SK19152001A3 - Substituované fenoxyoctové kyseliny - Google Patents

Substituované fenoxyoctové kyseliny Download PDF

Info

Publication number
SK19152001A3
SK19152001A3 SK1915-2001A SK19152001A SK19152001A3 SK 19152001 A3 SK19152001 A3 SK 19152001A3 SK 19152001 A SK19152001 A SK 19152001A SK 19152001 A3 SK19152001 A3 SK 19152001A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
acetic acid
phenoxy
fluoro
group
bromo
Prior art date
Application number
SK1915-2001A
Other languages
English (en)
Inventor
Zandt Michael C. Van
Original Assignee
The Institutes For Pharmaceutical Discovery, Llc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by The Institutes For Pharmaceutical Discovery, Llc. filed Critical The Institutes For Pharmaceutical Discovery, Llc.
Publication of SK19152001A3 publication Critical patent/SK19152001A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/58—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms, bound in ortho-position to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/60—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms, bound in ortho-position to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/30—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having the nitrogen atom of the carboxamide group bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having carbon atoms of carboxamide groups, amino groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/57—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and carboxyl groups, other than cyano groups, bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/46—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/62—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C327/00—Thiocarboxylic acids
    • C07C327/38—Amides of thiocarboxylic acids
    • C07C327/48—Amides of thiocarboxylic acids having carbon atoms of thiocarboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/64—Benzothiazoles with only hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D277/82—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Oblasť techniky
Tato prihláška si nárokuje prioritu voči predbežnej prihláške US 60/141 068 podanej 25. júna 1999, ktorá je tu celá uvedená ako referencia. Vynález sa týka substituovaných fenoxyoctových kyselín a farmaceutických prostriedkov, ktoré ich obsahujú. Tiež sa týka použitia týchto zlúčenín pre liečbu alebo prevenciu chronických komplikácii následkom diabetu mellitu.
Doterajší stav techniky
Použitie inhibítorov aldózových reduktáz (ARI) pre liečenie chronických diabetických komplikácii je dobre známe.
Komplikácie sú zapríčinené zvýšenou hladinou glukózy v tkanivách ako je nervové tkanivo, obličky, sietnica a šošovka. Glukóza sa zúčastňuje polyolovej kaskády a je aldózovou rekuktázou menená na sorbitol. Pretože sorbitol neprechádza ľahko bunečnou membránou, hromadí sa v niektorých bunkách, čo vedie ku zmenám osmotického tlaku, zmenám redoxného stavu pyridínových nukleotidov (t.j. ku pomeru NADH/NAD4) a vyčerpaniu vnútrobunkovej zvýšeniu hladiny myoinozitolu. Tieto biochemické zmeny, ktoré boli spojované s diabetickými komplikáciami je možné ovplyvniť inhibitormi aldózových reduktáz.
Použitie inhibítorov aldózových reduktáz pre liečbu chronických diabetických komplikácii bolo podrobne popísané napríklad v publikáciách:
G. (Eds.); Blackwel Science, Boston, MA 1997;
(a) T’extbook of Diabetes, 2. vydanie;
Pickup J. C. a Wiliams (b) Larson E. R., Lipinski C. A. a Barges R.: Medicinal Research Reviews, 1988, 8 (2), 159-198;
(c) Dvornik D.: Aldose Reductase Inhibition, v Porte D. (ed) , Biomedical Information Corp., New York, NY. Mc Graw Hill 1987;
(d) Petrash J. M., Tarle I., Wilson 0. K. a Quiacho F. A.: Perspectives in Diabetes, Aldose Reductase Catalysis and Crystalografy: Insights From Recent Advances, v Enzýme Structure and Function, Diabetes, 1994, 43, 955;
(e) 'Aotsuka T., Abe N., Fukushima K., Ashizawa N. a Yoshida
M.: Bioorg. & Med. Chem. Letters, 1997, 7, 1677;
(f) Nagaki T., Ishii Y., Konishi A., Yago Y., Saishi H., Okukado S. a Okamoto N.K.: J. Med. Chem., 1997, 40, 684;
(g) Ashizawa N., Yoshida M., Sugiyama Y., Akaike N., Ohbayashi S., Aotsuka T., Abe N., Fukushima K. a Matsuura A.: Jpn. J., Farmacol. 1997, 73, 133;
(h) Kador P. F. a Sharpless N. E.: Molecular Farmacology, 1983, 24, 521;
(i) Kadar P. F., Kinoshita J. H. a Sharpless N. E.: J. Med. Chem. 1983, 28 (7), 841;
(j) Hotta N.: Biomed. & Farmacother. 1993, 5, 232;
(k) Mylar B., Larson E. R., Beyer T. A., Zembrowski W. J., Aldinger C. E., Dee F. D., Siegel T. W. a Singleton 0. H.: J. Med. Chem. 1991, 34, 108;
(l) Dvornik D.: Croatica Chemica Acta 1996, 69 (2), 613.
Zlúčeniny, u ktorých je popísaná aktivita ako inhibítora aldózových reduktáz, popisujú nasledujúce patenty: US patenty 5, 700, 819; 4,868,301 a 4, 734,419. Aj keď bola vyvinutá rada inhibítorov aldózových reduktáz, žiadny z nich nepreukázal dostatočnú účinnosť pri klinických testoch bez významných nežiaducich vedľajších účinkov. V súčasnosti nie sú preto k dispozícii žiadne inhibítory aldózových reduktáz schválené v USA ako terapeutické činidlá, a preto stále existuje silná potreba nových účinných bezpečných liečiv pre liečbu diabetických komplikácii.
Podstata vynálezu
Tento vynález poskytuje zlúčeniny, ktoré pôsobia interakčné a inhibične na aldózové reduktázy. Preto vynález v širšom pohľade poskytuje zlúčeniny vzorca I:
alebo ich farmaceutický upotrebiteľé soli, kde
A je kovalentná väzba, alkylénová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka poprípade substituovaná alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 2 atómy uhlíka alebo mono- alebo disubstituovanú atómom halogénu, vhodne atómom fluóru alebo chlóru;
X je atóm kyslíka, síry alebo skupina NR6, kde každý Rž je atóm vodíka, kyanoskupina alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka (ktorá môže byť substituovaná jedným alebo niekoľkými atómmi halogénu) ;
Rlz R2, R3 a R4 sú každý nezávisle atóm vodíka, halogénu, nitroskupina alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka (ktorá môže byť substituovaná jedným alebo niekoľkými atómmi halogénu);
skupiny 0R7, SR7, S(O)R7, S (O)2R7, C(O)N(R7), alebo N(R7)2, kde každý R7 je nezávisle atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka (ktorá môže byť substituovaná jedným alebo niekoľkými atómmi halogénu) alebo benzylová skupina, ktorej fenylová časť je poprípade substituovaná až tromi skupinami nezávisle vybranými zo skupiny, ktorú tvorí atóm halogénu, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkoxy skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, aminoskupina a monoalebo dialkylaminoskupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka;
fenylová skupina alebo heteroarylová skupina ako je 2-, 3alebo 4-imidazolylová skupina alebo 2-, 3-, alebo
4-pyridylová skupina, kde ich každá fenylová alebo heteroarylová časť je poprípade substituovaná až tromi skupinami vybranými zo skupiny, ktorú tvorí atóm halogénu, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka,
aminoskupina obsahujúca v uhlíka; a mono- alebo dialkylaminoskupina
každej alkylovej časti 1 až 6 atómov
fenoxyskupina, ktorej fenylová časť je prípadne
substituovaná až tromi skupinami vybranými zo skupiny,
ktorú tvorí atóm halogénu, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 6 atómov . uhlíka, aminoskupina a mono- alebo dialkylaminoskupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka; alebo skupina vzorca
(fHj>
VN>(CH2)r kde J je väzba, skupina CH2, atóm kyslíka alebo dusíka; a každé r je nezávisle číslo 2 alebo 3;
R5 je hydroxylová skupina alebo skupina prekurzora liečiva; a
Ar je arylová skupina alebo heteroarylová skupina, z ktorých každá je prípadne substituovaná až piatymi skupinami.
V ďalšom aspekte poskytuje vynález spôsob prípravy uvedených zlúčenín.
Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu inhibujú aldózové reduktázy. Inhibítory aldózových reduktáz sú vhodné pre prevenciu a/alebo liečenie rôznych komplikácii spojených s diabetom, pretože aldózové reduktázy majú kritický význam v produkcii vysokých hladín sorbitolu u jednotlivcov trpiacich diabetom. Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sú preto účinné pri liečení diabetických komplikácii, čo je výsledok ich schopnosti inhibovať aldózové reduktázy.
V ďalšom aspekte preto vynález poskytuje spôsob liečenia a/alebo prevencie chronických komplikácii spojených s diabetom mellitom vrátane napríklad diabetických kataraktov, retinopatie, nefropatie a neuropatie.
V ďalšom aspekte poskytuje vynález spôsoby pre liečení a/alebo prevenciu chronických komplikácii spojených s diabetom mellitom vrátane napríklad diabetických kataraktov, retinopatie, keratopatie, hojenia rán, diabetickej uveitídy, diabetickej kardiomyopatie, nefropatie a neuropatie.
Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu urýchľujú u cicavcov hojenie rán. Vo výhodnom prevedení sú zlúčeniny vhodné pre podporu hojenia rán u cicavcov trpiacich diabetom. Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu je preto možné použiť pri liečení rán cicavcov, vhodne u človeka, výhodnejšie u diabetikov.
Ďalším aspektom vynálezu je použitie zlúčenín vzorca I pre prípravu liečiv pre liečenie porúch alebo chorôb (a) uvedených vyššie alebo (b) spojených s diabetickými komplikáciami.
Dlhodobé podávanie ACE inhibítorov v terapeuticky účinnom množstve môže byť nežiaduce alebo viesť u niektorých pacientov k vedľajším účinkom - napríklad k značnému zhoršeniu funkcie obličiek, vzniku hyperkaliémie, neutrópénie, angioneurotickému edému, vyrážke alebo hnačke alebo suchému kašľu. Predkladaný vynález poskytuje kombinovanú liečbu zahŕňajúcu podávanie zlúčeniny vzorca I spolu s vazodilatátorom, ktorý je vhodne ACE inhibítorom. -Takéto podávanie znižuje pravdepodobnosť problémov spojených s podávaním vazodilatátorov ako sú ACE inhibítory, ktoré ináč môžu vzniknúť zo samostatného podávania jedného z týchto činidiel. Naviac diabetické komplikácie zahrnujú celý komplex mechanizmov alebo radu mechanizmov, ktorá zahajuje kaskádu biochemických zmien, ktoré potom vedú k štruktúrnym zmenám. Tie môžu viesť k rôznemu výskytu u jednotlivých pacientov. Predkladaný vynález preto poskytuje naviac tú výhodu, že umožňuje ušiť liečenie na mieru podľa potrieb danej skupiny pacientov.
V tomto aspekte vynález poskytuje farmaceutický prostriedok, ktorý obsahuje zlúčeninu vzorca I a vazodilatátor, ktorý je vhodne ACE inhibítorom, spolu s farmaceutický upotrebiteľným
Ί nosičom a/alebo riedidlom. Naviac vynález prináša spôsob liečenia porúch alebo chorôb, keď je zvýšená hladina glukózy v plazme, vrátane komplikácii spojených s diabetom a hypertenziou a/alebo zlyhania srdca z nadmernej záťaže. Tieto spôsoby zahrnujú podávanie účinného množstva zlúčeniny vzorca I v kombinácii s vazodilatátorom, ktorý je vhodne ACE inhibitorom, pacientom, ktorý takéto liečenie potrebujú, napríklad pacientom trpiacim diabetom alebo hypertenziou alebo pacientom náchylným k týmto chorobám.
V súvisiacom aspekte poskytuje vynález spôsoby liečenia, prevencie alebo zmiernenia patologických stavov spojených s narušenou rýchlosťou neurónovej vodivosti. Tieto spôsoby zahrnujú podávanie pacientom, ktorý trpia alebo sú náchylný k týmto chorobám, účinné množstvo zlúčeniny vzorca I spolu s účinným množstvom vazodilatátora ako je napríklad inhibítor enzýmu konvertujúci angiotenzín.
Vynález ďalej poskytuje spôsob liečenia alebo prevencie diabetickej neuropatie, ktorý zahŕňa podávanie 'pacientom, ktorý trpia alebo sú náchylný k týmto komplikáciám, účinné množstvo zlúčeniny vzorca I.
V ďalšom aspekte vynález poskytuje farmaceutické prostriedky obsahujúce zlúčeniny vzorca I.
V ďalšom aspekte vynález poskytuje medziprodukty vhodné pre prípravu zlúčenín vzorca I a syntetické metódy pre prípravu týchto zlúčenín a medziproduktov.
Systém číslovania štruktúry zlúčenín vzorca I je nasledujúci:
(I)
I 5 H R4 X
Rs
Ako je uvedené vyššie, vynález poskytuje nové substituované fenoxyoctové kyseliny vhodné pre liečenie a/alebo prevenciu komplikácii spojených s alebo pochádzajúcich zo zvýšenej hladiny glukózy u jedincov trpiacich diabetom mellitom. Tieto zlúčeniny majú vzorec I uvedený vyššie.
Vo výhodných zlúčeninách vzorca I, aj zlúčeninách vzorcov II a III je X atóm kyslíka.
V zlúčeninách vzorca I sú arylové a heteroarylové skupiny reprezentované symbolom Ar:
fenylová skupina, kde (i) fenylová skupina je poprípade substituovaná až 3 skupinami nezávisle vybranými zo skupiny, ktorú tvorí atóm halogénu, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka (ktorá môže byť substituovaná jedným alebo niekoľkými atómmi halogénov), nitroskupina, skupina 0R7, skupina SR7, skupina S(O)R7, skupina S(O)2R7 alebo skupina N(R7)2, kde R7 je atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka (ktorá môže byť substituovaná jedným alebo niekoľkými atómmi halogénov), alebo benzylová skupina, kde je fenylová časť prípadne substituovaná až tromi skupinami nezávisle vybranými zo skupiny, ktorú tvorí atóm halogénu, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, aminoskupina a mono- alebo dialkylaminoskupina, ktorej každá alkylová časť obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka;
(ii) fenylová skupina je poprípade monosubstituovaná, ako je opísané vyššie v bode (i) a disubstituovaná alkylénovou skupinou obsahujúcou 1 až 5 atómov uhlíka za vzniku cykloalkylového kruhu pripojeného k fenylovej skupine, kde alkylénová skupina obsahujúca 1 až 5 atómov uhlíka je poprípade ďalej mono- alebo disubstituovaná hydroxylovou skupinou, atómom halogénu, alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až atómy uhlíka, alkoxylovou skupinou obsahujúcou 1 až 2 atómy uhlíka, aminoskupinou alebo mono- alebo dialkylaminoskupinou, ktorej každá alkylová časť obsahuje 1 až 2 atómy uhlíka a kde alkylénová skupina obsahujúca 1 až 5 atómov uhlíka obsahuje poprípade jeden alebo dva heteroatómy vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm kyslíka, dusíka a síry; alebo (iii) je fenylová skupina poprípade substituovaná až skupinami popísanými vyššie v bode (i) a ďalej. kondenzovaná s benzoskupinou, kde benzoskupina je poprípade substituovaná jedným alebo dvomi zbytkami zo skupiny, ktorú tvorí atóm halogénu, kyanoskupina, nitroskupina, trifluórmetylová skupina, perfluóretylová skupina, trifluóracetylová skupina alebo alkanoylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, hydroxyskupina, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkyltioskupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, trifluórmetoxyskupina, trifluórmetyltioskupina, alkylsulfinylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkylsulfonylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka;
heterocyklický 5-členný kruh obsahujúci 1 atóm dusíka, kyslíka alebo síry, 2 atómy dusíka, z ktorých jeden môže byť nahradený atómom kyslíka alebo síry, alebo 3 atómy dusíka, z ktorých jeden môže byť nahradený atómom kyslíka alebo síry, uvedený heterocyklický 5-členný kruh substituovaný jedným alebo dvomi atómmi fluóru, chlóru, alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka alebo fenylovou skupinou, alebo kondenzovaný s benzoskupinou alebo substituovaný jednou pyridylovou, furylovou alebo tienylovou skupinou, uvedená fenylová alebo benzoskupina poprípade substituovaná jedným atómom jódu, kyanoskupinou, nitroskupinou, perfluóretylovou skupinou, trifluoroacetylovou skupinou, alebo alkanoylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka, jedným alebo dvomi atómmi fluóru, chlóru, brómu, hydroxyskupinou, alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka, alkoxyskupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka, alkyltioskupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka, trifluórmetoxyskupinou, trifluórmetyltioskupinou, alkylsulfinylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka, alkylsulfonylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka alebo trifluórmetylovou skupinou, alebo dvomi atómmi fluóru alebo dvomi trifluórmetylovými skupinami, jednou hydroxyskupinou alebo jednou alkoxyskupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka alebo jedným alebo vhodne dvomi atómmi fluóru a jednou trifluórmetylovou skupinou alebo tromi atómmi fluóru, uvedená pyridylová, furylová alebo tienylová skupina poprípade substituovaná v polohe 3 atómom fluóru, chlóru, brómu, alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka alebo alkoxyskupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka;
heterocyklický 6-členný kruh obsahujúci jeden až tri atómy dusíka, alebo 1 alebo 2 atómy dusíka a 1 atóm kyslíka alebo síry, uvedený heterocyklický 6-členný kruh substituovaný jednou alebo dvomi alkylovými skupinami obsahujúcimi 1 až 6 atómov uhlíka alebo fenylovú skupinu, alebo kondenzovaný s benzoskupinou alebo substituovaný jednou pyridylovou skupinou, furylovou skupinou alebo tienylovou skupinou, uvedená fenylová skupina alebo benzoskupina poprípade substituovaná jedným atómom jódu alebo trifluórmetyltioskupinou alebo jedným alebo dvomi atómmi fluóru, chlóru, brómu, alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka, alkoxyskupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka, alkyltioskupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka, alkylsulfinylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka, alkylsulfonylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka alebo trifluórmetylovou skupinou, a uvedená pyridylová skupina, furylová skupina alebo tienylová skupina poprípade substituovaná v polohe 3 atómom fluóru, chlóru, alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka alkoxyskupinou obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka;
uvedené benzo-kondenzované heterocyklické 5-členné alebo 6-členné kruhy poprípade substituované na heterocyklickom
5-člennom alebo β-člennom kruhu jedným atómom fluóru, chlóru, brómu, metoxyskupinou, alebo trifluórmetylovou skupinou;
oxazol alebo tiazol kondenzovaný s 6-člennou aromatickou skupinou obsahujúcou jeden alebo dva atómy dusíka, s tiofénom alebo s furánom, každý poprípade substituovaný jedným atómom fluóru, chlóru, brómu, trifluórmetylovou skupinou, metyltioskupinou alebo metylsulfinylovou skupinou;
imidazolopyridín alebo triazolopyridín poprípade substituovaný jednou trifluórmetylovou skupinou, trifluórmetyltioskupinou, atómom brómu, alebo alkoxyskupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka alebo dvomi atómmi fluóru alebo chlóru;
tienotiofén alebo tienofurán poprípade substituovaný jedným atómom fluóru, chlóru alebo trifluórmetylovou skupinou;
tienotriazol poprípade substituovaný jedným atómom chlóru alebo trifluórmetylovou skupinou;
naftotiazol; naftoxazol; alebo tienoizotiazol.
Heterocyklické 5-členné a 6-členné kruhy sú poprípade monosubstituované, ako je opísané vyššie a môžu byť ďalej disubstituované alkylénovou skupinou obsahujúcou 1 až 5 atómov uhlíka za vzniku cykloalkylového kruhu pripojeného k heterocyklickému kruhu, kde je alkylénová skupina obsahujúca 1 až 5 atómov uhlíka poprípade ďalej mono- alebo disubstituovaná hydroxyskupinou, atómom halogénu, alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 2 atómy uhlíka, · alkoxyskupinou obsahujúcou 1 až 2 atómy uhlíka, aminoskupinou alebo mono- alebo dialkylaminoskupinou, ktorej každá alkylová časť obsahuje 1 až 2 atómy uhlíka, a kde alkylénová skupina obsahujúca 1 až 5 atómov uhlíka poprípade obsahuje 1 alebo 2 heteroatómy vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm kyslíka, dusíka a síry.
Špecifickejšie zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sú tie zlúčeniny vzorca I, kde Ar je poprípade substituovaný benzotiazolylovou, benzoxazolylovou skupinou, izochinolylovou skupinou, benzotiofenylovou skupinou, benzofuranylovou skupinou alebo benzimidazolylovou skupinou, alebo substituovaný oxadiazolylovou skupinou alebo indolylovou skupinou.
Ďalšie špecifickejšie zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sú tie zlúčeniny vzorca I, kde A je kovalentná väzba alebo skupina CH2, Rs je hydroxyskupina a každý z Ri-R4 sú nezávisle atóm vodíka, halogénu, vhodnejšie brómu, chlóru alebo fluóru, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, vhodnejšie alkylová skupina obsahujúca 1 až 2 atómy uhlíka, fenoxyskupina, benzyloxyskupina alebo alkoxyskupina obsahujúca až 6 atómov uhlíka, vhodnejšie alkoxyskupina obsahujúca 1 až atómy uhlíka. V zlúčeninách vzorca I sú Ri a R4 výhodnejšie atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka, najvýhodnejšie atóm vodíka. Rovnako sú výhodnejšie tie zlúčeniny vzorca I, kde R2 a Rx sú nezávisle atóm vodíka, atóm halogénu, vhodnejšie atóm chlóru alebo fluóru, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, vhodnejšie metylová alebo etylová skupina, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, vhodnejšie metoxyskupina alebo etoxyskupina, aminoskupina, mono- alebo dialkylaminoskupina, ktorej každá alkylová časť obsahuje 1 až 3 atómy uhlíka, morfolínylová skupina, piperidín-l-ylová skupina alebo piperazín-l-ylová skupina.
Výhodné zlúčeniny podía predkladaného vynálezu sú tie, kde A je metylénová skupina, Rs je hydroxyskupina, Ar je poprípade substituovaná benzotiazol-2-ylová skupina, benzotiazol-5-ylová skupina, benzoizotiazol-3-ylová skupina, benzoxazol-2-ylová skupina, 2-chinolylová skupina, 2-chinoxalylová skupina, oxazolo [4,5-jb]pyridín-2-ylová skupina, benzotiofén-2-ylová skupina, benzofurán-2-ylová skupina alebo tiazolo[4,5]pyridín-2-ylová skupina, tieno [2, 3-jb] pyridin-2-ylová skupina, ímidazo[1,5-a]pyridin-2-ylová skupina alebo indol-2-ylová skupina, alebo substituovaná 1,2,4-oxadiazol-3-ylová
1,2,4-oxadiazol-5-ylová skupina, izotiazol-5-ylová
1,3,4-oxadiazol-5-ylová skupina, oxazol-2-ylová alebo tiazol-4-ylová skupina, skupina, skupina, izotiazol-4-ylová skupina,
1,2, 5-tiadiazol-3-ylová tiazol-2-ylová skupina, skupina, skupina, R1-R4 sú atóm halogénu, výhodnejšie chlóru alebo fluóru, alkylová skupina obsahujúca 1 až nezávisle atóm vodíka, brómu, atómy uhlíka, fenoxyskupina, benzyloxyskupina alebo fenylová skupina, kde je každá fenylová časť poprípade substituovaná alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka, atómom halogénu, alkoxyskupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka, hydroxyskupinou, aminoskúpinou alebo mono- alebo dialkylaminoskupinou, ktorej každá alkylová časť obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka. Vhodné R.x a R4 v zlúčeninách podľa predkladaného vynálezu sú atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až atómy uhlíka, vhodnejšie atóm vodíka.
Ďalšie špecifickejšie zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sú tie, kde A je metylénová skupina, Rs je hydroxyskupina, Ar je poprípade
4,5,6 alebo 7 benzo-substituovaná benzotiazolylová skupina, benzoxazolylová skupina, benzimidazolylová skupina, benzotiofenylová skupina, benzofuranylová skupina alebo indolylová skupina, alebo Ar je 2benzotiazolylová skupina substituovaná na benzo časti jednou trifluóracetylovou skupinou alebo trifluórmetyltioskupinou alebo jedným alebo dvomi atómmi fluóru, chlóru, brómu, hydroxyskupinou, metylovou skupinou, metoxyskupinou, trifluórmetylovou skupinou, trifluórometoxyskupinou, trifluórmetyltioskupinou alebo jednou alebo vhodne dvomi atómmi fluóru a jednou trifluórmetylovou skupinou, alebo dvomi atómmi fluóru alebo dvomi trifluórmetylovými skupinami s jednou metoxyskupinou, alebo tromi atómmi fluóru, alebo 6,7-benzoskupinou. V zlúčeninách podľa predkladaného vynálezu sú Ri a R$ vhodne atómy vodíka alebo alkylové skupiny obsahujúce 1 až 3 atómy uhlíka, vhodnejšie atómy vodíka.
Výhodné zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sú tie, kde Ar vo vzorci I je substituovaný fenylovou skupinou, t.j.
zlúčeniny vzorca II:
kde
A je alkylénová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka poprípade substituovaná alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 2 atómy uhlíka;
X je atóm kyslíka, atóm síry alebo skupina NR6, kde každý R6 je atóm vodíka, kyanoskupina alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka (ktorá môže byť substituovaná jedným alebo niekoľkými atómmi halogénov);
Rl, R2, R3 a R4 sú každý nezávisle atóm vodíka, atóm halogénu, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka (ktorá môže byť substituovaná jedným alebo niekoľkými atómmi halogénov), nitroskupina, skupina OR7, skupina SR·?, skupina S(O)2R7, skupina S(O)2NR7, skupina C(O)N(R7)2 alebo skupina N(R7)2, kde každý R7 je nezávisle atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka (ktorá môže byť substituovaná jedným alebo niekoľkými atómmi halogénov) alebo benzylová skupina, kde fenylová časť je poprípade substituovaná až tromi skupinami nezávisle vybranými zo skupiny,. ktorú tvorí atóm halogénu, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka/ alkoxyskupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, aminoskupina, monoalebo dialkylaminoskupina, ktorej každá alkylová časť obsahuje 1 až atómov uhlíka;
fenylová alebo heteroarylová skupina ako je 2-, 3- alebo 4imidazolylová alebo 2-, 3-, alebo 4-pyridylová skupina, ktorých každá fenylová alebo heteroarylová skupina je poprípade substituovaná až tromi skupinami nezávisle vybranými zo skupiny, ktorú tvorí atóm halogénu, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, amino skupina a mono- alebo dialkylaminoskupina, ktorej každá alkylová časť obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka;
fenoxyskupina, ktorej fenylová časť je poprípade substituovaná až tromi skupinami nezávisle vybranými zo skupiny, ktorú tvorí atóm halogénu, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, aminoskupina a monoalebo dialkylaminoskupina, ktorej každá alkylová časť obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka; alebo skupina vzorca
kde J je väzba, skupina CH2, atóm kyslíka alebo dusíka; a každé r je nezávisle číslo 2 alebo 3;
R5 je hydroxyskupina, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka alebo skupina -0-M+, kde M+ je katión .tvoriaci farmaceutický upotrebiteľnú soľ; a
R8, Rg, Rio/ R11 a Ri2 v kombinácii sú atóm vodíka, alebo 1 äž 3 skupiny vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm fluóru, chlóru, brómu, trifluórmetylová skupina alebo nitroskupina.
Ďalšie výhodné zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sú tie, kde Ar je substituovaný benzotiazol, t.j. zlúčeniny vzorca III
kde
A je kovalentná väzba, alkylénové skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka poprípade substituovaná alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 2 atómy uhlíka;
X je atóm kyslíka, síry alebo skupina NRg, kde každý R6 je atóm vodíka, kyanoskupina alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka (ktorá môže byť substituovaná jedným alebo niekoľkými atómmi halogénov) ;
Ri, R2, R3 a R4 sú každý nezávisle atóm vodíka, atóm halogénu, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka (ktorá môže byť substituovaná jedným alebo niekoľkými atómmi halogénov), nitroskupina, skupina 0R7, skupina SR7, skupina S(O)R7, skupina S(O)2NR7, skupina C(O)N(R7)2 alebo skupina N(R7)3, kde každý R7 je nezávisle atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka (ktorá môže byť substituovaná jedným alebo niekoľkými atómmi halogénov) alebo benzylová skupina, kde je fenylová časť poprípade substituovaná až tromi skupinami nezávisle vybranými zo skupiny, ktorú tvorí atóm halogénu, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, aminoskupina a mono- alebo dialkylaminoskupina, ktorej každá alkylová časť obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka;
fenylová skupina alebo heteroarylová skupina ako je 2-, 3alebo 4-imidazolylová skupina alebo 2-, 3- alebo 4pyridylová skupina, ktorej každá fenylová skupina alebo heteroarylová skupina je poprípade substituovaná až tromi skupinami nezávisle vybranými zo skupiny, ktorú tvorí atóm halogénu, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, aminoskupina a mono- alebo dialkylaminoskupina, ktorej každá alkylová časť obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka;
fenoxyskupina, kde je fenylová časť poprípade substituovaná až tromi skupinami nezávisle vybranými zo skupiny, ktorú tvorí atóm halogénu, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, aminoskupina a mono- alebo dialkylaminoskupina, ktorej každá alkylová časť obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka; alebo skupina vzorca (fH^r }
VNx(ch2> ' kde J je väzba, skupina CH2, atóm kyslíka alebo dusíka; a každé r je nezávisle číslo 2 alebo 3;
Rs je hydroxyskupina, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka alebo skupina -OM+, kde M+ je katión tvoriaci farmaceutický upotrebiteľnú soľ; a
R13, Rio Ríš a Ri6 sú nezávisle atóm vodíka, atóm halogénu, nitroskupina, hydroxyskupina, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkyltioskupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, trifluórmetylová skupina, trifluórmetoxyskupina, alkylsulfinylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka alkylsulfonylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka.
Vo výhodných zlúčeninách vzorca III sú R13, R14, R15 a R36 v kombinácii jeden atóm brómu, kyanoskupina alebo nitroskupina, jeden alebo dva atómy fluóru, atóm chlóru, hydroxyskupina, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka alebo trifluórmetylová skupina, alebo dva atómy fluóru alebo dve metylové skupiny s jednou hydroxyskupinou alebo jednou alkoxyskupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka, alebo jedna z, vhodne, dvoch atómov fluóru a jedna metylová skupina alebo tri atómy fluóru. Zvlášť výhodnými substituentmi R13, R14, R15 a Ri6 sú nezávisle atóm fluóru, atóm chlóru, nitroskupina a trifluórmetylová skupina.
Vo výhodných zlúčeninách vzorcov II a II je A vhodne metylénová skupina, metylénová skupina substituovaná metylovou skupinou alebo etylénová skupina.
Výhodné zlúčeniny vzorca II zahrnujú tie, kde R8 j é atóm fluóru, Rio je atóm brómu a Rg, R11 a Ri2 sú atómy vodíka; alebo zlúčeniny, kde R8, Rio, R11 a Ri2 sú atómy vodíka a Rg je nitroskupina. Ďalšie výhodné zlúčeniny vzorca II sú tie, kde R2 a R3 sú nezávisle atómy vodíka, atóm halogénu, výhodnejšie atóm chlóru alebo fluóru, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, výhodnejšie metylová skupina alebo etylová skupina, alkoxyskupina, výhodnejšie metoxyskupina alebo etoxyskupina, aminoskupina, alkylová skupina, skupina;
mono- alebo obsahuje 1 i piperidín-l-ylová R8 je atóm fluóru, časť dialkylaminoskupina, až 3 atómy uhlíka, skupina alebo Rio je atóm brómu ktorej každá morfolínylová piperazín-l-ylová a Rg, R11 a Ri2 su atómy vodíka; alebo zlúčeniny, kde R2 a R3 sú nezávisle atóm vodíka, atóm halogénu, výhodnejšie atóm chlóru alebo fluóru, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, výhodnejšie metylová skupina alebo etylová skupina, alkoxyskupina, výhodnejšie metoxyskupina alebo etoxyskupina, aminoskupina, mono- alebo dialkylaminoskupina, ktorej každá alkylová časť obsahuje 1 až 3 atómy uhlíka, morfolínylová skupina, piperidín-l-ylová skupina alebo piperazin-l-ylová skupina; R8,
Rio, R11 a R1Z sú atómy vodíka a Rg je nitroskupina.
Výhodné zlúčeniny vzorca III sú tie, kde je benzotiazolová skupina substituovaná nitroskupinou, jedným, dvomi alebo tromi atómmi fluóru, jedným alebo dvomi atómmi chlóru alebo jednou trifluórmetylovou skupinou. Výhodnejšie sú zlúčeniny vzorca II, kde A je metylénová skupina a R5 je hydroxyskupina alebo alkoxyskupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka. Ďalšie výhodnejšie zlúčeniny vzorca III sú tie, kde R2 a R3 sú nezávisle atóm vodíka, atóm halogénu, výhodnejšie atóm chlóru alebo atóm fluóru, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, výhodnejšie metylová skupina alebo etylová skupina, alkoxyskupina, výhodnejšie metoxyskupina alebo etoxyskupina, aminoskupina, mono- alebo dialkylaminoskupina, ktorej každá alkylová časť obsahuje 1 až 3 atómy uhlíka, morfolínylová skupina, piperidín-l-ylová skupina alebo piperazín-l-ylová skupina.
Ešte výhodnejšie sú zlúčeniny vzorca III, kde R13, Rn a Ri6 sú atómy fluóru a R15 je atóm vodíka.
Termín „skupina prekurzora liečiva’ znamená skupinu, ktorá in vivo prechádza na aktívnu zlúčeninu vzorca I, kde R5 je hydroxyskupina. Takéto skupiny sú v tejto oblasti obecne známe a zahrnujú esterotvorné skupiny za vzniku esterového prekurzora liečiva ako je benzyloxyskupina, dialkylaminoetyloxyskupina, ktorej každá alkylová časť obsahuje 1 až 6 atómov . uhlíka, acetoxymetylová skupina, pivaloyloxymétylová skupina, ftalidoylová skupina, etoxykarbonyloxyetylová skupina, 5-metyl-2-oxo-l,3-dioxol-4-yl metylová skupina a alkoxyskupina obsahujúca 1 až 8 atómov uhlíka, vhodne obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, výhodnejšie skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka poprípade substituovaná Nmorfolinoskupinou a amidotvornou skupinou ako je dialkylaminoskupina, ktorej každá alkylová časť obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka. Výhodné skupiny prekurzorov liečiv zahŕňajú alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, najvýhodnejšie alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 2 atómy uhlíka a skupinu 0M+, kde M+ je katión. Výhodné katióny sú sodný, draselný, amónny, horečnatý a vápenatý. Pokiaľ je M dvojmocný katión ako horečnatý alebo vápenatý, rozumie sa, že sú tieto katióny spojené s viac než jedným, obecne dvomi, karboxylátovými aniónmi tvorenými zlúčeninou vzorca I.
V niektorých prípadoch môžu zlúčeniny vzorca I obsahovať jeden alebo niekolko môžu existovať zlúčeniny môžu formy.
byť
V týchto asymetrických atómov rôznych stereoizomérnych napríklad racemáty alebo prípadoch sa uhlíka, takže zlúčeniny formách. Tieto opticky aktívne môžu získať jednotlivé enantioméry t. j. opticky aktívne formy ako čisté zlúčeniny alebo v enantiomérnom prebytku buď asymetrickou syntézou alebo rozdelením racemátov. Štiepenie racemátov sa môže urobiť napríklad bežnými spôsobmi ako je kryštalizácia v prítomnosti štepajúceho činidla alebo chromatograficky s využitím napríklad chirálnej HPLC kolóny.
Reprezentatívne zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu zahŕňajú farmaceutický upotrebiteľné kyslé adičné soli zlúčenín, kde skupina R5 obsahuje bázický atóm dusíka t. j. alkylamínovú alebo morfolínovú skupinu. Naviac, pokiaľ sa zlúčenina alebo prekurzor liečiva podlá predkladaného vynálezu získa ako kyslá adičná soľ, je. možné získať volnú bázu úpravou pH roztoku kyslej soli na zásadité. Naproti tomu, pokiaľ je produktom volná báza, je možné adičnú soľ, zvlášť farmaceutický upotrebiteľnú adičnú soľ, pripraviť rozpustením volnej báze vo vhodnom organickom rozpúšťadle a reakciou roztoku s kyselinou podľa známych postupov pre prípravu kyslých adičných solí z bázických zlúčenín.
Netoxické farmaceutické soli zahŕňajú soli kyselín ako je chlorovodíková, fosforečná, brmovodíková, sírová, sulfínová, mravčia, toluensulfónová, metánsulfónová, dusičná, benzoová, citrónová, vínna, maleínová, jodovodíková, alkánová, ako je octová, HOOC-(CH2)n-COOH, kde n je číslo 0 až 4 apod. Netoxické farmaceutické bázické adičné soli zahŕňajú soli báz ako je sodík, draslík, vápnik, amoniak, horčík apod. Odborníkom v tejto oblasti je známa široká škála netoxických farmaceutický upotrebiteľných adičných solí.
Tu použité termíny 2-benzotiazolylová skupina a benzotiazol-2ylová skupina sú synonymá.
Reprezentatívne skupiny vzorca sú tie, kde J je atóm kyslíka a každé r je číslo 2 (morfolinylová skupina), J je atóm dusíka a každé r je číslo 2 (piperazinyl), alebo jedno r je číslo 2 a druhé r je číslo 3 (hcmopiperazinyl), alebo J je skupina CH2 a každé r je číslo 2 (piperidinyl) alebo jedno r je číslo 2 a druhé r je číslo 3 (homopiperidinyl). Výhodné skupiny týchto vzorcov sú morfolinylová skupina a piperazinylová skupina. Všetky tieto skupiny môžu byť poprípade substituované na atóme uhlíka alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka.
Heterocyklické 5-členné kruhy obsahujúce jeden až tri atómy dusíka, z ktorých jeden môže byť nahradený atómom kyslíka alebo síry, sú imidazolylová skupina, oxazolylová skupina, tiazolylová skupina, pyrazolylová skupina, oxadiazolylová skupina, tiadiazolylová skupina a triazolylová skupina.
Heterocyklické 6-členné kruhy obsahujúce 1 až 3 atómy dusíka alebo 1 alebo 2 atómy dusíka a 1 atóm kyslíka alebo síry sú triazinylová skupina, pyrimidylová skupina, pyridazinylová skupina, oxazinylová skupina a triazinylová skupina.
Heterocyklické kruhy môžu byť kondenzované s benzoskupinou, takže je uvedený kruh pripojený na dvoch susedných atómoch uhlíka za vzniku fenylovej skupiny. Takýto benzoheterocyklický kruh môže byť pripojený ku skupine A buď cez heterocyklickú skupinu alebo cez benzoskupinu benzoheterocyklického kruhu. Reprezentatívne príklady zlúčenín, kde je heterocyklický kruh kondenzovaný s benzoskupinou sú benzoxazolylová skupina, chinazolín-2-ylová skupina, 2-benzimidazolylová skupina, chinazolín-4-ylová skupina a benzotiazolylová skupina. Oxazol alebo tiazol kondenzovaný s 6-člennou aromatickou skupinou obsahujúcou 1 alebo 2 atómy dusíka sú pozičné izoméry ako je oxazolo[4,5-b]pyridin-2-ylová skupina, tiazolo[4,5-b]pyridín-
2-ylová skupina, oxazolo[4,5-c]pyridih-2-ylová skupina, tiazolo [4,5-c]pyridín-2-ylová skupina, oxazolo[5,4-b]pyridín-2ylová skupina, tiazolo[5,4-b]pyridín-2-ylová skupina, oxazolo [5,4-c]pyridín-2-ylová skupina a tiazolo[5,4-c]pyridin-2ylová skupina. Päť alebo šesť členné heterocyklické kruhy sú vhodne kovalentne viazané k skupine A atómom uhlíka v heterocyklickom kruhu a výhodnejšie atómom uhlíka medzi dvomi heteroatómmi.
Termín „heteroarylová skupina’ znamená aromatický kruhový systém obsahujúci jeden, dva alebo tri kruhy tvorené 5, 6, 7 alebo 8 atómmi v každom kruhu, kde aspoň jeden aromatický kruh obsahuje aspoň 1 a maximálne 4 heteroatómy vybrané zo skupiny, ktorú tvorí dusík, kyslík, alebo síra. Medzi tieto hateroarylové skupiny patrí napríklad tienylová skupina, furanylová skupina, tiazolylová skupina, imidazolylová skupina, izoxazolylová skupina, oxazolylová skupina, pyridylová skupina, pyrimidinylová skupina, izochinolinylová skupina, chinolinylová skupina, naftyridinylová skupina, benzotiazolylová skupina, benzimidazolylová skupina a benzoxazolylová skupina. Heteroarylová skupina je vhodne pripojená k materskej časti molekuly cez atóm uhlíka v heteroarylovej skupine. Pokiaľ je heteroarylová skupina pripojená k materskej skupine cez atóm dusíka, je susedná skupina X alkylénová skupina. Výhodné hoteroarylové skupiny sú monocyklické skupiny, kde má kruh 5 alebo 6 členov a obsahuje 1 alebo 2 atómy dusíka, alebo bicyklické skupiny, kde jeden kruh obsahuje 5 alebo 6 členov a 1 alebo 2 atómy dusíka a druhý kruh obsahuje 5, 6 alebo 7 členov a 0, 1 alebo 2 atómy dusíka. Výhodné heteroarylové skupiny sú benzimidazolylová skupina, imidazopyridinylová skupina, benzotiazolylová skupina a imidazopyrazinylová skupina.
Nasledujúce zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sú uvedené kvôli lepšiemu porozumeniu zlúčeninám, ktoré vynález zahŕňa:
• [2-(4-bróm-2-fluórbenzylkarbamoyl)-5-chlórfenoxy]-octová kyselina • [5-chlór-2-(3-trifluórmetylbenzylkarbamoyl)-fenoxy]-octová kyselina • [2-(3-nitrobenzylkarbamoyl)-5-chlórfenoxy]-octová kyselina • [5-chlór-2-(3-fluór-5-trifluórmetylbenzylkarbamoyl)-fenoxy] octová kyselina • [5-chlór-2-(3,4-dichlórbenzylkarbamoyl)-fenoxy]-octová kyselina • [2-(4-bróm-2-fluórbenzylkarbamoyl)-fenoxy]-octová kyselina • [2-(4-bróm-2-fluórbenzylkarbamoyl)-4-chlórfenoxy]-octová kyselina • [4-bróm-2-(4-bróm-2-fluórbenzylkarbamoyl)-fenoxy]-octová kyselina • [2-(4-bróm-2-fluórbenzylkarbamoyl)-4-fluórfenoxy]-octová kyselina • [2-(4-bróm-2-fluórbenzylkarbamoyl)-4-metylfenoxy]-octová kyselina • [4-nitro-2-(4-bróm-2-fluórbenzylkarbamoyl)-fenoxy]-octová kyselina • (2-(4-bróm-2-fluórbenzylkarbamoyl)-5-metylsulfanylfenoxy] octová kyselina • [2-(3-nitrobenzylkarbamoyl)-4-metylfenoxy]-octová kyselina • [2-(3-nitrobenzylkarbamoyl)-4-trifluórmetoxyfenoxy]-octová kyselina • [5-fluór-2-(3-nitrobenzylkarbamoyl)-fenoxy]-octová kyselina • [2-(4-bróm-2-fluórbenzylkarbamoyl)-5-fluórfenoxy]-octová kyselina • [5-fluór-2-(4-metyl-3-nitrobenzylkarbamoyl)-fenoxy]-octová kyselina • [2-(4-bróm-2-fluórbenzylkarbamoyl)-4,5-difluórfenoxy]-octová kyselina • [5-fluór-2-(3-nitrobenzyltiokarbamoyl)-fenoxy]-octová kyselina • [2-(4-bróm-2-fluórbenzyltiokarbamoyl)-5-fluórfenoxy]-octová kyselina • [ (4-bróm-2-(4-bróm-2-fluórbenzyltiokarbamoyl)-fenoxy]-octová kyselina • [2-(4-bróm-2-fluórbenzyltiokarbamoyl)-4-trifluórmetoxyfenoxy]-octová kyselina • [(2-(4-bróm-2-fluórbenzyltiokarbamoyl) -4,5-difluórfenoxy] octová kyselina • [2-(4-bróm-2-fluórbenzylkarbamoyl)-5-fluór-4-metylfenoxy]octová kyselina • [2-(4-bróm-2-fluórbenzyltiokarbamoyl)-5-fluór-4-metylfenoxy] octová kyselina • [(2-(3-nitrobenzylkarbamoyl)-5-fluór-4-metylfenoxy]-octová kyselina • [2-(3-nitrobenzyltiokarbamoyl)-5-fluór-4-metylfenoxy]-octová kyselina • [(2-(3-nitrobenzylkarbamoyl)-4-bróm-5-fluórfenoxy]-octová kyselina • [5-(3-nitrobenzylkarbamoyl)-2-fluórbifenyl-4-yloxy]-octová kyselina • [5-(3-nitrobenzyltiokarbamoyl)-2-fluórbifenyl-4-yloxy]-octová kyselina • [2-(3-nitrobenzylkarbamoyl)-4-kyano-5-fluórfenoxy]-octová kyselina • [2-(3-nitrobenzylkarbamoyl)-5-fluór-4-morfolín-4-ylfenoxy] octová kyselina • {5-fluór-2[(4,5,7-trifluórbenzotiazol-2-ylmetyl)karbamoyl]fenoxy}-octová kyselina • (5-fluór-2-[(4,5,7-trifluórbenzotiazol-2-ylmetyl)tiokarbamoyl]-fenoxy]-octová kyselina • (5-fluór-2-[(5-trifluórmetylbonzotiazol-2-ylmetyl)karbamoylfenoxy)-octová kyselina • {5-chlór-2-[(5-trifluórometylbenzotiazol-2-ylmetyl)karbamoyl]-fenoxy]-octová kyselina
Vyššie uvedené zlúčeniny, ktoré sú ďalej popísané v príkladoch a popise vynálezu, sú len ilustratívne a vynález žiadnym spôsobom nevymedzujú zlúčeniny, ktoré'sú v ňom zahrnuté.
Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sa podávajú pacientom alebo subjektom, ktoré potrebujú liečenie, buď samostatne alebo v kombinácii s ďalšími zlúčeninami, ktoré majú podobné alebo odlišné biologické účinky. Napríklad je možné zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu podávať pri kombinačnej terapii,
t. j. buď súčastne v jednej alebo oddelenej dávkovací forme po dobu hodín alebo dní. Príklady takýchto kombinačných terapií zahrnujú podávanie zlúčenín vzorca I s ďalšími činidlami používanými pre liečenie hyperglykémie, hyperlipidémie a diabetických komplikácií.
Vhodné zlúčeniny pre použitie zahŕňajú:
pre hyperglykémiu:
inzulín metformín troglitazón pioglitazón rosiglitazón darglitazón sulfonylmočoviny ako je glipizid a repaglinid inhibítory alfa-glukazidázy ako je pri kombinačnej terapii glimepirid acarbóza, miglitol pre diabetické komplikácie:
ACE inhibítory: captopril, lisinopril, omaprilát antagonisti angiotenzínových II receptorov (ATl-receptor) ako je candesartán, losartán, irbenartán a valsartán
MMP inhibítory inhibítory proteínovej kinázy C pre antihyperlipidémiu:
statíny ako je atorvastatín, simvastatín, pravastatín, fluvastatín, lovastatín, cerivastatín fibráty ako je fenofibrát, bezafibrát, ciprofibrát, gemfibrozil
Takáto kombinačná terapia môže zahrnovať napríklad súčasné podávanie vazodilatátora, vhodne inhibítora ACE, a zlúčeniny vzorca I v oddelených farmaceutických prostriedkoch, alebo keď jeden farmaceutický prostriedok obsahuje aj vazodilatátor, vhodne inhibítor ACE a zlúčeninu vzorca I, alebo podávanie dvoch zlúčenín v rôznej dobe. Odborníci v tejto oblasti poznajú aj ďalšie spôsoby kombinačnej terapie napríklad inhibítory ACE a zlúčeniny vzorca I.
Zlúčeniny obecného vzorca I je možné podávať perorálne, topicky, parenterálne, inhalačné alebo ako sprej alebo rektálne v jednotkovej dávkovacej forme obsahujúcej bežné netoxické farmaceutický upotrebiteľné . nosiče, prísady a prostriedky. Termín parenterálne podávanie znamená podkožnú, intravenóznu, svalovú injekciu, injekcie do sedacieho svalu alebo infúzne techniky. Vynález ďalej poskytuje farmaceutický prostriedok obsahujúci zlúčeninu obecného vzorca I a farmaceutický upotrebiteľný nosič. V prostriedku môže byť prítomná jedna alebo niekoľko zlúčenín obecného vzorca I vo spojení s jednou alebo niekoľkými netoxickými farmaceutický upotrebiteľnými nosičmi a/alebo riedidlami a/alebo prísadami a v prípade potreby ďalšími aktívnymi zložkami. Farmaceutické prostriedky obsahujúce zlúčeniny obecného forme vhodnej pre perorálne karamel, vodné vzorce I môžu byť vo pastelky, dispergovateľné prášky alebo mäkké tobolky alebo napríklad tablety, olejové suspenzie, granule, emulzie, tvrdé alebo sirupy alebo roztoky.
podávanie, alebo
Prostriedky určené pre perorálne použitie je možné pripraviť všetkými spôsobmi známymi v oblasti výroby farmaceutických prostriedkov a tieto prostriedky môžu obsahovať jedno alebo niekoľko činidiel vybraných zo skupiny, ktorú tvoria sladidlá, príchute, farbivá, a konzervačné látky za účelom získať farmaceutický vhodný a chutný prípravok. Tablety obsahujú aktívnu zložku vo zmesi s netoxickými farmaceutický upotrebiteľnými prísadami, ktoré sú vhodné pre výrobu tabliet.
Tieto prísady môžu byť napríklad inertné riedidlá ako je uhličitan vápenatý, uhličitan sodný, laktóza, fosforečnan vápenatý alebo fosforečnan sodný; granulačné a dezintegračné činidlá, napríklad kukuričný škrob alebo algínová kyselina; tmele, napríklad škrob, želatína alebo akácie; a lubrikanty, napríklad steáran horečnatý, kyselina steárová alebo mastenec. Tabletky môžu byť nepoťahované alebo poťahované známymi technikami pre zdržanie rozpadu a absorpcie v gastrointestinálnom trakte a preto poskytujú behom dlhej doby trvajúci účinok^. Je možné napríklad použiť zadŕžajúce látky ako je glycerylmonostearát alebo glyceryldistearát.
Prostriedky pre perorálne podávanie môžu byť tiež vo forme tvrdých želatínových toboliek, v ktorých je aktívna zložka zmiešaná . s inertným pevným riedidlom ako je napríklad uhličitan vápenatý, fosforečnan vápenatý alebo kaolín; alebo vo forme mäkkých želatínových toboliek, kde je aktívna zložka zmiešaná s vodným alebo s olejovým médiom, napríklad podzemnicovým olejom, tekutým parafínom alebo olivovým olejom.
Vodné suspenzie obsahujúce aktívne látky vo zmesi s prísadami vhodnými pre prípravu vodných suspenzií. Takými prísadami sú suspendujúce činidlá, napríklad karboxymetylcelulóza sodná, metylcelulóza, hydropropylmetylcelulóza, alginát sodný, polyvinylpyrolidón, tragantová guma a agátová guma; ako dispergujúce činidlá alebo zvlhčujúce činidlá je možné použiť prírodné fosfolipidy napríklad lecitín alebo kondenzačné produkty alkylénoxidu s mastnými kyselinami, napríklad polyoxyetylénstearát alebo kondenzačné produkty etylénoxidu s alifatickými alkoholmi s dlhým reťazcom, napríklad heptadekaetylénoxycetanol alebo kondenzačné produkty etylénoxidu s čiastočnými estermi odvodenými od mastných kyselín a hexitolu ako je polyoxyetylénsorbitolmonooleát, alebo kondenzačné produkty etylénoxidu s čiastočnými estermi odvodenými od mastných kyselín a anhydridov hexitolu, napríklad polyetylénsorbitánmonooleát. Vodné suspenzie môžu tiež obsahovať jednu alebo niekoľko konzervačných látok, napríklad etyl alebo n-propyl-p-hydroxybenzoát; jedno alebo niekoľko farbív; jednu alebo niekoľko príchutí a jedno alebo niekoľko sladidiel ako je sacharóza alebo sacharín.
Olejové suspenzie je možné pripraviť suspendovaním aktívnych látok v rastlinnom oleji, napríklad arašidovom oleji, olivovom oleji, sezamovom oleji alebo kokosovom oleji, alebo v minerálnom oleji ako je tekutý parafín. Olejové suspenzie môžu obsahovať zahusťovadlá, napríklad včelí vosk, tvrdý parafín alebo cetylalkohol. Za účelom získania chutného perorálneho prostriedku je možné pridať vyššie uvedené sladidlá a tiež príchute. Tieto prostriedky je možné konzervovať pridaním antioxidantu ako je askorbová kyselina.
Dispergovateľné prášky a granule vhodné po pridaniu vody pre prípravu vodných suspenzií obsahujú aktívnu zložku vo zmesi s dispergujúcim činidlom alebo zvlhčovadlom, suspendujúcím činidlom a jednou alebo niekoľkými konzervačnými látkami. Príklady vhodných dispergujúcich alebo zvlhčujúcich látok a suspendujúcích látok sú uvedené vyššie. Ďalej môžu byt prítomné ďalšie prísady, napríklad sladidlá, príchute a farbivá.
Farmaceutické prostriedky podľa predkladaného vynálezu môžu byť tiež vo forme emulzie oleja vo vode. Olejovou fázou môže byť rastlinný olej, napríklad olivový olej alebo arašidový olej alebo minerálny olej, napríklad tekutý parafín alebo ich zmesi. Vhodné emulgačné činidlá môžu byť prírodné živice, napríklad agátová živica alebo tragantová živica, prírodné fosfolipidy, napríklad sójové boby, lecitín a estery alebo čiastočné estery odvodené od mastných kyselín a anhydridov hexitolu, napríklad sorbitanmonooleát; a kondenzačné produkty uvedených čiastočných esterov s etylénoxidom, napríklad poly-
oxyetylénsorbitanmonoleát. sladidlá a príchute. Emulzie môžu tiež obsahovať
Sirupy a nápoje je možné pripraviť pomocou sladidiel ako je
napríklad glycerol, propylénglykol, sorbitol alebo sacharóza.
Tieto prostriedky môžu tiež obsahovať demulgenty a konzervačné látky a príchute a farbivá. Farmaceutické prostriedky môžu byť vo forme sterilných vodných alebo olejových suspenzií pre injekcie. Tieto suspenzie je možné pripraviť spôsobmi, ktoré sú v tejto oblasti známe za použitia vhodných dispergujúcich alebo zvlhčujúcich činidiel a suspendujúcich činidiel, ktoré boli uvedené vyššie. Sterilné 'prostriedky pre injekcie môžu byť tiež suspenzie v netoxickom parenterálne upotrebiteľnom riedidle alebo rozpúšťadle, napríklad ako roztok v 1,3butandiolu. Medzi upotrebiteľné nosiče a rozpúšťadlá, ktoré je možné použiť, patrí voda, Ringerov roztok a izotonický roztok chloridu sodného. Ďalej sa ako rozpúšťadlá alebo suspendujúce prostredie bežne používajú sterilné stabilizované oleje. Pre tento účel je možné použiť všetky nedráždivé stabilizované oleje vrátane umelých mono alebo diglyceridov. Naviac je možné pri príprave injekcií použiť mastné kyseliny ako je kyselina olejová.
Zlúčeniny obecného vzorca I je možné tiež podávať vo forme čípkov pre rektálne podávanie. Tieto prostriedky je možné pripraviť zmiešaním liečiva s vhodnou nedráždivou prísadou, ktorá je pri teplote miestnosti pevná a tekutá pri rektálnej teplote, a preto sa v konečníku taví a uvoľňuje sa liečivo. Týmito látkami sú kokosové maslo a polyetylénglykoly.
Zlúčeniny obecného vzorce I je možné podávať parenterálne v sterilnom médiu.' Liečivo môže byť v závislosti na použitom nosiči a koncentrácii buď suspendované alebo rozpustené. V nosiči môžu byť vhodne rozpustené prísady ako je lokálne anestetikum, konzervačná látka a pufer.
Za vyššie uvedených podmienok je vhodné dávkovanie od 0,1 mg do 140 mg na 1 kg telesnej hmotnosti a 1 deň (0,5 mg až 7 g na pacienta a deň) . Množstvo aktívnej zložky, ktoré je možné spojiť s nosičom za vzniku jednotlivej dávkovej formy závisí na liečenom hostiteľovi a konkrétnom spôsobe podávania. Jednotka dávky obecne obsahuje 1 mg až 1000 mg aktívnej zložky. Rozumie sa však, že špecifická dávka pre každého pacienta závisí na rôznych faktoroch, ako je aktivita použitej zlúčeniny, vek, hmotnosť, zdravotný stav, pohlavie, diéta, doba podávania, spôsob podávania, rýchlosť vylučovania, komedikácia a závažnosť konkrétnej liečenej choroby.
Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu je možné pripraviť použitím známych chemických reakcií a postupov. Obecné postupy prípravy zlúčenín podľa predkladaného vynálezu sú uvedené nižšie. Rozumie sa, že povaha substituentov potrebných pre požadovanú cieľovú zlúčeninu často definuje vhodný spôsob prípravy. Pokiaľ nie je nižšie špeciálne ináč uvedené, sú všetky skupiny v týchto postupoch definované vo všeobecnom popise. Detailnejšie postupy pre jednotlivé príklady sú uvedené nižšie v experimentálnej časti.
Spôsoby prípravy
Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu, kde vo vzorci I je X atóm kyslíka alebo síry, je'obecne možné vhodne pripraviť zo substituovanej salicylovej kyseliny podľa nižšie uvedenej obecnej schémy A.
Schéma A
χχ x
Pri tomto spôsobe sa aktivuje substituovaná salicylová kyselina IV a spoji sa s amínom. Niektoré, odborníkom dobre známe príklady aktivaČných metód, sú tvorba chloridu kyseliny alebo zmiešaného anhydridu a použitie spojovacích činidiel ako e 1,3-dicyklohexylkarbodiimid (DCC) . Prehlad týchto metód viď. Bodanszky M. : Principles of Peptide Synthesis. SpringerVerlag, New York, 1984. Rozumie sa, že výber použitej spojovacej metódy závisí na faktoroch ako je kompatibilita funkčných skupín a požadovaná kvantita. Obecne je v prípade použitia nechránenej salicylovej kyseliny vhodná tvorba chloridu kyseliny za použití tionylchlóridu. Následné pridanie amínu v prítomnosti amínovej báze ako je trietylamin alebo pyridín v aprotickom rozpúšťadle ako je dichlórmetán poskytne amid VI. Alternatívne je možné pracovať vo vodnom alebo dvojfázovom reakčnom prostredí s anorganickou bázou ako je hydroxid sodný alebo uhličitan draselný. Tato reakcia je známa ako Schotten-Baumannova reakcia a je popísaná v Bioorg. Med. Chem. Letters 1994, 4, 335. Zavedenie zbytku octovej kyseliny pri získaní derivátu fenoxyoctovej kyseliny VII sa typicky prevádza za použitia alkylačného činidla ako je etylbrómacetát alebo 2-chlorooctan sodný vo vodnom roztoku za prítomnosti báze ako je uhličitan sodný. Vhodné sú ale aj ďalšie spôsoby využívajúce bezvodé reakčné podmienky, ktoré sú odborníkom v tejto oblasti organickej syntézy dobre známe. Pokiaľ je požadovaný amid VIII, je možné esterový medziprodukt VII hydrolyzovať na kyselinu použitím buď vodnej kyseliny alebo báze. Tioamidový derivát X je možné pripraviť z odpovedajúceho amidu IX reakciou s činidlami ako je sírnik fosforečný v aprotickom rozpúšťadle ako je toluén. Tioamidový produkt X je možné získať analogicky ako amid VIII. Esterový medziprodukt IX je možné hydrolyzovať na kyselinu použitím buď vodnej kyseliny alebo báze.
Pokiaľ požadovaná substituovaná salicylová kyselina nie je k spôsobmi. Jeden
2-flourobenzoová ju pripraviť známymi schéma B, kde reaguje dispozícii, je možné vhodný spôsob uvádza kyselina XI s bázou imidazolidinóne (DMI) °C) .
v 1,3-dimetyl-2ako je hydroxid sodný zvýšenej teplote (vhodne okolo 135 pri
Schéma
Medziprodukt
arylová alebo heteroarylová skupina, je možné obecne syntetizovať použitím dobre známej reakcie katalyzovanej prechodným kovom ako je
Suzukiova a
Stilleova reakcia. Rozumie sa, že v závislosti na použitom chemickom postupe môžu byť potrebné ochranné skupiny P.
Použitie týchto obecných metód je popísané v práci T. W. Green a P. G. M. Wuts: Protective Groups in Organic Synthesis, 2.
vydanie, John Wiley a synovia, New York, 1991.
V Suzukiovej reakcii uvedenej vo schéme C môže reagovať poprípade substituovaný arylhalogenid XII s aryl- alebo heteroaryldihydroxyboránom a paládiovym katalyzátorom pri získaniu derivátov substituovanej salicylovej kyseliny XIII.
Tieto reakcie sa najčastejšie prevádzajú vo zmesi éterického a vodnej alebo alkoholického rozpúšťadla paládiového katalyzátora ako je to popísané
Pd(PPh3) 4, ako j e
Pd(OAc) 2, báze v prítomnosti
Pd(OAc)2/PPh3 alebo
1998, 39,
4467, J.
1992, 34,
1395. V odstrániť ochranu v prácach:
Org. Chem. 1999, 64, 1372 a Heterocycles prípade potreby je možné známymi postupmi za získania medziproduktu XIV. Obecný
Tetrahedron Lett.
prehľad Suzukiových spojovacích reakcií medzi boránmi a arylhalogenidmi viď.
95, 2457.
Miyaura N; Suzuki A. : Chem. Rev. 1995,
Schéma C
reakcia
xxxx
obecná metóda
Stilleova naviac slúži ako regioselektívnej syntézy medziproduktov substituovaných salicylových kyselín XIV ako ukazuj e nižšie uvedené schéma D.
Pri tomto spôsobe môže slúžiť zbytok salicylovej kyseliny ako buď organocínová zlúčenina alebo arylhalogenid.
Salicylstaniový derivát XV je možné vhodne pripraviť z odpovedajúceho arylbromidu Ar-Br (XII) reakciou s hexametyldistaniom (HMT) a paládiovým katalyzátorom ako je Pd(PPh3)4. Následne môže tento cínový medziprodukt reagovať s radou partnerov (t.j. vinyl/alyllhalogenid, vinyltriflát, aryl alebo heteroarylhalogenid a acylhalogenid XVI) v prítomnosti paládioveho katalyzátoru za zisku požadovanej aryl- alebo heteroarylovej skupiny spojenej s medziproduktom salicylovej kyseliny XIII. Naproti tomu môže halogénsalicylový derivát XII reagovať s radou cínových činidiel za podmienok Stilleovej reakcie pri získaní požadovaných substituovaných salicylových kyselín XII. Prehľad týchto postupov viď. (a) Heterocycles 1988, 27, 1585, (b) Synth. Comm. 1992, 22, 1627, (c) Synnlett 1993, 771, (d) Helv. Chim. Act. 1993, 76, 2356, (e) J. Org. Chem. 1994, 59, 4250 a Farina V., Krishnamurthy V., Scott W. : Organic Reactions, 1998, 50, 1-652.
Schéma D
Pre spojenie aryl- alebo heteroarylhalogenidov s amínmi, alkoholmi a sírnymi zlúčeninami za vzniku odpovedajúcich aryla heteroarylanilínov, éterov a tioéterov je tiež možné použiť reakcie katalyzované prechodnými kovmi. Obecný postup syntézy medziproduktov, kde je jednou z Ri_4 skupina -N(H)R7, je uvedený nižšie v schéme E.Typicky sa pritom nechá reagovať arylbromid alebo chlorid XII s medziproduktom XV obsahujúcim heteroatóm, bázu ako je terc-butoxid draselný alebo uhličitan cézny, paládiovym katalyzátorom ako je Pd2(dba>3 alebo (DPPF)PdCl2 a ligandom ako je BINAP alebo DPPF v toluéne alebo tetrahydrofuráne pri zvýšenej teplote, typicky 50-150 °C, za vzniku požadovaného medziproduktu XVI.
Schéma E
RrNHj
BINAP jjy CSjCQ}
I.iiuin 100 ®C
Podrobnejší popis týchto chemických postupov viď. (a) J. Chem.
Soc. f Perkin Trans. 1998, 1, 2615, (b) Acc. Chem. Res. 1998,
31, 805, (c) Tetrahedron Letters, 1997, 38, 6359.
Okrem syntézy medzitroduktov substituovaných salicylových kyselín je možné spojovacie reakcie katalyzované prechodnými kovmi tiež použit pre prípravu cieľových zlúčenín z pokročilých medziproduktov. Napríklad ako uvádza schéma F, poskytuje reakcia medziproduktu bromidu XVII s aryl- alebo heteroaryldihydroxyboránom alebo cínovým medziproduktom R-M, pri použití Pd ako katalyzátoru, požadovaný arylový a heteroarylový produkt XVIII. Obecne je vhodnosť tohoto postupu daná ľahkosťou syntézy pokročilých medziproduktov typu XVII a dostupnosťou aryl- a heteroaryldihydroxyboránov a cínových derivátov.
Schéma F
XVIX
O
XVIIX
Odborníkom v tejto oblasti je zrejmé, že sa môžu líšiť východzie látky a reakčné podmienky, môže sa meniť poradie reakcií a môžu sa použiť aj ďalšie kroky za účelom prípravy zlúčenín podľa predkladaného vynálezu, ako demonštrujú nasledujúce príklady. Pre dosiahnutie niektorých vyššie uvedených transformácii môže byť v niektorých prípadoch nezbytná ochrana niektorých reaktívnych skupín. Obecne, pre tieto ochranné skupiny a potrebné podmienky pre ich zavedenie a odstránenie, postačujú vedomosti odborníkov v oblasti organickej syntézy. Všetky články a odkazy, vrátane patentov, sa v tejto prihláške uvádzajú ako referencie.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príprava zlúčenín podľa predkladaného vynálezu je ďalej ilustrovaná nasledujúcimi príkladmi, ktoré však vynález ani v pôsobnosti ani v duchu žiadnym spôsobom neobmedzujú na špecifické postupy a zlúčeniny popisané v príkladoch.
Príklad 1 [2- (4-Bróm-2-flóurbenzylkarbamoyl) -5-chlórf enoxy] -octová kyselina
rVHH <YB'
JU
n 0 1 F
Krok 1: N-(4-bróm-2-fluórbenzyl)-4-chlór-2-hydroxybenzamid:
Roztok 5-chlór-2-hydroxybenzoovej kyseliny (20,0 g, 116 mmol) v heptáne (232 ml, 0,5 M) sa nechá reagovať s tionylchloridom (25,4 ml, 348 mmol) a zmes sa 6 hodín zahrieva na 60 ’C. Po ochladení na teplotu miestnosti sa roztok zahustí za zníženého tlaku a získa sa 5-chlór-2-hydroxybenzoylchlorid ako hustý žltý oleje (22 g), ktorý sa použije v nasledujúcom kroku bez ďalšieho čistenia.
Roztok 5-chlór-2“hydroxybenzoylchloridu (4,00 g, 23,2 mmol) v dichlórmetáne (46 ml, 0,5 M) amínom (6,46 ml, 46,4 mmol) (6,10 g, 30,1 mmol). Zmes sa miestnosti, potom sa postupne sa nechá reagovať s trietyla 4-bróm-2-fluórbenzylamínom mieša 16 hodín pri teplote premyje 2N HCI a nasýteným roztokom chloridu sodného. Organická vrstva sa vysuší síranom sodným, filtruje sa a zahustí. Čistenie pomocou MPLC (10-50 % etylacetátu v heptáne, 23 ml/min, 70 min) poskytne N-(4-bróm-
2-fluórbenzyl)-4-chlór-2-hydroxybenzamid vo forme bielej kryštalickej látky (4,4 g, 53 %) : teplota tavenia 159-161 °C, Rf 0,49 (30 % etylacetátu v heptáne).
XH NMR (DMSO-dg, . 300 MHz) δ 12,56 (šs, 1H) , 9,28 (št, J = 5, 4
Hz, 1H) , 7,88 (d, J = 6, 0 Hz, 1H) , 7,50 (dd, Jr = 9,9 Hz, J2 =
1,8 Hz, 1H) , 7,37 (dd, Jx = 8,4 Hz, J2 = 1,8 Hz, 1H) , 7,33 (dd,
Ji = 15,9 Hz, J2 = 8,1 Hz, 1H) , 6, 99-6, 93 (m, 2H) , 4,50-4,46 (m, 2H) .
ESI-LC/MS m/z vypočítaný pre Ci4HioBrClFN02: 358, 6; nájdený
360, 0 (M + 1) + . Elementárna analýza vypočítaná pre
Ci4Hi0BrClFNO2: C 46, 89; H 2,81; N 3,91; Cl 19,78. Nájdená C 46, 89; H 2,81; N 3,90; Cl 19,73.
O
F
Krok 2: Etylester [2-(4-bróm-2-flórbenzylkarbamoyl)-5-chlórfenoxy]-octovej kyseliny:
Roztok N- (4-bróm-2-fluórbenzyl) -4-chlór-2-hydroxybenzamidu (3,25 g, 9,06 mmol) v acetóne (45 ml, 0,2 M) sa nechá reagovať s vodným roztokom K2CO3 (2 M, 6,8 ml, 14 mmol) a etylbrómacetátom (1,2 ml, 11 mmol). Zmes sa zahrieva 8 hodín na 50 °C, roztok sa ochladí na teplotu miestnosti a zahustí sa za zníženého tlaku, dokiaľ sa neodstráni väčšina acetónu. Roztok sa okyslí na pH 1-2 pomocou 2N HCI, zriedi sa etylacetátom a premyje nasýteným roztokom chloridu sodného. Organická vrstva sa vysuší síranom sodným, filtruje sa a zahustí. Čistenie pomocou MPLC (10-60 % etylacetáte v heptáne, 23 ml/min, 70 min) poskytne etylester [2- (4-bróm-2-fluórbenzylkarbamoyl)-5chlórfenoxy]-octovéj kyseliny vo forme bielej kryštalickej látky (3,78 g, 94 %); teplota tavenia 126-127 °C; Rf 0,61 (50 % etylacetátu v heptáne).
XH NMR (DMSO-dg, 300 MHz) δ 8,90 (t, J = 6 Hz, 1H) , 7,82 (d, J =
8,4 Hz, 1H), 7,52-7-47 (m, 1H), 7,39-7,31 (m, 2H) , 7,28 (d, J = 1,8 Hz, 1H) , 7,14 (dd, Ji = 8,4 Hz, J2 = 1,8 Hz, 1H) , 5,00, (s, 2H) , 4,49 (d, J = 6 Hz, 2H) , 4,16 (g, J = 7,2 Hz, 2H) , 1,18 (t, J = 6,6 Hz, 3H).
ESI-LC/MS m/z vypočítaný pre Ci8Hi6BrClFNO4: 444,7; nájdený
446, 0 (M + 1)+. Elementárna analýza vypočítaná pre
Ci8Hi6BrClFNO4: C 48, 62; H 3,63; N 3,15; Cl 15,95. Nájdená C 48,57; H 3,63; N 3,11; Cl 16,00.
O F
Krok 3: [2-(4-bróm-2-fluórbenzylkarbamoyl)-5-chlórfenoxy] octová kyselina:
Roztok etylesteru [2- (4-bróm-2-fluórbenzylkarbamoyl)-5-chlórfenoxy]-octovej kyseliny (3,20 g, 7,20 mmol) v etanole (36 ml, 0,2 M) sa ochladí na 0 °C a pridá sa vodný roztok NaOH (1,25 M, 28,8 ml, 36,0 mmol). Zmes sa mieša 30 minút, roztok sa vytemperuje na teplotu miestnosti a mieša sa ďalšie 4 hodiny. Potom sa okyslí na pH 1-2 pomocou 2N HCI, zriedi sa etylacetátom a premyje nasýteným roztokom chloridu sodného. Organická vrstva sa vysuší síranom sodným, filtruje sa, zahustí a získa sa [2-(4-bróm-2-fluórbenzylkarbamoyl)-5chlórfenoxy]-octová kyselina vo forme bielej kryštalickej látky (2,91 g, 97 %): teplota tavenia 184-185 °C; Rf 0,31 (20 % metanolu v dichlórmetáne).
3Η NMR (DMSO-d6, 300 MHz ) δ 13,40 (šs, 1H) , 9, 05 (t, J = 5,7
Hz, 1H) , 7,83, (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 10, 5 Hz,
1Hz), 7,38-7,32 (m, 2H), 7,26 (d, J = 1 ,8 Hz, 1H) , 7,13 (dd , Ji
= 8,4 Hz, J2 = 1,5 Hz, 1H) , 4,91 (s, 2H) , 4,49 (d, J = 5,7 Hz, 2H) .
ESI-LC/MS m/z vypočítaný pre Ci6Hi2BrClFNO4: 416,6; nájdený
418,0 (M + 1) + . Elementárna analýzy vypočítaná pre
Ci6H12BrClFNO4: C 46,13; H 2,90; N 3,36; Cl 17,02. Nájdená C 46,04; H 2,89; N 3,31; Cl 17,09.
Príklad 2 (2-Benzylkarbamoyl-5-chlórfenoxy)-octová kyselina
(2-Benzylkarbamoyl-5-chlórfenoxy)-octová kyselina sa pripraví analogickým spôsobom popísaným v príklade 1, ale v kroku 1 sa miesto hydrochloridu 4-bróm-2-fluórbenzylamínu použije benzylamín. Teplota tavenia 145-146 °C; Rf 0, 48 (20 % metanolu v dichlórmetáne).
XH NMR (DMSO-dg 300 MHz) δ 13, 37 (s, 1H) , 9,09 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,86 (d, Ji = 8,4 Hz, J2 = 1,8 Hz), 7,34-7,18 (M, 6H) ,
7,14 (dd, Ji = 8,4 Hz, J2 = 1,8 Hz, 1H) , 4,92 (S, 2H) , 4,50 (d, J = 6, 0 Hz, 2H) .
ESI-LC/MS m/z vypočítaný pre Ci6Hi4ClNO4: 319,74; nájdený 318,0 (Μ-l)-. Elementárna analýza vypočítaná pre Ci6Hi4ClNO4: C 60,10; H 4,41; N 4,38; Cl 11,09. Nájdená: C 60,03; H 4,49; N 4,36; Cl 11,05.
Príklad 3 [5-Chlór-2-(3-fluórbenzylkarbamoyl)-fenoxy]-octová kyselina
O [5-Chlór-2-(3-fluórbenzylkarbamoyl)-fenoxy]-octová kyselina sa pripraví analogickým postupom popísaným v príklade 1, ale miesto hydrochloridu 4-bróm-2-fluórbenzylamínu sa v kroku 1 použije 3-fluórbenzylamin. Teplota tavenia 155 °C; Rf 0,43 (20 % metanolu v dichlórmetáne).
XH NMR (DMSO-ds 300 MHz) δ 10,81 (šs, 1H) , 7,73 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,34-7,27 (m, 1H) , 7,19-7,11 (m, 2H), 7,05 (dd, Ji = 8,3
Hz, J2 = 1,7 Hz, IH), 6,99 (dt, Ji = 8,3 Hz, J2 = 2,0 Hz, IH) ,
4,51-4,47 (m, 4 H) .
ESI-LC/MS m/z vypočítaný pre Ci6Hi3ClFNO4: 337,7; nájdený 336,
338,0 (M-l, M+l)*. Elementárna analýzy vypočítaná pre Ci6Hi3C1FNO4: C 54,02; H 4,25; N 3,94; Cl 9,97. Nájdená C 53, 94; H 3,75; N 3, 91; Cl 9,99.
Príklad 4 [5-Chlór-2-(3-trifluórmetylbenzylkarbamoyl)-fenoxy]-octová kyselina [5-Chlór-2-(3-trifluórmetylbenzylkarbamoyl)-fenoxy]-octová sa pripraví analogickým postupom popísaným v príklade 1, ale v kroku 1 sa miesto hydrochloridu 4-bróm-2-fluórbenzylamínu použije 3-(trifluórmetyl)benzylamín: teplota tavenia 179-181 °C; Rf 0,76 (20 % metanolu v dichlórmetáne).
ľH NMR (DMSO-dg 300 MHz) δ 13,36 (ŠS, IH) , 9,17 (t, J = 6,2 Hz, IH), 7,84 (d, Jj = 8,1 Hz, IH) , 7, 67-7,52 (m, 4 H), 7,27 (d, J = 1,8 Hz, IH) , 7,15 (dd, Jx = 8,3 Hz, J2 = 2,0 Hz, IH) , 4,93 (9, 2H), 4,59 (d, J = 6 Hz, 2H).
ESI-LC/MS m/z vypočítaný pre Ci7Hi5ClF3NO4: 387,7; nájdený 388,0 (M+l) + . Elementárna analýza vypočítaná pre C17H15CIF3NO.;: C 52, 66; H 3,38; N 3,61; Cl 9,14. Nájdená C 52,57; H 3,39; N 3,55; Cl 9,21.
Príklad 5 [2- (3-Nitrobenzylkarbamoyl) -5-chlórfenoxy]-octová kyselina
O [2-(3-Nitrobenzylkarbamoyl)-5-chlórfenoxy]-octová kyselina sa pripraví analogickým postupom popísaným v príklade 1, ale miesto hydrochloridu 4-bróm-2-fluórbenzylamínu sa v kroku 1 použije hydrochlorid 3-nitrobenzylamínu. Teplota tavenia 200 °C; Rf 0,25 (20 % metanolu v dichlórmetáne).
XH NMR (DMSO-ds 300 MHz) δ 13,35 (šs, 1H) , 9,21 (št, J = 5,4 Hz, 1H) , 8,18 (šs, 1H) 8, 05-8,07 (m, 1H) , 7,82 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 7,81 (t, J = 9,3 Hz, 1H) , 7,60 (t, J = 7,8 Hz, 1H) , 7,25 (d, J = 2,1 Hz, 1H) , 7,13 (dd, Jx = 8,4 Hz, J2 = 1,9 Hz, 1H) , 4,91 (s, 2H) , 4,61 (d, J = 6,3 Hz, 2H) .
ESI-LC/MS m/z vypočítaný pre Ci6Hi3ClN2O6: 364,1; nájdený 365,0 (M+l) + . Elementárna analýza vypočítaná pre C16H13CIN2O6: C 52, 96; H 3,59; N 7,68; Cl 9,72. Nájdená C 52, 63; H 3,64; N 7,60; Cl 9, 81.
Príklad 6 [5-Chlór-2- (4-chlórbenzylkarbamoyl) -fenoxy]-octová kyselina
O [5-Chlór-2-(4-chlórbenzylkarbamoyl)-fenoxy]-octová kyselina sa pripraví analogickým postupom popísaným v príklade 1, ale miesto hydrochloridu 4-bróm-2-fluórbenzylamínu sa v kroku 1 použije 4-chlórbenzylamín. Teplota tavenia 184-186 °C; Rf 0,49 (20 % metanolu v dichlórmetáne).
XH NMR (DMSO-de 300 MHz) δ 13,34 (šs, 1H) , 9,10 (t, J = 6,2 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 7,35 (s, 4H) , 7,25 (d, J = 1,8 Hz, 1H) , 7,13 (dd, Jx = 8,3 Hz, J2 = 2,0 Hz, 1H) , 4,91 (s, 2H) ,
4,48 (d, J = 6 Hz, 2H) .
ESI-LC/MS m/z vypočítaný pre C16H13C12NO4: 354,2; nájdený 354,0, 355, 0 (M, M+l) + . Elementárna analýza vypočítaná pre C16H13C12NO4: C 54,26; H 3,70; N 3,95; Cl 20,02. Nájdená C 54,30; H 3,74; N 3,90; Cl 20,10.
Príklad 7 [2- (4-Brómbenzylkarbamoyl) -5-chlórfenoxy] -octová kyselina
3r
O [2-(4-Brómbenzylkarbamoyl)-5-chlórfenoxy]-octová kyselina sa pripraví analogickým postupom popísaným v príklade 1, ale miesto hydrochloridu 4-bróm-2-fluórbenzylamínu sa v kroku 1 použije hydrochlorid 4-brómbenzylamínu. Teplota tavenia 172 173 °C; Rf 0, 63 (20 % metanolu v dichlórmetáne).
3H NMR (DMSO-de 300 MHz) δ 9,10 (t, J = 5, 6 Hz, 1H) , 7,84 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 7,50-7, 46 (m, 2H) , 7,30-7, 24 (m, 3 H), 7,13 (dd, Jf = 8,4 Hz, J2 = 2,0 Hz, 1H) , 4,91 (s, 2H) , 4,46 (d, J =
5,7 Hz, 2H).
ESI-LC/MS m/z vypočítaný pre Ci6Hi3BrClNO4: 398, 6; nájdený 399,0 (M+l)+, 400 (M+2)+. Elementárna analýza vypočítaná pre
Ci6Hi3BrClNO4: C 48,21; H 3,29; N 3,51; Cl 17,79; Br 40, 09. Nájdená C 48,53; H 3,70; N 3,21; Cl 17,89; Br 40,32.
Príklad 8 [5-Chlór-2- (4-metoxybenzylkarbamoyl) -fenoxy]-octová kyselina
[5-Chlór-2-(4-metoxybenzylkarbamoyl)-fenoxy]-octová kyselina sa pripraví analogickým postupom popísaným v príklade 1, ale miesto hydrochloridu 4-bróm-2-fluórbenzylamínu sa v kroku 1 použije hydrochlorid 4-metoxybenzylamínu. Teplota tavenia 178 - 179 °C; Rf 0,80 (20 % metanolu v dichlórometáne).
TH NMR (acetón-dó 300 MHz) δ 9,02 (šs, 1H) , 8,09 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 7,32 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,25 (d, J = 2,1 Hz, 1H) ,
7,15 (dd, Ji = 8,6 Hz, J2 = 1,8 Hz, 1H) , 6,85 (dd, Ji = 6,6 Hz, J2 = 2,1 Hz, 2H), 5,0 (s, 2H) , 4,54 (d, J = 6 Hz, 2H) , 3,76 (s, 3H) .
ESI-LC/MS m/z vypočítaný pre C20H22CINO5: 349, 8; nájdený 350,0 (M+l) + . Elementárna analýza vypočítaná pre C2oH22C1N05: C 58,38; H 4,61; N 4,00. Nájdená C 58,35; H 4,75; N 3,87.
Príklad 9 [5-Chlór-2- (4-trifluórmetoxybenzylkarbamoyl)-fenoxy]-octová kyselina
[5-Chlór-2-(4-trifluórmetoxybenzylkarbamoyl)-fenoxy]-octová kyselina sa pripraví analogickým postupom popísaným v príklade 1, ale miesto hydrochloridu 4-bróm-2-fluórbenzylamínu sa v kroku 1 použije (4-trifluórmetoxy)-benzylamín. Teplota tavenia 184-185 °C; Rf 0,41 (20 % metanolu v dichlórmetáne).
NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 9,18 (t, J = 6 Hz, 1H) , 7,85 (J =
8,4 Hz, 1H) , 7, 47-7,42 (m, 2H) , 7, 32-7,26 (m, 3H) , 7,14 (dd, Ji = 8,4 Hz, J2 = 1,8 Hz, 1H) , 4,92 (s, 2H) , 4,53 (d, J = 6 Hz,
2H) .
ESI-LC/MS m/z vypočítaný pre C17H13CIF3NO5: 403, 7; nájdený 404,0 (M+l)+.
Príklad 10 [5-Chlór-2- (2, 6-difluórbenzylkarbamoyl) -fenoxy] -octová kyselina
[5-Chlór-2-(2,6-difluórbenzylkarbamoyl)-fenoxy]-octová kyselina sa pripraví analogickým postupom popísaným v príklade 1, ale miesto hydrochloridu 4-bróm-2-fluórbenzylamínu sa v kroku 1 použije hydrochlorid 2,6-difluórbenzylamínu. Teplota tavenia 188-190 °C; Rf 0,76 (20 % metanolu v dichlórmetáne).
XH NMR (acetón-d6z 300 MHz) δ 8, 86 (šs, 1H) , 8,07 (d, J = 8,4
Hz, 1H) , 7,37 (dt, = 7,2 Hz, J2 = 1,8 Hz, 1H), 7,24 (d, J =
1,5 Hz, 1H) , 7,15 (dd, Ji = 8, 6 Hz, J2 = 1,5 Hz, 1H) , 6,99 (t,
J = 7,8 Hz, 1H) , 4,97 (s, 2H) , 4,69 (d, J = 5,1 Hz, 2H) .
ESI-LC/MS m/z vypočítaný pre C16H22CIF2NO4: 355, 72; nájdený 356 (M+l)+. Elementárna analýza vypočítaná pre C16H12CIF2NO4: C 54, 02; H 3,40; N 3,94; Cl 9,97. Nájdená C 53,43; H 3,46; N 3,83; Cl 9,82.
Príklad 11 [5-Chlór-2- (3-fluór-5-trifluórmetylbenzylkarbamoyl) -fenoxy]octová kyselina
[5-Chlór-2-(3-fluór-5-trifluórmetylbenzylkarbamoyl)-fenoxy]octová kyselina sa pripraví analogickým postupom popísaným v príklade 1, ale miesto hydrochloridu 4-bróm-2-fluórbenzylaminu sa v kroku 1 použije 3-fluór-5-(trifluórmetyl)-benzylamín. Teplota tavenia 160-162 °C; Rf 0, 42 (20 % metanolu v dichlórmetáne).
NMR (DMSO-ds 300 MHz) δ 13,34 (šs, 1H), 9,16 (t, J = 6 Hz,
1H), 7,83 (d, J = 8,7 Hz, 1H) , 7, 55-7, 47 (m, 3 H), 7,27 (d, J = 2,1Hz, 1H), 7,14 (dd, Ji = 8,4 Hz, J2 = 1,8 Hz, 1H) , 4,93 (s, 2H) , 4,59 (d, J = 6,3 Hz, 2H) .
ESI-LC/MS m/z vypočítaný pre C17H12CIF4NO4: 405, 73; nájdený
406, 0 (M+l) + . Elementárna analýza vypočítaná pre C17HJ.2CIF4NO4 : C
50,32; Η 2,98; N 3,45; Cl 8,74. Nájdená C 50,28; H 3,01; N
3,40; Cl 8,79.
Príklad 12 [2- (3,5-Bis-trifluórinetylbenzylkarbamoyl) -5-chlórfenoxy] octová kyselina
[2-(3, 5-Bis-trifluórmetylbenzylkarbamoyl)-5-chlórfenoxy]octová kyselina sa pripraví analogickým postupom popísaným v príklade 1, ale miesto hydrochloridu 4-bróm-2-fluórbenzylamínu sa v kroku 1 použije 3,5-(bis-trifluórmetyl)-benzylamín. Teplota tavenia 191-193 °C; Rf 0,23 (20 % metanolu v dichlórmetáne).
3H NMR (DMSO-ds 300 MHz) δ 13,34 (šs, IH) , 9,20 (t, J = 6 Hz, IH) , 8,01-7,97 (m, 3 H), 7,80 (d, J = 3 Hz, IH) , 7,26 (d, J =
1,8 Hz, IH) , 7,14 (dd, Ji = 8,7 Hz, J2 - 2,1 Hz, IH) , 4,92 (s,
2H) , 4, 67 (d, J = 6 Hz, 2H) .
ESI-LC/MS m/z vypočítaný pre Ci8Hi2ClF6NO4: 455, 7; nájdený 456,0 (M+l) + . Elementárna analýza vypočítaná pre CieH^ClFgNCh: C 47,44; H 2,65; N 3,07; Cl 7,78. Nájdená C 47,53; H 2,72; N 3,06; Cl 7,86.
Príklad 13 [5-Chlór-2- (35-dimetoxybenzylkarbamoyl) -fenoxy] -octová kyselina
[5-Chlór-2-(3,5-dimetoxybenzylkarbamoyl)-fenoxy]-octová kyselina sa pripraví analogickým postupom popísaným v príklade 1, ale miesto hydrochloridu 4-bróm-2-fluórbenzylamínu sa v kroku 1 použije 3,5-dimetoxybenzylamín. Teplota tavenia 163 °C; Rf 0,57 (20 % metanolu v dichlórometáne).
XH NM [R (DMSO-de 300 MHz) δ 13,39 (šs, 1H), 9,04 (t, J = 6, ,2Hz,
1H) , 7, 86 (d, J = 8,2 Hz, 1H) , 7,25 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,14
(dd, Jl = 8,2Hz, J2 = 1,9 Hz, 1H) , 6,49 (d, J = 2,2Hz, 2H) ,
6, 34 (t , J = 2,4 Hz, 1H), 4,93 (s,2H) , 4,43 (d, J = 6 Hz, 2H) ,
3, 69 (s , 6 H) .
ESI-LC/MS m/z vypočítaný pre Ci8Hi8C1NO6: 379, 8; nájdený 380,0 (M+l)+. Elementárna analýza vypočítaná pre CieHieCiNOe: C 56, 92; H 4,78; N 3,69; Cl 9,33. Nájdená C 56, 93; H 4,84; N 3,76; Cl 9,25.
Príklad 14 [3-Chlór-2- (3,4-dichlórbenzylkarbamoyl) -fenoxy] -octová kyselina
O [3-Chlór-2-(3,4-dichlórbenzylkarbamoyl)-fenoxy]-octová kyselina sa pripraví analogickým postupom popísaným v príklade
1, ale miesto hydrochloridu 4-bróm-2-fluórbenzylamínu sa v kroku 1 použije 3,4-dichlórbenzylamín. Teplota tavenia 177178 °C; Rf 0,39 (20 % metanolu v dichlórmetáne).
XH NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 9,19 (t, J = 6,0 Hz, 1H) , 7,81 (d,
J = 8,1Hz, 1H) , 7,55 (d, J = 5,1Hz, 1H) , 7,55, (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,31 (dd, J1 = 8,1Hz, J2 = 2,1Hz, 1H) , 7,25 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,12 (dd, Ji = 8,4 Hz, J2 = 1,8 Hz, 1H) , 4,90 (9, 2H) ,
4,48 (d, J = 6,0 Hz, 2H) .
ESI-LC/MS m/z vypočítaný pre C16H12CI3NO4: 387, 0; nájdený 388,0 (M+l) + . Elementárna analýza vypočítaná pre Ci6Hi2Cl3NO4: C 49, 45; H 3,11; N 3,60; Cl 27,37. Nájdená C 49, 36; H 3,16; N 3,53; Cl 27,25.
Príklad 15 {2-[(Benzo[1,3]dioxol-5-yl-metyl)-karbamoyl]-5-chlórfenoxy}octová kyselina
O (2-[(Benzo[1,3]dioxol-5-yl-metyl)-karbamoyl]-5-chlórfenoxy}octová kyselina sa pripraví analogickým postupom popísaným v príklade 1, ale miesto hydrochloridu 4-bróm-2-fluórbenzylaminu sa v kroku 1 použije piperonylamín. Teplota tavenia 208 - 209 °C; Rf 0,25 (10 % metanolu v dichlórmetáne).
XH NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 13,38 (šs, 1H) , 9,02 (t, J = 6, 0 Hz; 1H), 7,84 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 7,24 (d, J = 1,2 Hz, 1H) , 7,13 (dd, Ji = 8,1Hz, J2 = 0,9 Hz, 1H) , 6,87 (s, 1H) , 6,83-6,73 (m, 2H) , 5,94 (9, 2H) , 4,9 (s, 2H) , 4,39 (d, J = 6,0 Hz, 2 H).
ESI-LC/MS m/z vypočítaný pre Ci7Hi4C1NO6: 363, 1; nájdený 362,0 (M-l). Elementárna analýza vypočítaná pre Ci7Hi4C1NO6: C 56,13; H 3,88; N 3,85; Cl 9,75. Nájdená C 56,24; H 3,88; N 3,82; Cl 9, 84.
Príklad 16 [2- (4-Bróm-2-fluórbenzylkarbamoyl) -5-metoxyfenoxy) -octová kyselina &r
Krok 1: 3-(4-bróm-2-fluórbenzyl)-7-metoxy-benzo [e] [1,3] oxazín2,4-dión:
Roztok 2-hydroxy-4-metoxybenzoovej kyseliny (2,04 g, 12,2 mmol) v tetrahydrofuráne (20 ml, 0,6 M) sa ochladí na 0 °C. Potom sa pridá diizopropyletylamín (4,4 ml, 25,3 mmol) a etylchlórformiát (2,4 ml, 25,1 mmol) a zmes sa mieša 1 hodinu pri teplôt miestnosti. Potom sa pridá roztok 2-fluór-4brómbenzylamínu (2,92 g, 12,1 mmol) a diizopropyletylamínu (4,4 ml, 25,3 mmol) v tetrahydrofuráne (15 ml). Zmes sa mieša 22 hodín pri teplote miestnosti, potom sa zriedi etylacetátom a postupne premyje 2N HCI, nasýteným roztokom hydrouhličitanu sodného a nasýteným roztokom chloridu sodného. Organická vrstva sa vysuší síranom sodným, filtruje sa a zahustí. Surová pevná látka sa čistí rekryštalizáciou z heptánu a etylacetátu a získa sa 3-(4-bróm-2-fluórbenzyl)-7-metoxy-benzo[e] [1,3]oxazín-2,4-dión (1,68 g, 36 %).
ľH NMR (DMSO-de, '300 MHz) δ 7,87 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 7,53 (dd, Ji = 10,5 Hz, J2 = 1,1 Hz, 1H) , 7,33-7,34 (m, 2H) , 7,03-6,99 (m, 2H), 5,02 (s, 2H), 3,87 (s, 3H).
Krok 2: N-(4-Bróm-2-fluórbenzyl)-2-hydroxy-4-metoxybenzamid:
Roztok 3-(4-bróm-2-fluórbenzyl)-7-metoxy-benzo[e][l,3]oxazín2,4-diónu (1,67 g, 4,4 mmol) v etanolu (50 ml, 0,06 M) sa ochladí na teplotu 0 °C a pridá sa vodný roztok KOH (0,673 g,
11,9 mmol, 1,2 M). Po 3 hodinách sa reakčná zmes okyslí na pH 1-2 pomocou 2N HCI a extrahuje sa trikrát etylacetátom. Spojené organické extrakty sa premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia sa síranom sodným, filtrujú sa a zahustia. Surový pevný produkt sa rekryštalizuje z heptánu a etylacetátu a získa sa N- (4-bróm-2-fluórbenzyl) -2-hydroxy-4metoxybenzamíd vo forme bielej kryštalickej látky (1,10 g, 71 %), teplota tavenia 128-129,5 °C; Rf 0,28 (25 % etylacetátu v heptáne).
XH NMR (DMSO-dg, 300 MHz) δ 12,70 (šs, 1H) , 9,14 (št, J = 5,2Hz, 1H) , 7,80 (d, J = 8,5 Hz, 1H) , 7,50 (d, J = 8,5 Hz, 1H) , 7,40-7,25 (m, 2H) , 6, 50-6, 48 (m, 2H) , 4,45 (d, J = 5,2Hz, 2H) , 3,75 (s, 3H) .
ESI-LC/MS m/z vypočítaný pre Cj.5Hi3BrFNO2: 353, 0; nájdený 352,0 (Μ-l)-. Elementárna analýza vypočítaná pre Ci5Hi3BrFNO2: C 50,87; H 3,70; N 3,95. Nájdená C 50,70; H 3,73; N 3,91.
Br
Krok 3: etylester [2-(4-bróm-2-fluórbenzylkarbamoyl) -5metoxyfenoxy]-octovej kyseliny:
Roztok N- (4-bróm-2-fluórbenzyl) -2-hydroxy-4-metoxybenzamidu (2,33 g, 6,9 mmol) v acetóne (35 ml, 0,2 M) sa nechá reagovať s vodným roztokom uhličitanu draselného (2M, 5,0 ml, 10,0 mmol) a etylbrómacetátom (0,9 ml, 8,1 ml). Zmes sa zahrieva
2,5 hodiny na 50 °C, potom sa ochladí na teplotu miestnosti a zahustí za zníženého tlaku, čím sa odstráni väčšina acetónu. Roztok sa okyslí na pH 1-2 pomocou 2N HC1, zriedi sa etylacetátom a premyje nasýteným roztokom chloridu sodného. Organická vrstva sa vysuší síranom sodným, filtruje sa a zahustí. Čistenie pomocou MPLC (10-60 % etylacetátu v heptáne, 23 ml/min, 70 min) poskytne etylester [2-(4-bróm-2fluórbenzylkarbamoyl)-5-metoxyfenoxy]-octovej kyseliny vo forme bieleho pevného produktu (2,86 g, 97 %).
XH NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8,85 (št, J = 6, 0 Hz, 1H) , 7,85 (d, J = 9,0 Hz, 1H) , 7,50 (dd, Ji = 9,7 Hz, J2 = 1,7 Hz, 1H) , 7,387-26 (m, 3 H), 6, 68-6, 65 (m, 1H), 4,96 (s, 2H) , 4,49 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,16 (kv, Jx = 14,3 Hz, J2 = 1,7 Hz, 2H) , 3,79 (s, 3H) , 1,18 (t, J = 6, 6 25 Hz, 3H) .
Krok 4: [2-(4-bróm-2-fluórbenzylkarbamoyl)-5-metoxyf enoxy] octová kyselina:
Roztok etylesteru [2-(4-bróm-2-fluórbenzylkarbamoyl)-5-chlórfenoxy]-octovej kyseliny (1,23 g, 2,8 mml) v etanole (16 ml,
0,18 M) sa ochladí na 0 °C a pridá sa vodný roztok NaOH (1,25Μ, 7,0 ml, 8,7 mmol). Zmes sa mieša 2,5 hodiny, roztok sa vytemperuje na teplotu miestnosti a mieša sa ďalších 24 hodín. Potom sa okysli na pH 1-2 pomocou 2N HCI, zriedi sa etylacetátom a premyje nasýteným roztokom chloridu sodného. Organická vrstva sa vysuší síranom sodným, filtruje, zahusti a získa sa [2- (4-bróm-2-fluórbenzylkarbamoyl)-5-metoxyfenoxy] octová kyselina vo forme bieleho pevného produktu (1,03 g, 89 %), teplota tavenia 203-204 °C; Rf 0,10 (10 % metanolu v dichlórmetáne).
JH NMR (DMSO-ds, 30 0 MHz) δ 9, 02 (št, J = 5, 9 Hz, 1H) , 7, , 84,
(d, J = 8,2Hz,1H), 7,50, (šd, J -- -- 8,7 Hz, 1H), 7,48-7,29 (m,
2H) , 6, 69-6, 80 (m, 2H) , 4, 87 (s, 2H) , 4,49 (d, J = 5,8 Hz,
2H) , 3,79 (s, 3H) .
ESI-LC/MS m/z vypočítaný pre CnHisBrFNOs: 411,0; nájdený 412,0 (M+l)’. Elementárna analýza vypočítaná pre CnHisBrFNOs: C 49, 53; H 3,67; N 3,40. Nájdená C 49, 48; H 3,68; N 3,39.
Príklad 17 [2- (4-Bróm-2-fluórbenzylkarbamoyl)-4-chlórfenoxy]-octová kyselina
[2-(4-Bróm-2-fluórbenzylkarbamoyl)-4-chlórfenoxy]-octová kyselina sa pripraví analogickým postupom popísaným v príklade
16, ale miesto 2-hydroxy-4-metoxybenzoovej kyseliny sa v kroku 1 použije 5-chlórsalicylová kyselina. Rf 0,10 (10 % ethylacetátu v dichlórmetáne).
ΤΗ NMR (DMSO-d6, 300 Hz) δ 9,13 (št, J = 5,7 Hz, 1H) , 7,76 (d, J = 2,7 Hz, 1H) , 7,55-7,46 (m, 2H) , 7,42-7,30 (m, 2H) , 7,16 (d, J = 8,7 Hz, 1H) , 4,86 (s, J = 6,3 Hz, 2H) , 4,49 (d, J = 6, 3 Hz 2H) .
ESI-LC/MS m/z vypočítaný pre Ci6Hi2BrClFNO4: 415,0 nájdený 416,5 (M+I)~.
Príklad 18 [2-(4-Bróm-2-fluórbenzylkarbamoyl)-4-fluórfenoxy]-octová kyselina
Br [2-(4-Bróm-2-fluórbenzylkarbamoyl)-4-fluórfenoxy]-octová
I kyselina sa pripraví analogickým postupom popísaným v príklade 1, ale miesto 4-chlórsalicylové kyseliny sa v kroku 1 použije
5-fluórsalicylová kyselina. Teplota tavenia 145-146 °C.
3H NMR (DMSO - d6, 300 MHz) δ 9,22 (št, J = 5, 7 Hz, 1H) , 7,56 (dd, Ji = 9,3 Hz, J2 = 3,6 Hz, 1H) , 7,49 (šdd, Ji = 9,0 Hz, J2 =
1,5 Hz, 1H), 7,41-7,29 (m, 3H) , 7,16 (dd, Jx = 9,3 Hz, J2 =
4,2Hz, 1H) , 4,84 (9, 2H) , 4,50 (d, J = 5,4 Hz, 2H) .
ESI-LC/MS m/z vypočítaný pre Ci6Hi2BrFNO4: 399, 0; nájdený 400,0 (M+l) + . Elementárna analýza vypočítaná pre Ci6Hi2BrFNO4: C 48,02; H 3,02, N 3,50. Nájdená C 48,09; H 3,05; N 3,43.
Príklad 19 [2-(4-Bróm-2-fluórbenzylkarbamoyl)-4-fluórfenoxy]-octová kyselina
[2-(4-Bróm-2-fluórbenzylkarbamoyl)-4-fluórfenoxy]-octová kyselina sa pripraví analogickým postupom popísaným v príklade 1, ale miesto 4-chlór-2-hydroxybenzoovej kyseliny sa v kroku 1 použije 5-bróm-2-hydroxybenzoová kyselina. Teplota tavenia 153-155 °C; Rf 0,29 (20 % metanolu v dichlórmetáne).
7H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 9,10 (t, J = 12,3 Hz, 1H) , 7,88 (dd, Ji = 1,5 Hz, J2 = 2,4 Hz, 1H), 7,64 (ddd, = 8,7 Hz, J2 =
2,7 Hz, J3 = 1,2 Hz, 1H) , 7,51 (d, J = 9,3 Hz, 1H) , 7,37-7,53 (m, 2H) , 7,10 (dd, Ji = 8,7 Hz, J2 = 2,1Hz, 1H), 4,86 (s, 2H) ,
4,48 (d, J = 6,0 Hz, 2H).
ESI-LC/MS m/z vypočítaný pre Ci6Hi2Br2FNO4: 458,9. Nájdený
462, 0, (M+3) + . Elementárna analýza vypočítaná pre Ci6Hi2Br2FNO4:
C 41,68; H 2,62; Br 34,66; N 3,04. Nájdená C 41,82; H 2,71; Br 34,38; N 2,92.
Príklad 20 [2-(4-Bróm-2-fluórbenzylkarbamoyl)-4-metyl f enoxy]-octová kyselina
[2-(4-Bróm-2-fluórbenzylkarbamoyl)-4-metylfenoxy]-octová kyselina sa pripraví analogickým postupom popísaným v príklade
16, ale miesto 2-hydroxy-4-metoxybenzoovej kyseliny sa v kroku 1 použije 2-hydroxy-4-metylbenzoová kyselina. Teplota tavenia 145-146 °C; Rf 0,11 (10 % metanolu v dichlórmetáne).
XH NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 9,10 (št, J = 6,0 Hz, 1H) ,7,49 (šdd, Ji = 9,0 Hz, J2 = 2,6 Hz, 1H) , 7,40-7,31 (m, 1H) ,7,26 (dd, Ji = 8,7 Hz, J2 = 2,6 Hz, 1H) , 7,00 (d, J = 9,0 Hz,1H) ,
4,80 (s, 2H), 4,49 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 2,25 (s,3 H).
ESI-LC/MS m/z vypočítaný pre Ci7Hi5BrFNO4: 395, 0; nájdený 394,0 (M-l)“. Elementárna analýza vypočítaná pre Ci7Hi5BrFNO4: C 51,53; H 3,82; N 3,54. Nájdená C 51,60; H 3,88; N 3,47.
Príklad 21 [2- (4-Bróm-fluórbenzylkarbamoyl) -4-nitrofenoxy] -octová kyselina
Krok 1: N-(4-bróm-2-fluórbenzyl)-2-hydroxy-5-nitrobenzamid:
Tato zlúčenina sa pripraví analogickým postupom popísaným v príklade 1, ale miesto 4-chlórsalicylovej kyseliny sa v kroku 1 použije 2-hydroxy-5-nitrobenzoová kyselina.
3Η NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 9, 56 (št, J = 5,5 Hz, 1H) ,
1H), 8, 2 6 (dd, Ji = 9,2 Hz, J2 = 2,7 HZ, 1H) , 7,53 (šd
Hz, 1H) , 7,43-7,31 (m, 2H), 7,11 (d, J = 9,1 Hz, 1H) ,
8,83 (s,
4,52 (d, f
J = 9, 8
5, 5 Hz, 2H) .
J
Krok 2: terc-butylester (2-(4-bróm-2-fluórbenzylkarbamoyl)~
4-nitrofenoxy]-octovej kyseliny:
K roztoku N- (4-bróm-2-fluórbenzyl)-2-hydroxy-5-nitrobenzamidu (0,95 g, 2,6 mmol) v acetóne (15 ml, 0,2 M) sa pridá vodný roztok uhličitanu draselného (2M, 1,9 ml, 3,8 mmol) a potom terc-butylbrómacetát (2,2 ml, 8,4 mmol). Zmes sa zahrieva 30 hodín na 50 °C, potom sa okyslí na pH 1-2 pomocou 2N HCI a extrahuje sa trikrát etylacetátom. Spojené organické extrakty sa premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia sa síranom sodným, filtrujú sa a zahustia. Surový olej sa kryštalizuje z heptánu a etylacetátu a získa sa tercbutylester [2-(4-bróm-2-fluórbenzylkarbamoyl)-4-nitrofenoxy]octovej kyseliny vo forme bieleho pevného produktu (1,21 g, 97 %) .
3H NMR (DMSO-dg, 300 MHz) δ 9,01 (št, J = 5,7 Hz, IH) , 8,58 (d, J = 3,0 Hz, IH) , 8,33 (dd, J1 = 9,0 Hz, J2 = 3,0 Hz, IH) , 7,51
(šd, J = 9,6 Hz, IH) , 7,42 - 7,34 (m, 2H) , 7,32 (d, J = 9,3
Hz, IH) , 4, 99 (s, 2H) , 4,52 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 1,40 (s, 9
H) .
Krok 3: [2-(4-bróm-2-fluórbenzylkarbamoyl)-4-nitrofenoxy]octová kyselina:
K roztoku terc-butylesteru [2- (4-bróm-2-fluórbenzylkarbamoyl)4-nitrofenoxy]-octovej kyseliny v dichlórmetáne (11 ml, 0,2 M) sa pridá trifluóroctová kyselina (3,0 ml, 4,44 g, 39,0 mmol) a zmes sa mieša 24 hodín. Potom sa zriedi vodou a trikrát sa extrahuje etylacetátom. Spojené organické extrakty sa premyjú dvakrát vodou, nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia sa bezvodým síranom horečnatým, filtrujú sa a zahustia za zisku surového pevného produktu, ktorý sa rekryštalizuje v heptáne a etylacetáte a získa sa [2-(4-bróm-2-fluórbenzylkarbamoyl)-
4-nitrofenoxy]-octová kyseliny vo forme bielej kryštalickej látky (0,98 g, 92 %); Rf 0,10 (10 % etylacetátu v dichlórmetáne).
XH-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 9,14 (št, J = 6, 0 Hz, 1H), 8,58 (d,
J = 3, 3 Hz, 1H) , 8,3 4 (dd, Ji = 9/0 Hz, J2 = 3,0 Hz, 1H) , 7,52
(šdd, Ji = 9,3 Hz, J2 = 3,0 Hz, 1H) , 7,43-7,32 (m, 3H) , 5, 02
(s, 2H) , 4,52 (d, J = 6,0 Hz, 2H) .
ESI-LC/MS m/z vypočítaný pre Ci6Hi2BrFN2O6: 426, 0; nájdený 427,0 (M+l)+. Elementárna analýza vypočítaná pre CieH12BrFN2O6: C 44,99; H 2,83; N 6,56. Nájdená C 44,97; H 2,83; N 6,47.
Príklad 22 [2- (4-Bróm-2-fluórbenzylkarbamoyl) -5-metylfenoxy]-octová kyselina
[2-(4-Bróm-2-fluórbenzylkarbamoyl)-5-metylfenoxy] -octová kyselina sa pripraví analogickým postupom popísaným v príklade
16, ale miesto 2-hydroxy-4-metoxybenzoovej kyseliny sa v kroku 1 použije 2-hydroxy-4-metylbenzoová kyselina; teplota tavenia 188-189 °C; Rf 0,10 (10 % etylacetátu v dichlórmetáne) .
XH NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8,89 (št, J = 6,0 Hz, 1H) , 7,57 (d,
J = 7,8 Hz, 1H) , 7,30 (dd, Ji = 10,5 Hz, J2 = 1,5 Hz, 1H) ,
7,20-7, 08 (m, 2H) , 6,76 (s, 1H) , 6,69 (d, J = 8,1Hz, 1H) , 4,64 (s, 2H) , 4,29 (d, J = 6,0 Hz, 2H) , 2,12 (s, 3H) .
ESI-LC/MS m/z vypočítaný pre Ci7H15BrFNO4: 395, 0; nájdený 394,0 (M-l)~. Elementárna analýza vypočítaná pre Ci7HisBrFNO4: C 51,53; H 3,82; N 3,54. Nájdená C 51,42; H 3,88; N 3,53.
Príklad 23 [2- (4-Bróm-2-fluórbenzylkarbamoyl) -fenoxy] ]-octová kyselina
Br [2- (4-Bróm-2-fluórbenzylkarbamoyl)-fenoxy] ] -octová kyselina sa pripraví analogickým postupom popísaným v príklade 16, ale miesto 2-hydroxy-4-metoxybenzoovej kyseliny sa v kroku 1 použije salicylová kyselina. Teplota tavenia 144-145 °C; Rf
0,10 (10 % metanolu v dichlórmetáne).
TH NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 9,11 (št, J = 6, 0 Hz, 1H) , 7,84 (dd, Ji = 7,8 Hz, J2 = 1,8 Hz, 1H) , 7,54-7, 43 (m, 3H) , 7,417,32 (m, 1H), 7,08 (dd, Ji = 14,1Hz, J2 = 7,6 Hz, 2H) , 4,86 (S, 2H) , 4,50 (d, J = 5,7 Hz, 2H) .
ESI-LC/MS m/z vypočítaný pre Ci6Hi3BrFNO4: 381,0; nájdený 382,0 (M+l)+. Elementárna analýza vypočítaná pre Ci6Hi3BrFNO4: C 50, 28; H 3,43; N 3,66. Nájdená C 50, 36; H 3,49; N 3,62.
Príklad 24 [2- (4-Bróm-2-f luórbenzylkarbamoyl) -3-metylsulfanylfenoxy]octová kyselina
Krok 1: N-(4-Bróm-2-fluórbenzyl)-2-metoxy-4-metylsulfanylbenzamid:
Roztok 2-metoxy-4- (metyltio)benzoovej kyseliny (5,0 g, 25,2 mmol) v dichlórmetáne (50 ml) sa ochladí na 0 °C a pridá sa oxalylchlorid (6,6 ml, 75,6 mmol). Potom sa pridá kvapka N,Ndimetylformamidu a reakčná zmes sa zahrieva 2 hodiny k miernemu varu. Po ochladení na teplotu miestnosti sa roztok zahusti vo vákuu za odstránenia nadbytku oxalylchloridu, zriedi sa dichlórmetánom (53 ml) a ochladí na 0 °C. K výslednému roztoku sa pridá N,N-diizopropyletylamín (11,6 ml, 67 mmol) a hydrochlorid 4-bróm-2-fluórbenzylamínu (9,7 g, 40,2 mmol). Výsledný roztok sa mieša cez noc pri teplote miestnosti, zahustí sa vo vákuu, zriedi sa etylacetátom a postupne sa premyje 2N HCI a nasýteným roztokom chloridu sodného. Organická vrstva sa vysuší bezvodým síranom horečnatým, filtruje sa a zahustí. Rf 0,43 (40 % etylacetátu v heptáne).
3H NMR (DMSO-dg, 300 MHz) δ 8,63 (t, J = 6 Hz, 1H) , 7,70 (d, J = 8,1Hz, 1H) , 7,50 (dd, Jx = 9,6 Hz, J2 = 2,1Hz, 1H) , 7,38(dd,
Ji = 8,4 Hz, J2 = 2,0 Hz, 1H) , 7,28 (t, J = 8,4 Hz, 1H) ,6,94 (šs, 1H) , 6,89 (dd, Ji = 5,7 Hz, J2 = 1,7 Hz, 1H) , 4,46 (d, J =
6Hz, 2H) , 3,91 (s, 3H) , 2,51 (s,3H) .
Krok 2: N- (4-Bróm-2-fluórbenzyl) -2-hydroxy-4-metylsulfanylbenzamid:
N-(4-Bróm-2-fluórbenzyl)-2-metoxy-4-metylsulfanylbenzamid (1 g surového produktu z kroku 1) sa rozpustí v 25% zmesi HBr v ľadovej kyseline octovej (400 ml) a zmes sa zahrieva 4 hodiny na 100 °C. Roztok sa zriedi etylacetátom (750 ml) a premyje nasýteným roztokom chloridu sodného (500 ml), organická vrstva sa vysuší bezvodým síranom horečnatým, filtruje a zahustí sa. Čistenie pomocou MPLC (10-100 % etylacetátu v heptáne, 23 ml/min, 75 min) poskytne N-(4-bróm-
2-fluórbenzyl)-2-hydroxy-4-metylsulfanylbenzamid (5,0 g, 50 %), Rf 0,57 (40 % etylacetátu v heptáne).
XH NMR (DMSO-d6; 300 MHz) δ 12,57 (s, 1H) , 9,22 (t, J = 5,4 Hz, 1H) , 7,78 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 7,52 (dd, Ji = 9,8 Hz, J2 =
1,7 Hz, 1H) , 7, 40-7,27 (m, 2H) , 6,77- 6,71 (m, 2H) , 4,46 (d, J = 5,7 Hz, 2H) , 2,46 (s, 3H) .
Krok 3: etylester [2-(4-bróm-2-fluórbenzylkarbamoyl)-5metylsulfanylfenoxy]-octovej kyseliny:
K roztoku N-(4-bróm-2-fluórbenzyl)-2-hydroxy-4-metylsulfanylbenzamidu (5,0 g, 13,5 mmol) v acetóne (27 ml) sa pridá 2N roztok K2CO3 (10 ml, 20,3 mmol) a etylbrómacetát (2,2 ml,
20,3 ml). Reakčná zmes sa zahrieva 4 hodiny na 50 °C, potom sa ochladí na teplotu miestnosti a okyslí na pH 1 pomocou 2N vodného roztoku HCI. Produkt sa extrahuje etylacetátom a premyje nasýteným roztokom chloridu sodného. Organická vrstva sa vysuší bezvodým síranom horečnatým, filtruje sa a zahustí. Svetlo hnedý pevný produkt sa suspenduje v heptáne a dichlórmetáne. Vzniklý pevný produkt sa premyje heptánom a získa sa etylester [2-(4-bróm-2-fluórbenzylkarbamoyl)-5-metylsulfanylfenoxy]-octovej kyseliny (5,3 g, 86 %) : Rf 0, 45 (40 % etylacetátu v heptáne).
ςΗ NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8,90 (t, J = 6 Hz, 1H) , 7,80 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 7,50 (dd, Ji = 9,9 Hz, J2 = 1,7 Hz, 1H) , 7,397,29 (m, 2H) , 6, 97-6, 93 (m, 2H) , 5,0 (s, 2H) , 4,50 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,17 (kv, J=7,lHz, 2H), 1,18 (t, J=7,2Hz, 3 H).
Br
Krok 4: [2-(4-bróm-2-fluórbenzylkarbamoyl)-5-metylsulfanylfenoxy]-octová kyselina:
K suspenzii etylesteru (2-(4-bróm-2-fluórbenzylkarbamoyl)-5metylsulfanylfenoxy]-octovéj kyseliny (1,0 g, 2,19 mmol) v etanole (11 ml) sa pridá 2N roztok NaOH (6,6 ml, 13,2 mmol). Reakčná zmes sa mieša 2 hodiny pri teplote miestnosti, potom sa zahustí vo vákuu a okyslí pomocou vodného 2N HCI na pH 1. Zmes sa zriedi etylacetátom a premyje nasýteným roztokom chloridu sodného. Organická vrstva sa vysuší bezvodým síranom horečnatým, filtruje sa, zahustí a získa sa [2-(4-bróm-2fluór-benzylkarbamoyl)-3-metylsulfanylfenoxy]-octová kyselina (0,8 g, 85 %) vo forme bielej kryštalickej látky. Teplota tavenia 196-199 °C; Rf 0,3 (20 % metanolu v dichlórmetáne).
NMR (DMSO-de, 300 MHz) Ô 9,16 (t, J = 6, 0 Hz, 1H) , 7,79 (d,
J = 8,7 Hz, 1H) , 7,48 (dd, Jx = 8,7 Hz, J2 = 1,5 Hz, 1H) , 7,367,32 (m, 2H), 6, 95-6, 90 (m, H), 4,87 (s, 2H) , 4,48 (d, J =
3,3Hz, 2H), 2,49 (s, 3H).
ESI-LC/MS m/z vypočítaný pre C^HisBrFNO^S: 428, 3; nájdený 427,0 (M-l)-. Elementárna analýza vypočítaná pre Ci7Hi5BrFNO4S: C 47,68; H 3,53; N 3,27; S 7,49. Nájdená C 47,70; H 3,47; N 3,22; S 7,38.
Príklad 25 [2-(3-Nitrobenzylkarbamoyl)-4-metylfenoxy]-octová kyselina
O [2-(3-Nitrobenzylkarbamoyl)-4-metylfenoxy]-octová kyselina sa pripraví analogickým postupom popísaným v príklade 1, ale v kroku 1 sa miesto 4-chlórsalicylovej kyseliny použije 5metylsalicylová kyselina; a miesto hydrochloridu 4-bróm-2fluórbenzylamínu sa v kroku 1 použije hydrochlorid 3nitrobenzylaminu. Teplota tavenia 193-194 °C; Rf 0,48 (20 % metanolu v dichlórmetáne).
ľH NMR (DMSO-d5; 300 MHz) δ 13,37 (šs, 1H) , 9,26 (t, J = 6 Hz,
1H), 8,18 (t, J = 1,8 Hz, 1H) , 8,09 (ddd, Jx = 8,3 Hz, J2 =
2,3 Hz, J3 = 1,0 Hz, 1H) , 7,79 (d, J = 7,5 15 Hz, 1H) , 7,657,58 (m, 2H) , 7,26 (ddd, J3 = 8,4 Hz, J2 = 2,4 Hz, J3 = 0,6 Hz,
1Η) , 7,00 (d, J = 8,1Hz, 1H) , 4,82 (s, 2H) , 4,62 (d, J = 6 Hz,
2H), 2,25 (s, 3H).
ESI-LC/MS m/z vypočítaný pre Ci7Hi6N2O6: 344,3; nájdený 345,0 (M+l)+. Elementárna analýza vypočítaná pre Ci7Hi6N2O6: C 59, 30; H 4,68; N 8,14; nájdená C 59,10; H 4,78; N 7,90.
Príklad 26 [2- (3-Nitrobenzylkarbamoyl) -4-trifluórmetoxyfenoxy]-octová kyselina
O
Krok 1: 2-hydroxy-5-trifluórmetoxybenzoová kyselina
K miešanému roztoku NaOH (8,15 g, 203,8 mmol) vo vode (35 ml, 5,8M) sa pridá vodný roztok dusičnanu strieborného (17,3 g,
101,9 mmol, 35 ml vody, 2,9M). Vznikne hnedá zrazenina. Banka sa umiestni do ľadovej kúpele a k miešanej suspenzii sa pridá 2-hydroxy-5-trifluórmetoxybenzaldehyd (po 500mg podieloch, celkom 10,0 g, 48,5 mmol). Po dokončení pridávania sa reakčná zmes mieša v ľadovom kúpeli ešte 10 min, potom sa filtruje a hnedá zrazenina sa premyje horúcou vodou. Spojené filtráty sa okyslia pomocou koncentrovanej HC1 na pH 1 a vzniklá zrazenina sa oddelí vákuovou filtráciou. Tento pevný produkt sa potom rozpustí v etylacetáte, roztok sa premyje nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom sodným a filtruje sa. Vodná vrstva sa tiež extrahuje etylacetátom. Tato organická vrstva sa premyje nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom sodným, filtruje, zahustí a získa sa 2-hydroxy-5-trifluórmetoxybenzoová kyseliny (9,8 g, 91 %) vo forme bielej pevnej látky; Rf 0,38 (20 % metanolu v dichlórmetáne).
XH NMR (CDCls, 300 MHz) δ 10,30 (šs, 1H) , 7,79 (d, J = 3,0 Hz,
1H) , 7,41 (dd, Ji 9, 0Hz, 1H) . = 9,3 Hz, J2 = 3,0 Hz, 1H) , 7,05 (d, J = O
Krok 2: [2-(3-nitrobenzylkarbamoyl)-4-trifluórmetoxyfenoxy]octová kyselina [2- (3-nitrobenzylkarbamoyl) -4-trifluórmetoxyfenoxy] -octová kyselina sa pripraví analogickým postupom popísaným v príklade 1, ale v kroku 1 sa miesto 4-chloro-2-hydroxybenzoovej kyseliny použije 2-hydroxy-5-trifluórmetoxybenzoová kyselina a miesto hydrochloridu 4-bróm-2-fluórbenzylamínu sa použije hydrochlorid 3-nitrobenzylamín; teplota tavenia 154-156 °C; Rf 0,38 (20 % metanolu v dichlórmetáne).
3H NMR (DMSO-dg; 300 MHz) δ 9,3 0 (t, J = 6,0 Hz, 1H) , 8,20 (s,
1H) , 8,10 (ddd, Ji : = 8,1 Hz, J2 = 3,3 Hz, J3 = 1,2 Hz, 1H) ,
7, 81 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 7, 74 (dd, Ji = 3,6 Hz, J2 = 0, 06 Hz,
1H) , 7, 62 (t, J -- = 7, 8 Hz, 1H) , 7,51 (ddd, Ji = 9, 6 Hz, J2 = 3, 2
Hz, J3 = 0,6 Hz, 1H) , 7,2 4 (d, J = 9, 0 Hz, 1H) , 4,92 (s, 2H) ,
4, 63 (d, J = 6,3 Hz, 2H) .
ESI-LC/MS m/z vypočítaný pre Ci7H13F3N2O7: 414,07; nájdený 413 (M-l). Elementárna analýza vypočítaná pre Ci7Hi3F3N2O7: C 49,28; H 3,16; N 6,76. Nájdená C 49,19; H 3,23; N 6,67.
Príklad 27 [5-Fluór-2-(3-nitrobenzylkarbamoyl)-fenoxy]-octová kyselina
Krok 1: 4-Fluór-2-hydroxybenzoová kyselina
K roztoku 2,4-difluórbenzoovej kyseliny (100 g, 0,63 mol) v 1,3-dimetyl-2-imidazolidín-óne (1400 ml, 0,45M) sa pridá hydroxid sodný (88 g, 2,2 mol) a zmes sa zahrieva na 135 °C. Zmes sa mieša 4 hodiny, roztok sa ochladí na 0 °C, rozpustí vo 100 ml vody a prevedie sa do 5 1 Erlenmeyerove j banky a opatrne sa pridá vodný roztok KC1 (2800 ml, 2N). Surový produkt sa oddelí filtráciou, zrazenina sa rozpustí v etylacetáte, vysuší sa síranom sodným a roztok sa odfarbí aktívnym uhlím a filtruje sa. Roztok sa zahustí za zníženého tlaku a produkt sa rekryštalizuje z etylacetátu a heptánu za zisku 4-fluórsalicylovej kyseliny (2 podiely, 67 g, 68 %) vo forme šedo bielych ihličiek. Teplota tavenia: 188-189 °C; Rf
0,26 (20 % metanolu v dichlórmetáne).
Krok 2: 4-Fluór-2-hydroxybenzoylchlorid
K suspenzii 4-fluór-2-hydroxybenzoovej kyseliny (15 g, 96,1 mmol) v heptáne (190 ml) sa po kvapkách behom 30 minút pridá tionylchlorid (21 ml, 288 mmol). Potom sa pridá kvapka N,N-dimetyl f ormamidu a roztok sa zahrieva 4 hodiny na 60 . °C. Prebytok tionylchloridu sa odstráni destiláciou za zníženého tlaku, ostávajúci roztok sa ochladí na teplotu miestnosti, filtruje a zahustí sa so ziskom 4-fluór-2-hydroxy69 benzoylchloridu vo forme svetlo žltej kryštalickej látky (14,2 g, 85 %).
O
Krok 3: 4-fluór-2-hydroxy-N-(3-nitrobonzyl)-benzamid
K roztoku chloridu 4-fluórsalicylovej kyseliny (12,3 g, 70,3 mmol) v dichlórmetáne (140 ml) chladenom na 0 °C sa pridá N,Ndiizopropyletylamin (31,0 ml, 175 mmol) a hydrochlorid
3- nitrobenzylaminu (16 g, 84,6 mmol). Zmes sa mieša 24 hodín pri teplote miestnosti, roztok sa zahustí vo vákuu a zriedi etylacetátom. Organická vrstva sa postupne premyje 2N roztokom HCI a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší bezvodým síranom horečnatým, filtruje a zahustí. Čistenie pomocou MPLC (10-100 % ethylacetátu v heptáne, 23 ml/min, 75 min) poskytne
4- fluór-2-hydroxy-N- (3-nitrobenzyl) -benzamid vo forme žltej pevnej látky (13,7 g, 67 %) .
:H NMR (DMSO-de; 300 MHz) δ 12,75 (s, 1H) , 9,43 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,11 (ddd, Ji = 8,3 Hz, J2 = 2,1Hz, J3 = 1,2Hz, 1H) , 8,18 (t, J = 1,5 Hz, 1H) , 7,94 (dd, Ji = 8,9 Hz, J2 = 6,5 Hz, 1H) , 7,78 (td, Ji = 7,8 Hz, J2 = 1,4 Hz, 1H) , 7,63 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,81-6,72 (m, 2H) , 4,61 (d, J =5,7 Hz, 2H) .
O
Krok 4: etylester [5-fluór-2-(3-nitrobenzylkarbmoyl)-fenoxy)octovej kyseliny
ΊΟ
K roztoku 4-f luór-2-hydroxy-27- (3-nitrobenzyl)-benzamidu (5,00 g, 17,2 mmol) v acetóne (86,0 ml) sa pridá vodný 2N roztok K2CO3 (13,0 ml, 25,8 mmol) a etylbrómacetát (1,50 ml, 9,66 mmol) a zmes sa zahrieva 2 hodiny na 50 °C. Roztok sa ochladí na 0 °C a okyslí na pH 1 pomocou 2N HCl. Roztok sa zriedi etylacetátom a premyje nasýteným roztokom chloridu sodného, organická vrstva sa vysuší bezvodým síranom horečnatým, filtruje sa a zahustí. Čistenie pomocou MPLC(10-100 % etylacetátu v heptáne, 23 ml/min, 75 min) poskytne etylester [5-fluór-2-(3-nitrobenzylkarbmoyl)-fenoxy) -octovej kyseliny ako svetlo žltý pevný produkt (6 g, 93 %). Teplota tavenia 7880 °C; Rf 0,26 (40 % etylacetátu v heptáne).
XH NMR (DMSO-ds 300 MHz) δ 9,01 (t, J = 6 Hz, 1H) , 8,19 (t, J =
1,8 Hz, 1H) , 8,10 (dd, Jx = 8,1Hz, J2 = 1,5 Hz, 1H) , 7,89 (dd, Ji = 8,7 Hz, J2 = 6,9 Hz, 1H) , 7,79 (d, J = 7,5 Hz, 1H) , 7,61 (t, J = 8,1Hz, 1H) , 7,11 (dd, Jx = 11,1, Hz, J2 = 2,4 Hz, 1H) , 6,92 (dt, Ji = 8,4 Hz, J2 = 2,4 Hz, 1H) , 5,0 (s, 2H) , 4,63 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 4,15 (kv, J = 7,2Hz, 2H) 1,17 (t, J = 6,5 Hz, 3H) .
ESI-LC/MS m/z vypočítaný pre CieHX7FN2O6: 376, 4 . Nájdený 377,0 (M+l) + . Elementárna analýza vypočítaná pre CigHi7FN2O6: C 57,47; H 4,55; N 7,44. Nájdená C 57,47; H 4,64, N 7,28.
Krok
5: [5-fluór-2-(3-nitrobenzylkarbamoyl)-fenoxy]-octová kyselina
K suspenzii etylesteru [5-fluór-2-(3-nitrobenzylkarbamoyl)fenoxy]-octovej kyseliny (3,3 g, 8,77 mmol) v etanole (40 ml) sa pridá 2N vodný roztok NaOH (24 ml, 47,8 mmol) . Zmes sa mieša 4 hodiny, roztok sa zahustí vo vákuu, pokiaľ sa neodstráni väčšina ethanolu, a zmes sa okyslí na pH 1 pomocou 2N HCI. Po extrakcii etylacetátom sa organická vrstva premyje nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší bezvodým síranom horečnatým, zahustí sa a získa sa [5-fluór-2-(3-nitrobenzylkarbamoyl) -fenoxy] -octová kyseliny vo forme šedobieleho pevného produktu (3,00 g, 98 %); teplota tavenia 148-151 °C; Rf 0,39 (20 % metanolu v dichlórmetáne).
XH NMR (DMSO-ds 300 MHz) 9,20 (t, J = 6, 3 Hz, 1H) , 8, 18 (s,
1H) , 8, 09 (dd, Ji = 7,2Hz, J2 = 2,7 Hz; 1H) , 7,90 (dd, Ji = 8,7
Hz, J2 = 7,0 Hz, 1H) , 7,79 (d, J = 7,5 Hz, 1H) , 7, 61 (t, J =
7,8 Hz, 1H), 7,08 (dd, Ji = 10,8 Hz, J2 = 2,1Hz, 1H) , 6,91 (dt, Ji = 8,7 Hz, J2 = 2,4 Hz, 1H) , 4,89 (s, 2H) , 4,62 (d, 7 6 Hz, 2H) .
ESI-LC/MS m/z vypočítaný pre Ci6Hi3FN2O6: 348, 3; nájdený 347,0 (M-l)-. Elementárna analýza vypočítaná pre Ci6H'i3FN2O6: C 55,18; H 3,76; N 8,04. Nájdená C 55, 02; H 3,79; N 7,98.
Príklad 28 [2-(4-Bróm-2-fluórbenzylkarbamoyl)-5-fluórfenoxy]-octová kyselina
[2-(4-Bróm-2-fluórbenzylkarbamoyl)-5-fluórfenoxy]-octová kyselina sa pripraví analogickým postupom popísaným v príklade
1, ale miesto 4-chlórsalicylovej kyseliny sa v kroku 1 použije 4-fluórsalicylová kyselina (príklad 27) . Teplota
tavenia 143-145 °C; Rf 0,43 (20 % metanolu v dichlórmetáne).
XH NMR (DMSO-ds 300 MHz) δ 13,37 (šs, 1H), 9,03 (t, J = 6 Hz,
1H), 7, 91 (dd, Ji = 8, 6 Hz, J2 = 7,1Hz, 1H) , 7,50 (d, J = 9,9
Hz, 1H) , 7,37-7 , 36 (m, 2H), 7,09 (dd, Ji = 11,0 Hz, J2 = 2,4
Hz, 1H) , 6,92 (dt, Ji = 8,4 Hz, J2 = 2,4 Hz, 1H) , 4-90 (s, 2H) ,
4,50 (d, J = 5,4 Hz, 2H) .
ESI-LC/MS m/z vypočítaný pre Ci6Hi2BrF2NO4: 400, 2; nájdený
400,5, 402,0 (M, M+2)+. Elementárna analýza vypočítaná pre
Ci6H12BrF2NO4: C 48, 02; H 3,02; N 3,50. Nájdená C 48,07; H 3,08; N 3,41.
Príklad 29 [5-Fluór-2-(4-metyl-3-nitrobenzylkarbamoyl)-fenoxy]-octová kyselina
[5-Fluór-2-(4-metyl-3-nitrobenzylkarbamoyl)-fenoxy]-octová kyselina sa pripraví analogickým postupom popísaným v príklade 1, ale miesto 4-chlórsalicylovej kyseliny sa v kroku 1 použije 4-fluórsalicylová kyselina (príklad 27); a ďalej sa v kroku 1 miesto hydrochloridu 4-bróm-2-fluórbenzylaminu použije 4-metyl-3-nitrobenzylamin; teplota tavenia 159-160 °C; R-- 0,48 (20 % metanolu v dichlorametáne) .
2H NMR (DMSO-de 300 MHz) δ 13,37 (šs, 1H) , 9,12 (t, J = 5, 9 Hz,
1H) , 7, 92-7,87 (m, 2H) , 7,58 (d, J = 8,7 Hz, 1H) , 7,43 (d, J =
8,1Hz, 1H), 7,07 (d, J = 10,8 Hz, 1H) , 6,91 (t, J = 8,6 Hz,
1H), 4,89 (9, 2H), 4,55 (d, J = 6 Hz, 2H) , 2,46 (9, 3H) .
ESI-LC/MS m/z vypočítaný pre Ci7H15FN2O6: 362, 3; nájdený 361,0 (M-l)*. Elementárna analýza vypočítaná pre Ci7Hi5FN2O6: C 56, 36;
H 4,17; N 7,73. Nájdená C 56,18; H 4,22; N 7,60.
Príklad 30 [2-(4-Bróm-2-fluórbenzylkarbamoyl)-4,5-difluór-fenoxy]-octová kyselina
[2-(4-Bróm-2-fluórbenzylkarbamoyl)-4,5-difluór-fenoxy]-octová kyselina sa pripraví analogickým postupom popísaným v príklade 27, ale miesto 2,4-difluórsalicylovej kyseliny sa v kroku 1 použije 2,4,5-trifluórsalicylová kyselina; a miesto hydrochloridu 3-nitrobenzylamínu sa v kroku 3 použije hydrochlorid
4-bróm-2-fluórbenzylamín: teplota tavenia 156-158 °C; Rf 0,26 (20 % metanolu v dichlórmetáne).
XH NMR (DMSO-d6 300 MHz) δ 9,11 (t, J = 5, 6 Hz, 1H) , 7,80 (dd,
Ji = 11,4 Hz, J2 = 9,6 Hz, 1H) , 7,50 (dd, Ji = 9,6 Hz, J2 = 1,4 Hz, 1H) , 7, 44-7,34 (m, 3H) , 4,87 (s, 2H) , 4,49 (d, J = 5,7 Hz, 2H) .
ESI-LC/MS m/z vypočítaný pre Ci6HnBrF3NO4: 418,2; nájdený 417,0 (M-l)’. Elementárna analýza vypočítaná pre Ci6HuBrF3NO4: C 45, 96; H 2,65; N 3,35. Nájdená: C 45, 96; H 2,65; N 3,35.
Príklad 31 [2- (4-Bróm-2-fluórbenzylkarbamoyl) -3,5-d.i fluórfenoxy] -octová kyselina
O
[2- (4-Bróm-2-fluórbenzylkarbamoyl) -3, 5-difluórfenoxy] -octová kyselina sa pripraví analogickým postupom popísaným v príklade 27, ale miesto 2,4-difluórsalicylovej kyseliny sa v kroku 1 použije 2,4,6-trifluórsalicylová kyselina; a miesto hydrochloridu 3-nitrobenzylaminu sa v kroku 3 použije hydrochlorid
4-bróm-2-fluórbenzylamín; teplota tavenia 158-159 °C;
Elementárna analýza vypočítaná pre Ci6HnBrF3NO4: C 45, 96; H 2,65; N 3,35. Nájdená: C 46, 05; H 2,61; N 3,45.
Príklad 32 [5-Fluór-2-(3-nitrobenzyltiokarbamoyl)-fenoxy]-octová kyselina
Krok 1: etylester [5-fluór-2-(3-nitrobenzyltiokarbamoyl)fenoxy]-octovej kyseliny
V banke vyžíhanej plameňom sa v atmosfére dusíka nechá reagovať suspenzia sírniku fosforečného (0,77 g, 1,73 mmol) v pyridine (6,9 ml) s etylesterom [5-fluór-2-(3-nitrobenzylkarbamoyl)-fenoxy]-octovej kyseliny (príklad 27, 1,3 g, 3,45 mmol) . Zmes se zahrieva 4 hodiny na teplotu 115 °C, potom sa ochladí na teplotu miestnosti a zriedi vodou a etylacetátom. Organická vrstva sa premyje postupne 2N HCI a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší bezvodým síranom horečnatým a zahustí. Získaná tmavá oranžová pevná látka sa rozpustí a filtruje cez krátku silikagelovú kolónku a znovu sa zahustí s výťažkom etylesteru [5-fluór-2-(3-nitrobenzyltiokarbamoyl)fenoxy]-octovej kyseliny vo forme oranžového pevného produktu (1,2 g, 89 %) , teplota tavenia 118 °C; Rf 0, 43 (40 % etylacetátu v heptáne).
XH NMR (DMSO-d6 300 MHz) δ 10,71 (s, 1H) , 8,23 (s, 1H) , 8,12 (d, J = 8,1Hz, 1H) , 7,83 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 7,71-7,60 (m, 2H) , 7,04 (dd, Jx = 11,1Hz, J2 = 2,4 Hz, 1H) , 6,87 (dt, Ji =
8,4 Hz, J2 = 2,4 Hz, 1H) , 5,07 (d, J = 3,3 Hz, 2H) , 4,89 (s, 2H) , 4,13 (kv, J = 6,7 Hz, 2H) , 1,17 (t, J = 5,7 Hz, 3H) .
ESI-LC/MS m/z vypočítaný pre Ci8Hi7FN2O5S: 394,1; nájdený 393,0 (M+l)+, Elementárna analýza vypočítaná pre Ci8H:L7FN2O5S : C 55, 09; H 4,37; N 7,1.4. Nájdená C 54, 98; H 4,36; N 7,08.
Krok 2: [5-fluór-2-(3-nitrobenzyltiokarbamoyl)-fenoxy]-octová kyselina
Suspenzia etylesteru [5-fluór-2-(3-nitrobenzyltiokarbamoyl)fenoxy]-octovéj kyseliny (4,39 g, 11,2 mmol) v etanole (40 ml) sa nechá reagovať s 2N roztokom NaOH (11 ml, 22,4 mmol). Zmes sa mieša 4 hodiny, roztok sa zahustí vo vákuu, dokiaľ sa neodstráni vétšina etanolu, zmes sa okyslí na pH 1 pomocou 2N roztoku HCI. Po extrakcii etylacetátom sa organická vrstva premyje nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší bezvodým síranom horečnatým, zahustí s výťažkom [5-fluór-2-(3-nitrobenzyltiokarbamoyl)-fenoxy]-octovej kyseliny (4,0 g, 98 %) vo forme šedobielej pevnej látky; teplota tavenia 147-150 °C; Rf 0,27 (20 % metanolu v dichlórmetáne);
XH NMR (DMSO-d6; 300 MHz) δ 13,23 (s, 1H) , 10,79 (t, J = 5,7
Hz, 1H) , 8,23 (t, J = 1,8 Hz, 1H) , 8,11 (ddd, Ji = 8,3 Hz, J2 =
2,7 Hz, J3 = 1,2Hz, 1H) , 7,85 (šd, J = 5 Hz, 1H) , 7,73 (dd, Ji = 8,9 Hz, J2 = 7,1Hz, 1H), 7,63 (t, J = 8,1Hz, 1H) , 7,03 (dd, Ji = 11,4 Hz, J2 = 2,4 Hz, 1H) , 6,86 (dt, Jx = 8,4 Hz, J2 = 2,4 Hz, 1H) , 5,07 (d, J = 5,7 Hz, 2H) , 4,83 (s, 2H) .
ESI-LC/MS m/z vypočítaný pre Ci6Hi3FN2O5S: 364,4, nájdený 363,0 (M-l)'. Elementárna analýza vypočítaná pre Ci6H13FN2O5S: C 52,7; H 3,60; N 7,69. Nájdená C 52, 65; H 3,62; N 7,58.
Príklad 33 [2- (4-Bróm-2-fluór-benzyltiokarbamoyl) -5-fluórfenoxy] -octová kyselina
[2-(4-Bróm-2-fluór-benzyltiokarbamoyl)-5-fluórfenoxy]-octová kyselina sa pripraví analogickým postupom popísaným v príklade 32, ale miesto etylesteru [5-fluór-2-(3-nitrobenzylkarbamoyl) -fenoxy]-octovej kyseliny sa v kroku 1 použije etylester [5-fluór-2-(4-bróm-2-fluórbenzylkarbamoyl)-fenoxy]-octovej kyseliny (príklad 28); teplota tavenia 154-157 °C; Rf 0,46 (20 % metanolu v dichlórmetáne) .
XH NMR (DMSO-de 300 MHz) δ 13,29 (šs, 1H) , 10,66 (t, J = 5,7
Hz, 1H) , 7,73 (dd, Jx = 8,9 Hz, J2 = 6, 8 Hz, 1H) , 7,52 (dd, Ji = 9,9 Hz, J2 = 1,5 Hz, 1H) , 7,46-7,36 (m, 2H) , 7,04 (dd, Ji =
11,3 Hz, J2 = 2,3 Hz, 1H) , 6,86 (dt, Ji = 8,4 Hz, J2 = 2,4 Hz,
1H) , 4,90 (d, J = 5,7 Hz, 2H) , 4,81 (s, 2H) .
ESI-LC/MS m/z vypočítaný pre Ci6Hi2BrF2NO3S: 415,0; nájdený
416,0 (M+l) + . Elementárna analýza vypočítaná pre Ci6Hi2BrF2NO3S:
C 46,17; H 2,91; N 3,37; S 7,70; Br 19,20. Nájdená C 46,17; H 2,90; N 3,33; S 7,62; Br 19,31.
Príklad 34 [4-Bróm-2- (4-bróm-2-fluórbenzyltiokarbamoyl) -fenoxy] -octová kyselina
[4-Bróm-2- (4-bróm-2-fluórbenzyltiokarbamoyl) -fenoxy] -octová kyselina sa pripraví analogickým postupom popísaným v príklade 32, ale miesto etylesteru [5-fluór-2-(3-nitrobenzylkarbamoyl) -fenoxy]-octovej kyseliny sa v kroku 1 použije etylester [4-bróm-2- (4-bróm-2-fluórbenzylkarbamoyl) -fenoxy] -octovej kyseliny (príklad 19); Rf 0, 30 (20 % metanolu v dichlórmetáne) .
3Η NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 10,78 (t, J = 5,9 Hz, 1H) , 7,68 (t, J = 2,4 Hz, 1H) , 7,56-7,51 (m, 2H) , 7, 46-7,37 (m, 2H) , 7,04 (d, J = 9,0 Hz, 1H) , 4,87 (šs, 2H), 4,76 (s, 2H) .
ESI-LC/MS m/z vypočítaný pre Ci6Hi2Br2FNO3S: 474,9. Nájdený 478 (M+3) . Elementárna analýza vypočítaná pre Ci6Hi2Br2FNO3S: C
40,28; H 2,53; Br 33,49; N 2,94; S 6,72. Nájdená C 40,42; H
2,53; Br 33,31; N 2,84; S 6,61.
Príklad 35 [2- (3-Nitrobenzyltiokarbamoyl) -4-trif luórmetoxyfenoxy] -octová kyselina
[2- (3-Nitrobenzyltiokarbainoyl) -4-trifluórmetoxyfenoxy] -octová kyselina sa pripraví analogickým postupom popísaným v príklade
32, ale miesto etylesteru [5-fluór-2-(3-nitrobenzylkarbamoyl- fenoxy]-octovej kyseliny sa v kroku 1 použije etylester [2—(3nitrobenzylkarbomyl)-4-trifluórmetoxyfenoxy]-octovej kyseliny °C; Rf 0,40 (20 % (príklad 26); teplota tavenia 158-161 metanolu v dichlórmetáne).
XH NMR (DMSO-ds, 300 MHz) δ 10, 95 (t, J = 4,4 Hz, 1H), 8,24 (s,
1H) , 8,12 (dd, Ji = 7,8 Hz, J2 = 2,4 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 7, 8
Hz, 1H) , 7, 64 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 3,0 Hz, 1H) ,
7,40 (dd, Ji = 8,7 Hz, J2 = 3, 0 Hz, 1H), 7, 16 (d, J = 9,0 Hz,
1H) , 5, 07 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 4,81 (s, 2: H) ·
ESI-LC/MS m/z vypočítaný pre C17H13F3N2O6S:
430,04; nájdený 431,0 (M+l)+. Elementárna analýza vypočítaná
47,44; N 6,51; H 3,04; S 7,45. Nájdená pre C17H13F3N2O6S: C
C 47,16; N 6,37; H,
3,11; S 7,58.
Príklad 36 (2-(4-Bróm-2-fluórbenzyltiokarbamoyl)-4,3-difluórfenoxy]-ctová kyselina
F (2-(4-Bróm-2-fluórbenzyltiokarbamoyl)-4,3-difluórfenoxy]octová kyselina sa pripraví analogickým postupom popísaným v príklade 32, ale miesto etylesteru [5-fluór-2-(3-nitrobenzylkarbamoyl)-fenoxy]-octovej kyseliny se v kroku 1 použije etylester [4,5-difluór-2-(4-bróm-2-fluórbenzylkarbamoyl)fenoxy]-octovej kyseliny (príklad 30); teplota tavenia 206-209 °C; Rf 0,5 (20 % metanolu v dichlórmetáne).
XH NMR (DMSO-de 300 MHz) δ 10,8 (šs, 1H) , 7,70 (dt, Ji = 9,3 Hz, J2 = 2,1Hz, 1H) , 7,52 (dd, Ji = 9,9 Hz, J2 = 2,1Hz, 1H) , 7,457,30 (m, 3H) , 4,88 (šs, 2H) , 4,79 (9, 2H) .
ESI-LC/MS m/z vypočítaný pre Ci6HnBrF3NO3S: 434,2; nájdený
432,0; 433,0 (M-2, M-l)-. Elementárna' analýza vypočítaná pre
CieHuBrFaNOaS: C 44,26; H 2,55; N 3,23; S 7,38. Nájdená C 44,43; H 2,64; N 3,12; S 7,23.
Príklad 37 [2-(4-Bróm-2-fluórbenzylkarbamoyl)-5-metánsulfonylfenoxy]octová kyselina
O
Krok 1: etylester 2-(4-bróm-2-fluórbenzylkarbamoyl)-5-metánsulfonylfenoxy]-octovej kyseliny
K miešanému roztoku etylesteru [2-(4-bróm-2-fluórbenzylkarbamoyl)-5-metylsulfonylfenoxy]-octovej kyseliny (príklad 24, 2,0 g, 4,38 mmol) v ľadovej kyseline octovej (44 ml, 0,1
M) sa pri 55 °C pridá boritan sodný (NaBO3‘4H2O, 16,9 g, 109,6 mmol) a reakčná zmes se mieša cez noc. Zmes sa potom ochladí na teplotu miestnosti a zriedi 50 ml etylacetátu. Organická vrstva sa premyje trikrát 50 ml vody a potom 50 ml nasýteného roztoku chloridu sodného. Organická vrstva sa vysuší síranom sodným, filtruje a zahusti sa za zníženého tlaku. Výsledný olej sa čisti cez stípček silikagélu (5 % metanolu v dichlórmetáne), filtrát sa zahustí s výťažkom etylesteru (2(4-bróm-2-fluórbenzylkarbamoyl)-5-metánsulfonylfenoxy]-octovej kyseliny vo forme bieleho pevného produktu (1,56 g, 73 %) ;
teplota tavenia 140-143 °C, Rf 0,11 (40 % etylacetátu v heptáne).
XH NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 9,01 (t, J = 6,2 Hz, 1H) , 7,92 (d,
J = 8,7 Hz, 1H), 7,61-7,58 (m, 2H) , 7,52 (d, J = 10,8 Hz, 1H) ,
7,39-7,37 (m, 2H) , 5,02 (9, 2H) , 4,49 (d, J = 5,7 Hz, 2H) ,
4,18 (kv, J = 7,1Hz, 2H), 3,24 (s, 3H) , 1,19 (t, J = 7, 1Hz,
3H) .
Elementárna analýza vypočítaná pre CigHigBrFNOgS: C 46, 73; H 3,92; Br 16,36; N 2,87; S 6,57. Nájdená C 46, 85; H 3,89; Br 16,48, N 2, 98; S 6, 48.
Br
Krok 2: (2-(4-bróm-2-fluórbenzylkarbamoyl)-5-metánsulfonylfenoxy]-octová kyselina [2-(4-Bróm-2-fluórbenzylkarbamoyl)-5-metánsulfonylfenoxy]octová kyselina sa pripraví analogickým postupom popísaným v príklade 1, krok 3, ale miesto etylesteru (2-(4-bróm-2-fluórbenzylkarbamoyl ) -5-chlórf enoxy] -octovej kyseliny se použije etylester (2-(4-bróm-2-fluórbenzylkarbamoyl)-5-metánsulfonylfenoxy]-octovej kyseliny. Získa sa (2-(4-Bróm-2-fluórbenzylkarbamoyl) -5-metánsulfonylf enoxy] -octová kyselina vo forme bieleho pevného produktu; teplota tavenia 193-194 °C; Rf 0,19 (20 % metanolu v metylénchloride) .
NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 9,13 (t, J = 6, 0 Hz, 1H) , 7, 94 (d,
J = 8/ 1Hz, 1H), 7,61-7,58 (m, 2H) , 7,58 (d, J = 3-0,8 Hz, 1H) ,
7, 40 - 7,38 (m, 2H) , 4,99 (s, 2H) , 4,49 (d, J = 6, 0 Hz, 2H) ,
3,24 (s, 3H) .
ESI-LC/MS m/z vypočítaný pre Ci7Hi5BrFNO6S: 458, 98; nájdený
60, 0 (M+l)+; Elementárna analýza vypočítaná pre CnHisBrFNOgS:
C 43,51; H 3,44; N 2,98; S 6,83. Nájdená C 43, 43; H 3,34; N 2,90; S 6,59.
Príklad 38 [4-ňmino-2-(4-bróm-2-f luórbenzylkarbamoyl)-fenoxy]-octová kyselina
[2-(4-Bróm-2-fluórbenzylkarbamoyl)-4-nitrofenoxy]-octová kyselina (1,10 g, 2,76 mmol) sa rozpustí v etylalkohole (40 ml, 0,1 M) a pridá sa 10% paládia na uhli (Degussa, 0,10 g) a umiestni sa na 12 hodín pod balón vodíka. Reakčná zmes sa filtruje cez kremelinu a zahustí sa za získania surového pevného produktu, ktorý sa rekryštalizuje z heptánu a etylacetátu a poskytne (4-amino-2-(4-bróm-2-fluórbenzylkarbamoyl)-fenoxy]-octovú kyselinu (0,79 g, 66 %). Teplota tavenia 204 °C (rozklad); Rf 0,10 (10 % metanolu v dichlórmetáne).
XH NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 9,16 (št, J = 6,3 Hz, 1H) , 7,85 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,46-7,11 (m, 5H) , 4,91 (s, 2H) , 4,57 (šd, J = 3,6 Hz, 2H) .
ESI-LC/MS m/z vypočítaný pre Ci6Hi4BrFN2O4 396, 0; nájdený 395,0 (M-l)‘. Elementárna analýza vypočítaná pre Ci6Hi4BrFN2O4: C 48,38; H 3,55; N 7,05. Nájdená C 48, 05; H 4,02; N 6,94.
Príklad 39 [2- (4-Bróm-2-fluórbenzylkarbamoyl) -4-metoxyfenoxy]-octová kyselina
Krok 1: allylester [4-amino-2-(4-bróm-2-fluórbenzylkarbamoyl) fenoxy]-octovej kyseliny [4-Amino-2-(4-bróm-2-fluórbenzylkarbamoyl)-fenoxy]-octová kyselina (0,62 g, 1,56 g mmol) sa rozpustí v allylalkohole (15 ml, 0,1 M) . Tento roztok sa nechá reagovať so 7 kvapkami koncentrovanej H2SO4 a mieša sa 48 hodín pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zahustí, zbytok sa rozpustí v etylacetáte, premyje vodou, trikrát nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom sodným a filtruje. Filtrát sa odfarbí aktívnym uhlím (povarí 10 minút, ochladí na teplotu miestnosti, filtruje) a zahustí. Surový pevný produkt sa rekryštalizuje z heptánu a etylacetátu a získa sa allylester [4-amino-2-(4-bróm-2-fluórbenzylkarbamoyl)-fenoxy]-octovej kyseliny vo forme svetle oranžového pevného produktu (0,13 g, 20 %) .
XH NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 8,92 (št, J = 5,4 Hz, 1H) , 7,49-
7,80 (m, 4 H), 6,84 (d, J = 8,7 Hz, 1H) , 6,63 (šdd, Ji = 8,7
Hz, J2 = 2,7 Hz, 1H), 5, 95-5,79 (m, 1H) , 5,29 (šd, J = 17,1Hz,
1H), 5,19 (šd, J
10,5 Hz, 1H),
4,91 (šs, 1H) , 4,83 (šs,
4, 61 (šd, J = 5,4 Hz, 1H) .
Krok 2: allylester [4-acetylamino-2-(4-bróm-2-fluórbenzylkarbamoyl)-fenoxy]-octovej kyseliny
Roztok allylesteru [4-amino-2-(4-bróm-2-fluórbenzylkarbamoyl)fenoxy]-octovej kyseliny (0,13 g, 0,30 nmol) v tatrahydrofuráne (2 ml, 0,2 M) a pyridíne (0,05 ml, 0,05 g, 0,61 mmol) sa ochladí na 0 °C a potom sa pridá acetanhydrid (0,10 ml, 0, 098 g, 0,95 mmol). Zmes sa mieša 24 hodín pri teplote miestnosti, potom sa zriedi etylacetátom a postupne sa premyje 2N HCI, nasýteným roztokom hydrouhličitanu sodného a nasýteným roztokom chloridu sodného. Organická vrstva sa vysuší síranom sodným, filtruje sa, zahustí a získa sa allylester (4-acetylamino-2-(4-bróm-2-fluórbenzylkarbamoyl)fenoxy]-octovej kyseliny (0,125 g, 87 %) .
NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 9,95 (šs, IH) , 8,94 (št, J = 5, 7
Hz, IH) , 7,98 (d, J - 2,7 Hz, IH) , 7,74 (dd, Ji = 9,0 Hz, J2 = 3,0 Hz, IH), 7, 42-7,24 (m, 2H) , 7,22-7,02 (m, 2H) , 5,88 (m, IH), 5,30 (dd, Ji = 17,1Hz, J2 = 1,8 Hz, IH) , 5,21 (dd, Jx = 9,0 Hz, J2 = 1,8 Hz, IH), 4,97 (s, 2H) , 4,64 (šd, J = 5,4 Hz, 2H) , 4,55 (šd, J - 6,0 Hz, 2H) , 2,00 (s, 3H) .
Br
Krok 3: [4-acetylamino-2- (4-bróm-2-fluórbenzylkarbamoyl) fenoxy]-octová kyselina
Roztok allylesteru [4-acetylamino-2-(4-bróm-2-fluórbenzylkarbamoyl)-fenoxy]-octovej kyseliny (0,114 g, 0,24 mmol) v 10% zmesi vody v 1,4-dioxáne (8 ml, 0,03 M) sa nechá 6 hodín reagovať za miešania s pyrolidínom (0,05 ml, 0,60 mmol) a [ (CeH5) 3P] 4Pd (0,01 g; 3,6 mol %) . Reakčná zmes sa zriedi etylacetátom a premyje trikrát 2N roztokom HC1, dvakrát vodou, nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší bezvodým síranom horečnatým, filtruje, zahustí a rekryštalizuje z heptánu a etylacetátu s výťažkom [4-acetylamino-2-(4-bróm-2-fluórbenzylkarbamoyl)-fenoxy]-octovej kyseliny (0,055 g, 52 %) vo forme pevného bieleho produktu; teplota tavenia 235 °C.
3Η NMR (DMSO-ds, 300 MHz) δ 9,93 (šs, IH) , 9,16 (št, IH) , 7,98 (šd, J = 2,7 Hz, IH) , 7,73 (šdd, Ji = 9,0 Hz, J2 = 2,7 Hz, IH) , 7,44-7,20 (m, 2H) , 7,20-7, 00 (m, 2H) , 4,80 (9, 2H) , 4,54 (šd,
J = 4,5 Hz, 2H), 1,99 (s, 3H) .
Príklad 40 [2-(4-Bróm-2-fluórbenzylkarbamoyl)-5-trifluórmetylfenoxy] octová kyselina
Br [2-(4-Bróm-2-fluórbenzylkarbamoyl)-5-trifluórmetylfenoxy]octová kyselina sa pripraví analogickým postupom popísaným v príklade 31, ale miesto 2,4,6-trifluórbenzoovej kyseliny sa v kroku 1 použije 2-fluór-4-(trifluórmetyl)-benzoová kyselina. Teplota tavenia 169-170 °C.
XH NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 9,12 (št, J = 6, 5 Hz, 1H) , 7,94 (d, J = 7,5 Hz, 1H) , 7, 54-7, 34 (m, 5 H), 4,98 (s, 2H) , 4,49 (d, J = 5,7 Hz, 2H).
Elementárna analýza vypočítaná pre Ci7Hi2BrF4NO4: C 45, 36; H 2,69; N 3,11. Nájdená C 45, 55; H 2,76; N 3,12.
Príklad 41 (4-Allyloxy-2- (4-bróm-2-fluórbenzylkarbamoyl) fenoxy] -octová kyselina
O
Krok 1: metylester 5-allyloxy-2-hydroxybenzoovej kyseliny
Metyl-2,4-dihydroxybenzoátu (8,60 9, 51,2 mmol) sa rozpustí v acetóne (125 ml, 0,4 M) a pridá sa K2CO3 (27,2 g, 196,8 mmol) a allylbromid (6,0 ml, 8,39 g, 69,3 mmol). Reakčná zmes sa zahrieva 20 hodín na 60 °C, potom sa okysli na pH 1-2 pomocou 2N HCI a extrahuje sa štyrikrát éterom. Spojené extrakty sa dvakrát premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia síranom sodným, filtrujú a zahustia s výťažkom metylesteru
5-allyloxy-2-hydroxybenzoovej kyseliny vo forme surového žltého oleja (6,11 g, 57 %).
ľH NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 10,74 (s, 1H) , 7,69 (d, J = 8,4 Hz,
1H) , 6,55-6,51 (m, 2H) , 6,08-5,94 (m, 1H) , 5, 38 (dd, Ji = 1,8
Hz, J2 = 16,8 Hz, 2H), 4,61 (d, J = 5,4 Hz, 2H) , 3, 81 (s, 3H).
)H
1 0
Krok 2: 2-hydroxy-3-propoxybenzoová kyselina
Metylester 5-allyloxy-2-hydroxybenzoovej kyseliny (6,10 g, 29, 30 mmol) sa rozpusti v metanole (25,0 ml, 1,2 M) . Tento roztok sa nechá 48 hodín reagovať s vodným NaOH (75 ml, 1,33 M, 100 mmol) za miešania pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa okysli na pH 1-2 pomocou koncentrovanej HCI a extrahuje sa štyrikrát etylacetátom. Spojené organické extrakty sa dvakrát premyjú vodou, nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia síranom sodným, filtrujú a zahustia s výťažkom 2-hydroxy-5propoxybenzoovej kyseliny (5,30 g, 91 %) vo forme žltého pevného produktu. Elementárna analýza vypočítaná pre Ci0Hio04: C 61,85; H 5,19. Nájdená: C 62,06; H 5,27.
Krok 3: [4-Allyloxy-2-(4-bróm-2-fluórbenzylkarbamoyl)-fenoxy] octová kyselina [4-Allyloxy-2-(4-bróm-2-fluórbenzylkarbamoyl)-fenoxy]-octová kyselina sa pripraví analogickým postupom popísaným v príklade 1, ale miesto 4-chlórsalicylovej kyseliny sa použije 5allyloxy-2-hydroxybenzoová kyselina.
XH NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 13,33 (šs, 1H) , 9,03 (t, J = 5,7
Hz, 1H) , 7,83 (d, J = 9,0 Hz, 1H) , 7,48 (d, J = 9,6 Hz, 1H) ,
7,38-7,28 (m, 2H) , 6, 70-6, 65 (m, 2H) , 6,10-5,94 (m, 1H) , S, 39 (d, J = 17,1Hz, 1H), 5,2 5 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 4,85 (s, 2H), 4,61 (dd, Ji = 1,5 Hz, J2 = 5,4 Hz, 2H) , 4,48 (d, J = 6,0 Hz,
2H) .
ESI-LC/MS m/z vypočítaný pre CigHnBrFNOs: 437,0; nájdený 438,0 (M+l)+. Elementárna analýza vypočítaná pre CigHi7BrFNO5: C 52,07; H 3,91; N 3,20. Nájdená C 52,12; H 3,95; N 3,19.
Príklad 42 [2- (4-Bróm-2-fluórbenzylkarbamoyl) -4-hydroxyfenoxy]-octová kyselina
K roztoku etylesteru karbamoyl) -fenoxy]-octovej [4-allyloxy-2-(4-bróm-2-fluórbenzylkyseliny (1,02 9, 2,40 mmol) a
Pd(Ph3)4 (15 mg, 1,4 mol %) vo vodnom 1,4-dioxáne (10 ml, 95%
1,4-dioxán) sa pridá po kvapkách pyrolidín (0,45 ml, 5,39 mmol). Zmes sa mieša 2 hodiny pri teplote miestnosti, roztok sa zriedi etylacetátom a premyje vodným 10% HCI, nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom sodným, filtruje a zahustí. Výsledný surový pevný produkt sa rekryštalizuje z etylacetátu a heptánu s výťažkom etylesteru [4-hydroxy-2-(4bróm-2-fluórbenzylkarbamoyl)-fenoxy]-octovej kyseliny (0,780 g, 76 %) vo forme bieleho kryštalického produktu.
Krok 2: [4-hydroxy-2-(4-bróm-2-fluórbenzylkarbamoyl)-fenoxy]octová kyselina
K roztoku etylesteru (4-hydroxy-2-(4-bróm-2-fluórbenzylkarbamoyl)-fenoxy]-octovej kyseliny (0, 773 g, 1,83 mmol) v etanole (10 ml, 0,18 M) ochladenom na 0 °C sa pridá vodný KOH (5 ml, 1,25 M) . Zmes sa vytemperuje na teplotu miestnosti, okyslí na pH 1-2, zriedi etylacetátom a premyje nasýteným roztokom chloridu sodného. Organická vrstva sa vysuší síranom sodným a filtruje a zahustí s výťažkom [4-hydroxy-2-(4-bróm-2-fluórbenzylkarbamoyl)-fenoxy]-octovej kyseliny vo forme bieleho kryštalického produktu; teplota tavenia 244 °C (rozklad).
3H NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 10, 14 25 (šs, 1H) , 8,97 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,75 (dd, Jx = 8,4 Hz, J2 = 0,3 Hz, 1H) , 7,48 (d, J =
9,6 Hz, 1H), 7,37-7,26 (m, 2H) , 6,46 (dd, Ji = 8,7 Hz, J2 = 2,1Hz, 1H), 6,40 (s, 1H), 4,77 (s, 2H) , 4,47 (d, J = 5,4 Hz,
2H) .
Elementárna analýza vypočítaná pre Ci6Hi3BrFNO5: C 48,26, H 3,29; N 3,52. Nájdená C 48,19; H 3,52; N 3,32.
Príklad 43 [2- (4-Bróm-2-fluórbenzylkarbamoyl) -4-propoxyfenoxy]-octová kyselina
[2-(4-Bróm-2-fluórbenzylkarbamoyl)-4-propoxyfenoxy]-octová kyselina sa pripraví analogickým postupom popísaným v príklade 1, ale miesto 4-chlórsalicylovej kyseliny sa v kroku 1 použije 2-hydroxy-5-propoxybenzoová kyselina.
ESI-LC/MS m/z vypočítaný pre CigHi9BrFNO5: 439, 0; nájdený 440,0 (M+l)+.
Príklad 44 [2-(2-Fluórbenzylkarbamoyl)-4-propoxyfenoxy]-octová kyselina
Krok 1: etylester (4-propyloxy-2-(2-fluórbenzylkarbamoyl)fenoxy]-octovej kyseliny
Roztok etylesteru [4-allyloxy-2-(4-bróm-2-fluórbenzylkarbamoyl)-fenoxy]-octovej kyseliny (0,998 g, 2,35 mmol) v etanole (150 ml) a etylacetáte (5 ml) sa odplyní a umiestni pod atmosféru dusíka. Potom sa pridá paládiovy katalyzátor (10% Pd na uhlí, Degussa) a banka sa evakuuje a naplní vodíkom z balóna. Zmes sa mieša cez noc, roztok sa filtruje cez kremelinu a vymyje metanolom. Po zahustení roztoku sa zbytok čistí chromatograficky na silikagele (30 % hepatánu v etylacetáte) s výťažkom etylesteru [4-propyloxy-2-(2—fluórbenzylkarbamoyl)-fenoxy]-octovej kyseliny.
Krok 2: [4-propyloxy-2-(2-fluórbenzylkarbamoyl)-fenoxy]-octová kyselina
Roztok etylesteru [4-propyloxy-2-(fluórbenzylkarbamoyl)fenoxy]-octovej kyseliny v etanole (20 ml) sa ochladí na 0 °C a pridá sa vodný KOH (7,5 ml, 1,25 M). Zmes sa vytemperuje na teplotu miestnosti, okyslí na pH 1-2, zriedi etylacetátom a premyje nasýteným roztokom chloridu sodného. Organická vrstva sa vysuší síranom sodným, filtruje a zahustí s výťažkom [4hydroxy-2- (4-bróm-2-fluórbenzylkarbamoyl) -fenoxy] -octovej kyseliny vo forme bieleho kryštalického pevného produktu.
7H NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 13,34 (šs, IH) , 9,03 (s, IH) , 7,85 (dd, Ji = 9 Hz, J2 = 2,1Hz, IH) , 7,40-7,12 (m, 4 H), 6,62 (s, 2H) , 4,84 (s, 2H) , 4,54 (s, 2H) , 3,96 (t, J = 6,3 Hz, 2H) ,
1,78-1, 63 (m, 2H) , 0,98-0,91 (m, 3H) .
Príklad 45 [2- (4-Bróm-2-fluórbenzylkarbamoyl) -3-fluór-4-metylfenoxy]octová kyselina
Krok 1: l-fluór-5-metoxy-2-metyl-4-nitrobenzén
V atmosfére dusíka sa v reakčnej banke k miešanému pyridínu (17,1 ml, 3,2 M, -70 °C) po kvapkách pridá HF-pyridín (51,91 ml). Potom sa pridá 5-metoxy-2-metyl-4-nitrofenylamín (10,0 g, 54,9. mmol) a potom dusitan sodný (6,4 g, 92,76 mmol). Potom sa odstráni chladiaca kúpeľ suchý ľad/acetón a reakčná zmes sa vytemperuje na teplotu miestnosti. Roztok sa potom 2 hodiny zahrieva na teplotu 60 °C (alebo dokiaľ neprestane vznikat plynný dusík). Po ochladení na teplotu miestnosti sa reakčná banka umiestni do ľadovej kúpele a pomalú sa pridá 375 ml vody. Výsledná oranžová zrazenina sa oddelí vákuovou filtráciou a premyje
250 ml vody.
Pevný produkt sa chromatograficky čistí na silikagéle (30 % etylacetátu v heptáne) a poskytne
1-fluór-5-metoxy-2-metyl-4-nitrobenzén (7,69 g, 76 %) ako svetlo oranžový pevný produkt: teplota tavenia 71-74 °C; Rf 0,56 (30 % etylacetátu v heptáne).
NMR (CDC13 300 MHz) δ 7,82 (d, J = 7,5 Hz, 1H) , 6,75 (d, J =
10,5 Hz, 1H), 3,93 (s, 3 H), 2,25 (d, J = 2,1Hz, 3H).
ESI-LC/MS m/z vypočítaný pre C8H8FNO3: 185,1; nájdený 186,0 (M+l)+. Elementárna analýza vypočítaná pre C8H8FNO3: C 51,90; H 4,36. Nájdená C 52,11; H 4,47.
Krok 2: 4-fluór-2-metoxy-5-metylfenylamin
Roztok 1-fluór-5-metoxy-2-metyl-4-nitrobenzénu (5,5 g, 29,3 mmol) a 10% Pd-C (1,56 g) v etanole (300 ml, 0,1 M) sa hydrogenuje pri tlaku 100 kPa (1 atm) . Zmes sa mieša cez noc, roztok sa filtruje cez silikagel za vymývania pomocou 400 ml etanolu. Filtrát sa zahustí za zníženého tlaku a získa sa
4-fluór-2-metoxy-5-metylfenylamín (4,5 g, 99 %) vo forme svetlo červeného pevného produktu: teplota tavenia 108-110 °C; Rf 0,35 (30 % etylacetátu v heptáne).
XH NMR (DMSO-ds, 300 MHz) δ 6,62 (d, J = 11,4 Hz, 1H) , 6,43 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 3,70 (s, 3 H), 2,02 (d, J = 1,8 Hz, 3H) .
ESI-LC/MS m/z vypočítaný pre CbH10FNO: 155,1; nájdený 156,0 (M+l)+. Elementárna analýza vypočítaná pre CeHioFNO: C 61,92; H 6,50. Nájdená C 61,64; H 6.53.
Krok 3: l-Bróm-4-fluór-2-metoxy-5-metylbenzén
K suspenzii 4-fluór-2-metoxy-5-metylfenylamínu (25,75 g, 0,17 mol) v 180 ml HBr (48% roztok, 0,9 M) chladenej v ľadovom kúpeli sa po kvapkách pridá vodný roztok dusitanu sodného (12,6 g, 0,18 mol, 3,6 M). Uvolní sa hnedý plyn, vnútorná teplota reakčnej zmesi sa udržuje do 10 °C. Medzi tým sa zahreje suspenzia CuBr (13,1 g, 0,09 mol) v 6,5 ml HBr (48% roztok, 13,9 M) na 110 °C. Potom sa pôvodný roztok pri 0 °C pomalú naleje (behom 20 minút) do miešanej suspenzie CuBr. Spojené reakčné zmesi sa zahrievajú 2,5 hodiny na 110 °C. Po ochladení na teplotu miestnosti sa roztok zriedi etylacetátom a pridá sa vodná kyselina sírová (50 % objemovo), organická vrstva sa oddelí a postupne premyje vodou, kyselinou sírovou, vodou, 1,25M roztokom NaOH, vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného. Organická vrstva sa vysuší síranom sodným, filtruje a zahustí za zníženého tlaku. Výsledný hnedý olej sa chromatograficky čisti na silikagele (5 % etylacetátu v heptáne) za výťažku l-bróm-4-fluór-2-metoxy-5-metylbenzénu (17,1 g, 47 %) ako čírej tekutiny: Rf 0,70 (30 % etylacetátu v heptáne).
NMR (CDCla, 300 MHz) δ 7,34 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 6,61 (d, J = 10,8 Hz, 1H) , 3,85 (s, 3H) , 2,18 (d, J = 1,8 Hz, 3H) .
Elementárna analýza vypočítaná pre: CgHgBrFO: C 43, 86; H 3,68;
Br 36, 48. Nájdená: C 44,01; H 3,68; Br 36, 57.
Krok 4: 4-fluór-2-metoxy-5-metylbenzonitril:
K roztoku l-bróm-4-fluór-2-metoxy-5-metylbenzénu (5,0 g, 22,8 mmol) v dimetylformamide (100 ml, 0,2 M) sa pridá CuCN (4,7 g,
52,5 mmol). Reakčná zmes sa zahrieva k varu pod spätným chladičom 20 hodín na teplotu 160 °C. Po ochladení na teplotu miestnosti sa roztok naleje do 2000 ml Erlenmeyerovej banky. Potom sa pridá etylacetát (400 ml), nasýtený vodný roztok LiCl (100 ml), IN HC1 (100 ml), 11 g hexahydrátu chloridu železitého a 10 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej. Tato zelená zmes sa zahrieva 2 hodiny na 70 °C (alebo do rozptýlenia emulzie). Po, ochladení na teplotu miestnosti sa zmes naleje do deličky a extrahuje sa etylacetátom (celkom 600 ml). Spojené organické vrstvy sa premyjú IN HC1 (200 ml), nasýteným vodným roztokom LiCl (2x200 ml) a nasýteným roztokom chloridu sodného (100 ml) . Organická vrstva sa vysuší síranom sodným, filtruje a zahusti za zníženého tlaku. Výsledný prášok sa rozpustí v etylacetáte (50 ml) a premyje nasýteným vodným roztokom LiCl (3x30 ml), vysuší síranom sodným, filtruje a zahusti za zníženého tlaku s výťažkom 4-fluór-2-metoxy-5-
metylbenzonitrilu (3, 25 g, 86 % ) vo forme béžového prášku:
teplota tavenia heptáne). 99-101 °C; Rf 0, 53 (30 % etylacetátu v
XH NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 7,39 (d, J = 8,1Hz, 1H), 6,65 (d, J =
11,1Hz, 1H) , 3,89 (d, J = 0,9 Hz, 3H) , 2,21 (9, 3H) .
Elementárna analýza vypočítaná pre CgHeFNO: C 65, 45; H 4,88.
Nájdená: C 65,17; H 4,97.
O
Krok 5: 4-Fluór-2-metoxy-5-metylbenzoová kyselina
Suspenzia 4-fluór-2-metoxy-5-metylbenzonitrilu (3,0 g, 18,2 mmol) v 2N NaOH (300 ml, 0,06 M) sa 19 hodín zahrieva na 90 °C. Zrazenina sa potom filtruje s výťažkom 0,86 g 4-fluór-2metoxy-5-metylbenzonitrilu. Vodná vrstva sa okyslí na pH 1 pomocou koncentrovanej HCI. Zakalená vodná vrstva sa extrahuje etylacetátom (2x250 ml) . Spojené organické vrstvy sa vysušia síranom sodným, filtrujú a zahustia s výťažkom 4-fluór-2metoxy-5-metylbenzoovej kyseliny vo forme bieleho prášku (2,28 g, 96 % po odpočítaní regenerovanej východzej látky): teplota tavenia 125-127 °C; Rf 0,15 (40 % etylacetátu v heptáne).
3Η NMR (CDC13, 300 MHz) δ 10,20 (9, 1H) , 8,05 (d, J = 9, 0 Hz, 1H) , 6,74 (d, J = 10,8 Hz, 1H) , 4,04 (s, 3H) , 2,25 (d, J = 1,8 Hz, 3H).
ESI-LC/MS m/z vypočítaný pre C9H9FO3: 184,1. Nájdený: 185,0 (M+l)+. Elementárna analýza vypočítaná pre C9H9FO3: C 58,70; H
4,93. Nájdená: C 58,58; H 4,97.
Br
Krok 6: N- (4-bróm-2-fluórbenzyl)-4-fluór-2-metoxy-5-metylbenzamid
V atmosfére suchého dusíka sa k roztoku 4-fluór-2-metoxy-5metylbenzoovej kyseliny (1,19 g, 6,47 mmol) v dichlórmetáne (16 ml, 0,5 M) pri 0 °C pridá oxalylchlorid (1,7 ml, 19,4 mmol) a kvapka dimetylformamidu. Zmes sa postupne vytemperuje na teplotu miestnosti a potom zahustí s výťažkom žltého prášku. Prášok sa rozpustí v dichlórmetáne (16 ml, 0,5 M) a k miešanému roztoku sa pri 0 °C pridá diizopropyletylamín (2,8 ml, 16,2 mmol) a potom hydrochlorid 4-bróm-2fluórbenzylamínu (2,34 g, 9,71 mmol). Za miešania v atmosfére dusíka sa zmes postupné vytemperuje na teplotu miestnosti. Po 21 hodinách se reakčná zmes premyje postupne IN HCI (3 x 50 ml) a nasýteným roztokom chloridu sodného (50 ml) , organická vrstva sa vysuší síranom sodným, filtruje a zahustí s výťažkom N-(4-bróm-2-fluórbenzyl)-4-fluór-2-metoxy-5-metylbenzamidu (2,33 g, 97 %) vo forme hnedého oleja, ktorý sa použije v nasledujúcom kroku bez ďalšieho čistenia. Rf 0,40 (30 % etylacetátu v heptáne).
ΧΗ NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 8,17 (šs, 1H) , 8,06 (d, J = 9, 3 Hz, 1H) , 7, 33-7,22 (m, 3H) , 6,65 (d, J = 11,1Hz, 1H) 4,63 (d, J =
6,3 Hz, 2H) , 3,92 (s, 3H) , 2,23 (šd, J =1,8 Hz, 3H) .
Krok 7: N- (4-Bróm-2-fluórbenzyl)-4-fluór-2-hydroxy-5-metylbenzamid
Suspenzia N- (4-bróm-2-fluór-benzyl)-4-fluór-2-metoxy-5-metylbenzamidu (2,32 g, 6,51 mmol) v 25% roztoku HBr v kyseline octovej (60 ml, 0,11 M) sa mieša a zahrieva 3,5 hodiny na teplotu 120 °C. Zmes sa nechá ochladnúť a pridá sa nasýtený roztok chloridu sodného (50 ml) a etylacetát (50 ml) . Vrstvy sa oddelia a organická sa dá stranou. Vodná vrstva sa extrahuje etylacetátom (2x50 ml), spojené organické vrstvy sa vysušia síranom sodným, filtrujú a zahustia s výťažkom oranžového prášku, ktorý sa chromatograficky čistí na silikagele (30 % etylacetátu v heptáne). Získá sa N-(4-bróm-2fluórbenzyl)-4-fluór-2-hydroxy-5-metylbenzamid (1,69 g, 73 %) vo forme bielého prášku; teplota tavenia 149-150 °C; Rf 0,51 (30 % etylacetátu v heptáne).
3H NMR (CDCls, 300 MHz) δ 12,20 (d, J = 1,5Hz, 1H) , 7,30-7,29 (m, 2H) , 7,26 (s, 1H) 7,14 (d, J = 8, 1Hz, 1H) , 6,64 (d, J = 10,8, 1H) , 6,48 (šs, 1H) , 4,62 (d, J = 5,7 Hz, 2H) , 2,19 (9,
3H) .
ESI-LC/MS m/z vypočítaný pre Ci5Hi2BrF2NO2: 355, 0. Nájdený 354,0 (M-l). Elementárna analýza vypočítaná pre Ci5Hi2BrF2NO2: C 50, 58; H 3,40; N 3,93. Nájdená C 50, 65; H 3,47; N 3,87.
Krok 8: etylester [2-(4-bróm-2-fluórbenzylkarbamoyl)-5-fluór-
4-metylfenoxy]-octovej kyseliny
K miešanému roztoku N- (4-bróm-2-fluórbenzyl)-4-fluór-2hydroxy-5-metylbenzamidu (1,69 g, 4,76 mmol) v acetóne (24 ml, 0,2 M) sa pridá vodný roztok K2CO3 (3,6 ml, 2 M, 7,12 mmol) a etylbrómacetát (0,63 ml, 5,69 mmol) v acetóne (24 ml, 0,2 M). Zmes sa zahrieva 2,5 hodiny na 50 °C. Po ochladení na teplotu miestnosti sa roztok zahustí, okysli na pH 1 pomocou 2N HCI a zriedi etylacetátom (100 ml) . Potom sa premyje 50 ml nasýteného roztoku chloridu sodného, organická vrstva sa vysuší síranom sodným, filtruje a zahustí s výťažkom etylesteru [2-(4-bróm-2-fluórbenzylkarbamoyl)-5-fluór-4-metylfenoxy]-octovej kyseliny (1,95 g, 93 %) vo forme bielého pevného produktu; teplota tavenia 128-129 °C; Rf 0,42 (30 % etylacetátu v heptáne).
XH NMR (CDCI3, 300 MHz) Ô 8,79 (št, J = 4,5 Hz, 1H) , 8,10 (d, J = 9,0 Hz, 1H) , 7,34 (t, J = 8,3 Hz, 1H) , 7,26-7, 23 (m, 1H) , 7,21 (t, J = 2,3 Hz, 1H) , 6,53 (d, J = 10,5 Hz, 1H) , 4,66 (d, J = 3,9 Hz, 1H) , 4,65 (s, 2H) , 4,28 (kv, J = 7,2Hz, 2H) , 2,23 (šd, J = 1,5 Hz, 3H) , 1,30 (t, J = 7,2Hz, 3H) .
Elementárna analýza vypočítaná pre Ci9HieBrF2NO4: C 51,60; H
4,10; N 3,17. Nájdená C 51,65; H 4,19; N 3,10.
4w
Krok 9: [2-(4-bróm-2-fluórbenzylkarbamoyl)-5-fluór-4-metylfenoxy]-octová kyselina
K miešanému roztoku etylesteru (2- (4-bróm-2-fluórbenzylkarbamoyl) -5-fluór-4-metylfenoxy]-octovej kyseliny (0,72 g,
1,62 mmol) v etanole (8,1 ml, 0,2 M) chladenému v ladovom kúpeli sa pridá vodný roztok NaOH (1,25 M, 7,8 ml, 9,73 mmol). Zmes sa postupne vytemperuje na teplotu miestnosti a po 2 hodinách sa zahustí za zníženého tlaku, zriedi etylacetátom a pridá sa 2N HC1 (10 ml) . Organická vrstva sa oddelí, premyje nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom sodným, filtruje a zahustí s výťažkom (2-(4-bróm-2-fluórbenzylkarbamoyl) -5-fluór-4-metylfenoxy] -octovej kyseliny (0,66 g, 98 %) vo forme bieleho pevného produktu; teplota tavenia 169 °C; Rf 0,22 (20 % metanolu v dichlórmetáne).
4Η NMR (DMSO-dg, 300 MHz) δ 9,00 (št, J = 5,3 Hz, 1H) , 7,76 (d, J = 9,6 Hz, 1H) , 7,49 (d, J = 9,6 Hz, 1H) , 7,39-7,33 (m, 2H) ,
7,04 (dd, 2H) , 4,48 Ji = 11,4 Hz, J2 = 1,4 Hz, 1H), 4,84 (d, J = 1,8 Hz,
(šs, 2H) , 2,17 (s, 3 H) .
ESI-LC/MS m/z vypočítaný pre Ci7Hi4BrF2NO4 : 413 ,0; nájdený 412
(M-l) . Elementárna analýza vypočítaná pre Ci7H14BrF2NO4: C
49, 30; H 3 ,41; N 3,38. Nájdená C 49,32; H 3,43; Br 3,32.
Príklad 46 [2- (4-Bróm-2-fluórbenzyltiokarbamoyl) -5-fluór-4-metylfenoxy] octová kyselina
Krok 1: etylester [2- (4-bróm-2-fluórbenzyltiokarbamoyl)-
5-fluór-4-metylfenoxy]-octovej kyseliny
K miešanému roztoku etylesteru [2-(4-bróm-2-fluórbenzylkarbamoyl)-5-fluór-4-metylfenoxy]-octovej kyseliny (0,816 1,83 mmol) v pyridíne (3,7 ml, 0,5 M) sa - pridá sírnik fosforečný (0,41 g, 0,92 mmol) a zmes se zahrieva 3 hodiny na 115 °C.
Reakčná zmes sa nechá vychladnúť na teplotu miestnosti, zriedi sa etylacetátom a postupne sa premyje IM HCI a nasýteným roztokom chloridu sodného. Organická vrstva sa vysuší síranom sodným, filtruje a zahusti za zníženého tlaku. Výsledný hnedý olej sa rozpustí v minimálnom množstve metylénchloridu a filtruje sa cez stípček silikagelu S vymývajúcou zmesou 40 % etylacetátu v heptáne. Filtrát sa zahustí s výťažkom etylesteru [2- (4-bróm-2-fluórbenzyltiokarbamoyl)-5-fluór-4metylfenoxy]-octovej kyseliny (0,75 g, 89 %) vo forme žltého pevného produktu; teplota tavenia 98-100 °C; Rf 0,45 (30 % etylacetátu v heptáne);
JH NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 10,15 (šs, 1H) , 8,26 (d, J = 8,4 Hz,
1H), 7,38 (t, J = 8,4 Hz, 1H) , 7,26-7,23 (m, 2H) , 6,53 (d,J =
10,8 Hz, 1H), 5,08 (d, J = 5,4 Hz, 2H) , 4,67 (s, 3 H),4,20 (kv, J = 7,2Hz, 2H) , 2,23 (s, 2H) , 1,27 (dt, Jx = 6,8 Hz,J
0, 6 Hz, 3H) .
100
Krok
2:
[2-(4-bróm-2-fluórbenzyltiokarbamoyl)-5-fluór-
4-metylfenoxy]-octová kyselina
K miešanému roztoku etylesteru [2-(4-bróm-2-fluórbenzyltio karbamoyl)-5-fluór-4-metylfenoxy]-octovej kyseliny (0,79 g,
1,53 mmol) v
NaOH (2N, 7,4 príklade 45, etanole (7,6 ml, 0,2 M) sa pridá vodný roztok ml, 9,15 mmol) analogickým postupom popísaným v krok 9, s výťažkom [2-(4-bróm-2-fluórbenzyltiokarbamoyl)-5-fluór-4-metylfenoxy]-octovej kyseliny (0,65 g,
%) vo forme žltého pevného produktu; teplota tavenia 162164 °C; Rf 0, 41 (20 % metanolu v metylénchloride).
XH NMR (DMSO-de,
300 MHz) δ
J = 9,0 Hz, 1H) , 7,52 (dd,
Ji = 9,6 Hz, J2 = 1,7 Hz, 1H) , 7,457,36 (m, 2H) , 7,00 (d, J
2H), 4,78 (s, 2H), 2,15 (d,
J = 1,2Hz, 3H).
ESI-LC/MS m/z vypočítaný pre Ci7Hi4BrF2NO3S:
428,98; nájdený
428,0 (M-l)-. Elementárna analýza vypočítaná pre Ci7Hi4BrF2NO3S:
C 47,45; H 3,28; N 3,26;
S 7,45. Nájdená C
47,54; H 3,19; N
3,11; S 7,33.
[2- (3-Nitrobenzylkarbamoyl) -5-fluór-4-metylfenoxy] -octová kyselina
Príklad 47
101
[2- (3-Nitrobenzylkarbamoyl) -5-fluór-4-metylfenoxy] -octová kyselina sa pripraví analogickým postupom popísaným v príklade 45, ale v kroku 6 sa miesto hydrochloridu 4-bróm-2-fluórbenzylaminu použije hydrochlorid 2,3-nitrobenzylamínu; teplota tavenia 177-179 °C; Rf 0,28 (20 % metanolu v dichlórmetáne).
NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 9,14 (t, J = 6,2Hz, 1H) , 8,17 (s,
1H) , 8,09 (dd, Ji = 8,4 Hz, J2 = 1,2Hz, 1H) , 7, 79-7,75 (m, 2H) , 7,60 (t, 1H) , 7,04 (d, J = 5,9 Hz, 1H) , 4,87 (s, 2H) , 4,62 (d, J = 4,2Hz, 2H) , 2,17 (s, 3H) .
ESI-LC/MS m/z vypočítaný pre C17H15FN2O6: 362, 1; nájdený 363,0 (M+l)+. Elementárna analýza vypočítaná pre C17H15FN2O6: C 56, 36; H 7,73; N 4,17. Nájdená C 56, 45; H 7,64; N 4,19.
Príklad 48 [2- (3-nitrobenzyltiokarbamoyl) -5-fluór-4-metyl fenoxy]-octová kyselina [2-(3-nitrobenzyltiokarbamoyl)-5-fluór-4-metylfenoxy]-octová kyselina sa pripraví analogickým postupom popísaným v príklade
46, ale v kroku 1 sa miesto etylesteru [2-(4-bróm-2-fluórbenzylkarbamoyl)-5-fluór-4-metylfenoxy]-octovej kyseliny pou102 žije etylester [5-fluór-4-metyl-2-(3-nitrobenzylkarbamoyl)fenoxy]-octovéj kyseliny; teplota tavenia 137-139 °C; Rf 0,29 (20 % metanolu v dichlórmetáne).
3H NMR (DMSO-dg, 300 MHz) δ 10,81 (šs, 1H) , 8,23 (s, 1H) , 8,12 (dd, Ji = 7,8 Hz, J2 = 2,0 Hz, 1H) , 8,84 (d, J = 7,5 Hz, 1H) , 7, 65-7, 60 (m, 2H) , 6,99 (d, J = 11,4 Hz, 1H) , 5,07 (šd, J =
3,6 Hz, 2H), 4,79 (s, 2H), 2,15 (d, J = 1,5 Hz, 3H).
ESI-LC/MS m/z vypočítaný pre C17H15FN2O5S: 378,1; nájdený 377,0 (M-l)-. Elementárna analýza vypočítaná pre Ci7Hi5FN20sS: C 51,96; H 4,00; N 7,4; S 8,47. Nájdená C 53, 97; H 4,02; N 7,33; S 8,40.
Príklad 49 [4-Bróm-5-fluór-2- (3-nitrobenzylkarbamoyl) -f enoxy] -octová kyselina
Krok 1: 5-bróm-4-fluór-2-hydroxybenzoová kyselina
K miešanému roztoku 4-fluór-2-hydroxybenzoovej kyseliny (5,58 g, 35,7 mmol) v dimetylformamide (72 ml, 0,5 M) sa pridá N-brómsukcinimid (7,08 g, 39,3 mmol). Zmes sa mieša 24 hodín pri teplote miestnosti. Potom sa zriedi 300 ml etylacetátu a premyje postupne vodou (3x330 ml) a nasýteným roztokom chloridu litného (4x200 ml), organická vrstva sa vysuší síranom sodným, filtruje a zahustí s výťažkom 5-bróm-4-fluór2-hydroxybenzoovej kyseliny (8,1 g, 96 %) vo forme béžového prášku. Poznámka: produkt môže obsahovať až 20 % dibrómovaných nečistôt, ktoré je možné oddeliť od požadovaného produktu po
103 spojení s benzylamínom alebo po metylácii (príklad 50). Rf 0,32 (20 % metanolu v dichlórmetáne).
3H NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 8,00 (d, J = 8,1Hz, 1H) , 7,05 (d, J = 10,5 Hz, 1H).
O
Krok 2: [4-bróm-5-fluór-2-(3-nitróbenzylkarbamoyl)-fenoxy]octová kyselina [4-Bróm-5-fluór-2-(3-nitrobenzylkarbamoyl)-fenoxy]-octová kyselina sa pripraví analogickým postupom popísaným v príklade 1, ale v kroku 1 sa miesto 4-chloro-2-hydroxybenzoovej kyseliny použije 5-bróm-4-fluór-2-hydroxybenzoová kyselina a miesto hydrochloridu 4-bróm-2-fluórbenzylamínu sa použije hydrochlorid 3-nitrobenzylamínu; teplota tavenia 169-172 °C; Rf 0,28 (20 % metanolu v dichlórmetáne).
3H NMR (DMSO-dg, 300 MHz) δ 9,17 (št, J = 4,5 Hz, 1H) , 8,19 (s,
1H) , 8,11 (d, J = 8,1Hz, 1H) , 8,05 (d, J = 8,4 Hz, 1H) ,7,80 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 7,62 (t, J = 8,1Hz, 1H) , 7,35 (d,J =
10,5 Hz, 1H), 4,93 (s, 2H) , 4,63 (d, J = 5,7 Hz,2H) .
ESI-LC/MS m/z vypočítaný pre Ci6Hi2BrFN2O6: 426, 0. Nájdený 427,0 (M+l)+. Elementárna analýza vypočítaná pre Ci6Hi2BrFN20s: C
44,99; H 2,83; N 6,56; Br 18,71. Nájdená C 44,87; H 2,87; N
6,46; Br 18,59.
104
Príklad 50 [5- (3-Nitrobenzylkarbamoyl) -2-fluórbi fenyl-4-yloxy] -octová kyselina
Krok 1: etylester 5-bróm~4-fluór-2-metoxybenzoovej kyseliny
K miešanému roztoku 5-bróm-4-fluór-2-hydroxybenzoovej kyseliny (15,0 g, 63,8 mmol) v acetóne (128 ml, 0,5 M) sa pridá bezvodý K2CO3 (19,4 g, 140,4 mmol) a jódmetán (24,0 ml, 383, 0 mmol). Zmes sa cez noc zahrieva na 60 °C pod spätným chladičom. Podlá chromatografie na tenkej vrstve nezostala vo zmesi žiadna východzia látka, preto sa zmes ochladí na teplotumiestnosti, zahusti a čistí MPLC (10-100 % etylacetátu v heptáne, 23 ml/min, 70 min) s výťažkom metylesteru 5-bróm-4-fluór-2metoxybenzoovej kyseliny (13,52 g, 80 %) vo forme bieleho pevného produktu; Rf 0,56 (40 % etylacetátu v heptáne).
NMR (CDC13, 300 MHz) δ 8,05 (d, J = 7,8 Hz, IH) , 6,76 (d, J = 10,5 Hz, IH) , 3,89 (s, 3H) , 3,88 (9, 3H) .
Krok 2: metylester 6-fluór-4-metoxybifenyl-3-karboxylovej kyseliny
Do plameňom vysušenej banky sa dá toluén (15,2 ml, 0,5 M), odplyní sa a pridá sa metylester 5-bróm-4-fluór-2-metoxybenzoovej kyseliny (2,0 g, 7,6 mml), bezvodý K2CO3 (2,1 g, 15,2
105 mmol), fenyldihydroxyborán (3,7 g, 30,4 mmol) a Pd(PPh3h (0,88 g, 0,76 mmol). Zmes sa zahrieva 3,5 hodiny pod spätným chladičom na teplotu 110 °C. Potom sa ochladí na teplotu miestnosti, umiestni sa do ľadového kúpeľa a pomalú sa pridá H2O2 (30% roztok, 10 ml). Ľadová kúpeľ sa odstráni a reakčná zmes sa mieša 1 hodinu pri teplote miestnosti. Zmes sa potom zriedi éterom a postupne premyje 2N HCI a nasýteným roztokom chloridu sodného. Organická vrstva sa vysuší síranom sodným, filtruje a zahustí s výťažkom hnedého oleja. Čistenie pomocou MPLC (10-100 % etylacetátu v heptáne, 23 ml/min, 7 5 min) poskytne metylester 6-fluór-4-metoxybifenyl-3-karboxylovej kyseliny (1,8 g, 91 %) vo forme svetlo žltého pevného produktu: Rf 0,5 (40 % etylacetátu v heptáne).
3H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 8,00 (d, J = 9,0 Hz, 1H) , 7,53-7,33 (m, 5H) , 6,79 (d, J = 12,6 Hz, IH) , 3,94 (s, 3H) , 3,89 (s, 3H) .
Krok 3: 6-fluór-4-metoxybifenyl-3-karboxylová kyselina
K miešanému metylesteru 6-fluór-4-metoxybifenyl-3-karboxylovej kyseliny (0,5 g, 2,3 mmol) v dioxáne (8 ml, 0,3 M) sa pridá 2N roztok NaOH (6,0 ml, 12 mmol). Po jednej hodine sa reakčná zmes zahustí pri teplote miestnosti a pridá sa 2N HCI. Vodná vrstva sa zriedi éterom, organická vrstva sa oddelí, vysuší síranom sodným, filtruje a zahustí s výťažkom 6-fluór-4metoxybifenyl-3-karboxylovej kyseliny (0,55 g, 96 %) vo forme svetlo žltého prášku: Rf 0,18 (5 % metanolu v dichlórmetáne).
106 (d, XH NMR (CDC13, 300 MHz) δ
8,35 (d,
9,0 Hz, 1H) , 7,55-7,52 (m, 2H) , 7,48-7,38 (m, 3
H), 6,89
J = 11,7 Hz, 1H), 4,12 (s, 3H) .
Krok 4: 3-nitrobenzylamid 6-fluór-4-metoxybifenyl-3karboxylovej kyseliny
K miešanej suspenzii 6-fluór-4-metoxybifenyl-3-karboxylovej kyseliny (1,0 g, 4,06 mmol) v dichlórmetáne (8,2 ml, 0,5 M) sa pridá oxalylchlorid (1,1 ml, 12,2 mmol) a 1 kvapka dimetylformamidu. Zmes sa zahrieva na teplotu 40 °C, pokial sa nevyčeri (1-2 h) . Potom sa nechá ochladnúť na teplotu miestnosti, zahustí sa za zníženého tlaku a potom sa zriedi dichlórmetánom (8,2 ml, 0,5 M). K miešanej zmesi sa pridá diizopropyletylamín (1,8 ml, 10,2 mmol) a potom hydrochlorid
3-nitrobenzylamínu (1,2 g, 6,1 mmol). Za miešania v atmosfére dusíka sa roztok postupne vytemperuje na teplotu miestnosti a mieša sa cez noc. Zmes sa potom zriedi dichlórmetánom a premyje 2N HCI (2x50 ml) a potom nasýteným roztokom chloridu sodného (1x100 ml) . Organická vrstva sa vysuší síranom sodným, filtruje sa a zahustí s výťažkom žltého oleja. Čistenie pomocou MPLC (10-100 % etylacetátu v heptáne, 23 ml/min, 75 min) poskytne 3-nitrobenzylamid 6-fluór-4-metoxybifenyl-3karboxylovej kyseliny (1,0 g, 65 %) vo forme žltého pevného produktu: Rf 0,33 (50 % etylacetátu v heptáne).
XH NMR (DMSO-d5/ 300 MHz) δ 8,90 (št, J = β,2Ηζ, 1H) , 8,10 (dd,
Ji = 7,2Hz, J2 = 2,4 Hz, 1H) , 7,84 (d, J - 9,3 Hz, 1H) , 7,79 (d, J = 7,5 Hz, 1H) , 7,63 (t, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,52-7,43 (m,
107
5Η) ,
7, 40-7,34 (m, ΙΗ) ,
7,20 (d, J = 12,9 Hz, 1H) ,
4,61 (d, J = 6, 0 Hz, 2H) , 3,96 (s, 3H) .
Krok 5:
3-nitrobenzylamid
6-fluór-4-hydroxybifenyl-3karboxylovej kyseliny
K miešanému roztoku 3-nitrobenzylamidu 6-fluór-4-metoxybifenyl-3-karboxylovej kyseliny (2,18 g, 5,7 mmol) v dichlórmetáne (150 ml, 0,4 M) sa pri -78 °C pridá BBr3 (27 ml, 27 mmol) . Zmes sa mieša 45 min pri -78 °C a potom sa rozloží pridaním 100 ml metanolu. Zmes sa vytemperuje na teplotu miestnosti, zahustí a filtruje cez stípček silikagelu za vymývania 50% etylacetátom. Filtrát sa zahustí s výťažkom 3nitrobenzylamidu 6-fluór-4-hydroxybifenyl-3-karboxylovej kyse-
liny (2,1 g, 100 %) vo forme žltého prášku: Rf 0, 68 (50 %
etylacetátu v heptáne).
XH NMR (CDC13, 300 MHz) Ô 12,29 (šs, 1H), 8,14 -8,0 9 (m, 2H),
7,65 (d, J = 7,2Hz, 1H), 7,48 (t, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,38-7,29
(m, 5H) , 6,74 (d, J = 11,4 Hz, 1H) , 6,60 (šs, 1H) , 4,68 (d, J
= 6, 0 Hz, 2H) .
108
Krok 6: [2-fluór-5-(3-nitrobenzylkarbamoyl)-bifenyl-4-yloxy] octová kyselina [2-Fluór-5-(3-nitrobenzylkarbamoyl)-bifenyl-4-yloxy]-octová kyselina sa pripraví analogickým postupom popísaným v príklade 45 (kroky 8-9), ale v kroku 8 sa miesto N- (4-bróm-2-fluórbenzyl )-4-fluór-2-hydroxy-5-metylbenzamidu použije 3-nitrobenzylamid 6-fluór-4-hydroxybifenyl-3-karboxylovej kyseliny; teplota tavenia 210-211 °C; Rf 0,53 (20 % metanolu v dichlórmetáne) .
XH NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 9,18 (t, J = 5,9 Hz, 1H) , 8,20 (s, 1H) , 8,11 (dd, Ji = 8,1Hz, J2 = 1,1Hz, 1H) , 7,96 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 8,1Hz, 1H) , 7,62 (t, J = 7,8 Hz, 1H) , 7,52-7,35 (m, 5H) , 7,22 .(d, J = 12,3 Hz, 1H) , 4,96 (s, 2H) , 4,64 (d, J = 6,3 Hz, 2H).
ESI-LC/MS m/z vypočítaný pre C22Hi7FN20e: 424,1; nájdený 423,0 (M-1)-. Elementárna analýza vypočítaná pre C23Hi7FN2O6: C 62,26; N 6,60; H 4,04. Nájdená C 62,18; N 6,47; H 4,14.
Príklad 51 [5-(3-Nitrobenzyltiokarbamoyl) -2-fluórbifenyl-4-yloxy] -octová kyselina
O [5-(3-Nitrobenzyltiokarbamoyl)-2-fluórbifenyl-4-yloxy]-octová kyselina sa pripraví analogickým postupom popísaným v príklade
46, ale v kroku 1 sa miesto etylesteru [2- (4-bróm-2-fluór109 benzylkarbamoyl)-5-fluór-4-metylfenoxy]-octovej kyseliny použije etylester [2-fluór-5-(3-nitrobenzylkarbamoyl)-bifenyl-4yloxy]-octovéj kyseliny; teplota tavenia 177-179 °C; Rf 0,46 (20 % metanolu v dichlórmetáne).
2H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 10,85 (šs, 1H) , 8,26 (d, J = 3,0
Hz, 1H) , 8,12 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,86 (d,' J = 6,6 Hz, 1H) ,
7, 82 (d, J = 9, 3 Hz, 1H) , 7, 64 (t, J = 8 , 0 Hz, 1H), 7,51- -7,36
(m, 5H) , 7,18 (d, J = -- 12,6 Hz, 1H), 5,10 (šd, J = 6,0 Hz, 2H) ,
4, 89 (s, 2H) .
ESI-LC/MS m/z vypočítaný pre C22H17FN2O5S: 440, 1; nájdený 439,0 (M-l). Elementárna analýza vypočítaná pre C22H17FN2O5S: C 59, 99; N 6,36; H 3,89. Nájdená C 59, 79; N 6,12; H 4,11.
Príklad 52 [2- (3-Nitrobenzylkarbamoyl) -4-kyano-5-fluórfenoxy]-octová kyselina
NcA/yOCH’ o
Krok 1: metylester 5-kyano-4-fluór-2-metoxybenzoovej kyseliny
K miešanému roztoku metylesteru 5-bróm-4-fluór-2-metoxybenzoovej kyseliny (5,0 g, 10,0 mol) v dimetylformamide (38 ml, 0,5 M) sa pridá CuCN (3,92 g, 43,7 mmol). Zmes sa 24 hodin zahrieva na 150 °C pod spätným chladičom. Po ochladení sa naleje do 2000 ml Erlenmeyerovej banky a pridá sa etylacetát (400 ml), nasýtený roztok LiCl (100 ml), IN HCI (100 ml), 11 g hexahydrátu chloridu železitého a 15 ml koncentrovanej HCI. Tato zmes sa zahrieva 2 hodiny na 70 °C (alebo do rozptýlenia emulzie). Po ochladení na teplotu miestnosti sa zmes naleje do
110 deličky a extrahuje sa etylacetátom (celkom 600 ml) . Spojené organické vrstvy sa premyjú IN HC1 (200 ml), nasýteným roztokom LiCl (2x200 ml) a nasýteným roztokom chloridu sodného (100 ml) . Organická vrstva sa vysuší síranom sodným, filtruje a zahustí za zníženého tlaku. Čistenie pomocou MPLC (10-100 % etylacetátu v heptáne, 23 ml/min, 75 min) poskytne metylester
5-kyano-4-fluór-2-metoxybenzoovej kyseliny (2,98 g, 75 %) vo forme bieleho kryštalického produktu.
XH NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 8,15 (d, J = 7,5 Hz, 1H) , 6,80 (d, J = 11,1Hz, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,90 (s, 3H).
O
Krok 2: 5-kyano-4-fluór-2-metoxybenzoová kyselina
K miešanej suspenzii metylesteru 5-kyano-4-fluór-2-metoxybenzoovej kyseliny (2,98 g, 14,25 mmol) v etanole (30 ml, 0,5 M) sa pridá 1,25M NaOH (68 ml, 85,5 mmol). Po 10 minutách je roztok číry a podľa chromatografie na tenkej vrstve vymizela veškerá východzia látka. Roztok sa zahustí a potom sa pridá 2N HC1 do pH 1. Vzniklá biela zrazenina sa oddelí vákuovou filtráciou, rozpustí v dioxáne a premyje sa nasýteným roztokom chloridu sodného. Organická vrstva sa vysuší síranom sodným, filtruje a zahustí sa s výťažkom 5-kyano-4-fluór-2-metoxybenzoovej kyseliny (1,9 g, 70 %) vo forme bielej pevnej látky. Rf = 0,34 (20 % metanolu v dichlórmetáne).
XH NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 8,13 (d, J = 8, 1Hz, 1H) , 7,36 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 3,90 (s, 3 H).
111
ο
Krok 3: [5-kyano-4-fluór-2-metoxy-N-(3-nitrobenzyl)-benzamid
K miešanej suspenzii 5-kyano-4-fluór-2-metoxybenzoovej kyseliny (1,92 g, 9,8 mmol) v dichlórmetáne (20 ml, 0,5 M) sa pridá oxalylchlorid (2,57 ml, 29,5 mmol) a dimetylformamid (1 kvapka), zmes sa zahrieva na 40 °C dokiaľ sa nevyčeri (1-2 h). Potom sa ochladí na teplotu miestnosti, zahustí za zníženého tlaku a zriedi dichlórmetánom (20 ml, 0,5 M). K miešanej zmesi sa pri 0 °C pridá diizopropyletylamin (4,3 ml, 24,6 15 mmol) a potom hydrochlorid 3-nitrobenzylamínu (2,78 g, 14,8 mmol). Za miešania v atmosfére dusíka sa roztok postupne vytemperuje na teplotu miestnosti a mieša sa cez noc. Zmes sa potom zriedi dichlórmetánom a premyje 2N HC1 (3x25 ml) a nasýteným roztokom chloridu sodného (2x25 ml) , organická vrstva sa vysuší síranom sodným, filtruje a zahustí s výťažkom žltého oleja. Čistenie pomocou MPLC (10-100 % etylacetátu v heptáne, 23 ml/min, 75 min) poskytne [5-kyano-4-fluór-2metoxy-N-(3-nitrobenzyl)-benzamid (2,0 g, 63 %) vo forme žltého pevného produktu.
ľH NMR (DMSO-ds, 300 MHz) δ 8,55 (d, J = 7,5 Hz, 1H) , 8,19 (s, 1H) , 8,15 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 7,96 (šs, 1H) , 7,70 (d, J = 6,3Hz, 1H) , 7,54 (t, J = 8,0 Hz, 5 H), 6,86 (d, J = 10,5 Hz, 1H) , 4,76 (d, J = 5,4 Hz, 1H) , 4,07 (d, J = 1,2Hz, 3 H).
112
Krok 4: 5-kyano-4-fluór-2-hydroxy-N- (3-nitrobenzyl) -benzamid
K miešanému roztoku [5-kyano-4-fluór-2-metoxy-N-(3-nitrobenzyl) -benzamidu (1,5 g, 4,6 mmol) v dichlórmetáne (200 ml, 0, 3M) sa pri -78 °C pridá BBr3 (21,5 ml, 21,4 mmol) a zmes sa mieša 45 min pri -78 °C. Kúpeľ suchý ľad/acetón sa potom odstráni a roztok sa vytemperuje na teplotu miestnosti. Potom sa roztok opäť ochladí na -78 °C a rozloží s pridaním 100 ml metanolu. Zmes sa vytemperuje na teplotu miestnosti a zahustí. Čistenie pomocou MPLC (10-100 % etylacetátu v heptáne, 23 ml/min, 75 min) poskytne 5-kyano-4-fluór-2-hydroxy-N-(3nitrobenzyl)-benzamid (0,85 g, 59 %) vo forme béžového prášku: Rf 0,37 (70 % etylacetátu v heptáne).
XH NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 9,50 (šs, 1H) , 8,39 (d, J = 7,5 Hz, 1H) , 8,20 (s, 1H) , 8,12 (d, J = 9,3 Hz, 1H) , 7,80 (d, J = 7,2Hz, 1H) , 7,63 (t, J = 7,8 Hz, 1H) , 7,04 (d, J = 11,1Hz,
1H) , 4, 62 (s, 2H) .
Krok 5: [4-kyano-5-fluór-2-(3-nitrobenzylkarbamoyl)-fenoxy]octová kyselina [4-Kyano-5-fluór-2- (3-nitrobenzylkarbamoyl)-fenoxy]octová kyselina sa pripraví analogickým postupom popísaným v príklade (kroky 8-9), ale v kroku 8 sa miesto N-(4-bróm-2-fluórbenzyl)-4-fluór-2-hydroxy-5-metylbenzamidu použije 5-kyano-4fluór-2-hydroxy-N-(3-nitrobenzyl)-benzamid. A v kroku 9 sa velmi opatrne prevádza hydrolýza etylesteru (4-kyano-5-fluór113
2-(3-nitro-benzylkarbamoyl)-fenoxy]-octovej kyseliny. Hydrolýza sa robí v dioxáne miesto v etanole a po 15 minutách sa rozloží, aby sa predošlo hydrolýze kyanoskupiny. Teplota tavenia 179-180 °C; Rf 0,22 (20 % metanolu v dichlórmetáne).
XH NMR (DMSO-dg, 300 MHz) δ 9,12 (t, J = 6,0 Hz, 1H) 8,21 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 8,19 (s, 1H) , 8,10 (dd, Ji = 8,4 Hz, J2 = 2,6 Hz, 1H) , 7,80 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 7,61 (t, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,45 (d, J = 11,4 Hz, 1H) , 4,99 (s, 2H) , 4,61 (d, J = 6,0 Hz, 2H) .
ESI-LC/MS m/z vypočítaný pre Ci7Hi2FN3O6: 373, 1; nájdený 472,0 (M-l)-. Elementárna analýza vypočítaná pre Ci7Hi2FN3O6: C 54,70; N 11,26; H 3,24. Nájdená C 54,43; N 11,07; H 3,32.
Príklad 53 [2- (3-Nitrobenzylkarbamoyl) -5-fluór-4-morfolin-4-yl-fenoxy] octová kyselina
Krok 1: metylester 4-fluór-2-metoxy-5-morfolín-4-yl-benzoovej kyseliny
V plameňom vysušenej bance sa zmieša v atmosfére uhličitan cézny vysušený v sušárne (4,33 g,
13,3 mol) octan paladnatý (85,3 mg, 0,380 mmol) a R-(+)-2,2'bis(difenylfosfino)-1,1'-binaftyl (0,355 g,
0, 570 mmol) . Za stáleho prietoku dusíka sa zmes rozpustí v toluéne (0,76 ml) a pridá sa metylester 5-bróm-4-fluór-2-metoxybenzoovej kyseliny (2,50 g, 9,50 mmol) a morfolín (0,995 ml, 11,4 mmol). Zmes sa hodín zahrieva na 100 °C, potom sa ochladí na teplotu
114 miestnosti, zriedi éterom, filtruje a zahusti. Čistenie pomocou MPLC (etylacetát v heptáne) poskytne metylester 4fluór-2-metoxy-5-morfolín-4-yl-benzoovej kyseliny (1,20 g, 47 XH NMR (DMSO-de 300 MHz) δ 7,33 (d, J = 9, 9 Hz, 1H) , 7,08 (d, J = 14,4 Hz, 1H) , 3,76 (s, 3H) , 3,75 (s, 3 H), 3,70 (t, J = 4,7Hz, 4 H), 2,90 (t, J = 4,5 Hz, 4H) .
Krok 2: 4-fluór-2-metoxy-5-morfolín-4-yl-benzoová kyselina
K suspenzii metylesteru 4-fluór-2-metoxy-5-morfolin-4-ylbenzoovej kyseliny (1,20 g, 4,46 mmol) v etanole (22,0 ml) sa pridá vodný 2N roztok NaOH (13 ml, 26,7 mmol). Zmes sa mieša 2 hodiny pri teplote miestnosti, potom sa zahustí, dokiaľ sa neodstráni väčšina etanolu, a okyslí sa pomocou vodnej 2N HCI na pH 1. Po extrakcii etylacetátom sa organická vrstva premyje nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší bezvodým síranom horečnatým a zahustí s výťažkom 4-fluór-2-metoxy-5-morfolín-4yl-benzoovej kyseliny (0,90 g, 79 %) .
XH NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 12,62 (s, 1H) , 7,34 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 14,7 Hz, 1H) , 3,76 (s, 3H) , 3,70 (t, J =
4,7 Hz, 4 H), 2,90 (t, J = 4,7 Hz, 4H) .
Br
115
Krok 3: N- (4-bróm-2-fluórbenzyl)-4-fluór-2-metoxy-5-morfolín-
4-yl-benzamid
K roztoku 4-fluór-2-metoxy-5-morfolin-4-yl-benzoovej kyseliny (0,90 g, 3,53 mmol) v dichlórmetáne (7,0 ml) chladenom na 0 °C sa pridá oxalylchlorid (0,90 ml, 10,6 mmol) a katalytické množstvo N, N-dime tyl f ormamidu (1 kvapka) . Po 30 minutách sa reakčná zmes začne zahrievať 1 hodinu na teplotu 40 °C, potom sa ochladí na teplotu miestnosti a zahustí sa. Výsledný hnedý pevný produkt ochladí na
17,6 mmol) sa potom rozpustí v dichlórmetáne (7,0 °C a pridá sa hydrochlorid
Ν,Ν-diizopropyletylamín (3,0 ml,
5-bróm-2-fluórbenzylamínu (1,0 g,
5,29 mmo1).
Zmes sa mieša pri teplote miestnosti cez noc.
Vyzrážaný produkt premyj e premyj e sa oddelí filtráciou, síranom vodou a etylacetátom. chloridu sodného, extrahuje nasýteným roztokom horečnatým, zahustí a čistí MPLC ostávajúci filtrát sa Organická vrstva sa vysuší bezvodým (etylacetát v heptáne). Výsledný produkt se spojí s pôvodnou zrazeninou s výťažkom N- (4-bróm-2-fluórbenzyl)-4-fluór-2-metoxy-5 morfolín-4-yl-benzamidu (0,94 g, 68 %) .
XH NMR (DMSO-de 300 MHz) δ 8,84 (t, 6 Hz, 1H) , 8,18 (s, 1H) ,
8,09 (dd, Ji = 8,3 Hz, J2 = 2,3 Hz, 1H) , 7,77 (d, J = 7,8 Hz,
1H) , 7,61 (t, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,46 (d, J = 10,2Hz, 1H) , 7,10 (d, J = 14,4 Hz, 1H) , 4,58 (d, J = 6 Ήζ, 2H) , 3,87 (s, 3 H), 3,71 (t, J = 4,7 Hz, 4 H), 2,90 (t, J = 4,7 Hz, 4 H).
F.
r
116
Krok 4: N-(4-bróm-2-fluórbenzyl)-4-fluór-2-hydroxy-5-morfolín4-yl-benzamid
Roztok N-(4-bróm-2-fluórbenzyl)-4-fluór-2-metoxy-5-morfolín-4yl-benzamidu (0,94 g, 24,1 mmol) v 25% zmesi HBr/kyselina octová (25 ml) sa zahrieva 6 hodin na 100 °C. Potom sa zmes ochladí na teplotu miestnosti a extrahuje etylacetátom. Surový produkt sa filtruje cez krátky stípček silikagelu a potom sa zahustí s výťažkom pevného N- (4-bróm-2-fluórbenzyl)-4-fluór2-hydroxy-5-morfolín-4-yl-benzamidu (0,8 g, 88 %) .
XH NMR (DMSO-de 300 MHz) δ 12,4 (9, 1H) , 9,34 (šs, 1H) , 8,12 (s, 1H) , 8,05 (d, J = 5,1Hz, 1H) , 7,72 (d, J = 4,5 Hz, 1H) ,
7,56 (t, J = 8,1Hz, 1H), 7,47 (d, J = 9,6 Hz, 1H) , 6,69 (d, J = 13,2Hz, 1H) , 4,56 (d, J = 6 Hz, 2H) , 3,65 (šd, J = 3 Hz, 4 H) , 2,84 (šd, J = 3 Hz, 4 H) .
Br
Krok 5: etylester [2- (4-bróm-2-fluórbenzylkarbamoyl)-5-fluór-
4-morfolín-4-yl-fenoxy]-octovej kyseliny
K roztoku N-(4-bróm-2-fluórbenzyl)-4-fluór-2-hydroxy-5-morfolin-4-yl-benzamidu (0,8 g, 2,13 mmol) v acetóne (11 ml) sa pridá vodný 2N roztok K2CO3 (1,6 ml, 3,20 mmol) a etylbrómacetát (0,35 ml, 3,20 mmol) a zmes sa zahrieva na 50 °C. Zmes sa mieša 30 min, potom sa ochladí na teplotu miestnosti a okyslí na pH 7 pomocou 2N HCI. Výsledný roztok sa extrahuje etylacetátom a premyje nasýteným roztokom chloridu sodného. Organická vrstva sa vysuší bezvodým síranom horečnatým,
117 filtruje a zahustí s výťažkom etylesteru [2-(4-bróm-2-fluórbenzylkarbamoyl) -5-fluór-4-morfolín-4-yl-fenoxy]-octovej kyseliny (0,8 g, 81 %) .
XH NMR (DMSO-d6 300 MHz) δ 9,05 (t, J = 6 Hz, 1.H) , 8,18 (d, J = 2,1Hz, 1H) , 8,09 (ddd, Jx = 8,4 Hz, J2 = 2,4 Hz, J3 = 0,9 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 7,61 (t, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,54 (d, J = 10,2Hz, 1H), 7,15 (d, J = 14,1Hz, 1H) , 4,94 (s, 2H) ,
4,63 (d, J = 6 Hz, 2H) , 4,14 (kv, J = 7,2Hz, 2H) , 3,71 (t, J =
4,7 Hz, 4H) , 2,92 (t, J = 4,7 Hz, 4 H), 1,16 (t, J = 7,2Hz, 3H) .
Krok 6: [2-(4-bróm-2-fluórbenzylkarbamoyl)-5-fluór-4-morfolin-
4-yl-fenoxy]-octová kyselina
K suspenzii etylesteru [2-(4-bróm-2-fluór-benzylkarbamoyl)-5fluór-4-morfolín-4-yl-fenoxy]-octovej kyseliny (0,8 g, 1,73 mmol) v etanole (9 ml) sa pridá 2N roztok NaOH (5,0 ml, 10,4 mmol). Zmes sa mieša 30 minút, potom sa zahustí vo vákuu, dokial sa neodstráni väčšina etanolu. Zmes sa okyslí na pH 3 pomocou 2N vodné HC1, extrahuje etylacetátom a premyje nasýteným roztokom chloridu sodného. Organická vrstva sa vysuší bezvodým síranom horečnatým, filtruje a zahustí sa s výťažkom [2-(4-bróm-2-fluórbenzylkarbamoyl)-5-fluór-4-morfolín-4-yl-fenoxy]-octovej kyseliny (0,7 g, 93 %) vo forme bieleho kryštalického produktu; teplota tavenia 180 °C; Rf 0,17 (20 % metanolu v dichlórmetáne) .
118 ľH NMR (DMSO-dg, 300 MHz) δ 9,21 (t, J = 5, 4 Hz, 1H) , 8,17 (s,
1H) , 8,09 (dd, Ji = 8,1Hz, J2 = 2,4 Hz, 1H) , 7,78 (d, J = 7,5 Hz, 1H) , 7, 65-7,52 (m, 2H) , 7,13 (d, J = 13,8 Hz, 1H) , 4,85 (s, 2H) , 4,62 (d, J = 6 Hz, 2H) , 3,71 (t, J = 4,7 Hz, 4 H), 2, 91 (t, J = 4,8 Hz, 4H) .
Elementárna analýza vypočítaná pre C2oH2oFN307: : C 55, 43; H 4,65; N 9,70. Nájdená C 55, 49; H 4,68; N 9,60.
Príklad 54 { 3-Fluór-2 [ (4 r5 , 7-trifluórbenzotiazol-2-yl-metyl)karbamoyl] fenoxy}-octová kyselina
Krok 1: 2,3,5,6-Tetrafluóracetanilid
K roztoku 2,3,5,6-tetrafluóranilínu (200 g, 1,21 mol) v bezvodom pyridíne (103 ml, 1,27 mol) sa pridá acetanhydrid (120 ml, 1,27 mol) a zmes sa zahrieva 2 hodiny na 120 °C. Po ochladení na teplotu miestnosti sa roztok naleje do zmesi vody a ľadu (500 ml) . Vzniklá zrazenina sa filtruje, rozpustí v etylacetáte, vysuší bezvodým síranom horečnatým, filtruje a zahustí. Pevný produkt sa premyje heptánom (200 ml) a vysuší s výťažkom 2,3,5,6-tetrafluóracetanilidu vo forme bielej kryštalickej látky (206 g, 82 %) ; teplota tavenia 136-137 °C; Rf 0,48 (50 % etylacetátu v heptáne).
XH NMR (DMSO-dg, 300 MHz) δ 10,10 (s, 1H) , 7,87-7,74 (m, 1H) ,
2,09 (s, 3H).
119
Elementárna analýza vypočítaná pre C8H5F4NO: C 46,39; H 2,43; N
6,67. Nájdená C 46, 35; H 2,39; N 6,68.
Krok 2: 2,3,5,6-tetrafluórtioacetanilid
Do plameňom vysušenej 5000 ml gulatej banky sa vloží sírnik fosforečný (198 g,
0,45 mol) a bezvodý benzén (3000 ml,
0,34M). Potom sa naraz pridá 2,3,5,6-tetrafluóracetanilid (185 g, 0,89 mol) a svetlo žltá suspenzia sa po dobu 3 hodín zahrieva k miernému varu.
Roztok sa ochladí na 0 °C a filtruje. Nerozpustná látka sa premyje éterom ml) a (750 ml, 500 spojené filtráty sa extrahujú 10% vodným NaOH ml) . Po ochladení na 0 °C sa vodná vrstva opatrne okyslí koncentrovanou HCI na pH 2-3. Vyzrážaný produkt sa oddelí filtráciou a premyje vodou (500 ml). Žltooranžová látka sa rozpustí v etylacetáte (1000 ml), vysuší bezvodým síranom horečnatým a aktivným uhlím (3 g), filtruje sa cez krátký stípček kremeliny (50 g) a zahustí sa. Výsledný pevný produkt sa rozmieša s heptánom (500 ml) a filtruje sa s výťažkom
2,3,5,6-tetrafluórtioacetanilidu (174,9 g, 88 %) ; teplota tavenia 103-104 °C; Rf 0,67 (50 % etylacetátu v heptáne).
1H NMR (DMSO-de, 300 MHz) 11,20 (a, 1H) , 8, 00-7, 88 (m, 1H) ,
2, 66 (a, 3 H) .
Elementárna analýza vypočítaná pre C8H5F4NS: C 43,05; H 2,26; N
6,28. Nájdená C 43,10; H 2,23; N 6,19.
120
Krok 3: 4, 5,7-trifluór-2-metylbenzotiazol
Do 5000 ml guľatej banky vysušenej plameňom a opatrenej mechanickým miešadlom sa dá hydrid sodný (15,9 g, 0,66 mol) a bezvodý toluén (3000 ml, 0,2 M). Suspenzia sa ochladí na 0 °C a naraz sa pridá 2,3,5,6-tetrafluórtioacetanilid (134 g, 0,60 mol) . Roztok sa behom 1 hodiny vytemperuje na teplotu miestnosti a potom sa zahrieva k miernemu varu. Po 30 min sa opatrne pridá N,N-dimetylformamid (400 ml) a zmes sa mieša ďalšie 2 hodiny. Roztok sa ochladí na 0 °C a pridá sa do zmesi vody a ľadu (2000 ml) . Zmes sa extrahuje etylacetátom (1500 ml) a premyje nasýteným roztokom chloridu sodného (1000 ml) . Organická vrstva sa zahustí do sucha, zriedi heptánom a postupne premyje vodou (300 ml) a nasýteným roztokom chloridu sodného (1000 ml) . Organická vrstva sa vysuší bezvodým síranom horečnatým, filtruje a zahustí sa s výťažkom 4,5,7-trifluór-2metylbenzotiazolu (116,8 g, 96 %) vo forme svetlo hnedého pevného produktu; teplota tavenia 91-92 °C; Rf 0,56 (30 % etylacetátu v heptáne).
3H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 7, 76-7, 67 (m, 1H) , 2,87 (s, 3H) . Elementárna analýza vypočítaná pre C8H4F3NS: C 47,29; H 1,98; N 6,82; S 15,78. Nájdená C 47, 56; H 2,07; N 6,82; S 15,59.
121
Krok 4: hydrochlorid 2-amino-3,4,β-trifluórtiofenolu
Roztok 4,5,7-trifluór-2-metylbenzotiazolu (25,0 g, 123 mmol) v etylénglykole (310 ml, 0,4 M) a 30% vodnom NaOH (310 ml, 0,4M) sa odplyní prúdom dusíka a potom sa 3 hodiny zahrieva k miernému varu (125 °C) . Roztok sa potom ochladí na 0 °C a okysli na pH 3-4 za použitia koncentrovanej HCI (približne 2,90 ml). Roztok sa potom extrahuje éterom (750 ml) a premyje vodou (200 ml), organická vrstva sa vysuší, síranom sodným a filtruje. Potom sa pridá 2,2-di-terc-butyl-4-metylfenol (0,13 g, 0,5 mol %) . Po zahustení do sucha sa surový produkt rozpustí v bezvodom metanole (200 ml) a pridá sa roztok chlorovodíka v 1,4-dioxáne (37 ml, 4N, 148 mmol). Výsledná zmes sa zahustí do sucha, rozmieša v izopropylétere (100 ml) a filtruje s výťažkom hydrochloridu 2-amino-3,4,6-trifluórtiofenolu (19,3 g, 73 %) vo forme svetlo hnedého pevného produktu, který sa použije bez ďalšieho čistenia. Teplota tavenia 121-124 °C; Rf 0,43 (30 % etylacetátu v heptáne).
Elementárna analýza vypočítaná pre C6H5CIF3NS: C 33, 42; H 2,34; N 6,50; S 14,87. Nájdená C 33, 45; H 2,27; N 6,48; S 14,96.
O
Krok 5: N-kyanometyl-4-fluór-2-hydroxy-benzamid
K roztoku chloridu 4-fluórsalicylovej kyseliny (príklad 1, 10 g, 57,3 mmol) v dichlórmetáne (114 ml) sa pridá N,N-di~ izopropyletylamín (25 ml, 143 mmol) a hydrochlorid acetonitrilu (7,95 g, 85,9 mmol). Zmes sa mieša 24 hodín pri
122 °C, potom sa zahustí za zníženého tlaku, zriedi etylacetátom a premyje postupne 2N HCI a nasýteným roztokom chloridu sodného. Výsledný roztok sa vysuší bezvodým síranom horečnatým, filtruje a zahusti. Výsledný pevný produkt sa suspenduje v dichlórmetáne, filtruje a premyje heptánom s výťažkom N-kyanometyl-4-fluór-2-hydroxy-benzamidu (7,20 g, 65 %) · XH NMR (DMSO-d6 300 MHz) δ 12,16 (šs, IH) , 9,17 (t, J = 5,3 Hz, IH), 7,88 (dd, Ji = 8,7 Hz, J2 = 6,3 Hz, IH) , 6,81-6,73 (m,
2H) , 4,32 (d, J = 5,7 Hz, 2H) .
Krok 6: 4-fluór-2-hydroxy-N- (4,5,7,-trifluórbenzotiaxol-2-yl metyl)-benzamid
Roztok N-kyanometyl-4-fluór-2-hydroxy-benzamidu (2,93 g, 13,6 mmol) a hydrochloridu 2-amino-4,5,7-trifluórtiofenolu (6,64 g,
13,6 mmol) v etanole (27,2 ml) sa zahrieva 24 hodín k varu. Po ochladení na teplotu miestnosti sa zmes zahustí vo vákuu, zriedi vodou a extrahuje etylacetátom. Organická vrstva sa premyje nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší bezvodým síranom horečnatým, filtruje a zahustí. Čistenie pomocou MPLC (10-100 % etylacetátu v heptáne, 23 ml/min, 75 min) poskytne
4-fluór-2-hydroxy-N- (4,5,7,-trifluórbenzotiaxol-2-ylmetyl)benzamid (1,00 g, 21 %) vo forme bieleho kryštalického produktu.
123 2Η NMR (DMSO-d6 300 MHz) δ 12,35 (šs, 1H), 9,70 (t, J = 5,4 Hz,
1H) , 7,95 (dd, Ji = 9 Hz, J2 = 6,8 Hz, 1H) , 7, 80-7,70 (m, 1H) , 6, 83-6, 74 (m, 2H) , 4,94 (t, J = 3 Hz, 2H) .
Krok 7: etylester {5-fluór-2[(4,5, 7-trifluórbenzotiazol-2-ylmetyl)karbamoyl]fenoxy]-octovej kyseliny
K roztoku 4-fluór-2-hydroxy-N-(4,5, 7,-trifluórbenzotiazol2-ylmetyl) -benzamidu (1,0. g, 2,8 mmol) v acetóne (14 ml) sa pridá 2N vodný K2CO3 (2,1 ml, 4,2 mmol) a etylbrómacetát (2 ml, 19 mmol) . Zmes sa zahrieva 5 hodin na 45 °C, potom sa ochladí na teplotu miestnosti, roztok sa okyslí pH 1 pomocou 2N vodného HCI a výsledný roztok sa zriedi etylacetátem a premyje nasýteným roztokom chloridu sodného. Organická vrstva sa vysuší bezvodým síranom horečnatým, filtruje a zahustí. Čistenie pomocou MPLC (10-100 % etylacetátu v heptáne, 23 ml/min, 75 min) poskytne etylester . {5-fluór-2[(4,5,7trifluórbenzotiazol-2-yl-metyl)karbamoyl]fenoxy]-octovej
kyseliny (1,0 g, 81 %) produktu. vo forme bieleho kryštalického
XH NMR (DMSO-d6 300 MHz) δ 9, 32 (t, J = 5, 9 Hz, 1H), 7,94 (dd,
Ji = 9,0 Hz, J2 = 7,2Hz, 1H) , 7 ,80-7,70 (m, 1H), 7,13 (dd, Ji =
11,1Hz, J2 = 2,4 Hz, 1H), 6, 95 (dt, Jx = = 8,4 Hz / J2 = 2,5 Hz,
1H), 5,02 (s, 2H) , 4,94 (d, J = 6 Hz 2H), 4,17 (kv, J =
7,2Hz, 2H), 1,18 (t, J=7,lHz, 3H).
124
Α» v/ o
Krok 8: {5-fluór-2 [ (4,5,7-trifluórbenzotiazol-2-ylmetyl)karbamoyl] -fenoxy}-octová kyselina
K suspenzii etylesteru {5-fluór-2[(4,5,7-trifluórbenzotiazol2-ylmetyl)karbamoyl]fenoxy]-octovej kyseliny (1 g, 2,3 mmol) v etanole (11 ml) sa pridá 2N vodný NaOH (6,8 ml, 14 mmol) a zmes sa mieša pri teplote miestnosti. Po 1 hodine sa roztok zahustí vo vákuu a okyslí na pH 1 pomocou 2N vodnej HCI. Výsledný roztok sa zriedi etylacetátom a premyje nasýteným roztokom chloridu sodného. Organická vrstva sa vysuší bezvodým síranom horečnatým, filtruje a zahustí sa s výťažkom {5-fluór2[(4,5,7-trifluórbenzotiazol-2-ylmetyl)karbamoyl]-fenoxy}octovej kyseliny (0,68 g, 73 %) vo forme bieleho kryštalického produktu. Teplota tavenia 172-174 °C; Rf 0,38 (20 % metanolu v dichlórmetáne).
XH NMR (DMSO-dg 300 MHz) δ 13,25 (šs, IH) , 9,49 (t, J = 6 Hz, IH) , 7,95 (dd, = 9 Hz, J2 = 7,2Hz, IH) , 7,78-7, 69 (m, IH) ,
7,11 (dd, Ji = 11,0 Hz, J2 = 2,3 Hz, IH) , 6,94 (dd, Ji = 8,4Hz, J2 = 2,4 Hz, IH) , 4, 94-4,92 (m, 4H) .
ESI-LC/MS m/z vypočítaný pre Ci7H10F4N2O4S: 414,3. Nájdený 413,0 (M-l)”. Elementárna analýza vypočítaná pre Ci7HioF4N204S: C 49, 28; H 2,43; N 6,76. Nájdená: C 49, 26; H 2,47; N 6,68.
Príklad 55 {5-Fluór-2-[ (4,5,7-trifluórbenzotiazol-2-ylmetyl)-tiokarbamoyl]-fenoxy}-octová kyselina
125
Krok 1: etylester {5-fluór-2-[(4,5,7-trifluórbenzotiazol-2-ylmetyl)-tiokarbamoyl]fenoxy}-octovej kyseliny
Do plameňom vysušenej banky sa v atmosfére dusíka vloží suspenzia sírniku fosforečného (2,9 g, 6,4 mmol) v pyridíne (26 ml) a pridá sa etylester {5-fluór-2[(4,5,7-trifluórbenzotiazol-2-ylmetyl)karbamoyl]-fenoxy}-octovej kyseliny (príklad 54, 5,7g, 13 mmol) a zahrieva sa 4 hodiny na 115 °C. Po ochladení na teplotu miestnosti sa zmes zriedi vodou a etylacetátom a organická vrstva sa premyje postupne vodnou 2N HC1 (2x) a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa bezvodým síranom horečnatým a zahustí. Výsledný hnedý olej sa čistí MPLC (10-100 % etylacetátu v heptáne, 23 ml/min, 75 min) s výťažkom etylesteru {5-fluór-2-[(4,5, 7-trifluórbenzotiazol-2ylmetyl)-tiokarbamoyl]-fenoxy)-octovej kyseliny (2,0 g, 34 %).
XH NMR (DMSO-d6 300 MHz) δ 10,98 (šs, 1H) , 7,79 (št, J = 6, 0 Hz, 2H), 7,06 (šd, J = 11,1Hz, 1H) , 6,90 (št, J - 9 Hz, 1H) , 5,38 (šs, 2H) , 4,89 (s, 2H) , 4,12 (kv, J = 7,2Hz, 2H) , 1,16 (t, J = 7,1 Hz, 3H) .
126
Krok 2: {5-fluór-2-[(4,5,7-trifluórbenzotiazol-2-ylmetyl)tiokarbamoyl]-fenoxy}-octová kyselina
K suspenzii etylesteru {5-fluór-2-[(4,5, 7-trifluórbenzotiazol2-ylmetyl)-tiokarbamoyl]-fenoxy}-octovej kyseliny (2,0 g, 4,3 mmol) v etanole (22 ml) sa pridá 2N vodný NaOH (13 ml, 26 mmol) . Zmes sa mieša 2 hodiny, roztok sa zahusti vo vákuu za odstránenia väčšiny etanolu a okysli sa na pH 1 pomocou 2N vodnej HCl. Produkt sa extrahuje etylacetátom a premyje nasýteným roztokom chloridu sodného, organická vrstva sa vysuší bezvodým síranom horečnatým, filtruj e a zahustí s výťažkom (5-fluór-2-[(4,5,7-trifluórbenzotiazol-2-ylmetyl) tiokarbamoyl]-fenoxy]-octovej kyseliny vo forme oranžového pevného produktu (1,05 g, 57 %) ; teplota tavenia 150 °C; Rf
0,50 (20 % metanolu v dichlórmetáne).
XH NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 13,76 (šs, 1H) , 7,83 (št, J = 5,0
Hz, 1H) , 7, 79-7,70 (m, 1H) , 7,14 (dd, Jx = 11,1Hz, J2 = 2,4 Hz, 1H) , 6,84 (dt, Jx = 8,4 Hz, J2 = 2,4 Hz, 1H) , 5,37 (d, J =
5,7 Hz, 2H) , 4,58 (s, 2H) .
ESI-LC/MS m/z vypočítaný pre Ci7Hi0F4N2O3S2: 430, 4; nájdený 429,0 (M-l). Elementárna analýza vypočítaná pre Ci7Hi0F4N2O3S2: C 47,44; H 2,34; N 6,51; S 14,90; nájdená C 46,72; H 2,81; N 5,85; S 12,02 (vo vzorke môžu byť zbytky etanolu a vody).
Príklad 56 {5-Fluór-2- [ (5-trifluórmetylbenzotiazol-2-ylmetyl) -karbamoyl] fenoxy}-octová kyselina
O
127 {5-Fluór-2-[(5-trifluórmetylbenzotiazol-2-ylmetyl)-karbamoyl]fenoxy}-octová kyselina sa pripraví analogickým postupom popísaným v príklade 54 (kroky 5-8), ale v kroku 6 sa miesto hydrochloridu 2-amino-4,5,7-trifluórtiofenolu použije hydrochlorid 5-amino-3-(trifluórmetyl)tiofenolu; teplota tavenia 206-208 °C; Rf 0,32 (20 % metanolu v dichlórmetáne).
XH NMR (DMSO-ds, 300 MHz) δ 13,36 (s, 1H) , 9,45 (t, J = 6 Hz, 1H) , 8,30-8,28 (m, 2H) , 7,96 (dd, Jx = 9 Hz, J2 = 7,2Hz, 1H) , 7,73 (dd, Ji = 8,4 Hz, J2 = 2,0 Hz, 1H) , 7,11 (dd, Ji = 11,1Hz, J2 = 2,4 Hz, 1H) , 6,94 (dt, Ji = 8,4 Hz, J2 = 2,4 Hz, 1H) , 4, 95-4,93 (m, 4H) .
ESI-LC/MS m/z vypočítaný pre C19H13F4NO4S: 428,4; nájdený 428,0, 429, 0 (M, M+l) + . Elementárna analýzy vypočítaná pre C19H13F4NO4S: C 50,47; H 2,82; N 6,54. Nájdená C 50,54; H 2,79; N 6,57.
Príklad 57 {5-Chlór-2-[ (5-trifluórmetylbenzotiazol-2-ylmetyl) -karbamoyl]fenoxy}-octová kyselina
{5-Chlór-2-[(5-trifluórmetylbenzotiazol-2-ylmetyl) -karbamoyl]fenoxy]-octová kyselina sa pripraví analogickým postupom popísaným v príklade 54 (kroky 5-8), ale v kroku 5 sa miesto
4-fluórsalicylovej kyseliny použije 4-chlórsalicylová kyselina; a v kroku 6 sa miesto hydrochloridu 2-amino-4,5,7-trifluórtiofenolu použije hydrochlorid 5-amino-3-(trifluórmetyl)tiofenolu; teplota tavenia 225-227 °C; Rf 0,44 (20 % metanolu v dichlórmetáne).
128
NMR (DMSO-de 300 MHz) δ 9,49 (t, J = 6,2Hz, 1H) , 8,30-8,28 (m, 2H) , 7,89 (d, J = 8,7 Hz, 1H) , 7,73 (dd, Ji = 8,7 Hz, J2 =
1,8 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 1,8 Hz, 1H) , 7,17 (dd, Ji = 8,3 Hz, J2 = 2,0 Hz, 1H), 4,98 (s, 2 M), 4,94 (d, J = 6 Hz, 2H) .
ESI- LC/MS m/z vypočítaný pre Ci8Hi2C1F3N2O4S : 444, 8; nájdený 443, 0 (M-l)-. Elementárna analýzy vypočítaná pre Ci8Hi2C1F3N2O4S : C 48, 60; H 2,72; N 6,30; Cl 7,97. Nájdená: C 48,47; H 2,68; N 6,20; Cl 8,12.
Príklad 58
Benzylester [5-fluór-2- (3-nitrobenzylkarbamoyl)-fenoxy] octovej kyseliny
Benzylester [5-fluór-2-(3-nitrobenzylkarbamoyl)-fenoxy]-octovej kyseliny sa pripraví analogickým postupom popísaným v príklade 58 (kroky 1-4), ale v kroku 3 sa miesto etylbrómacetátu použije benzylchlóracetát; teplota tavenia 9598 °C; Rf 0,30 (40 % etylacetátu v heptáne).
1H NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 8,98 (št, J = 6,2Hz, 1H) , 8,16 (s, 1H), 8,08 (šd, J = 7,8 Hz, 1H) , 7,88 (dd, Jx = 8,7 Hz, J2 = 7,2Hz, 1H) , 7,76 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 7,59 (t, J = 7,9 Hz, ÍH), 7,36-7,32 (m, 5H) , 7,12 (dd, Jf = 10,9 Hz, J2 = 2,4 Hz, 1H) , 6,92 (dt, Ji = 8,4Hz, J2 = 2,4 Hz, 1H) , 5,19 (s, 2H) , 5,08 (s, 2H) , 4,56 (d, J = 6 Hz, 2H) .
129
ESI-LC/MS m/z vypočítaný pre C23H19FN2O6: 438,4; nájdený 439,1 (M+l) + . Elementárna analýzy vypočítaná pre C23Hi9FN2O6: C 63,01; H 4,37; N 6,39. Nájdená C 63,09; H 4,40; N 6,40.
Príklad 59
3-Metylbutylester [5-fluór-2- (3-nitrobenzylkarbamoyl) -fenoxy] octovej kyseliny
3-Metylbutylester [5-fluór-2-(3-nitrobenzylkarbamoyl)-fenoxy]octovej kyseliny sa pripraví analogickým postupom popísaným v príklade 58 (kroky 1-4), ale v kroku 3 sa miesto etylbrómacetátu použije izoamylchlóracetát; teplota tavenia 65-68 °C; Rf 0,33 (40 % etylacetátu v heptáne).
XH NMR (DMSO-de 300 MHz) δ 9,0 (t, J = 6 Hz, 1H) , 8,19 (s, 1H) ,
8, 10 (d, J = 7,2Hz, 1H) , 7,89 (dd, Jl = 8,9 Hz, J2 - 7, , 1Hz,
1H) , 7,79 (d, J = 7,2Hz, 1H), 7,61 (t, J = 7, 3 Hz, 1H) , 7,11
(dd, Ji = 11,3 Hz, J2 = 2, 4 Hz, 1H), 6, 91 (dt, J.L = 8,4 Hz, J2 =
2,4 Hz, 1H) , 5,01 (s, 2H) , 4,63 (d, J = 6 Hz, 2H) , 4,13 (t, J
= 6,8 Hz, 2H) , 1,58 (št, J = 6,6 Hz, 1H) , 1,42 (kv, J = 6,6
Hz, 2H) , 0,83 (s, 3 H), 0,81 (s, 3 H).
ESI-LC/MS m/z vypočítaný pre C21H23FN2O6: 418,4; nájdený 419,0 (M+I), Elementárna analýzy vypočítaná pre C21H23FN2O6: C 60, 28; H 5,54; N 6,70. Nájdená C 60,16; H 5,47; N 6,63.
Príklad 60
Oktylester [5-fluór-2- (3-nitrobenzylkarbamoyl) -fenoxy] -octovej kyseliny
130
Oktylester [5-fluór-2-(3-nitrobenzylkarbamoyl)-fenoxy]-octovej kyseliny sa pripraví analogickým postupom popísaným v príklade 58 (kroky 1-4) , ale v kroku 3 sa miesto etylbrómacetátu použije oktylchlóracetát. Teplota tavenia 72-74 °C; Rf 0,36 (40 % etylacetát v heptáne).
XH NMR (DMSO-dg 300 MHz) δ 9,0 (št, J = 6,3 Hz, 1H) , 8,19 (s,
1H), 8,10 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 7,8 9 (dd, Jx = 8,7 Hz, J2 = 7,2Hz, 1H) , 7,79 (d, J = 7,5 Hz, 1H) , 7,61 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,17 (dd, Ji = 11,0 Hz, J2 = 2,3 Hz, 1H) , 6,92 (dt, Ji =
8,4 Hz, J2 = 2,4 Hz, 1H) , 5,01 (s, 2H) , 4,63 (d, J - 6 Hz, 2H) , 4,09 (t, J = 6,6 Hz, 2H) , 1,51 (št, J = 6 Hz, 2H) , 1,25-1,10 (m, 10H), 0,82 (t, J = 6,6 Hz, 3 H).
ESI-LC/MS m/z vypočítaný pre C24H2gFN20e: 460, 5; nájdený 461,0 (M+l) + . Elementárna analýzy vypočítaná pre C24H2gFN20e: C 62, 60; H 6,35; N 6,08. Nájdená C 62, 68; H 6,41; N 6,11.
Príklad 61
Butylester [5-fluór-2- (3-nitrobenzylkarbamoyl) -fenoxy] -octovej kyseliny
O
131
Butylester [5-fluór-2~(3-nitrobenzylkarbamoyl) -fenoxy]-octovej kyseliny sa pripraví analogickým postupom popísaným v príklade (kroky 1-4), ale v kroku 3 sa miesto etylbrómacetátu použije butylchlóracetát: teplota tavenia 80,81 °C; Rf 0,36 (40 % etylacetátu v heptáne).
XH NMR (DMSO-de 300 MHz) δ 9,0 (št, J = 6 Hz, 1H) , 8,19 (s,
1H) , 8,09 (d, J = 8,1Hz, 1H) , 7,89 (dd, Ji = 9 Hz, J2 = 7,2Hz, 1H), 7,79 (d, J = 7,5 Hz, 1H) , 7,61 (t, J = 8 Hz, 1H) , 7,11 (dd, Ji = 11Hz, J2 = 2,4 Hz, 1H) , 6,92 (dt, Ji = 8,4 Hz, J2' =
2,4 Hz, 1H) , 5,01 (s, 2H) , 4,63 (d, J = 6 Hz, 2H) , 4,10 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 1,51 (kv, J = 7,1Hz, 2H) , 1,25 (sx, J = 7,5 Hz, 2H) , 0, 82 (t, J = 7,2Hz, 3 H) .
ESI-LC/MS m/z vypočítaný pre C20H21FN2O6: 404,4; nájdený 405,0 (M+l)+; Elementárna analýzy vypočítaná pre C2oH2iFN206: C 59, 40; H 5,23; N 6,93. Nájdená C 59, 49; H 5,28; N 6,90..
Príklad 62
Cyklohexylester [5-fluór-2- (3-nitrobenzylkarbamoyl) -fenoxy]octovej kyseliny
Cyklohexylester 1 [5-fluór-2-(3-nitrobenzylkarbamoyl)-fenoxy]octovej kyseliny sa pripraví analogickým postupom popísaným v príklade 58 (kroky 1-4), ale v kroku 3 sa miesto etylbrómacetátu použije cyklohexylchlóracetát; teplota tavenia 87-90 °C; Rf 0,39 (40 % etylacetátu v heptáne).
132 3Η NMR 10 (DMSO-de 300 MHz) δ 9,01 (št, J = 6 Hz, 1H) , 8,19 (s, 1H) , 8,10 (dd, Ji = 7,5 Hz, J2 = 1,5 Hz, 1H) , 7,90 (dd, Ji = 9,0 Hz, J2 = 7,1Hz, 1H) , 7,79 (d, J = 7,5 Hz, 1H) , 7,61 (t, J = 8 Hz, 1H) , 7,10 (dd, Ji = 11Hz, J2 = 2,3 Hz, 1H) , 6,92 (dt, Jx = 8,4 Hz, J2 = 2,4 Hz, 1H) , 4,99 (s, 2H) , 4,78-4,72 (m, 1H) ,
4,63 (d, J = 6,3 Hz, 2H) , 1,72 (šs, 2H) , 1,57 (šd, J = 5,4 Hz, 2H), 1,44-1-15 (m, 6 H).
ESI-LC/MS m/z vypočítaný pre C22H23FN2O6: 430, 4; nájdený 431,0 (M+l) + . Elementárna analýzy vypočítaná pre C22H23FN20g: C 61,39; H 5,39; N 6,51. Nájdená C 61,48; H 5,43; N 6,57.
Príklad 63
2-Etylhexylester [5-fluór-2- (3-nitrobenzylkarbamoyl) -fenoxy]octovej kyseliny
O
2-Etylhexylester [5-fluór-2-(3-nitrobenzylkarbamoyl)-fenoxy] octovej kyseliny sa pripraví analogickým postupom popísaným v príklade 58 (kroky 1-4), ale v kroku 3 sa miesto etylbrómacetátu použije 2-etylhexylchlóracetát; teplota tavenia 59-60 °C; Rf 0,46 (40 % etylacetát v heptáne).
XH NMR (DMSO-d6 300 MHz) δ 8,99 (t, 6 Hz, 1H) , 8,19 (s,1H) ,
8,09 (šd, J = 8,1Hz, 1H) , 7,89 (dd, Jx = 7,8 Hz, J2 = 7,2Hz,
1H), 7,79 (d, J = 7,5 Hz, 1H) , 7,61 (t, J = 8 Hz, 1H) ,7,11 (dd, Ji = 11,2Hz, J2 = 2,3 Hz, 1H) , 6,91 (dt, Ji = 8,4 10 Hz, J2 = 2,3 Hz, 1H) , 5,04 (s, 2H) , 4,63 (šd, J = 3,6 Hz, 2H) ,4,01
133 (dd, Ji = 5,4 Hz, J2 = 1,1Hz, 2H) , 1,50-1,44 (m, 1H) , 1,25-1,15 (m, 8H) , 0, 82-0, 70 (m, 6H) .
ESI-LC/MS m/z vypočítaný pre C21!H29FN2O6: 460, 5; nájdený 461,0 (M+l)+; Elementárna analýzy vypočítaná pre C24H29FN2O6: C 62, 60; H 6,35; N 6,08. Nájdená C 62, 66; H 6,34; N 6,05.
Príklad 64
2-Metoxyetylester [5-fluór-2- (3-nitrobenzylkarbamoyl) -fenoxy] octovej kyseliny
O
2-Metoxyetylester [5-fluór-2-(3-nitrobenzylkarbamoyl)-fenoxy] octovej kyseliny sa pripraví analogickým postupom popísaným v príklade 58 (kroky 1-4), ale v kroku 3 sa miesto etylbrómacetátu použije 2-metoxyetylchlóracetát; teplota tavenia 112115 °C; Rf 0,14 (40 % etylacetátu v heptáne).
XH NMR (DMSO-de 300 MHz) δ 9, 0 (št, J = 6 Hz, 1H) , 8,19 (šs, 1H) , 8,11 (šdd, Ji = 8,1Hz, J2 = 0,9 Hz, 1H) , 7,89 (dd, Jx =
8,7 Hz, J2 = 6,9 Hz, 1H) , 7,80 (d, J = 7,5 Hz, 1H) , 7,62 (t, J = 8 Hz, 1H) , 7,11 (dd, Jx = 11,4 Hz, J2 = 2,4 Hz, 1H) , 6,93 (dt, Ji =.8,4 Hz, J2 = 2,4 Hz, 1H) , 5,04 (s, 2H) , 4,63 (d, J = 6 Hz, 2H) , 4,25 (t, J = 4,7 Hz, 2H) , 3,52 (t, J = 4,5 Hz, 2H) , 3,52 (s, 3 H) .
ESI-LC/MS m/z vypočítaný pre Ci9Hi9FN2O7: 406, 4; nájdený 407,0 (M+l) + . Elementárna analýzy vypočítaná pre Ci9Hi9FN2O7: C 56,16; H 4,71; N 6,89. Nájdená C 56,13; H 4,73; N 6,94.
134
Príklad 65
Oktylester [5-fluór-2- (3-nitrobenzyltiokarbamoyl)-fenoxy]octovej kyseliny
Oktylester [5-fluór-2-(3-nitrobenzyltiokarbamoyl)-fenoxy]octovej kyseliny sa pripraví analogickým postupom popísaným v príklade 32, ale v kroku 1 sa miesto etylesteru [5-fluór-2(3-nitrobenzylkarbamoyl)-fenoxy]-octovej kyseliny použije oktylester [5-fluór-2-(3-nitrobenzylkarbamoyl)-fenoxy]-octovej kyseliny (príklad 60); teplota tavenia 69-72 °C; Rf 0,60 (40 % etylacetátu v heptáne).
XH NMR (DMSO-dg 300 MHz) Ô 10,70 (šs, 1H) , 8,23 (9, 1H), 8,15 (dd, Ji = 8,1Hz, J2 = 2,1Hz, 1H) , 7,83 (d, J =7,5 Hz, 1H) , 7,72-7,59 (m, 2H) , 7,03 (dd, Ji = 11,4 Hz, J2 = 2,4 Hz, 1H) , 6,86 (dt, Ji = 8,4 Hz, J2 = 2,4 Hz, 1H) , 5,06 (šs, 2H) , 4,07 (t, J = 6,6 Hz, 2H) , 1,54-1,48 (m, 2H) , 1,28-1-16 (m, 10H) , 0,83 (št, J = 6, 6 Hz, 3 H) .
ESI-LC/MS m/z vypočítaný pre C24H29FN2O5S: 476, 6; nájdený 477,0 (M+l)+. Elementárna analýzy vypočítaná pre C24H29FN2O5S: C 60, 49; H 6,13; N 5,88; S 6,73. Nájdená C 60,25; H 6,03; N 5,79; S 6,58.
Príklad 66
3-Metylbutylester [5-fluór-2- (3-nitrobenzyltiokarbamoyl) fenoxy]-octovej kyseliny
135
3-Metylbutylester [5-fluór-2-(3-nitrobenzyltiokarbamoyl)- fenoxy]-octovej kyseliny sa pripraví analogickým postupom popísaným v príklade 32, ale v kroku 1 sa miesto etylesteru [5-fluór-2-(3-nitrobenzylkarbamoyl)-fenoxy]-octovej kyseliny použije 3-metylbutylester [5-fluór-2-(3-nitrobenzylkarbamoyl)fenoxy]-octovej kyseliny (príklad 59); teplota tavenia 56-58 ’C; Rf 0,59 (40 % etylacetátu v heptáne).
XH NMR (DMSO-de 300 MHz) δ 10-68 (šs, 1H) , 8,23 (s, 1H) , 8,16
(d, J = 8,1Hz, 1H) , 7,83 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,72-7,60 (m,
2H) , 7,03 (d, J = 8,7 Hz, 1H) , 6,8 6 (dt, Jl = 8,4 Hz, J2 = 2,1
15 Hz, 1H) , 5, 06 (šs, 2H) , 4, 90 (s, 2H), 4, 11 (t, J > = 6,6 Hz,
2H) , 1,58 (šspt, J = 6,5 Hz, 1H), 1,43 (q, J = 6,7 Hz, 2H) ,
0,84 (9, 3H) , 0, 82 (s, 3 H) •
ESI-LC/MS m/z vypočítaný pre C21H23FN2O5S: 434,5; nájdený 435,0 (M+l) + . Elementárna analýzy vypočítaná pre C21H23FN2O5S: C 58, 05; H 5,34; N 6,45; S 7,38. Nájdená C 20 58,09; H 5,26; N 6,41; S 7,31.
Príklad 67
Hydrochlorid 2-dietylamóniumetylesteru [5-fluór-2-(3-nitrobenzylkarbamoyl)-fenoxy]-octovej kyseliny
136
K roztoku [5-fluór-2-(3-nitrobenzylkarbamoyl)-fenoxy]-octovej kyseliny (príklad 32, 2,0 g, 5,74 mmol) v acetonitrile (150 ml) sa pridá CsF-Celite1 (1,9 g, 8,61 mmol) a hydrobromid 2bróm-N,N-dietyletylamínu (3,0 g, 11,5 mmol). Suspenzia sa zahrieva 24 hodin k varu, potom sa ochladí na teplotu miestnosti a zahustí. Zmes sa zriedi etylacetátom a filtruje za odstránenia nerozpustných solí. Filtrát sa premyje postupne 2N vodným K2CO3 a nasýteným roztokom chloridu sodného. Organická vrstva sa vysuší bezvodým síranom horečnatým, filtruje a zahustí. K hustému oleju sa potom pridá bezvodý 1,0 M roztok HCI v étere (6 ml, 1 ekvivalent) s výťažkom hydrochloridu 2-dietylamóniumetylesteru [5-fluór-2-(3-nitrobenzylkarbamoyl) -fenoxy]-octovej kyseliny (1,2 g, 43 %) .
Teplota tavenia 96-100 °C; Rf 0,35 (10 % metanolu v dichlórmetáne).
ľH NMR (DMSO- d6; 300 MHz) δ 10,50 (šs, IH) , 9,01 (t, J =
6,2Hz,, IH) , 8,19 (s, IH) 8, 10 (šd, 77,8 Hz, IH), 7,86-7,79
(m, 2H) , 7,62 (t, J = 7,8 Hz, IH), 7,19 (dd, Jf = 11,1Hz, J2 =
2,4 Hz, IH) , 6, 92 (dt , Jl = 8,1Hz, J2 = 2,2Hz, IH) , 5,09 (s,
2H), 4,62 (d, J = 6,3 Hz, ’ 2H) , 4,48 (t, J = 5,( LHz, 2H) , 3,38-
3,35 (m, 2H) , 3, 13 -3,08 (m, 4 H) , 1,18 (t, J = 7 ,2Hz, 6 H).
ESI-LC/MS m/z vypočítaný pre C22H26FN3O6: 447,5; nájdený 448 (M+l)+.
Príklad 68
2-Trimetylamóniumchlorid-etylester [5-fluór-2-(3-nitrobenzylkarbamoyl)-fenoxy]-octovej kyseliny
137
K roztoku [5-fluór-2-(3-nitrobenzylkarbamoyl)-fenoxy]-octovej kyseliny (1,4 g, 4,02 mmol) v acetonitrile (300 ml) sa pridá CsF-Celite1 (1,30 g, 6,03 mmol) a (2-bromoetyl)trimetylamóniumbromid (1,99 g, 8,04 mmol). Suspenzia sa zahrieva 24 hodin k varu, potom sa ochladí a zahustí. Výsledná zmes sa zriedi etylacetátem a filtruje za odstránenia nerozpustných solí. Filtrát sa zahustí a potom čistí HPLC s reverznou fázou (10-90 % acetonitrilu vo vode s 0,05 % HC1, 10 ml/min, 35 min) s výťažkom 2-trimetylamóniumchlorid-etylesteru [5-fluór-2-(3nitrobenzylkarbamoyl)-fenoxy]-octovej kyseliny (0,5 g, 26 %) . Teplota tavenia 100-105 °C; Rf 0,30 (20 % metanolu v dichlórmetáne).
XH NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 9,00 (t, J = 5,9 Hz, 1H) , 8,20 (s, 1H), 8,12 (šd, J = 8,1Hz, 1H) , 7,88-7, 79 (m, 2H) , 7,63 (t, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,14 (dd, Jx = 11,1Hz, J2 = 2,4 Hz, 1H) , 6,95 (dt, Ji = 8,4 Hz, J2 = 2,4 Hz, 1H) , 5,05 (s, 2H) , 4,63 (d, J = 6 Hz, 2H) , 4,57 (šs, 2H), 3, 69-3, 66 (m, 2H) , 3, 10 (s, 9 H) .
ESI-LC/MS m/z vypočítaný pre C2iH25C1FN3O6 : 4 69, 90. Nájdený
434,0 (M-35,5-chlórid)+.
Príklad 69 [2- (4-Bróm-2-fluórbenzylkarbamoyl) -4-metoxyfenoxy]-octová kyselina
[2- (4-Bróm-2-fluórbenzylkarbamoyl) -4-metoxyfenoxy] -octová kyselina sa pripraví analogickým postupom popísaným v príklade
138
1, ale v kroku 1 sa miesto 4-chlórsalicylovej kyseliny použije
2-hydroxy-5-metoxybenzoová kyselina; Rf 0,11 (10 % metanolu v dichlórmetáne).
3H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 9,23 (št, J = 6,1Hz, 1H) , 7,50 (šd, J = 9,1Hz, 1H) , 7,40-4,34 (m, 3 H), 7,11-7,00 (m, 2H) , 4,79 (s, 2H) , 4,49 (d, J = 5,6 Hz, 2H) , 3,71 (s, 3H) .
ESI-LC/MS m/z vypočítaný pre CnHisBrFNOs: 411,01. Elementárna analýzy vypočítaná pre Ci7H15BrFNO5: C 49, 53; H 3,67; N 3,40. Nájdená C 49,47; H 3,65; N 3,33.
Zástupci zlúčenín podlá predkladaného vynálezu boli testovaný na ich potenciál, selektivitu a účinnosť ako inhibítory ľudskej aldózovej reduktázy. Potenciál alebo inhibičné účinky zlúčenín na aldózovu reduktázu boli testované podobným postupom podlá práce Butera a kol.: J. Med. Chem. 1989, 32,
757. Pomocou tohoto testu sa stanovia koncentrácie potrebné pre inhibíciu aktivity ľudskej aldózovej reduktázy (hALR2) na 50 % (IC50) ·
V ďalšom teste boli rovnaké zlúčeniny testované na schopnosť inhibovať aldehydovú reduktázu (hA-LRl), čo je štruktúrne príbuzný enzým. Postup testovania bol podobný práci Ishii a kol.: J. Med. Chem. 1996, 39, 1924. Pomocou tohoto testu sa stanovia koncentrácie potrebné pre inhíciu aktivity ľudskej aldehydovej reduktázy na 50 % (IC50) ·
Zo získaných údajov sa stanovia pomery hALRl/hALR2. Pretože je žiaduci vysoký potenciál testovaných zlúčenín ako inhibítorov aldózovej reduktázy, sú žiaduce nízke hodnoty hALR2 IC50. Na druhú stranu je nežiaduci veľký potenciál testovaných zlúčenín ako inhibítorov aldehydovej reduktázy, a preto sú žiaduce vysoké hodnoty hALRl IC50. Pre stanovenie selektivity
139 testovaných zlúčenín sa tak použije pomer hALRl/hALR2.
Dôležitosť téjto selektivity je popísaná v práci Kotani a kol.: J. Med. Chem. 1997, 40, 684.
Výsledky všetkých týchto testov sú zhrnuté v tabulke 1.
Tabulka 1
Príklad č. hALR2 (aldóza) ICso (nM) hALR2 (aldehyd) ICso hALRl/hALR2
1 30 14000 nM 470
4 39
5 6 19 % @ 25 μΜ >4200
11 29
14 34 18 000 nM 530
17 46 18 000 nM 390
18 150
19 64
20 69 11 000 nM 160
21 200
23 180
24 83
25 11 48 % @ 100 μΜ >9100
26 9
27 8 34 000 nM 4300
28 55 6600 nM 120
29 8
30 37
32 6 35 000 nM 5800
33 34 33 000 nM 970
34 37
35 12
36 33
140
Príklad č. hALR2 (aldóza) ICso (nM) hALR2 (aldehyd) IC50 hALRl/hALR2
45 24 5800 nM 240
46 24 31 000 nM 1300
47 8
48 7
49 6 44 000 nM 7300
50 7 14 000 nM 2000
51 11 12 000 nM 1100
52 7
53 7 54 000 nM 7700
54 11 22 000 nM 2000
55 15 17 000 nM 1100
56 29 22 000 nM 760
57 35
Tolrestat 13 1940 nM 149
Výsledky ukazujú výborný potenciál, slektivitu a účinnosť zástupcov zlúčenín podía predkladaného vynálezu. Tieto zlúčeniny sú vhodné pre liečenie chronických komplikácii diabeta mellita, ako je diabetická katarakta, retinopatia a neuropatie. Preto je predmetom vynálezu liečenie týchto komplikácii zlúčeninami podía predkladaného vynálezu; liečenie zahŕňa prevenciu aj miernenie. Zlúčeniny sú vhodné napríklad pri liečení diabetickej katarakty, retinopatie, nefropatie a neuropatie.
Tretím typom testov, ktoré je možné poprípade použiť, sú testy zlúčenín na ich schopnosť normalizovať alebo znížiť hromadenie sorbitolu v ischiatických nervoch u streptozotocinom indukovaných diabetických krýs. Použitý testovací postup je v princípe popísaný v práci Mylari a kol.: J. Med. Chem. 1991,
34, 108.
141
Vynález, spôsob a postup jeho uskutočnenia je teraz' popísaný dostatočne podrobne, jasne, stručne a exaktne, takže odborníkom popis umožňuje jeho uskutočnenie a použitie. Rozumie sa, že predchádzajúci text popisuje výhodné uskutočnenia predkladaného vynálezu a že je možné bez opustenia jeho rámca uskutočniť modifikácie, ako uvádzajú nároky. Za účelom presnej definície a zreteľného vyjádrenia predmetu vynálezu, uzatvárajú tuto prihlášku nasledujúce nároky.

Claims (57)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    Tf 04
    1. Zlúčenina vzorca I:
    alebo jej farmaceutický upotrebiteľné soli, kde
    A je kovalentná väzba, alkylénové skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka poprípade substituovaná alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 2 atómy uhlíka alebo mono- alebo disubstituovaná atómom halogénu, vhodne atómom fluóru alebo chlóru;
    X je atóm kyslíka, síry alebo skupina NR6, kde každý R6 je atóm vodíka, kyanoskupina alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, ktorá môže byť substituovaná jedným alebo niekoľkými atómmi halogénu;
    Ri, R2< R3 a R4 sú každý nezávisle atóm vodíka, atóm halogénu, nitroskupina alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, ktorá môže byť substituovaná jedným alebo niekoľkými atómmi halogénu;
    skupiny OR?, SR7, S(O)R7, S(O)2R7, C(O)N(R7)2, alebo N(R7)2, kde každý R7 je nezávisle atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, ktorá môže byť substituovaná jedným alebo niekoľkými atómmi halogénu, alebo benzylová skupina, ktorej fenylová časť je poprípade substituovaná až tromi skupinami nezávisle vybranými zo
    143 skupiny, ktorú tvorí atóm halogénu, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, aminoskupina a monoalebo dialkylaminoskupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka;
    fenylová skupina alebo heteroarylová skupina, z ktorých každá fenylová alebo heteroarylová skupina je poprípade substituovaná až tromi skupinami vybranými zo skupiny, ktorú tvorí atóm halogénu, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, aminoskupina a mono- alebo dialkylaminoskupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka;
    fenoxyskupina, ktorej fenylová časť je poprípade substituovaná až tromi skupinami nezávisle vybranými zo skupiny, ktorú tvorí atóm halogénu, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, aminoskupina a monoalebo dialkylaminoskupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka; alebo skupina vzorca (fHjk )
    V^CHA ' kde J je väzba, skupina CH2, atóm kyslíka alebo dusíka; a každé r je nezávisle číslo 2 alebo 3;
    R5 je hydroxylová skupina alebo skupina prekurzora liečiva; a
    144
    Ar je arylová skupina alebo heteroarylová skupina, z ktorých je každá poprípade substituovaná až piatymi skupinami.
  2. 2.
    Zlúčenina podlá nároku 1, kde substituovaná benzotiazolylová skupina, izochinolylová skupina, benzofuranylová skupina alebo alebo substituovaná oxadiazolylová skupina alebo indolylová skupina.
    je skupina Ar poprípade skupina, benzoxazolylová benzotiofenylová skupina, benzimidazolylová skupina
  3. 3. Zlúčenina podlá nároku 1, kde A je kovalentná väzba alebo skupina CH2; Rs je hydroxyskupina; a každý zbytok z R1-R
  4. 4 je nezávisle atóm vodíka, atóm halogénu, výhodnejšie atóm brómu, atóm chlóru alebo atóm fluóru, alkylová skupina
    obsahujúca 1 benzyloxyskupina atómy uhlíka. až 2 atómy alebo alkoxyski uhlíka, fenoxyskupina, apina obsahujúca 1 až 2 4. Zlúčenina podlá nároku 2, kde A je kovalentná väzba alebo
    skupina CH2; R5 je hydroxyskupina; a každý zbytok z R1-R4 je nezávisle atóm vodíka, atóm halogénu, alkylová skupina obsahujúca 1 až 2 atómy uhlíka, fenoxyskupina, benzyloxyskupina alebo alkoxyskupina obsahujúca 1 až 2 atómy uhlíka.
  5. 5. Zlúčenina podlá nároku 2, kde sú zbytky Ri a R4 atóm vodíka, metylová skupina alebo etylová skupina; a R2 a R3 sú nezávisle atóm vodíka, atóm brómu, atóm chlóru, atóm fluóru, alkylová skupina obsahujúca 1 až 2 atómy uhlíka, fenoxyskupina, benzyloxyskupina, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 2 atómy uhlíka, aminoskupina, mono- alebo dialkylaminoskupina obsahujúca v každej alkylovej části 1 až 3 atómy uhlíka, morfolinylová skupina, piperidín-l-ylová skupina alebo piperazín-l-ylová skupina.
    145
  6. 6. Zlúčenina podlá nároku 5, kde je aspoň jeden zo zbytkov R2 a
    R3 atóm vodíka a obidva zbytky Ri a R4 sú atómy vodíka.
  7. 7. Zlúčenina podľa nároku 1, kde
    A je metylénová skupina;
    R5 je hydroxyskupipna;
    Ar je poprípade substituovaná benzotiazol-2-ylová skupina, benzotiazol-5-ylová skupina, benzoizotiazol-3-ylová skupina, benzoxazol-2-ylová skupina, 2-chinolylová skupina,
    2-chinoxalylová skupina, oxazolo [ 4,5-b'J pyridín-2-ylová skupina, benzotiofén-2-ylová skupina, benzofurán-2-ylová skupina alebo tiazolo[4,5]-pyridín-2-ylová skupina, tieno[2,3-b]pyridín-2-ylová skupina, imidazo[1,5-a]pyridin-2-ylová skupina alebo indol-2-ylová skupina, alebo substituovaná 1,2,4-oxadiazol-3-ylová skupina, 1,2,4-oxadiazol-5-ylová skupina, izotiazol-5-ylová skupina, izotiazol-4-ylová skupina, 1,3,4-oxadiazol-5-ylová skupina, 1,2,5-tiadiazol-3-ylová skupina, oxazol-2-ylová skupina, tiazol-2-ylová skupina, alebo tiazol-4-ylová skupina; a
    R1-R4 sú nezávisle atóm vodíka, atóm halogénu, výhodnejšie atóm brómu, atóm chlóru alebo atóm fluóru, alkylová skupina obsahujúca 1 až 2 atómy uhlíka, fenoxyskupina, benzyloxyskupina alebo fenylová skupina, kde je každá fenylová časť poprípade substituovaná alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka, atómom halogénu, alkoxyskupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka, hydroxyskupinou, aminoskupinou alebo mono- alebo dialkylaminoskupinou, ktorej každá alkylová časť obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka.
    146
  8. 8. Zlúčenina podlá nároku 2, kde Ri a R4 sú atóm, vodíka, metylová skupina alebo etylová skupina; a R2 a R3 sú nezávisle atóm vodíka, atóm brómu, atóm chlóru, atóm fluór alkylová skupina obsahujúca 1 až 2 atómy uhlíka, fenoxyskupina, benzyloxyskupina, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 2 atómy uhlíka, aminoskupina, mono- alebo dialkylaminoskupina obsahujúca v každej alkylovej čsti 1 až 3 atómy uhlíka, morfolínylová skupina, piperidín-l-ylová skupina alebo piperazin-l-ylová skupina.
  9. 9. Zlúčenina podlá nároku 1, kde
    A je metylénová skupina,
    Rs je hydroxyskupina,
    Ar je poprípade 4,
    5, 6 alebo 7-substituovaná benzotiazolylová skupina, benzoxazolylová skupina, benzimidazolylová skupina, benzotiofenylová skupina, benzofuranylová skupina alebo indolylová skupina, alebo
    Ar je 2-benzotiazolylová skupina substituovaná na benzočasti jednou trifluóracetylovou skupinou alebo trifluórmetyltioskupinou, alebo jedným alebo dvomi atómmi fluóru, chlóru, brómu, hydroxyskupinami, metylovými skupinami, metoxyskupinami, trifluórmetylovými skupinami, trifluórmetoxyskupinami, trifluórmetyltioskupinami, alebo jedným alebo vhodne dvomi atómmi fluóru a jednou trifluórmetylovou skupinou, alebo dvomi atómmi fluóru alebo dvomi trifluórmetylovými skupinami a jednou metoxyskupinou, alebo tromi atómmi fluóru alebo 6,7-benzoskupinou.
    147
  10. 10. Zlúčenina podľa nároku 7, kde sú obidva zbytky Ri a R4 atómy vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka.
  11. 11. Zlúčenina podľa nároku 10, kde je aspoň jeden zo zbytkov R2 a R3 atóm vodíka a obidva zbytky Ri a R4 sú atómy vodíka.
  12. 12.
    Zlúčenina (II) alebo jej farmaceutický upotrebiteľná soľ, kde
    A je alkylénová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka poprípade substituovaná alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 2 atómy uhlíka;
    X je atóm kyslíka, atóm síry alebo skupina NR6, kde je každý zbytok R6 atóm vodíka, kyanoskupina alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, ktorá môže byť substituovaná jedným alebo niekoľkými atómmi halogénu;
    Ri, R2, R3 a R4 sú každý nezávisle atóm vodíka, atóm halogénu, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka poprípade substituovaná jedným alebo niekoľkými atómmi halogénu, nitroskupina, skupina OR7, skupina SR7, skupina S(O)2R7, skupina S(O)2NR7, skupina C(O)N(R7)2 alebo skupina N(R7)2? kde je každý zbytok R7 nezávisle atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až
    148
    6 atómov uhlíka poprípade substituovaná jedným alebo niekoľkými atómmi halogénu, alebo benzylová skupina, kde fenylová časť je poprípade substituovaná až tromi skupinami nezávisle vybranými zo skupiny, ktorú tvorí atóm halogénu, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, aminoskupina, mono- alebo dialkylaminoskupina, ktorej každá alkylová časť obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka;
    fenylová alebo heteroarylová skupina ako je 2-, 3- alebo 4imidazolylová alebo 2-, 3- alebo 4-pyridylová skupina, ktorých každá fenylová alebo heteroarylová časť je poprípade substituovaná až tromi skupinami nezávisle vybranými zo skupiny, ktorú tvorí atóm halogénu, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, aminoskupina a mono- alebo dialkylaminoskupina, ktorých každá alkylová časť obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka;
    fenoxyskupina, ktorej fenylová část je poprípade substituovaná až tromi skupinami nezávisle vybranými zo skupiny, ktorú tvorí atóm halogénu, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, aminoskupina a monoalebo dialkylaminoskupina, ktorých každá alkylová časť obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka; alebo skupina vzorca
    149 kde J je väzba, skupina CH2, atóm kyslíka alebo atóm dusíka; a každé r je nezávisle číslo 2 alebo 3;
    R5 je hydroxyskupina, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka alebo skupina -0-M+, kde M+ je katión tvoriaci farmaceutický upotrebiteľnú soľ; a
    R8, R9, Rio/ Rn a R12 v kombinácii sú atóm vodíka, alebo 1 až 3 skupiny vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm fluóru, chlóru, brómu, trifluórmetylová skupina alebo nitroskupina.
  13. 13. Zlúčenina podľa nároku 12, kde Ri a R4 sú atóm vodíka, metylová skupina alebo etylová skupina; a R2 a R3 sú nezávisle atóm vodíka, atóm brómu, atóm chlóru, atóm fluóru, alkylová skupina obsahujúca 1 až 2 atómy uhlíka, fenoxyskupina, benzyloxyskupina, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 2 atómy uhlíka, aminoskupina, mono- alebo dialkylaminoskupina, ktorých každá alkylová časť obsahuje 1 až 3 atómy uhlíka, morfolínylová skupina, piperidín-l-ylová skupina alebo piperazín-l-ylová skupina.
  14. 14. Zlúčenina podľa nároku 13, kde sú zbytky R8-Ri2 jedna trifluóracetylová skupina alebo trifluórmetyltioskupina, alebo jeden alebo dva atómy fluóru, atómy chlóru, atómy brómu, hydroxyskupiny, metylové skupiny, metoxyskupiny, trifluórmetylové skupiny, trifluórmetoxyskupiny, trifluórmetyltioskupiny, alebo jeden alebo vhodne dva atómy fluóru a jedna trifluórmetylová skupina, alebo dva atómy fluóru alebo dve trifluórmetylové skupiny s jednou metoxyskupinou, alebo tri atómy fluóru.
  15. 15. Zlúčenina podľa nároku 12, kde sú zbytky Ri a R4 atóm vodíka, metylová skupina alebo etylová skupina; a R2 a R3 sú nezávisle atóm vodíka, atóm brómu, atóm chlóru, atóm
    150 fluóru, alkylová skupina obsahujúca 1 až 2 atómy uhlíka, fenoxyskupina, benzyloxyskupina, alkoxy skupina obsahujúca 1 až 2 atómy uhlíka, aminoskupina, mono- alebo dialkylaminoskupina, ktorých každá alkylová časť obsahuje 1 až 3 atómy uhlíka, morfolínylová skupina, piperidín-l-ylová skupina alebo piperazín-l-ylová skupina.
  16. 16. Zlúčenina podľa nároku 15, kde sú obidva zbytky Rx a R4 atómy vodíka alebo alkylové skupiny obsahujúce 1 až 3 atómy uhlíka.
  17. 17. Zlúčenina podľa nároku 16, kde je aspoň jeden zo zbytkov R2 a R3 atóm vodíka a obidva zbytky Rx a R4 sú atómy vodíka.
  18. 18.
    Zlúčenina (III) alebo jej farmaceutický upotrebiteľná soľ, kde
    A je kovalentná väzba, alkylénová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka poprípade substituovaná alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 2 atómy uhlíka;
    X je atóm kyslíka, atóm síry alebo skupina NR6, kde každý zbytok Rg je atóm vodíka, kyanoskupina alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, ktorá môže byť substituovaná jedným alebo niekoľkými atómmi halogénu;
    151
    Ri, Rž/ R3 a R4 sú každý nezávisle atóm vodíka, alkylová atóm halogénu, skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, ktorá môže byť halogénu, substituovaná jedným alebo niekoľkými nitroskupina, skupina 0R7, skupina SR7, S(O)R7, skupina S(O)2NR7, skupina N(R7)2, kde každý zbytok R7 je
    C(O)N(R7)2 nezávisle alebo atóm atómmi skupina skupina vodíka, alkylová
    6 atómov uhlíka, ktorá môže byť halogénu, skupina obsahujúca 1 až substituovaná jedným alebo niekoľkými atómmi alebo benzylová skupina, kde je fenylová časť tromi skupinami nezávisle tvorí atóm halogénu, alkylová atómov uhlíka, alkoxyskupina aminoskupina a mono- alebo ktorej každá alkylová časť obsahuje 1 substituovaná až zo skupiny, ktorú
    1 až 6 poprípade vybranými skupina obsahujúca obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, dialkylaminoskupina, až 6 atómov uhlíka;
    fenylová skupina alebo heteroarylová skúpina ako je 2-, 3alebo 4-imidazolylová skupina alebo 2-, 3- alebo 4pyridylová skupina, ktorých každá fenylová skupina alebo heteroarylová skupina je poprípade substituovaná až tromi skupinami nezávisle vybranými zo skupiny, ktorú tvorí atóm halogénu, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, aminoskupina a mono- alebo dialkylaminoskupina, ktorej každá alkylová časť obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka;
    fenoxyskupina, kde je fenylová časť poprípade substituovaná až tromi skupinami nezávisle vybranými zo skupiny, ktorú tvorí atóm halogénu, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, aminoskupina a mono- alebo dialkylaminoskupina, ktorej každá alkylová časť obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka; alebo
    152 skupina vzorca
    VNx(CH2)r ' kde J je väzba, skupina CH2, atóm kyslíka alebo atóm dusíka; a každé r je nezávisle číslo 2 alebo 3;
    R5 je hydroxyskupina, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka alebo skupina -O”M+, kde M+ je katión tvoriaci farmaceutický upotrebitelnú sol; a
    R13, Rio Ris a Ri6 sú nezávisle atóm vodíka, atóm halogénu, nitroskupina, hydroxyskupina, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkyltioskupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, trifluórmetylová skupina, trifluórmetoxyskupina, alkylsulfinylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka alebo alkylsulfonylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka.
  19. 19. Zlúčenina podľa nároku 18, kde sú zbytky Ri3, Ri4, Ris a Ri6 v kombinácii jeden atóm brómu, kyanoskupina alebo nitroskupina, jeden alebo dva atómy fluóru, chlóru, hydroxyskupiny, alkylové skupiny obsahujúce 1 až 6 atómov uhlíka, alko’xyskupiny obsahujúce 1 až 6 atómov uhlíka alebo trifluórmetylové skupiny, alebo dva atómy fluóru alebo dve metylové skupiny s jednou hydroxyskupinou alebo jednou alkoxy skupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka, alebo dva atómy fluóru a jedna metylová skupina, alebo tri atómy fluóru.
    153
  20. 20. Zlúčenina podlá nároku 18, kde Ri3/ Ru, Ri5 a R16 sú nezávisle atóm fluóru, atóm chlóru, nitroskupina a trifluórmetylová skupina.
  21. 21. Zlúčenina podlá nároku 19, kde A je metylénová skupina, metylénová skupina substituovaná metylovou skupinou alebo etylénová skupina.
  22. 22. Zlúčenina podľa nároku 21, kde Ri3, Ru, R15 a Ri6 sú nezávisle nitroskupina, jeden, dva alebo tri atómy fluóru, jeden alebo dva atómy chlóru, alebo jedna trifluórmetylová skupina.
  23. 23. Zlúčenina podľa nároku 22, kde A je metylénová skupina, R5 je hydroxyskupina alebo alkoxyskupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka.
  24. 24. Zlúčenina podľa nároku 23, kde R2 a R3 sú nezávisle atóm vodíka, atóm halogénu, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkoxyskupina, aminoskupina, mono- alebo dialkylaminoskupina, ktorej každá alkylová časť obsahuje 1 až 3 atómy uhlíka, morfolínylová skupina, piperidín-l-ylová skupina alebo piperazín-l-ylová skupina.
  25. 25. Zlúčenina podľa nároku 24, kde sú zbytky Ri3, R34 a Rj.6 atómy fluóru a R15 je atóm vodíka.
  26. 26. Zlúčenina podľa nároku 18, kde Ri a R4 sú atómy vodíka, metylová skupina alebo etylová skupina; a R2 a R3 sú nezávisle atóm vodíka, atóm brómu, atóm chlóru, atóm fluóru, alkylová skupina obsahujúca 1 až 2 atómy uhlíka, fenoxyskupina, benzyloxyskupina, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 2 atómy uhlíka, aminoskupina, mono- alebo dialkylaminoskupina, ktorej každá alkylová časť obsahuje 1 až 3
    154 atómy uhlíka, morfolínylová skupina, piperidin-l-ylová skupina alebo piperazín-l-ylová skupina.
  27. 27. Zlúčenina podľa nároku 26, kde sú zbytky R8-Ri2 jedna trifluóracetylová skupina alebo trifluórmetyltioskupina, alebo jeden alebo dva atómy fluóru, atómy chlóru, atómy brómu, hydroxyskupiny, metylové skupiny, metoxyskupiny, trifluórmetylové skupiny, trifluórmetoxyskupiny, trifluórmetyl tioskupiny, alebo jeden alebo vhodne dva atómy fluóru a jedna trifluórmetylová skupina, alebo dva atómy fluóru alebo dve trifluórmetylové skupiny s jednou metoxyskupinou alebo tri atómy fluóru.
  28. 28. Zlúčenina podľa nároku 27, kde sú zbytky Ri a R4 atóm vodíka, metylová skupina alebo etylová skupina; a R2 a R3 sú nezávisle atóm vodíka, atóm brómu, atóm chlóru, atóm fluóru, alkylová skupina obsahujúca 1 až 2 atómy uhlíka, fenoxyskupina, benzyloxyskupina, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 2 atómy uhlíka, aminoskupina, mono- alebo dialkylaminoskupina, ktorej každá alkylová časť obsahuje 1 až 3 atómy uhlíka, morfolínylová skupina, piperidín-l-ylová skupina alebo piperazín-l-ylová skupina.
  29. 29. Zlúčenina podľa nároku 28, kde sú obidva zbytky Ri a R4 atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka.
  30. 30. Zlúčenina podľa nároku 29, kde je aspoň jeden zbytok z R2 a R3 atóm vodíka a obidva zbytky Ri a R4 sú atómy vodíka.
  31. 31. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je:
    [2-(4-bróm-2-fluórbenzylkarbamoyl)-5-chlórfenoxy]-octová kyselina;
    155 etylester [2-(4-bróm-2-fluórbenzylkarbamoyl)-5chlórfenoxy]-octovej kyseliny;
    (2-benzylkarbamoyl-5-chlórfenoxy)-octová kyselina;
    [5-chlór-2-(3-fluórbenzylkarbamoyl)-fenoxy]-octová kyselina;
    [5-chlór-2-(3-trifluórmetylbenzylkarbamoyl)-fenoxy]-octová kyselina;
    [2-(3-nitrobenzylkarbamoyl)-5-chlórfenoxy]-octová kyselina;
    [5-chlór-2-(4-chlórbenzylkarbamoyl)-fenoxy]-octová kyselina;
    [2-(4-brómbenzylkarbamoyl)-5-chlórfenoxy]-octová kyselina;
    [5-chlór-2-(4-metoxybenzylkarbamoyl)-fenoxy]-octová kyselina;
    [5-chlór-2-(4-trifluórmetoxybenzylkarbamoyl)-fenoxy]-octová kyselina;
  32. 32. Zlúčenina podía nároku 1, ktorou je [5-chlór-2-(2,6-difluórbenzylkarbamoyl)-fenoxy]-octová kyselina;
    [5-chlór-2-(3-fluór-5-trifluórmetylbenzylkarbamoyl)fenoxy]-octová kyselina;
    [2- (3,5-bistrifluórmetylbenzylkarbamoyl) -5--chlórfenoxy] octová kyselina;
    [5-chlór-2-(3,5-dimetoxybenzylkarbamoyl)-fenoxy]-octová kyselina;
    [5-chlór-2-(3,4-dichlórbenzylkarbamoyl)-fenoxy]-octová kyselina;
    {2-[(benzo[1,3]dioxol-5-ylmetyl)-karbamoyl]-5-chlórfenoxy}octová kyselina;
    156 [2-(4-bróm-2-fluórbenzylkarbamoyl)-5-metoxyfenoxy)-octová kyselina; alebo etylester [2- (4-bróm-2-fluórbenzylkarbamoyl)-5-metoxyfenoxy)-octovej kyseliny.
  33. 33. Zlúčenina podlá nároku 1, ktorou je [2-(4-bróm-2-fluórbenzylkarbamoyl)-4-chlórfenoxy]-octová kyselina;
    [2-(4-bróm-2-fluórbenzylkarbamoyl)-4-fluórfenoxy]-octová kyselina;
    [2-(4-bróm-2-fluórbenzylkarbamoyl)-4-fluórfenoxy]-octová kyselina;
    [2-(4-bróm-2-fluórbenzylkarbamoyl)-4-metylfenoxy]-octová kyselina;
    [2-(4-bróm-fluórbenzylkarbamoyl)-4-nitrofenoxy]-octová kyselina;
    terc-butylester [2-(4-bróm-fluórbenzylkarbamoyl)-4-nitrofenoxy]-octovej kyseliny;
    [2-(4-bróm-fluórbenzylkarbamoyl)-4-nitrofenoxy]-octová kyselina;
    [2-(4-bróm-2-fluórbenzylkarbamoyl)-5-metylfenoxy]-octová kyselina.
  34. 34. Zlúčenina podlá nároku 1, ktorou je [2-(4-bróm-2-fluórbenzylkarbamoyl)-fenoxy]]-octová kyselina;
    [2-(4-bróm-2-fluórbenzylkarbamoyl)-3-metylsulfanylfenoxy]octová kyselina;
    etylester [2- (4-bróm-2-fluórbenzylkarbamoyl)-3-metylsulfanylf enoxy] -octovej kyseliny;
    157 [2-(4-bróm-2-fluórbenzylkarbamoyl)-3-metylsulfanylfenoxy]octová kyselina;
    [2-(3-nitrobenzylkarbamoyl)-4-metylfenoxy]-octová kyselina [2-(3-nitrobenzylkarbamoyl)-4-trifluórmetoxyfenoxy]-octová kyselina;
    [5-fluór-2-(3-nitrobenzylkarbamoyl)-fenoxy]-octová kyselina;
    etylester [5-fluór-2-(3-nitrobenzylkarbamoyl)-fenoxy]octovej kyseliny;
  35. 35. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je [2-(4-bróm-2-fluórbenzylkarbamoyl)-5-fluórfenoxy]-octová kyselina;
    [5-fluór-2-(4-metyl-3-mitrobenzylkarbamoyl)-fenoxy]-octová kyselina;
    [2-(4-bróm-2-fluórbenzylkarbamoyl)-4,5-difluór-fenoxy]octová kyselina;
    [2-(4-bróm-2-fluórbenzylkarbamoyl)-3,5-difluórfenoxy]octová kyselina;
    [5-fluór-2-(3-nitrobenzyltiokarbamoyl)-fenoxy]-octová kyselina;
    etylester [5-fluór-2-(3-nitrobenzyltiokarbamoyl)-fenoxy]octovej kyseliny;
    [2- (4-bróm-2-fluór-benzyltiokarbamoyl) -5-fl.uórfenoxy] octová kyselina;
    [4-bróm-2-(4-bróm-2-fluórbenzyltiokarbamoyl.)-fenoxy]-octová kyselina;
  36. 36. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je [2-(3-nitrobenzyltiokarbamoyl)-4-trifluórmetoxyfenoxy]octová kyselina;
    158 [2- (4-bróm-2-fluórbenzyltiokarbamoyl) -4, 5-difluórfenoxy] octová kyselina;
    [2- (4-bróm-2-fluórbenzylkarbamoyl) -5-metánsulfonylfenoxy] octová kyselina;
    etylester [2-(4-bróm-2-fluórbenzylkarbamoyl)-5metánsulfonylfenoxy]-octovej kyseliny;
    [2-(4-bróm-2-fluórbenzylkarbamoyl)-5-metánsulfonylfenoxy]octová kyselina;
    [4-amino-2- (4-bróm-2-fluórbenzylkarbamoyl) -fenoxy] -octová kyselina;
    [2- (4-bróm-2-fluórbenzylkarbamoyl) -4-metoxyfenoxy] -octová kyselina; alebo allylester [4-amino-2-(4-bróm-2-fluórbenzylkarbamoyl)fenoxy]-octové kyseliny.
  37. 37. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je allylester [4-acetylamino-2-(4-bróm-2fluórbenzylkarbamoyl)-fenoxy]-octovej kyseliny;
    [4-acetylamino-2-(4-bróm-2-fluórbenzylkarbamoyl)-fenoxy]octová kyselina;
    [2-(4-bróm-2-fluórbenzylkarbamoyl)-5-trifluórmetylfenoxy]octová kyselina;
    [4-allyloxy-2-(4-bróm-2-fluórbenzylkarbamoyl)fenoxy]-octová kyselina;
    [4-allyloxy-2- (4-bróm-2-fluórbenzylkarbamoyl) fenoxy]-octová kyselina;
    [2-(4-bróm-2-fluórbenzylkarbamoyl)-4-hydroxyfenoxy]-octová kyselina;
    [2-(4-bróm-2-fluórbenzylkarbamoyl)-4-propoxyfenoxy]-octová kyselina;
    159 [2- (2-fluórbenzylkarbamoyl)-4-propoxyfenoxy]-octová kyselina;
  38. 38. Zlúčenina podlá nároku 1, ktorou je [2- (4-bróm-2-fluórbenzylkarbamoyl)-5-fluór-4-metylfenoxy] octová kyselina;
    etylester [2-(4-bróm-2-fluórbenzylkarbamoyl)-5-fluór-4metylfenoxy]-octovej kyseliny;
    [2- (4-bróm-2-fluórbenzyltiokarbamoyl)-5-fluór-4-metylfenoxy]-octová kyselina;
    etylester [2-(4-bróm-2-fluórbenzyltiokarbamoyl)-5-fluór-4metylfenoxy]-octovej kyseliny;
    [2- (4-bróm-2-fluórbenzyltiokarbamoyl)-5-fluór-4-metylfenoxy]-octová kyselina;
    [2- (3-nitrobenzylkarbamoyl) -5-fluór-4-metylfenoxy] -octová kyselina;
    [2- (3-nitrobenzyltiokarbamoyl)-5-fluór-4-metylfenoxy]octová kyselina;
    [4-bróm-5-fluór-2- (3-nitrobenzylkarbamoyl)-fenoxy]-octová kyselina;
  39. 39. Zlúčenina podlá nároku 1, ktorou je [4-bróm-5-fluór-2- (3-nitrobenzylkarbamoyl) --fenoxy] -octová kyselina;
    [5- (3-nitrobenzylkarbamoyl)-2-fluórbifenyl-4-yloxy]-octová kyselina;
    [5- (3-nitrobenzyltiokarbamoyl)-2-fluórbifenyl-4-yloxy] octová kyselina;
    [2-(3-nitrobenzylkarbamoyl)-4-kyano-5-fluórfenoxy]-octová kyselina;
    160 [2- (3-nitrobenzylkarbamoyl) -5-f luór-4-morfolin-4-ylfenoxy] octová kyselina;
    etylester (2-(4-bróm-2-fluórbenzylkarbamoyl)-5-fluór4-morfolin-4-yl-fenoxy]-octovej kyseliny;
    {5-fluór-2 [ (4,5, 7-trifluórbenzotiazol-2-ylmetyl) karbamoyl] fenoxy}-octová kyselina; alebo etylester {5-fluór-2 [ (4,5, 7-trifluórbenzotiazol-2-ylmetyl) karbamoyl]fenoxy}-octovej kyseliny.
  40. 40. Zlúčenina podía nároku 1, ktorou je {5-fluór-2- [ (4,5, 7-trifluórbenzotiazol-2-ylmetyl) -tiokarbamoyl]-fenoxy}-octová kyselina;
    etylester [5-fluór-2-[(4,5,7-trifluórbenzotiazol-2ylmetyl)-tiokarbamoyl]-fenoxy}-octovej kyseliny;
    [5-fluór-2- [ (5-trifluórmetylbenzotiazol-2-ylmetyl) -karbamoyl] -fenoxy}-octová kyselina;
    {5-chlór-2- [ (5-trifluórmetylbenzotiazol-2-ylmetyl) -karbamoyl]-fenoxy}-octová kyselina;
    benzylester [5-fluór-2-(3-nitrobenzylkarbamoyl)-fenoxy] octovej kyseliny;
    3-metylbutylester [5-fluór-2-(3-nitrobenzylkarbamoyl) fenoxy]-octovej kyseliny;
    oktylester [5-fluór-2-(3-nitrobenzylkarbamoyl)-fenoxy] octovej kyseliny;
    butylester [5-fluór-2-(3-nitrobenzylkarbamoyl)-fenoxy] octovej kyseliny;
  41. 41. Zlúčenina podía nároku 1, ktorou je cyklohexylester [5-fluór-2-(3-nitrobenzylkarbamoyl)fenoxy]-octovej kyseliny;
    161
    2-etylhexylester [5-fluór-2-(3-nitrobenzylkarbamoyl)fenoxy]-octovej kyseliny;
    2- metoxyetylester [5-fluór-2-(3-nitrobenzylkarbamoyl)- fenoxy]-octovej kyseliny;
    oktylester [5-fluór-2-(3-nitrobenzyltiokarbamoyl)-fenoxy]octovej kyseliny;
    3- metylbutylester [5-fluór-2-(3-nitrobenzyltiokarbamoyl)- fenoxy]-octovej kyseliny;
    hydrochlorid 2-dietylamóniumetylesteru [5-fluór-2-(3-nitrobenzylkarbamoyl) -fenoxy]-octovej kyseliny
    2-trimetylamóniumchlorid-etylester [5-fluór-2-(3-nitrobenzylkarbamoyl) -fenoxy] -octovej kyseliny; alebo [2-(4-bróm-2-fluórbenzylkarbamoyl)-4-metoxyfenoxy]-octová kyselina
  42. 42. Farmaceutický prostriedok vyznačujúci sa tým, že obsahuje farmaceutický upotrebiteľný nosič a dopredu určené množstvo zlúčeniny podlá nároku 1.
  43. 43. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 42 vyznačujúci sa tým, že ďalej obsahuje inhibítor enzýmu konvertujúceho angiotenzín.
  44. 44.
    nároku
    Farmaceutický prostriedok podľa vyznačujúci sa tým, že inhibítor enzýmu konvertujúceho angiotenzín je vybraný zo skupiny, ktorú tvorí benazepril, banazeprilar, captopril, libenzapril, moexipril, fentiapril, fosinopril, delapril, pentopril, petindopril, pivapril, spirapril, spiraprilát, chinapril, chinaprilát, ramipril, enalapril, indolapril, omaprilát, ich farmaceutický upotrebiteľné soli.
    lisinopril, alacepril, cilazapril a
    162
  45. 45. Použitie zlúčeniny podlá nároku 1 a inhibítora enzýmu konvertujúceho angiotenzín pri príprave farmaceutického prostriedku pre použitie pri liečení diabetických komplikácii.
  46. 46. Použitie zlúčeniny podía nároku 1 a inhibítora enzýmu konvertujúceho angiotenzín pre výrobu liečiva pre použitie pri liečení alebo prevencii vývoja patologických stavov spojených s narušenou rýchlosťou neurónovej vodivosti.
  47. 47. Použitie zlúčeniny podľa nároku 1 a inhibítora enzýmu konvertujúceho angiotenzín pre výrobu liečiva pre použitie proti narušenej rýchlosti neurónovej vodivosti.
  48. 48. Použitie zlúčeniny podľa nároku 1 a inhibítora enzýmu konvertujúceho angiotenzín pre výrobu liečiva pre použitie pri liečení diabetickej neuropatie.
  49. 49. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 43 vyznačujúci sa tým, že inhibitor enzýmu konvertujúceho angiotenzín je vybraný zo skupiny, ktorú tvorí benazepril, benazeprilar, captopril, delapril, fentiapril, fosinopril, libenzapril, moexipril, pentopril, petindopril, pivopril, cruinapril, chinaprilát, ramipril, spirapril, spiraprilát, zofenopríl, ceronapril, enalapril, indolapril, omaprilát, lisinopril, alacepril, cilazapril a ich farmaceutický upotrebiteľné soli.
  50. 50. Spôsob liečenia diabetických komplikácii vyznačujúci sa tým, že zahrnuje podávanie účinného množstva zlúčeniny podľa nároku 1 pacientom trpiacim týmito komplikáciami.
    163
  51. 51. Spôsob podľa nároku 50 vyznačujúci sa tým, že sa zlúčenina podáva pacientovi ako farmaceutický prostriedok obsahujúci zlúčeninu podľa nároku 1 a farmaceutický upotrebiteľný nosič.
  52. 52. Spôsob podľa nároku 51 vyznačujúci sa tým, že farmaceutický prostriedok ďalej obsahuje inhibítor enzýmu konvertujúceho angiotenzín.
  53. 53. Spôsob liečenia alebo prevencie vývoja patologických stavov spojených s narušenou rýchlosťou neurónovej vodivosti vyznačujúci sa tým, že zahrnuje podávanie účinného množstva zlúčeniny podľa nároku 1 pacientom trpiacim alebo majúcim tendenciu k vývoju týchto komplikácii.
  54. 54. Spúsob liečenia alebo prevencie diabetickej neuropatie vyznačujúci sa tým, že zahrnuje podávanie účinného množstva zlúčeniny podľa nároku 1 pacientom trpiacim alebo majúcim tendenciu k vývoju týchto komplikácii.
  55. 55. Spôsob podľa nároku 54 vyznačujúci sa tým, že sa zlúčenina podáva pacientom ako farmaceutický prostriedok obsahujúci zlúčeninu podľa nároku 1 a farmaceutický upotrebiteľný nosič.
  56. 56. Spôsob podľa nároku 55 vyznačujúci sa tým, že farmaceutický prostriedok ďalej obsahuje inhibítor enzýmu konvertujúceho angiotenzín.
  57. 57. Spôsob podľa nároku 55 vyznačujúci sa tým, že inhibítor enzýmu konvertujúceho angiotenzín je vybraný zo skupiny, ktorú tvorí benazepril, benazeprilar, captopril,
    164 delapril, pentopril, ramipril, enalapril, cilazapril fentiapril, fosinopril, libenzapril, moexipril, petindopril, pivopril, chinapril, chinaprilát, spirapril, spiraprilát, zofenopril, ceronapril, indolapril, omaprilát, lisinopril, alacepril, a ich farmaceutický upotrebiteľné soli.
SK1915-2001A 1999-06-25 2000-06-23 Substituované fenoxyoctové kyseliny SK19152001A3 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US14106899P 1999-06-25 1999-06-25
PCT/US2000/017377 WO2001000566A2 (en) 1999-06-25 2000-06-23 Substituted phenoxyacetic acids

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK19152001A3 true SK19152001A3 (sk) 2002-06-04

Family

ID=22494031

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1915-2001A SK19152001A3 (sk) 1999-06-25 2000-06-23 Substituované fenoxyoctové kyseliny

Country Status (24)

Country Link
US (4) US6420426B1 (sk)
EP (1) EP1198451A2 (sk)
JP (1) JP2003503381A (sk)
KR (1) KR20020013936A (sk)
CN (1) CN1364153A (sk)
AP (1) AP2001002377A0 (sk)
AU (1) AU5886900A (sk)
BG (1) BG106351A (sk)
BR (1) BR0011928A (sk)
CA (1) CA2385798A1 (sk)
CZ (1) CZ20014637A3 (sk)
EE (1) EE200100708A (sk)
HU (1) HUP0202384A3 (sk)
IL (1) IL147197A0 (sk)
MX (1) MXPA02003123A (sk)
NO (1) NO20016272L (sk)
NZ (1) NZ516290A (sk)
OA (1) OA11972A (sk)
PL (1) PL355857A1 (sk)
SK (1) SK19152001A3 (sk)
TN (1) TNSN00139A1 (sk)
TR (1) TR200200619T2 (sk)
WO (1) WO2001000566A2 (sk)
ZA (1) ZA200200300B (sk)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001000566A2 (en) * 1999-06-25 2001-01-04 The Institutes For Pharmaceutical Discovery, Llc Substituted phenoxyacetic acids
US6680387B2 (en) 2000-04-24 2004-01-20 Aryx Therapeutics Materials and methods for the treatment of diabetes, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, and atherosclerosis
US6958355B2 (en) 2000-04-24 2005-10-25 Aryx Therapeutics, Inc. Materials and methods for the treatment of diabetes, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, and atherosclerosis
US6768008B2 (en) * 2000-04-24 2004-07-27 Aryx Therapeutics Materials and methods for the treatment of diabetes, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, and atherosclerosis
KR100356374B1 (ko) * 2000-09-14 2002-10-19 사회복지법인삼성생명공익재단(삼성서울병원) 안지오텐신 전환효소 억제제의 부작용으로 발생하는마른기침을 저해하기 위한 철분을 포함하는 기침 저해조성물
WO2002024689A1 (en) 2000-09-21 2002-03-28 Aryx Therapeutics Isoxazolidine compounds useful in the treatment of diabetes, hyperlipidemia, and atherosclerosis
KR20040030658A (ko) * 2001-06-07 2004-04-09 일라이 릴리 앤드 캄파니 페록시좀 증식제 활성화 수용체의 조절제
EP1597248B1 (en) 2003-02-14 2007-12-26 Eli Lilly And Company Sulfonamide derivatives as ppar modulators
AU2004236173B2 (en) * 2003-04-30 2008-07-03 The Institutes For Pharmaceutical Discovery, Llc Substituted carboxylic acids
PL1750862T3 (pl) 2004-06-04 2011-06-30 Teva Pharma Kompozycja farmaceutyczna zawierająca irbesartan
WO2006050097A1 (en) * 2004-10-28 2006-05-11 The Institutes For Pharmaceutical Discovery, Llc Substituted phenylalkanoic acids
GB0427603D0 (en) * 2004-12-16 2005-01-19 Novartis Ag Organic compounds
US10640457B2 (en) 2009-12-10 2020-05-05 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Histone acetyltransferase activators and uses thereof
JP6616057B2 (ja) * 2010-12-22 2019-12-04 ザ トラスティーズ オブ コロンビア ユニヴァーシティ イン ザ シティ オブ ニューヨーク ヒストンアセチル基転移酵素モジュレーターおよびその使用
WO2018002673A1 (en) 2016-07-01 2018-01-04 N4 Pharma Uk Limited Novel formulations of angiotensin ii receptor antagonists
CN109289696B (zh) * 2018-10-29 2022-03-22 天津先光化工有限公司 一种咪唑啉两性表面活性剂的制备方法
CN114790139A (zh) * 2021-01-26 2022-07-26 江苏中旗科技股份有限公司 一种以2-氯-4-氨基溴苯为原料合成2-氯-4-氟苯甲酸的方法
CN114790133A (zh) * 2021-01-26 2022-07-26 江苏中旗科技股份有限公司 一种以2-氯-4-氨基苯腈为原料合成2-氯-4-氟苯甲酸的方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1986005779A1 (en) * 1985-04-03 1986-10-09 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Phenylene derivatives
JPH04297466A (ja) * 1990-06-22 1992-10-21 Nippon Shinyaku Co Ltd テトラゾール誘導体及び医薬
JPH08502278A (ja) * 1992-10-16 1996-03-12 ビイク ネダーラント ベスローテン フェンノートシャップ 置換されたエタノールアミンエステル
GB9511694D0 (en) * 1995-06-09 1995-08-02 Fujisawa Pharmaceutical Co Benzamide derivatives
WO2001000566A2 (en) * 1999-06-25 2001-01-04 The Institutes For Pharmaceutical Discovery, Llc Substituted phenoxyacetic acids

Also Published As

Publication number Publication date
KR20020013936A (ko) 2002-02-21
CZ20014637A3 (cs) 2002-04-17
NZ516290A (en) 2004-03-26
ZA200200300B (en) 2003-08-27
US20070161631A1 (en) 2007-07-12
AU5886900A (en) 2001-01-31
US6420426B1 (en) 2002-07-16
CN1364153A (zh) 2002-08-14
TR200200619T2 (tr) 2003-01-21
PL355857A1 (en) 2004-05-31
IL147197A0 (en) 2002-08-14
EP1198451A2 (en) 2002-04-24
MXPA02003123A (es) 2003-08-20
BG106351A (bg) 2002-09-30
US20050239849A1 (en) 2005-10-27
CA2385798A1 (en) 2001-01-04
US20030036558A1 (en) 2003-02-20
WO2001000566A3 (en) 2002-02-07
OA11972A (en) 2006-04-18
AP2001002377A0 (en) 2001-12-31
US7189749B2 (en) 2007-03-13
HUP0202384A2 (hu) 2002-11-28
HUP0202384A3 (en) 2003-03-28
WO2001000566A2 (en) 2001-01-04
NO20016272D0 (no) 2001-12-20
TNSN00139A1 (fr) 2005-11-10
EE200100708A (et) 2003-02-17
JP2003503381A (ja) 2003-01-28
BR0011928A (pt) 2002-04-09
NO20016272L (no) 2002-01-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20070161631A1 (en) Substituted Phenoxyacetic Acids
CA2460682C (en) Ester compound and medical use thereof
EP1996567A2 (en) Novel acetyl-coa carboxylase (acc) inhibitors and their use in diabetes, obesity and metabolic syndrome
US9856246B2 (en) TRPM8 antagonists
CA2646430A1 (en) Bicyclic carboxylic acid derivatives useful for treating metabolic disorders
PL171933B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych amidów PL PL PL
JP2002544254A (ja) グルカゴンアンタゴニスト／逆アゴニスト
EA009201B1 (ru) Фенил - или пиридиламидные соединения в качестве антагонистов простагландина e2
KR20040075900A (ko) Ｇｋ 활성제로서의 아미드 유도체
CA2838703C (en) Indanone derivatives, pharmaceutically acceptable salts or optical isomers thereof, preparation method for same, and pharmaceutical compositions containing same as active ingredient for preventing or treating viral diseases
MX2009001929A (es) Compuestos de 8-hidroxiquinolina y sus metodos.
JP2006524687A (ja) バニロイド受容体で阻害活性を示す新規複素環アミド
KR101796390B1 (ko) Blt 저해 활성을 갖는 신규 화합물 및 이를 유효성분으로 포함하는 염증성 질환 예방 또는 치료용 조성물
EP0398179B1 (en) Rhodanine derivatives and pharmaceutical compositions
WO2013022951A1 (en) Composition for treating diabetes and metabolic diseases and a preparation method thereof
KR101391745B1 (ko) 1,3-다이옥소인덴 유도체, 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 이의 광학 이성질체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 항바이러스용 약학적 조성물
US20080293786A1 (en) Novel 2-imino-1,3-thiazoline-based compounds and t-type calcium channel inhibitors containing the same
CN109574920B (zh) 3-腈基-6环丙基吡啶类ido1抑制剂及其用途
JP5253174B2 (ja) Ｎ−フェニルオキサミド酸誘導体
US20040039061A1 (en) Substituted benzoic acid derivatives exhibiting nf-k b inhibiting activity
CN114149386A (zh) 芳基戊二烯酰胺类醛脱氢酶抑制剂、其合成方法及用途
CN107434789B (zh) 苯并三氮唑类衍生物、及其制法和药物组合物与用途
WO2002036547A1 (fr) Composes amides d&#39;acide cyclopropanecarboxylique et utilisations medicales
KR960008245B1 (ko) 로다닌 유도체 및 약제학적 조성물
RU2431480C2 (ru) Сложноэфирные производные и их медицинское применение