KR19990069879A - 나프토퀴논 구조를 갖는 사이클린-의존 키나아제 저해제 화합물 - Google Patents

나프토퀴논 구조를 갖는 사이클린-의존 키나아제 저해제 화합물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 1 의 나프토퀴논 구조를 갖는 신규한 사이클린-의존 키나아제(cyclin-dependent kinases: CDKs) 저해제 화합물 및 약학적으로 허용되는 그의 염, 그의 제조방법 및 이 CDks 저해제 화합물을 활성성분으로 함유하는 항암제 조성물에 관한 것이다:
상기식에서,
R1은 수소, 하이드록시, 아미노, 할로겐, 니트로, 저급알킬, 시아노 또는 저급알콕시를 나타내고,
R2및 R3는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, 아미노, 할로겐, 니트로, 저급알킬, 시아노, 포르밀, 페닐 또는 저급알콕시를 나타내며,
X 는 OH, SH 또는 NH2를 나타낸다.

Description

나프토퀴논 구조를 갖는 사이클린-의존 키나아제 저해제 화합물
본 발명은 하기 화학식 1 로 표시되는 나프토퀴논 구조를 갖는 신규한 사이클린-의존 키나아제(cyclin-dependent kinases: CDKs) 저해제 화합물 및 약제학적으로 허용되는 그의 염, 그의 제조방법 및 이 CDKs 저해제 화합물을 활성성분으로 함유하는 항암제 조성물에 관한 것이다:
[화학식 1]
상기식에서,
R1은 수소, 하이드록시, 아미노, 할로겐, 니트로, 저급알킬, 시아노 또는 저급알콕시를 나타내고,
R2및 R3는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, 아미노, 할로겐, 니트로, 저급알킬, 시아노, 포르밀, 페닐 또는 저급알콕시를 나타내며,
X 는 OH, SH 또는 NH2를 나타낸다.
세포분열 과정에 대한 분자수준에서의 본격적인 연구는 1980 년대 후반에 개구리 난모세포(oocyte)의 분열에 대한 연구, 효모의 여러 세포성장이나 방사선 돌연변이체(radiation mutant)의 특정화, 및 종양억제인자(tumor suppressor)인 Rb 의 연구를 통하여 활발해지기 시작하였다. 1990 년대에 들어 더욱 자세히 밝혀지기 시작한 세포분열조절 기작에 따르면, 작은 세포성장 조절인자가 세포성장 조절기능을 통하여 세포의 성장, 분화, 발생, 노화, 세포소멸(apoptosis) 등을 중심적으로 조절하는 것으로 밝혀졌다. 이 연구의 결과들은 이미 여러 질병의 병리학적 현상들을 좀더 정확히 이해하는데 큰 도움을 주게 되었다. 그 대표적인 예가 암 이다. 정상세포가 암세포로 변형되는 과정에서 세포성장 조절이 그 기능을 상실할 때가 많이 발견되었다. 암세포들을 분석한 결과, 세포성장 조절인자의 활성이 정상과 다른 경우가 많이 나타났고, 특히 이 중에는 암 병리학에 있어서 가장 문제가 되고 있는 침습(invasion)/전이(metastasis)와 깊은 상관관계를 보여 주는 경우도 있다. 또한, 형질전환 동물을 이용하여 세포성장을 조절하는 요소들의 과발현(overexpression) 또는 녹-아웃(knock-out)을 유도하면 이들 실험동물에 암이 유발된다는 사실로 부터도 비정상적인 세포주기조절(cell cycle deregulation)이 암을 유발하는 직접적인 요인이 된다는 것이 입증되고 있다.
세포성장 과정은 여타 모든 생물학적인 조절과 마찬가지로 정방향조절(positive regulation)과 역방향조절(negative regulation)을 받고 있다. 현재까지 알려진 세포주기조절의 주골격은 사이클린-의존 키나아제 활성에 의해서 그 진행이 결정되며, 이 키나아제 활성은 세포가 처한 환경에 따라 정방향 또는 역방향 조절을 받게 된다. 많은 암세포나 발암기전의 연구결과 이 정방향 또는 역방향 조절에 문제가 발생되는 경우가 많이 발견되었다. 즉 필요 이상의 지나친 정방향 효과(positive effect) 또는 역방향조절의 상실, 및 이에 의해 세포성장 조절에서 중요한 면인 적절한 조절이 어긋나는 것이 암세포에서 문제점으로 지적되었다.
포유류에 존재하는 대표적인 사이클린-의존 키나아제는 크게 3 가지로 분류될 수 있다. 첫째는 세포주기의 미드(mid)-G1 상(phase)에서 활성이 있는 CDK4 (사이클린-의존 키나아제 4)이고, 둘째는 미드-G1 과 S 상에서 활성이 있는 CDK2, 및 G2-M 상 키나아제인 CDC2(CDK1) 이다. 이중 CDK4 와 CDK2 는 G1-S 세포주기 첵크포인트(check point)에 의해서 그 활성이 조절되며, CDC2 는 G2-M 체크포인트에 의해서 조절되는 것으로 알려져 있다. 여러 암세포들에서 CDK4 와 CDK2, 및 CDC2(CDK1)의 조절기작에 이상이 나타나고 있으며, 실제로 형질전환 동물에서 이들을 인위적으로 비정상적인 상태로 유도하면 암이 유발되는 것으로 입증되고 있다. 이는 여러 사이클린-의존 키나아제 중 CDK4 와 CDK2 및 CDC2(CDK1)가 항암제로서 가장 유망한 표적(target)임을 증명한다고 하겠다.
먼저 CDK4 의 경우를 좀더 자세하게 설명하면, CDK4 활성의 비정상적 조절과 암 유발과의 연관은 여러 암 조직에서 잘 나타나고 있다. 여러 암에서 p16, p15 의 결실(deletion)이 보고되었고, 특히 사이클린 D1 의 과발현은 여러 암에서 나타나는데 특히 유방암이 전이성질을 띠는 것과 잘 연관되어 있는 것으로 나타나고 있다. 이는 비정상적으로 조절된 CDK4 활성이 암세포의 악성표현형(malignant phenotype)의 요인이 될 가능성을 제시해 주고 있다. p16 녹-아웃 마우스가 p53 녹-아웃 마우스 만큼이나 암을 잘 발생한다고 보고된 것은 p16 의 CDK4 기능 조절의 상실이 암의 원인이 되는 것을 입증하는 것이라고 볼 수 있다. ras 나 src 등을 과발현시킨 NIH 3T3 세포에서는 하부(downstream)에서 그 역할을 수행할 가능성을 보여준다고 할 수 있다. 역으로 p16 이나 p21 을 ras 로 형질전환시킨 변형된 표현형이 정상적인 표현형으로 바뀌는 것이 관찰되었다. 위에 열거된 실험적 증거들은 CDK4 활성의 비정상적인 조절이 암을 유도하는 원인이 됨은 분명한 사실이라는 것을 입증한다고 여겨지고, 더 나아가 암세포의 표현형을 유지하게 하는 역할을 하고 있을 가능성을 보여 준다고 하겠다. 따라서 CDK4 의 저해제는 항암효과를 보일 가능성이 매우 높다고 생각된다.
다음으로 CDK2 의 경우는 일부 유방암에서 사이클린 E 의 과발현이 관찰되었고 이는 유방암의 전이와 깊은 연관이 있는 것으로 알려져 있다. 사이클린 E 의 과발현이 낮은 혈장조건에서 세포의 소멸을 저해하며, 고정-의존성 성장(anchorage -independent growth)을 유발하는 것으로 제안되었다. MMTV 프로모터(promoter)를 이용한 CDK2 과발현성 형질전환 동물에서는 흉부상피세포의 과증식, 신생물형성이 관찰되었다. 이러한 사실은 CDK2 활성이 세포변형 과정, 또는 그것의 유지에 관여됨을 강하게 시사하며, CDK2 저해제가 항암제로서 높은 이용가능성이 있음을 증명한다고 할 수 있다.
이밖에도 CDC2(CDK1), CDK3, CDK5, CDK6, CDK7 등도 세포분열 과정의 각 단계에서 중요한 역할을 하고 있는 것으로 속속 밝혀지고 있으며, 같은 사이클린-의존 키나아제(CDKs)의 부류로 구분되고 있다. 또한, 사이클린의 부류에는 위에서 언급했던 사이클린 D1 이나 사이클린 E 이외에 사이클린 A, B, C, D2, D3, D4, F, 및 사이클린 G 도 포함된다.
이렇게 축적된 연구결과들을 바탕으로 하여 항암제의 좋은 표적으로서 이들 사이클린-의존 키나아제(CDKs)들을 효과적으로 억제하는 저해제를 개발하고자 하는 연구가 최근에 와서 이루어지기 시작하였다.
지금까지 효과적인 CDKs 저해제로서 개발된 대표적인 화합물로는 하기 화학식 4 의 플라보피리돌[Flavopiridol; 유럽특허 제 0,241,003 호(1987) 및 제 0,366,061 호(1990)]을 들 수 있다.
그 다음으로 하기 화학식 5 로 표시되는 퓨린 구조를 갖는 CDKs 저해제가 최근에 보고되었다(참조: WO 97/16447).
상기한 바와 같이 지금까지 몇가지 CDKs 저해제가 개발되었지만, 아직까지 충분히 만족스러운 화합물은 개발되지 못하였다.
이에 본 발명자들은 이들 CDKs 효소들의 저해제에 대하여 광범하고 집중적인 연구를 수행하였으며, 그 결과 지금까지 알려진 CDKs 저해제들의 구조와는 전혀 다른 구조를 가지는 상기 정의된 화학식 1 의 나프토퀴논 계열의 화합물이 CDKs 효소들을 효과적으로 저해함을 확인하고 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서, 본 발명의 목적은 신규한 사이클린-의존 키나아제 저해제(CDKs 저해제) 화합물 및 그의 제조방법을 제공하는 것이다. 여기서 CDKs 란 CDK2, CDK4 및 CDC2 (CDK1), CDK3, CDK5, CDK6, CDK7 등을 모두 포함하며, 사이클린도 사이클린 D1 과 사이클린 E 및 사이클린 A, B, C, D2, D3, D4, F, G 를 모두 포함한다.
또한, 본 발명은 상기한 신규의 사이클린-의존 키나아제 저해제 화합물을 활성성분으로 함유하는 항암제 조성물에 관한 것이다.
이하, 본 발명을 상세히 설명하면 다음과 같다.
본 발명은 하기 화학식 1 의 나프토퀴논 구조를 갖는 신규한 사이클린-의존 키나아제 저해제 화합물 및 약제학적으로 허용되는 그의 염에 관한 것이다:
[화학식 1]
상기식에서,
R1은 수소, 하이드록시, 아미노, 할로겐, 니트로, 저급알킬, 시아노 또는 저급알콕시를 나타내고,
R2및 R3는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, 아미노, 할로겐, 니트로, 저급알킬, 시아노, 포르밀, 페닐 또는 저급알콕시를 나타내며,
X 는 OH, SH 또는 NH2를 나타낸다.
본 발명에 따르는 화학식 1 의 화합물중에서 바람직한 화합물은 R1이 수소 또는 하이드록시를 나타내고, R2가 수소, 하이드록시, 아미노, 할로겐, 저급알킬, 포르밀, 페닐 또는 저급알콕시를 나타내며, X 는 OH 또는 NH2를 나타내는 화합물이다.
본 발명에 따르는 특히 바람직한 화합물은 R1이 수소를 나타내고, R2가 수소, 하이드록시, 아미노, 플루오로, 클로로, 메틸, 포르밀, 페닐 또는 메톡시를 나타내며, X 는 OH 를 나타내는 화학식 1 의 화합물이다.
본 발명에 따르는 대표적인 화학식 1 의 화합물에는 다음과 같은 화합물들이 포함된다:
1. 5-하이드록시-2-페닐-[1,4]나프토퀴논
2. 5-하이드록시-2-o-톨릴-[1,4]나프토퀴논
3. 5-하이드록시-2-p-톨릴-[1,4]나프토퀴논
4. 2-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-5-하이드록시-[1,4]나프토퀴논
5. 2-(3,5-디클로로-페닐)-5-하이드록시-[1,4]나프토퀴논
6. 2-(2-포르밀-페닐)-5-하이드록시-[1,4]나프토퀴논
7. 2-(3-아미노-페닐)-5-하이드록시-[1,4]나프토퀴논
8. 5-하이드록시-2-(4-메톡시-페닐)-[1,4]나프토퀴논
9. 5-하이드록시-2-(4-하이드록시-페닐)-[1,4]나프토퀴논
10. 2-(3,4-디하이드록시-페닐)-5-하이드록시-[1,4]나프토퀴논
11. 2-(2-클로로페닐)-5-하이드록시-[1,4]나프토퀴논
12. 2-(2-브로모페닐)-5-하이드록시-[1,4]나프토퀴논
13. 2-(2-플루오로페닐)-5-하이드록시-[1,4]나프토퀴논
14. 2-(4-비페닐)-5-하이드록시-[1,4]나프토퀴논
15. 5,7-디하이드록시-2-페닐-[1,4]나프토퀴논
16. 5,7-디하이드록시-2-o-톨릴-[1,4]나프토퀴논
17. 5,7-디하이드록시-2-p-톨릴-[1,4]나프토퀴논
18. 2-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-5,7-디하이드록시-[1,4]나프토퀴논
19. 2-(3,5-디클로로-페닐)-5,7-디하이드록시-[1,4]나프토퀴논
20. 2-(2-포르밀-페닐)-5,7-디하이드록시-[1,4]나프토퀴논
21. 2-(3-아미노-페닐)-5,7-디하이드록시-[1,4]나프토퀴논
22. 5,7-디하이드록시-2-(4-메톡시-페닐)-[1,4]나프토퀴논
23. 5,7-디하이드록시-2-(4-하이드록시-페닐)-[1,4]나프토퀴논
24. 2-(3,4-디하이드록시-페닐)-5,7-디하이드록시-[1,4]나프토퀴논
25. 5,7-디하이드록시-2-(2-클로로페닐)-[1,4]나프토퀴논
26. 5,7-디하이드록시-2-(2-브로모페닐)-[1,4]나프토퀴논
27. 5,7-디하이드록시-2-(2-플루오로페닐)-[1,4]나프토퀴논
28. 2-(4-비페닐)-5,7-디하이드록시-[1,4]나프토퀴논
29. 5-아미노-2-페닐-[1,4]나프토퀴논
30. 5-아미노-2-o-톨릴-[1,4]나프토퀴논
31. 5-아미노-2-p-톨릴-[1,4]나프토퀴논
32. 2-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-5-아미노-[1,4]나프토퀴논
33. 2-(3,5-디클로로-페닐)-5-아미노-[1,4]나프토퀴논
34. 2-(2-포르밀-페닐)-5-아미노-[1,4]나프토퀴논
35. 2-(3-아미노-페닐)-5-아미노-[1,4]나프토퀴논
36. 5-아미노-2-(4-메톡시-페닐)-[1,4]나프토퀴논
37. 5-아미노-2-(4-하이드록시-페닐)-[1,4]나프토퀴논
38. 2-(3,4-디하이드록시-페닐)-5-아미노-[1,4]나프토퀴논
39. 5-아미노-2-(2-클로로페닐)-[1,4]나프토퀴논
40. 5-아미노-2-(2-브로모페닐)-[1,4]나프토퀴논
41. 5-아미노-2-(2-플루오로페닐)-[1,4]나프토퀴논
42. 5-아미노-2-(4-비페닐)-[1,4]나프토퀴논
본 발명에 따른 화학식 1 의 화합물은 또한 경우에 따라 약제학적으로 허용되는 염을 형성할 수도 있다. 이러한 약제학적으로 허용되는 염에는 약제학적으로 허용되는 음이온을 함유하는 무독성 산부가염을 형성하는 산, 예를 들면 염산, 황산, 질산, 인산, 브롬화수소산, 요오드화수소산 등과 같은 무기산, 타타르산, 포름산, 시트르산, 아세트산, 트리클로로아세트산 또는 트리플루오로아세트산, 글루콘산, 벤조산, 락트산, 푸마르산, 말레인산 등과 같은 유기 카본산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산 또는 나프탈렌설폰산 등과 같은 설폰산 등에 의해 형성된 산부가염이 포함된다.
본 발명은 또한 상기 화학식 1 의 화합물 및 그의 염을 제조하는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 방법에 따르면 화학식 1 의 화합물은 화학식 2 의 화합물을 화학식 3 의 페닐보론산 유도체와 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
상기식에서,
R1, R2및 R3는 상기에서 정의한 바와 같으며,
X' 는 X 와 동일한 의미를 갖거나, 보호된 X 를 나타낸다.
상기한 바와 같은 본 발명의 방법은 하기 반응식 1 로 나타낼 수 있다.
상기 반응식 1 에 도시한 바와 같이, 본 발명의 방법에 따르면 화학식 2 의 나프토퀴논 유도체를 화학식 3 의 페닐보론산 유도체와 반응시킴으로써 목적하는 화학식 1 의 화합물을 수득할 수 있다. 이 반응은 촉매의 존재하에서 수행하는데, 이러한 목적으로 바람직하게 사용되는 촉매의 예로는 트리스(디벤질리덴)디팔라듐(O)[Pd2(dba)3], 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O)[Pd(PPh3)4], 팔라듐아세테이트[Pd(OAc)2], 팔라듐클로라이드[PdCl2] 등의 팔라듐 촉매가 포함될 수 있으며, 특히 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O)[Pd(PPh3)4]의 존재하에서 반응을 수행하는 것이 바람직하다. 반응은 또한 염기의 존재하에서 수행할 수 있는데, 이러한 목적으로 바람직하게 사용될 수 있는 염기의 예로는 수산화바륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨 등이 포함될 수 있으며, 특히는 수산화바륨(Ba(OH)2)을 사용하여 반응을 수행하는 것이 바람직하다.
상기 언급한 바와 같은 본 발명의 방법을 화학식 2 의 화합물로서 5-아세톡시-2-브로모-[1,4]나프토퀴논을 사용하여 예를들어 나타내면 하기 반응식 2 로 나타낼 수 있다.
또한, 예를들어 화학식 2 의 화합물로서 5,7-디아세톡시-2-브로모-[1,4]나프토퀴논을 사용하는 경우에 본 발명의 방법은 하기 반응식 3 으로 나타낼 수 있다.
한편, 예를들어 화학식 2 의 화합물로서 5-아미노-2-브로모-[1,4]나프토퀴논을 사용하는 경우에 본 발명에 따른 방법은 하기 반응식 4 로 나타낼 수 있다.
본 발명에 따른 방법에서 출발물질로 사용된 화학식 2 의 화합물은 공지되어 있거나, 공지의 방법과 유사한 방법에 따라 제조할 수 있다. 예를들어 R1이 수소이고 X' 가 OAc 인 화학식 2 의 화합물은 1,5-디하이드록시나프탈렌을 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에서 아세트산 무수물을 사용하여 아세틸화시켜 1,5-디아세톡시나프탈렌을 수득한 후에, 이 화합물을 N-브로모숙신이미드(NBS)로 산화시킴으로써 제조할 수 있다. 이 반응은 하기 반응식 5 로 나타낼 수 있다.
본 발명에 따른 상기 각각의 반응에서 사용되는 반응물의 양, 반응온도, 반응시간 등을 포함한 반응조건은 특정의 반응물질에 따라 당업계의 통상의 지식을 가진 자에 의하여 용이하게 결정될 수 있다. 일반적으로 반응온도는 다양하게 변화시킬 수 있으나, 0oC 내지 100oC 에서 반응을 수행하는 것이 특히 바람직하다.
상술한 본 발명의 방법에 따라 제조된 화학식 1 의 화합물은 필요에 따라 당해 기술분야에서 공지된 방법에 의해 화학식 1 의 다른 화합물로 상호전환시킬 수도 있다. 또한, 상기의 반응에서 생성된 화학식 1 의 유리화합물은 당해 기술분야에서 공지된 통상적인 방법에 따라 상술한 바와 같은 염으로 전환시킬 수 있다.
상기한 본 발명에 따르는 방법에서 반응이 완결된 후에 생성물은 통상적인 후처리 방법, 예를 들면 크로마토그라피, 재결정화 등의 방법에 의해 분리 및 정제할 수 있다.
상기한 바와 같은 방법에 따라 제조되는 본 발명의 화합물은 상술한 바와 같이 CDKs 저해작용을 가지고 있어 항암제로 유용하게 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명의 또 다른 목적은 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 활성성분으로서 화학식 1 의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염을 함유하는 항암제 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 화합물을 임상적인 목적으로 투여시에 단일용량 또는 분리용량으로 숙주에게 투여될 총 일일용량은 체중 1㎏ 당 0.001㎎ 내지 10㎎ 의 범위가 바람직하나, 특정 환자에 대한 특이 용량 수준은 사용될 특정 화합물, 환자의 체중, 성, 건강상태, 식이, 약제의 투여시간, 투여방법, 배설률, 약제혼합 및 질환의 중증도 등에 따라 변화될 수 있다.
본 발명의 화합물은 목적하는 바에 따라 주사용 제제 및 경구용 제제로 투여할 수 있다. 주사용 제제, 예를들면 멸균 주사용 수성 또는 유성 현탁액은 공지된 기술에 따라 적합한 분산제, 습윤제, 또는 현탁제를 사용하여 제조할 수 있다. 이를 위해 사용될 수 있는 용매에는 물, 링거액 및 등장성 NaCl 용액이 있으며, 멸균 고정오일도 통상적으로 용매 또는 현탁 매질로서 사용한다. 모노-, 디-글리세라이드를 포함하여 어떠한 무자극성 고정오일도 이러한 목적으로 사용될 수 있으며, 또한 올레산과 같은 지방산도 주사용 제제에 사용할 수 있다.
경구투여용 고체투여 형태로는 캅셀제, 정제, 환제, 산제 및 입제가 있으며, 특히 캅셀제와 정제가 유용하다. 정제 및 환제는 장피제로로 제조하는 것이 바람직하다. 고체투여 형태는 본 발명에 따른 화학식 1 의 활성화합물을 슈크로오즈, 락토오즈, 전분 등과 같은 하나 이상의 불활성 희석제 및 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제, 붕해제, 결합제 등과 같은 담체와 혼합시킴으로서 제조할 수 있다.
본 발명은 하기 실시예 및 실험예에 의해 더욱 구체적으로 설명되나 본 발명의 범위가 이들에 의해 어떤 식으로든 제한되는 것은 아니다.
제조예 1 : 5-아세톡시-2-브로모-[1,4]나프토퀴논의 합성
1,5-디하이드록시나프탈렌 3.0g(18.8 밀리몰)을 디클로로메탄 150㎖ 에 용해시키고 트리에틸아민 10.4㎖(75.2 밀리몰)를 가한 후, 아세트산 무수물 5.3㎖(56.4 밀리몰)를 서서히 가하였다. 반응용액을 상온에서 2 시간 동안 교반한 다음, 물과 포화염수로 세척하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여 농축시켰다. 잔류물을 진공건조시킨 후, 아세트산 20㎖ 에 용해시켰다. 이것을 N-브로모숙신이미드 13.4g(75.2 밀리몰)을 아세트산 50㎖ 및 물 100㎖ 에 용해시키고 60℃ 로 가열한 용액에 5 분간에 걸쳐 적가하였다. 반응용액을 동일온도에서 1 시간 동안 교반한 다음, 상온으로 냉각시키고 침전물을 여과하고 메탄올로 세척하여 표제화합물 4.1g(수율: 75 %)을 수득하였다.
1H NMR(CDCl3): 8.15(1H, d), 7.81(1H, t), 7.43(1H, d), 7.39(1H, s), 2.45 (3H, s)
Mass(FAB, m/e): 295 [M+H]+
실시예 1 : 5-하이드록시-2-페닐-[1,4]나프토퀴논의 합성
제조예 1 에서 수득한 화합물 0.30g(1.02 밀리몰)을 디메톡시에탄 10㎖ 에 용해시키고 물 2㎖ 를 가한 후, 수산화바륨 0.48g(1.53 밀리몰) 및 페닐보론산 0.14g(1.12 밀리몰)을 가하였다. 반응혼합물에 질소 기류 하에서 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O) 24㎎(2 mol%)을 가하고 2 시간 동안 환류하에 교반하였다. 반응이 완결된 후, 반응용액을 셀라이트로 여과하고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼크로마토그라피[용출제: 에틸아세테이트/헥산(1/4,부피비)]시켜 정제하여 정제된 표제화합물 0.16g(수율: 62 %)을 수득하였다.
1H NMR(CDCl3): 7.72(1H, d), 7.68(1H, t), 7.59(2H, m), 7.51(3H, m), 7.31 (1H, d), 7.03(1H, s)
Mass(FAB, m/e): 251 [M+H]+
실시예 2 : 5-하이드록시-2-o-톨릴-[1,4]나프토퀴논의 합성
페닐보론산 대신에 o-톨릴보론산을 사용하여 실시예 1 과 동일한 방법에 따라 반응을 수행하여 표제화합물을 63% 의 수율로 수득하였다.
1H NMR(CDCl3): 7.72(2H, m), 7.43(4H, m), 7.14(1H, d), 6.90(1H, s), 2.23 (3H, s)
Mass(FAB, m/e): 265 [M+H]+
실시예 3 : 5-하이드록시-2-p-톨릴-[1,4]나프토퀴논의 합성
페닐보론산 대신에 p-톨릴보론산을 사용하여 실시예 1 과 동일한 방법에 따라 반응을 수행하여 표제화합물을 62% 의 수율로 수득하였다.
1H NMR(CDCl3): 7.73(1H, d), 7.66(1H, t), 7.49(2H, d), 7.30(3H, m), 7.02 (1H, s), 2.37(3H, s)
Mass(FAB, m/e): 265 [M+H]+
실시예 4 : 2-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-5-하이드록시-[1,4]나프토퀴논의 합성
페닐보론산 대신에 3-클로로-4-플루오로-페닐보론산을 사용하여 실시예 1 과 동일한 방법에 따라 반응을 수행하여 표제화합물을 55% 의 수율로 수득하였다.
1H NMR(CDCl3): 7.70(3H, m), 7.49(1H, t), 7.32(1H, d), 7.24(1H, d), 7.04 (1H, s)
Mass(FAB, m/e): 303 [M+H]+
실시예 5 : 2-(3,5-디클로로-페닐)-5-하이드록시-[1,4]나프토퀴논의 합성
페닐보론산 대신에 3,5-디클로로페닐보론산을 사용하여 실시예 1 과 동일한 방법에 따라 반응을 수행하여 표제화합물을 53% 의 수율로 수득하였다.
1H NMR(CDCl3): 7.71(2H, m), 7.48(1H, s), 7.46(1H, s), 7.32(1H, s), 7.31 (1H, d), 7.04(1H, s)
Mass(FAB, m/e): 319 [M+H]+
실시예 6 : 2-(2-포르밀-페닐)-5-하이드록시-[1,4]나프토퀴논의 합성
페닐보론산 대신에 2-포르밀페닐보론산을 사용하여 실시예 1 과 동일한 방법에 따라 반응을 수행하여 표제화합물을 53% 의 수율로 수득하였다.
1H NMR(CDCl3): 10.02(1H, s), 7.92(1H, t), 7.67(4H, m), 7.40(2H, m), 6.98 (1H, s)
Mass(FAB, m/e): 279 [M+H]+
실시예 7 : 2-(3-아미노-페닐)-5-하이드록시-[1,4]나프토퀴논의 합성
페닐보론산 대신에 3-아미노페닐보론산을 사용하여 실시예 1 과 동일한 방법에 따라 반응을 수행하여 표제화합물을 35% 의 수율로 수득하였다.
1H NMR(CDCl3): 7.74(1H, d), 7.68(1H, t), 7.28(2H, m), 7.03(1H, s), 6.95 (1H, d), 6.90(1H, s), 6.82(1H, d)
Mass(FAB, m/e): 266 [M+H]+
실시예 8 : 5-하이드록시-2-(4-메톡시-페닐)-[1,4]나프토퀴논의 합성
페닐보론산 대신에 4-메톡시페닐보론산을 사용하여 실시예 1 과 동일한 방법에 따라 반응을 수행하여 표제화합물을 62% 의 수율로 수득하였다.
1H NMR(CDCl3): 7.72(1H, d), 7.68(1H, t), 7.59(2H, d), 7.29(1H, d), 7.02 (3H, m), 3.88(3H, s)
Mass(FAB, m/e): 281 [M+H]+
실시예 9 : 5-하이드록시-2-(4-하이드록시-페닐)-[1,4]나프토퀴논의 합성
실시예 8 에서 수득한 화합물 30㎎(0.11 밀리몰)을 디클로로메탄 2㎖ 에 용해시킨 후, 보론트리브로마이드 83㎎(0.33 밀리몰)을 서서히 가하였다. 반응용액을 상온에서 2 시간 동안 교반한 다음, 소량의 메탄올로 과량의 시약을 분해시키고 감압하에서 휘발성 물질을 제거하였다. 잔류물을 칼럼크로마토그라피[용출제: 에틸아세테이트/헥산(1/4, 부피비)]시켜 정제하여 정제된 표제화합물 24㎎(수율: 82%)을 수득하였다.
1H NMR(CD3OD): 7.78(2H, m), 7.63(2H, d), 7.39(1H, d), 7.12(1H, s), 6.99 (2H, d)
Mass(FAB, m/e): 267 [M+H]+
실시예 10 : 2-(3,4-디하이드록시-페닐)-5-하이드록시-[1,4]나프토퀴논의 합성
페닐보론산 대신에 3,4-디메톡시페닐보론산을 사용하여 실시예 1 과 동일한 방법에 따라 반응을 수행한 다음, 계속해서 실시예 9 와 동일한 방법에 따라 반응을 수행하여 표제화합물을 48% 의 수율로 수득하였다.
1H NMR(CD3OD): 7.72(2H, m), 7.32(1H, d), 7.12(1H, s), 7.05(1H, d), 6.98 (1H, s), 6.90(1H, d)
Mass(FAB, m/e): 283 [M+H]+
실시예 11 : 2-(2-클로로-페닐)-5-하이드록시-[1,4]나프토퀴논의 합성
페닐보론산 대신에 2-클로로-페닐보론산을 사용하여 실시예 1 과 동일한 방법에 따라 반응을 수행하여 표제화합물을 53% 의 수율로 수득하였다.
1H NMR(CDCl3): 7.74(4H, m), 7.52(1H, t), 7.35(1H, d), 7.20(1H, d), 7.05 (1H, s)
Mass(FAB, m/e): 285 [M+H]+
실시예 12 : 2-(2-플루오로-페닐)-5-하이드록시-[1,4]나프토퀴논의 합성
페닐보론산 대신에 2-플루오로-페닐보론산을 사용하여 실시예 1 과 동일한 방법에 따라 반응을 수행하여 표제화합물을 62% 의 수율로 수득하였다.
1H NMR(CDCl3): 7.76(4H, m), 7.48(1H, t), 7.28(1H, d), 7.22(1H, d), 7.03 (1H, s)
Mass(FAB, m/e): 269 [M+H]+
실시예 13 : 2-(4-비페닐)-5-하이드록시-[1,4]나프토퀴논의 합성
페닐보론산 대신에 비페닐-4-보론산을 사용하여 실시예 1 과 동일한 방법에 따라 반응을 수행하여 표제화합물을 63% 의 수율로 수득하였다.
1H NMR(CDCl3): 7.75(2H, d), 7.55(2H, d), 7.48(1H, t), 7.33(1H, d), 7.28 (3H, m), 7.22(3H, m), 7.00(1H, s)
Mass(FAB, m/e): 327 [M+H]+
실험예 1 : CDK2/사이클린 A 및 CDK4/사이클린 D1 효소의 저해능 검색
활성CDK2/사이클린 A 및 CDK4/사이클린 D1 효소는 각각을 발현하는 배큐로바이러스를 이용하여 sf21에서 대량 발현시킨 후, 정제하여 사용하였다. 배큐로바이러스 발현시스템은 클론사(Clon Tech Inc., U.S.A.)에서 구입하여 제조회사에서 제시한 방법에 준하여 사용하였다.
효소의 기질로는 인간의 RB 단백질중 C-말단의 아미노산 780 에서 928 까지를 그의 N-말단에 GST 단백질로 표식하여 박테리아에서 대량 발현시킨 후 정제하여 사용하였다.
CDK2/사이클린 A 와 CDK4/사이클린 D1 효소 활동도 측정은 다음과 같이 수행하였다. 약 100ng 의 효소를 20㎍ 의 GST-RB 단백질, 100μM ATP, 5μCi p32-γ-ATP 를 포함한 총 100㎕ 의 20mM 트리스(pH 8.0), 100mM NaCl, 10mM MgCl2완충용액중에서 30℃에서 30 분 동안 반응시켰다. 그후 EDTA 용액을 가하여 그 농도가 20mM 이 되도록 하여 효소반응을 종결시켰다. 이어서 30㎕ 의 50% 글루타치온 비드(Pharmacia 에서 구입)를 가하여 GST-RB 를 비드에 부착시킨 후, 이를 20mM 트리스(pH 8.0), 100mM NaCl, 10mM EDTA 용액으로 3 회 세척하고 섬광계수(scintilla- tion counting)를 수행하였다. 화합물의 저해능을 분석하기 위해 적당 농도의 저해제를 효소반응용액에 첨가하여 상기한 방법에 따라 효소활성도를 측정하였다.
이러한 방법에 따라 측정한 본 발명에 따르는 화학식 1 의 화합물의 CDK2 및 CDK4 에 대한 저해활성은 IC50 값으로 나타내었다. 측정된 결과는 하기 표 1a 내지 1f 에 나타내었다.
CDK2 및 CDK4 저해활성
화합물 구조식 화학식 FAB MS(M+H) CDK2IC50 (μM) CDK4IC50 (μM)
1 C16H10O3 250 < 100 μM < 20 μM
2 C17H12O3 264 < 100 μM < 20 μM
3 C17H12O3 264 < 50 μM < 20 μM
4 C16H8O3ClF 302 < 50 μM < 50 μM
5 C16H8O3Cl2 318 < 50μM < 100μM
CDK2 및 CDK4 저해활성
화합물 구조식 화학식 FAB MS(M+H) CDK2IC50 (μM) CDK4IC50 (μM)
6 C17H10O4 278 < 50 μM < 100 μM
7 C16H11NO3 265 < 20 μM < 50 μM
8 C17H12O4 280 < 20 μM < 50 μM
9 C16H10O4 266 < 50 μM < 50 μM
10 C16H10O5 282 < 50 μM < 50 μM
CDK2 및 CDK4 저해활성
화합물 구조식 화학식 FAB MS(M+H) CDK2IC50 (μM) CDK4IC50 (μM)
11 C16H9O3Cl 284 < 50 μM < 20 μM
12 C16H9O3F 268 < 50 μM < 20 μM
13 C22H14O3 326 < 50 μM < 50 μM
14 C16H10O4 266 < 50 μM < 50 μM
15 C17H12O4 280 < 50 μM < 50 μM
CDK2 및 CDK4 저해활성
화합물 구조식 화학식 FAB MS(M+H) CDK2IC50 (μM) CDK4IC50 (μM)
16 C17H12O4 280 < 50 μM < 50 μM
17 C16H8O4ClF 318 < 100 μM < 100 μM
18 C16H8O4Cl2 334 < 250 μM < 250 μM
19 C17H10O5 294 < 50 μM < 50 μM
20 C16H11NO4 281 < 50 μM < 50 μM
CDK2 및 CDK4 저해활성
화합물 구조식 화학식 FAB MS(M+H) CDK2IC50 (μM) CDK4IC50 (μM)
21 C17H12O5 296 < 50 μM < 50 μM
22 C16H10O5 282 < 50 μM < 50 μM
23 C22H14O4 342 < 50 μM < 50 μM
24 C16H10O6 298 < 50 μM < 50 μM
CDK2 및 CDK4 저해활성
화합물 구조식 화학식 FAB MS(M+H) CDK2IC50 (μM) CDK4IC50 (μM)
25 C16H9O4Cl 300 < 50 μM < 50 μM
26 C16H9O4F 284 < 50 μM < 50 μM
상기 표 1 에 기재된 결과로 부터 알 수 있는 바와 같이, 본 발명에 따르는 화학식 1 의 화합물은 우수한 CDK2 및 CDK4 저해활성을 나타내며, 따라서 항암제로 유용하게 사용할 수 있다.

Claims (8)

  1. 하기 화학식 1 의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염:
    [화학식 1]
    상기식에서,
    R1은 수소, 하이드록시, 아미노, 할로겐, 니트로, 저급알킬, 시아노 또는 저급알콕시를 나타내고,
    R2및 R3는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, 아미노, 할로겐, 니트로, 저급알킬, 시아노, 포르밀, 페닐 또는 저급알콕시를 나타내며,
    X 는 OH, SH 또는 NH2를 나타낸다.
  2. 제 1 항에 있어서, R1이 수소 또는 하이드록시를 나타내고, R2가 수소, 하이드록시, 아미노, 할로겐, 저급알킬, 포르밀, 페닐 또는 저급알콕시를 나타내며, X 는 OH 또는 NH2를 나타냄을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제 2 항에 있어서, R1이 수소를 나타내고, R2가 수소, 하이드록시, 아미노, 플루오로, 클로로, 메틸, 포르밀, 페닐 또는 메톡시를 나타내며, X 는 OH 를 나타넴을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서, 5-하이드록시-2-페닐-[1,4]나프토퀴논, 5-하이드록시-2- o-톨릴-[1,4]나프토퀴논, 5-하이드록시-2-p-톨릴-[1,4]나프토퀴논, 2-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-5-하이드록시-[1,4]나프토퀴논, 2-(3,5-디클로로-페닐)-5-하이드록시-[1,4]나프토퀴논, 2-(2-포르밀-페닐)-5-하이드록시-[1,4]나프토퀴논, 2-(3-아미노-페닐)-5-하이드록시-[1,4]나프토퀴논, 5-하이드록시-2-(4-메톡시-페닐)-[1,4]나프토퀴논, 5-하이드록시-2-(4-하이드록시-페닐)-[1,4]나프토퀴논, 2-(3,4-디하이드록시-페닐)-5-하이드록시-[1,4]나프토퀴논, 2-(2-클로로페닐)-5-하이드록시-[1,4]나프토퀴논, 2-(2-브로모페닐)-5-하이드록시-[1,4]나프토퀴논, 2-(2-플루오로페닐)-5-하이드록시-[1,4]나프토퀴논, 2-(4-비페닐)-5-하이드록시-[1,4]나프토퀴논, 5,7-디하이드록시-2-페닐-[1,4]나프토퀴논, 5,7-디하이드록시-2-o-톨릴-[1,4]나프토퀴논, 5,7-디하이드록시-2-p-톨릴-[1,4]나프토퀴논, 2-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-5,7-디하이드록시-[1,4]나프토퀴논, 2-(3,5-디클로로-페닐)-5,7-디하이드록시-[1,4]나프토퀴논, 2-(2-포르밀-페닐)-5,7-디하이드록시-[1,4]나프토퀴논, 2-(3-아미노-페닐)-5,7-디하이드록시-[1,4]나프토퀴논, 5,7-디하이드록시-2-(4-메톡시-페닐)-[1,4]나프토퀴논, 5,7-디하이드록시-2-(4-하이드록시-페닐)-[1,4]나프토퀴논, 2-(3,4-디하이드록시-페닐)-5,7-디하이드록시-[1,4]나프토퀴논, 5,7-디하이드록시-2-(2-클로로페닐)-[1,4]나프토퀴논, 5,7-디하이드록시-2-(2-브로모페닐)-[1,4]나프토퀴논, 5,7-디하이드록시-2-(2-플루오로페닐)-[1,4]나프토퀴논, 2-(4-비페닐)- 5,7-디하이드록시-[1,4]나프토퀴논, 5-아미노-2-페닐-[1,4]나프토퀴논, 5-아미노-2-o-톨릴-[1,4]나프토퀴논, 5-아미노-2-p-톨릴-[1,4]나프토퀴논, 2-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-5-아미노-[1,4]나프토퀴논, 2-(3,5-디클로로-페닐)-5-아미노-[1,4]나프토퀴논, 2-(2-포르밀-페닐)-5-아미노-[1,4]나프토퀴논, 2-(3-아미노-페닐)-5-아미노-[1,4]나프토퀴논, 5-아미노-2-(4-메톡시-페닐)-[1,4]나프토퀴논, 5-아미노-2-(4-하이드록시-페닐)-[1,4]나프토퀴논, 2-(3,4-디하이드록시-페닐)-5-아미노-[1,4]나프토퀴논, 5-아미노-2-(2-클로로페닐)-[1,4]나프토퀴논, 5-아미노-2-(2-브로모페닐)-[1,4]나프토퀴논, 5-아미노-2-(2-플루오로페닐)-[1,4]나프토퀴논 및 5-아미노-2-(4-비페닐)-[1,4]나프토퀴논으로 구성된 그룹중에서 선택되는 화합물.
  5. 화학식 2 의 화합물을 화학식 3 의 화합물과 반응시킴을 특징으로 하여 화학식 1 의 화합물 및 그의 염을 제조하는 방법:
    [화학식 1]
    [화학식 2]
    [화학식 3]
    상기식에서,
    R1은 수소, 하이드록시, 아미노, 할로겐, 니트로, 저급알킬, 시아노 또는 저급알콕시를 나타내고,
    R2및 R3는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, 아미노, 할로겐, 니트로, 저급알킬, 시아노, 포르밀, 페닐 또는 저급알콕시를 나타내며,
    X 는 OH, SH 또는 NH2를 나타내고,
    X' 는 X 와 동일한 의미를 갖거나, 보호된 X 를 나타낸다.
  6. 제 5 항에 있어서, 반응을 촉매의 존재하에서 수행함을 특징으로 하는 방법.
  7. 제 6 항에 있어서, 촉매로서 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O)을 사용함을 특징으로 하는 방법.
  8. 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 활성성분으로 제 1 항에 따르는 화합물을 함유하는 항암제 조성물.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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KR20010086658A (ko) * 2000-03-02 2001-09-15 성재갑 벤조디아제핀 유도체 및 이를 함유하는 싸이클린 의존키나아제 저해제 조성물

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100455458B1 (ko) * 2001-10-18 2004-11-08 (주)바이오니아 1,2-나프토퀴논유도체 및 약학적으로 허용되는 이들의염과 그 제조방법

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS56125335A (en) * 1980-03-06 1981-10-01 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd 1,4-naphthoquinone derivative, its preparation, and its use
DE3202761A1 (de) * 1982-01-28 1983-08-04 Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt Fluessigkristallines dielektrikum, neue farbstoffe, verfahren zu ihrer herstellung und elektrooptisches anzeigeelement
JP3073780B2 (ja) * 1991-03-19 2000-08-07 株式会社リコー ベンゾフラノキノン系化合物
JP3073795B2 (ja) * 1991-06-07 2000-08-07 株式会社リコー ベンゾフラノキノン系化合物
JPH07261419A (ja) * 1994-03-23 1995-10-13 Ricoh Co Ltd 電子写真感光体

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20010086658A (ko) * 2000-03-02 2001-09-15 성재갑 벤조디아제핀 유도체 및 이를 함유하는 싸이클린 의존키나아제 저해제 조성물

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