KR100455458B1

KR100455458B1 - 1,2-나프토퀴논유도체 및 약학적으로 허용되는 이들의염과 그 제조방법

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Publication number: KR100455458B1
Application number: KR10-2001-0064474A
Authority: KR
Inventors: 최중권; 김성수; 하재두; 강승규; 양승돈; 조성윤; 안진희; 천혜경
Original assignee: (주)바이오니아; 한국화학연구원
Priority date: 2001-10-18
Filing date: 2001-10-18
Publication date: 2004-11-08
Also published as: KR20030032592A

Abstract

본 발명은 1,2-나프토퀴논 유도체 및 이들의 제조방법에 관한 것으로서, 보다 상세하게는, 단백질 탈인산화효소(protein phosphatase)의 활성에 대한 억제효과를 갖는 1,2-나프토퀴논 유도체 및 약학적으로 허용되는 이들의 염과 그 제조방법에 대한 것이다.

Description

1,2-나프토퀴논 유도체 및 약학적으로 허용되는 이들의 염과 그 제조방법{1,2-naphthoquinone derivatives, pharmaceutically receptable salts thereof, and method for preparation for the same}

본 발명은 1,2-나프토퀴논 유도체 및 이들의 제조방법에 관한 것으로서, 보다 상세하게는, 단백질 탈인산효소의 활성에 대한 억제효과를 갖는 1,2-나프토퀴논 유도체 및 약학적으로 허용되는 이들의 염과 그 제조방법에 대한 것이다.

PTP1B(Protein tyrosin phosphatase 1B), LAR(leukocyte antigen-related), CD45, Cdc25A, Cdc25B, Cdc25C, Yop, PP1(protein phosphatase 1) 및 VHR(vaccina human-related)과 같은 단백질 포스파타제의 생체내 활성이 대사, 성장, 증식 및 분화에 관계되는 기본적인 세포 신호화 메카니즘의 세포 내 조절에 중요한 역할을 담당하는 것으로 알려져 있다.

또한, 단백질 포스파타제의 과잉발현 또는 활성의 변화가 다양한 질병의 발병 및 진행에 관계되어 있고, 이들 단백질 포스파타제를 억제하여 당뇨병, 자가면역 질병, 급성 및 만성 염증 및 다양한 형태의 암을 포함하는 질병의 치료에 효능이 있음을 시사하는 증거들이 증가하고 있다.

단백질의 인산화 과정은 세포 신호전달, 대사, 성장 및 분화등에 중요한 역할을 한다. 이들을 조절할 수 있는 것 중 하나가 음성적으로 인산화 과정을 조절하는 단백질 포스파타제이고, 이 단백질 포스파타제 중에서 첫 번째로 정제되고 특성이 밝혀진 세포 내 단백질 탈인산효소는 사람의 태반에서 분리된 단백질 티로신 탈인산효소 1B이고(Tonks et al.,J. Biol. Chem. 1988,263,6722), 그 후 단백질 티로신 탈인산효소 1B의 유전자가 클로닝 되었다(Charbonneau et al.,Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1989,86,5252 ; Chernoff et al.,Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1989,87,2735). 단백질 티로신 탈인산효소 1B는 약 50 Kda의 분자량을 가지며 다양한 인간세포에 풍부하게 존재하고 있으므로 이에 대한 연구가 광범위하게 진행되고 있다.

단백질 티로신 탈인산효소 1B는 인슐린에 의한 세포 신호전달 과정에 있어서, 인슐린에 의한 인슐린 수용체(insuline receptor, IR) 및 인슐린 수용체 기질 (IRS-1)의 인산화를 억제하는 작용을 한다. 케네디(Kennedy)와 로마챤드란 (Ramachandran)은 단백질 티로신 탈인산효소 1B 유전자를 넉-아웃(knock-out)시킨 생쥐의 생화학적 실험을 통하여(Science 1999,283, 1544) 인슐린의 감도(sensitivity)가 증가하는 것이 발견되었고, 이 생쥐에 인슐린을 투여할 경우, 간 세포 및 근육 세포에서 인슐린 수용체의 인산화가 촉진됨이 확인되었다.

인슐린 수용체의 탈인산화(dephosphorylation)는 인슐린에 대한 내성 (resistance)과 직접적인 관계가 있고, 이는 제2형 당뇨병과 밀접한 관계가 있다. 따라서 단백질 티로신 탈인산효소 1B의 억제제에 대한 연구는 저혈당을 유발하지아니하면서 잠재적으로 인슐린에 대한 내성을 극복하여 혈장의 당과 인슐린을 정상화시킬 수 있으므로 제2형 당뇨병 치료제로서 유용하며 이 분야에 대한 연구가 활발하게 이루어지고 있다.

위어스(Wyeth-Ayerst)와 아메리칸 홈 프로덕트(American Home Products)는 단백질 티로신 탈인산효소 1B의 억제제에 대하여 10여건의 특허를 공고하였으며(US 6121271, 6110963, 6110962, 6103708, 6063815, 6057316, 6001867, WO9961436, 9961410, 9958522, 9958521, 9958520, 9958519, 9958518, 9958514, 9958511), 또한 여러 편의 연구논문을 발표하였다(Wrobel, J. et al.,J. Med. Chem. 1999,42, 3199, Malamas, M. S. et al.,J. Med. Chem. 2000,43, 995, Malamas, M. S. et al.,J. Med. Chem. 2000,43, 1293, Wrobel, J. et al.,Bioorg. & Med. Chem. Lett. 2000,10, 1535). 이들은 단백질 티로신 탈인산효소 1B의 억제제 연구를 통하여 벤조푸란(benzofuran) 및 벤조티오펜 비페닐(benzothiophene bi페닐) 등 수십 nM의 IC₅₀값을 갖는 새로운 구조의 화합물들을 제안하였으며, 쥐를 통한 생체 내 실험에서도 시글리타존(ciglitazone)보다 우수한 혈장 내 혈당의 감소를 나타내는 물질을 발견하였다.

한편, 노보 노르디스크/온토겐(Novo nordisk/ontogen)은 인산 유도체 및 펩티드가 아닌 저분자 단백질 티로신 탈인산효소 1B의 억제제로서 하기 구조식으로 표현되는 옥살릴아미노아릴산(oxalylaminoaryl acid)유도체를 소개하였다(WO 9946237, 9946267, 0117516, Iversen, L. F. et al.,J. Biol. Chem. 2000,275, 10300, Moller, N. P. H. et al.,J. Biol. Chem. 2000,275, 7101). 이들은 연구를 통하여 합성된 단백질 티로신 탈인산효소 1B의 억제제가 다른 단백질 티로신 탈인산효소에 높은 선택성을 가지고 있다고 주장하였다.

멀크 프로스트 캐나다(Merck Frosst Canada)에서도 최근까지 지속적으로 연구를 진행중에 있다(WO 0146206, 0146205, 0146204, 0146203, 0069889, 0017211, 0006712, Taylor, S. D. et al.,Bioorg. & Med. Chem. Lett. 1998,8, 345, Taylor, S. D. et al.,Bioorg. Med. Chem. 1998,6, 1457). 이들은 하기의 구조식으로 표시되는 α,α-디푸롤로메틸렌포스포네이트(α,αdifuloro메틸ene phosphonate)의 구조를 제안하였다.

WO 0146206

예시바 대학의 알버트 아인슈타인 의과대학(The Albert Einstein College of Medicine of Yeshiva Univeristy)의 쟝(Zhang)은 가상 스크리닝(Virtual Screening) 방법을 통하여 새로운 구조를 가진 단백질 티로신 탈인산효소 1B의 억제제를 제안하였고, 또한 단백질 티로신 탈인산효소 1B의 결정을 이용한 분자 모델링을 이용한 억제제를 제안하였다(Zhang, Z. et al.,J. Med. Chem. 2000,43, 146,Bioorg. & Med. Chem. Lett.2000,10, 457,Bioorg. & Med. Chem. Lett. 2000,10, 923,Bioorg. & Med. Chem. Lett.1998,8, 2149,Bioorg. & Med. Chem. Lett.1998,8, 1799,Biochemisty 1999,38, 3793).

이외에도 단백질 티로신 탈인산효소 1B의 억제제에 관한 연구가 지속적으로 증가하고 있다(Bleasdale, J. E. et al.,Biochemisty 2001,40, 5642, Umezawa, K. et al.,Tetrahedron 2000,56, 741, Taylor, S. C. et al.,J. Chem. Soc. Perkin Trans I 2000, 1271, Yokomatsu, T. et al.,Bioorg. & Med. Chem. Lett.1999,9, 529).

세포들이 정상적으로 성장하여 분열하기 위해서는 활성화 신호와 억제 신호 사이의 정교한 균형이 필요하다. 그러나 이러한 신호들의 균형이 깨져 세포가 활성화 신호에 의해서만 반응한다면, 세포들은 무한적으로 증식하게 되고, 이로 인하여 질병이 발생하게 된다. 따라서, 세포에는 이러한 활성화 신호를 억제 조절할 수 있는 메카니즘을 필요로 하고, 이러한 억제 조절 역할을 하는 단백질 중 하나가 CD45이다.

세포의 신호전달체계는 주로 단백질 인산화효소(protein kinase)에 의한 단백질의 인산화와 단백질 탈인산화효소(protein phosphatase)에 의한 단백질의 탈인산화 과정을 통해 전달되고 조절된다. CD45는 세포막에 위치한 단백질 티로신 탈인산화효소(protein tyrosine phosphatase)의 일종으로 T 세포나 B 세포의 신호전달에 관련된 것으로 알려져 있다.

CD45 단백질을 제거한 생쥐 실험에서 사이토카인과 인터페론에 의하여 JAK와 신호 전달체 및 전사 활성인자(signal transducer and activators oftranscription, STAT)가 활성화되었는데 이는 CD45가 야누스 인산화효소 인산화 효소(JAKK)를 억제함으로써 사이토카인(cytokine)에 의한 활성화 신호를 억제하기 때문이라는 사실이 발견되었다.

또한, CD45가 인터류킨-3에 의한 세포의 증식, 에리트로포이틴 (erythropoietin)에 의한 적혈구 분화, 및 항 바이러스 반응을 억제한다는 것이 확인 되었다. 이는 CD45가 세포성 면역체계의 활성화를 억제하여 외부 침입자에 대하여 면역작용이 일어나지 못하도록 한다는 사실을 의미하기 때문에 CD45가 암세포의 증식이나 자가 면역질환을 억제할 수 있을 것으로 생각되고 있다.

한편, CD45는 이식거부반응(transplant rejection)의 예방목적으로도 유용하게 활용될 수 있다. 현재 이에 관한 연구가 광범위하게 진행되고 있으며(WO 0146125, 0145681, 0145680, R. A. Urbanek et al.,J. Med. Chem.2001,44, 1777, AstraZeneca), 이와 관련된 여러 편의 특허가 보고되었다(JP2001114678, JP2001114689, WO 0128991, 0119830, 0119831, 0116097, 0128991).

LAR(leukocyte antigen-related)는 단백질 티로신 탈인산화효소의 일종으로서, 정상상태의 세포에서 인슐린 수용체를 생리적으로 조절하는 역할을 할 것이라고 제시되었다(Hashimoto et al.,J. Biol. Chem. 1992,267,13811). 그들은 LAR에 의한 세포질 영역(cytoplasmic domain)내에서의 인슐린 수용체의 탈인산화/비활성화속도와 재조합 단백질 티로신 탈인산화효소 1B를 사용하여 정제된 인슐린 수용체의 탈인산화/비활성화 속도를 비교함으로써 위의 결론에 도달하였다. 쥐의 간종양 세포주(cell line)의 인슐린에 의한 신호전달에 미치는 LAR의 효과를 연구하기 위하여 안티센스 억제가 최근에 사용되었다(Kulas et al.,J. Biol. Chem. 1995,270,2435). 이에 의해서 LAR 단백질의 세포 내 수준은 약 60%로 억제되었고 인슐린에 의한 자가인산화는 대략 150% 증가되었다. 그러나, 인슐린 수용체 티로신 카이나제(IRTK)의 활성은 단지 중간정도의 35%만의 증가가 관찰된 반면, 인슐린-의존성 포스파티딜이노시톨 3-키나제 (PI 3-키나제) 활성은 상당히, 즉 350%나 증가되었다. 상기 저자들은 LAR이 인슐린 수용체 자체 또는 다음에 일어나는 기질상에서의 PI 3-키나제 활성화에 결정적인 티로신 잔기들을 특이적으로 탈인산화시킬 수 있었다고 예측하였다.

그래서 이는 비만(obesity), 포도당 불내성(glucose intolerance), 당뇨병 (diabetes mellitus), 고혈압 (hypertension) 그리고 혈관의 부분적 허혈 (ischemic diesease)의 치료제로써 유용하다.

세린/트레오닌 인산화 단백질(Ser/Thr phosphopreotein)뿐만 아니라 티로신 인산화 단백질(Tyr phosphoprotein)을 탈인산화 시킬 수 있는 이중 특이적 탈인산화효소(dual specific phosphatase)인 Cdc25B는 세포분열주기에 관여하는 시클린 의존성 단백질 인산화효소(cyclin dependent kinase, CDK)의 티로신 및 트레오닌 잔기로부터 억제성 인산기(inhibitory phosphate)를 제거하여 CDK를 활성화시키고, 활성화된 CDK에 의하여 세포분열기 촉진인자(M phase promoting factor, MPF)가 활성화되어 세포의 분열이 일어난다. 인간 세포에서 cdc25 는 cdc25A, cdc25B 및 cdc25C의 세 종류가 있는 것으로 보고되었는데, 이들 중에 cdc25B는 암세포에서 가장 높게 발현되어 발암과정에 관여한다고 추정되고 있다.

Cdc25B 억제제는 cdc25B를 탈인산화시켜 세포분열기 중단(M phase arrest)를 유도할 수 있으므로 항암제 개발의 목표 단백질이 될 수 있고, 현재 이에 대한 연구가 활발히 진행되고 있다(Otani, T. et al.,J. of Antibiotics 2000,53, 337, Lazo, J. S. et al.,Bioorg. Med. Chem. Lett. 2000,8, 1451).

또 하나의 이중 특이적 탈인산화효소인 VHR(vaccine human-related)은 MAPK(mitogen-activated protein kinase) 계열의 단백질 인산화효소인 ERK1(extracellular signal-regulated kinase 1)과 ERK2를 세포 외부에서 조절하여 마이토젠에 의한 신호전달(mitogenic signaling)을 조절한다. 따라서, VHR은 세포주기의 조절에 관여하고 있으므로 항암제 등에 이용될 수 있다(Osada, H. et al.,FEBS Letters 1995,372, 54).

본 발명과 유사한 구조의 화합물은 아래와 같은 치료제로서 이용되고 있다.

G. J. Kapadia(US 5684035)는 말라리아 치료를 목적으로 하기 구조식을 갖는 화합물을 합성하였다.

M. M. Mjalli(WO 9705871과 US 5723451)는 저혈압 치료를 목적으로 하기 구조식을 갖는 화합물을 합성하였다.

여기서, R₉또는 R₁₀은 -NH-C₀-C₁₀알킬 또는 아릴이다.

A. V. Blokhin(WO 0066528)는 항염증, 항암제, 그리고 알츠하이머병 치료를 목적으로 하기 구조식을 갖는 화합물을 합성하였다.

여기서, A는 O 또는 CH₂이고,

M은 C₁-C₈알킬렌, 또는 C₃-C₈시클로알킬렌 또는 아릴렌이며,

B는 CH₂, O, C(O)O, OC(O), 또는 NR₁이고,

여기서, R₁은 H, C₁-C₈알킬, C₃-C₈시클로알킬 또는 C₃-C₈시클로아릴이며,

D는 H, OH, R펜토스, 헥소스, 선택적으로는 치환된 Ph, 히드로퀴논 또는 다른 한정된 치환체이다.

A. Boothman et al(WO9633988과 WO9304145)는 항암제, 그리고 에이즈(AIDS) 치료를 목적으로 하기 구조식을 갖는 화합물을 합성하였다.

여기서 R은 알릴옥시(allyloxy), (CH₂)n-R₁또는 -O-(CH₂)n-R₁이고,

n은 0 내지 10 이며,

R 은 OH, 알킬카르복시, 헤테로아릴, 아민, 아미드 또는 할로(halo)이다.

A Greg et al(J. Antibiotics 2000, 53, 1313)는 항암제의 목적으로 하기 구조식을갖는 화합물을 합성하였다.

T. Otani et al(JP 2000-72765과 J. Antibiotics 2000, 53, 337)는 항암제및 살균제의 목적으로 하기 구조식을 갖는 화합물을 합성하였다.

R. A. Urbanek(J. Med. Chem. 2001, 44, 1777)는 자가면역질환 치료를 목적으로 하기 구조식을 갖는 화합물을 합성하였다.

여기서 R은 H, 할로(halo), NH₂, NO₂, NHCOR₁, Ar 또는 다른 한정된 치환체이고,

R₁은 알킬, 페닐 또는 다른 한정된 치환체이며,

Ar은 한정된 모노 또는 비시클릭체이다.

따라서, 당 업계에서는 단백질 탈인산화효소의 억제제로서, 종래의 단백질 탈인산화효소의 억제제보다 그 효능이 우수하고 제1형 및 제2형 당뇨병, 자가면역질병, 급성 및 만성 염증 및 다양한 형태의 암과 같은 광범위한 질병에 유용한 단백질 인산화효소의 억제제가 요구되고 있다.

본 발명의 목적은 상기에 언급된 1,2-퀴논(1,2-quinone)과는 그 구조가 상이하면서 기존의 단백질 탈인산화효소 억제제보다 그 효능이 우수한 1,2-나프토퀴논 유도체를 제공함을 목적으로 한다.

본 발명의 다른 목적은 단백질 탈인산화효소에 대한 억제 효과를 갖는 1,2-나프토퀴논 유도체의 제조방법을 제공함을 목적으로 한다.

상기 본 발명의 목적은 하기의 화학식 1의 구조를 갖는 1,2-나프토퀴논 유도체를 제공함으로써 달성된다.

상기식에서, A는 수소, 할로겐, 니트로, C₁-C₁₀알킬, 페닐, 아릴 또는 할로겐으로 치환된 아릴, 알킬카르복시C₁-C₆알킬, 알킬옥시알킬카르복시C₁-C₆알킬, 알킬아릴, 알킬아미노알킬, 알킬아미노아릴, 알킬옥시C₁-C₁₀알킬, 카르복시C₁-C₁₀알킬, 카르복시아릴, 카르보닐아미노알킬 또는 카르보닐아미노아릴이고;

B는 수소, 할로겐, 니트로, C₁-C₁₀알킬, 시클로알킬, 알킬카르복시C₁-C₆알킬, 알킬 시아노, 페닐, 아릴, 인돌, 알킬, 아릴 또는 카르복시산으로 치환된 인돌, 옥시C₁-C₁₀알킬, 옥시알킬히드록시, 아미노, 아미노알킬, 아미노알킬히드록시, 아미노아릴, 포타슘설포네이트(SO₃ ^-K⁺) 또는 소듐설포네이트(SO₃ ^-Na⁺)이며;

C는 수소, 아미노카르복시C₁-C₁₀알킬 또는 아미노카르복시C₁-C₁₀아릴이고;

D는 수소, 할로겐, C₁-C₁₀알킬, 아릴, 알킬, 카르복시산, C₁-C₆카르복시, 알킬, 아미노카르보C₁-C₁₀알킬, 옥시C₁-C₁₀알킬 또는 히드록시이며;

E는 수소, 아릴, C₁-C₆알킬카르복시, 알킬아릴, 아미노카르보C₁-C₁₀알킬, 아미노카르복시C₁-C₁₀알킬, 아미노카르복시아릴, 옥시C₁-C₁₀알킬, 히드록시, 옥시알킬아릴, 옥시실릴 또는 옥시카르보C₁-C₁₀아미노이고;

F는 수소, 아릴, 아미노카르복시C₁-C₁₀알킬, 아미노카르복시아릴, 아미노알킬 또는 아미노아릴, 옥시C₁-C₁₀알킬, 옥시시클로알킬, 옥시C₁-C₁₀알킨일 또는 옥시알킬 아릴이다;

단, [1,2]나프토퀴논, [1,2]나프토퀴논-4-설폰산-포타슘염, 페난트렌-9,10-디온, 4-(4-디메틸아미노-페닐)-[1,2]나프토퀴논, 4-(메틸-페닐-아미노)-[1,2]나프토퀴논, 4-피놀리딘-1-일-[1,2]나프토퀴논, 4-메톡시-[1,2]나프토퀴논, 4-(3-히드록시-프로프옥시)-[1,2]나프토퀴논, 4-아미노-[1,2]나프토퀴논, 4-페닐-[1,2]나프토퀴논, 3-페닐-[1,2]나프토퀴논, (2,4,5-트리옥소-1,2,4,5-테트라히드로-나프톨[1,2-d]이미다졸-3-일)-칼바믹산 에틸 에스테르, 1,2]나프토퀴논-4-설폰산 소듐솔트, 6-벤조일-[1,2]나프토퀴논, 3-브로모-[1,2]나프토퀴논, 3,4-디옥소-3,4-디히드로-나프탈렌-2-카르복시산 페닐아미드, 4-(2,5-Dichloro-페닐)-[1,2]나프토퀴논, 3-(2,5-디클로로-페닐)-[1,2]나프토퀴논, 4-(3-히드록시-프로필아미노)-[1,2]나프토퀴논, 3-니트로-[1,2]나프토퀴논, 3,4-디옥소-3,4-디히드로-나프탈렌-2-카르복시산 메틸에스테르, 4-(3,5-디-tert-부틸-4-히드록시-페닐)-[1,2]나프토퀴논, 4-(1H-인돌-3-yl)-[1,2]나프토퀴논, 시아노-(3,4-디옥소-3,4-디히드로-나프탈렌-1-일)-아세트산 에틸 에스테르, (3,4-디옥소-3,4-디히드로-나프탈렌-1-yl)-아세토니트릴은 제외한다.

바람직하게는, A가 에틸렌카복시메틸((CH₂)₂COOCH₃), 에틸렌카복시에틸((CH₂)₂COOCH₂CH₃), 에틸렌카르보닐아미노디에틸((CH₂)₂CONEt₂), 프로필렌아미노디에틸렌아미노메틸렌카복시-t-부틸((CH₂)₃N(CH₂CH₂)₂NCH₂COO-t-Bu), 에틸렌페닐-4-옥시메틸렌카복시-t-부틸((CH₂)₂C₆H₄-4-OCH₂COO-t-Bu), 에틸렌페닐-4-카르복시산(-(CH₂)₂C₆H₄-4-COOH), 에틸렌페닐-4-카복시에틸((CH₂)₂C₆H₄-4-COOEt), 에틸렌페닐-4-카복시-t-부틸((CH₂)₂C₆H₄-4-COO-t-Bu), 에틸렌-4-히드록시페닐((CH₂)₂C₆H₄-4-OH), 에틸렌-4-메톡시페닐((CH₂)₂C₆H₄-4-OCH₃), 벤질(CH₂C₆H₅), 메틸렌페닐-4-옥시메틸렌카르복시산(CH₂C₆H₄-4-OCH₂COOH), 메틸렌페닐-4-옥시메틸렌카복시에틸(CH₂C₆H₄-4-OCH₂COOEt), 메틸렌페닐-4-옥시메틸렌카복시-t-부틸(CH₂C₆H₄-4-OCH₂COO-t-Bu), 히드록시메틸(CH₂OH), 메틸렌옥시카르보닐-t-부틸(CH₂OCO-t-Bu), 메틸렌옥시아세트산(CH₂OCH₂COOH), 메틸렌옥시아세트산-t-부틸(CH₂OCH₂COO-t-Bu), 메틸렌아미노디에틸렌아미노아세트산-t-부틸(CH₂N(CH₂CH₂)₂NCH₂COO-t-Bu), 2,5-디플루오르페닐(C₆H₃-2,5-F₂), 2-나프틸(2-나프틸), 카르복시산헥실((CH₂)₅CH₃), 카르복시산페닐(COOC₆H₅), 옥시헥실(O(CH₂)₅CH₃), 옥시카르보닐페닐(OCOC₆H₅), 카르보닐아미노디메틸(CON(CH₃)₂), 카르보닐아미노디에틸(CONEt₂) 및 카르보닐아미노페닐(CONHC₆H₅)로 이루어진 군에서 선택되고;

B가 부틸, 헥실, 이소프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, 에틸카르보닐아미노(메틸)페닐(CH₂CH₂CON(CH₃)C₆H₅), 페닐, N,N-4-디메틸아미노페닐(C₆H₄-4-N(CH₃)₂), 벤질(CH₂C₆H₅), 4-플루오로페닐(C₆H₄-4-F), 2,5-디플루오로페닐(C₆H₃-2,5-F₂), 페닐카르보닐옥시메틸(C₆H₄-3-COOMe), 2-히드록시페닐(C₆H₄-2-OH), 4-히드록시페닐(C₆H₄-4-OH), 2-니트로페닐(C₆H₄-2-NO₂), 4-페닐페닐(C₆H₄-4-C₆H₅), 1-나프틸(1-naphthyl), 4-메톡시-1-나프틸(naphthyl-4-OCH₃), 3-인돌릴(3-indolyl), 3-인돌릴-1-페닐설폰(3-indolyl-1-SO₂C₆H₅), 3-인돌릴-5-카르복시산(3-indolyl-5-CO₂H), 3-인돌릴-2-카르복시산(3-indolyl-2-CO₂H), 3-인돌릴-4-카르복시산(3-indolyl-4-CO₂H), 1,2-디메틸-3-인돌릴(3-indolyl-1,2-(CH₃)₂), 2-페닐-3-인돌릴(3-indolyl-2-C₆H₅) 또는 2-이미다졸일(2-imidazolyl)로 이루어진 군에서 선택되며;

C가 아미노카복시에틸(NHCOOEt) 및 아미노카복시벤질 (NHCOOCH₂C₆H₅)로 이루어진 군에서 선택되고;

D가 1-테트라데실(1-tetradecyl), 에틸렌카복시메틸((CH₂)C₂OOCH₃), 에틸렌카복시에틸((CH₂)₂COOCH₂CH₃), 메틸렌아미노카르보닐프로필(CH₂NHCO(CH₂)₂CH₃), 카르복시페닐(COOC₆H₅), 메톡시(OCH₃), 옥시헥실(O(CH₂)₅CH₃) 및 카르복시산(COOH)로 이루어진 군에서 선택되며;

E가 1-테트라데실(1-tetradecyl), 에틸렌카복시메틸((CH₂)₂COOCH₃), 벤질(CH₂C₆H₅), 메틸렌페닐-4-옥시아세트산-t-부틸 (CH₂C₆H₄-4-OCH₂COO-t-Bu), 페닐, 4-플루오로페닐(C₆H₄-4-F), 아미노카르보닐메틸 (NHCOCH₃), 아미노카복시벤질(NHCOOCH₂C₆H₅), 히드록시, 메톡시(OCH₃), 옥시헥실 (O(CH₂)₅CH₃), 옥시메틴벤질카르복시산(OCH(Bn)COOH), 옥시메틴벤질카르복시메틸 (OCH(Bn)COOCH₃) 및 옥시카르보닐아미노에틸(OCONHEt)로 이루어진 군에서 선택되고;

F가 페닐-4-카르복시산(C₆H₄-4-COOH), 페닐-4-카르복시메틸(C₆H₄-4-COOMe), 아미노카복시에틸(NHCOOEt), 아미노카복시벤질 (NHCOOCH₂C₆H₅), 아미노메틸벤조일(N(CH₃)COC₆H₅), 옥시펜틸(O(CH₂)₄CH₃), 옥시헥실 (O(CH₂)₅CH₃), 옥시시클로펜틸(Ocyclopentyl), 옥시프로파길 (OCH₂C≡CH) 또는 옥시프로파길페닐-4-카르복시산메틸(OCH₂C≡CC₆H₄-4-CO₂Me)로 이루어진 군에서 선택된다.

또한, 본 발명의 다른 목적은 1)하기 화학식(2)로 표시되는 2-나프톨 화합물을 산화셀렌계 화합물을 사용하여 산화시켜 하기 화학식(3)으로 표시되는 1,2-퀴논(1,2-quinone)을 얻는 단계; 2)이렇게 제조된 하기 화학식(3)의 화합물을 팔라듐 아세테이트(Pb(OAc)₂), CeCl₃·7H₂O와 NaIO3의 혼합물, RMgX와 CuCN의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 것을 사용하여 4위치에 B를 치환시키는 단계를 포함하는 화학식(1)로 표시되는 1,2-나프토퀴논 유도체의 제조방법을 제공하는데 있다.

(2) (3) (1)

상기식에서 A, B, C, D, E 및 F는 상기에서 정의한 바와 같다.

상기 화학식3)으로 표시되는 화합물을 얻는 단계에서 사용되는 상기 산화셀렌계 화합물은 산화벤젠 셀렌 무수물(bezene selenic anhydride) 및 이산화셀렌(selenium dioxide)으로 이루어진 군에서 선택된다.

본 발명의 또 다른 목적은 1)하기 화학식(4)로 표시되는 화합물을 팔라듐 아세테이트(Pb(OAc)₂) 또는 Ni(dppp)Cl₂존재 하에서 BH와 반응시켜 X를 B로 치환시켜 화학식(5)로 표시되는 화합물을 얻는 단계; 2)이렇게 제조된 하기의 화학식(5)의 화합물을 페닐셀레닉 안하이드라이드(PhSeO)₂O 또는 이산화 셀렌(SeO₂)과 산화 반응시키는 단계를 포함하는, 화학식(1)로 표시되는 1,2-나프토퀴논 유도체의 제조방법을 제공하는데 있다.

(4) (5) (1)

상기식에서 A, B, C, D, E 및 F는 상기에서 정의한 바와 같고 X는 할로겐, P는 메틸 또는 벤질이다.

이하, 실시예를 통하여 본 발명의 구성을 보다 구체적으로 설명하지만, 본 발명의 권리의 범위가 하기 실시예의 내용으로 한정되는 것은 아니다.

실시예 1 : 3,4-디옥소-1-페닐-3,4-디히드로-나프탈렌-2-카르복시산 페닐아미드의 제조(표1의 27번 화합물)

나프톨 AS(나프톨 AS)(500mg, 1.90mmol)를 건조된 테트라히드로퓨란(테트라하이드로퓨란) 20mL에 녹인후 50℃에서 벤젠 셀레닉 안하이드라이드(benzeneseleninic anhydride) (977mg, 1.90mmol) 조금씩 첨가한다음 30분간 50℃에서 교반시켰다. 냉각시킨 반응액을 감압증류하여 얻은 잔사에 물을 첨가한 후 에틸아세테이트로 추출한 뒤 탄산수소나트륨, 포화염화나트륨으로 씻어주고 무수황산마그네슘로 건조시켜 감압증류한 후 재결정하여 주황색 고체생성물 3,4-디옥소-3,4-디히드로-나프탈렌-2-카르복시산 페닐아미드을 수득하였다:

¹H NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ 10.36 (br s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.16 (d,J= 7.4 Hz, 1H), 7.80-7.61 (m, 5H), 7.38 (t,J= 7.7 Hz, 2H), 7.17 (t,J= 7.3 Hz, 1H); EI-MS m/z (relative intensity) 277 (M⁺, 81), 220 (15), 157 (100), 130 (29), 101 (49).

반응용기에 상기의 3,4-디옥소-3,4-디히드로-나프탈렌-2-카르복시산 페닐아미드(200mg, 0.722mmol)을 넣고, 팔라듐아세테이트(Pd(OAc)₂)(165mg, 0.722 mmol)을넣은 후 벤젠-아세트산(15mL-15mL)를 넣고, 질소의 존재하에서 28시간 동안 환류시킨다. 잔여물질을 증류하고 실리카겔 관 크로마토그래피로 분리하여 목적화합물인 3,4-디옥소-1-페닐-3,4-디히드로-나프탈렌-2-카르복시산 페닐아미드를 수득하였다.

¹H NMR (DMSO-d₆, 200 MHz) δ 10.08 (s, 1H), 8.11 (d,J= 7.2 Hz, 1H), 7.70-7.65 (m, 2H), 7.46-7.20 (m, 9H), 7.04 (d,J= 7.0 Hz, 1H), 6.95 (d,J= 8.6 Hz, 1H); EI-MS m/z (relative intensity) 353 (M⁺, 82), 233 (100), 205 (10), 176 (55), 151 (16).

실시예 2 : 3,4-디옥소-1-페닐-3,4-디히드로-나프탈렌-2-카르복시산 메틸 에스테르의 제조(표1의 33번 화합물)

반응용기에 3,4-디옥소-3,4-디히드로-나프탈렌-2-카르복시산 메틸에스테르(200mg)을 넣고, 팔라듐아세테이트(200 mg)을 넣은 후 벤젠-아세트산(15mL-15mL)를 넣고, 질소의 존재하에서 24시간 동안 환류시킨다. 잔여물질을 증류하고 실리카겔 관 크로마토그래피로 분리하여 목적화합물인 3,4-디옥소-1-페닐-3,4-디히드로-나프탈렌-2-카르복시산 메틸 에스테르를 수득하였다.

¹H NMR (DMSO-d₆, 200 MHz) δ 3.56 (s, 3H), 7.07-7.11 (m, 1H), 7.33-7.40 (m, 2H), 7.49-7.6 (m, 5H), 8.2-8.24 (m, 1H).

실시예3 :N3,N3-디에틸-1,2-디옥소-4-페닐-1,2-디히드로-3-나프탈렌카르복사미드 의 제조(표1의 38번 화합물)

반응용기에 실시예 67의 생성물인N3,N3-di에틸-1,2-디옥소-1,2-디히드로-3-나프탈렌carbox아미드(35)(200mg)을 넣고, 팔라듐아세테이트(200mg)을 넣은 후 벤젠-아세트산(15mL-15mL)를 넣고, 질소의 존재하에서 24시간 동안 환류시킨다. 잔여물질을 증류하고 실리카겔 관 크로마토그래피로 분리하여 목적화합물인N3,N3-디에틸-1,2-디옥소-4-페닐-1,2-디히드로-3-나프탈렌카르복사미드를 수득하였다.

¹H NMR (DMSO-d₆, 200 MHz) δ 8.20 (m, 1H), 7.59-7.47 (m, 6H), 7.26 (s, 1H), 7.05 (m, 1H), 3.70 (m, 1H), 3.31 (m, 1H), 2.89 (m, 2H), 0.98 (t,J= 7.1 Hz, 3H), 0.68 (t,J= 7.1 Hz, 3H); EI-MS m/z (relative intensity) 333 (M⁺, 2), 262 (28), 233 (32), 176 (28), 100 (70), 72 (100).

실시예 4 : 페닐 1,2-디옥소-4-페닐-1,2-디히드로-3-나프탈렌카르복시레이트의 제조 (표1의 39번 화합물)

반응용기에 페닐 1,2-디옥소-1,2-디히드로-3-나프탈렌카르복시레이트 (200 mg)을 넣고, 팔라듐아세테이트(200mg)을 넣은 후 벤젠-아세트산(15mL-15mL)를 넣고, 질소의 존재하에서 24시간 동안 환류시킨다. 잔여물질을 증류하고 실리카겔 관 크로마토그래피로 분리하여 목적화합물인 페닐 1,2-디옥소-4-페닐-1,2-디히드로-3-나프탈렌카르복시레이트를 수득하였다.

¹H NMR (DMSO-d₆, 200 MHz) δ 8.26 (m, 1H), 7.63-7.57 (m, 5H), 7.51-7.46 (m, 2H), 7.32-7.24 (m, 2H), 7.21-7.14 (m, 2H), 6.67 (dd,J= 8.3, 1.3 Hz, 2H); EI-MS m/z (relative intensity) 354 (M⁺, 1), 261 (100), 233 (66), 176 (51), 151 (15).

실시예 5 : (7,8-디옥소-6-페닐-7,8-디히드로-나프탈렌-1-일)-칼바믹산 에틸 에스테르(표1의 42번 화합물) 및 (7,8-디옥소-5-페닐-7,8-디히드로-나프탈렌-1-일)-칼바믹산 에틸 에스테르(표1의 43번 화합물)의 제조

반응용기에 실시예 66의 생성물인 (7,8-디옥소-7,8-디히드로-나프탈렌-1-일)-칼바믹산 에틸에스테르(30)(200mg)을 넣고, 팔라듐아세테이트(200 mg)을 넣은 후 벤젠-아세트산(15mL-15mL)를 넣고, 질소의 존재하에서 24시간 동안 환류시킨다. 잔여물질을 증류하고 실리카겔 관 크로마토그래피로 분리하여 목적화합물인 (7,8-디옥소-6-페닐-7,8-디히드로-나프탈렌-1-일)-칼바믹산 에틸 에스테르 및 (7,8-디옥소-5-페닐-7,8-디히드로-나프탈렌-1-일)-칼바믹산 에틸 에스테르를 수득하였다.

표1의 42번 화합물:¹H NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ 1.36 (t, J=7.12, 3H), 4.28 (t, J=7.12, qt, 2H), 7.04 (d, J=7.12 1H), 7.41-7.66 (m, 7H), 8.6 (d, J=8.8, 1H), 11.36 (s, 1H); EI-MS m/z (relative intensity); 321 (M⁺, 13.46), 293 (100), 234 (19.82), 221 (41.95), 189 (20.78), 165 (39.04).

표1의 43번 화합물:¹H NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ 1.36 (t,J=7.12, 3H), 4.28 (qt,J=7.12, 2H), 6.43 (s, 1H), 6.88 (d,J=7.32, 1H), 7.36-7.57 (m, 6H), 8.66 (d,J=8.75, 1H), 11.64 (s, 1H); EI-MS m/z (relative intensity); 322, 0.97), 293 (100), 234 (25), 220 (78), 165 (32).

실시예 6 : 4-(2,5-디플루오로-페닐)-[1,2]나프토퀴논(표1의 44번 화합물) 및 3-(2,5-디플루오로-페닐)-[1,2]나프토퀴논의 제조(표1의 47번 화합물)

반응용기에 1,2-나프토퀴논(200mg)을 넣고, 팔라듐아세테이트(200 mg)을 넣은 후 1,4-디플르오르벤젠-아세트산(15mL-15mL)를 넣고, 질소의 존재하에서 24시간 동안 환류시킨다. 잔여물질을 증류하고 실리카겔 관 크로마토그래피로 분리하여 목적화합물인 4-(2,5-디플루오로-페닐)-[1,2]나프토퀴논 및 3-(2,5-디플루오로-페닐)-[1,2]나프토퀴논을 수득하였다.

표1의 44번 화합물 :¹H NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ 6.44 (s, 1H), 7.05-7.25 (m, 4H), 7.51-7.64 (m, 2H), 8.19-8.24 (m, 1H); mass spectrumm/e(relative intensity) 272, 242 (100), 214 (73), 210 (24), 107 (30), 94 (22);

표1의 47번 화합물 :¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) δ 7.07-7.70 (m, 7H), 8.15 (m, 1H); EI-MS m/z (relative intensity) 272, 242 (100), 214 (36), 107 (11), 97 (17).

실시예 7 : 3-(3,4-디옥소-3,4-디히드로-나프탈렌-1-일)-벤조산 메틸 에스테르의 제조 (표 1의 45번 화합물)

반응용기에 1,2-나프토퀴논(200mg)을 넣고, 팔라듐아세테이트(200 mg)을 넣은 후 1,4-디플르오르벤젠-아세트산(15mL-15mL)를 넣고, 질소의 존재하에서 24시간 동안 환류시킨다. 잔여물질을 증류하고 실리카겔 관 크로마토그래피로 분리하여 목적화합물인 3-(3,4-디옥소-3,4-디히드로-나프탈렌-1-일)-벤조산 메틸 에스테르를 수득하였다.

¹H NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ 3.96 (s, 3H) (3.97 (s, 3H)), 6.44 (s, 1H) (6.44 (s, 1H)), 7.20 (m, 4H), 7.55-7.65 (m, 4H), 8.13-8.22 (m, 3H); EI-MS m/z (relative intensity); 293, 264 (18), 231 (30), 188 (100), 119 (94), 118 (21).

실시예8 : N-(7,8-디옥소-5-페닐-7,8-디히드로-나프탈렌-1-일)-N-메틸벤즈아미드의 제조(표1의 51번 화합물)

반응용기에 N-(7,8-디옥소-7,8-디히드로-나프탈렌-1-일)-N-메틸-벤즈아미드 81mg, 팔라듐아세테이트(81mg)을 넣고 벤젠 6ml와 아세트산 6ml를 첨가한 후 6시간 환류하였다. 이를 실온으로 식힌 후 감압 하에서 농축시킨 후 관 크로마토그래피 분리하여 목적화합물인 N-(7,8-디옥소-5-페닐-7,8-디히드로-나프탈렌-1-일)-N-메틸벤즈아미드를 수득하였다

¹H NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ 3.37 (s, 3H), 6.42 (s, 1H), 7.22-7.53 (m, 13H); EI-MS m/z (relative intensity) 368 (M⁺, 8), 339 (48), 234 (100), 176 (5), 105 (23). FT-IR; 1665.91, 1574.60, 1362.85, 1252.16.

실시예9 : 에틸3-(1,2-디옥소-4-페닐-1,2-디히드로-3-나프탈레닐)프로파노에이트의 제조 (표1의 58번 화합물)

반응용기에 실시예 70의 생성물인 에틸 3-(1,2-디옥소-1,2-디히드로-3-나프탈레닐)프로파노에이트(53)(200mg)을 넣고, 팔라듐아세테이트(200mg)을 넣은 후 벤젠-아세트산(15mL-15mL)를 넣고, 질소의 존재하에서 24시간 동안 환류시킨다. 잔여물질을 증류하고 실리카겔 관 크로마토그래피로 분리하여 목적화합물인 에틸3-(1,2-디옥소-4-페닐-1,2-디히드로-3-나프탈레닐)프로파노에이트를 수득하였다.

¹H NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ 8.13 (m, 1H), 7.54-7.41 (m, 5H), 7.26-7.20 (m, 2H), 6.76 (m, 1H), 4.04 (q,J= 7.1 Hz, 2H), 2.56 (t,J= 7.2 Hz, 2H), 2.36 (t,J= 7.1 Hz, 2H), 1.18 (t,J= 7.2 Hz, 3H); EI-MS m/z (relative intensity) 236 (M⁺, 4), 306 (21), 289 (16), 260 (18), 232 (100).

실시예 10 :N1-(1,2-디옥소-3-페닐-1,2-디히드로-6-나프탈레닐메틸)부타나미드 (표1의 61번 화합물) 및N1-(1,2-디옥소-4-페닐-1,2-디히드로-6-나프탈레닐메틸)부타나미드(표1의 62번 화합물)의 제조

반응용기에 N-(6-히드록시-나프탈렌-2-일메틸)-부틸아미드(210mg, 0.864mmol)를 건조된 테트라히드로퓨란 15mL에 녹인후 50℃에서 페닐셀레닉 안하이드라이드 (444 mg, 0.864 mmol)를 조금씩 첨가한다음 30분간 50℃에서 교반시켰다. 냉각시킨 반응액을 감압증류하여 얻은 잔사에 물을 첨가한 후 재결정 고체 생성물을 수득하였다. 상기 생성물(120mg, 0.465mmol)을 벤젠-아세트산(10mL-10mL)에 녹인 후 팔라듐아세테이트(106mg, 0.465mmol)을 첨가한 후 15시간 가열환류시킨 다음 상온까지 냉각시켰다. 반응 용매를 감압증류하여 제거한 다음 잔사를 관크로마토그라피로 분리하여목적화합물인N1-(1,2-디옥소-3-페닐-1,2-디히드로-6-나프탈레닐메틸)부타나미드 및N1-(1,2-디옥소-4-페닐-1,2-디히드로-6-나프탈레닐메틸)부타나미드를 수득하였다:

표 1의 61번 화합물 :¹H NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ 7.98 (d,J= 8.0 Hz, 1H), 7.52-7.41 (m, 6H), 7.32 (dJ= 7.6 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.10 (br s, 1H), 4.50 (d,J= 5.8 Hz, 2H), 2.28 (t,J= 7.4 Hz, 1H), 4.50 (d,J= 5.8 Hz, 2H), 2.28 (t,J= 7.4 Hz, 2H), 1.73 (six,J= 7.5 Hz, 2H), 0.99 (t,J= 7.3 Hz, 3H); EI-MS m/z (relative intensity) 333 (M⁺, 3), 305 (93), 234 (98), 206 (100);

표1의 62번 화합물 :¹H NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ 8.12 (d,J= 7.8 Hz, 1H), 7.54-7.50 (m, 3H), 7.45-7.39 (m, 3H), 7.14 (s, 1H), 6.40 (s, 1H), 5.89 (br s, 1H)m 4.43 (d,J= 6.2 Hz, 2H), 2.17 (t,J= 7.6 Hz, 2H), 1.61 (six,J= 7.5 Hz, 2H), 0.90 (t,J= 7.3 Hz, 3H).

실시예 11:(7,8-디옥소-5-페닐-7,8-디히드로-나프탈렌-1-일)-칼바믹산 벤질 에스테르(표1의 65번 화합물) 및 (7,8-디옥소-6-페닐-7,8-디히드로-나프탈렌-1-일)-칼바믹산 벤질 에스테르(표1의 66번 화합물)의 제조

반응용기에 실시예 72의 생성물인 (7,8-디옥소-7,8-디히드로-나프탈렌-1-일)-칼바믹산 벤질 에스테르(64)(200mg)을 넣고, 팔라듐아세테이트(200mg)을 넣은 후 벤젠-아세트산(15mL-15mL)를 넣고, 질소의 존재하에서 24시간 동안 환류시킨다. 잔여물질을 증류하고 실리카겔 관 크로마토그래피로 분리하여 목적화합물인 (7,8-디옥소-5-페닐-7,8-디히드로-나프탈렌-1-일)-칼바믹산 벤질 에스테르 및 (7,8-디옥소-6-페닐-7,8-디히드로-나프탈렌-1-일)-칼바믹산 벤질 에스테르를 수득하였다.

표1의 65번 화합물 : TLC Rf=0.2 (MC/hexane=2:1);¹H NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ 5.26 (s, 2H), 6.43 (s, 1H), 6.89 (d,J=6.92, 1H), 7.34-7.57 (m, 11H), 8.66 (d,J=7.94, 1H), 11.75 (s, 1H); EI-MS m/z (relative intensity) 385, 354 (32), 274 (38), 248 (100), 164 (37), 91 (95).

표1의 66번 화합물 : TLC Rf=0.43 (MC/hexane=2:1);¹H NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ 5.26 (s, 2H), 7.04 (d,J=7.32, 1H), 7.33-7.66 (m, 12H), 8.61 (d,J=8.75, 1H), 11.45 (s, 1H); EI-MS m/z (relative intensity) 385, 383 (3), 292 (42), 264 (58), 164 (18), 90 (100).

실시예 12 : 메틸 3-(1,2-디옥소-3-페닐-1,2-디히드로-6-나프탈레닐)프로파노에이트(표1의 67번 화합물) 및 메틸 3-(1,2-디옥소-4-페닐-1,2-디히드로-6-나프탈레닐)프로파노에이트(표1의 68번 화합물)의 제조

반응용기에 실시예 71의 생성물인 메틸 3-(1,2-디옥소-1,2-디히드로-6-나프탈레닐)프로파노에이트(63)(200mg)을 넣고, 팔라듐아세테이트(200mg)을 넣은 후 벤젠-아세트산(15mL-15mL)를 넣고, 질소의 존재하에서 24시간 동안 환류시킨다. 잔여물질을 증류하고 실리카겔 관 크로마토그래피로 분리하여 목적화합물인 메틸 3-(1,2-디옥소-3-페닐-1,2-디히드로-6-나프탈레닐)프로파노에이트 및 메틸 3-(1,2-디옥소-4-페닐-1,2-디히드로-6-나프탈레닐)프로파노에이트를 수득하였다.

표1의 67번 화합물 : KR-61531¹H NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ 8.04 (d,J= 8.0 Hz, 1H), 7.55-7.41 (m, 6H), 7.32 (d,J= 7.8 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.04 (t,J= 7.5 Hz, 2H), 2.70 (t,J= 7.5 Hz, 2H).

표1의 68번 화합물 :¹H NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ 8.14 (d,J= 7.8 Hz, 1H), 7.56-7.51 (m, 3H), 7.44-7.34 (m, 3H), 7.10 (s, 1H), 6.41 (s, 1H), 3.63 (s,3H), 2.94 (t,J= 7.6 Hz, 2H), 2.58 (t,J= 7.6 Hz, 2H).

실시예 13 : [2-(3,4-디옥소-3,4-디히드로-나프탈렌-1-일)-페녹시]-아세트산 에틸 에스테르의 제조(표1의 71번 화합물)

반응용기에 1,2-나프토퀴논(200mg)을 넣고, 팔라듐아세테이트(200mg)을 넣은 후 에틸옥시카르보닐메틸페놀-아세트산(15mL-15 mL)를 넣고, 질소의 존재하에서 24시간 동안 환류시킨다. 잔여물질을 증류하고 실리카겔 관 크로마토그래피로 분리하여 목적화합물인 [2-(3,4-디옥소-3,4-디히드로-나프탈렌-1-일)-페녹시]-아세트산 에틸 에스테르를 수득하였다.

¹H NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ 1.23 (t,J=7.12, 3H), 4.19 (q,J=7.12, 2H), 4.60 (s, 2H), 6.44 (s, 1H), 6.85-6.89 (m, 1H), 7.10-7.32 (m, 3H), 7.41-7.55 (m, 3H), 8.15-8.19 (m, 1H); EI-MS m/z (relative intensity) 338, 308 (57), 235 (100), 207(70), 178(75), 165(53), 88(31).

실시예 14 : [4-(3,4-디옥소-3,4-디히드로-나프탈렌-1-일)-페녹시]-아세트산 에틸 에스테르의 제조(표1의 72번 화합물)

반응용기에 1,2-나프토퀴논(200mg)을 넣고, 팔라듐아세테이트(200 mg)을 넣은 후 에틸옥시카르보닐메틸페놀-아세트산(15mL-15mL)를 넣고, 질소의 존재하에서 24시간 동안 환류시킨다. 잔여물질을 증류하고 실리카겔 관 크로마토그래피로 분리하여 목적화합물인 [4-(3,4-디옥소-3,4-디히드로-나프탈렌-1-일)-페녹시]-아세트산 에틸 에스테르를 수득하였다.

¹H NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ 1.33 (t,J=7.12, 3H), 4.32 (q,J=7.12, 2H), 4.71 (s, 2H), 6.41 (s, 1H), 7.02-7.06 (m, 2H), 7.32-7.60 (m, 5H), 8.18-8.23 (m, 1H); EI-MS m/z (relative intensity) 338, 308 (100), 226 (21), 176(73), 165(42), 88(36).

실시예 15 : 4-(2-니트로-페닐)-[1,2]나프토퀴논의 제조(표1의 73번 화합물)

반응용기에 1,2-나프토퀴논(200mg)을 넣고, 팔라듐아세테이트(200mg)을 넣은 후 니트로벤젠-아세트산(15mL-15mL)를 넣고, 질소의 존재하에서 24시간 동안 환류시킨다. 잔여물질을 증류하고 실리카겔 관 크로마토그래피로 분리하여 목적화합물인 4-(2-니트로-페닐)-[1,2]나프토퀴논을 수득하였다.

¹H NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ 6.46 (s, 1H), 7.1 (m, 1H), 7.60-7.80 (m, 4H), 8.20-8.40 (m, 3H); EI-MS m/z (relative intensity) 251 (100), 205 (24), 177 (49), 176(82), 165(23), 115(23), 83(28).

실시예 16 : [1,1']비나프탈레닐-3,4-디온의 제조(표1의 74번 화합물)

반응용기에 1,2-나프토퀴논(200mg)을 넣고, 팔라듐아세테이트(200 mg)을 넣은 후 나프탈렌-아세트산(15mL-15mL)를 넣고, 질소의 존재하에서 24시간 동안 환류시킨다. 잔여물질을 증류하고 실리카겔 관 크로마토그래피로 분리하여 목적화합물인 [1,1']비나프탈레닐-3,4-디온을 수득하였다.

¹H NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ 6.55 (s, 1H), 6.83 (d,J=6.72, 1H), 7.41-7.74 (m, 7H), 7.94-8.02 (m, 2H), 8.24 (d,J=7.12, 1H); EI-MS m/z (relative intensity) 283, 256 (100), 228 (46), 225(71), 113(40), 100(1).

실시예 17 : [2,2']비나프탈레닐-3,4-디온의 제조(표1의 75번 화합물)

반응용기에 1,2-나프토퀴논(200mg)을 넣고, 팔라듐아세테이트(200 mg)을 넣은 후 나프탈렌-아세트산(15mL-15mL)를 넣고, 질소의 존재하에서 24시간 동안 환류시킨다. 잔여물질을 증류하고 실리카겔 관 크로마토그래피로 분리하여 목적화합물인 [2,2']비나프탈레닐-3,4-디온을 수득하였다.

¹H NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ 7.4-7.7 (m, 7H), 7.90 (m, 3H), 8.10 (m, 2H); EI-MS m/z (relative intensity) 287, 256 (100), 225 (64), 228(56), 113(45), 100(25).

실시예 18 : 4-(2-히드록시-페닐)-[1,2]나프토퀴논의 제조(표1의 77번 화합물)

반응용기에 1,2-나프토퀴논(200mg)을 넣고, 팔라듐아세테이트(200 mg)을 넣은 후 페놀-아세트산(15mL-15mL)를 넣고, 질소의 존재하에서 24시간 동안 환류시킨다. 잔여물질을 증류하고 실리카겔 관 크로마토그래피로 분리하여 목적화합물인 4-(2-히드록시-페닐)-[1,2]나프토퀴논을 수득하였다.

¹H NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ 6.47 (s, 1H), 6.97-7.23 (m, 4H), 7.36-7.58 (m, 3H), 8.17-8.22 (m, 1H); EI-MS m/z (relative intensity) 252, 221 (61), 194 (62), 164(100).

실시예 19 : 4-(4-히드록시-페닐)-[1,2]나프토퀴논의 제조(표1의 78번 화합물)

반응용기에 1,2-나프토퀴논(200mg)을 넣고, 팔라듐아세테이트(200 mg)을 넣은 후 페놀-아세트산(15mL-15mL)를 넣고, 질소의 존재하에서 24시간 동안 환류시킨다. 잔여물질을 증류하고 실리카겔 관 크로마토그래피로 분리하여 목적화합물인 4-(4-히드록시-페닐)-[1,2]나프토퀴논을 수득하였다.

¹H NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ 6.42 (s, 1H), 6.97-7.01 (m, 2H), 7.34-7.38 (m, 2H), 7.43-7.64 (m, 3H), 8.18-8.21 (m, 1H); EI-MS m/z (relative intensity) 253, 221 (100), 194 (17), 165(49).

실시예 20 :N1,N1-디에틸-3-(1,2-디옥소-4-페닐-1,2-디히드로-3-나프탈레닐) 프로판아미드의 제조 (표1의 80번 화합물)

반응용기에 실시예 73의 생성물인N1,N1-di에틸-3-(1,2-디옥소-1,2-디히드로-3-나프탈레닐)프로판아미드(79)(200mg)을 넣고, 팔라듐아세테이트(200mg)을 넣은 후 벤젠-아세트산(15mL-15mL)를 넣고, 질소의 존재하에서 24시간 동안 환류시킨다. 잔여물질을 증류하고 실리카겔 관 크로마토그래피로 분리하여 목적화합물인N1,N1-디에틸-3-(1,2-디옥소-4-페닐-1,2-디히드로-3-나프탈레닐) 프로판아미드를 수득하였다.

¹H NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ 8.13 (m, 1H), 7.58-7.37 (m, 5H), 7.27-7.22 (m, 2H), 6.76 (m, 1H), 3.34-3.19 (m, 4H), 2.60-2.48 (m, 2H), 2.42-2.30 (m, 2H), 1.11 (t,J= 7.0 Hz, 3H), 1.04 (t,J= 7.0 Hz, 3H); EI-MS m/z (relative intensity) 361 (M⁺, 31), 231 (100), 202 (53), 189 (48), 100 (51).

실시예 21 : 3,4-디페닐-[1,2]나프토퀴논의 제조(표1의 81번 화합물)

반응용기에 3-페닐-[1,2]나프토퀴논 (200mg)을 넣고,팔라듐아세테이트(200mg)을 넣은 후 벤젠-아세트산(15mL-15mL)를 넣고, 질소의 존재하에서 24시간 동안 환류시킨다. 잔여물질을 증류하고 실리카겔 관 크로마토그래피로 분리하여 목적화합물인 3,4-디페닐-[1,2]나프토퀴논을 수득하였다.

¹H NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ 6.94-7.31 (m, 10H), 7.49-7.54 (m, 3H), 8.20-8.25 (m, 1H); EI-MS m/z (relative intensity) 310 (M⁺, 1), 282 (100), 252 (17), 176 (9), 126 (25), 113 (8).

실시예 22 : N-(7,8-디옥소-5-페닐-7,8-디히드로-나프탈렌-2-일)-아세트아미드의 제조(표1의 89번 화합물)

반응용기에 실시예 76의 생성물인 N-(7,8-디옥소-7,8-디히드로-나프탈렌-2-d일)-아세트아미드(86)(200mg)을 넣고, 팔라듐아세테이트(200mg)을 넣은 후 벤젠-아세트산 (15mL-15mL)를 넣고, 질소의 존재하에서 24시간 동안 환류시킨다. 잔여물질을 증류하고 실리카겔 관 크로마토그래피로 분리하여 목적화합물인 N-(7,8-디옥소-5-페닐-7,8-디히드로-나프탈렌-2-일)-아세트아미드를 수득하였다.

¹H NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ 2.17 (s, 3 H), 6.25 (s, 1 H), 6.92-7.59 (m, 6H), 8.02-8.25 (m, 2 H), 9.82 (brs, 1 H); EI-MS m/z (relative intensity) 339 (M⁺, 4.07), 291 (5), 263 (74), 221 (100).

실시예 23 : (5,6-디옥소-7,8-디페닐-5,6-디히드로-나프탈렌-1-일)-칼바믹산 에틸 에스테르의 제조(표1의 90번 화합물)

반응용기에 (5,6-디옥소-7-페닐-5,6-디히드로-나프탈렌-1-일)-칼바믹산 에틸 에스테르(80 mg, 0.209 mmol)에 아세트산(5mL)와 벤젠(5mL)을 첨가하고 여기에 팔라듐아세테이트(52mg, 0.229mmol)을 첨가하고 반응물을 1.5시간 동안 환류하였다. 반응이 완결되면, 농축시키고 여기에 에틸아세테이트(20 mL)와 물 (10 mL)를 가하였다. 생성물을 유기층내으로 추출하고 농축시킨 다음 분리하여 목적화합물인 (5,6-디옥소-7,8-디페닐-5,6-디히드로-나프탈렌-1-일)-칼바믹산 에틸 에스테르를 수득하였다.

¹H NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ 1.26 (t,J= 7.1 Hz, 3 H), 4.41 (q,J= 7.1 Hz, 2 H), 6.82-8.19 (m, 13 H); EI-MS m/z(relative intensity) 397 (M⁺, 5.90), 367 (30), 294 (100)

실시예 24. 7-펜틸옥시-4-페닐-1,2-디히드로-1,2-나프탈렌디온의 제조 (표1의 96번 화합물)

반응용기에 실시예 80의 생성물인 7-펜틸옥시-1,2-디히드로-1,2-나프탈렌디온(95) (200mg)을 넣고, 팔라듐아세테이트200mg)을 넣은 후 벤젠-아세트산 (15mL-15mL)를 넣고, 질소의 존재하에서 24시간 동안 환류시킨다. 잔여물질을 증류하고 실리카겔 관 크로마토그래피로 분리하여 목적화합물인 7-펜틸옥시-4-페닐-1,2-디히드로-1,2-나프탈렌디온을 수득하였다.

¹H NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ 7.70∼6.99(m, 8H, Ar-H) 6.26(s, 1H, Ar-H) 4.06(t, 2H, J=6.58Hz, CH2) 1.82∼0.94(m, 9H); EI-MS m/z (relative intensity) 320(M⁺, 8.73), 292(58), 222(100), 194(22), 164(44), 43(11)

실시예 25 : 5,6-디옥소-8-페닐-5,6-디히드로-나프탈렌-2-카르복시산의 제조(표1의 98번 화합물)

반응용기에 실시예 81의 생성물인 5,6-디옥소-5,6-디히드로-나프탈렌-2-카르복시산(97)(200mg)을 넣고, 팔라듐아세테이트(200mg)을 넣은 후 벤젠-아세트산(15mL-15mL)를 넣고, 질소의 존재하에서 24시간 동안 환류시킨다. 잔여물질을 증류하고 실리카겔 관 크로마토그래피로 분리하여 목적화합물인 5,6-디옥소-8-페닐-5,6-디히드로-나프탈렌-2-카르복시산을 수득하였다.

¹H NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ 8.32-8.20(m, 2H), 8.02(S, 1H), 7.56-7.15(m, 5H), 6.52(S, 1H)

실시예 26 : (7,8-디옥소-5-페닐-7,8-디히드로-나프탈렌-2-일)-칼바믹산 벤질 에스테르의 제조(표1의 102번 화합물)

`

반응용기에 7-카르보벤즈옥시아미노-1,2-나프토퀴논 100mg (263.85mmol)과 팔라듐아세테이트(100mg)을 넣은 후 벤젠-아세트산(15mL-15mL)를 넣고, 질소의 존재하에서 24시간 동안 환류시킨다. 잔여물질을 증류하고 실리카겔 관 크로마토그래피로 분리하여 목적화합물인 (7,8-디옥소-5-페닐-7,8-디히드로-나프탈렌-2-일)-칼바믹산 벤질 에스테르를 수득하였다.

mp=135℃∼140℃¹H NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ 5.2(s, 2H), 6.32(s, 1H), 7.0(s, 1H), 7.36-53((m, 10H)7.8-7.9(m, 2); EI-MS m/z (relative intensity) 383(M⁺, 2.39), 295(6), 251(100), 183(9), 91(100)

실시예 27 : 1,2-디옥소-4-페닐-3-페닐카르보닐옥시-1,2-디히드로나프탈렌의 제조(표1의 103번 화합물)

반응용기에 실시예 82의 생성물인 4'-메톡시-[1,1']비나프탈레닐-3,4-디온(100)(200mg)을 넣고, 팔라듐아세테이트(200mg)을 넣은 후 벤젠-아세트산(15mL-15mL)를 넣고, 질소의 존재하에서 24시간 동안 환류시킨다. 잔여물질을 증류하고 실리카겔 관 크로마토그래피로 분리하여 목적화합물인 1,2-디옥소-4-페닐-3-페닐카르보닐옥시-1,2-디히드로나프탈렌을 수득하였다.

¹H NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ 8.24 - 7.06 (m, 14H); EI-MS m/z (relative intensity) 354 (M⁺, 0.09) 326 (3) 221 (2) 105 (100) 77 (35).

실시예 28 : 3-(4-메톡시벤질)-4-페닐-1,2-디히드로-1,2-나프탈렌디온의 제조(표1의 106번 화합물)

반응용기에 실시예 85의 생성물인 3-(4-메톡시벤질)-1,2-디히드로-1,2-나프탈렌디온(105)(200mg)을 넣고, 팔라듐아세테이트(200 mg)을 넣은 후 벤젠-아세트산(15mL-15mL)를 넣고, 질소의 존재하에서 24시간 동안 환류시킨다. 잔여물질을 증류하고 실리카겔 관 크로마토그래피로 분리하여 목적화합물인 3-(4-메톡시벤질)-4-페닐-1,2-디히드로-1,2-나프탈렌디온을 수득하였다.

¹H NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ 8.13 (m, 1H), 7.55-7.50 (m, 3H), 7.46-7.37 (m, 2H), 7.20-7.15 (m, 2H), 6.86-6.77 (m, 3H), 6.72-6.66 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.57 (s, 2H); EI-MS m/z (relativintensity) 354 (M⁺, 66), 326 (27), 246 (78), 121 (100).

실시예 29 : (5,6-디옥소-7,8-디페닐-5,6-디히드로-나프탈렌-1-일)-칼바믹산 벤질에스테르의 제조 (표1의 109번 화합물)

반응용기에 N-(5,6-디옥소-7-페닐-5,6-디히드로-나프탈렌-1-일)-3-페닐-프로피온아미드 60mg을 넣고, 팔라듐아세테이트(60mg)을 넣은 후 벤젠-아세트산 (15mL-15mL)를 넣고, 질소의 존재하에서 24시간 동안 환류시킨다. 잔여물질을 증류하고 실리카겔 관 크로마토그래피로 분리하여 목적화합물인 (5,6-디옥소-7,8-디페닐-5,6-디히드로-나프탈렌-1-일)-칼바믹산 벤질 에스테르를 수득하였다.

¹H NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ 5.2(s, 2H), 7.27-7.4(m, 18H); EI-MS m/z (relative intensity) 459(M⁺, 1.23), 429(2.79), 294(19.47), 132(5.81), 91(100),

실시예 30 : 3-펜틸옥시-4-페닐-1,2-디히드로-1,2-나프탈렌디온의 제조 (표1의 112번 화합물)

반응용기에 3-펜틸옥시-[1,2]나프토퀴논 100mg을 넣고, 팔라듐아세테이트(60mg)을 넣은 후 벤젠-아세트산(15mL-15mL)를 넣고, 질소의 존재하에서 24시간 동안 환류시킨다. 잔여물질을 증류하고 실리카겔 관 크로마토그래피로 분리하여 목적화합물인 3-펜틸옥시-4-페닐-1,2-디히드로-1,2-나프탈렌디온을 수득하였다.

¹H NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ 8.12-6.94 (m, 9H) 3.85 (t,J= 6Hz, 2H) 1.48-0.72 (m, 10H); EI-MS m/z (relative intensity) 320 (M⁺, 11) 250 (27) 222 (100) 194 (33) 165 (63) 139 (8).

실시예 31 : 4-[2-(3,4-디옥소-1-페닐-3,4-디히드로나프탈렌-2-일)에틸]벤조산 에틸 에스테르의 제조 (표1의 115번 화합물)

4-[2-(3,4-디옥소-3,4-디히드로나프탈렌-2-일)에틸]벤조산 에틸에스테르 65 mg을 넣고, 팔라듐아세테이트(60mg)을 넣은 후 벤젠-아세트산(15mL-15mL)를 넣고, 질소의 존재하에서 24시간 동안 환류시킨다. 잔여물질을 증류하고 실리카겔 관 크로마토그래피로 분리하여 목적화합물인 4-[2-(3,4-디옥소-1-페닐-3,4-디히드로나프탈렌-2-일)에틸]벤조산 에틸에스테르를 수득하였다.

¹H NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ 8.13 (m, 1H), 7.86 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.49- 7.42 (m, 5H), 7.08 - 6.96 (m, 4H), 6.76 (m, 1H), 4.37 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.71 - 2.47 (m, 4H), 1.35 (t, J = 7.1 Hz, 3H); EI-MS m/z (relative intensity) 410 (M⁺, 35), 382 (23), 364 (13), 247 (12), 219 (100), 189 (20).

실시예 32 :tert-부틸 2-[4-(1,2-디옥소-4-페닐-1,2-디히드로-3-나프탈레닐메틸) 페녹시]아세트산의 제조 (표1의 122번 화합물)

반응용기에 실시예 88의 생성물인 [4-(3,4-디옥소-3,4-디히드로-나프탈렌-2-일메틸)-페녹시]-아세트산tert-부틸에스테르(200mg)을 넣고, 팔라듐아세테이트(200mg)을 넣은 후 벤젠-아세트산(15mL-15mL)를 넣고, 질소의 존재하에서 24시간 동안 환류시킨다. 잔여물질을 증류하고 실리카겔 관 크로마토그래피로 분리하여 목적화합물인tert-부틸 2-[4-(1,2-디옥소-4-페닐-1,2-디히드로-3-나프탈레닐메틸) 페녹시]아세트산을 수득하였다.

¹H NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ 8.12 (m, 1H), 7.49-7.41 (m, 5H), 7.16-7.14 (m, 2H), 6.84-6.80 (m, 3H), 6.67 (d,J= 9.8 Hz, 2H), 4.43 (s, 2H), 3.57 (s, 2H), 1.47 (s, 9H); EI-MS m/z (relative intensity) 454 (M⁺, 18), 398 (33), 246(60), 165 (81), 57 (100).

실시예 33 : 메틸 (2R)-2-(1,2-디옥소-4-페닐-1,2-디히드로-7-나프탈레닐옥시-3-페닐 프로파노에이트의 제조(표1의 130번 화합물)

반응용기에 실시예 89의 생성물인 2-(7,8-디옥소-7,8-디히드로-나프탈렌-2-일옥시)-3-페닐-프로핀산(200mg)을 넣고, 팔라듐아세테이트(200mg)을 넣은 후 벤젠-아세트산(15mL-15mL)를 넣고, 질소의 존재하에서 24시간 동안 환류시킨다. 잔여물질을 증류하고 실리카겔 관 크로마토그래피로 분리하여 목적화합물인 메틸 (2R)-2-(1,2-디옥소-4-페닐-1,2-디히드로-7-나프탈레닐옥시-3-페닐 프로파노에이트를 수득하였다.

¹H NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ7.60∼6.95(m, 13H, Ar-H) 6.27(s, 1H, Ar-H) 4.95(t, 1H, J=5.70Hz) 3.75(s, 3H) 3.28(d, 2H, J=7.12Hz)

실시예 34 :메틸 3-[3-(2-메틸옥시카르보닐에틸)-1,2-디옥소-4-페닐-1,2-디히드로-6-나프탈레닐]프로파노에이트의 제조(표1의 132번 화합물)

반응용기에 3-[7-(2-메톡시카르보닐-에틸)-5,6-디옥소-5,6-디히드로-나프탈렌-2-일]-프로핀산 메틸에스테르(200mg)을 넣고, 팔라듐아세테이트(200mg)을 넣은 후 벤젠-아세트산(15mL-15mL)를 넣고, 질소의 존재하에서 24시간 동안 환류시킨다. 잔여물질을 증류하고 실리카겔 관 크로마토그래피로 분리하여 목적화합물인 메틸 3-[3-(2-메틸옥시카르보닐에틸)-1,2-디옥소-4-페닐-1,2-디히드로-6-나프탈레닐]프로파노에이트를 수득하였다.

¹H NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ 8.06 (d,J= 7.8 Hz, 1H), 7.55-7.52 (m, 3H), 7.23-7.19 (m, 3H), 6.56 (s, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 2.83 (t,J= 7.5 Hz, 2H), 2.57-2.45 (m, 4H), 2.36 (t,J= 7.0 Hz, 2H); EI-MS m/z (relative intensity) 406 (M⁺, 4), 378 (48), 318 (85), 258 (60), 231 (100).

실시예 35 :메틸 3-[3-(2-에틸옥시카르보닐에틸)-1,2-디옥소-4-페닐-1,2-디히드로-6- 나프탈레닐]프로파노에이트의 제조(표1의 136번 화합물)

반응용기에 에틸 (E)-3-(3-벤질옥시-7-브로모2-나프틸)-2-프로페노에니트 (312 mg, 0.781 mmol)을 프로피오니트릴(propionitrile) 10mL에 녹인 후 메틸아크릴레이트(0.213mL, 2.34mmol), 팔라디움 아세테이트(palladium(II) 아세테이트)(5mmol%), 트리-오-톨릴포스핀(tri-o-tolyphosphine)(5mmol%), N,N-디 이소프로필 에틸아민(N,N-diisopropylethylamine)(0.042mL, 0.243mmol)을 첨가한 후 12시간 가열환류시킨 다음 상온까지 냉각시켰다. 반응용매를 감압증류하여 제거한 다음 잔사를 에틸아세테이트에 녹인 후 셀리트(celite)로 여과하고 브린(brine)으로 씻어주고 황산마그네슘로 건조시켜 감압증류한 후 관크로마토그라피하여 고체 생성물 을 얻었다. 상기 생성물 KR-61664(171mg, 0.209mmol)와 10% 팔라듐 카본(20mol%)이 있는 1,4-이옥산(1,4-dioxane) 15mL을 첨가한 후 수소 풍선을 꽂고 상온에서 12시간 교반시켰다. 관크로마토그라피로 분리회수하여 세미오일 생성물을 얻었다. 상기 생성물 (75mg, 0.227mmol)를 건조된 테트라히드로퓨란 10mL에 녹인후 50℃에서 페닐셀레닉 안하이드라이드(PhSeO)₂O 70% (0.3mmol)을 테트라히드로퓨란 20ml에 녹여 천천히 첨가한 후 50℃에서 1시간 교반하였다. 이를 실온으로 식힌 후 에틸아세트산로 2회 추출하고 포화탄산수소나트륨으로 2회, 물로 2회, 포화염화나트륨 용액(brine)으로 1회 세척한 후, 황산마그네슘으로 건조한 후 여과하여 감압하에서 농축하였고 재결정하여 생성물을 얻었다

상기 생성물(60mg)을 반응용기에 넣고, 팔라듐아세테이트(60 mg)을 넣은 후 벤젠-아세트산(15mL-15mL)를 넣고, 질소의 존재하에서 24시간 동안 환류시킨다. 잔여물질을 증류하고 실리카겔 관 크로마토그래피로 분리하여 목적화합물인 메틸 3-[3-(2-에틸옥시카르보닐에틸)-1,2-디옥소-4-페닐-1,2-디히드로-6-나프탈레닐]프로파노에이트를 얻었다.

¹H NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ 8.07 (d,J= 7.6 Hz, 1H), 7.55-7.52 (m, 3H), 7.24-7.20 (m, 3H), 6.56 (s, 1H), 4.03 (q,J= 7.1 Hz, 2H), 3.61 (s, 3H), 2.84 (t,J= 7.6 Hz, 2H), 2.53-2.34 (m, 6H), 1.18 (t,J= 7.2 Hz, 3H); EI-MS m/z (relative intensity) 420 (M⁺, 1), 392 (17), 317 (100).

실시예 36 :tert-부틸 2-(8-헥실옥시-1,2-디옥소-4-페닐-1,2-디히드로- 3-나프탈레닐메톡시)아세트산의 제조 (표1의 147번 화합물)

반응용기에t-부틸 2-(8-헥실옥시-1,2-디옥소-1,2-디히드로-3-나프탈레닐메톡시)아세테이트(150mg, 0.39mmol)을 넣고, 팔라듐아세테이트(150mg)을 넣은 후 벤젠-아세트산(15mL-15mL)를 넣고, 질소의 존재하에서 24시간 동안 환류시킨다. 잔여물질을 증류하고 실리카겔 관 크로마토그래피로 분리하여 목적화합물인tert-부틸 2-(8-헥실옥시-1,2-디옥소-4-페닐-1,2-디히드로-3-나프탈레닐메톡시)아세트산을 수득하였다.

¹H NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ 7.32-7.50 (m, 8H), 4.13 (s, 4H), 3.93 (s, 2H), 2.0-1.257 (m, 20H), 0.91 (m, 3H); EI-MS m/z (relative intensity) 422(M⁺, 4), 394 (33), 320 (30), 251 (35), 189 (46), 57 (100), 41 (40).

실시예37 : 8-시클로펜틸옥시-1,2-디옥소-4-페닐-1,2-디히드로-3-나프탈레닐메틸 피바레이트(표1의 168번 화합물) 및 8-시클로펜틸옥시-3-히드록시메틸-4-페닐-[1,2]나프토퀴논의 제조(표1의 169번 화합물)

반응용기에 8-시클로펜틸옥시-1,2-디옥소-1,2-디히드로-3-나프탈레닐메틸 피바레이트(98mg, 0.28mmol)을 넣고, 팔라듐아세테이트(98 mg)을 넣은 후 벤젠-아세트산(15 mL-15mL)를 넣고, 질소의 존재하에서 24시간 동안 환류시킨다. 잔여물질을증류하고 실리카겔 관 크로마토그래피로 분리하여 목적화합물인 8-시클로펜틸옥시-1,2-디옥소-4-페닐-1,2-디히드로-3-나프탈레닐메틸 피바레이트 및 8-시클로펜틸옥시-3-히드록시메틸-4-페닐-[1,2]나프토퀴논을 수득하였다.

표1의 168번 화합물:¹H NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ 7.48-7.05 (m, 7H), 6.45 (d, J = 3.1, 1H), 4.95 (br, 1H), 4.57 (s, 2H), 1.95-1.65 (m, 6H), 1.11 (s, 9H), 0.87 (m, 2H)9; EI-MS m/z (relative intensity) 434 (M⁺, 1), 404 (18), 319 (38), 302 (65), 251 (92), 235 (59), 57 (100), 41 (34)

표1의 169번 화합물:¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) δ 7.50-7.05 (m, 8H), 6.46 (d,J= 7.8, 1H), 4.94 (s, 1H), 4.61 (s, 2H), 2.02-1.6 (m, 8H); EI-MS m/z (relative intensity) 332, 302 (47), 252 (100), 234 (36), 178 (30), 43 (40)

실시예 38 : 에틸 3-[4-(1H-3-인돌일)-1,2-디옥소-1,2-디히드로-3-나프탈레닐]프로파노에이트의 제조(표1의 84번 화합물)

반응용기에 실시예 70번의 생성물인 에틸 3-(1,2-디옥소-1,2-디히드로-3-나프탈레닐)프로파노에이트(110mg, 0.426mmol)를 t-부탄올 10mL에 녹인후 40℃에서세륨(III)크로라이드 헵타히드레이트(cerium(III) chloride heptahydrate)(318mg, 0.852mmol), 소듐이오데이트(sodium iodate)(169mg, 0.852mmol), 인돌(인돌e)(100mg, 0.852mmol)을 차례대로 첨가한다음 2시간 40℃에서 교반시켰다. 냉각시킨 반응액에 물을 첨가한 후 에틸아세트산로 추출한 뒤 황산마그네슘(magnesium sulfate)로 건조시켜 감압증류한 후 재결정하여 목적화합물인 에틸 3-[4-(1H-3-인돌일)-1,2-디옥소-1,2-디히드로-3-나프탈레닐]프로파노에이트를 수득하였다.

¹H NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ 8.72 (br s, 1H), 8.14 (m, 1H), 7.52 (d,J= 8.8 Hz, 1H), 7.45-7.36 (m, 2H), 7.32-7.26 (m, 3H), 7.17-7.07 (m, 2H), 3.98 (q,J= 7.2 Hz, 2H), 2.84-2.57 (m, 2H), 2.38 (t,J= 8.1 Hz, 2H), 1.14 (t,J= 7.1 Hz, 3H); EI-MS m/z (relative intensity) 373 (M⁺, 17), 345 (33), 270 (100), 256 (37), 241 (66).

실시예 39 : 4-(1-벤젠설포닐-1H-인돌-3-일)-[1,2]나프토퀴논의 제조(표1의 76번 화합물)

반응용기에 1,2-나프토퀴논 (1mmol)를 t-부탄올 10mL에 녹인후 40℃에서 염화세륨(cerium(III) chloride heptahydrate) (1mmol), 소듐이오데이트(1 mmol), 인돌페닐설폰(1mmol)을 차례대로 첨가한다음 1시간 40 ℃에서 교반시켰다. 냉각시킨 반응액에 물을 첨가한 후 재결정하여 목적화합물인 4-(1-벤젠설포닐-1H-인돌-3-일)-[1,2]나프토퀴논을 수득하였다

¹H NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ 6.59 (s, 1H), 7.30-7.67 (m, 8H), 7.86 (s, 1H), 8.08-8.26 (m, 5H); EI-MS m/z (relative intensity) 413 (M⁺,1), 384 (28), 272 (30), 244(49), 216(100), 188(77), 77(53).

실시예 40 : 메틸 3-[4-(1H-3-인돌일)-1,2-디옥소-1,2-디히드로-6-나프탈레닐]프로파노에이트의 제조(표1의 110번 화합물)

반응용기에 실시예 71의 생성물인 메틸 3-(1,2-디옥소-1,2-디히드로-6-나프탈레닐)프로파노에이트(1mmol)를 t-부탄올 10mL에 녹인후 40℃에서 염화 세륨(cerium(III) chloride heptahydrate)(1mmol), 소듐이오데이트(1mmol), 인돌(1mmol)을 차례대로 첨가한다음 1시간 40℃에서 교반시켰다. 냉각시킨 반응액에 물을 첨가한 후 재결정하여 목적화합물인 메틸 3-[4-(1H-3-인돌일)-1,2-디옥소-1,2-디히드로-6-나프탈레닐]프로파노에이트를 수득하였다

¹H NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ 8.90 (br s, 1H), 8.16 (d,J= 7.8 Hz, 1H), 7.68-7.51 (m, 4H), 7.39-7.19 (m, 3H), 6.72 (s, 1H), 3.62 (s, 3H), 2.94 (t,J= 7.3 Hz, 2H), 2.60 (t,J= 7.5 Hz, 2H); EI-MS m/z (relative intensity) 359 (M⁺, 5), 331 (100), 272 (17), 230 (35).

실시예 41: 헥실4-(1H-3-인돌일)-8-[3-(4-메틸옥시카르보닐페닐)-2-프로피닐옥시]- 1,2-디옥소-1,2-디히드로-3-나프탈렌카르복시레이트의 제조(표1의 118번 화합물)

반응용기에 실시예 87의 생성물인 5-[3-(4-메톡시카르보닐-페닐)-프롭-2-인일옥시]-3,4-디옥소-3,4- 디히드로-나프탈렌-2-카르복시산 헥실 에스테르(114) (1 mmol)를 t-부탄올 10mL에 녹인후 40℃에서 염화세륨(cerium(III) chloride heptahydrate) (1 mmol), 소듐이오데이트(1mmol), 인돌(1mmol)을 차례대로 첨가한다음 1시간 40 ℃에서 교반시켰다. 냉각시킨 반응액에 물을 첨가한 후 재결정하여 목적화합물인 헥실4-(1H-3-인돌일)-8-[3-(4-메틸옥시카르보닐페닐)-2-프로피닐옥시]- 1,2-디옥소-1,2-디히드로-3-나프탈렌카르복시레이트를 수득하였다

¹H NMR (DMSO-d₆, 200 MHz) δ7.98 - 7.00 (m, 12H) 5.32 (s, 2H) 3.32 (s,5H) 1.10 - 0.77 (m, 1H).

실시예 42 : {4-[1-(1H-인돌-3-일)-3,4-디옥소-3,4-디히드로-나프탈렌-2-일메틸]- 페녹시}-아세트산tert-부틸 에스테르의 제조(표1의 120번 화합물)

반응용기에 실시예 88의 생성물인 [4-(3,4-디옥소-3,4-디히드로-나프탈렌-2-일메틸)-페녹시]-아세트산tert-부틸 에스테르(117) (1 mmol)를 t-부탄올 10mL에 녹인후 40℃에서 염화세륨(cerium(III) chloride heptahydrate)(1mmol), 소듐이오데이트(1mmol), 인돌(1mmol)을 차례대로 첨가한다음 1시간동안 40℃에서 교반시켰다. 냉각시킨 반응액에 물을 첨가한 후 재결정하여 목적화합물인 {4-[1-(1H-인돌-3-일)-3,4-디옥소-3,4-디히드로-나프탈렌-2-일메틸]- 페녹시}-아세트산tert-부틸 에스테르를 수득하였다

¹H NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ 8.64 (br s, 1H), 8.14 (m, 1H), 7.53-7.26 (m, 5H), 7.17-7.06 (m, 3H), 6.82 (d,J= 8.6 Hz, 2H), 6.64 (d,J= 8.8 Hz, 2H), 4.42 (s, 2H), 3.95 (d,J= 14.2 Hz, 1H), 3.43 (d,J= 14.0 Hz, 1H), 1.47 (S, 9H); EI-MS m/z (relative intensity) 493 (M⁺, 1), 285 (2), 56 (97), 41 (100).

실시예 43: 8-(1H-인돌-3-일)-5,6-디옥소-5,6-디히드로-나프탈렌-2-카르복시산의제조(표1의 123번 화합물)

반응용기에 실시예 81의 생성물인 5,6-디옥소-5,6-디히드로-나프탈렌-2-카르복시산(1mmol)를 t-부탄올 10mL에 녹인후 40℃에서 염화세륨(cerium(III) chloride heptahydrate)(1mmol), 소듐이오데이트(1mmol), 인돌(1mmol)을 차례대로 첨가한다음 1시간 40 ℃에서 교반시켰다. 냉각시킨 반응액에 물을 첨가한 후 재결정하여 목적화합물인 8-(1H-인돌-3-일)-5,6-디옥소-5,6-디히드로-나프탈렌-2-카르복시산을 수득하였다

¹H NMR (DMSO-d₆, 200 MHz), 9.90(brs, 1H), 9.10(brs, 1H), 8.20-7.10(m, 8H), 6.75(S, 1H); EI-MS m/z (relative intensity) 319(M⁺, 23), 219(1), 141(20), 105(31), 84(24), 73(75), 44(100).

실시예 44 : (2R)-2-[4-(1H-3-인돌일)1,2-디옥소-1,2-디히드로-7-나프타레니-옥시]-3-페닐 프로판산의 제조(표1의 125번 화합물)

반응용기에 실시예 89의 생성물인 2-(7,8-디옥소-7,8-디히드로-나프탈렌-2-일옥시)-3-페닐-프로핀산(1mmol)를 t-부탄올 10mL에 녹인후 40℃에서 염화 세륨(cerium(III) chloride heptahydrate)(1mmol), 소듐이오데이트(1mmol), 인돌 (1mmol)을 차례대로 첨가한다음 1시간 40 ℃에서 교반시켰다. 냉각시킨 반응액에 물을 첨가한 후 재결정하여 목적화합물인 (2R)-2-[4-(1H-3-인돌일)1,2-디옥소-1,2-디히드로-7-나프타레니-옥시]-3-페닐 프로판산을 수득하였다

¹H NMR(CDCl₃+DMSO-d₆, 200MHz) δ7.72∼7.0(m, 13H, Ar-H) 6.58(s, 1H, Ar-H) 4.98∼4.92(m, 1H) 3.36∼3.22(m, 2H)

실시예 45 : 메틸 3-[4-(1H-3-인돌일)-1,2-디옥소-1,2-디히드로-3-나프탈레닐] 프로파노에이트의 제조(표1의 128번 화합물)

반응용기에 메틸 3-(1,2-디옥소-1,2-디히드로-3-나프탈레닐)프로파노에이트(1 mmol)를 t-부탄올 10mL에 녹인후 40℃에서 염화 세륨(cerium(III) chloride heptahydrate) (1 mmol), 소듐이오데이트(1mmol), 인돌(1mmol)을 차례대로 첨가한다음 1시간 40 ℃에서 교반시켰다. 냉각시킨 반응액에 물을 첨가한 후 재결정하여 목적화합물인 메틸 3-[4-(1H-3-인돌일)-1,2-디옥소-1,2-디히드로-3-나프탈레닐] 프로파노에이트를 수득하였다

¹H NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ 8.26 (br s, 1H), 8.15 (m, 1H), 7.52 (d,J= 8.4 Hz, 1H), 7.45-7.36 (m, 2H), 7.33-7.30 (m, 3H), 7.17-7.06 (m, 2H), 3.53 (s, 3H), 2.88-2.56 (m, 2H), 2.40 (t,J= 7.6 Hz, 2H); EI-MS m/z (relative intensity) 359 (M⁺, 18), 331 (36), 271 (87), 242 (100), 114 (72).

실시예 46 : 3-[1-(1H-인돌-3-일)-6-(2-메톡시카르보닐에틸)-3,4-디옥소-3,4- 디히드로나프탈렌-2-일]프로피온산 메틸 에스테르의 제조(표1의 139번 화합물)

반응용기에 실시예 91의 생성물인 3-[6-(2-메톡시카르보닐에틸)-3,4-디옥소-3,4-디히드로나프탈렌-2-일] 프로핀산 메틸에스테르(1mmol)를 t-부탄올 10mL에 녹인후 40℃에서 염화 세륨(cerium(III) chloride heptahydrate)(1mmol), 소듐이오데이트(1mmol), 인돌(1mmol)을 차례대로 첨가한다음 1시간 40 ℃에서 교반시켰다. 냉각시킨 반응액에 물을 첨가한 후 재결정하여 목적화합물인 3-[1-(1H-인돌-3-일)-6-(2-메톡시카르보닐에틸)-3,4-디옥소-3,4- 디히드로나프탈렌-2-일]프로피온산 메틸 에스테르를 수득하였다

mp; 155-157 ℃.¹H NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ 8.57 (brs, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.51 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.33 - 7.09 (m, 5H), 6.99 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.52 (s, 3H), 2.96 (t, 2H), 2.85 - 2.54 (m, 4H), 2.38 (t, 2H); EI-MS m/z (relative intensity) 445 (M⁺, 5), 417 (29), 357 (58), 343 (40), 283 (23), 270 (37), 256 (27), 241 (100), 91 (59).

실시예47 : 3-(3,4-디옥소-3,4-디히드로-나프탈렌-1-일)-1H-인돌-5-카르복시산의 제조(표1의 142번 화합물)

반응용기에 1,2-나프토퀴논(1mmol)를 t-부탄올 10mL에 녹인후 40℃에서 염화세륨(cerium(III) chloride heptahydrate)(1mmol), 소듐이오데이트(1mmol), 인돌-5-카르복시산(1mmol)을 차례대로 첨가한다음 1시간 40 ℃에서 교반시켰다. 냉각시킨 반응액에 물을 첨가한 후 재결정하여 목적화합물인3-(3,4-디옥소-3,4-디히드로-나프탈렌-1-일)-1H-인돌-5-카르복시산을 수득하였다

¹H NMR (DMSO-d₆, 200 MHz) δ, 12.59(brs, 1H), 12.31(brs, 1H), 8.40-7.40(m, 8H), 6.56(S, 1H); EI-MS m/z (relative intensity), 319(M⁺, 8), 317(4), 289(72), 215(100), 189(41), 94(25).

실시예48 : 3-[2-(4-tert-부톡시카르보닐메톡시-벤질)-3,4-디옥소-3,4-디히드로나프탈렌-1-일]-1H-인돌-5-카르복시산의 제조(표1의 143번 화합물)

반응용기에 실시예 88의 생성물인 [4-(3,4-디옥소-3,4-디히드로-나프탈렌-2-일메틸)-페녹시]-아세트산 tert-부틸 에스테르(1mmol)를 t-부탄올 10mL에 녹인후 40℃에서 염화세륨(cerium(III) chloride heptahydrate)(1mmol), 소듐이오데이트(1mmol), 인돌-5-카르복시산(1mmol)을 차례대로 첨가한다음 1시간 40℃에서 교반시켰다. 냉각시킨 반응액에 물을 첨가한 후 재결정하여 목적화합물인 3-[2-(4-tert-부톡시카르보닐메톡시-벤질)-3,4-디옥소-3,4-디히드로나프탈렌-1-일]-1H-인돌-5-카르복시산을 수득하였다

¹H NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ 12.44 (br s, 1H), 11.87 (br s, 1H) 8.14-7.00(m, 8H), 6.82 (d,J= 8.6 Hz, 2H), 6.64 (d,J= 8.8 Hz, 2H), 4.42 (s, 2H), 3.95 (d,J= 14.2 Hz, 1H), 3.43 (d,J= 14.0 Hz, 1H), 1.47 (S, 9H).

실시예49 : 3-(3,4-디옥소-3,4-디히드로-나프탈렌-1-일)-1H-인돌-2-카르복시산의 제조(표1의 144번 화합물)

반응용기에 1,2-나프토퀴논(1mmol)를 t-부탄올 10mL에 녹인후 40℃에서 염화세륨(cerium(III) chloride heptahydrate)(1mmol), 소듐이오데이트(1mmol), 인돌-2-카르복시산(1mmol)을 차례대로 첨가한다음 1시간 40 ℃에서 교반시켰다. 냉각시킨 반응액에 물을 첨가한 후 재결정하여 목적화합물인 3-(3,4-디옥소-3,4-디히드로-나프탈렌-1-일)-1H-인돌-2-카르복시산을 수득하였다

¹H NMR (DMSO-d₆, 200 MHz) δ 11.94(brs, 1H), 11.20(brs, 1H), 8.03-6.81(m, 8H), 6.36(S, 1H).

실시예 50 : 4-(1H-인돌-3-일)-6-펜틸옥시-[1,2]나프토퀴논의 제조(표1의 148번 화합물)

반응용기에 실시예 79의 생성물인 6-펜틸옥시-1,2-디히드로-1,2-나프탈렌디온(1mmol)를 t-부탄올 10mL에 녹인후 40℃에서 염화세륨(cerium(III) chloride heptahydrate)(1mmol), 소듐이오데이트(1mmol), 인돌(1mmol)을 차례대로 첨가한다음 1시간 40 ℃에서 교반시켰다. 냉각시킨 반응액에 물을 첨가한 후 재결정하여 목적화합물인 4-(1H-인돌-3-일)-6-펜틸옥시-[1,2]나프토퀴논을 수득하였다

¹H NMR( DMSO-d₆,200MHz) δ11.17(s, 1H, N-H) 8.17(d, 1H, J=8.75Hz Ar-H) 7.72∼6.95(m, 7H, Ar-H) 6.69(s, 1H, Ar-H) 3.98(t, 2H, J=6.31Hz) 1.75∼1.26(m, 6H) 0.90(t, 3H, J=6.92); EI-MS m/z (relative intensity) 359(M⁺, 4), 331(92), 260(100), 233(41), 203(39), 176(8), 150(4), 108(1), 42(1).

실시예 51 : 4-(1,2-Di메틸-1H-인돌-3-일)-[1,2]나프토퀴논의 제조(표1의 149번 화합물)

반응용기에 1,2-나프토퀴논(1mmol)를 t-부탄올 10mL에 녹인후 40 ℃에서 염화 세륨(cerium(III) chloride heptahydrate)(1mmol), 소듐이오데이트(1mmol), 1,2-디메틸인돌(1mmol)을 차례대로 첨가한다음 1시간 40 ℃에서 교반시켰다. 냉각시킨 반응액에 물을 첨가한 후 재결정하여 목적화합물인 4-(1,2-Di메틸-1H-인돌-3-일)-[1,2]나프토퀴논을 수득하였다

¹H NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ8.22-8.18(m, 1H, Ar-H) 7.53∼7.07(m, 9H, Ar-H) 6.46(s, 1H, Ar-H) 3.80(s, 3H, CH3) 2.47(s, 3H, CH3); EI-MS m/z (relative intensity) 301(M⁺, 27), 273(59), 244(100), 228(38), 202(29), 84(35).

실시예 52 : 4-(2-페닐-1H-인돌-3-일)-[1,2]나프토퀴논의 제조(표1의 150번 화합물)

반응용기에 1,2-나프토퀴논(1mmol)를 t-부탄올 10mL에 녹인후 40℃에서 염화세륨(cerium(III) chloride heptahydrate)(1mmol), 소듐이오데이트(1mmol), 2-페닐인돌(1mmol)을 차례대로 첨가한다음 1시간 40 ℃에서 교반시켰다. 냉각시킨 반응액에 물을 첨가한 후 재결정하여 목적화합물인 4-(2-페닐-1H-인돌-3-일)-[1,2]나프토퀴논을 수득하였다

¹H NMR(DMSO-d₆,200MHz) δ8.01(d, 1H, J=7.42, Ar-H) 7.72∼7.05(m, 12H, Ar-H) 6.41(s, 1H, Ar-H). EI-MS m/z (relative intensity) 349(M⁺, 8), 320(100), 304(47), 291(69), 145(77).

실시예53 : 3-(3,4-디옥소-3,4-디히드로-나프탈렌-1-일)-1H-인돌-4-카르복시산의 제조(표1의 151번 화합물)

반응용기에 1,2-나프토퀴논(1mmol)를 t-부탄올 10mL에 녹인후 40 ℃에서 염화 세륨(cerium(III) chloride heptahydrate)(1mmol), 소듐이오데이트(1mmol), 인돌-4-카르복시산(1mmol)을 차례대로 첨가한다음 1시간 40 ℃에서 교반시켰다. 냉각시킨 반응액에 물을 첨가한 후 재결정하여 목적화합물인 3-(3,4-디옥소-3,4-디히드로-나프탈렌-1-일)-1H-인돌-4-카르복시산을 수득하였다

¹H NMR (DMSO-d₆, 200 MHz) δ12.60(brs, 1H), 12.24(brs, 1H), 8.25-7.58(m, 8H), 6.55(S, 1H).

실시예 54 : 6-히드록시-4-(1H-인돌-3-일)-[1,2]나프토퀴논의 제조(표1의 152번 화합물)

반응용기에 6-히드록시-1,2-나프토퀴논 (1 mmol)를 t-부탄올 10mL에 녹인후 40℃에서 염화세륨(cerium(III) chloride heptahydrate)(1mmol), 소듐 이오데이트(1mmol), 인돌(1mmol)을 차례대로 첨가한다음 1시간 40℃에서 교반시켰다. 냉각시킨 반응액에 물을 첨가한 후 재결정하여 목적화합물인 6-히드록시-4-(1H-인돌-3-일)-[1,2]나프토퀴논을 수득하였다

¹H NMR (DMSO-d₆, 200 MHz) δ 11.95(brs, 1H), 8.03-6.81(m, 9H), 6.51(S, 1H).

실시예 55 : 3-[3-(tert-부틸옥시카르보닐메톡시메틸)-8-헥실옥시-1,2-디옥소-1,2-디히드로- 4-나프탈레닐]-1H-6-인돌카르복시산의 제조(표1의 153번 화합물)

반응용기에 실시예 93의 생성물인tert-부틸 2-(8-헥실옥시-1,2-디옥소-1,2-디히드로-3- 나프탈레닐메톡시)아세테이트(1mmol)를 t-부탄올 10mL에 녹인후 40℃에서 염화세륨(cerium(III) chloride heptahydrate)(1mmol),소듐이오데이트(1mmol), 인돌-5-카르복시산(1mmol)을 차례대로 첨가한다음 1시간 40 ℃에서 교반시켰다. 냉각시킨 반응액에 물을 첨가한 후 재결정하여 목적화합물인 3-[3-(tert-부틸옥시카르보닐메톡시메틸)-8-헥실옥시-1,2-디옥소-1,2-디히드로- 4-나프탈레닐]-1H-6-인돌카르복시산을 수득하였다

¹H NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ 7.27-7.96 (m, 7H), 4.15 (m, 4H), 3.96 (m, 2H), 1.5-1.7 (m, 8H), 1.32 (s, 9H), 0.88 (m, 3H); EI-MS m/z (relative intensity) 447 (M⁺, 114), 421 (2), 134 (33), 84 (100), 66 (90), 46 (19).

실시예 56 : [5-헥실옥시-1-(1H-인돌-3-일)-3,4-디옥소-3,4-디히드로-나프탈렌-2-일메톡시]-아세트산의 제조(표1의 154번 화합물)

반응용기에tert-부틸 2-(8-헥실옥시-1,2-디옥소-1,2-디히드로-3-나프탈레닐메톡시)아세테이트(33mg, 0.065mmol)에 트리플르오르아세트산: 염화메틸렌 TFA/CH2Cl2(1:1) 용매 2mL를 넣고 30 분 교반 후 염화메틸렌로 희석하여 농축(×3)후 재결정하여 목적화합물을 수득하였다.

¹H NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ 8.0-6.8 (m, 8H), 4.23 (M, 6H), 2.0-0.9 (m,11H); EI-MS m/z (relative intensity) 447 (M⁺, 14), 445 (17), 221 (10), 134 (100), 84 (88), 77 (18), 47 (10).

실시예 57 : 6-테트라데실-[1,2]나프토퀴논의 제조(표1의 191번 화합물)

반응용기에 6-테트라데실-[1,2]나프탈렌-2-올(1mmol)을 넣고, 테트라히드로퓨란 10ml를 첨가한 후 50℃로 온도를 유지한 후 페닐셀레닉 안하이드라이드(PhSeO)2O 70% (1 mmol)을 테트라히드로퓨란 20ml에 녹여 천천히 가한 후 50℃에서 1시간 교반하였다. 이를 실온으로 식힌 후 에틸아세테이트(ethyl acetate)로 추출(2번)하고 포화탄산수소나트륨(2번), 물(2번), 포화 염화나트륨 용액(brine)으로 씻은 후 황산 마그네슘(magnesium sulfate)로 건조한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였고 재결정하여 목적화합물을 수득하였다.

¹H NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ 8.03 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.43 - 7.15 (m, 3H), 6.42 (d, J=7.8 Hz, 1H), 2.68 (t,J= 7.8Hz, 3H), 0.85-1.30 (m, 27H)

실시예 58 :tert-부틸 2-[3-[4-(tert-부틸옥시카르보닐메톡시)벤질]-4- (1H-3-인돌일)-1,2-디옥소- 1,2-디히드로-7-나프탈레닐옥시]아세트산의 제조(표1의 157번 화합물)

반응용기에 [4-(6-tert-부톡시카르보닐메톡시-3,4-디옥소-3,4-디히드로-나프탈렌-2-일메틸)-페녹시]-아세트산tert-부틸에스테르(1mmol)를 t-부탄올 10mL에 녹인후 40℃에서 염화 세륨(cerium(III) chloride heptahydrate)(1mmol), 소듐 이오데이트(1mmol), 인돌(1mmol)을 차례대로 첨가한 다음 1시간 40 ℃에서 교반시켰다. 냉각시킨 반응액에 물을 첨가한 후 재결정하여 목적화합물을 수득하였다.

¹H NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ 8.51 (br s, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.49 (d,J= 8.0 Hz, 1H), 7.31 (d,J= 7.6 Hz, 2H), 7.17-7.01 (m, 3H), 6.94 (dd,J= 8.8, 2.8 Hz, 1H), 6.81 (d,J= 8.6 Hz, 2H), 6.65 (d,J= 8.8 Hz, 2H), 4.59 (s, 2H), 4.42 (s, 2H), 3.92 (d,J= 14.6 Hz, 1H), 3.38 (d,J= 14.2 Hz, 1H), 1.47 (s, 18H).

실시예 59 : 7-(tert-부틸-디메틸-시라닐옥시)-4-(1H-인돌-3-일)-3-[2-(4- 메톡시-페닐)-에틸]-[1,2]나프토퀴논의 제조(표1의 160번 화합물)

반응용기에 7-(tert-부틸-di메틸-시라닐옥시)-3-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-[1,2]나프토퀴논(1mmol)를 t-부탄올 10mL에 녹인후 40 ℃에서 염화 세륨(cerium(III) chloride heptahydrate) (1 mmol), 소듐이오데이트(1mmol), 인돌(1mmol)을 차례대로 첨가한다음 1시간 40 ℃에서 교반시켰다. 냉각시킨 반응액에 물을 첨가한 후 재결정하여 목적화합물을 수득하였다.

m.p 236-237 ℃;¹H NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ 8.66 (br, 1H), 7.49-7.57 (m, 2H), 7.25-7.34 (m, 2H), 7.08-7.16 (m, 1H), 6.83-6.97 (m, 2H), 6.77-6.82 (m, 3H), 6.66-6.69 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 2.43-2.74 (m, 4H), 0.97 (s, 9H), 0.22 (s, 6H); EI-MS m/z (relative intensity) 537 (M⁺, 100), 416 (70), 388 (72), 121 (93), 73 (53).

실시예 60:tert-부틸 2-4-[8-헥실옥시-4-(1H-3-인돌일)-1,2-디옥소-1,2-디히드로-3-나프탈레닐(4-메톡시페닐)메틸]피페라지노아세트산의 제조(표1의 166번 화합물)

반응용기에tert-부틸 2-4-[8-헥실옥시-1,2-디옥소-1,2-디히드로-3-나프탈레닐(4-메톡시페닐) 메틸]피페라지노아세테이트(1mmol)를 t-부탄올 10mL에 녹인후 40℃에서 염화 세륨(cerium(III) chloride heptahydrate) (1 mmol), 소듐이오데이트(1mmol), 인돌 (1mmol)을 차례대로 첨가한다음 1시간 40 ℃에서 교반시켰다. 냉각시킨 반응액에 물을 첨가한 후 재결정하여 목적화합물을 수득하였다.

¹H NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ 8.9 (br, 1H), 7.66-6.20 (m, 11H), 4.13 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.67 (s, 2H), 2.62 (m, 8H), 1.95-1.21 (m, 17H), 0.89 (m, 3H); EI-MS m/z (relative intensity) 592, 288 (24), 135 (58), 99 (71), 57 (71), 43 (100).

실시예 61: 8-시클로펜틸옥시-1,2-디옥소-1,2-디히드로-3-나프탈레닐메틸 피바레이트의 제조(표1의 167번 화합물)

반응용기에 8-시클로펜틸옥시-1,2-디옥소-1,2-디히드로-3-나프탈레닐메틸 피바레이트 (1 mmol)를 t-부탄올 10mL에 녹인후 40 ℃에서 염화세륨(cerium(III) chloride heptahydrate) (1 mmol), 소듐이오데이트(1 mmol), 인돌(1 mmol)을 차례대로 첨가한다음 1시간 40 ℃에서 교반시켰다. 냉각시킨 반응액에 물을 첨가한 후 재결정하여 목적화합물을 수득하였다.

¹H NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ 9.33 (s, 1H(, 7.55-6.89 (m, 8H), 4.09 (m, 2H), 4.65 (m, 1H), 2.04-1.88 (m, 6H), 1.68 (m, 2H), 1.1 (9H, s); EI-MS m/z (relative intensity) 471(M⁺, 1), 358 (44), 290 (68), 274 (100), 117 (7), 57 (57), 41 (84).

실시예 62 : 메틸 (2R)-2-[4-(1H-3-인돌일)1,2-디옥소-1,2-디히드로-7- 나프탈레니옥시] -3-페닐프로파노에이트의 제조(표1의 192번 화합물)

반응용기에 실시예 89의 생성물인 2-(7,8-디옥소-7,8-디히드로-나프탈렌-2-일옥시)-3-페닐-프로핀산(1mmol)를 t-부탄올 10mL에 녹인후 40℃에서 염화세륨(cerium(III) chloride heptahydrate)(1mmol), 소듐이오데이트(1mmol), 인돌(1mmol)을 차례대로 첨가한다음 1시간 40 ℃에서 교반시켰다. 냉각시킨 반응액에 물을 첨가한 후 재결정하여 목적화합물인 메틸 (2R)-2-[4-(1H-3-인돌일)1,2-디옥소-1,2-디히드로-7-나프탈레니옥시]-3-페닐프로파노에이트를 수득하였다.

¹H NMR(CDCl₃+DMSO-d₆, 200 MHz) δ7.72∼7.05(m, 13H, Ar-H) 6.58(s, 1H, Ar-H) 5.02(s, 1H) 3.75(s, 3H) 2.88(s, 2H).

실시예 63 : 메틸 3-[4-(4-디메틸아미노페닐)-1,2-디옥소-1,2-디히드로-3-나프탈레닐] 프로파노에이트의 제조(표1의 127번 화합물)

반응용기에 메틸3-(1,2-디옥소-1,2-디히드로-3-나프탈레닐) 프로파노에이트(100mg, 0.410mmol)를 t-부탄올 10mL에 녹인후 염화세륨(cerium(III) chloride heptahydrate)(305 mg, 0.819 mmol), 소듐이오데이트(324mg, 1.64mmol),N,N-디메틸아닐린(di메틸아닐린)(0.100mL, 0.819mmol)을 차례대로 첨가한다음 12시간 가열환류시켰다. 냉각시킨 반응액에 물을 첨가한 후 에틸 아세트산으로 추출한 뒤 실리카겔로 여과시키고 감압증류한 후 재결정하여 목적화합물인 메틸 3-[4-(4-디메틸아미노페닐)-1,2-디옥소-1,2-디히드로-3-나프탈레닐] 프로파노에이트을 수득하였다:

¹H NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ 8.11 (d,J= 7.2 Hz, 1H), 7.46-7.40 (m, 2H), 7.07 (d,J= 8.4 Hz, 2H), 6.96 (d,J= 7.8 Hz, 1H), 6.81 (d,J= 8.6 H, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.05 (s, 6H), 2.64 (t,J= 7.8 Hz, 2H), 2.39 (t,J= 7.7 Hz, 2H); EI-MS m/z (relative intensity) 363 (M⁺, 36), 335 (41), 274 (89), 262 (100), 189 (70).

실시예 64 :tert-부틸 2-4-[4-(4-디메틸아미노페닐)-1,2-디옥소-1,2-디히드로- 3-나프탈레닐메틸] 페녹시아세트산의 제조(표1의 131번 화합물)

반응용기에 실시예 88의 생성물인 [4-(3,4-디옥소-3,4-디히드로-나프탈렌-2-일메틸)-페녹시]-아세트산tert-부틸 에스테르을 출발 물질로 하여 실시예 63과의 동일한 방법에 의하여 목적화합물을 제조되었다

¹H NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ 8.10 (dd,J= 7.4, 1.6 Hz, 1H), 7.49-7.35 (m, 2H), 7.05-6.96 (m, 3H), 6.90 (d,J= 8.6 Hz, 2H), 6.80 (d,J= 9.0 Hz, 2H), 6.69 (d,J= 8.8 Hz, 2H), 4.43 (s, 2H), 3.64 (s, 2H), 3.05 (s, 6H), 1.47 (s, 9H); EI-MS m/z (relative intensity) 497 (M⁺, 36), 441 (22), 412 (31), 57 (59), 44 (100).

실시예 65 : 2-4-[4-(4-디메틸아미노페닐)-1,2-디옥소-1,2-디히드로-3-나프탈레닐메틸]페녹시아세트산의 제조(표1의 135번 화합물)

2-4-[4-(4-디메틸아미노페닐)-1,2-디옥소-1,2-디히드로-3-나프탈레닐메틸]

펜옥시아세트산tert-부틸에스테르(55 mg, 0.121 mmol)를 메틸렌크로라이드:트리플르오르 아세트산(10mL-10mL)에 녹인후 천천히 첨가한다음 상온에서 30분 교반시켰다. 반응 용매를 제거한 다음 잔사를 재결정(ether)하여 목적화합물을 수득하였다.

¹H NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ7.98 (d,J= 7.4 Hz, 1H), 7.65-7.40 (m, 2H), 7.20-7.69 (m, 9H), 5.0 (br s, 1H), 4.57 (s, 2H), 3.50 (s, 2H), 3.02 (s, 6H); EI-MS m/z (relative intensity) 441 (M⁺, 4), 172 (100), 152.

실시예 66: (7,8-디옥소-7,8-디히드로-나프탈렌-1-일)-칼바믹산 에틸 에스테르의 제조(표1의 30번 화합물)

반응용기에 (7-히드록시-나프탈렌-1-일)칼바믹산 에틸 에스테르(0.3g, 1.3mmol)을 반응용기에 넣고, 테트라히드로퓨란 10ml를 첨가하고 50℃로 온도를 유지한 후, 페닐셀레닉 안히드라이드(PhSeO)2O 70%(0.67g, 1.3mmol)을 테트라히드로퓨란 20ml에 녹여 천천히 첨가한 후 50℃에서 1시간 교반하였다. 이를 실온으로 식힌 후 에틸아세트산로 2회 추출하고 포화탄산수소나트륨(NaHCO3)으로 2회, 물로 2회, 포화 염화나트륨 용액(brine)으로 1회 세척하고 황산마그네슘로 건조한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였고 재결정하여 목적화합물인 (7,8-디옥소-7,8-디히드로-나프탈렌-1-일)-칼바믹산 에틸 에스테르를 수득하였다

¹H NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ 1.34 (t,J=7.12, 3H), 4.28 (qt,J=7.12, 2H), 6.44 (d,J=9.97, 1H), 6.98 (d,J=6.71, 1H), 7.4 (d,J=9.97, 1H), 7.6 (t,J=8.03, 1H), 8.62 (d,J=7.93, 1H), 11.38 (s, 1H). mass spectrumm/e; 247.85, 216.85 (56.41), 144.80 (100), 128.80 (12.29), 116.45 (62.80). FT-IR; 3046.06, 1695.41, 1604.88, 1571.10, 1466.92, 1222.62.

실시예 67 :N3,N3-디에틸-1,2-디옥소-1,2-디히드로-3-나프탈렌카르복사미드의 제조(표1의 35번 화합물)

(3-히드록시-나프탈렌-2-카르복시산 di에틸아미드(1mmol)을 넣고, 테트라히드로퓨란 10ml를 첨가한 후, 50℃로 온도를 유지하고 페닐셀레닉 안하이드라이드(PhSeO)2O 70% (1 mmol)을 테트라히드로퓨란 20ml에 녹여 천천히 첨가한 후 50℃에서 1시간 교반하였다. 이를 실온으로 식힌 후 아세트산 에틸(에틸 아세테이트)로 추출(2번)하고 포화탄산수소나트륨(2번), 물(2번), 포화염화나트륨 용액(brine)으로 세척한 후 황산마그네슘으로 건조한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였고 재결정하여 목적화합물인N3,N3-디에틸-1,2-디옥소-1,2-디히드로-3-나프탈렌카르복사미드를 수득하였다

¹H NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ d 8.11 (dd,J= 7.6, 0.6 Hz, 1H), 7.68 (td,J= 7.4, 1.4 Hz, 1H), 7.56 (dd,J= 7.6, 1.4 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.39 (dd,J= 7.5, 0.5 Hz, 1H), 3.53 (q,J= 7.2 Hz, 2H), 3.23 (q,J= 7.1 Hz, 2H), 1.24 (t,J= 7.1 Hz, 3H), 1.16 (t,J= 7.1 Hz, 3H); EI-MS m/z (relative intensity) 277 (M⁺, 81), 220 (15), 157 (100), 130 (29), 101 (49).

실시예 68: 7-메톡시-1,2-디히드로-1,2-나프탈렌디온의 제조(표1의 48번 화합물)

반응용기에 7-메톡시-나프탈렌-2-올, 0.18 g, 10.2 m㏖ 셀레니움 디옥사이드 (Selenium dioxide)(0.23 g, 2.04 m㏖)를 아세트산 아세트산 (3㎖)에 녹이고 60℃에서 12시간동안 교반한다. 실리카겔 관 크로마토그라피하여 목적화합물인 7-메톡시-1,2-디히드로-1,2-나프탈렌디온을 수득하였다.

¹H NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ 7.61 - 7.08 (M, 4H) 6.28 (d,J= 10Hz, 1H) 3.90 (s, 3H) ; EI-MS m/z (relative intensity) 188 (M⁺, 9) 160 (100) 145 (29) 117 (26) 89 (26).

실시예 69: 6,7-디메톡시-1,2-디히드로-1,2-나프탈렌디온의 제조(표1의 49화합물)

반응용기에 6,7-Di메톡시-나프탈렌-2-올(0.1g, 0.48mmo)l 셀레니움 디옥사이드(0.11g, 0.96m㏖)를 아세트산(3㎖)에 녹이고 60℃에서 12 hr동안 교반하였다. 실리카겔 관 크로마토그라피하여 목적화합물인 6,7-디메톡시-1,2-디히드로-1,2-나프탈렌디온 수득하였다.

¹H NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ 7.60 (s, 1H) 7.25 (s, 1H) 6.75 (s, 1H) 6.28 (d,J= 10Hz, 1H) 4.00 (s, 3H) 3.97 (s, 3H) ; EI-MS m/z (relative intensity) 218 (M⁺, 17) 190 (100) 175 (38) 147 (12) 119 (28).

실시예 70 : 에틸 3-(1,2-디옥소-1,2-디히드로-3-나프탈레닐)프로파노에이트의 제조(표1의 53번 화합물)

반응용기에 에틸 3-(3-히드록시-2-나프틸)프로파노에이트(1mmol)을 넣고, 테트라히드로퓨란 10ml를 첨가하고, 50℃로 온도를 유지한 후 페닐셀레닉 안하이드라이드(PhSeO)2O 70%(1mmol)을 테트라히드로퓨란 20ml에 녹여 천천히 첨가한 후 50℃에서 1시간 교반하였다. 이를 실온으로 식힌 후 에틸아세테이트로 2회 추출하고포화 탄산수소나트륨으로 2회, 물로 2회, 포화 염화나트륨 용액(brine)으로 1회 세척한 후 황산 마그네슘(magnesium sulfate)로 건조한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였고 재결정하여 목적화합물을 수득하였다

¹H NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ 8.05 (d,J= 9.0 Hz, 1H), 7.61 (t,J= 7.6 Hz, 1H), 7.43 (t,J= 7.6 Hz, 1H), 7.31-7.26 (m, 2H), 4.13 (q,J= 7.1 Hz, 2H), 2.77 (t,J= 7.2 Hz, 2H), 2.57 (t,J= 7.4 Hz, 2H), 1.23 (t,J= 7.4 Hz, 3H); EI-MS m/z (relative intensity) 258 (M⁺, 16), 213 (23), 184 (30), 156 (100), 128 (61).

실시예 71 : 메틸 3-(1,2-디옥소-1,2-디히드로-6-나프탈레닐)프로파노에이트의 제조(표1의 63번 화합물)

3-(6-히드록시-나프탈렌-2-일)-프로핀산 메틸에스테르(1mmol)을 넣고, 테트라히드로퓨란 10ml를 첨가라고 50℃로 온도를 유지한 후 페닐셀레닉 안하이드라이드(PhSeO)2O 70% (1 mmol)을 테트라히드로퓨란 20ml에 녹여 천천히 첨가한 후 50℃에서 1시간 교반하였다. 이를 실온으로 식힌 후 에틸아세테이트로 2회 추출하고 포화 탄산수소 나트륨으로 2회, 물로 2회, 포화 염화나트륨 용액(brine)으로 1회 세척한 후 황산마그네슘(magnesium sulfate)로 건조하고 여과하여 감압 하에서 농축하였고 재결정하여 목적화합물을 수득하였다

¹H NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ 8.04 (d,J= 7.8 Hz, 1H), 7.40 (d,J= 10.0 Hz, 1H), 7.34 (dd,J= 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.42 (d,J= 10.2 Hz, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.03 (t,J= 7.4 Hz, 2H), 2.69 (t,J= 7.5 Hz, 2H); EI-MS m/z (relative intensity) 244 (M⁺, 4), 216 (52), 156 (100), 128 (39).

실시예 72 : (7,8-디옥소-7,8-디히드로-나프탈렌-1-일)-칼바믹산 벤질 에스테르의 제조(표1의 64번 화합물)

반응용기에 (7-히드록시-나프탈렌-1-일)-칼바믹산 벤질 에스테르 (1 mmol)을 넣고, 테트라히드로퓨란 10ml를 첨가한 후 50℃로 온도를 유지한 후 페닐셀레닉 안하이드라이드(PhSeO)2O 70%(1mmol)을 테트라히드로퓨란 20ml에 녹여 천천히 첨가하고 50℃에서 1시간 교반하였다. 이를 실온으로 식힌 후 에틸아세테이트로 2회 추출하고 포화탄산수소나트륨으로 2회, 물로 2회, 포화 염화나트륨 용액(brine)으로 1회 세척한 후 황산 마그네슘(magnesium sulfate)로 건조하고 여과하여 감압하에서 농축하였고 재결정하여 목적화합물을 수득하였다

¹H NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ 5.25 (S, 2H), 6.43 (d,J=9.97, 1H), 7.0 (d,J=6.71, 1H), 7.33-7.44 (m, 6H), 7.61 (t,J=7.32, 1H), 7.62 (d,J=8.95, 1H0, 11.49 (s, 1H). EI-MS m/z (relative intensity) 308, 279 (2), 21 (100), 171 (62), 91 (54).

실시예73:N1,N1-디에틸-3-(1,2-디옥소-1,2-디히드로-3-나프탈레닐)프로판아미드의 제조(표1의 79번 화합물)

반응용기에N1,N1-di에틸-3-(3-히드옥시-2-나프틸)프로판아미드(1mmol)을 넣고, 테트라히드로퓨란 10ml를 첨가한 후 50℃로 온도를 유지한 후 페닐셀레닉 안하이드라이드(PhSeO)2O 70% (1mmol)을 테트라히드로퓨란 20ml에 녹여 천천히 첨가하고 50℃에서 1시간 교반하였다. 이를 실온으로 식힌 후 에틸아세테이트(에틸 아세테이트)로 2회 추출하고 포화 탄산수소 나트륨으로 2회, 물 (2번), 포화 염화나트륨 용액(brine)으로 세척한 후 황산 마그네슘(magnesium sulfate)로 건조한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였고 재결정하여 생성물을 수득하였다

¹H NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ 8.04 (dd,J= 7.6, 0.8 Hz, 1H), 7.60 (td,J= 7.6, 1.4 Hz, 1H), 7.42 (t,J= 8.3 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.29 (d,J= 8.2 Hz, 1H), 3.41-3.24 (m, 4H), 2.79 (t,J= 7.1 Hz, 2H), 2.57 (t,J= 7.4 Hz, 2H), 1.14 (t,J= 7.2 Hz, 3H), 1.09 (t,J= 7.1 Hz, 3H); EI-MS m/z (relativeintensity) 285 (M⁺, 71), 214 (94), 156 (100), 128 (87), 100 (76).

실시예 74 : 벤조산 3,4-디옥소-3,4-디히드로-나프탈렌-2-일 에스테르의 제조(표1의 82번 화합물)

반응용기에 2,3-디히드옥시나프탈렌(0.2g, 1.25m㏖)를 염화 메틸렌(10 ㎖)에 녹이고 트리에틸아민(0.17g, 1.25m㏖) 벤질크로라이드(0.28g, 1.25m㏖)를 넣고 50℃에서 1 hr동안 교반하였다. 에틸아세테이트로 추출하고 실리카겔 관 크로마토그라피하여 목적물를 얻었다.

생성물 3-히드록시-2-페닐카르보닐옥시나프탈렌(1mmol)을 넣고, 테트라히드로퓨란 10ml를 첨가한 후 50℃로 온도를 유지한 후 페닐셀레닉 안하이드라이드(PhSeO)2O 70% (1 mmol)을 테트라히드로퓨란 20ml에 녹여 천천히 첨가한 후 50℃에서 1시간 교반하였다. 이를 실온으로 식힌 후 에틸아세테이트(에틸 아세테이트)로 2 회 추출하고 포화 탄산수소 나트륨으로 2회, 물로 2회, 포화 염화나트륨 용액(brine)으로 1회 세척한 후 황산마그네슘(magnesium sulfate)로 건조한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였고 재결정하여 목적화합물을 수득하였다

¹H NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ 8.24 - 7.06 (m, 14H) ; EI-MS m/z (relativeintensity) 354 (M⁺, 0.09) 326 (3) 221 (2) 105 (100) 77 (35).

실시예 75 : 에틸-칼바믹산 3,4-디옥소-3,4-디히드로-나프탈렌-2-일 에스테르의 제조(표1의 83번 화합물)

반응용기에 에틸-칼바믹산 3-히드록시-나프탈렌-2-일 에스테르(1mmol)을 넣고, 테트라히드로퓨란 10ml를 첨가한 후 50℃로 온도를 유지한 후 페닐셀레닉 안하이드라이드(PhSeO)2O 70%(1mmol)을 테트라히드로퓨란 20ml에 녹여 천천히 첨가한 후 50℃에서 1시간 교반하였다. 이를 실온으로 식힌 후 에틸아세테이트(에틸 아세테이트)로 2회 추출하고 포화탄산수소나트륨(2번), 물(2번), 포화염화나트륨 용액(brine)으로 세척한 후 황산마그네슘(magnesium sulfate)로 건조한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였고 재결정하여 목적화합물을 수득하였다

¹H NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ 8.15 - 7.22 (m, 5H) 3.45 - 3.31 (m, 2H) 1.23 (t,J= 7Hz, 3H); EI-MS m/z (relative intensity) 247, 231 (6) 174 (73) 146 (100) 118 (52) 89 (45).

실시예 76 : N-(7,8-디옥소-7,8-디히드로-나프탈렌-2-일)-아세트아미드의 제조(표1의 86번 화합물)

반응용기에N-(7,8-디히드로-나프탈렌-2-일)-아세트아미드 (1 mmol)을 넣고, 테트라히드로퓨란 10ml를 첨가한 후 50℃로 온도를 유지한 후 페닐셀레닉 안하이드라이드(PhSeO)2O 70% (1 mmol)을 테트라히드로퓨란 20ml에 녹여 천천히 첨가한 후 50℃에서 1시간 교반하였다. 이를 실온으로 식힌 후 에틸아세테이트(에틸 아세테이트)로 추출(2번)하고 포화 탄산수소 나트륨(2번), 물(2번), 포화 염화나트륨용액(brine)으로 세척한 후 황산마그네슘(magnesium sulfate)로 건조한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였고 재결정하여 목적화합물을 수득하였다

¹H NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ 2.17 (s, 3 H), 6.29 (d,J= 10.2 Hz, 1 H), 7.26 (m, 2 H), 8.12 (m, 1 H), 8.27 (m, 1 H), 9.80 (brs, 1 H); EI-MS m/z (relative intensity) 215 (M+, 5), 187 (44), 145 (100)

실시예 77 : 4-(7,8-디옥소-5-페닐-7,8-디히드로나프탈렌-1-일)벤조산 에틸 에스테르의 제조(표1의 88번 화합물)

반응용기에 4-(8-히드록시-5-페닐나프탈렌-1-일)벤조산 에틸에스테르(1 mmol)을 넣고, 테트라히드로퓨란 10ml를 첨가한 후 50℃로 온도를 유지한 후 페닐셀레닉 안하이드라이드(PhSeO)2O 70% (1 mmol)을 테트라히드로퓨란 20ml에 녹여 천천히 첨가한 후 50℃에서 1시간 교반하였다. 이를 실온으로 식힌 후 에틸아세테이트(에틸 아세테이트)로 추출(2번)하고 포화탄산수소나트륨(2번), 물(2번), 포화 염화나트륨용액(brine)으로 세척한 후 황산 마그네슘(magnesium sulfate)로 건조한 후 여과하여 감압하에서 농축하였고 재결정하여 목적화합물을 수득하였다 .

¹H NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ 8.10 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.60 - 7.30 (m, 10H), 6.45 (s, 1H), 4.41 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.41 (t, J = 7.1 Hz, 3H); EI-MS m/z (relative intensity) 384, 354 (57), 325 (51), 309 (24), 281 (100), 252 (44), 126 (58).

실시예 78 : 에틸-칼바믹산 7,8-디옥소-7,8-디히드로-나프탈렌-2-일 에스테르의 제조(표1의 93번 화합물)

반응용기에 2.7-디히드록시 나프탈렌(1g, 6.24mmol)을 넣고 염화메틸렌 40ml를 가하여 녹인다. 에틸이소시아네이트(0.44g, 6.24mmol)을 넣고 실온에서 반응시킨다. 농축하고 에틸아세테이트과 물로 추출하고 농축하고 크로마토 그래피하여 목적 화합물를 얻었다.

생성물인 에틸-칼바믹산 7-히드록시-나프탈렌-2-일 에스테르 (1 mmol)을 넣고, 테트라히드로퓨란 10ml를 첨가한 후 50℃로 온도를 유지한 후 페닐셀레닉 안하이드라이드(PhSeO)2O 70% (1 mmol)을 테트라히드로퓨란 20ml에 녹여 천천히 첨가한 후 50℃에서 1시간 교반하였다. 이를 실온으로 식힌 후 에틸아세테이트(에틸 아세테이트)로 추출(2번)하고 포화탄산수소나트륨(2번), 물(2번), 포화 염화나트륨 용액(brine)으로 세척한 후 황산 마그네슘(magnesium sulfate)로 건조한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였고 재결정하여 목적화합물을 수득하였다

¹H NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ δ7.51∼7.22(m, 4H, Ar-H) 6.40(d, 1H, J=10.17Hz, Ar-H) 3.40∼3.24(m, 2H) 1.28∼1.15(m, 3H); EI-MS m/z (relative intensity) 245(M⁺, 0.79), 174(26), 160(63), 118(49), 89(35), 63(29), 44(13).

실시예 79 : 6-펜틸옥시-1,2-디히드로-1,2-나프탈렌디온의 제조(표1의 94번 화합물)

실시예 80과 동일한 방법에 의하여 합성되었다

¹H NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ8.10(d, 1H, J=8.54Hz, Ar-H) 7.32(t, 1H,J=10.17Hz, Ar-H) 6.43(d, 1H, J=10.17Hz, Ar-H) 4.08(t, 2H, J=6.51Hz, 2H) 1.87∼1.35(m, 6H) 0.95(t, 3H, J=6.92Hz); EI-MS m/z (relative intensity) 244(M⁺, 6), 216(34), 146(100), 118(16), 89(11), 43(14).

실시예 80 : 7-펜틸옥시-1,2-디히드로-1,2-나프탈렌디온의 제조(표1의 95번 화합물)

반응용기에 나프탈렌-2,7-디올, (1g, 6.2mmol)을 아세톤(40ml)에 녹이고 탄산 칼륨(0.86g, 6.2mmol)을 첨가하고 브로모 펜탄(0.93g, 6.2mmol)을 넣고 환류시키고 하루정도반응시킨다. 반응 완료후 에틸아세테이트 및 물로 추출하였다 . 관 크로마토그래피하여 화합물 7-펜틸옥시-2-나프톨를 얻었다. 화합물 7-펜틸옥시-2-나프톨 (150mg, 0.65mmol)을 테트라 하이드로 퓨란(40ml)에 녹이고 (PhSeO)2O(335mg, 0.65mmol)을 첨가하고 50℃에서 30분동안 반응시킨다. 반응 완료후 에틸아세테이트 및 탄산수소나트륨으로 추출하였다. 그리고 재결정하여 화합물 3(130mg, 81.7%)을 얻었다. 이 화합물(90mg, 0.36mmol)을 넣고 아세트산(20ml)에 녹인 후 벤젠(15ml)를 넣고 팔라듐아세테이트(84.38mg, 0.36mmol)을 넣는다. 그리고 환류시키고 하루정도 반응시킨다. 반응이 끝나면 농축하고 관 크로마토그래피하여 목적화합물을 수득하였다.

¹H NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ 7.70∼6.99(m, 8H, Ar-H) 6.26(s, 1H, Ar-H) 4.06(t, 2H, J=6.58Hz, CH2) 1.82∼0.94(m, 9H); EI-MS m/z (relative intensity) 320(M⁺, 8), 292(58), 222(100), 194(22), 164(44), 43(11).

실시예 81 : 5,6-디옥소-5,6-디히드로-나프탈렌-2-카르복시산의 제조(표1의 97번 화합물)

반응용기에 6-히드록시나프토익산(1mmol)을 넣고, 테트라히드로퓨란 10ml를 첨가한 후 50℃로 온도를 유지한 후 페닐셀레닉 안하이드라이드(PhSeO)2O 70% (1mmol)을 테트라히드로퓨란 20ml에 녹여 천천히 첨가한 후 50℃에서 1시간 교반하였다. 이를 실온으로 식힌 후 에틸아세테이트로 추출(2번)하고 포화탄산수소나트륨(2번), 물(2번), 포화염화나트륨용액(brine)으로 세척한 후 황산 마그네슘로 건조한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였고 재결정하여 목적화합물을 수득하였다

¹H NMR (DMSO-d₆, 200 MHz) δ 12.78(brs, 1H), 8.13-7.57(m, 4H), 6.44(d, J=10Hz, 1H); EI-MS m/z (relative intensity), 202(M⁺, 3), 174(100), 157(38),146(22), 129(27), 101(22), 74(24)

실시예 82 : 4'-메톡시-[1,1']비나프탈레닐-3,4-디온의 제조(표1의 100번 화합물)

반응용기에 (4'-메톡시-[1,1']비나프탈레닐-4-올, 15mg, 0.05mmol)을 테트라하이드로퓨란 5ml에 녹인다. 온도를 50℃로 올리고 벤젠 셀레닉 안하이드라이드(18mg, 0.05mmol)을 첨가한 뒤 30분간 교반한후 식혀서 물을 가한 뒤 에틸아세테이트로 추출하였다. 탄산수소나트륨으로 닦아주고 무수황산마그네슘로 건조시킨 후 여과하고 용매를 제거하였다. 재결정하여 목적화합물을 수득하였다

¹H NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ 4.09 (s, 3H), 6.54 (s, 1H), 6.89-6.94 (m, 2H), 7.38-7.82 (m, 6H), 8.21 (d,J=8.75 Hz, 1H), 8.37 (d,J=8.14 Hz, 1H); EI-MS m/z (relative intensity) 314 (M⁺, 21), 286 (100), 271 (33), 255 (49), 215 (63).

실시예 83 : 4-(4-플루오로-페닐)-[1,2]나프토퀴논의 제조(표1의 101번 화합물)

반응용기에 (1-이오도-4-메톡시-나프탈렌, 496 mg, 1.745 mmol)을 넣고 팔라듐아세테이트(20mg, 0.087mmol), 세슘카보네이트(1.14 g, 3.49 mmol), 포타슘플로라이드(365mg, 6.282mmol)을 넣는다. 디메틸 포름 아마이드 10 ml를 첨가하고 보론산(293mg, 2.094mmol)을 첨가한 뒤 질소의 존내하에서 110℃에서 24시간 교반하였다. 에틸아세테이트로 추출하고 암모니아수로 닦아준다. 무수황산 마그네슘으로 건조시킨 후 여과하고 용매를 제거하고 생성물를 얻었다. 반응용기에 1-(4-플루오로-페닐)-4-메톡시-나프탈렌 (379 mg, 1.5 mmol)을 넣고 메틸렌 크로라이드 30 ml를 가한 뒤 질소분위기를 만든다. 0℃로 온도를 낮추고 BBr3 (1.65 ml, 1.65 mmol)를 서서히 첨가한 뒤 실온으로 천천히 올려 6시간 교반한 뒤 물을 한방울씩 가해 반응을 종결하고 에테르로 추출하였다. 무수황산 마그네슘로 건조시킨 후 여과하고 고체를 얻었다:1

반응용기에 1-(4-플루오로-페닐)-4-메톡시-나프탈렌 (70 mg, 0.294 mmol)을 테트라하이드로퓨란 7ml에 녹인다. 온도를 50℃로 올리고 벤젠 셀레닉 안하이드라이드 (151 mg, 0.294 mmol)을 첨가한 뒤 30분간 교반한후 식혀서 물을 첨가한 뒤 에틸아세테이트로 추출하였다.포화 탄산 수소 나트륨 닦아주고 무수황산 마그네슘로 건조시킨 후 여과하고 용매를 제거하였다. 재결정하여 고체를 수득하였다.

¹H NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ 6.40 (s, 1H), 7.18-7.64 (m, 6H), 7.80-7.83 (m, 1H), 8.19-8.23 (m, 1H); EI-MS m/z (relative intensity) 253, 224 (100), 223 (47), 196 (70), 194 (22).

실시예 84 : 헥실 1,2-디옥소-8-(2-프로피닐옥시)-1,2-디히드로-3-나프탈렌 카르복시레이트의 제조(표1의 104번 화합물)

반응용기에 3,5-디히드록시-나프탈렌-2-카르복시산 헥실 에스테르 (0.5 g, 17 m㏖), 프로파질 브로마이드(Propargyl bromide) (0.36 g, 3.06 m㏖), 탄산 칼륨 (0.28 g, 2.04 m㏖)를 아세톤 (30 ㎖)에 녹인 후 환류하에 12 시간동안 교반하였다. 물 넣고 에틸아세테이트로 추출한 후 실리카겔 관 크로마토그라피를 하여 목적화합물을 수득하였다.

¹H NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ 8.13 (s, 1H) 7.83 - 7.15 (m, 4H) 4.92 (s, 2H) 4.29 (t,J= 6 Hz, 2H) 1.35 - 0.90 (m, 11H); MS m/e (relative intensity) 340 (M⁺, 1H) 315 (3) 210 (100) 201 (24) 173 (46) 156 (23).

실시예 85 : 3-(4-메톡시벤질)-1,2-디히드로-1,2-나프탈렌디온의 제조(표1의 105번화합물)

반응용기에 3-(4-메톡시벤질)-2-나프톨 (265 mg, 1.00 mmol)를 건조된 테트라 하이드로 퓨란 20 mL에 녹인후 50 ℃에서 벤젠 셀레닉 안하이드라이드 (516 mg, 1.00 mmol) 조금씩 첨가한다음 30분간 50 ℃에서 교반시켰다. 냉각시킨 반응액을 감압증류하여 얻은 잔사에 물을 첨가한 후 에틸아세테이트로 추출한 뒤 탄산 수소 나트륨 , 염화 나트륨 수용액으로 씻어주고 황산 마그네슘으로 건조시켜 감압증류한 후 재결정하여 화합물을 수득하였다.

상기의 3-(4-메톡시벤질)-1,2-디히드로-1,2-나프탈렌디온 (220 mg, 0.791 mmol)을 벤젠-아세트산 (15 mL-15 mL)에 녹인 후 팔라듐 아세테이트 (181 mg, 0.791 mmol)을 첨가한 후 18시간 가열 환류시킨 다음 상온까지 냉각시켰다. 반응 용매를 감압증류하여 제거한 다음 잔사를 에틸아세테이트에 녹인 후 여과하고 모액을 감압증류한 후 관크로마토그라피로 고체 생성물을 얻었다

상기 생성물인 4-[2-(3-벤질옥시나프탈렌-2-일)비닐]벤조산 에틸 에스테르 (100 mg, 0.24 mmol)을 에탄올 (20 mL)에 녹이고 10%-팔라듐 착콜(Pd/C)(60 mg)을 첨가하고 수소 (1 atm, 풍선 사용) 하에서 5 시간 반응시켰다. 반응혼합물은 여과하고 여액을 농축하여 생성물를 얻었다

상기 생성물인 4-[2-(3-히드록시나프탈렌-2-일)비닐]벤조산 에틸 에스테르을 테트라 하이드로 퓨란 (10 mL)에 녹이고 55 ℃로 가열하였다. 이 온도를 유지하면서 벤젠 셀레닉 안하이드라이드 (124 mg, 0.34 mmol)을 가하여 20 분간 반응 시켰다. 반응혼합물은 붉은색으로 변하였으며, 이것을 에틸 아세테이트로 추출하고, 중탄산 소다 용액으로 3 회 씻어주고 분리된 유기층은 황산 마그네슘로 건조, 농축하여 소량의 에테르에서 결정화하여 목적화합물을 수득하였다.

¹H NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ 8.03 (dd,J= 7.6, 0.6 Hz, 1H), 7.57 (td,J= 7.4, 1.1 Hz, 1H), 7.41 (td,J= 7.6, 1.1. Hz, 1H), 7.21-7.15 (m, 3H), 6.96 (s, 1H), 6.88 (d,J= 7.4 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.71 (s, 2H); EI-MS m/z (relative intensity) 278 (M⁺, 100), 249 (23), 207 (19), 178 (21), 121(34).

실시예 86: 3-(3,4-디옥소-3,4-디히드로-나프탈렌-1-일)-N-메틸-N-페닐-프로피온아미드의 제조(표1의 113번 화합물)

반응용기에 3-(4-메톡시-나프탈렌-1-일)-N-메틸-N-페닐-아크릴아미드 (0.55 g-crude with 디메틸 포름 아마이드)을 메탄올에 녹인다. 팔라듐 착콜(100mg)을 첨가한 뒤 수소가스 60psi하에서 3시간동안 교반하였다. 실리카겔 관 크로마토그래피로 분리하여 액체를 얻었다:

반응용기에 3-(4-메톡시-나프탈렌-1-일)-N-메틸-N-페닐-프로피온아미드 (300 mg, 0.939 mmol)을 넣고 메틸렌 크로라이드 25ml를 첨가한 뒤 질소분위기를 만든다. 0℃로 온도를 낮추고 보론트리브로마이드(1.2 ml, 1.2 mmol)를 서서히 첨가한 뒤 실온으로 천천히 올려 6시간 교반한 뒤 물을 한방울씩 가해 반응을 종결하고 에테르로 추출하였다. 무수황산 마그네슘로 건조시킨 후 여과하고 용매를 제거하였다. 실리카겔 관 크로마토그래피로 분리하여 고체를 얻었다

반응용기에 3-(4-히드록시-나프탈렌-1-일)-N-메틸-N-페닐-프로피온아미드 (25.6 mg, 0.0838 mmol)을 테트라 하이드로 퓨란 5 ml에 녹인다. 온도를 50℃로 올리고 벤젠셀레닉안하이드라이드(43mg, 0.0838mmol)을 첨가한 뒤 30분간 교반한후 식혀서 물을 첨가한 뒤 에틸아세테이트로 추출하였다. 포화탄산수소나트륨으로 닦아주고 무수황산마그네슘로 건조시킨 후 여과하고 용매를 제거하였다. 재결정하여 목적화합물을 수득하였다

¹H NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ 2.44 (t,J=7.63 Hz, 2H), 3.04 (t,J=7.53 Hz, 2H), 3.31 (s, 3H), 6.17 (s, 1H), 7.17-7.64 (m, 8H), 8.11 (d,J=7.14 Hz, 1H); EI-MS m/z (relative intensity) 319 (M⁺, 27), 212 (57), 134 (100), 127 (47), 107 (86).

실시예 87 : 5-[3-(4-메톡시카르보닐-페닐)-프로필-2-일옥시]-3,4-디옥소-3,4- 디히드로-나프탈렌-2-카르복시산 헥실 에스테르의 제조(표1의 114번 화합물)

반응용기에 4-벤조익산(1.2g, 4.8m㏖), 황산(1 drop)을 메탄올(30㎖)에 녹인 후 환류하여 6시간 동안 교반하였다. TLC 확인 후 용매를 제거한 다음 결정화시켜 화합물을 얻었다.

¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) δ8.13 (d,J= 2Hz, 1H) 7.72 - 7.69 (m, 1H) 6.77 (d,J= 2Hz, 1H) 3.96 (s, 3H) ; MS m/e (relative intensity) 278 (M⁺, 70) 246 (100) 218 (28) 63 (25).

메틸4-이오도벤조에이트(0.1g, 0.38m㏖), 트리페닐포스핀(triphenylphosphine)팔라듐착콜(0.022g, 0.019m㏖), 요오드화 구리(0.0036g, 0.019m㏖), 트리에틸아민(0.096g, 0.95m㏖), 3-히드록시-5-프로프-2-인일옥시-나프탈렌-2-카르복시산헥실에스테르(0.2g, 0.61m㏖) 메틸렌 크로라이드 (5㎖)를 넣고 환류하에 교반하였다. 확인후 용매를 제거하고 실리카겔 관 크로마토그라피를 실시하여 화합물를 얻었다.

¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) δ10.53 (s, 1H) 8.46 (s, 1H) 7.99 (d,J= 4Hz, 2H) 7.78 (s, 1H) 7.54-7.46 (m, 2H) 7.31 - 7.23 (m, 1H) 7.03 (d,J= 2Hz, 1H) 5.12 (s, 2H) 4.43 (t, 2H) 3.92 (s, 3H) 1.89 - 0.93 (m, 1H) ; MS m/e(relative intensity) 460 (M⁺, 28) 401 (9) 303 (16) 287 (49) 203 (30) 185 (100).

헥실3-히드록시-5-[3-(4-메틸옥시카르보닐페닐)-2-프로피닐옥시]-2-나프토에니트(0.1g, 0.22m㏖)을 테트라하이드로퓨란(10㎖)에 녹인 후 벤젠셀레닉안하이드라이드(0.079g, 0.22m㏖)를 천천히 가하고 50℃에서 30분간 교반하였다. 테트라하이드로퓨란을 농축한 후 아세트산에틸으로 추출하였다. 탄산수소나트륨으로 세척하고 결정화시켜 목적화합물을 얻었다.

¹H NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ 8.14 (s, 1H) 7.97 (d,J= 8Hz, 2H) 7.70 - 7.17 (m, 5H) 5.16 (s, 2H) 4.31 (t,J= 7Hz, 2H) 3.92 (s, 2H) 1.75-0.90 (m, 1H); EI-MS m/z (relative intensity) 476 (M⁺+2, 5) 374 (37) 360 (9) 202 (23) 56 (100) 44 (87).

실시예 88: [4-(3,4-디옥소-3,4-디히드로-나프탈렌-2-일메틸)-페녹시]-아세트산tert-부틸 에스테르의 제조(표1의 117번 화합물)

반응용기에 [4-(3-히드록시-나프탈렌-2-일메틸)-페녹시]-아세트산t-tert-부틸에스테르(530mg, 1.46mmol)를 건조된 테트라 하이드로퓨란 30 mL에 녹인후 50℃에서 벤젠셀레닉안하이드라이드(749mg, 1.46mmol)를 조금씩 첨가한 다음 30분간 50℃에서 교반시켰다. 냉각시킨 반응액을 감압증류하여 얻은 잔사에 물을 첨가한 후 에틸아세테이트로 추출한 뒤 수화탄산수소나트륨, 염화나트륨수용액으로 세척하고 황산마그네슘로 건조시켜 감압증류한 후 재결정하여 목적화합물을 수득하였다

¹H NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ 8.03 (dd,J= 7.6, 0.8 Hz, 1H), 7.57 (td,J= 7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.41 (td,J= 7.5, 1.2 Hz, 1H), 7.21-7.15 (m, 3H), 6.95 (s, 1H), 6.86(d,J= 8.8 Hz, 2H), 4.50 (s, 2H), 3.70 (s, 2H), 1.49 (s, 9H); EI-MS m/z (relative intensity) 378 (M⁺, 27), 322 (28), 189 (18), 165 (59), 57 (100).

실시예 89 : 2-(7,8-디옥소-7,8-디히드로-나프탈렌-2-일옥시)-3-페닐-프로피온산의 제조 (표1의 119번 화합물)

반응용기에 실시예 90의 생성물 메틸(2R)-2-(7-히드록시-2-나프틸옥시)_3-3페닐프로파노에이트(500mg, 1.31mmol)을 넣고 수산화 나트륨(2.5N)을 넣고 테트라 하이드로 퓨란(10ml)와 메탄올(10ml)를 사용하여 녹이고 실온에서 1시간 정도 교반 시킨다. 반응이 완결되면 아세트산에틸과 물로 추출하였다. 그리고 농축하고 남은 것을 메틸렌 크로라이드와 에테르를 이용하여 결정화 하였다

상기 화합물(200mg, 0.6mmol)을 넣고 벤젠 셀레닉 안하이드라이드(332mg, 0.6mmol)을 넣고 테트라 하이드로 퓨란에 녹여서 50℃로 해서 30분 정도 교반하였다. 반응이 완결되면 반응물에 에테르을 넣고 결정화 하였다. 이를 여과하여 목적화합물을 수득하였다.

¹H NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ 7.50∼7.05(m, 9H, Ar-H) 6.29(d, 1H, J=10.17Hz, Ar-H) 5.03∼4.97(m, 1H) 3.34∼3.21(m, 2H); EI-MS m/z (relative intensity) 322(M⁺,3), 294(81), 149(96), 131(100), 107(83), 91(60.46), 77(75).

실시예 90 : 2-(7,8-디옥소-7,8-디히드로-나프탈렌-2-일옥시)-3-페닐-프로피온산 메틸 에스테르의 제조(표1의 129번 화합물)

반응용기에 2-(7-메톡시카르보닐옥시-나프탈렌-2-일옥시)-3-페닐-프로핀산 메틸에스테르 (340mg, 0.89mmol)을 넣고 메탄올로 녹인 후 10% 탄산 나트륨를 1.2ml를 넣고 교반 시키고 다시 10% 탄산나트륨를 1ml넣고 교반 후 다시 10% 탄산 나트륨를 1ml를 넣고 교반하였다. 반응이 완결되면 아세트산으로 pH=5정 도로 맞추고 메틸렌 크로라이드를 사용하여 추출하였다. 관 크로마토그래피를 이용하여 목적화합물을 얻었다.

생성 화합물 메틸 (2R)-2-(7-히드록시-2-나프틸옥시)_3-3페닐프로파노에이트(170mg, 0.52mmol)을 넣고 벤젠 셀레닉 안하이드라이드(271mg, 0.52mmol)을 넣고 테트라 하이드로 퓨란로 녹인 후 50℃ 해서 30분 정도 교반하였다. 반응이 완결되면 반응 혼합물에 에테르를 넣고 결정화 하였다. 고체가 생성되면 여과하여 목적화합물을 수득하였다

¹H NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ7.55(t, 2H, J=8.75Hz, Ar-H) 7.31∼7.18(m, 5H Ar-H) 6.98∼6.81(m, 4H, Ar-H) 4.96(t, 1H, J=5.9Hz) 3.67(s, 3H) 3.28(d, 2H, J=7.73Hz); EI-MS m/z (relative intensity) 322(M⁺, 96), 160(100), 131(53), 121(91), 103(45), 91(25.43), 77(19).

실시예 91 : 3-[6-(2-메톡시카르보닐에틸)-3,4-디옥소-3,4-디히드로나프탈렌-2-일] 프로피온산 메틸 에스테르의 제조(표1의 138번 화합물)

반응용기에 트리플루오로메타설폰산 7-벤질옥시-6-브로모나프탈렌-2-일 에스테르(115mg, 0.25mmol), 메틸아크릴레이트(과량), 팔라듐아세테이트(3 mg, 5 mol%), 테트라 부틸 암모늄 크로라이드(70mg, 0.25mmol), 탄산수소나트륨(84mg, 1mmol) 및 디메틸포름아마이드(5mL)을 압력튜브에 넣고 질소하에 120 ℃에서 12시간 반응시켰다. 반응혼합물은 냉각하고, 포화암모니움클로라이드 용액을 가하여 에틸 아세테트로 추출 후 분리된 유기층은 무수 황산 마그네슘로 건조, 농축 후 잔여물을 컬럼 크로마토그라피로 분리하여 상기 목적화합물 얻었다.

3-[3-벤질옥시-6-(2-메톡시카르보닐-비닐)-나프탈렌-2-일]-아크릴산 메틸에스테르(200mg, 0.5mmol)을 1,4-다이옥산 (20mL)와 에탄올(50mL)의 혼합용매에 녹이고 10%-팔라듐 착콜 (0.16g)을 가하여 수소(1atm)하에서 12 시간 반응시켰다. 반응혼합물은 여과하고, 여액을 농축하여 상기 목적화합물을 얻었다.

3-[3-히드록시-6-(2-메톡시카르보닐에틸)나프탈렌-2-일]프로핀산 메틸에스테르(138mg, 0.436mmol)을 테트라하이드로퓨란(15mL)에 녹이고 55℃로 가열하였다. 여기에 벤젠 셀레닉 안하이드라이드 (0.173mg, 0.479mmol)을 첨가하고 20 분간 교반하였다. 반응혼합물은 에틸 아세테이트로 추출하고 중탄산 소다 용액으로 3회 씻어 주었다. 분리된 유기층은 무수 황산 마그네슘으로 건조, 농축하여 잔여물에 에테르 (3 mL) 와 헥산 (20 mL)을 가하여 5 분간 초음파 처리하고 생성된 고체를 여과하여 목적화합물을 수득하였다.

mp; 131-137 ℃.¹H NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ 7.88 (s, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.27 - 7.20 (m, 2H), 3.67 (s, 6H), 2.99 (t, 2H), 2.78 - 2.56 (m, 6H); EI-MS m/z (relative intensity) 330 (M⁺, 6), 302 (20), 270 (22), 242 (100), 200 (16), 182 (39), 141 (27), 115 (23).

실시예 92 : (5-헥실옥시-3,4-디옥소-3,4-디히드로-나프탈렌-2-일메톡시)-아세트산tert-부틸 에스테르의 제조(표1의 141번 화합물)

반응용기에 실시예 93의 생성물인tert-부틸 2-(8-헥실옥시-1,2-디옥소-1,2-디히드로-3-나프탈레닐메톡시)아세테이트 100mg(0.26mmol)를t-부탄올에 녹이고 세슘크로라이드(96.9mg, 0.26mmol)를 넣고 50℃에서 소듐이오데이트 51.7mg(0.26mmol), 인돌 30.8mg(0.26mmol)을 차례로 넣고 30분간 교반 후 관크로마토그래피 분리하여 목적화합물을 수득하였다.

¹H NMR (200 MHz, CdCl₃) δ 8.7 (br, 1H), 7.92 (m, 1H), 7.22-7.32 (m, 4H), 6.96-7.07 (m, 2H), 4.4-4.5 (m, 2H), 4.06-4.2 (m, 4H), 1.8-2.0 (m, 2H), 1.5 (m, 5H), 1.4 (m, 10H), 0.91 (m, 3H); mass spectrumm/e(relative intensity) 432 (94), 357 (80), 272 (40), 57 (100)

실시예 93 :tert-부틸 2-(8-헥실옥시-1,2-디옥소-1,2-디히드로-3- 나프탈레닐메톡시)아세트산의 제조(표1의 146번 화합물)

반응용기에tert-부틸2-(8-헥실옥시-2-히드록시-1,2-디히드로-3-나프탈레닐메톡시)아세테이트(300mg, 0.8mmol)을 테트라하이드로퓨란(5mL)에 녹이고 벤젠 셀레닉안하이드라이드(288 mg, 0.8 mmol)을 넣고 50℃에서 1시간 교반 후 아세트산 에틸/물로 추출하고 황산마그네슘로 건조 및 농축한 후 관크로마토그래피로 분리하여 목적화합물을 수득하였다.

¹H NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ 7.50 (m, 2H) 7.05 (d,J= 9.2, 1H), 6.89 (d, J = 7, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.10 (m, 4H), 1.86 (m, 2H), 1.59 (m, 4H), 1.49 (s, 9H), 1.35 (m, 4H), 0.90 (m, 3H); EI-MS m/z (relative intensity) 404, 318 (16), 242 (12), 175 (19), 57 (100), 41 (62)

실시예 94 :tert-부틸 2-4-[3-(1,2-디옥소-1,2-디히드로-3-나프탈레닐)프로필] 피페라지노아세트산의 제조(표1의 170번 화합물)

{4-[3-(3-히드록시-나프탈렌-2-일)-프로필]-피페라진-1-일}-아세트산tert-부틸에스테르(208 mg, 0.54mmol)를 테트라 하이드로 퓨란 5mL에 녹이고 벤젠 셀레닉 안하이드라이드(208mg, 0.54mmol)을 넣고 50 ℃에서 1시간 교반 후 짧은 관크로마토그래피로 제거하고 농축 후 관크로마토그래피로 분리하여 목적화합물을 수득하였다.

¹H NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ 8.1 (m, 2H), 7.26 (m, 3H), 3.19 (s, 2H), 2.91(m, 8H), 2.69 (m, 4H), 2.04 (m, 2H), 1.47 (s, 9H); EI-MS m/z (relative intensity) 400(M⁺, 1), 358 (45), 313 (71), 157 (49), 78 (36), 57 (72), 42 (100).

실시예 95 : 2-4-[4-(1H-3-인돌일)-1,2-디옥소-1,2-디히드로-3-나프탈레닐메틸]페녹시 아세트산의 제조(표1의 124번 화합물)

{4-[1-(1H-인돌-3-일)-3,4-디옥소-3,4-디히드로-나프탈렌-2-일메틸]-페녹시}

-아세트산tert-부틸 에스테르(14mg, 0.028mmol)를 CH₂Cl₂-TFA(1mL-1mL)에 녹인후 천천히 첨가한다음 상온에서 30분간 교반시켰다. 반응 용매를 제거한 다음 잔사를 재결정(ether)하여 적갈색 고체 생성물 KR-61644(10mg, 83%)을 수득하였다.

¹H NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ 8.79 (br s, 1H), 8.14 (m, 1H), 7.52 (d,J= 8.6 Jz, 1H), 7.43-7.38 (m, 2H), 7.33-7.28 (m, 2H), 5.30 (br s, 1H), 4.55 (s, 2H), 3.92 (d,J= 14.4 Hz, 1H), 3.47 (d,J= 13.8 Hz, 1H); EI-MS m/z (relative intensity) 437 (M⁺, 14), 286 (30), 84 (38), 44 (100).

실시예 96 :tert-부틸 2-(4-시클로헥실-8-헥실옥시-1,2-디옥소-1,2-디히드로-3-나프탈레닐메톡시)아세트산의 제조(표1의 155번 화합물)

CuCN(46.4mg, 0.52mmol)을 테트라하이드로퓨란 1mL에 넣고 -78℃로 냉각하고 시클로헥실 마그네슘 클로라이드(26mL, 0.52mmol)을 천천히 첨가후 0℃로 올려 슬러리(slurry)가 되면 다시 -78℃로 냉각 후t-부틸 2-(8-헥실옥시-1,2-디옥소-1,2-디히드로-3-나프탈레닐메톡시)아세트산(100mg, 0.26mmol)을 테트라하이드로퓨란에 녹여서 천천히 첨가 하고 2시간 후에 염화암모늄(NH₄Cl)수용액으로 퀀칭(quenching)하고 에틸아세테이트로 추출하고 물로 세척한 후 황산마그네슘으로 건조 및 여과하고 농축 후 관크로마토그래피( EA/Hex=10%)로 분리하여 목적화합물을 수득하였다. Yield = 20 mg (16%, Yellow liquid).

¹H NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ 7.35-7.54 (m, 3H), 4.34 (m, 2H), 4.06 (m, 4H), 1.11-1.78 (m, 20H); EI-MS m/z (relative intensity) 486 (M⁺, 2), 404 (4), 348 (40), 272 (100), 244 (76), 188 (79), 160 (27), 57 (33)(65), 107 (70).

실시예 97:tert-부틸 2-4-[7-히드록시-4-(1H-3-인돌일)-1,2-디옥소-1,2-디히드로- 3-나프탈레닐메틸] 페녹시아세트산의 제조(표1의 158번 화합물)

반응용기에{4-[6-(tert-부틸-디메틸-시라닐옥시)-1-(1H-인돌-3-일)-3,4-디옥소-3,4-디히드로-나프탈렌-2-일메틸]-페녹시}-아세트산tert-부틸 에스테르(18mg, 0.029mmol)를 건조된 테트라하이드로퓨란 2mL에 녹인후 히드로플루오르산(48%) 1mL를 조금씩 첨가한다음 상온에서 30분 교반시켰다. 반응혼합물에 포화탄산수소나트륨을 첨가한 후 에틸 아세트산로 추출한 뒤 수화탄산수소나트륨과 포화염화나트륨으로 씻어주고 황산마그네슘으로 건조시켜 증발(evaporation)한 후 TBS-F을 제거하기 위해 관 크로마토그라피로 분리회수하여 목적화합물을 수득하였다:

¹H NMR (DMSO-d₆, 200 MHz) δ 11.54 (br s, 1H), 10.38 (s, 1H), 7.49 (d,J= 7.8 Hz, 1H), 7.37-7.26 (m, 3H), 7.17 (t,J= 7.3 Hz, 1H), 7.05-6.86 (m, 5H), 6.65 (d,J= 8.8 Hz, 2H), 4.52 (s, 2H), 3.71 (d,J= 14.4 Hz, 1H), 3.32 (d,J= 14.2 Hz, 1H), 1.40 (s, 9H); EI-MS m/z (relative intensity) 509 (M⁺, 13), 287 (100), 221 (47).

실시예 98: 7-히드록시-3-[2-(4-히드록시-페닐)-에틸]-4-(1H-인돌-3-일)-[1,2]나프토퀴논의 제조(표1의 163번 화합물)

반응용기에 7-(tert-부틸-di메틸-시라닐옥시)-3-{2-[4-(tert-부틸-di메틸 시라닐옥시)-페닐]-에틸}-나프탈렌-2-올 (338mg, 0.664mmol)을 테트라 하이드로 퓨란(테트라하이드로퓨란) (10 mL)에 녹인다. 온도를 50 ℃로 올리고 벤젠 셀레닉 안하이드라이드(벤젠 셀레닉 안하이드라이드) (342 mg, 0.664 mmol)을 첨가한다. 30분간 교반한 후 식혀서 물을 첨가한 뒤 에틸 아세테이트로 추출하고 중탄산 소다용액 닦아주고 무수 황산 마그네슘로 건조시킨 후 여과하고 용매를 제거했다. 실리카겔 관 크로마토그래피로 분리하여 고체를 수득하였다:

¹H NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ7.45-7.46 (m, 1H), 6.95-7.09 (m, 5H), 6.73-6.77 (m, 2H), 2.69-2.78 (m, 4H), 0.99 (s, 9H), 0.97 (s, 9H), 0.24 (s, 6H), 0.17 (s, 6H); EI-MS m/z (relative intensity) 522 (M⁺, 100), 359 (25), 221 (95), 204 (47), 151 (29), 73 (68).

반응용기에 7-(tert-부틸-di메틸-시라닐옥시)-3-{2-[4-(tert-부틸-di메틸- 시라닐옥시)-페닐]-에틸}-[1,2]나프토퀴논(105 mg, 0.2 mmol)을 넣고,t-부탄올(10 mL)에 녹였다. 40 ℃에서 염화 세륨 (149 mg, 0.4 mmol), 소듐 아이오데이트 (79 mg, 0.4 mmol), 인돌(인돌e) (47 mg, 0.4 mmol)을 차례로 넣고 1시간 동안 교반하였다. 물을 가하여 고체를 만들고 여과하여 얻어진 화합물을 재결정하여 고체를 수득하였다

¹H NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ 8.50 (br, 1H), 6.64-7.80 (m, 12H), 2.60 (m, 4H), 0.97 (s, 18H), 0.22 (s, 6H), 0.14 (s, 6H); EI-MS m/z (relative intensity) 637 (M⁺, 44), 416 (27), 388 (23), 221 (41), 73 (100).

반응용기에 7-(tert-부틸-di메틸-시라닐옥시)-3-{2-[4-(tert-부틸-di메틸- 시라닐옥시)-페닐]-에틸}-4-(1H-인돌-3-일)-[1,2]나프토퀴논(50mg, 0.078mmol)을 넣고, 테트라 하이드로 퓨란(테트라하이드로퓨란)(10 mL)에 녹였다. 48% 불산(aq.HF)(1.5mL, 과량)를 첨가하고 실온에서 30분간 교반하였다. 탄산 수소 나트륨을 첨가하여 반응을 종결하였다. 에틸아세테이트로 추출하여 중탄산 소다용액, 포화 염화 나트늄 용액으로 닦아주고 황산 나트륨으로 건조시킨 후 여과하고 용매를 제거했다. 실리카겔 관 크로마토그래피로 분리하여 목적화합물을 수득하였다:

m.p 265-268 ℃;¹H NMR (CDCl₃+DMSO-d₆, 200 MHz) δ 10.88 (br, 1H), 9.80(br, 1H), 8.60 (br, 1H), 7.49-7.59 (m, 2H), 6.58-7.30 (m, 10H), 2.37-2.60 (m, 4H); EI-MS m/z (relative intensity) 409 (M⁺, 74), 315 (25), 302 (39), 274 (100), 145 (38), 103 (44).

실시예 99: (4-{2-[6-히드록시-1-(1H-인돌-3-일)-3,4-디옥소-3,4-디히드로-나프탈렌 -2-일]-에틸}-페녹시)-아세트산 tert-부틸 에스테르의 제조(표1의 164번 화합물)

반응용기에 (4-{2-[6-(tert-부틸-di메틸-시라닐옥시)-3-히드록시-나프탈렌- 2-일]-에틸}-페녹시)-아세트산tert-부틸 에스테르 (26.4mg, 0.051mmol)을 테트라 하이드로퓨란(4mL)에 녹인다. 온도를 50 ℃로 올리고 벤젠 셀레닉 안하이드라이드(27mg, 0.051mmol)을 가하였다. 30분간 교반한 후 식혀서 물을 첨가한 뒤 에틸아세테이트로 추출하고 중탄산소다용액으로 닦아주고 황산 마그네슘으로 건조시킨 후 여과하고 용매를 제거했다. 실리카겔 관 크로마토그래피로 분리하여 화합물을 수득하였다:

¹H NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ 7.45-7.46 (m, 1H), 6.97-7.13 (m, 5H), 6.79-7.10 (m, 2H), 4.48 (s, 2H), 2.66-2.79 (m, 4H), 1.48 (s. 9H), 0.99 (s, 9H), 0.24 (s, 6H); EI-MS m/z (relative intensity) 522 (M⁺, 2), 466 (11), 273 (10), 221 (13), 165 (100), 107 (27), 73 (31), 57 (46).

반응용기에 (4-{2-[6-(tert-부틸-di메틸-시라닐옥시)-3,4-디옥소-3,4-디히드로- 나프탈렌-2-일]-에틸}-페녹시)-아세트산tert-부틸에스테르(26mg, 0.05mmol)을 넣고,t-부탄올(4mL)에 녹였다. 40℃에서 염화 세륨(CeCl3·7H2O) (37mg, 0.1 mmol), 소듐이오데이트(20mg, 0.1mmol), 인돌(12mg, 0.1mmol)을 차례로 넣고 1시간 동안 교반하였다. 물을 가하여 고체를 만들고 여과하여 용매를 제거했다. 실리카겔 관 크로마토그래피로 분리하여 화합물을 수득하였다:

¹H NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ 8.75 (br, 1H), 7.55-7.57 (m, 1H), 7.41-7.45 (m,1H), 7.10-7.27 (m, 2H), 6.52-6.90 (m, 6H), 6.38-6.41 (m, 2H), 4.50 (s, 2H), 2.60 (m, 4H), 1.53 (s, 9H), 0.97 (s, 9H), 0.22 (s, 6H); EI-MS m/z (relative intensity) 637 (M⁺, 25), 581 (20), 416 (44), 388 (60), 165 (29), 73 (51), 44(84), 41(100).

반응용기에 (4-{2-[6-(tert-부틸-di메틸-시라닐옥시)-1-(1H-인돌-3-일)-3,4-디옥소-3,4-디히드로-나프탈렌-2-일]-에틸}-페녹시)-아세트산tert-부틸 에스테르(12mg, 0.02mmol)을 넣고, 테트라 하이드로 퓨란 (5mL)에 녹였다. 48% 불산(aq.HF) (0.5 mL, 과량)를 첨가하고 실온에서 30분간 교반하였다. 탄산 수소 나트륨를 가하여 반응을 종결하였다. 에틸아세테이트로 추출하여 중탄산 소다용액, 포화 염화 나트륨 용액으로 닦아주고 황산 마그네슘로 건조시킨 후 여과하고 용매를 제거했다. 이를 재결정하여 목적화합물을 수득하였다

m.p 180-185 ℃;¹H NMR (CDCl₃+DMSO-d₆, 200 MHz) δ 8.82 (br, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.35-7.39 (m, 1H), 6.84-7.19 (m, 2H), 6.54-6.80 (m,7H), 6.39-6.40 (m, 1H), 4.43 (s, 2H), 2.50-2.67 (m,4H), 1.45 (s, 9H); EI-MS m/z (relative intensity) 503 (1), 281 (2), 256 (2), 223 (2), 56 (44), 55 (31), 43 (35), 41 (100).

실시예 100: 4-(3-메톡시페닐)-1,2-나프토퀴논의 제조(표1의 31번 화합물)

1,2-나프토퀴논 (316mg, 2mmol), 3-이오도아니솔(iodoanisole)(0.34mg, 1.45 mmol), 테트라 부틸 암모늄 크로라이드(n-Bu4NCl) (278mg, 1mmol), 아세트산 칼륨(KOAc)(198mg, 2mmol), 팔라듐 아세테이트(5mol%), 디메틸포름아마이드(5mL)를 압력튜브에 넣고 100℃에서 3 시간 반응 시겼다. 반응혼합물은 포화 염화 암모늄수용액을 첨가하고 에틸아세테이트로 추출후 관 크로마토그래피 분리하여 목적화합물을 수득하였다.

¹H NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ 8.21 (m, 1H), 7.63 - 7.29 (m, 4H), 7.08 - 6.94 (m, 3H), 6.42 (s, 1H), 3.86 (s, 3H); EI-MS m/z (relative intensity) 264 (M⁺, 1.4), 236 (100), 205 (28), 165 (44).

실시예 101: 4-시클로헥실-1,2-디히드로-1,2-나프탈렌디온의 제조(표1의 87번 화합물)

반응용기에 1-시클로헥실-4-메톡시-나프탈렌(0.07g, 0.29m㏖)을 염화 메틸렌 (5㎖)에 녹인 후 -78℃에서 보론트리브로마이드(BBr3)(0.58m㏖)를 천천히 첨가하였다. 실온으로 올려 12시간동안 교반하였다. 염화 메틸렌로 추출하고 목적화합물 4-시클로헥실-나프탈렌-1-올을 수득하였다.

¹H NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ 8.25 - 6.76 (m, 6H) 5.01 (s, 1H) 3.23 - 3.17 (m, 1H) 2.05 - 1.26 (m, 10H); EI-MS m/z (relative intensity) 226 (M⁺, 100) 183 (71) 169 (28) 157 (59) 115 (15).

상기 4-시클로헥실-나프탈렌-1-올 (0.12 g, 0.53 m㏖)를 테트라 하이드로 퓨란(30㎖)에 녹인 후 벤젠셀레닉안하이드라이드(Benzene seleninic anhydride) (0.19 g, 0.53 m㏖)를 천천히 넣는다. TLC 확인 후 에틸아세테이트로 추출하고 탄산 수소 나트륨 수용액으로 세척하였다. 이를 크로마토그라피하여 4-시클로헥실-1,2-디히드로-1,2-나프탈렌디온를 수득하였다.

¹H NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ 8.18 - 7.47 (m, 4H) 6.40 (s, 1H) 2.87-2.76 (m, 1H) 2.00 - 1.27 (m, 10H); EI-MS m/z (relative intensity) 241, 212 (74) 184 (82) 170 (52) 144 (100) 127 (97).

실시예 102: 4-벤질-1,2-디히드로-1,2-나프탈렌디온의 제조(표1의 92번 화합물)

1-이오도-4-메톡시-나프탈렌(2.61g, 9.2m㏖)과 Ni(dppp)Cl₂(0.049 g, 0.09 m㏖)를 에테르(30㎖)에 녹인다. 벤질마그네슘크로라이드(11 m㏖)를 천천히 첨가한후 환류하에 12시간동안 교반하였다. 포화염화암모니아수를 첨가하고 에테르로 추출한 후 실리카겔 관 크로마토그라피하여 목적화합물를 수득하였다.

¹H NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ8.33 - 6.74 (m, 11H) 4.37 (s, 2H) 4.01 (s, 1H); EI-MS m/z (relative intensity) 248 (M⁺, 100) 217 (50) 202 (31) 171 (35) 107 (25).

1-벤질-4-메톡시나프탈렌 (0.32 g, 1.32 m㏖)을 염화 메틸렌(5 ㎖)에 녹인 후 보론 트리 브로마이드(BBr3) (2.64 m㏖)를 -780C에서 천천히 첨가한 후 실온로 올려 교반하였다. 메탄올(MeoH)(2㎖)를 00C에넣고 염화메틸렌로 추출하고 목적화합물을 정량적으로 수득하였다.

¹H NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ8.27-6.74 (m, 11H) 5.29 (44) 4.38 (s, 3H); EI-MS m/z (relative intensity) 234 (M⁺, 100) 215 (16) 157 (21) 107 (9).

4-벤질-1-나프톨 (0.2 g, 0.85 m㏖) 테트라 하이드로 퓨란 (30 ㎖)에 녹이고 벤젠 셀레닉 안하이드라이드(Benzene seleninic anhydride)(0.31 g, 0.85 m㏖)를 천천히 넣는다. TLC 확인 후 에틸아세테이트로 추출한 후 탄산 수소 나트륨 수용액으로 세척하였다. 실리카겔 관 크로마토그라피하여 목적화합물를 수득하였다.

¹H NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ7.20 - 7.26 (m, 10H) 4.00 (s, 2H); EI-MS m/z (relative intensity) 248 (M⁺, 6) 220 (100) 191 (86) 165 (7) 101 (24).

실시예 103 : 4-비페닐-4-일-[1,2]나프토퀴논의 제조(표1의 108번 화합물)

100ml 플라스크에 마그네슘(Mg) (624 mg, 25.7 mmol)을 넣고 질소가스(N2)로 충전시키고 테트라 하이드로 퓨란 5ml로 희석한 후 4-브로모 바이페닐(1g, 4.29mmol)/테트라 하이드로 퓨란(5ml)를 천천히 첨가하고 12시간동안 환류 및 교반하여 그리나드(Grignard reagent)를 제조하였다. 100ml 플라스크에 시안화 구리(CuCN) (384 mg)을 넣고 질소하에서 테트라 하이드로 퓨란 (5ml)로 녹인 후 -78℃에서 그리나드 시약을 천천히 첨가하고, 0℃까지 온도를 올리고 30분 교반 후 -78℃로 냉각하고 1,2-나프토퀴논 (339 mg, 2.15 mmol)을 천천히 첨가하면 청록색으로 변하며, 이 용액을 -78℃에서 2시간 교반 후 염화 암모늄 수용액을 첨가하고 에틸아세테이트로 추출하고 물로 씻어 황산 마그네슘로 건조 후 여과하여 농축 후 관크로마토그래피 로 분리하였다.

¹H NMR (DMSO-d₆, 200 MHz) δ 7.01 - 7.82 (m, 14H), 6.12 (s, 1H), ;EI-MS m/z (relative intensity) 312 (M+, 28), 282(100), 252(67), 170(57)

실시예 104 : 메틸 3-(4-시클로헥실-1,2-디옥소-1,2-디히드로-6-나프탈레닐)프로파노에이트의 제조(표1의 111번 화합물)

질소 존재하에서 시안화 구리(Copper(I) cyanide) (143 mg, 1.60 mmol)을 건조된 테트라 하이드로 퓨란 10 mL에 녹인 후 -78 ℃에서 사이클로헥실 그리나드(시클로헥실 Grignard) (0.80mL, 1.60mmol)을 조금씩 첨가한다음 0℃까지 천천히 온도를 올리면서 1시간 교반시켰다. 다시 -78 ℃로 냉각시킨 반응액에 건조된 테트라 하이드로 퓨란 10mL에 녹인 화합물 메틸 3-(1,2-디옥소-1,2-디히드로-6-나프탈레닐)프로파노에이트 (130 mg, 0.533 mmol)을 천천히 넣어준 후 -78 ℃에서 1시간, -20 ℃에서 1시간 교반시켰다. 다시 -78 ℃로 냉각시킨 반응혼합물에 포화 염화 암모늄 수용액을 첨가하고 상온에서 에틸아세테이트을 첨가한 뒤 포화 염화 나트륨 용액으로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조시켜 감압증류한 후 관크로마토그라피로 분리회수하여 생성물을 수득하였다:

¹H NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ 8.06 (d,J= 7.6 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.32 (d,J= 8.0 Hz, 1H), 6.36 (s, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.05 (t,J= 7.5 Hz, 2H), 2.85-2.65 (m, 3H), 1.97-1.81 (m, 4H), 1.61-1.24 (m, 6H).

실시예 105: 메틸3-[3-(2-에틸옥시카르보닐에틸)-1,2-디옥소-4-페닐-1,2-디히드로-6-나프탈레닐]-프로파노에이트의 제조(표1의 136번 화합물)

에틸(E)-3-(3-벤질옥시-7-브로모2-나프틸)-2-프로페노에니트(312mg, 0.781mmol)을 프로피온니트릴 10 mL에 녹인 후 메틸아크릴에이트(0.213 mL, 2.34 mmol), 팔라듐 아세테이트(5 mmol%), 트리-o-톨리포스핀(tri-o-tolyphosphine) (5 mmol%),N,N-디이소프로필에틸렌아민(0.042 mL, 0.243 mmol)을 첨가한 후 12시간 가열환류시킨 다음 상온까지 냉각시켰다. 반응용매를 감압증류하여 제거한 다음 잔사를 에틸아세테이트에 녹인 후 여과하고 포화 염화 나트륨 수용액으로 씻어주고 황산 마그네슘으로 건조시켜 감압증류한 후 관크로마토그라피하여 생성물을 수득하였다:

¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) δ 8.14 (d,J= 16.0 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.81 (d,J= 16.0 Hz, 1H), 7.70-7.60 (m, 2H), 7.55-7.35 (m, 5H), 7.19 (s, 1H), 6.71 (dd,J= 16.1, 0.5 Hz, 1H), 6.50 (d,J= 16.0 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 4.28 (q,J= 7.1 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 1.35 (t,J= 7.1 Hz, 3H); EI-MS m/z (relative intensity) 416 (M⁺, 4), 370 (8), 342 (5), 252 (6), 91 (100).

상기 화합물 (171 mg, 0.209 mmol)와 10% 팔라듐 착콜(20 mol%)이 있는 플라스크를 감압시키고 1,4-다이옥산(1,4-dioxane) 15 mL을 첨가한 후 수소 풍선을 꽂고 상온에서 12시간 교반시켰다. 반응혼합물을 celite로 여과하고 모액을 감압증류하여 관크로마토그라피로 분리하여 생성물을 수득하였다:

¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) δ 7.58 (d,J= 8.4 Hz, 1H), 7.52-7.49 (m, 2H), 7.22 (dd,J= 8.5, 1.7 Hz, H), 7.17 (s, 1H), 4.14 (q,J= 7.1 Hz, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.11-3.02 (m, 4H), 2.78 (t,J= 6.7 Hz, 2H), 2.69 (t,J= 7.5 Hz, 2H), 1.22 (t,J= 7.1 Hz, 3H).

상기 생성물(75 mg, 0.227 mmol)를 건조된 테트라 하이드로 퓨란 10 mL에 녹인후 50 ℃에서 벤젠 셀레닉 안하이드라이드(benzene seleninic anhydride) (117 mg, 0.227 mmol) 조금씩 첨가한다음 30분간 50 ℃에서 교반시켰다. 냉각시킨 반응액을 감압증류하여 얻은 잔사에 물을 첨가한 후 에틸아세테이트로 추출한 뒤 포화 탄산 수소 나트륨 수용액, 포화 염화 나트륨 용액으로 씻어주고 황산 마그네슘으로 건조시켜 감압증류한 후 재결정(헥산)하여 생성물을 수득하였다:

¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) δ 7.98 (d,J= 7.8 Hz, 1H), 7.28-7.24 (m, 2H), 7.13 (s, 1H), 4.13 (q,J= 7.1 Hz, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.01 (t,J= 7.5 Hz, 2H), 2.79-2.55 (m, 6H), 1.24 (td,J= 7.2, 0.6 Hz, 3H); EI-MS m/z (relative intensity) 344 (M⁺, 12), 316 (9), 270 (27), 242 (100), 182 (34).

상기 생성물(60 mg, 0.174 mmol)을 벤젠-아세트산 (10 mL-10 mL)에 녹인 후 팔라듐 아세테이트(palladium(II) 아세테이트) (40 mg, 0.174 mmol)을 첨가한 후 15시간 가열환류시킨 다음 상온까지 냉각시켰다. 반응용매를 감압증류하여 제거한 다음 잔사를 에틸아세테이트에 녹인 후 여과하고 모액을 감압증류한 후 관크로마토그라피 분리하여 생성물을 수득하였다:

¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) δ 8.07 (d,J= 7.6 Hz, 1H), 7.55-7.52 (m, 3H), 7.24-7.20 (m, 3H), 6.56 (s, 1H), 4.03 (q,J= 7.1 Hz, 2H), 3.61 (s, 3H), 2.84 (t,J= 7.6 Hz, 2H), 2.53-2.34 (m, 6H), 1.18 (t,J= 7.2 Hz, 3H); EI-MS m/z (relative intensity) 420 (M⁺, 1), 392 (17), 317 (100).

번호	A	B	C	D	E	F
1
3		K⁺SO₃ ^-
5	R3-(-phenyl-)-R4
6		4-N,N-dimethylaniline
7		4-N,N-dimethylaniline
8		N-pyrrolidino
9		OCH₃
10		O(CH₂)₃OH
11		amino
12
13		phenyl
14	phenyl
15
16		SO₃Na
18		l		benzoyl
21	bromo
22	CONHPh
23		2,5,-dichlorophenyl
24	2,5,-dichlorophenyll

25		NH(CH₂)₃OH
26
27	CONHPh	phenyl
28	nitro
29	CO₂Me
30			NHCOEt
31		3-methoxy phenyl
33	CO₂Me	phenyl
34		phenyl	NHCOEt
35	CON(Et)₂
36	methyl
37	CO₂Ph
38	CONEt₂	phenyl
39	CO₂Ph	phenyl
40	methyl	phenyl
41			N(CO₃)COPh
42	phenyl		NHCOEt
43		phenyl	NHCOEt
44		2,5 difluorophenyl
45		3-methoxycarbonylphenyl

47		2,5 difluorophenyl
48				methoxy
49			methoxy	methoxy
50		phenyl		methoxy
51		Ph			N(CH₃)COPh
52		3,5di-t-bytyl1-phen-4-ol
53	CH₂CH₂CO₂Et
54			Br
55		indole
56		CH(CN)CO₂Et
57		CH₂CN
58	CHCHCOEt	Ph
59	Ph		Br
60		Ph	Br
61	Ph		CH₂NHCOCH₂CH₂CH₃
62		Ph	CH₂NHCOCH₂CH₂CH₃
63			CH₂CH₂CO₂Me
64					NHCO₂Bn
65		Ph			NHCO₂Bn
66	Ph				NHCO₂Bn

67	Ph			CH₂CH₂CO₂Me
68		Ph		CH₂CH₂CO₂Me
69	Ph			(tetrazolyl)CH₂CO₂Me
70		Ph		(tetrazolyl)CH₂CO₂Me
71		phenyl-2-(OCH₂CO₂Et)
72		phenyl-4-(OCH₂CO₂Et)
73		phenyl-(2-NO₂)
74		1-naphthyl
75	2-naphthyl
76		2-indole-N-phenylsulfone
77		2-OH-phenyl
78		4-OH-phenyl
79	CH₂CH₂CONEt₂
80	CH₂CH₂CONEt₂	Ph
81	Ph	Ph
82	OCOPh
83	OCONHEt
84	CH₂CH₂CO₂Et	indole
85	Ph		NHCO₂Et
86					NHCOCH₃

87		cyclohexyl
88		Ph				Ph-(4-CO₂Et)
89		Ph			NHCOCH₃
90	Ph	Ph	NHCO₂Et
91	Ph		NHCO₂Bn
92		Bn
93					O₂CNHEt
94				Ophenyl
95		Ph		Ophenyl
96					Ophenyl
97				CO₂H
98		Ph		CO₂H
99	Ophenyl
100		1-naphthyl(4-methoxy)
101		4-fluorophenyl
102		phenyl			NHCO₂Bn
103	O₂CPh	Ph
104	CO₂hexyl					OPropargyl
105	CH₂Ph(4-methoxy)
106	CH₂Ph(4-methoxy)	Ph

107	CH₂CH₂Ph(4-CO₂Et)
108		4-biphenyl
109	Ph	Ph	NHCO₂Bn
110		indole		CH₂CH₂CO₂Me
111		cyclohexyl		CH₂CH₂CO₂Me
112	Ophenyl	Ph
113		CH₂CH₂CON(CH₃)Ph
114	CO₂hexyl					OCH₂C≡CPh-(4-CO₂Me)
115	CH₂CH₂Ph(4-CO₂Et)	Ph
116	CH₂CH₂Ph(4-CO₂H)
117	CH₂Ph(4-CH₂CO₂Bu^t)
118	CO₂hexyl	indole				OCH₂C≡CPh-(4-CO₂Me)
119					OCH(Bn)CO₂H
120	CH₂Ph(4-OCH₂CO₂Bu^t)	indole
121	CH₂Ph(4-OCH₂CO₂H)	Ph
122	CH₂Ph(4-OCH₂CO₂Bu^t)	Ph
123		indole		CO₂H
124	CH₂Ph(4-OCH₂CO₂H)	indole
125		indole			OCH(Bn)CO₂H
126	CH₂CH₂CO₂Me

127	CH₂CH₂CO₂Me	Ph(4-NMe)
128	CH₂CH₂CO₂Me	indole
129				OCH(Bn)CO₂Me
130		Ph		OCH(Bn)CO₂Me
131	CH₂Ph(4-OCH₂CO₂Bu^t)	Ph(4-NMe₂)
132	CH₂CH₂CO₂Me	Ph	CH₂CH₂CO₂Me
133		cyclohexyl			Ph(4-CO₂H)
134	CH₂CH₂-5'Pyr(2-NHCOCH₃)
135	CH₂Ph(4-OCH₂CO₂H)	Ph(4-NMe₂)
136	CH₂CH₂CO₂Et	Ph	CH₂CH₂CO2Et
137	CH₂CH₂-5'-Pyr(2-NHCOCH₃)
138	CH₂CH₂CO₂Me			CH₂CH₂CO₂Me
139	CH₂CH₂CO₂Me	indole		CH₂CH₂CO₂Me
140	CH(p-anisole)piperazine(N-CH₂CO₂Bu^t)	indole
141	CH₂OCH₂CO₂Bu^t	indole			Ophenyl
142		indole(5-CO₂H)
143	CH₂Ph(4-OCH₂CO₂Bu^t)	indole(5-CO₂H)
144		indole(5-CO₂H)
145	CH₂Ph(4-OCH₂CO₂Bu^t)	indole(5-CO₂H)
146	CH₂OCH₂CO₂Bu^t				Ophenyl

147	CH₂OCH₂CO₂Bu^t	phenyl			Ophenyl
148		indole	Ophenyl
149		indole(N_Me-2-Me)
150		indole(2-phenyl)
151		indole(4-CO₂H)
152		indole	OH
153	CH₂OCH₂CO₂Bu^t	indole(5-COH)			Ophenyl
154	CH₂OCH₂CO₂H	indole			Ophenyl
155	CH₂OCH₂CO₂H	cyclohexyl			Ophenyl
156	CH₂Ph(4-OCH₂CO₂Me)	indole
157	CH₂Ph(4-OCH₂CO₂Bu^t)	indole		CH₂Ph(4-OCH₂CO₂Bu^t)
158	CH₂Ph(4-OCH₂CO₂Bu^t)	indole		OH
159	CH₂CH₂Ph(4-OMe)	Ph		OTBS
160	CH₂CH₂Ph(4-OMe)	indole		OTBS
161	CH₂CH₂Ph(4-OMe)	Ph		OH
162	CH₂CH₂Ph(4-OMe)	indole		OH
163	CH₂CH₂Ph(4-OH)	indole		OH
164	CH₂CH₂Ph(4-OCH₂CO₂Bu^t)	indole		OH
165	CH(p-anisole)piperazine(N-CH₂CO₂Bu^t)				Ohexyl
166	CH(p-anisole)piperazine(N-CH₂CO₂Bu^t)	indole			Ohexyl

167	CH₂O₂CBu^t	indole		Ocyclopentyl
168	CH₂O₂CBu^t	Ph		Ocyclopentyl
169	CH₂OH	Ph		Ocyclopentyl
170	CH₂CH₂CH₂piperazine(N-CH₂CO₂Bu^t)
171	CH₂-piperazine(N-CH₂CO₂Bu^t)
172	benzyl		benzyl
173	benzyl		phenyl
174	benzyl	indole	phenyl
175	benzyl		4-fluorophenyl
176	benzyl	imidazole	4-fluorophenyl
177	benzyl	indole	benzyl
178		2-imidazole
179		cyclopentyl
180	benzyl		44-methoxyphenyl
181	benzyl		1-tetradecenyl
182	benzyl		1-tetradecyl
183	benzyl	3-indole	4-methoxyphenyl
184	benzyl	3-indole	1-tetradecenyl
185	benzyl	3-indole	1-tetradecyl
186		isopropyl

187	n-부틸
189	3-indole		1-tetradecyl
190	1-octyl
191		1-tetradecyl
192	3-indole		OCH(Bn)CO₂Me

본 발명의 화합물에 의한 다양한 단백질 티로신 포스포타제에 대한 억제효과는 하기의 표2에서 um 단위의 IC₅₀값으로 표시하였다.

번호	PIP1B	CD45	LAR	Cdc25B	VHR
27	2.46	1.70	13.27	4.03	0.89
38	0.25	0.37	2.35	2.77	0.26
43	0.35	0.27	2.58	1.62	0.33
45	1.54	1.65	7.09	2.31	0.37
58	0.47	0.9	3.17	1.14	0.25
80	0.61	2.53	6.80	1.85	0.28
84	0.27	1.84	3.19	0.71	0.22
87	0.32	3.27	8.99	1.71	0.33
90	0.31	1.62	2.81	1.14	0.25

상기 표2의 번호는 표1의 번호에 의한 화합물을 나타낸다.

본 발명의 화합물은 상기에서 언급된 단백질 티로신 탈인산화효소1B(PTP1B), 시디45(CD45), 엘에이알(LAR), 시디시25B(Cdc25B) 및 브이에이치알(VHR)에 대하여 우수한 억제 효과를 나타내며, 또한 시디시25A(Cdc25A), 시디시25C(Cdc25C), Yop, PP1에 대하여도 억제 효과를 나타낸다. 본 발명에서 개발한 화합물은 기존에 알려진 상시에서 언급한 프로테인 저해제의 구조와는 다른 새로운 구조를 가지고 있다. 이들 화합물은 제1형 및 제2형 당뇨병, 자가면역 질병, 급성 및 만성 염증, 다양한 형태의 암 및 악성 질병 같은 광범위한 질병에 유용하게 사용될 수 있다.

Claims

삭제
하기 화학식(1)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이들의 염.

(1)

상기식에서, A는 에틸렌카복시메틸((CH₂)₂COOCH₃), 에틸렌카복시에틸((CH₂)₂COOCH₂CH₃), 에틸렌카르보닐아미노디에틸((CH₂)₂CONEt₂), 프로필렌아미노디에틸렌아미노메틸렌카복시-t-부틸((CH₂)₃N(CH₂CH₂)₂NCH₂COO-t-Bu), 에틸렌페닐-4-옥시메틸렌카복시-t-부틸((CH₂)₂C₆H₄-4-OCH₂COO-t-Bu), 에틸렌페닐-4-카르복시산(-(CH₂)₂C₆H₄-4-COOH), 에틸렌페닐-4-카복시에틸((CH₂)₂C₆H₄-4-COOEt), 에틸렌페닐-4-카복시-t-부틸((CH₂)₂C₆H₄-4-COO-t-Bu), 에틸렌-4-메톡시페닐((CH₂)₂C₆H₄-4-OCH₃), (CH₂C₆H₅), 메틸렌페닐-4-옥시메틸렌카르복시산(CH₂C₆H₄-4-OCH₂COOH), 메틸렌페닐-4-옥시메틸렌카복시에틸(CH₂C₆H₄-4-OCH₂COOEt), 메틸렌페닐-4-옥시메틸렌카복시-t-부틸(CH₂C₆H₄-4-OCH₂COO-t-Bu), 메틸렌옥시카르보닐-t-부틸(CH₂OCO-t-Bu), 메틸렌옥시아세트산(CH₂OCH₂COOH), 메틸렌옥시아세트산-t-부틸(CH₂OCH₂COO-t-Bu), 메틸렌아미노디에틸렌아미노아세트산-t-부틸(CH₂N(CH₂CH₂)₂NCH₂COO-t-Bu), 카르복시산헥실((CH₂)₅CH₃), 카르복시산페닐(COOC₆H₅), 옥시헥실(O(CH₂)₅CH₃), 옥시카르보닐페닐(OCOC₆H₅), 카르보닐아미노디메틸(CON(CH₃)₂), 카르보닐아미노디에틸(CONEt₂) 또는 카르보닐아미노페닐(CONHC₆H₅)이고;

B는 수소, 할로겐, 니트로, C₁-C₁₀알킬, 시클로알킬, 알킬카르복시C₁-C₆알킬, 알킬 시아노, 페닐, 아릴, 인돌, 알킬, 아릴 또는 카르복시산으로 치환된 인돌, 옥시C₁-C₁₀알킬, 옥시알킬히드록시, 아미노, 아미노알킬, 아미노알킬히드록시, 아미노아릴, 포타슘설포네이트(SO₃ ^-K⁺) 또는 소듐설포네이트(SO₃ ^-Na⁺)이며;

C는 수소, 아미노카르복시C₁-C₁₀알킬 또는 아미노카르복시C₁-C₁₀아릴이고;

D는 수소, 할로겐, C₁-C₁₀알킬, 아릴, 알킬, 카르복시산, C₁-C₆카르복시, 알킬, 아미노카르보C₁-C₁₀알킬, 옥시C₁-C₁₀알킬 또는 히드록시이며;

E는 수소, 아릴, C₁-C₆알킬카르복시, 알킬아릴, 아미노카르보C₁-C₁₀알킬, 아미노카르복시C₁-C₁₀알킬, 아미노카르복시아릴, 옥시C₁-C₁₀알킬, 히드록시, 옥시알킬아릴, 옥시실릴 또는 옥시카르보C₁-C₁₀아미노이고;

F는 수소, 아릴, 아미노카르복시C₁-C₁₀알킬, 아미노카르복시아릴, 아미노알킬 또는 아미노아릴, 옥시C₁-C₁₀알킬, 옥시시클로알킬, 옥시C₁-C₁₀알킨일 또는 옥시알킬 아릴이다.

단, [1,2]나프토퀴논, [1,2]나프토퀴논-4-설폰산-포타슘염, 페난트렌-9,10-디온, 4-(4-디메틸아미노-페닐)-[1,2]나프토퀴논, 4-(메틸-페닐-아미노)-[1,2]나프토퀴논, 4-피놀리딘-1-일-[1,2]나프토퀴논, 4-메톡시-[1,2]나프토퀴논, 4-(3-히드록시-프로프옥시)-[1,2]나프토퀴논, 4-아미노-[1,2]나프토퀴논, 4-페닐-[1,2]나프토퀴논, 3-페닐-[1,2]나프토퀴논, (2,4,5-트리옥소-1,2,4,5-테트라히드로-나프톨[1,2-d]이미다졸-3-일)-칼바믹산 에틸 에스테르, 1,2]나프토퀴논-4-설폰산 소듐솔트, 6-벤조일-[1,2]나프토퀴논, 3-브로모-[1,2]나프토퀴논, 3,4-디옥소-3,4-디히드로-나프탈렌-2-카르복시산 페닐아미드, 4-(2,5-Dichloro-페닐)-[1,2]나프토퀴논, 3-(2,5-디클로로-페닐)-[1,2]나프토퀴논, 4-(3-히드록시-프로필아미노)-[1,2]나프토퀴논, 3-니트로-[1,2]나프토퀴논, 3,4-디옥소-3,4-디히드로-나프탈렌-2-카르복시산 메틸에스테르, 4-(3,5-디-tert-부틸-4-히드록시-페닐)-[1,2]나프토퀴논, 4-(1H-인돌-3-yl)-[1,2]나프토퀴논, 시아노-(3,4-디옥소-3,4-디히드로-나프탈렌-1-일)-아세트산 에틸 에스테르, (3,4-디옥소-3,4-디히드로-나프탈렌-1-yl)-아세토니트릴은 제외한다.
제2항에 있어서, B가 부틸, 헥실, 이소프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, 에틸카르보닐아미노(메틸)페닐(CH₂CH₂CON(CH₃)C₆H₅), 페닐, N,N-4-디메틸아미노페닐(C₆H₄-4-N(CH₃)₂), 벤질(CH₂C₆H₅), 4-플루오로페닐(C₆H₄-4-F), 2,5-디플루오로페닐(C₆H₃-2,5-F₂), 페닐카르보닐옥시메틸(C₆H₄-3-COOMe), 2-히드록시페닐(C₆H₄-2-OH), 4-히드록시페닐(C₆H₄-4-OH), 2-니트로페닐(C₆H₄-2-NO₂), 4-페닐페닐(C₆H₄-4-C₆H₅), 1-나프틸(1-naphthyl), 4-메톡시-1-나프틸(naphthyl-4-OCH₃), 3-인돌릴(3-indolyl), 3-인돌릴-1-페닐설폰(3-indolyl-1-SO₂C₆H₅), 3-인돌릴-5-카르복시산(3-indolyl-5-CO₂H), 3-인돌릴-2-카르복시산(3-indolyl-2-CO₂H), 3-인돌릴-4-카르복시산(3-indolyl-4-CO₂H), 1,2-디메틸-3-인돌릴(3-indolyl-1,2-(CH₃)₂), 2-페닐-3-인돌릴(3-indolyl-2-C₆H₅) 및 2-이미다졸일(2-imidazolyl)로 이루어진 군에서 선택되는 것임을 특징으로 하는 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이들의 염.
제2항에 있어서, C가 아미노카복시에틸(NHCOOEt) 및 아미노카복시벤질 (NHCOOCH₂C₆H₅)로 이루어진 군에서 선택되는 것임을 특징으로 하는 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이들의 염.
제2항에 있어서, D가 1-테트라데실(1-tetradecyl), 에틸렌카복시메틸((CH₂)C₂OOCH₃), 에틸렌카복시에틸((CH₂)₂COOCH₂CH₃), 메틸렌아미노카르보닐프로필(CH₂NHCO(CH₂)₂CH₃), 카르복시페닐(COOC₆H₅), 메톡시(OCH₃), 옥시헥실(O(CH₂)₅CH₃) 및 카르복시산(COOH)로 이루어진 군에서 선택되는 것임을 특징으로 하는 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이들의 염.
제2항에 있어서, E는 1-테트라데실(1-tetradecyl), 에틸렌카복시메틸((CH₂)₂COOCH₃), 벤질(CH₂C₆H₅), 메틸렌페닐-4-옥시아세트산-t-부틸 (CH₂C₆H₄-4-OCH₂COO-t-Bu), 페닐, 4-플루오로페닐(C₆H₄-4-F), 아미노카르보닐메틸 (NHCOCH₃), 아미노카복시벤질(NHCOOCH₂C₆H₅), 히드록시, 메톡시(OCH₃), 옥시헥실 (O(CH₂)₅CH₃), 옥시메틴벤질카르복시산(OCH(Bn)COOH), 옥시메틴벤질카르복시메틸 (OCH(Bn)COOCH₃) 및 옥시카르보닐아미노에틸(OCONHEt)로 이루어진 군에서 선택되는 것임을 특징으로 하는 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이들의 염.
제2항에 있어서, F가 페닐-4-카르복시산(C₆H₄-4-COOH), 페닐-4-카르복시메틸(C₆H₄-4-COOMe), 아미노카복시에틸(NHCOOEt), 아미노카복시벤질 (NHCOOCH₂C₆H₅), 아미노메틸벤조일(N(CH₃)COC₆H₅), 옥시펜틸(O(CH₂)₄CH₃), 옥시헥실 (O(CH₂)₅CH₃), 옥시시클로펜틸(Ocyclopentyl), 옥시프로파길 (OCH₂C≡CH) 또는 옥시프로파길페닐-4-카르복시산메틸(OCH₂C≡CC₆H₄-4-CO₂Me)로 이루어진 군에서 선택되는 것임을 특징으로 하는 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이들의 염.
하기 화학식(1)의 단백질 탈인산화효소의 억제제 또는 조절제인 당뇨병용제.

(1)

상기식에서, A는 수소, 할로겐, 니트로, C₁-C₁₀알킬, 페닐, 아릴 또는 할로겐으로 치환된 아릴, 알킬카르복시C₁-C₆알킬, 알킬옥시알킬카르복시C₁-C₆알킬, 알킬아릴, 알킬아미노알킬, 알킬아미노아릴, 알킬옥시C₁-C₁₀알킬, 카르복시C₁-C₁₀알킬, 카르복시아릴, 카르보닐아미노알킬 또는 카르보닐아미노아릴이고;

B는 수소, 할로겐, 니트로, C₁-C₁₀알킬, 시클로알킬, 알킬카르복시C₁-C₆알킬, 알킬 시아노, 페닐, 아릴, 인돌, 알킬, 아릴 또는 카르복시산으로 치환된 인돌, 옥시C₁-C₁₀알킬, 옥시알킬히드록시, 아미노, 아미노알킬, 아미노알킬히드록시, 아미노아릴, 포타슘설포네이트(SO₃ ^-K⁺) 또는 소듐설포네이트(SO₃ ^-Na⁺)이며;

C는 수소, 아미노카르복시C₁-C₁₀알킬 또는 아미노카르복시C₁-C₁₀아릴이고;

D는 수소, 할로겐, C₁-C₁₀알킬, 아릴, 알킬, 카르복시산, C₁-C₆카르복시, 알킬, 아미노카르보C₁-C₁₀알킬, 옥시C₁-C₁₀알킬 또는 히드록시이며;

E는 수소, 아릴, C₁-C₆알킬카르복시, 알킬아릴, 아미노카르보C₁-C₁₀알킬, 아미노카르복시C₁-C₁₀알킬, 아미노카르복시아릴, 옥시C₁-C₁₀알킬, 히드록시, 옥시알킬아릴, 옥시실릴 또는 옥시카르보C₁-C₁₀아미노이고;

F는 수소, 아릴, 아미노카르복시C₁-C₁₀알킬, 아미노카르복시아릴, 아미노알킬 또는 아미노아릴, 옥시C₁-C₁₀알킬, 옥시시클로알킬, 옥시C₁-C₁₀알킨일 또는 옥시알킬 아릴이다.

단, [1,2]나프토퀴논, [1,2]나프토퀴논-4-설폰산-포타슘염, 페난트렌-9,10-디온, 4-(4-디메틸아미노-페닐)-[1,2]나프토퀴논, 4-(메틸-페닐-아미노)-[1,2]나프토퀴논, 4-피놀리딘-1-일-[1,2]나프토퀴논, 4-메톡시-[1,2]나프토퀴논, 4-(3-히드록시-프로프옥시)-[1,2]나프토퀴논, 4-아미노-[1,2]나프토퀴논, 4-페닐-[1,2]나프토퀴논, 3-페닐-[1,2]나프토퀴논, (2,4,5-트리옥소-1,2,4,5-테트라히드로-나프톨[1,2-d]이미다졸-3-일)-칼바믹산 에틸 에스테르, 1,2]나프토퀴논-4-설폰산 소듐솔트, 6-벤조일-[1,2]나프토퀴논, 3-브로모-[1,2]나프토퀴논, 3,4-디옥소-3,4-디히드로-나프탈렌-2-카르복시산 페닐아미드, 4-(2,5-Dichloro-페닐)-[1,2]나프토퀴논, 3-(2,5-디클로로-페닐)-[1,2]나프토퀴논, 4-(3-히드록시-프로필아미노)-[1,2]나프토퀴논, 3-니트로-[1,2]나프토퀴논, 3,4-디옥소-3,4-디히드로-나프탈렌-2-카르복시산 메틸에스테르, 4-(3,5-디-tert-부틸-4-히드록시-페닐)-[1,2]나프토퀴논, 4-(1H-인돌-3-yl)-[1,2]나프토퀴논, 시아노-(3,4-디옥소-3,4-디히드로-나프탈렌-1-일)-아세트산 에틸 에스테르, (3,4-디옥소-3,4-디히드로-나프탈렌-1-yl)-아세토니트릴은 제외한다.
제8항에 있어서, 상기 단백질 탈인산화효소가 단백질티로신탈인산화효소 1B(PTP1B), 시디45(CD45), 엘에이알(LAR), 시디시25B(Cdc25B) 및 브이에이치알(VHR)인 것임을 특징으로 하는 당뇨병용제.
1)하기 화학식(2)로 표시되는 2-나프톨 화합물을 산화셀렌계 화합물을 사용하여 산화시켜 하기 화학식(3)으로 표시되는 1,2-퀴논(1,2-quinone)을 얻는 단계;

2)이렇게 제조된 하기 화학식(3)의 화합물을 팔라듐 아세테이트(Pb(OAc)₂), CeCl₃·7H₂O와 NaIO3의 혼합물 및 RMgX와 CuCN의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 것을 사용하여 4위치에 B를 치환시키는 단계를 포함하는,

화학식(1)로 표시되는 1,2-나프토퀴논 유도체의 제조방법.

(2) (3) (1)

상기식에서 A, B, C, D, E 및 F는 상기에서 정의한 바와 같다.
제10항에 있어서, 상기 화학식3)으로 표시되는 화합물을 얻는 단계에서 사용되는 상기 산화셀렌계 화합물은 산화벤젠 셀렌 무수물(bezene selenic anhydride) 및 이산화셀렌(selenium dioxide)으로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 1,2-나프토퀴논 유도체의 제조방법.
1)하기 화학식(4)로 표시되는 화합물을 팔라듐 아세테이트(Pb(OAc)₂) 또는 Ni(dppp)Cl₂존재 하에서 BH와 반응시켜 X를 B로 치환시켜 화학식(5)로 표시되는 화합물을 얻는 단계;

2)이렇게 제조된 하기의 화학식(5)의 화합물을 페닐셀레닉 안하이드라이드((PhSeO)₂O) 또는 이산화 셀렌(SeO₂)과 산화 반응시키는 단계를 포함하는,

화학식(1)로 표시되는 1,2-나프토퀴논 유도체의 제조방법.

(4) (5) (1)

상기식에서 A, B, C, D, E 및 F는 상기에서 정의한 바와 같고 X는 할로겐, P는 메틸 또는 벤질이다.