物组合物，其中的抗肿瘤剂选自帕西利他克尔或多西他克尔。
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