JP2002523501A - フラボン構造を有する新規なｃｄｋ阻害剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明はサイクリン依存キナーゼ（ＣＤＫ）の阻害剤として有用な新規なフラボン誘導体、その薬剤学的に許容される塩、水和物、溶媒和物および異性体、その製造方法およびこれを活性成分として含有する抗癌剤または神経変性疾病治療組成物に関する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 〔技術分野〕 本発明はサイクリン依存キナーゼ（以下、“ＣＤＫ”と称される）の阻害剤と
して有用な下記化学式（１）で示される新規なフラボン誘導体、その薬剤学的に
許容される塩、水和物、溶媒和物および異性体に関する：

【０００２】

【化１１】

【０００３】 ［式中、Ｒ₁、Ｒ₃およびＲ₄はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ア
ルキル、低級アルコキシ、アミノまたはニトロを示し、Ｒ₂は水素、ハロゲン、
ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ、ニトロまたは

【０００４】

【化１２】

【０００５】 を示し、 （ここで、Ａはアルキル、シクロアルキル、アラルキル、アシルまたはアリール
によって任意に置換されたアミノを示し、この際、アリールはハロゲン、シアノ
、ニトロおよびアミノからなる群より選ばれた一つまたは二つの置換基によって
任意に置換されてもよく；またはハロゲノアルキルカルボニルによって任意に置
換された１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンを示すか；またはアルキル
、アリール、アラルキルまたはヘテロアリールを示し、これらそれぞれはアルキ
ル、ハロゲノアルキル、ハロゲン、ジアルキルアミノ、フェニル、ニトロ、アミ
ノ、イソオキサゾール、ピリジン、カルボキシ、モルホリン、メチルピペラジン
およびシアノからなる群より選ばれた一つまたは二つの置換基によって任意に置
換されてもよく、ＹはＳＯ₂またはＣＯを示し、Ｂは水素またはアルキルを示す
。）、 Ｒ₅は水素またはヒドロキシを示し、および Ｒ₆およびＲ₇は互いにｏ−、ｍ−またはｐ−位置に置換され、それぞれ独立に水
素、ヒドロキシ、ハロゲンまたは低級アルコキシを示すか、共に低級アルキレン
ジオキシを示す。］。

【０００６】 さらに、本発明は化学式（１）のフラボン誘導体を製造する方法および化学式
（１）の化合物を活性成分として含有することを特徴とする抗癌剤または神経変
性疾病治療剤に関する。

【０００７】 〔背景技術〕 細胞分裂過程における分子レベルの本格的な研究は１９８０年代後半カエル卵
子の分裂に関する研究、酵母の種々の細胞成長や放射性突然変異の特性分析、そ
して腫瘍抑制剤のＲｂの研究を通じて活発に展開し始めた。１９９０年代に入り
、分子状の小さな細胞成長調節因子がその調節機能を通じて細胞の成長、分化、
発生、老化、アポトーシスなどの細胞分裂過程を調節するという事実が明らかに
なって、このような研究結果は種々の疾病の病理現象をより正確に理解するのに
有用であった。

【０００８】 その代表的な例が癌である。正常細胞が癌細胞にトランスフォーメーションさ
れる過程で細胞成長調節因子がその機能を喪失することが多く見られた。すなわ
ち、癌細胞では細胞成長調節因子の異常な活性が多く見られ、このような異常な
活性は癌病理学において重要な発病／転移と深く関係している。特に、形質転換
された動物を用いて細胞成長調節因子の過発現またはノックアウトを誘導すると
、実験動物に癌が誘発されることから、細胞周期の調節解除（ｃｅｌｌ ｃｙｃ
ｌｅ ｄｅｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ）が癌を誘発する直接的な原因であることがわ
かる。

【０００９】 細胞成長は他の生物学的調節と同様にポジティブ調節またはネガティブ調節を
受けている。今まで知られている細胞周期調節の主な経路はサイクリン依存キナ
ーゼ（ＣＤＫ）の活性によるものであって、多数の癌細胞および発癌メカニズム
に関する研究の結果、多くの場合においてキナーゼ活性に対するポジティブまた
はネガティブ調節上の問題が癌の発生に繋がることが確認された。すなわち、必
要以上の過度なポジティブまたはネガティブ調節喪失および細胞成長調節の重要
なポイントの適時調節が断絶される場合、癌が発生し得る。

【００１０】 哺乳類の代表的なサイクリン依存キナーゼとしては、細胞周期のｍｉｄ−Ｇ１
期で活性を示すＣＤＫ４（Ｃｙｃｌｉｎ ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｋｉｎａｓｅ ４
）、ｍｉｄ−Ｇ１およびＳ期で活性を示すＣＤＫ２、およびＧ２−Ｍ期で活性を
示すＣＤＣ２（ＣＤＫ１）などが挙げられる。これらのうち、ＣＤＫ４およびＣ
ＤＫ２はＧ１−Ｓ細胞周期チェックポイントによってその活性が調節され、さら
にＣＤＣ２はＧ２−Ｍチェックポイントによってその活性が調節されるものと知
られている。種々の癌細胞において、ＣＤＫ４、ＣＤＫ２およびＣＤＣ２（ＣＤ
Ｋ１）の調節メカニズムに異常が現れ、実際に形質転換された動物において人為
的に誘導されたこれらの異常性が癌を誘発するものと確認された。したがって、
数種類のサイクリン依存キナーゼの中でもＣＤＫ４、ＣＤＫ２およびＣＤＣ２（
ＣＤＫ１）が抗癌剤のターゲットとして極めて適している。

【００１１】 これらのＣＤＫと癌発病との関係について今まで報告された結果をより詳しく
説明すると、次の通りである。

【００１２】 ＣＤＫ４活性の異常な調節と癌発病との関係は様々な癌組織で観察されている
。数種類の癌においてｐ１６およびｐ１５遺伝子の欠失が報告されており、特に
サイクリンＤ１の過剰発現が観察されたが、これは特に乳癌が転移性質を有する
ものと密接な関係があり、ＣＤＫ４活性が調節されない場合、癌の悪性表現型が
示され得ることを示唆している。

【００１３】 さらに、ｐ１６ノックアウトマウスはｐ５３ノックアウトマウスほど癌発生率
が高いと報告されており、これによってＣＤＫ４調節に対するｐ１６の機能喪失
が癌発生の原因であることがわかる。これはｒａｓやｓｒｃなどを過量発現した
ＮＩＨ ３Ｔ３細胞において下流部でその役割を行う可能性を示すと言える。逆
にｐ１６やｐ２１をｒａｓによって形質転換した変形表現型が正常な表現型に修
復されることが観察された。このような実験的結果より、ＣＤＫ４活性の調節解
除が癌を誘発する原因となることは勿論、癌細胞の表現型を保持する役割を行う
ことができる。したがって、ＣＤＫ４の阻害剤は抗癌効果を示し得る。

【００１４】 一方、ＣＤＫ２の場合に、いくつかの乳癌においてサイクリンＥの過発現が観
察され、これは乳癌の転移と深い係り合いを持ち、サイクリンＥの過発現が低い
血清条件で細胞のアポトーシスを阻害して付着非依存的成長（ａｎｃｈｏｒａｇ
ｅ ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｇｒｏｗｔｈ）を誘発し、ＭＭＴＶプロモーターを
用いてＣＤＫ２が過発現される形質転換動物において乳房の上皮細胞の過剰増殖
（ｎｅｏｐｌａｓｉａ）が観察されるものと報告されたが、このような事実はＣ
ＤＫ２活性が細胞変形過程またはその保持に関与することを示唆し、ＣＤＫ２阻
害剤が抗癌剤として作用し得ることを示すと言える。

【００１５】 これらのＣＤＫの中でＣＤＫ５は脳に存在しているタウ（ｔａｕ）タンパク質
をリン酸化して神経変性疾病（ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ ｄｉｓｅ
ａｓｅ）の原因となり得るという事実が最近明らかになった。したがって、ＣＤ
Ｋ５阻害剤が神経変性疾病（たとえば、アルツハイマー疾病）治療剤として有用
であり得る。ＣＤＫ２阻害剤はＣＤＫ２およびＣＤＫ５が同一ファミリーで相同
性があるということから、ＣＤＫ５に対する阻害作用を有する（参照：Ｊｏｈｎ
Ｌｅｕ ｅｔ ａｌ．，“Ｎｅｕｒｏｎａｌ ＣＤＣ２−ｌｉｋｅ ｋｉｎａｓｅ
”，ＴＩＢＳ，Ｊａｎｕａｒｙ １９９５，ｐｐ３３〜３７）。

【００１６】 また、ＣＤＣ２（ＣＤＫ１）、ＣＤＫ３、ＣＤＫ６およびＣＤＫ７は細胞分裂
の各段階において重要な役割を行うものと明かされ、これらはＣＤＫファミリー
に分類されている。さらに、サイクリンの場合にもサイクリンＤ１やサイクリン
Ｅの他、サイクリンＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ２、Ｄ３、Ｄ４、ＦおよびＧが同一ファミリ
ーに属する。

【００１７】 上述のように、蓄積された研究結果を基にしてこれらのＣＤＫを効果的に抑制
する阻害剤が抗癌剤または神経変性疾病治療剤として有用であり得る。したがっ
て、最近これらの阻害剤が開発された。

【００１８】 今まで開発されたＣＤＫ阻害剤として効果的な化合物としては現在臨床実験が
進行中の化学式（２）のフラボピリドール（Ｆｌａｖｏｐｉｒｉｄｏｌ）が挙げ
られる［参照：ＥＰ ０，２４１，００３および０，３３６，０６１号］。

【００１９】

【化１３】

【００２０】 さらに、化学式（３）のプリン誘導体が最近開発された［参照：ＷＯ ９７／
１６４４７］。

【００２１】

【化１４】

【００２２】 しかしながら、今まで開発されたＣＤＫ阻害剤は十分に満足できる効果を有し
ていなかった。

【００２３】 したがって、本発明者らはこれらのＣＤＫ阻害剤について広範且つ集中的な研
究を行い、その結果、公知のＣＤＫ阻害剤の構造とは全く異なる構造を有する前
記化学式（１）のフラボン誘導体がＣＤＫを極めて効果的に阻害することを確認
し、本発明を完成するに至った。

【００２４】 〔発明の開示〕 本発明の目的は、ＣＤＫ活性を阻害する化学式（１）の新規なフラボン誘導体
、その薬剤学的に許容される塩、水和物、溶媒和物および異性体を提供すること
である。

【００２５】 本発明の他の目的は、化学式（１）の化合物を製造する方法を提供する。本発
明の更に他の目的は活性成分として化学式（１）の化合物を薬剤学的に許容され
る担体と共に含有することを特徴とする抗癌剤および神経変性疾病治療剤を提供
する。

【００２６】 本明細書においてＣＤＫとは、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、ＣＤＣ２（ＣＤＫ１）、
ＣＤＫ３、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６、ＣＤＫ７などを含み、またサイクリン（ｃｙｃ
ｌｉｎ）はサイクリンＤ１、Ｅ、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ２、Ｄ３、Ｄ４、ＦおよびＧを
すべて含む。

【００２７】 〔発明を実施するための最良の態様〕 以下、本発明にを詳しく説明すると、次の通りである。

【００２８】 本発明はＣＤＫ活性を抑制することによって抗癌効果または神経変性疾病の治
療効果を示す下記化学式（１）の新規なフラボン誘導体、その薬剤学的に許容さ
れる塩、水和物、溶媒和物および異性体に関する：

【００２９】

【化１５】

【００３０】 ［式中、Ｒ₁、Ｒ₃およびＲ₄はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ア
ルキル、低級アルコキシ、アミノまたはニトロを示し、Ｒ₂は水素、ハロゲン、
ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ、ニトロまたは

【００３１】

【化１６】

【００３２】 を示し、 （ここで、Ａはアルキル、シクロアルキル、アラルキル、アシルまたはアリール
によって任意に置換され得るアミノを示し、この際、アリールはハロゲン、シア
ノ、ニトロおよびアミノからなる群より選ばれた一つまたは二つの置換基によっ
て任意に置換されてもよく；またはハロゲノアルキルカルボニルによって任意に
置換された１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンを示すか；またはアルキ
ル、アリール、アラルキルまたはヘテロアリールを示し、これらそれぞれはアル
キル、ハロゲノアルキル、ハロゲン、ジアルキルアミノ、フェニル、ニトロ、ア
ミノ、イソオキサゾール、ピリジン、カルボキシ、モルホリン、メチルピペラジ
ンおよびシアノからなる群より選ばれた一つまたは二つの置換基によって任意に
置換されてもよく、ＹはＳＯ₂またはＣＯを示し、Ｂは水素またはアルキルを示
す。）、 Ｒ₅は水素またはヒドロキシを示し、および Ｒ₆およびＲ₇は互いにｏ−、ｍ−またはｐ−位置に置換され、それぞれ独立に水
素、ヒドロキシ、ハロゲンまたは低級アルコキシを示すか、共に低級アルキレン
ジオキシを示す。］。

【００３３】 さらに、本発明は化学式（１）のフラボン誘導体を製造する方法および化学式
（１）の化合物を活性成分として含有することを特徴とする抗癌剤または神経変
性疾病治療剤に関する。

【００３４】 本発明による前記化学式（１）の化合物の中でも次の化合物が好ましい。

【００３５】 （１）Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₄はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、ヒドロキシ
、低級アルコキシまたはニトロを示し（但し、これら四つの置換基のうち二つ以
上は水素である）、 Ｒ₅は水素またはヒドロキシを示し、および Ｒ₆およびＲ₇は互いにｏ−、ｍ−またはｐ−位置に置換され、それぞれ独立に水
素、ヒドロキシ、ハロゲンまたは低級アルコキシを示すか、共に低級アルキレン
ジオキシを示し、または （２）Ｒ₁は水素、ヒドロキシ、低級アルコキシまたはアミノを示し、 Ｒ₂およびＲ₃はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低
級アルコキシまたはアミノを示し、 Ｒ₄は水素、ハロゲン、ヒドロキシまたは低級アルコキシを示し、 Ｒ₅はヒドロキシを示し、および Ｒ₆およびＲ₇はそれぞれ３−ヒドロキシおよび４−ヒドロキシを示し、または （３）Ｒ₁、Ｒ₃およびＲ₄はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ア
ルキルまたはアミノを示し（但し、これら三つの置換基のうち二つ以上は水素で
ある）、Ｒ₂は

【００３６】

【化１７】

【００３７】 を示し、 （ここで、Ａはアルキル、シクロアルキル、アラルキル、アシルまたはアリール
によって任意に置換されたアミノを示し、この際、アリールはハロゲン、シアノ
、ニトロおよびアミノからなる群より選ばれた一つまたは二つの置換基によって
任意に置換されてもよく；またはハロゲノアルキルカルボニルによって任意に置
換された１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンを示すか；またはアルキル
、アリール、アラルキルまたはヘテロアリールを示し、これらそれぞれはアルキ
ル、ハロゲノアルキル、ハロゲン、ジアルキルアミノ、フェニル、ニトロ、アミ
ノ、イソオキサゾール、ピリジン、カルボキシ、モルホリン、メチルピペラジン
およびシアノからなる群より選ばれた一つまたは二つの置換基によって任意に置
換されていてもよく、ＹはＳＯ₂またはＣＯを示し、Ｂは水素またはアルキルを
示す。）、 Ｒ₅はヒドロキシを示し、および Ｒ₆およびＲ₇はそれぞれ３−ヒドロキシおよび４−ヒドロキシを示す。

【００３８】 さらに好ましい化合物は次の化合物を含む。

【００３９】 （１）Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₄はそれぞれ独立に水素、クロロ、ヒドロキシ、
メトキシまたはニトロを示し（但し、これら四つの置換基のうち二つ以上は水素
である）、Ｒ₅は水素またはヒドロキシを示し、およびＲ₆およびＲ₇は互いにｏ
−、ｍ−またはｐ−位置で置換され、それぞれ独立に水素、ヒドロキシ、クロロ
またはメトキシを示すか、共にメチレンジオキシを示し、または （２）Ｒ₁は水素、ヒドロキシまたは低級アルコキシを示し、 Ｒ₂は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシまたはア
ミノを示し、Ｒ₃は水素、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシまたはア
ミノを示し、Ｒ₄は水素、ハロゲンまたはヒドロキシを示し、Ｒ₅はヒドロキシを
示し、およびＲ₆およびＲ₇はそれぞれ３−ヒドロキシおよび４−ヒドロキシを示
し、または （３）Ｒ₁、Ｒ₃およびＲ₄はそれぞれ水素を示し、Ｒ₂は

【００４０】

【化１８】

【００４１】 を示し、 （ここで、Ａはシクロアルキルによって任意に置換され得るアミノを示し、また
はハロゲノアルキルカルボニルによって任意に置換され得る１，２，３，４−テ
トラヒドロイソキノリンを示すか；またはアルキル、アリール、アラルキルまた
はヘテロアリールを示し、これらそれぞれはアルキル、ハロゲノアルキル、ハロ
ゲン、ジアルキルアミノ、フェニル、ニトロ、アミノ、イソオキサゾール、ピリ
ジン、カルボキシ、モルホリンおよびメチルピペラジンからなる群より選ばれた
一つまたは二つの置換基によって任意に置換されていてもよく、ＹはＳＯ₂を示
し、Ｂは水素を示す。）、Ｒ₅はヒドロキシを示し、およびＲ₆およびＲ₇はそれ
ぞれ３−ヒドロキシおよび４−ヒドロキシを示し、または （４）Ｒ₁、Ｒ₃およびＲ₄はそれぞれ水素を示し、Ｒ₂は

【００４２】

【化１９】

【００４３】 を示し、 （ここで、Ａはシクロアルキル、アラルキル、アシルまたはアリールによって任
意に置換され得るアミノを示し、この際、アリールはハロゲン、シアノ、ニトロ
およびアミノからなる群より選ばれた一つまたは二つの置換基によって任意に置
換されていてもよく；またはハロゲンによって任意に置換されたアルキルまたは
アリールを示し、ＹはＣＯを示し、Ｂは水素を示す。）、 Ｒ₅はヒドロキシを示し、およびＲ₆およびＲ₇はそれぞれ３−ヒドロキシおよび
４−ヒドロキシを示す。

【００４４】 最も好ましい化合物は次の化合物を含む。

【００４５】 （１）Ｒ₁は水素、ヒドロキシまたはメトキシを示し、Ｒ₂は水素、臭素、ヒド
ロキシ、メチルまたはアミノを示し、Ｒ₃は水素、ヒドロキシ、メチル、メトキ
シまたはアミノを示し、Ｒ₄は水素、ハロゲンまたはヒドロキシを示し、 Ｒ₅はヒドロキシを示し、およびＲ₆およびＲ₇はそれぞれ３−ヒドロキシおよ
び４−ヒドロキシを示し、または （２）Ｒ₁、Ｒ₃およびＲ₄はそれぞれ水素を示し、Ｒ₂は

【００４６】

【化２０】

【００４７】 を示し、 （ここで、Ａはハロゲノアルキルカルボニルによって任意に置換され得る１，２
，３，４−テトラヒドロイソキノリンを示すか；またはアリールまたはヘテロア
リールを示し、これらそれぞれはアルキル、ハロゲノアルキル、ハロゲン、ジア
ルキルアミノ、フェニル、ニトロ、アミノ、イソオキサゾール、ピリジン、カル
ボキシ、モルホリンおよびメチルピペラジンからなる群より選ばれた一つまたは
二つの置換基によって任意に置換されていてもよく、ＹはＳＯ₂を示し、Ｂは水
素を示す。）、 Ｒ₅はヒドロキシを示し、およびＲ₆およびＲ₇はそれぞれ３−ヒドロキシおよび
４−ヒドロキシを示し、または （３）Ｒ₁、Ｒ₃およびＲ₄はそれぞれ水素を示し、Ｒ₂は

【００４８】

【化２１】

【００４９】 を示し、 （ここで、Ａはアリールによって置換されたアミノを示し、この際、アリールは
ハロゲン、シアノ、ニトロおよびアミノからなる群より選ばれた一つまたは二つ
の置換基によって置換され、ＹはＣＯを示し、Ｂは水素を示す。）、 Ｒ₅はヒドロキシを示し、およびＲ₆およびＲ₇はそれぞれ３−ヒドロキシおよび
４−ヒドロキシを示す。

【００５０】 本発明による化学式（１）のフラボン誘導体の代表的な例としては次のような
化合物が挙げられる。

【００５１】 化合物１）２−（４−クロロ−フェニル）−７−メトキシ−クロメン−４−オ
ン、 化合物２）７−メトキシ−2−フェニル−クロメン−4−オン、 化合物３）７−ヒドロキシ−２−フェニル−クロメン−４−オン、 化合物４）２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−３−ヒドロキ
シ−５−メトキシ−クロメン−４−オン、 化合物５）２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−３−ヒドロキ
シ−６−メトキシ−クロメン−４−オン、 化合物６）２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−３−ヒドロキ
シ−７−メトキシ−クロメン−４−オン、 化合物７）３−ヒドロキシ−７−メトキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）
−クロメン−４−オン、 化合物８）２−（４−クロロ−フェニル）−３−ヒドロキシ−７−メトキシ−
クロメン−４−オン、 化合物９）６−クロロ−３−ヒドロキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）−
８−ニトロ−クロメン−４−オン、 化合物１０）６，８−ジクロロ−３−ヒドロキシ−２−（４−メトキシ−フェ
ニル）−クロメン−４−オン、 化合物１１）３−ヒドロキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）−クロメン−
４−オン、 化合物１２）６−クロロ−２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−３−ヒド
ロキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン、 化合物１３）６−ブロモ−２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−３−ヒド
ロキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン、 化合物１４）２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−３，６−ジヒドロキシ
−４Ｈ−クロメン−４−オン、 化合物１５）６−アミノ−２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−３−ヒド
ロキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン、 化合物１６）２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−３−ヒドロキシ−６−
メトキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン、 化合物１７）６−フルオロ−２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−３−ヒ
ドロキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン、 化合物１８）６−メチル−２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−３−ヒド
ロキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン、 化合物１９）６，８−ジクロロ−２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−３
−ヒドロキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン、 化合物２０）６，８−ジブロモ−２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−３
−ヒドロキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン、 化合物２１）６，８−ジフルオロ−２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−
３−ヒドロキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン、 化合物２２）６−クロロ−２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−３−ヒド
ロキシ−７−メチル−４Ｈ−クロメン−４−オン、 化合物２３）２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−３−ヒドロキシ−７−
メトキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン、 化合物２４）２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−３，８−ジヒドロキシ
−７−メトキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン、 化合物２５）２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−３，８−ジヒドロキシ
−４Ｈ−クロメン−４−オン、 化合物２６）２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−６，７−ジメチル−３
−ヒドロキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン、 化合物２７）２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−３−ヒドロキシ−５−
メトキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン、 化合物２８）Ｎ−［２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−３−ヒドロキシ
−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル］−４−メチルベンゼンスルホンアミ
ド、 化合物２９）４−ブロモ−Ｎ−［２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−３
−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル］ベンゼンスルホンアミ
ド、 化合物３０）３−ブロモ−Ｎ−［２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−３
−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル］ベンゼンスルホンアミ
ド、 化合物３１）Ｎ−［２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−３−ヒドロキシ
−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル］−２−ナフタレンスルホンアミド、 化合物３２）Ｎ−［２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−３−ヒドロキシ
−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル］−５−（ジメチルアミノ）−１−ナ
フタレンスルホンアミド、 化合物３３）Ｎ−［２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−３−ヒドロキシ
−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル］−２−（１−ナフチル）−１−エタ
ンスルホンアミド、 化合物３４）４，５−ジブロモ−Ｎ−［２−（３，４−ジヒドロキシフェニル
）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル］−２−チオフェ
ンスルホンアミド、 化合物３５）Ｎ−［２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−３−ヒドロキシ
−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−
スルホンアミド、 化合物３６）Ｎ−［２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−３−ヒドロキシ
−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル］−５−（イソオキサゾリル）−２−
チオフェンスルホンアミド、 化合物３７）Ｎ−［２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−３−ヒドロキシ
−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル］−５−（２−ピリジニル）−２−チ
オフェンスルホンアミド、 化合物３８）Ｎ−［２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−３−ヒドロキシ
−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル］−３，４−ジフルオロベンゼンスル
ホンアミド、 化合物３９）Ｎ−［２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−３−ヒドロキシ
−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル］−４−（トリフルオロメチル）ベン
ゼンスルホンアミド、 化合物４０）４−クロロ−Ｎ−［２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−３
−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル］−３−ニトロベンゼン
スルホンアミド、 化合物４１）３−クロロ−Ｎ−［２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−３
−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル］−１−プロパンスルホ
ンアミド、 化合物４２）Ｎ−［２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−３−ヒドロキシ
−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル］−２，４−ジフルオロベンゼンスル
ホンアミド、 化合物４３）Ｎ−［２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−３−ヒドロキシ
−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル］−４−フルオロベンゼンスルホンア
ミド、 化合物４４）Ｎ−［２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−３−ヒドロキシ
−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル］−２−（２，２，２−トリフルオロ
アセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリンスルホンアミド
、 化合物４５）４−（｛［２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−３−ヒドロ
キシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル］アミノ｝スルホニル）安息香酸
、 化合物４６）Ｎ−［２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−３−ヒドロキシ
−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−
７−イソキノリンスルホンアミド、 化合物４７）Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−［２−（３，４−ジヒドロキシフェ
ニル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル］−スルフィ
ド、 化合物４８）Ｎ−［２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−３−ヒドロキシ
−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル］−４−（４−モルホリニル）−３−
ニトロベンゼンスルホンアミド、 化合物４９）Ｎ−［２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−３−ヒドロキシ
−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル］−４−（４−メチル−１−ピペラジ
ニル）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド、 化合物５０）３−アミノ−Ｎ−［２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−３
−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル］−４−（４−メチル−
１−ピペラジニル）ベンゼンスルホンアミド、 化合物５１）Ｎ−［２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−３−ヒドロキシ
−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル］アセトアミド、 化合物５２）Ｎ−［２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−３−ヒドロキシ
−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル］ベンズアミド、 化合物５３）４−クロロ−Ｎ−［２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−３
−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル］ベンズアミド、 化合物５４）Ｎ−ベンジル−Ｎ’−［２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）
−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル］ウレア、 化合物５５）Ｎ−（４−ブロモフェニル）−Ｎ’−［２−（３，４−ジヒドロ
キシフェニル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル］ウ
レア、 化合物５６）Ｎ−［２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−３−ヒドロキシ
−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル］−Ｎ’−フェニルウレア、 化合物５７）Ｎ−ベンゾイル−Ｎ’−［２−（３，４−ジヒドロキシフェニル
）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル］ウレア、 化合物５８）Ｎ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ’−［２−（３，４−ジヒドロ
キシフェニル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル］ウ
レア、 化合物５９）Ｎ−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ’−［２−（３，４−ジ
ヒドロキシフェニル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イ
ル］−ウレア、 化合物６０）Ｎ−（３−シアノフェニル）−Ｎ’−［２−（３，４−ジヒドロ
キシフェニル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル］ウ
レア、 化合物６１）Ｎ−［２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−３−ヒドロキシ
−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル］−Ｎ’−（４−ニトロフェニル）ウ
レア、 化合物６２）Ｎ−（４−アミノフェニル）−Ｎ’−［２−（３，４−ジヒドロ
キシフェニル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル］ウ
レア、 化合物６３）２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−３−ヒドロキシ−４Ｈ
−クロメン−４−オン、 化合物６４）２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−３，７−ジヒドロキシ
−４Ｈ−クロメン−４−オン、 化合物６５）２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−３，５，７−トリヒド
ロキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン、および 化合物６６）２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−３，７，８−トリヒド
ロキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン。

【００５２】 上述の化学式（１）の化合物は、さらに薬剤学的に許容される塩を形成しても
よい。このような塩には薬剤学的に許容される陰イオンを含有する無毒性酸付加
塩、たとえば塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸などのよう
な無機酸の塩；酒石酸、ギ酸、クエン酸、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ
酢酸、グルコン酸、安息香酸、乳酸、フマル酸、マレイン酸などのような有機カ
ルボン酸の塩；またはメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンス
ルホン酸、ナフタレンスルホン酸などのようなスルホン酸の塩などが含まれる。
化学式（１）の化合物はさらに水和物または溶媒化物の形態で存在してもよい。

【００５３】 本発明による化合物は不斉炭素中心を有することができるため、ラセミ体、ジ
アステレオマーまたはこれらの混合物の形態で存在してもよい。したがって、本
発明はこれらすべての異性体およびその混合物を含む。

【００５４】 本発明による化学式（１）の化合物は下述する方法によって製造することがで
きる。

【００５５】 まず、Ｒ₅が水素原子の化学式（１）の化合物、すなわち、下記化学式（１ａ
）の化合物またはその塩は、 ａ）下記化学式（４）の化合物をトリフルオロ酢酸の存在下で環化反応し、下
記化学式（５）の化合物を製造した後、生成された化学式（５）の化合物を溶媒
中、還元剤の存在下で還元するか、または ｂ）下記化学式（６）の化合物を溶媒中、酢酸ナトリウムの存在下で環化反応
することを特徴として製造することができる：

【００５６】

【化２２】

【００５７】

【化２３】

【００５８】 ［式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆およびＲ₇は前記に定義した通りである
。］。

【００５９】 前記反応を反応図式で示すと下記反応図式（１）および（２）の通りである。 ［反応図式１］

【００６０】

【化２４】

【００６１】 ［反応図式２］

【００６２】

【化２５】

【００６３】 ［式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₆およびＲ₇は前記に定義した通りである。］ 反応図式（１）で示された反応では、化学式（４）の化合物をトリフルオロ酢酸
中、加熱還流して環化反応を行ない、化学式（５）の化合物を製造する。この際
、反応物質の種類に応じて反応を完結するのに十分な時間の間、反応を行うが、
通常一日が好ましい。環化反応が完結された後、得られた化学式（５）のクロマ
ン誘導体を溶媒中、酸化剤の存在下で酸化反応すれば化学式（１ａ）のクロメン
誘導体が生成される。溶媒としては、ベンゼンおよびトルエンからなる群より選
ばれた１種以上が好ましく用いられ、酸化剤としては２，３−ジクロロ−５，６
−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（ＤＤＱ）が好ましく用いられる。

【００６４】 反応図式（２）による反応において、Ｒ₅が水素原子の化学式（1ａ）の化合物
は化学式（６）の化合物を溶媒中、酢酸ナトリウムの存在下で環化反応して製造
し、この際、溶媒としては酢酸が好ましく用いられる。

【００６５】 さらに、Ｒ₅がヒドロキシの化学式（１）の化合物、すなわち化学式（１ｂ）
の化合物またはその塩は化学式（４）の化合物を溶媒中、塩基および過酸化水素
の存在下で環化反応することを特徴として製造することができる：

【００６６】

【化２６】

【００６７】 ［式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₆およびＲ₇は前記に定義した通りである。］。

【００６８】 特に、Ｒ₆およびＲ₇が共にメチレンジオキシである化学式（１ｂ）の化合物、
すなわち、化学式（１ｃｃ）の化合物は上述の方法によって化学式（４ａ）の化
合物から製造することができる：

【００６９】

【化２７】

【００７０】 ［式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₄は前記に定義した通りである。］。

【００７１】 前記反応の方法は下記反応図式３で示すことができる： ［反応図式３］

【００７２】

【化２８】

【００７３】 ［式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₆およびＲ₇は前記に定義した通りである。］。

【００７４】 反応図式（３）による反応において、化学式（１ｂ）の化合物は化学式（４）
の化合物を過酸化水素の存在下で環化反応して製造する。この過程において溶媒
および塩基を用いる。溶媒としては反応に悪影響を及ぼさない限度内で選ぶこと
ができるが、メタノールおよびエタノールからなる群より選ばれた１種以上、特
にメタノールを用いる。塩基としては水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムか
らなる群より選ばれた１種以上を含む。特に１０％濃度を有する水酸化ナトリウ
ム水溶液が好ましい。この反応では必須的に過酸化水素を用いる必要があるが、
この際、過酸化水素は化学式（４）の化合物に対して過量、好ましくは５〜１０
倍のモル当量の量で用い、好適には３０％水溶液で用いる。任意に塩酸のような
酸触媒を添加することによって反応を促進することができる。反応は通常、室温
または加温下で行い、室温で３時間程度反応すれば反応は完了する。

【００７５】 一方、脱保護反応は任意のアミノまたはヒドロキシ−保護基を除去するために
行ってもよい。

【００７６】 すなわち、置換基Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₄のうち、一つ以上がヒドロキシまた
はアミノである化学式（１）の化合物は低級アルキルまたはアルカノイルによっ
て保護されたヒドロキシまたはアミノ基を三臭化ホウ素の存在下で選択的に脱保
護するか、硫酸水溶液またはアルコール溶媒で加水分解することを特徴として製
造することができる。

【００７７】 さらに、下記化学式（９）の化合物を下記化学式（１０）の化合物または化学
式（１１）の化合物と反応してＲ₂が

【００７８】

【化２９】

【００７９】 の化学式（１）の化合物、すなわち下記化学式（１ｈ）の化合物を製造すること
ができる：

【００８０】

【化３０】

【００８１】 ［式中、Ｒ₁、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ａ、ＹおよびＢは前記に定義した通りであって、
Ｘは離脱基であって、Ａ’はアラルキル、アシルまたはアリールを示し、この際
、アリールはハロゲン、シアノおよびニトロからなる群より選ばれた一つまたは
二つの置換基によって任意に置換される。］。

【００８２】 特にＲ₅がヒドロキシの化学式（１ｈ）の化合物、すなわち化学式（１ｈｈ）
の化合物は上述の方法によって化学式（９ａ）の化合物から製造することができ
る：

【００８３】

【化３１】

【００８４】 ［式中、Ｒ₁、Ｒ₃、Ｒ₄、Ａ、ＹおよびＢは前記に定義した通りである。］。

【００８５】 化学式（９）の化合物、特に前記方法において用いられた化学式（９ａ）の化
合物は下記に述べる方法によって製造することができる。

【００８６】 化学式（４ｂ）の化合物は化学式（７ａ）の２−ヒドロキシアセトフェノン誘
導体、化学式（８ａ）のピペロナールおよび水酸化ナトリウムをエタノール水溶
液の溶媒中で反応した後、得られた化学式（４ｂ）の化合物をメタノール溶媒中
で水性水酸化ナトリウムおよび過酸化水素と反応して化学式（１ｅ）の化合物を
生成することによって製造することができる：

【００８７】

【化３２】

【００８８】 ［式中、Ｒ₁、Ｒ₃、Ｒ₄およびＢは前記に定義した通りである。］。

【００８９】 次に、前記で得られた化学式（１ｅ）の化合物をアルコール溶媒中で硫酸水溶
液と加水分解して化学式（９ａ）の化合物を製造する：

【００９０】

【化３３】

【００９１】 ［式中、Ｒ₁、Ｒ₃、Ｒ₄およびＢは前記に定義した通りである。］。

【００９２】 置換基Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₆およびＲ₇のうち、一つないし六つがヒドロキ
シである化学式（１）の化合物は前記化学式（１）の化合物において一つないし
六つの低級アルコキシ基または低級アルキレンジオキシ基を三臭化ホウ素の存在
下で選択的に脱保護し、ヒドロキシまたはジヒドロキシ基に転換することを特徴
として製造することができる。

【００９３】 たとえば、Ｒ₆およびＲ₇がそれぞれ３−ヒドロキシおよび４−ヒドロキシであ
る化学式（１）の化合物、すなわち下記化学式（１ｄ）の化合物は下記反応図式
（４）に示したような反応によって下記化学式（１ｃ）の化合物から製造するこ
とができる：

【００９４】

【化３４】

【００９５】 ［反応図式４］

【００９６】

【化３５】

【００９７】 ［式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄およびＲ₅は前記に定義した通りである。］。

【００９８】 特に、Ｒ₅がヒドロキシである化学式（1ｄ）の化合物、すなわち化学式（1ｄ
ｄ）の化合物は前記方法によって化学式（1ｃｃ）の化合物から製造することが
できる：

【００９９】

【化３６】

【０１００】 ［式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、およびＲ₄は前記に定義した通りである。］。

【０１０１】 さらに、Ｒ₂が

【０１０２】

【化３７】

【０１０３】 である化学式（1ｃｃ）の化合物、すなわち化学式（１ｉ）化合物は前記方法に
よって化学式（1ｈｈ）の化合物から製造することができる：

【０１０４】

【化３８】

【０１０５】 ［式中、Ｒ₁、Ｒ₃、Ｒ₄、Ａ、ＹおよびＢは前記に定義した通りである。］。

【０１０６】 反応図式（４）による反応においては、化学式（１ｃ）の化合物においてジオ
キソラン環を開環してジヒドロキシ基に転換することによって、化学式（１ｄ）
の化合物を製造する。ジオキソラン環の開環は三臭化ホウ素との反応によって行
われるが、通常化学式（１ｃ）の化合物に対して２〜５当量倍、好ましくは３当
量倍以上の三臭化ホウ素を用いる。この開環反応は溶媒中で行うのが好ましく、
かかる溶媒としてはメチレンクロリド、ジオキサン、ベンゼンおよびトルエンか
らなる群より選ばれた１種以上、好ましくはメチレンクロリドが挙げられる。反
応は通常室温または加温下で行い、室温で約２時間反応すれば反応が完了される
。

【０１０７】 本発明による化学式（１）の化合物を製造する前記方法において出発物質とし
て用いられた化学式（４）の化合物は下記化学式（７）の２−ヒドロキシアセト
フェノン誘導体と化学式（８）の化合物を溶媒中、塩基存在下で反応して製造す
ることができる：

【０１０８】

【化３９】

【０１０９】 ［式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₆およびＲ₇は前記に定義した通りである。］。

【０１１０】 特に、化学式（４ａ）の化合物は前記方法によって化学式（７）の化合物を化
学式（８ａ）のピペロナールと反応して製造することができる。

【０１１１】

【化４０】

【０１１２】 前記反応を反応図式で示すと下記反応図式（５）の通りである： ［反応図式５］

【０１１３】

【化４１】

【０１１４】 ［式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₆およびＲ₇は前記に定義した通りである。］。

【０１１５】 反応図式（５）による反応において、化学式（４）の化合物は化学式（７）の
２−ヒドロキシアセトフェノン誘導体を１〜３当量倍、好ましくは３当量倍の化
学式（８）の化合物とカップリング反応して製造する。使用可能な溶媒としては
水、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールおよびジオキサンから
なる群より選ばれた１種以上が挙げられ、メタノール、エタノールまたは８０％
エタノール水溶液がより好ましい。塩基としては水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウム、水酸化カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムおよび炭酸カルシウム
からなる群より選ばれた１種以上、好ましくは水酸化ナトリウムが挙げられる。
塩基の使用量に特に制限はなく、通常化学式（７）の化合物に対して２〜５当量
倍、好ましくは３当量倍の量で用いる。反応は通常室温または加温下で行い、反
応時間は用いられた溶媒または塩基の種類、あるいは反応温度によって変わり得
る。通常室温で約１５時間反応すれば反応が完了する。

【０１１６】 上述のような様々な方法において、反応物質の使用量、反応温度、反応時間な
どを含む反応条件は用いられる反応物質によって当業者によって容易に決定され
得る。一般に溶媒としては反応に悪影響を及ぼさない溶媒であれば、いずれも用
いることができる。反応温度は多様に変化させることができるが、反応は０〜１
２０℃の範囲の温度で行うのが好ましい。

【０１１７】 本発明による反応において、生成された化学式（１）の遊離化合物は当該技術
分野において公知の通常的な方法によって上述のような塩に変換することができ
る。さらに、反応が完結された後、生成物は通常的な後処理方法、たとえばクロ
マトグラフィー、再結晶化などの方法によって分離または精製することができる
。

【０１１８】 前記方法によって製造された本発明の化合物は上述のように、ＣＤＫ阻害作用
を有しているため、抗癌剤として有用に用いることができる。したがって、本発
明の更に他の目的は薬剤学的に許容される担体と共に活性成分として化学式（１
）の化合物、その薬剤学的に許容される塩、水和物、溶媒化物または異性体を含
有する抗癌剤または神経変性疾病治療剤を提供することである。

【０１１９】 本発明の化合物を臨床的な目的で投与時に、一日に体重１ｋｇ当たり、０．０
１〜５０ｍｇの範囲で投与するのが好ましい。総一日投与用量は一回にまたは数
回に亘って投与してもよい。しかし特定患者に対する特異用量水準は用いられる
特定化合物、患者の体重、性別、健康状態、食事、薬剤の投与時間、投与方法、
排泄率、薬剤混合および疾患の重症度などによって変化され得る。

【０１２０】 本発明の化合物は注射用製剤および経口用製剤で投与することができる。注射
用製剤、たとえば滅菌注射用水性または油性懸濁液は公知の技術によって適した
分散剤、湿潤剤または懸濁剤を用いて製造することができる。このために用い得
る溶媒には水、リンゲル液および等張性ＮａＣｌ溶液があって、滅菌固定オイル
も通常的に溶媒または懸濁媒質として用いる。モノ−またはジ−グリセリドを含
め、いずれの無刺激性固定オイルもかかる目的として用いることができ、さらに
オレイン酸のような脂肪酸も注射用製剤に用いることができる。

【０１２１】 経口投与用固体製剤としてはカプセル剤、錠剤、丸剤、粉末剤および粒剤があ
って、特にカプセル剤と錠剤が有用である。錠剤および丸剤は腸溶性製剤に製造
するのが好ましい。固体製剤は本発明による化学式（１）の活性化合物をスクロ
ース、ラクトース、スターチなどのような不活性希釈剤およびマグネシウムステ
アレートのような潤滑剤、崩解剤、及び結合剤からなる群より選ばれた少なくと
も一つの担体と混合することによって製造することができる。

【０１２２】 本発明は下記製造例および実施例に基づいてより具体的に説明するが、本発明
がこれら実施例によって何らかの方法でも制限されないものと理解すべきである
。

【０１２３】 製造例１：１−（３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−３−（４
−メトキシ−フェニル）−プロペノンの合成

【０１２４】

【化４２】

【０１２５】 ３’，５’−ジクロロ−２’−ヒドロキシアセトフェノン１．０ｇ（４．８ｍ
ｍｏｌ）を３０ｍｌのメタノール溶媒に溶解した後、０．５３ｇのＮａＯＨ（１
３．２ｍｍｏｌ）を入れて混合物を３０分間攪拌した。そこに４−メトキシベン
ズアルデヒド０．６１ｇ（４．８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃まで昇温し
た後、３時間に亘って攪拌した。反応が完結された後、メタノールを減圧蒸留し
て除去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ｎ−ヘキ
サン／酢酸エチル＝４／１，体積比）によって精製し、目的化合物を５７％の収
率で得た。

【０１２６】

【数１】

【０１２７】 製造例２：１−（２−ヒドロキシ−フェニル）−３−（４−メトキシ−フェニ
ル）−プロペノンの合成

【０１２８】

【化４３】

【０１２９】 ２’−ヒドロキシアセトフェノン１．０ｇ（７．３ｍｍｏｌ）と４−メトキシ
ベンズアルデヒド０．９９ｇ（７．３ｍｍｏｌ）を用いて製造例１と同じ手順に
従って反応を行い、目的化合物を８０％の収率で得た。

【０１３０】

【数２】

【０１３１】 製造例３：３−（４−クロロ−フェニル）−１−（２−ヒドロキシ−４−メト
キシ−フェニル）−プロペノンの合成

【０１３２】

【化４４】

【０１３３】 ２’−ヒドロキシ−４’−メトキシアセトフェノン１．０ｇ（６．０ｍｍｏｌ
）と４−クロロベンズアルデヒド０．８４ｇ（６．０ｍｍｏｌ）を用いて製造例
１と同じ手順に従って反応を行い、目的化合物を７７％の収率で得た。

【０１３４】

【数３】

【０１３５】 製造例４：２−（４−クロロ−フェニル）−７−メトキシ−クロマン−４−オ
ンの合成

【０１３６】

【化４５】

【０１３７】 製造例３で合成した３−（４−クロロ−フェニル）−１−（２−ヒドロキシ−
４−メトキシ−フェニル）−プロペノン０．１ｇ（０．３５ｍｍｏｌ）をトリフ
ルオロ酢酸（ＴＦＡ）溶媒中で一日間還流した後、減圧蒸留してＴＦＡを除去し
た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ｎ−ヘキサン／酢
酸エチル＝５／１，体積比）によって精製し、目的化合物を８３％の収率で得た
。

【０１３８】

【数４】

【０１３９】 製造例５：３−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−１−（５−ク
ロロ−２−ヒドロキシフェニル）−２−プロペン−１−オンの合成

【０１４０】

【化４６】

【０１４１】 ５−クロロ−２−ヒドロキシアセトフェノン１ｇ（５．８６ｍｍｏｌ）、３モ
ル当量のピペロナールおよび３モル当量の水酸化ナトリウムを８０％エタノール
水溶液１５ｍｌで混合した後、混合物を室温で１５時間に亘って攪拌した。反応
が完結された後、水５０ｍｌを加えて混合物を約１０分間攪拌した。得られた淡
黄色固体を濾過し、水とジエチルエーテルで洗浄した後、乾燥し、目的化合物１
．４２ｇ（収率８０％）を得た。

【０１４２】

【数５】

【０１４３】 製造例６：３−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−１−（５−ブ
ロモ−２−ヒドロキシフェニル）−２−プロペン−１−オンの合成

【０１４４】

【化４７】

【０１４５】 ５−クロロ−２−ヒドロキシアセトフェノンの代わりに、５−ブロモ−２−ヒ
ドロキシアセトフェノン１ｇ（４．６５ｍｍｏｌ）を用いることを除いては製造
例５と同じ手順に従って行い、目的化合物１．５ｇ（収率９３％）を得た。

【０１４６】

【数６】

【０１４７】 製造例７：３−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−１−（２−ヒ
ドロキシ−５−メトキシフェニル）−２−プロペン−１−オンの合成

【０１４８】

【化４８】

【０１４９】 ５−クロロ−２−ヒドロキシアセトフェノンの代わりに、５−メトキシ−２−
ヒドロキシアセトフェノン１ｇ（６．０２ｍｍｏｌ）を用いることを除いては製
造例５と同じ手順に従って行い、目的化合物１．３ｇ（収率７２％）を得た。

【０１５０】

【数７】

【０１５１】 製造例８：３−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−１−（５−フ
ルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−２−プロペン−１−オンの合成

【０１５２】

【化４９】

【０１５３】 ５−クロロ−２−ヒドロキシアセトフェノンの代わりに、５−フルオロ−２−
ヒドロキシアセトフェノン１ｇ（６．４９ｍｍｏｌ）を用いることを除いては製
造例５と同じ手順に従って行い、目的化合物１．６ｇ（収率８６％）を得た。

【０１５４】

【数８】

【０１５５】 製造例９：３−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−１−（５−メ
チル−２−ヒドロキシフェニル）−２−プロペン−１−オンの合成

【０１５６】

【化５０】

【０１５７】 ５−クロロ−２−ヒドロキシアセトフェノンの代わりに、５−メチル−２−ヒ
ドロキシアセトフェノン１ｇ（６．６６ｍｍｏｌ）を用いることを除いては製造
例５と同じ手順に従って行い、目的化合物１．７ｇ（収率９０％）を得た。

【０１５８】

【数９】

【０１５９】 製造例１０：３−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−１−（３，
５−ジクロロ−２−ヒドロキシフェニル）−２−プロペン−１−オンの合成

【０１６０】

【化５１】

【０１６１】 ５−クロロ−２−ヒドロキシアセトフェノンの代わりに、３，５−ジクロロ−
２−ヒドロキシアセトフェノン１ｇ（４．８ｍｍｏｌ）を用いることを除いては
製造例５と同じ手順に従って行い、目的化合物１．４ｇ（収率８５％）を得た。

【０１６２】

【数１０】

【０１６３】 製造例１１：３−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−１−（３，
５−ジブロモ−２−ヒドロキシフェニル）−２−プロペン−１−オンの合成

【０１６４】

【化５２】

【０１６５】 ５−クロロ−２−ヒドロキシアセトフェノンの代わりに、３，５−ジブロモ−
２−ヒドロキシアセトフェノン２ｇ（６．８ｍｍｏｌ）を用いることを除いては
製造例５と同じ手順に従って行い、目的化合物２．９ｇ（収率９７％）を得た。

【０１６６】

【数１１】

【０１６７】 製造例１２：３−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−１−（３，
５−ジフルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−２−プロペン−１−オンの合成

【０１６８】

【化５３】

【０１６９】 ５−クロロ−２−ヒドロキシアセトフェノンの代わりに、３，５−ジフルオロ
−２−ヒドロキシアセトフェノン１ｇ（５．８ｍｍｏｌ）を用いることを除いて
は製造例５と同じ手順に従って行い、目的化合物１．６ｇ（収率９０％）を得た
。

【０１７０】

【数１２】

【０１７１】 製造例１３：３−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−１−（５−
クロロ−２−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）−２−プロペン−１−オンの合
成

【０１７２】

【化５４】

【０１７３】 ５−クロロ−２−ヒドロキシアセトフェノンの代わりに、４−メチル−５−ク
ロロ−２−ヒドロキシアセトフェノン０．５ｇ（２．７０ｍｍｏｌ）を用いるこ
とを除いては製造例５と同じ手順に従って行い、目的化合物０．７７ｇ（収率９
０％）を得た。

【０１７４】

【数１３】

【０１７５】 製造例１４：３−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−１−（２−
ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−２−プロペン−１−オンの合成

【０１７６】

【化５５】

【０１７７】 ５−クロロ−２−ヒドロキシアセトフェノンの代わりに、４−メトキシ−２−
ヒドロキシアセトフェノン１ｇ（６．０２ｍｍｏｌ）を用いることを除いては製
造例５と同じ手順に従って行い、目的化合物１．３ｇ（収率７２％）を得た。

【０１７８】

【数１４】

【０１７９】 製造例１５：３−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−１−（２−
ヒドロキシ−３，４−ジメトキシフェニル）−２−プロペン−１−オンの合成

【０１８０】

【化５６】

【０１８１】 ５−クロロ−２−ヒドロキシアセトフェノンの代わりに、３，４−ジメトキシ
−２−ヒドロキシアセトフェノン１ｇ（５．１ｍｍｏｌ）を用いることを除いて
は製造例５と同じ手順に従って行い、目的化合物１．２ｇ（収率７２％）を得た
。

【０１８２】

【数１５】

【０１８３】 製造例１６：３−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−１−（２−
ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−２−プロペン−１−オンの合成

【０１８４】

【化５７】

【０１８５】 ５−クロロ−２−ヒドロキシアセトフェノンの代わりに、３−メトキシ−２−
ヒドロキシアセトフェノン１ｇ（６．０２ｍｍｏｌ）を用いることを除いては製
造例５と同じ手順に従って行い、目的化合物１．２ｇ（収率６７％）を得た。

【０１８６】

【数１６】

【０１８７】 製造例１７：３−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−１−（２−
ヒドロキシ−４，５−ジメチルフェニル）−２−プロペン−１−オンの合成

【０１８８】

【化５８】

【０１８９】 ５−クロロ−２−ヒドロキシアセトフェノンの代わりに、４，５−ジメチル−
２−ヒドロキシアセトフェノン１ｇ（６．０９ｍｍｏｌ）を用いることを除いて
は製造例５と同じ手順に従って行い、目的化合物１．７７ｇ（収率９７％）を得
た。

【０１９０】

【数１７】

【０１９１】 製造例１８：３−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−１−（２−
ヒドロキシ−６−メトキシフェニル）−２−プロペン−１−オンの合成

【０１９２】

【化５９】

【０１９３】 ５−クロロ−２−ヒドロキシアセトフェノンの代わりに、６−メトキシ−２−
ヒドロキシアセトフェノン１ｇ（６．０２ｍｍｏｌ）を用いることを除いては製
造例５と同じ手順に従って行い、目的化合物１．２５ｇ（収率７０％）を得た。

【０１９４】

【数１８】

【０１９５】 製造例１９：Ｎ−｛３−［３−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）
−２−プロペノイル］−４−ヒドロキシフェニル｝アセトアミドの合成

【０１９６】

【化６０】

【０１９７】 ５−アセトアミド−２−ヒドロキシアセトフェノン７．０ｇ（３６．２３ｍｍ
ｏｌ）、３モル当量のピペロナールおよび３モル当量の水酸化ナトリウム４．３
２ｇ（１０８ｍｍｏｌ）を８０％エタノール水溶液５０ｍｌに混合して常温で２
０時間攪拌した。反応完結後に水１００mlを加えた後、さらに１０分間攪拌した
。この際、得られる白色の固体を濾過し、水とエチルエーテルで洗浄して乾燥し
、目的化合物９．４６ｇ（収率８０％）を得た。

【０１９８】

【数１９】

【０１９９】 実施例１：２−（４−クロロ−フェニル）−７−メトキシ−クロメン−４−オ
ン（化合物１）の合成

【０２００】

【化６１】

【０２０１】 製造例４で合成した２−（４−クロロ−フェニル）−７−メトキシ−クロマン
−４−オン５０ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）を３．０モル当量の２，３−ジクロロ
−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（０．１２ｇ，０．５１ｍｍｏｌ）
とベンゼン溶媒中で一日間還流した後、減圧蒸留してベンゼンを除去した。残留
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル
＝５／１，体積比）によって精製し、目的化合物７９％の収率で得た。

【０２０２】

【数２０】

【０２０３】 実施例２：７−メトキシ−２−フェニル−クロメン−４−オン（化合物２）の
合成

【０２０４】

【化６２】

【０２０５】 １−（２−ヒドロキシ−４−メトキシ−フェニル）−３−フェニル−プロパン
−１，３−ジオン２４０ｍｇ（０．８９ｍｍｏｌ）を酢酸に溶解した後、酢酸ナ
トリウム０．７３ｇ（８．９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を一晩還流した。減圧
蒸留して酢酸を除去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶
離剤：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝５／１，体積比）によって精製し、目的化合
物を７０％の収率で得た。

【０２０６】

【数２１】

【０２０７】 実施例３：７−ヒドロキシ−２−フェニル−クロメン−４−オン（化合物３）
の合成

【０２０８】

【化６３】

【０２０９】 実施例２で得られた７−メトキシ−２−フェニル−クロメン−４−オン１００
ｍｇ（０．４ｍｍｏｌ）をメチレンクロリドに溶解した後、２．０モル当量のＢ
Ｂｒ₃を加えた。混合物を１時間に亘って攪拌した。反応液にメタノールを加え
た後、減圧蒸留して溶媒を除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（溶離剤：メチレンクロリド／メタノール＝５／９５，体積比）によって精製
し、目的化合物６４％の収率で得た。

【０２１０】

【数２２】

【０２１１】 実施例４：２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−３−ヒドロキ
シ−５−メトキシ−クロメン−４−オン（化合物４）の合成

【０２１２】

【化６４】

【０２１３】 製造例１８で得られた３−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−１
−（２−ヒドロキシ−６−メトキシフェニル）−プロペノン１００mg（０．３５
ｍｍｏｌ）をメタノール５ｍｌに溶解した後、１０％のＮａＯＨ ６ｍｌおよび
３０％Ｈ₂Ｏ₂ ３．９ｍｌを加えて混合物を１時間に亘って攪拌した。反応液に
水２０ｍｌを加えて１０％ＨＣｌ １０ｍｌを加えた後、混合物を酢酸エチルで
抽出した。抽出した酢酸エチル液を減圧蒸留した後、残留物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（溶離剤：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝４／１，体積比）に
よって精製し、目的化合物を９５％の収率で得た。

【０２１４】

【数２３】

【０２１５】 実施例５：２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−３−ヒドロキ
シ−６−メトキシ−クロメン−４−オン（化合物５）の合成

【０２１６】

【化６５】

【０２１７】 製造例７で得られた３−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−１−
（２−ヒドロキシ−５−メトキシ−フェニル）−プロペノン１００mg（０．３５
ｍｍｏｌ）を出発物質として用いることを除いては実施例４と同じ手順に従って
反応を行った。次いで残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：
ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝４／１，体積比）によって精製し、目的化合物を９
０％の収率で得た。

【０２１８】

【数２４】

【０２１９】 実施例６：２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−３−ヒドロキ
シ−７−メトキシ−クロメン−４−オン（化合物６）の合成

【０２２０】

【化６６】

【０２２１】 製造例１４で得られた３−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−１
−（２−ヒドロキシ−４−メトキシ−フェニル）−プロペノン１００mg（０．３
５ｍｍｏｌ）を出発物質として用いることを除いては実施例４と同じ手順に従っ
て反応を行った。次いで残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤
：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝４／１，体積比）によって精製し、目的化合物８
５％の収率で得た。

【０２２２】

【数２５】

【０２２３】 実施例７：３−ヒドロキシ−７−メトキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）
−クロメン−４−オン（化合物７）の合成

【０２２４】

【化６７】

【０２２５】 １−（２−ヒドロキシ−４−メトキシ−フェニル）−３−（４−メトキシ−フ
ェニル）−プロペノン５７mg（０．２ｍｍｏｌ）を出発物質として用いることを
除いては実施例４と同じ手順に従って反応を行った。次いで残留物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝４／１，体積
比）によって精製し、目的化合物を９２％の収率で得た。

【０２２６】

【数２６】

【０２２７】 実施例８：２−（４−クロロ−フェニル）−３−ヒドロキシ−７−メトキシ−
クロメン−４−オン（化合物８）の合成

【０２２８】

【化６８】

【０２２９】 製造例３で得られた３−（４−クロロ−フェニル）−１−（２−ヒドロキシ−
４−メトキシ−フェニル）−プロペノン２００mg（０．６９ｍｍｏｌ）を出発物
質として用いることを除いては実施例４と同じ手順に従って反応を行った。次い
で残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ｎ−ヘキサン／酢酸
エチル＝４／１，体積比）によって精製し、目的化合物を８９％の収率で得た。

【０２３０】

【数２７】

【０２３１】 実施例９：６−クロロ−３−ヒドロキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）−
８−ニトロ−クロメン−４−オン（化合物９）の合成

【０２３２】

【化６９】

【０２３３】 １−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−３−ニトロ−フェニル）−３−（４−メ
トキシ−フェニル）−プロペノン１７０mg（０．５１ｍｍｏｌ）を出発物質とし
て用いることを除いては実施例４と同じ手順に従って反応を行った。次いで残留
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル
＝２／１，体積比）によって精製し、目的化合物を７６％の収率で得た。

【０２３４】

【数２８】

【０２３５】 実施例１０：６，８−ジクロロ−３−ヒドロキシ−２−（４−メトキシ−フェ
ニル）−クロメン−４−オン（化合物１０）の合成

【０２３６】

【化７０】

【０２３７】 製造例１で得られた１−（３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−
３−（４−メトキシ−フェニル）−プロペノン１５０mg（０．４７ｍｍｏｌ）を
出発物質として用いることを除いては実施例４と同じ手順に従って反応を行った
。次いで残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ｎ−ヘキサン
／酢酸エチル＝４／１，体積比）によって精製し、目的化合物７９％の収率で得
た。

【０２３８】

【数２９】

【０２３９】 実施例１１：３−ヒドロキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）−クロメン−
４−オン（化合物１１）の合成

【０２４０】

【化７１】

【０２４１】 製造例２で得られた１−（２−ヒドロキシ−フェニル）−３−（４−メトキシ
−フェニル）−プロペノン２２０mg（０．８７ｍｍｏｌ）を出発物質として用い
ることを除いては実施例４と同じ手順に従って反応を行った。次いで残留物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝４／
１，体積比）によって精製し、目的化合物を９１％の収率で得た。

【０２４２】

【数３０】

【０２４３】 実施例１２：２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−６−クロロ
−３−ヒドロキシ−４Ｈ−クロメン−４−オンの合成

【０２４４】

【化７２】

【０２４５】 製造例５で得られた化合物１ｇ（３．３１ｍｍｏｌ）をメタノール５ｍｌに溶
解し、そこに１０％水酸化ナトリウム水溶液２ｍｌおよび３０％過酸化水素水２
ｍｌを加えた後、混合物を室温で３時間に亘って攪拌した。反応液を水５ｍｌで
希釈し、４Ｎ塩酸で酸性化した後、得られた生成物を濾過して淡黄色固体状の目
的化合物０．８３ｇ（収率８０％）を得た。

【０２４６】

【数３１】

【０２４７】 実施例１３：２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−６−ブロモ
−３−ヒドロキシ−４Ｈ−クロメン−４−オンの合成

【０２４８】

【化７３】

【０２４９】 製造例５で得られた化合物の代わりに、製造例６で得た化合物１ｇ（２．８９
ｍｍｏｌ）を用いることを除いては実施例１２と同じ手順に従って行い、目的化
合物０．８９ｇ（収率８５％）を得た。

【０２５０】

【数３２】

【０２５１】 実施例１４：２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−６−フルオ
ロ−３−ヒドロキシ−４Ｈ−クロメン−４−オンの合成

【０２５２】

【化７４】

【０２５３】 製造例５で得られた化合物の代わりに、製造例８で得た化合物１．０ｇ（３．
４８ｍｍｏｌ）を用いることを除いては実施例１２と同じ手順に従って行い、目
的化合物０．８５ｇ（収率８１％）を得た。

【０２５４】

【数３３】

【０２５５】 実施例１５：２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−６−メチル
−３−ヒドロキシ−４Ｈ−クロメン−４−オンの合成

【０２５６】

【化７５】

【０２５７】 製造例５で得られた化合物の代わりに、製造例９で得た化合物１．５ｇ（５．
３ｍｍｏｌ）を用いることを除いては実施例１２と同じ手順に従って行い、目的
化合物１．３ｇ（収率８２％）を得た。

【０２５８】

【数３４】

【０２５９】 実施例１６：２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−６，８−ジ
クロロ−３−ヒドロキシ−４Ｈ−クロメン−４−オンの合成

【０２６０】

【化７６】

【０２６１】 製造例５で得られた化合物の代わりに、製造例１０で得た化合物１．４ｇ（４
．１ｍｍｏｌ）を用いることを除いては実施例１２と同じ手順に従って行い、目
的化合物１．３ｇ（収率８９％）を得た。

【０２６２】

【数３５】

【０２６３】 実施例１７：２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−６，８−ジ
ブロモ−３−ヒドロキシ−４Ｈ−クロメン−４−オンの合成

【０２６４】

【化７７】

【０２６５】 製造例５で得られた化合物の代わりに、製造例１１で得た化合物２．９ｇ（６
．７９ｍｍｏｌ）を用いることを除いては実施例１２と同じ手順に従って行い、
目的化合物１．８６ｇ（収率６２％）を得た。

【０２６６】

【数３６】

【０２６７】 実施例１８：２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−６，８−ジ
フルオロ−３−ヒドロキシ−４Ｈ−クロメン−４−オンの合成

【０２６８】

【化７８】

【０２６９】 製造例５で得られた化合物の代わりに、製造例１２で得た化合物１．６ｇ（５
．２ｍｍｏｌ）を用いることを除いては実施例１２と同じ手順に従って行い、目
的化合物１．５ｇ（収率８９％）を得た。

【０２７０】

【数３７】

【０２７１】 実施例１９：２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−６−クロロ
−３−ヒドロキシ−７−メチル−４Ｈ−クロメン−４−オンの合成

【０２７２】

【化７９】

【０２７３】 製造例５で得られた化合物の代わりに、製造例１３で得た化合物５０ｍｇ（１
５７ｐｍｏｌ）を用いることを除いては実施例１２と同じ手順に従って行い、目
的化合物４４ｍｇ（収率８５％）を得た。

【０２７４】

【数３８】

【０２７５】 実施例２０：２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−３−ヒドロ
キシ−７，８−ジメトキシ−４Ｈ−クロメン−４−オンの合成

【０２７６】

【化８０】

【０２７７】 製造例５で得られた化合物の代わりに、製造例１５で得た化合物１００ｍｇ（
３０３ｐｍｏｌ）を用いることを除いては実施例１２と同じ手順に従って行い、
目的化合物８０ｍｇ（収率７６％）を得た。

【０２７８】

【数３９】

【０２７９】 実施例２１：２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−３−ヒドロ
キシ−８−メトキシ−４Ｈ−クロメン−４−オンの合成

【０２８０】

【化８１】

【０２８１】 製造例５で得られた化合物の代わりに、製造例１６で得た化合物１００ｍｇ（
３３５ｐｍｏｌ）を用いることを除いては実施例１２と同じ手順に従って行い、
目的化合物８０ｍｇ（収率７６％）を得た。

【０２８２】

【数４０】

【０２８３】 実施例２２：２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−３−ヒドロ
キシ−６，７−ジメチル−４Ｈ−クロメン−４−オンの合成

【０２８４】

【化８２】

【０２８５】 製造例５で得られた化合物の代わりに、製造例１７で得た化合物１００ｍｇ（
３３７ｐｍｏｌ）を用いることを除いては実施例１２と同じ手順に従って行い、
目的化合物９５ｍｇ（収率９０％）を得た。

【０２８６】

【数４１】

【０２８７】 実施例２３：Ｎ−［２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−３−
ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル］アセトアミドの合成

【０２８８】

【化８３】

【０２８９】 製造例１９で得られた化合物４ｇ（１２．３ｍｍｏｌ）をメタノール５０ｍｌ
に溶解し、１０％水酸化ナトリウム水溶液１０ｍｌと３０％過酸化水素水１０ｍ
ｌを加えた後、混合物を室温で５時間に亘って攪拌した。水５０ｍｌで希釈し、
４Ｎ塩酸で酸性化した後、得られた生成物を濾過し、淡黄色固体３．２９ｇ（収
率７９％）を得た。

【０２９０】

【数４２】

【０２９１】 実施例２４：６−アミノ−２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）
−３−ヒドロキシ−４Ｈ−クロメン−４−オンの合成

【０２９２】

【化８４】

【０２９３】 実施例２３で得られた化合物３ｇ（８．８５ｍｍｏｌ）を８０％エタノール水
溶液３０ｍｌと３０％硫酸水溶液１０ｍｌ中、１２０℃で１８時間に亘って攪拌
した。反応完結後に混合物を室温まで冷却し、濃アンモニア水で中和した。形成
された固体を濾過して水で洗浄した後、乾燥し、目的化合物１．８ｇ（収率６８
％）を得た。

【０２９４】

【数４３】

【０２９５】 実施例２５：Ｎ−［２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−３−
ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル］−４−メチルベンゼンス
ルホンアミドの合成

【０２９６】

【化８５】

【０２９７】 実施例２４で得られた６−アミノ−２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５
−イル）−３−ヒドロキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン５０ｍｇ（１６８ｐｍｏ
ｌ）をメチレンクロリド５ｍｌに溶解し、２モル当量の４−トルエンスルホニル
クロリド（ｐ−ＴｓＣｌ）と３モル当量のトリエチルアミンを入れて混合物を室
温で１０時間に亘って反応した。得られた生成物を減圧濃縮後に分取用ＴＬＣに
よって分離し、目的化合物３４ｍｇ（収率４５％）を得た。

【０２９８】

【数４４】

【０２９９】 実施例２６：Ｎ−［２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−３−
ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル］−４−ブロモベンゼンス
ルホンアミドの合成

【０３００】

【化８６】

【０３０１】 実施例２４で得られた６−アミノ−２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５
−イル）−３−ヒドロキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン１００ｍｇ（３３６ｐｍ
ｏｌ）をピリジン３ｍｌに溶解し、２モル当量の４−ブロモベンゼンスルホニル
クロリドと室温で５時間に亘って反応した。反応終了後に生成物を水１０ｍｌで
希釈して生成された固体を濾過した。得られた生成物を水とエチルエーテルで洗
浄して乾燥し、目的化合物１５９ｍｇ（収率９１．６％）を得た。

【０３０２】

【数４５】

【０３０３】 実施例２７：Ｎ−［２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−３−
ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル］−３−ブロモベンゼンス
ルホンアミドの合成

【０３０４】

【化８７】

【０３０５】 実施例２６と同じ手順に従い、４−ブロモベンゼンスルホニルクロリドの代わ
りに、３−ブロモベンゼンスルホニルクロリドと６−アミノ−２−（ベンゾ［１
，３］ジオキソール−５−イル）−３−ヒドロキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン
２０ｍｇ（６７ｐｍｏｌ）を用い、目的化合物２４ｍｇ（収率６９．４％）を得
た。

【０３０６】

【数４６】

【０３０７】 実施例２８：Ｎ−［２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−３−
ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル］−２−ナフタレンスルホ
ンアミドの合成

【０３０８】

【化８８】

【０３０９】 実施例２６と同じ手順に従い、４−ブロモベンゼンスルホニルクロリドの代わ
りに、２−ナフタレンスルホニルクロリドを用い、目的化合物２７ｍｇ（収率８
２．５％）を得た。

【０３１０】

【数４７】

【０３１１】 実施例２９：Ｎ−［２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−３−
ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル］−５−（ジメチルアミノ
）−１−ナフタレンスルホンアミドの合成

【０３１２】

【化８９】

【０３１３】 実施例２６と同じ手順に従い、４−ブロモベンゼンスルホニルクロリドの代わ
りに、５−ジメチルアミノ−１−ナフタレンスルホニルクロリド（Ｄａｎｓｙｌ
ｃｈｌｏｒｉｄｅ）を用い、目的化合物２２ｍｇ（収率６１．７％）を得た。

【０３１４】

【数４８】

【０３１５】 実施例３０：Ｎ−［２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−３−
ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル］−２−（１−ナフチル）
−エタンスルホンアミドの合成

【０３１６】

【化９０】

【０３１７】 実施例２６と同じ手順に従い、４−ブロモベンゼンスルホニルクロリドの代わ
りに、２−（１−ナフチル）−エタンスルホニルクロリドを用い、目的化合物３
２ｍｇ（収率９２．６％）を得た。

【０３１８】

【数４９】

【０３１９】 実施例３１：Ｎ−［２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−３−
ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル］−４，５−ジブロモ−２
−チオフェンスルホンアミドの合成

【０３２０】

【化９１】

【０３２１】 実施例２６と同じ手順に従い、４−ブロモベンゼンスルホニルクロリドの代わ
りに、４，５−チオフェンスルホニルクロリドを用い、目的化合物３３ｍｇ（収
率８２％）を得た。

【０３２２】

【数５０】

【０３２３】 実施例３２：Ｎ−［２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−３−
ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル］−［１，１’−ビフェニ
ル］−４−スルホンアミドの合成

【０３２４】

【化９２】

【０３２５】 実施例２６と同じ手順に従い、４−ブロモベンゼンスルホニルクロリドの代わ
りに、４−ビフェニルスルホニルクロリドを用い、目的化合物３４ｍｇ（収率９
８．８％）を得た。

【０３２６】

【数５１】

【０３２７】 実施例３３：Ｎ−［２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−３−
ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル］−５−（イソオキサゾリ
ル）−２−チオフェンスルホンアミドの合成

【０３２８】

【化９３】

【０３２９】 実施例２６と同じ手順に従い、４−ブロモベンゼンスルホニルクロリドの代わ
りに、５−（イソオキサゾリル）−２−チオフェンスルホニルクロリドを用い、
目的化合物３０ｍｇ（収率８７．７％）を得た。

【０３３０】

【数５２】

【０３３１】 実施例３４：Ｎ−［２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−３−
ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル］−５−（２−ピリジニル
）−２−チオフェンスルホンアミドの合成

【０３３２】

【化９４】

【０３３３】 実施例２６と同じ手順に従い、４−ブロモベンゼンスルホニルクロリドの代わ
りに、５−（２−ピリジニル）−２−チオフェンスルホニルクロリドを用い、目
的化合物３０ｍｇ（収率８６％）を得た。

【０３３４】

【数５３】

【０３３５】 実施例３５：Ｎ−［２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−３−
ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル］−３，４−ジフルオロベ
ンゼンスルホンアミドの合成

【０３３６】

【化９５】

【０３３７】 実施例２６と同じ手順に従い、４−ブロモベンゼンスルホニルクロリドの代わ
りに、３，４−ジフルオロベンゼンスルホニルクロリドを用い、目的化合物２２
ｍｇ（収率６９．４％）を得た。

【０３３８】

【数５４】

【０３３９】 実施例３６：Ｎ−［２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−３−
ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル］−４−（トリフルオロメ
チル）ベンゼンスルホンアミドの合成

【０３４０】

【化９６】

【０３４１】 実施例２６と同じ手順に従い、４−ブロモベンゼンスルホニルクロリドの代わ
りに、４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニルクロリドを用い、目的化
合物２４ｍｇ（収率７０．８％）を得た。

【０３４２】

【数５５】

【０３４３】 実施例３７：Ｎ−［２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−３−
ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル］−４−クロロ−３−ニト
ロベンゼンスルホンアミドの合成

【０３４４】

【化９７】

【０３４５】 実施例２６と同じ手順に従い、４−ブロモベンゼンスルホニルクロリドの代わ
りに、４−クロロ−３−ニトロベンゼンスルホニルクロリドと６−アミノ−２−
（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−３−ヒドロキシ−４Ｈ−クロメ
ン−４−オン５０ｍｇ（１６８ｐｍｏｌ）を用い、目的化合物８１ｍｇ（収率９
３．４％）を得た。

【０３４６】

【数５６】

【０３４７】 実施例３８：Ｎ−［２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−３−
ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル］−３−クロロ−１−プロ
パンスルホンアミドの合成

【０３４８】

【化９８】

【０３４９】 実施例３７と同じ手順に従い、４−クロロ−３−ニトロベンゼンスルホニルク
ロリドの代わりに、３−クロロ−１−プロパンスルホニルクロリドを用い、目的
化合物６１ｍｇ（収率８４．４％）を得た。

【０３５０】

【数５７】

【０３５１】 実施例３９：Ｎ−［２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−３−
ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル］−２，４−ジフルオロベ
ンゼンスルホンアミドの合成

【０３５２】

【化９９】

【０３５３】 実施例３７と同じ手順に従い、４−クロロ−３−ニトロベンゼンスルホニルク
ロリドの代わりに、２，４−ジフルオロベンゼンスルホニルクロリドを用い、目
的化合物７６ｍｇ（収率９５．２％）を得た。

【０３５４】

【数５８】

【０３５５】 実施例４０：Ｎ−［２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−３−
ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル］−４−フルオロベンゼン
スルホンアミドの合成

【０３５６】

【化１００】

【０３５７】 実施例３７と同じ手順に従い、４−クロロ−３−ニトロベンゼンスルホニルク
ロリドの代わりに、４−フルオロベンゼンスルホニルクロリドを用い、目的化合
物７２ｍｇ（収率９４％）を得た。

【０３５８】

【数５９】

【０３５９】 実施例４１：Ｎ−［２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−３−
ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル］−２−（２，２，２−ト
リフルオロアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリンスル
ホンアミドの合成

【０３６０】

【化１０１】

【０３６１】 実施例２６と同じ手順に従い、４−ブロモベンゼンスルホニルクロリドの代わ
りに、２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−７−イソキノリンスルホニルクロリドと６−アミノ−２−（ベンゾ［１，
３］ジオキソール−５−イル）−３−ヒドロキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン３
０ｍｇ（１０１ｐｍｏｌ）を用い、目的化合物４９ｍｇ（収率８２．４％）を得
た。

【０３６２】

【数６０】

【０３６３】 実施例４２：４−（｛［２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−
３−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル］アミノ｝スルホニル
）安息香酸の合成

【０３６４】

【化１０２】

【０３６５】 実施例４１と同じ手順に従い、２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−
１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリンスルホニルクロリドの代わり
に、４−クロロスルホニル安息香酸を用い、目的化合物４７ｍｇ（収率９６％）
を得た。

【０３６６】

【数６１】

【０３６７】 実施例４３：Ｎ−［２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−３−
ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル］−１，２，３，４−テト
ラヒドロ−７−イソキノリンスルホンアミドの合成

【０３６８】

【化１０３】

【０３６９】 実施例３８で得られた化合物２０ｍｇ（３４ｐｍｏｌ）をメタノールに溶解し
、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液０．１ｍｌを入れて混合物を室温で１時間に亘っ
て攪拌した。混合物を濃縮した後、水で希釈し、１Ｎ塩酸で酸性化してから炭酸
水素ナトリウムを加えて中和した。生成された固体を濾過し、水で洗浄して乾燥
し、目的化合物１４．４ｍｇ（収率８５．８％）を得た。

【０３７０】

【数６２】

【０３７１】 実施例４４：Ｎ−［２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−３−
ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル］−Ｎ’−シクロヘキシル
スルファミドの合成

【０３７２】

【化１０４】

【０３７３】 実施例２４で得られた６−アミノ−２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５
−イル）−３−ヒドロキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン３０ｍｇ（１０１ｐｍｏ
ｌ）をピリジン３ｍｌに溶解し、混合物を過量のシクロヘキシルアミノスルホニ
ルクロリドと室温で１５時間反応した。反応終了後得られた生成物を水１０ｍｌ
で希釈した。生成された固体を濾過し、水とエチルエーテルで洗浄して乾燥し、
目的化合物６ｍｇ（収率１３％）を得た。

【０３７４】

【数６３】

【０３７５】 実施例４５：Ｎ−［２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−３−
ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル］−４−（４−モルホリニ
ル）−３−ニトロベンゼンスルホンアミドの合成

【０３７６】

【化１０５】

【０３７７】 実施例３７で得られた化合物１０ｍｇ（１９．３ｐｍｏｌ）と過量のモルホリ
ンと炭酸カリウムとを５ｍｌのアセトニトリルに入れて４時間に亘って煮沸した
。混合物を室温まで冷却した後、エチルエーテルを加えて１０分間攪拌した。生
成された固体を濾過し、水とエチルエーテルで洗浄後乾燥し、目的化合物５ｍｇ
（収率４５．５％）を得た。

【０３７８】

【数６４】

【０３７９】 実施例４６：Ｎ−［２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−３−
ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル］−４−（４−メチル−１
−ピペラジニル）−３−ニトロベンゼンスルホンアミドの合成

【０３８０】

【化１０６】

【０３８１】 実施例３７で得られた化合物２０ｍｇ（３８．７ｐｍｏｌ）と過量のＮ−メチ
ルピペラジンと炭酸カリウムとを５ｍｌのアセトニトリルに入れて４時間に亘っ
て煮沸した。混合物を室温まで冷却した後、減圧濃縮して１０％メタノール／メ
チレンクロリドに溶解し、シリカゲルパッドによって濾過した。濾液を濃縮し、
目的化合物４．５ｍｇ（収率２０％）を得た。

【０３８２】

【数６５】

【０３８３】 実施例４７：Ｎ−［２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−３−
ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル］ベンズアミドの合成

【０３８４】

【化１０７】

【０３８５】 実施例２４で得られた６−アミノ−２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５
−イル）−３−ヒドロキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン３０ｍｇ（１０１ｐｍｏ
ｌ）をメチレンクロリド２ｍｌに溶解し、混合物を１０モル当量のベンゾイルク
ロリドと過量の炭酸カリウムを共に室温で１０時間に亘って反応させた。得られ
た生成物を濾過した後、メチレンクロリドと水で洗浄して乾燥し、目的化合物３
２ｍｇ（収率７９％）を得た。

【０３８６】

【数６６】

【０３８７】 実施例４８：Ｎ−［２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−３−
ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル］−４−クロロベンズアミ
ドの合成

【０３８８】

【化１０８】

【０３８９】 実施例４７と同じ手順に従い、ベンゾイルクロリドの代わりに、４−クロロベ
ンゾイルクロリドを用い、目的化合物４３．５ｍｇ（収率９９％）を得た。

【０３９０】

【数６７】

【０３９１】 実施例４９：Ｎ−［２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−３−
ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル］−Ｎ’−ベンジルウレア
の合成

【０３９２】

【化１０９】

【０３９３】 ６−アミノ−２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−３−ヒドロ
キシ−４Ｈ−クロメン−４−オン３０ｍｇ（１０１ｐｍｏｌ）を１．５モル当量
のベンジルイソシアネートと共に３ｍｌのメチレンクロリドで１５時間に亘って
室温で攪拌した。得られた生成物は濾過した後、メチレンクロリドで洗浄して乾
燥し、目的化合物３５．９ｍｇ（収率８２．５％）を得た。

【０３９４】

【数６８】

【０３９５】 実施例５０：Ｎ−［２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−３−
ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル］−Ｎ’−（４−ブロモフ
ェニル）ウレアの合成

【０３９６】

【化１１０】

【０３９７】 実施例４９と同じ手順に従い、ベンジルイソシアネートの代わりに、４−ブロ
モフェニルイソシアネートを用い、目的化合物３４．８ｍｇ（収率６９．６％）
を得た。

【０３９８】

【数６９】

【０３９９】 実施例５１：Ｎ−［２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−３−
ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル］−Ｎ’−フェニルウレア
の合成

【０４００】

【化１１１】

【０４０１】 実施例４９と同じ手順に従い、ベンジルイソシアネートの代わりに、フェニル
イソシアネートを用い、目的化合物２８．５ｍｇ（収率６７．８％）を得た。

【０４０２】

【数７０】

【０４０３】 実施例５２：Ｎ−［２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−３−
ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル］−Ｎ’−ベンゾイルウレ
アの合成

【０４０４】

【化１１２】

【０４０５】 実施例４９と同じ手順に従い、ベンジルイソシアネートの代わりに、ベンゾイ
ルイソシアネートを用い、目的化合物３６ｍｇ（収率８０％）を得た。

【０４０６】

【数７１】

【０４０７】 実施例５３：Ｎ−［２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−３−
ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル］−Ｎ’−（３−ブロモフ
ェニル）ウレアの合成

【０４０８】

【化１１３】

【０４０９】 実施例４９と同じ手順に従い、ベンジルイソシアネートの代わりに、３−ブロ
モフェニルイソシアネートを用い、目的化合物３６ｍｇ（収率７２％）を得た。

【０４１０】

【数７２】

【０４１１】 実施例５４：Ｎ−［２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−３−
ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル］−Ｎ’−（２，４−ジク
ロロフェニル）ウレアの合成

【０４１２】

【化１１４】

【０４１３】 実施例４９と同じ手順に従い、ベンジルイソシアネートの代わりに、２，４−
ジクロロフェニルイソシアネートを用い、目的化合物３９ｍｇ（収率７９．６％
）を得た。

【０４１４】

【数７３】

【０４１５】 実施例５５：Ｎ−［２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−３−
ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル］−Ｎ’−（３−シアノフ
ェニル）ウレアの合成

【０４１６】

【化１１５】

【０４１７】 実施例４９と同じ手順に従い、ベンジルイソシアネートの代わりに、３−シア
ノフェニルイソシアネートを用い、目的化合物４０ｍｇ（収率８９．６％）を得
た。

【０４１８】

【数７４】

【０４１９】 実施例５６：Ｎ−［２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−３−
ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル］−Ｎ’−（４−ニトロフ
ェニル）ウレアの合成

【０４２０】

【化１１６】

【０４２１】 実施例４９と同じ手順に従い、ベンジルイソシアネートの代わりに、４−ニト
ロフェニルイソシアネートを用い、目的化合物３７．５ｍｇ（収率８０．５％）
を得た。

【０４２２】

【数７５】

【０４２３】 実施例５７：６−クロロ−２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−３−ヒド
ロキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン（化合物１２）の合成

【０４２４】

【化１１７】

【０４２５】 実施例１２で得られた化合物１０ｍｇ（３１．６ｐｍｏｌ）をメチレンクロリ
ド２ｍｌに溶解し、３モル当量の三臭化ホウ素（ＢＢｒ₃）を加えた後、混合物
を室温で２時間に亘って攪拌した。メタノールを用いて残存する三臭化ホウ素を
分解し、残留物を減圧下、濃縮した後、分取用ＴＬＣによって精製し、目的化合
物７ｍｇ（収率７２％）を得た。

【０４２６】

【数７６】

【０４２７】 実施例５８：６−ブロモ−２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−３−ヒド
ロキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン（化合物１３）の合成

【０４２８】

【化１１８】

【０４２９】 実施例１２で得られた化合物の代わりに、実施例１３で得た化合物５０ｍｇ（
１３８ｐｍｏｌ）を用いることを除いては実施例５７と同じ手順に従って反応を
行い、目的化合物７．８ｍｇ（収率１６％）を得た。

【０４３０】

【数７７】

【０４３１】 実施例５９：２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−３，６−ジヒドロキシ
−４Ｈ−クロメン−４−オン（化合物１４）の合成

【０４３２】

【化１１９】

【０４３３】 実施例１２で得られた化合物の代わりに、実施例５で得た化合物５０ｍｇ（１
５９ｐｍｏｌ）を用い、三臭化ホウ素（ＢＢｒ₃）５．０モル当量を用いること
を除いては実施例５７と同じ手順に従って反応を行った。得られた生成物を分取
用ＴＬＣによって分離し、目的化合物２３ｍｇ（収率５１％）を得た。

【０４３４】

【数７８】

【０４３５】 実施例６０：６−アミノ−２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−３−ヒド
ロキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン（化合物１５）の合成

【０４３６】

【化１２０】

【０４３７】 実施例１２で得られた化合物の代わりに、製造例３５で得た化合物１０ｍｇ（
５ｐｍｏｌ）を用い、実施例５７と同じ手順に従って反応した。得られた生成物
を濃縮した後、１０％メタノール／メチレンクロリド溶液で固体を生成した。生
成された固体を濾過し、目的化合物９．５ｍｇ（収率９９％）を得た。

【０４３８】

【数７９】

【０４３９】 実施例６１：２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−３−ヒドロキシ−６−
メトキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン（化合物１６）の合成

【０４４０】

【化１２１】

【０４４１】 実施例１２で得られた化合物の代わりに、実施例５で得た化合物５０ｍｇ（１
５９ｐｍｏｌ）を用い、三臭化ホウ素（ＢＢｒ₃）１．５モル当量を用いること
を除いては実施例５７と同じ手順に従って反応を行った。得られた生成物を分取
用ＴＬＣによって分離し、目的化合物２８ｍｇ（収率６０％）を得た。

【０４４２】

【数８０】

【０４４３】 実施例６２：６−フルオロ−２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−３−ヒ
ドロキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン（化合物１７）の合成

【０４４４】

【化１２２】

【０４４５】 実施例１２で得られた化合物の代わりに、実施例１４で得た化合物５０ｍｇ（
１６６ｐｍｏｌ）を用いることを除いては実施例５７と同じ手順に従って反応を
行い、目的化合物４０ｍｇ（収率８３％）を得た。

【０４４６】

【数８１】

【０４４７】 実施例６３：６−メチル−２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−３−ヒド
ロキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン（化合物１８）の合成

【０４４８】

【化１２３】

【０４４９】 実施例１２で得られた化合物の代わりに、実施例１５で得た化合物５０ｍｇ（
１６８ｐｍｏｌ）を用いることを除いては実施例５７と同じ手順に従って反応を
行い、目的化合物４０ｍｇ（収率８３％）を得た。

【０４５０】

【数８２】

【０４５１】 実施例６４：６，８−ジクロロ−２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−３
−ヒドロキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン（化合物１９）の合成

【０４５２】

【化１２４】

【０４５３】 実施例１２で得られた化合物の代わりに、実施例１６で得た化合物３０ｍｇ（
８５ｐｍｏｌ）を用いることを除いては実施例５７と同じ手順に従って反応を行
い、目的化合物２０ｍｇ（収率６９％）を得た。

【０４５４】

【数８３】

【０４５５】 実施例６５：６，８−ジブロモ−２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−３
−ヒドロキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン（化合物２０）の合成

【０４５６】

【化１２５】

【０４５７】 実施例１２で得られた化合物の代わりに、実施例１７で得た化合物３０ｍｇ（
６８ｐｍｏｌ）を用いることを除いては実施例５７と同じ手順に従って反応を行
い、目的化合物２２．８ｍｇ（収率７８％）を得た。

【０４５８】

【数８４】

【０４５９】 実施例６６：６，８−ジフルオロ−２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−
３−ヒドロキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン（化合物２１）の合成

【０４６０】

【化１２６】

【０４６１】 実施例１２で得られた化合物の代わりに、実施例１８で得た化合物３０ｍｇ（
９４ｐｍｏｌ）を用いることを除いては実施例５７と同じ手順に従って反応を行
い、目的化合物２５ｍｇ（収率８６％）を得た。

【０４６２】

【数８５】

【０４６３】 実施例６７：６−クロロ−２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−３−ヒド
ロキシ−７−メチル−４Ｈ−クロメン−４−オン（化合物２２）の合成

【０４６４】

【化１２７】

【０４６５】 実施例１２で得られた化合物の代わりに、実施例１９で得た化合物３０ｍｇ（
９１ｐｍｏｌ）を用いることを除いては実施例５７と同じ手順に従って反応を行
い、目的化合物２１．０ｍｇ（収率７３％）を得た。

【０４６６】

【数８６】

【０４６７】 実施例６８：２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−３−ヒドロキシ−７−
メトキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン（化合物２３）の合成

【０４６８】

【化１２８】

【０４６９】 実施例１２で得られた化合物の代わりに、実施例６で得た化合物５０ｍｇ（１
５９ｐｍｏｌ）を用い、三臭化ホウ素（ＢＢｒ₃）１．５モル当量を用いること
を除いては実施例５７と同じ手順に従って反応を行った。得られた生成物を分取
用ＴＬＣによって分離し、目的化合物２８ｍｇ（収率６０％）を得た。

【０４７０】

【数８７】

【０４７１】 実施例６９：２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−３，８−ジヒドロキシ
−７−メトキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン（化合物２４）の合成

【０４７２】

【化１２９】

【０４７３】 実施例１２で得られた化合物の代わりに、実施例２０で得た化合物３０ｍｇ（
８７ｐｍｏｌ）を用いることを除いては実施例５７と同じ手順に従って反応を行
い、目的化合物１５ｍｇ（収率５４％）を得た。

【０４７４】

【数８８】

【０４７５】 実施例７０：２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−３，８−ジヒドロキシ
−４Ｈ−クロメン−４−オン（化合物２５）の合成

【０４７６】

【化１３０】

【０４７７】 実施例１２で得られた化合物の代わりに、実施例２１で得た化合物３０ｍｇ（
９６ｐｍｏｌ）を用いることを除いては実施例５７と同じ手順に従って反応を行
い、目的化合物１６ｍｇ（収率５８％）を得た。

【０４７８】

【数８９】

【０４７９】 実施例７１：２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−６，７−ジメチル−３
−ヒドロキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン（化合物２６）の合成

【０４８０】

【化１３１】

【０４８１】 実施例１２で得られた化合物の代わりに、実施例２２で得た化合物３０ｍｇ（
９６ｐｍｏｌ）を用いることを除いては実施例５７と同じ手順に従って反応を行
い、目的化合物２５ｍｇ（収率８６％）を得た。

【０４８２】

【数９０】

【０４８３】 実施例７２：２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−３−ヒドロキシ−５−
メトキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン（化合物２７）の合成

【０４８４】

【化１３２】

【０４８５】 実施例１２で得られた化合物の代わりに、実施例４で得た化合物６０ｍｇ（１
９０ｐｍｏｌ）を用い、三臭化ホウ素（ＢＢｒ₃）１．５モル当量を用いること
を除いては実施例５７と同じ手順に従って反応を行った。得られた生成物を分取
用ＴＬＣによって分離し、目的化合物２３ｍｇ（収率４０％）を得た。

【０４８６】

【数９１】

【０４８７】 実施例７３：Ｎ−［２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−３−ヒドロキシ
−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル］−４−メチルベンゼンスルホンアミ
ド（化合物２８）の合成

【０４８８】

【化１３３】

【０４８９】 実施例２５で得られた化合物２０ｍｇ（４４．３ｐｍｏｌ）を３ｍｌのメチレ
ンクロリドで過量の三臭化ホウ素（ＢＢｒ₃）によって室温で３時間反応した。
反応完結後に得られた生成物を減圧濃縮し、１０％メタノール／メチレンクロリ
ド溶媒を用いて分取用ＴＬＣによって分離し、目的化合物２．８ｍｇ（収率１４
．３％）を得た。

【０４９０】

【数９２】

【０４９１】 実施例７４：４−ブロモ−Ｎ−［２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−３
−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル］ベンゼンスルホンアミ
ド（化合物２９）の合成

【０４９２】

【化１３４】

【０４９３】 実施例７３と同じ手順に従い、実施例２５で得られた化合物の代わりに、実施
例２６で得た化合物２０ｍｇ（３８．７ｐｍｏｌ）を用い、目的化合物１４ｍｇ
（収率７１．５％）を得た。

【０４９４】

【数９３】

【０４９５】 実施例７５：３−ブロモ−Ｎ−［２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−３
−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル］ベンゼンスルホンアミ
ド（化合物３０）の合成

【０４９６】

【化１３５】

【０４９７】 実施例７３と同じ手順に従い、実施例２７で得られた化合物３０ｍｇ（５８．
１ｐｍｏｌ）を用い、目的化合物１６ｍｇ（収率５４．５％）を得た。

【０４９８】

【数９４】

【０４９９】 実施例７６：Ｎ−［２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−３−ヒドロキシ
−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル］−２−ナフタレンスルホンアミド（
化合物３１）の合成

【０５００】

【化１３６】

【０５０１】 実施例７３と同じ手順に従い、実施例２８で得られた化合物２７ｍｇ（５５．
４ｐｍｏｌ）を用い、目的化合物１１ｍｇ（収率４１．７％）を得た。

【０５０２】

【数９５】

【０５０３】 実施例７７：Ｎ−［２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−３−ヒドロキシ
−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル］−５−（ジメチルアミノ）−１−ナ
フタレンスルホンアミド（化合物３２）の合成

【０５０４】

【化１３７】

【０５０５】 実施例７３と同じ手順に従い、実施例２９で得られた化合物２２ｍｇ（４１．
５ｐｍｏｌ）を用い、目的化合物１１ｍｇ（収率５１％）を得た。

【０５０６】

【数９６】

【０５０７】 実施例７８：Ｎ−［２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−３−ヒドロキシ
−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル］−２−（１−ナフチル）−１−エタ
ンスルホンアミド（化合物３３）の合成

【０５０８】

【化１３８】

【０５０９】 実施例７３と同じ手順に従い、実施例３０で得られた化合物３２ｍｇ（６２ｐ
ｍｏｌ）を用い、目的化合物９ｍｇ（収率２８．８％）を得た。

【０５１０】

【数９７】

【０５１１】 実施例７９：４，５−ジブロモ−Ｎ−［２−（３，４−ジヒドロキシフェニル
）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル］−２−チオフェ
ンスルホンアミド（化合物３４）の合成

【０５１２】

【化１３９】

【０５１３】 実施例７３と同じ手順に従い、実施例３１で得られた化合物２０ｍｇ（３３．
２ｐｍｏｌ）を用い、目的化合物１０ｍｇ（収率５０．９％）を得た。

【０５１４】

【数９８】

【０５１５】 実施例８０：Ｎ−［２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−３−ヒドロキシ
−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−
スルホンアミド（化合物３５）の合成

【０５１６】

【化１４０】

【０５１７】 実施例７３と同じ手順に従い、実施例３２で得られた化合物３５ｍｇ（６８．
２ｐｍｏｌ）を用い、目的化合物７．２ｍｇ（収率２１％）を得た。

【０５１８】

【数９９】

【０５１９】 実施例８１：Ｎ−［２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−３−ヒドロキシ
−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル］−５−（イソオキサゾリル）−２−
チオフェンスルホンアミド（化合物３６）の合成

【０５２０】

【化１４１】

【０５２１】 実施例７３と同じ手順に従い、実施例３３で得られた化合物２９ｍｇ（５６．
８ｐｍｏｌ）を用い、目的化合物１８．７ｍｇ（収率６６％）を得た。

【０５２２】

【数１００】

【０５２３】 実施例８２：Ｎ−［２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−３−ヒドロキシ
−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル］−５−（２−ピリジニル）−２−チ
オフェンスルホンアミド（化合物３７）の合成

【０５２４】

【化１４２】

【０５２５】 実施例７３と同じ手順に従い、実施例３４で得られた化合物３０ｍｇ（５７．
６ｐｍｏｌ）を用い、目的化合物２９ｍｇ（収率９９％）を得た。

【０５２６】

【数１０１】

【０５２７】 実施例８３：Ｎ−［２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−３−ヒドロキシ
−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル］−３，４−ジフルオロベンゼンスル
ホンアミド（化合物３８）の合成

【０５２８】

【化１４３】

【０５２９】 実施例７３と同じ手順に従い、実施例３５で得られた化合物２２ｍｇ（４６．
５ｐｍｏｌ）を用い、目的化合物１１．４ｍｇ（収率５３．１％）を得た。

【０５３０】

【数１０２】

【０５３１】 実施例８４：Ｎ−［２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−３−ヒドロキシ
−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル］−４−（トリフルオロメチル）ベン
ゼンスルホンアミド（化合物３９）の合成

【０５３２】

【化１４４】

【０５３３】 実施例７３と同じ手順に従い、実施例３６で得られた化合物１２ｍｇ（２３．
７ｐｍｏｌ）を用い、目的化合物１０ｍｇ（収率８５．５％）を得た。

【０５３４】

【数１０３】

【０５３５】 実施例８５：４−クロロ−Ｎ−［２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−３
−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル］−３−ニトロベンゼン
スルホンアミド（化合物４０）の合成

【０５３６】

【化１４５】

【０５３７】 実施例７３と同じ手順に従い、実施例３７で得られた化合物２０ｍｇ（３８．
７ｐｍｏｌ）を用い、目的化合物１９ｍｇ（収率９７．３％）を得た。

【０５３８】

【数１０４】

【０５３９】 実施例８６：３−クロロ−Ｎ−［２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−３
−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル］−１−プロパンスルホ
ンアミド（化合物４１）の合成

【０５４０】

【化１４６】

【０５４１】 実施例７３と同じ手順に従い、実施例３８で得られた化合物２０ｍｇ（４５．
７ｐｍｏｌ）を用い、目的化合物１９ｍｇ（収率９７．８％）を得た。

【０５４２】

【数１０５】

【０５４３】 実施例８７：Ｎ−［２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−３−ヒドロキシ
−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル］−２，４−ジフルオロベンゼンスル
ホンアミド（化合物４２）の合成

【０５４４】

【化１４７】

【０５４５】 実施例７３と同じ手順に従い、実施例３９で得られた化合物２０ｍｇ（４２ｐ
ｍｏｌ）を用い、目的化合物９．４ｍｇ（収率４８．６％）を得た。

【０５４６】

【数１０６】

【０５４７】 実施例８８：Ｎ−［２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−３−ヒドロキシ
−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル］−４−フルオロベンゼンスルホンア
ミド（化合物４３）の合成

【０５４８】

【化１４８】

【０５４９】 実施例７３と同じ手順に従い、実施例４０で得られた化合物２０ｍｇ（４４ｐ
ｍｏｌ）を用い、目的化合物５．２ｍｇ（収率２６．５％）を得た。

【０５５０】

【数１０７】

【０５５１】 実施例８９：Ｎ−［２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−３−ヒドロキシ
−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル］−２−（２，２，２−トリフルオロ
アセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリンスルホンアミド
（化合物４４）の合成

【０５５２】

【化１４９】

【０５５３】 実施例７３と同じ手順に従い、実施例４１で得られた化合物２０ｍｇ（３４ｐ
ｍｏｌ）を用い、目的化合物３．５ｍｇ（収率１７．６％）を得た。

【０５５４】

【数１０８】

【０５５５】 実施例９０：４−（｛［２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−３−ヒドロ
キシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル］アミノ｝スルホニル）安息香酸
（化合物４５）の合成

【０５５６】

【化１５０】

【０５５７】 実施例７３と同じ手順に従い、実施例４２で得られた化合物２０ｍｇ（４１．
５ｐｍｏｌ）を用い、目的化合物９．６ｍｇ（収率４９％）を得た。

【０５５８】

【数１０９】

【０５５９】 実施例９１：Ｎ−［２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−３−ヒドロキシ
−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−
７−イソキノリンスルホンアミド（化合物４６）の合成

【０５６０】

【化１５１】

【０５６１】 実施例７３と同じ手順に従い、実施例４３で得られた化合物１４．４ｍｇ（２
９．２ｐｍｏｌ）を用い、目的化合物７．８ｍｇ（収率５５．６％）を得た。

【０５６２】

【数１１０】

【０５６３】 実施例９２：Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−［２−（３，４−ジヒドロキシフェ
ニル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル］スルファミ
ド（化合物４７）の合成

【０５６４】

【化１５２】

【０５６５】 実施例７３と同じ手順に従い、実施例４４で得られた化合物６ｍｇ（１３ｐｍ
ｏｌ）を用い、目的化合物１．５ｍｇ（収率２５．８％）を得た。

【０５６６】

【数１１１】

【０５６７】 実施例９３：Ｎ−［２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−３−ヒドロキシ
−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル］−４−（４−モルホリニル）−３−
ニトロベンゼンスルホンアミド（化合物４８）の合成

【０５６８】

【化１５３】

【０５６９】 実施例７３と同じ手順に従い、実施例４５で得られた化合物２０ｍｇ（３５．
２ｐｍｏｌ）を用い、目的化合物５ｍｇ（収率２５．５％）を得た。

【０５７０】

【数１１２】

【０５７１】 実施例９４：Ｎ−［２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−３−ヒドロキシ
−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル］−４−（４−メチル−１−ピペラジ
ニル）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド（化合物４９）の合成

【０５７２】

【化１５４】

【０５７３】 実施例７３と同じ手順に従い、実施例４６で得られた化合物３０ｍｇ（５１．
７ｐｍｏｌ）を用い、目的化合物２２．５ｍｇ（収率７６．５％）を得た。

【０５７４】

【数１１３】

【０５７５】 実施例９５：３−アミノ−Ｎ−［２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−３
−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル］−４−（４−メチル−
１−ピペラジニル）ベンゼンスルホンアミド（化合物５０）の合成

【０５７６】

【化１５５】

【０５７７】 実施例９４で得られた化合物１０ｍｇ（１７．６ｐｍｏｌ）を５ｍｌのメタノ
ールに溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ触媒量を入れ、室温で１気圧水素ガス下、３時間
に亘って反応させた。得られた生成物をセライトパッドによって濾過し、メタノ
ールで洗浄した。濾液を濃縮した後、乾燥し、目的化合物６．４ｍｇ（収率６７
．５％）を得た。

【０５７８】

【数１１４】

【０５７９】 実施例９６：Ｎ−［２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−３−ヒドロキシ
−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル］アセトアミド（化合物５１）の合成

【０５８０】

【化１５６】

【０５８１】 実施例２３で得られた化合物２０ｍｇ（５９ｐｍｏｌ）をメチレンクロリド２
ｍｌに溶解し、過量の三臭化ホウ素（ＢＢｒ₃）によって室温で３時間に亘って
反応した。得られた生成物を濃縮した。生成された固体をメチレンクロリドと１
０％メタノール／メチレンクロリドで洗浄して濾過、乾燥し、目的化合物１８ｍ
ｇ（収率９３％）を得た。

【０５８２】

【数１１５】

【０５８３】 実施例９７：Ｎ−［２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−３−ヒドロキシ
−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル］ベンズアミド（化合物５２）の合成

【０５８４】

【化１５７】

【０５８５】 実施例９６と同じ手順に従い、実施例２３で得られた化合物の代わりに、実施
例４７で得た化合物３０ｍｇ（７４．８ｐｍｏｌ）を用い、目的化合物２４．８
ｍｇ（収率８５％）を得た。

【０５８６】

【数１１６】

【０５８７】 実施例９８：４−クロロ−Ｎ−［２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−３
−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル］ベンズアミド（化合物
５３）の合成

【０５８８】

【化１５８】

【０５８９】 実施例９６と同じ手順に従い、実施例２３で得られた化合物の代わりに、実施
例４８で得た化合物２０ｍｇ（４６ｐｍｏｌ）を用い、目的化合物１３ｍｇ（収
率６６．７％）を得た。

【０５９０】

【数１１７】

【０５９１】 実施例９９：Ｎ−ベンジル−Ｎ’−［２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）
−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル］ウレア（化合物５
４）の合成

【０５９２】

【化１５９】

【０５９３】 実施例４９で得られた化合物３０ｍｇ（６９．７ｐｍｏｌ）を３ｍｌのメチレ
ンクロリドに入れ、混合物を３モル当量の三臭化ホウ素（ＢＢｒ₃）と室温で３
時間に亘って反応した。メタノールで残存する三臭化ホウ素を分解し、減圧濃縮
した。生成された固体をメチレンクロリドと１０％メタノール／メチレンクロリ
ドで洗浄して濾過後乾燥し、目的化合物２３ｍｇ（収率７８．９％）を得た。

【０５９４】

【数１１８】

【０５９５】 実施例１００：Ｎ−（４−ブロモフェニル）−Ｎ’−［２−（３，４−ジヒド
ロキシフェニル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル］
ウレア（化合物５５）の合成

【０５９６】

【化１６０】

【０５９７】 実施例９９と同じ手順に従い、実施例４９で得られた化合物の代わりに、実施
例５０で得た化合物２０ｍｇ（４０ｐｍｏｌ）を用い、目的化合物１８ｍｇ（収
率９２．５％）を得た。

【０５９８】

【数１１９】

【０５９９】 実施例１０１：Ｎ−［２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−３−ヒドロキ
シ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル］−Ｎ’−フェニルウレア（化合物
５６）の合成

【０６００】

【化１６１】

【０６０１】 実施例９９と同じ手順に従い、実施例４９で得られた化合物の代わりに、実施
例５１で得た化合物１９ｍｇ（４５．６ｐｍｏｌ）を用い、目的化合物１５ｍｇ
（収率８１％）を得た。

【０６０２】

【数１２０】

【０６０３】 実施例１０２：Ｎ−ベンゾイル−Ｎ’−［２−（３，４−ジヒドロキシフェニ
ル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル］ウレア（化合
物５７）の合成

【０６０４】

【化１６２】

【０６０５】 実施例９９と同じ手順に従い、実施例４９で得られた化合物の代わりに、実施
例５２で得た化合物２４ｍｇ（５４ｐｍｏｌ）を用い、目的化合物１８ｍｇ（収
率７７％）を得た。

【０６０６】

【数１２１】

【０６０７】 実施例１０３：Ｎ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ’−［２−（３，４−ジヒド
ロキシフェニル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル］
ウレア（化合物５８）の合成

【０６０８】

【化１６３】

【０６０９】 実施例９９と同じ手順に従い、実施例４９で得られた化合物の代わりに、実施
例５３で得た化合物２４ｍｇ（４８．４ｐｍｏｌ）を用い、目的化合物２０ｍｇ
（収率８５．５％）を得た。

【０６１０】

【数１２２】

【０６１１】 実施例１０４：Ｎ−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ’−［２−（３，４−
ジヒドロキシフェニル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−
イル］ウレア（化合物５９）の合成

【０６１２】

【化１６４】

【０６１３】 実施例９９と同じ手順に従い、実施例４９で得られた化合物の代わりに、実施
例５４で得た化合物２６ｍｇ（５３．６ｐｍｏｌ）を用い、目的化合物２５ｍｇ
（収率９８．５％）を得た。

【０６１４】

【数１２３】

【０６１５】 実施例１０５：Ｎ−（３−シアノフェニル）−Ｎ’−［２−（３，４−ジヒド
ロキシフェニル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル］
ウレア（化合物６０）の合成

【０６１６】

【化１６５】

【０６１７】 実施例９９と同じ手順に従い、実施例４９で得られた化合物の代わりに、実施
例５５で得た化合物１０ｍｇ（２２．６ｐｍｏｌ）を用い、目的化合物４．９ｍ
ｇ（収率５０．４％）を得た。

【０６１８】

【数１２４】

【０６１９】 実施例１０６：Ｎ−［２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−３−ヒドロキ
シ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル］−Ｎ’−（４−ニトロフェニル）
ウレア（化合物６１）の合成

【０６２０】

【化１６６】

【０６２１】 実施例９９と同じ手順に従い、実施例４９で得られた化合物の代わりに、実施
例５６で得た化合物２５ｍｇ（５４ｐｍｏｌ）を用い、目的化合物２４ｍｇ（収
率９８％）を得た。

【０６２２】

【数１２５】

【０６２３】 実施例１０７：Ｎ−（４−アミノフェニル）−Ｎ’−［２−（３，４−ジヒド
ロキシフェニル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル］
ウレア（化合物６２）の合成

【０６２４】

【化１６７】

【０６２５】 実施例１０６で得られた化合物１６ｍｇ（３５．６ｐｍｏｌ）をメタノール２
ｍｌに溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃを触媒量入れ、１気圧水素ガス下で３時間反応し
た。得られた生成物をセライトパッドで濾過し、メタノールで洗浄した後、濾液
を減圧濃縮し、目的化合物３．５ｍｇ（収率２３％）を得た。

【０６２６】

【数１２６】

【０６２７】 実験例１ ＣＤＫ２／サイクリンＡおよびＣＤＫ４／サイクリンＤ１酵素の阻害能検索 ＣＤＫ２抑制能に対する実験はキタガワ法［参照：Ｋｉｔａｇａｗａ，Ｍ．ｅ
ｔ ａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ９：２５４９，１９９４］に従って測定し、ＣＤ
Ｋ４抑制能はカールソン法［参照：Ｃａｒｌｓｏｎ， Ｂ．Ａ．ｅｔ ａｌ．，
Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ５６：２４７３，１９９６］に従って測定した
。

【０６２８】 ＣＤＫ２としては、ＣＤＫ２遺伝子を発現するバキュロウイルスとサイクリン
Ａ遺伝子を発現するバキュロウイルスを同時に感染させた昆虫細胞抽出液または
これより精製された活性酵素を用いた。ＣＤＫ４酵素もまた、ＣＤＫ４遺伝子を
発現するバキュロウイルスとサイクリンＤ１遺伝子を発現するバキュロウイルス
を同時に感染させた昆虫細胞から得た。ＣＤＫ２の基質としては、ヒストンＨ１
やＲｂタンパク質を用い、ＣＤＫ４の基質としてはＲｂタンパク質を用いた。

【０６２９】 ＣＤＫ２／サイクリンＡ及びＣＤＫ４／サイクリンＤ１の酵素活性度の測定は
具体的に次のように行った。

【０６３０】 約１００ｎｇの酵素を２０μｇのＧＳＴ−ＲＢタンパク質、１００μＭ ＡＴ
Ｐ、５μ Ｃｉ Ｐ³²−γ−ＡＴＰを含む総１００μｌの２０ｍＭ トリス（ｐＨ
８．０）、１００ｍＭ ＮａＣｌ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ₂緩衝溶液中、３０℃で３
０分間反応した。その後、ＥＤＴＡ溶液を加えてその濃度が２０ｍＭとなるよう
にし、酵素反応を終結した。次いで３０μｌの５０％グルタチオンビード（Ｐｈ
ａｒｍａｃｉａから購買）を加え、ＧＳＴ−ＲＢをビードに取付けた後、これを
２０ｍＭ トリス（ｐＨ ８．０）、１００ｍＭ ＮａＣｌ、１０ｍＭ ＥＤＴＡ溶
液で３回洗浄し、閃光計数を測定した。化合物の阻害能を分析するため、適当濃
度の阻害剤を酵素反応溶液に加えて上述の方法によって酵素活性度を測定した。

【０６３１】 かかる方法によって測定した本発明による化学式（１）の化合物のＣＤＫ２お
よびＣＤＫ４に対する阻害活性はＩＣ₅₀値で示した。測定結果は、下記表１に示
した。実施例に含まれていない化合物（化合物６３，６４，６５，６６）も実施
例と同じ手順に従って合成、精製し、ＩＣ₅₀値を測定した。

【０６３２】

【表１Ａ】

【０６３３】

【表１Ｂ】

【０６３４】

【表１Ｃ】

【０６３５】

【表１Ｄ】

【０６３６】

【表１Ｅ】

【０６３７】

【表１Ｆ】

【０６３８】

【表１Ｇ】

【０６３９】

【表１Ｈ】

【０６４０】

【表１Ｉ】

【０６４１】

【表１Ｊ】

【０６４２】 前記表１に記載の結果からわかるように、本発明による化学式（１）の新規な
フラボン誘導体化合物は優れたＣＤＫ２およびＣＤＫ４阻害活性を示し、したが
って、抗癌剤として有用に用いることができる。

【０６４３】 さらに、ＣＤＫ２に相同性があって同一ファミリーに含まれるＣＤＫ５に対す
る阻害作用を有するため、神経変性疾病治療剤として有用であり得る（参照：Ｊ
ｏｈｎ Ｌｅｕ ｅｔ ａｌ．，“Ｎｅｕｒｏｎａｌ ＣＤＣ２−ｌｉｋｅ ｋｉｎ
ａｓｅ”，ＴＩＢＳ，Ｊａｎｕａｒｙ １９９５，ｐｐ３３〜３７）。

【０６４４】 実験例２ 急性毒性試験 実施例１４、１７、７３、８４、９６および１０２においてそれぞれ得られた
化合物１４、１７、２８、３９、５１および５７の急性経口毒性を次のように調
べた。

【０６４５】 化合物をそれぞれ異なる様々な濃度で含有する溶液から製造した後、ＩＣＲ系
統の雄性マウスに１ｋｇ当たり、１０ｍｌの投与量で経口投与した。

【０６４６】 投与後、致死率および七日間の症状を観測し、リッチフィールドウィルコクソ
ン（Ｌｉｔｃｈｆｉｅｌｄ−Ｗｉｌｃｏｘｏｎ）方法によってＬＤ₅₀致死量値（
ｍｇ／ｋｇ）を計算し、その結果を表２に示した。

【０６４７】

【表２】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/4436 Ａ６１Ｋ 31/4436 31/4725 31/4725 31/496 31/496 31/5377 31/5377 Ａ６１Ｐ 25/28 Ａ６１Ｐ 25/28 35/00 35/00 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 405/12 Ｃ０７Ｄ 405/12 405/14 405/14 407/04 407/04 409/12 409/12 409/14 409/14 413/14 413/14 (31)優先権主張番号 １９９９／１３２２５ (32)優先日 平成11年４月15日(1999．4．15) (33)優先権主張国 韓国（ＫＲ） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ， ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，Ｇ Ｂ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ， ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，Ｍ Ｇ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ， ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，Ｖ Ｎ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 キム ヨン クァン 大韓民国 305−340 デジョン ユソン− グ ドリョン−ドン 381−42 (72)発明者 イー ジン ホー 大韓民国 305−340 デジョン ユソン− グ ドリョン−ドン エルジアパート ＃８−410 (72)発明者 キム ジョン ヒョン 大韓民国 305−340 デジョン ユソン− グ ドリョン−ドン 386−１ エルジキ スクサ ＃312 (72)発明者 キム ドン ミョン 大韓民国 305−503 デジョン ユソン− グ ソンガン−ドン ソンガングリーンア パート ＃302−305 (72)発明者 ソン ホー ソン 大韓民国 305−340 デジョン ユソン− グ ドリョン−ドン 388−11 エルジヨ ンリップ ＃４ (72)発明者 キム サン ウン 大韓民国 305−340 デジョン ユソン− グ ドリョン−ドン エルジアパート ＃８−201 (72)発明者 キム ユニス ウン キョン 大韓民国 305−340 デジョン ユソン− グ ドリョン−ドン エルジアパート ＃８−506 Ｆターム(参考） 4C062 EE49 EE51 EE52 4C063 AA01 AA03 BB01 BB08 BB09 CC81 CC92 DD12 DD15 DD78 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 BA08 BA13 BB02 BC17 BC30 BC50 BC67 BC73 GA09 MA01 MA04 NA14 ZA02 ZB26

Claims (15)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記化学式（１）の化合物、その薬剤学的に許容される塩、
   水和物、溶媒和物および異性体： 【化１】 ［式中、Ｒ₁、Ｒ₃およびＲ₄はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ア
   ルキル、低級アルコキシ、アミノまたはニトロを示し、Ｒ₂は水素、ハロゲン、
   ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ、ニトロまたは 【化２】 を示し、 （ここで、Ａはアルキル、シクロアルキル、アラルキル、アシルまたはアリール
   によって任意に置換されたアミノを示し、この際、アリールはハロゲン、シアノ
   、ニトロおよびアミノからなる群より選ばれた一つまたは二つの置換基によって
   任意に置換されてもよく；またはハロゲノアルキルカルボニルによって任意に置
   換された１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンを示すか；またはアルキル
   、アリール、アラルキルまたはヘテロアリールを示し、これらそれぞれはアルキ
   ル、ハロゲノアルキル、ハロゲン、ジアルキルアミノ、フェニル、ニトロ、アミ
   ノ、イソオキサゾール、ピリジン、カルボキシ、モルホリン、メチルピペラジン
   およびシアノからなる群より選ばれた一つまたは二つの置換基によって任意に置
   換されてもよく、ＹはＳＯ₂またはＣＯを示し、Ｂは水素またはアルキルを示す
   。）、 Ｒ₅は水素またはヒドロキシを示し、および Ｒ₆およびＲ₇は互いにｏ−、ｍ−またはｐ−位置に置換され、それぞれ独立に
   水素、ヒドロキシ、ハロゲンまたは低級アルコキシを示すか、共に低級アルキレ
   ンジオキシを示す。］。
2. 【請求項２】 Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₄はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、
   ヒドロキシ、低級アルコキシまたはニトロを示し（但し、これら四つの置換基の
   うち二つ以上は水素である）、 Ｒ₅は水素またはヒドロキシを示し、および Ｒ₆およびＲ₇は互いにｏ−、ｍ−またはｐ−位置に置換され、それぞれ独立に
   水素、ヒドロキシ、ハロゲンまたは低級アルコキシを示すか、共に低級アルキレ
   ンジオキシを示す請求項１に記載の化合物。
3. 【請求項３】 Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₄はそれぞれ独立に水素、クロロ、ヒ
   ドロキシ、メトキシまたはニトロを示し（但し、これら四つの置換基のうち二つ
   以上は水素である）、 Ｒ₅は水素またはヒドロキシを示し、および Ｒ₆およびＲ₇は互いにｏ−、ｍ−またはｐ−位置に置換され、それぞれ独立に
   水素、ヒドロキシ、クロロまたはメトキシを示すか、共にメチレンジオキシを示
   す請求項２に記載の化合物。
4. 【請求項４】 Ｒ₁は水素、ヒドロキシ、低級アルコキシまたはアミノを示
   し、 Ｒ₂およびＲ₃はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、
   低級アルコキシまたはアミノを示し、 Ｒ₄は水素、ハロゲン、ヒドロキシまたは低級アルコキシを示し、 Ｒ₅はヒドロキシを示し、および Ｒ₆およびＲ₇はそれぞれ３−ヒドロキシおよび４−ヒドロキシを示す請求１に
   記載の化合物。
5. 【請求項５】 Ｒ₁は水素、ヒドロキシまたは低級アルコキシを示し、 Ｒ₂は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシまたはア
   ミノを示し、 Ｒ₃は水素、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシまたはアミノを示し
   、および Ｒ₄は水素、ハロゲンまたはヒドロキシを示す請求項４に記載の化合物。
6. 【請求項６】 Ｒ₁は水素、ヒドロキシまたはメトキシを示し、 Ｒ₂は水素、臭素、ヒドロキシ、メチルまたはアミノを示し、 Ｒ₃は水素、ヒドロキシ、メチル、メトキシまたはアミノを示し、および Ｒ₄は水素、ハロゲンまたはヒドロキシを示す請求項５に記載の化合物。
7. 【請求項７】 Ｒ₁、Ｒ₃およびＲ₄はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、ヒド
   ロキシ、アルキルまたはアミノを示し（但し、これら三つの置換基のうち二つ以
   上は水素である）、Ｒ₂は 【化３】 を示し、 （ここで、Ａはアルキル、シクロアルキル、アラルキル、アシルまたはアリール
   によって任意に置換されたアミノを示し、この際、アリールはハロゲン、シアノ
   、ニトロおよびアミノからなる群より選ばれた一つまたは二つの置換基によって
   任意に置換されてもよく；またはハロゲノアルキルカルボニルによって任意に置
   換された１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンを示すか；またはアルキル
   、アリール、アラルキルまたはヘテロアリールを示し、これらそれぞれはアルキ
   ル、ハロゲノアルキル、ハロゲン、ジアルキルアミノ、フェニル、ニトロ、アミ
   ノ、イソオキサゾール、ピリジン、カルボキシ、モルホリン、メチルピペラジン
   およびシアノからなる群より選ばれた一つまたは二つの置換基によって任意に置
   換されてもよく、ＹはＳＯ₂またはＣＯを示し、Ｂは水素またはアルキルを示す
   。）、 Ｒ₅はヒドロキシを示し、および Ｒ₆およびＲ₇はそれぞれ３−ヒドロキシおよび４−ヒドロキシを示す請求項１
   に記載の化合物。
8. 【請求項８】 Ｒ₁、Ｒ₃およびＲ₄はそれぞれ水素を示し、 Ａはシクロアルキルによって任意に置換されたアミノを示し、またはハロゲノ
   アルキルカルボニルによって任意に置換された１，２，３，４−テトラヒドロイ
   ソキノリンを示すか；またはアルキル、アリール、アラルキルまたはヘテロアリ
   ールを示し、これらそれぞれはアルキル、ハロゲノアルキル、ハロゲン、ジアル
   キルアミノ、フェニル、ニトロ、アミノ、イソオキサゾール、ピリジン、カルボ
   キシ、モルホリンおよびメチルピペラジンからなる群より選ばれた一つまたは二
   つの置換基によって任意に置換されてもよく、 ＹはＳＯ₂を示し、および Ｂは水素を示す請求項７に記載の化合物。
9. 【請求項９】 Ａはハロゲノアルキルカルボニルによって任意に置換された
   １，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンを示すか；またはアリールまたはヘ
   テロアリールを示し、これらそれぞれはアルキル、ハロゲノアルキル、ハロゲン
   、ジアルキルアミノ、フェニル、ニトロ、アミノ、イソオキサゾール、ピリジン
   、カルボキシ、モルホリンおよびメチルピペラジンからなる群より選ばれた一つ
   または二つの置換基によって任意に置換されてもよい請求項８に記載の化合物。
10. 【請求項１０】 Ｒ₁、Ｒ₃およびＲ₄はそれぞれ水素を示し、 Ａはシクロアルキル、アラルキル、アシルまたはアリールによって任意に置換
    されたアミノを示し、この際、アリールはハロゲン、シアノ、ニトロおよびアミ
    ノからなる群より選ばれた一つまたは二つの置換基によって任意に置換され；ま
    たはアルキルまたはアリールを示し、これらそれぞれはハロゲンによって置換さ
    れてもよく、 ＹはＣＯを示し、および Ｂは水素を示す請求項７に記載の化合物。
11. 【請求項１１】 Ａはアリールによって置換されたアミノを示し、この際、
    アリールはハロゲン、シアノ、ニトロおよびアミノからなる群より選ばれた一つ
    または二つの置換基によって置換されたアリールを示す請求項１０に記載の化合
    物。
12. 【請求項１２】 ２−（４−クロロ−フェニル）−7−メトキシ−クロメン
    −４−オン、 ７−メトキシ−2−フェニル−クロメン−4−オン、 ７−ヒドロキシ−２−フェニル−クロメン−４−オン、 ２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−３−ヒドロキシ−５−メ
    トキシ−クロメン−４−オン、 ２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−３−ヒドロキシ−６−メ
    トキシ−クロメン−４−オン、 ２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−３−ヒドロキシ−７−メ
    トキシ−クロメン−４−オン、 ３−ヒドロキシ−７−メトキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）−クロメン
    −４−オン、 ２−（４−クロロ−フェニル）−３−ヒドロキシ−７−メトキシ−クロメン−
    ４−オン、 ６−クロロ−３−ヒドロキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）−８−ニトロ
    −クロメン−４−オン、 ６，８−ジクロロ−３−ヒドロキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）−クロ
    メン−４−オン、 ３−ヒドロキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）−クロメン−４−オン、 ６−クロロ−２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−３−ヒドロキシ−４Ｈ
    −クロメン−４−オン、 ６−ブロモ−２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−３−ヒドロキシ−４Ｈ
    −クロメン−４−オン、 ２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−３，６−ジヒドロキシ−４Ｈ−クロ
    メン−４−オン、 ６−アミノ−２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−３−ヒドロキシ−４Ｈ
    −クロメン−４−オン、 ２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−３−ヒドロキシ−６−メトキシ−４
    Ｈ−クロメン−４−オン、 ６−フルオロ−２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−３−ヒドロキシ−４
    Ｈ−クロメン−４−オン、 ６−メチル−２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−３−ヒドロキシ−４Ｈ
    −クロメン−４−オン、 ６，８−ジクロロ−２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−３−ヒドロキシ
    −４Ｈ−クロメン−４−オン、 ６，８−ジブロモ−２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−３−ヒドロキシ
    −４Ｈ−クロメン−４−オン、 ６，８−ジフルオロ−２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−３−ヒドロキ
    シ−４Ｈ−クロメン−４−オン、 ６−クロロ−２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−３−ヒドロキシ−７−
    メチル−４Ｈ−クロメン−４−オン、 ２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−３−ヒドロキシ−７−メトキシ−４
    Ｈ−クロメン−４−オン、 ２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−３，８−ジヒドロキシ−７−メトキ
    シ−４Ｈ−クロメン−４−オン、 ２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−３，８−ジヒドロキシ−４Ｈ−クロ
    メン−４−オン、 ２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−６，７−ジメチル−３−ヒドロキシ
    −４Ｈ−クロメン−４−オン、 ２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−３−ヒドロキシ−５−メトキシ−４
    Ｈ−クロメン−４−オン、 Ｎ−［２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ
    −４Ｈ−クロメン−６−イル］−４−メチルベンゼンスルホンアミド、 ４−ブロモ−Ｎ−［２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−３−ヒドロキシ
    −４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル］ベンゼンスルホンアミド、 ３−ブロモ−Ｎ−［２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−３−ヒドロキシ
    −４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル］ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−［２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ
    −４Ｈ−クロメン−６−イル］−２−ナフタレンスルホンアミド、 Ｎ−［２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ
    −４Ｈ−クロメン−６−イル］−５−（ジメチルアミノ）−１−ナフタレンスル
    ホンアミド、 Ｎ−［２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ
    −４Ｈ−クロメン−６−イル］−２−（１−ナフチル）−１−エタンスルホンア
    ミド、 ４，５−ジブロモ−Ｎ−［２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−３−ヒド
    ロキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル］−２−チオフェンスルホンア
    ミド、 Ｎ−［２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ
    −４Ｈ−クロメン−６−イル］−［１，１’−ビフェニル］−４−スルホンアミ
    ド、 Ｎ−［２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ
    −４Ｈ−クロメン−６−イル］−５−（イソオキサゾリル）２−チオフェンスル
    ホンアミド、 Ｎ−［２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ
    −４Ｈ−クロメン−６−イル］−５−（２−ピリジニル）−２−チオフェンスル
    ホンアミド、 Ｎ−［２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ
    −４Ｈ−クロメン−６−イル］−３，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−［２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ
    −４Ｈ−クロメン−６−イル］−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホン
    アミド、 ４−クロロ−Ｎ−［２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−３−ヒドロキシ
    −４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル］−３−ニトロベンゼンスルホンアミ
    ド、 ３−クロロ−Ｎ−［２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−３−ヒドロキシ
    −４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル］−１−プロパンスルホンアミド、 Ｎ−［２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ
    −４Ｈ−クロメン−６−イル］−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−［２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ
    −４Ｈ−クロメン−６−イル］−４−フルオロベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−［２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ
    −４Ｈ−クロメン−６−イル］−２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−
    １，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリンスルホンアミド、 ４−（｛［２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−３−ヒドロキシ−４−オ
    キソ−４Ｈ−クロメン−６−イル］アミノ｝スルホニル）安息香酸、 Ｎ−［２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ
    −４Ｈ−クロメン−６−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノ
    リンスルホンアミド、 Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−［２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−３−
    ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル］−スルフィド、 Ｎ−［２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ
    −４Ｈ−クロメン−６−イル］−４−（４−モルホリニル）−３−ニトロベンゼ
    ンスルホンアミド、 Ｎ−［２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ
    −４Ｈ−クロメン−６−イル］−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−３−
    ニトロベンゼンスルホンアミド、 ３−アミノ−Ｎ−［２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−３−ヒドロキシ
    −４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル］−４−（４−メチル−１−ピペラジ
    ニル）ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−［２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ
    −４Ｈ−クロメン−６−イル］アセトアミド、 Ｎ−［２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ
    −４Ｈ−クロメン−６−イル］ベンズアミド、 ４−クロロ−Ｎ−［２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−３−ヒドロキシ
    −４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル］ベンズアミド、 Ｎ−ベンジル−Ｎ’−［２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−３−ヒドロ
    キシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル］ウレア、 Ｎ−（４−ブロモフェニル）−Ｎ’−［２−（３，４−ジヒドロキシフェニル
    ）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル］ウレア、 Ｎ−［２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ
    −４Ｈ−クロメン−６−イル］−Ｎ’−フェニルウレア、 Ｎ−ベンゾイル−Ｎ’−［２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−３−ヒド
    ロキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル］ウレア、 Ｎ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ’−［２−（３，４−ジヒドロキシフェニル
    ）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル］ウレア、 Ｎ−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ’−［２−（３，４−ジヒドロキシフ
    ェニル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル］−ウレア
    、 Ｎ−（３−シアノフェニル）−Ｎ’−［２−（３，４−ジヒドロキシフェニル
    ）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル］ウレア、 Ｎ−［２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ
    −４Ｈ−クロメン−６−イル］−Ｎ’−（４−ニトロフェニル）ウレア、 Ｎ−（４−アミノフェニル）−Ｎ’−［２−（３，４−ジヒドロキシフェニル
    ）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル］ウレア、 ２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−３−ヒドロキシ−４Ｈ−クロメン−
    ４−オン、 ２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−３，７−ジヒドロキシ−４Ｈ−クロ
    メン−４−オン、 ２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−３，５，７−トリヒドロキシ−４Ｈ
    −クロメン−４−オン、および ２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−３，７，８−トリヒドロキシ−４Ｈ
    −クロメン−４−オンからなる群より選ばれた請求項１に記載の化合物。
13. 【請求項１３】 ａ）下記化学式（４）の化合物をトリフルオロ酢酸の存在
    下で環化反応し、下記化学式（５）の化合物を製造した後、生成された化学式（
    ５）の化合物を溶媒中、酸化剤の存在下で酸化して下記化学式（１ａ）の化合物
    を得るか；または ｂ）下記化学式（６）の化合物を溶媒中、酢酸ナトリウムの存在下で環化反応
    して下記化学式（１ａ）の化合物を得るか；または ｃ）下記化学式（４）の化合物を溶媒中、塩基および過酸化水素存在下で環化
    反応して下記化学式（１ｂ）の化合物を得るか；または ｄ）化学式（１）の化合物において一つないし六つの低級アルコキシ基を三臭
    化ホウ素（ＢＢｒ₃）存在下で脱保護し、ヒドロキシまたはジヒドロキシ基に転
    換し、置換基Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₆およびＲ₇のうち、一つないし六つがヒド
    ロキシである化学式（１）の化合物を得るか；または ｅ）下記化学式（７）の２−ヒドロキシアセトフェノン誘導体を下記化学式（
    ８ａ）のピペロナールと反応して下記化学式（４ａ）の化合物を生成し、生成さ
    れた化学式（４ａ）の化合物を過酸化水素の存在下で環化反応して下記化学式（
    １ｃｃ）の化合物を得るか；または ｆ）前記で得られた化学式（１ｃｃ）の化合物を三臭化ホウ素（ＢＢｒ₃）と
    反応して下記化学式（１ｄｄ）の化合物を得るか；または ｇ）化学式（７ａ）の２−ヒドロキシアセトフェノン誘導体と化学式（８ａ）
    のピペロナールおよび水酸化ナトリウムをエタノール水溶液溶媒で反応して化学
    式（４ｂ）の化合物を生成し、生成された化学式（４ｂ）の化合物をメタノール
    溶媒で水酸化ナトリウム水溶液および過酸化水素と反応して化学式（１ｅ）の化
    合物を得るか；または ｈ）前記で得られた化学式（１ｅ）の化合物を硫酸水溶液とアルコール溶媒で
    反応して加水分解した化学式（９ａ）の化合物を生成し、生成された化学式（９
    ａ）の化合物を下記化学式（１０）の化合物または化学式（１１）の化合物と反
    応して下記化学式（１ｈｈ）の化合物を得るか；または ｉ）前記で得られた化学式（１ｈｈ）の化合物をメチレンクロリド溶媒で三臭
    化ホウ素（ＢＢｒ₃）と反応して下記化学式（１ｉ）の化合物を得て請求項１に
    定義の化学式（１）の化合物を製造する方法： 【化４】 【化５】 【化６】 【化７】 【化８】 【化９】 【化１０】 （式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₆、Ｒ₇、Ａ、ＹおよびＢは請求項１に定義した
    通りであって、 Ｘは反応離脱基であって、 Ａ’はアラルキル、アシルまたはアリールを示し、この際、アリールはハロゲ
    ン、シアノおよびニトロからなる群より選ばれた一つまたは二つの置換基によっ
    て任意に置換される。）。
14. 【請求項１４】 薬剤学的に許容される担体と共に活性成分として請求項１
    に定義の化学式（１）の化合物、その薬剤学的に許容される塩、水和物、溶媒和
    物また異性体を含有する抗癌剤組成物。
15. 【請求項１５】 薬剤学的に許容される担体と共に活性成分として請求項１
    に定義の化学式（１）化合物、その薬剤学的に許容される塩、水和物、溶媒和物
    または異性体を含有する神経変性疾病治療剤組成物。