KR20020013936A - 치환된 페녹시아세트산 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 당뇨병으로부터 기인하는 만성 합병증의 치료에 유용한 치환된 페녹시아세트산에 관한 것이다. 또한, 이러한 화합물을 단독으로 또는 다른 치료제와 함께 함유하는 약제 조성물, 이러한 화합물 및 약제 조성물을 사용하여 치료하는 방법 뿐만 아니라 이들의 합성 방법에 관한 것이다.

Description

치환된 페녹시아세트산 {SUBSTITUTED PHENOXYACETIC ACIDS}
만성 당뇨병 합병증을 치료하기 위한 알도오즈 환원효소 억제제(ARIs)의 용도는 공지되어 있다. 합병증은 신경, 신장, 망막 및 수정체와 같은 조직내의 상승된 글루코스 수준으로부터 유발되는데, 상기 글루코스는 폴리올 경로에 유입되어 알도오즈 환원효소에 의해 소르비톨로 전환된다. 소르비톨은 세포막을 용이하게 통과하지 못하기 때문에, 특정의 세포내에 축적되어 삼투압의 변화를 유발시키고, 피리딘 누클레오티드의 산화환원 상태(즉, 증가된 NADH/NAD+비율)을 변화시키고, 마이오이노시톨의 세포내 수준을 고갈시킨다. 당뇨병 합병증과 연관되는 이러한 생화학적 변화는 알도오즈 환원효소의 억제제에 의해 조절될 수 있다.
당뇨병 합병증을 치료하는 알도오즈 환원효소 억제제의 용도는 광범위하게 검토되고 있다. 참고문헌[(a)Textbook of Diabetes,2nd ed.; Pickup, J. C. and Williams, G. (Eds.); Blackwell Science, Boston, MA 1997.; (b) Larson, E. R.;Lipinski, C. A. and Sarges, R.,Medicinal Research Reviews, 1988,8(2), 159-198; (c) Dvornik, D.Aldose Reductase Inhibition. Porte, D. (ed), Biomedical Information Corp., New York, NY. Mc Graw Hill 1987; (d) Petrash, J. M., Tarle, I., Wilson, D. K. Quiocho. F. A. Perspectives in Diabetes,Aldose Reductase Catalysis and Crystalography: Insights From Recent Advances in Enzyme Structure and Function, Diabetes, 1994,43, 955; (e) Aotsuka, T.; Abe, N.; Fukushima, K.; Ashizawa, N. and Yoshida, M.,Bioorg. & Med. Chem. Letters, 1997,7, 1677, (f) T., Nagaki, Y.; Ishii, A.; Konishi, Y.; Yago, H; Seishi, S.; Okukado, N.; Okamoto, K.,J. Med. Chem., 1997,40, 684; (g) Ashizawa, N.; Yoshida, M.; Sugiyama, Y.; Akaike, N.; Ohbayashi, S.; Aotsuka, T.; Abe, N.; Fukushima, K.; Matsuura, A,Jpn. J. Pharmacol. 1997,73, 133; (h) Kador, P. F.; Sharpless, N. E.,Molecular Pharmacology, 1983,24, 521; (I) Kador, P. F.; Kinoshita, J. H.; Sharpless, N. E.,J. Med. Chem.1985, 28 (7), 841; (j) Hotta, N.,Biomed. & Pharmacother. 1995,5, 232; (k) Mylar, B.; Larson, E. R.; Beyer, T. A.; Zembrowski, W. J.; Aldinger, C. E.; Dee, F. D.; Siegel, T. W.; Singleton, D. H.,J. Med. Chem. 1991,34, 108; (l) Dvornik, D.Croatica Chemica Acta1996,69(2), 613].
미국 특허 제 5,700,819호, 제 4,868,301호 및 제 4,734,419호에는 알도오즈 환원효소 억제제로서 활성을 갖는 상기 언급된 화합물을 기술하고 있다. 많은 알도오즈 환원효소 억제제가 광범위하게 개발되고 있지만, 사람 임상시험에서 바람직하지 않은 현저한 부작용을 나타내지 않으면서 충분한 효능이 있는 것은 하나도 없다. 따라서, 현재 미국에서 승인된 치료제로 이용될 수 있는 알도오즈 환원효소 억제제는 없으며; 그 결과, 당뇨병 합병증의 치료를 위한 새롭고 효능적이며 안전한 약물이 여전히 요구되고 있다.
발명의 요약
본 발명은 알도오즈 환원효소와 상호작용하며 이러한 알도오즈 환원효소를 억제하는 화합물을 제공한다. 광범위한 관점으로, 본 발명은 하기 화학식(I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제공한다:
(I)
상기 식에서,
A는 임의로 C1-C2알킬로 치환되거나, 할로겐, 바람직하게는 플루오로 또는 클로로로 일치환 또는 이치환된 C1-C4알킬렌기이며;
X는 산소, 황 또는 NR6이고, 각각의 R6은 수소, 시아노 또는 탄소원자수 1 내지 6의 알킬기(하나 이상의 할로겐으로 치환될 수 있다)이고,
R1, R2, R3및 R4는 각각 독립적으로,
수소, 할로겐, 니트로, 또는 탄소원자수 1 내지 6의 알킬기(하나 이상의 할로겐으로 치환될 수 있다);
OR7, SR7, S(O)R7, S(O)2(R7)2, C(O)N(R7)2, 또는 N(R7)2[여기서, 각각의 R7이 독립적으로 수소, 탄소원자수 1 내지 6의 알킬기(하나 이상의 할로겐으로 치환될 수 있다) 또는 벤질(여기서, 페닐 부분이 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 아미노, 및 모노- 또는 디(C1-C6)알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 세 개 이하의 기로 임의로 치환된다)이다];
할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 아미노, 및 모노- 또는 디(C1-C6)알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 세 개 이하의 기로 임의로 치환된 2-, 3- 또는 4-이미다졸 또는 2-, 3-, 또는 4-피리딜과 같은 페닐 또는 헤테로아릴;
페닐 부분이 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 아미노, 및 모노- 또는 디(C1-C6)알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 세 개 이하의 기로 임의로 치환되는 페녹시; 또는
J가 단일 결합, CH2, 산소, 또는 질소이고, 각각의 r이 독립적으로 2 또는 3인 화학식의 기이며;
R5은 히드록시 또는 프로드러그기이며;
Ar은 각각 5 이하의 기로 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이다.
또 다른 관점으로, 본 발명은 상기 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명의 화합물은 알도오즈 환원효소를 억제한다. 알도오즈 환원효소는 당뇨병을 앓고 있는 환자의 높은 수준의 소르비톨 생산에 중요하기 때문에, 알도오즈 환원효소의 억제제는 당뇨병과 관련된 다양한 합병증을 예방하고/예방하거나 치료하는데 유용하다. 따라서, 본 발명의 화합물은 알도오즈 환원효소를 억제하는 그들의 능력으로 인해서 당뇨병 합병증의 치료에 효과적이다.
따라서, 또 다른 관점으로, 본 발명은, 예를 들어, 당뇨병성 백내장, 망막증, 신장병증, 및 신경병을 포함한 당뇨병과 연관된 만성 합병증을 치료하고/치료하거나 예방하는 방법을 제공한다.
또 다른 관점으로, 본 발명은, 예를 들어, 당뇨병성 백내장, 망막증, 각막증, 창상 치유, 당뇨병성 포도막염, 당뇨병성 심근증, 신장병증, 및 신경병을 포함한 당뇨병과 연관된 만성 합병증을 치료하고/치료하거나 예방하는 방법을 제공한다.
본 발명의 화합물은 포유 동물의 창상 치유를 촉진한다. 바람직한 관점으로, 본 발명의 화합물은 당뇨병이 있는 포유 동물의 창상 치유을 촉진하는데 유용하다. 따라서, 본 발명의 화합물은 포유 동물, 바람직하게는 사람, 보다 바람직하게는 당뇨병이 있는 사람의 상처 치료에 사용될 수 있다.
또 다른 관점으로, 본 발명은 (a) 상기 기재되거나 (b) 당뇨병 합병증과 관련된 장애 또는 질병의 치료를 위한 약제의 제조에 화학식(I)의 화합물을 사용한다.
치료 유효량에서 ACE 억제제의 연장 투여는 유해하거나, 특정 환자에서 부작용을 유발할 수 있다. 예를 들어, 신장 기능의 현저한 악화을 유발하거나, 고칼륨혈증, 호중구감소증, 혈관신경성 부종, 발진 또는 설사를 유발하거나, 헛기침을 일으킨다. 본 발명은 혈관확장제, 바람직하게는 ACE 억제제와 함께 화학식(I)의 화합물을 투여하는 것을 포함하는 병용 요법을 제공한다. 이러한 투여는 ACE 억제제와 같은 혈관확장제의 투여와 관련된 문제가 일어날 가능성을 감소시키는데, 이러한 문제는 다르게는 이러한 제중 하나가 단독으로 투여되는 것이 원인이 될 수 있다. 추가로, 당뇨병 합병증은 복합 메카니즘 또는 다수의 메카니즘을 포함하며, 이러한 메카니즘은 생화학적 변형의 케스케이드(cascade)를 개시시키고, 이어서 구조적 변화를 일으킨다. 이러한 이들은 여러 환자 집단에서 일어날 수 있다. 그러므로, 본 발명은 특정 환자 집단의 필요에 따른 맞춤 치료를 가능하게 하는 추가의 이점을 제공한다.
이러한 관점에서, 본 발명은 화학식(I)의 화합물 및 혈관확장제, 바람직하게는 ACE 억제제와 함께 약제학적으로 허용되는 담체 및/또는 희석제를 포함하는 약제 조성물을 제공한다. 또한, 본 발명은 당뇨병 및 고혈압 및/또는 울혈성 심부전과 연관된 합병증을 포함하는 글루코스의 상승된 혈장 수준과 연관된 질환 또는 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다. 이들 방법은 치료 유효량의 화학식(I)의 화합물과 함께 혈관확장 화합물, 바람직하게는 ACE 억제제를 이러한 치료가 필요한 환자, 예를 들어, 당뇨병 또는 고혈압을 앓고 있는 환자 또는 이러한 질병중 어느 하나에 걸릴 가능성이 있는 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
관련된 관점으로, 본 발명은 손상된 뉴우런 전도 속도와 연관된 질병 상태를 치료하거나, 예방하거나 또는 발병을 반전하는 방법을 제공한다. 이들 방법은 유효량의 화학식(I)의 화합물과 함께 유효량의 혈관확장 화합물, 예컨대 안지오텐신 전환 효소 억제제를 이러한 질병 상태를 앓고 있거나 발병할 경향이 있는 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
추가로, 본 발명은 유효량의 화학식(I)의 화합물을 이러한 합병을 앓고 있거나, 발병할 경향이 있는 환자에게 투여하는 것을 포함하여 당뇨병성 신경병을 치료하거나 예방하는 방법을 제공한다.
또 다른 관점으로, 본 발명은 화학식(I)의 화합물을 함유하는 약제 조성물을 제공한다.
또 다른 관점으로, 본 발명은 화학식(I)의 화합물을 제조하는데 유용한 중간물질 뿐만 아니라 이러한 화합물 및 중간물질을 제조하는 합성 방법을 제공한다.
본 발명은 치환된 페녹시 아세트산 및 이러한 화합물을 함유하는 약제 조성물에 관한 것이다. 또한, 당뇨병으로 인한 만성 합병증의 치료 또는 예방에서의 이러한 화합물의 용도에 관한 것이다.
화학식(I)의 화합물에 대한 번호부여 체계는 다음과 같다:
(I)
상기된 바와 같이, 본 발명은 당뇨병을 앓고 있는 환자의 상승된 글루코스 수준과 연관되거나 이에 의해 발생되는 합병증을 치료하고/치료하거나 예방하는데유용한 신규의 치환된 페녹시아세트산을 제공한다. 이들 화합물은 상기 화학식(I)에 의해 표시된다.
화학식(I)의 바람직한 화합물에서 뿐만 아니라 화학식(II) 및 (III)의 화합물에서, X는 산소이다.
화학식(I)의 화합물에서, Ar로 나타낸 아릴 및 헤테로아릴 기에는,
* (i) 할로겐, 탄소수 1 내지 6의 알킬기(하나 이상의 할로겐으로 치환될 수 있다), 니트로, 또는 R7은 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬 기(하나 이상의 할로겐으로 치환될 수 있다) 또는 벤질인 OR7, SR7, S(O)R7, S(O)2R7또는 N(R7)2로부터 독립적으로 선택된 5 이하의 기로 임의로 치환된 페닐 기(여기서, 벤질의 페닐 부분은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 아미노, 및 모노- 또는 디(C1-C6)알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 세 개 이하의 기로 임의로 치환된다);
(ii) (i)에서 상기 기술된 바와 같은 임의로 일치환되거나, 페닐기로 융합되는 시클로알킬 고리를 형성하는 C1-C5알킬렌기로 이치환되는 페닐기(여기서, C1-C5알킬렌기는 임의로 히드록시, 할로겐, C1-C2알킬, C1-C2알콕시, 아미노, 및 모노- 또는 디(C1-C2)알킬 아미노로 추가로 일- 또는 이치환되고, C1-C5알킬렌기는 임의로 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 하나 또는 두개의 헤테로 원자를 함유한다); 또는
(iii) (i)에서 상기 기술된 바와 같이 3개 이하의 기로 임의로 치환되고, 추가로 벤조와 축합되는 페닐기(여기서, 벤조는 할로겐, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 퍼플루오로에틸, 트리플루오로아세틸, 또는 (C1-C6)알카노일, 히드록시, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬티오, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸티오, (C1-C6)알킬술피닐, (C1-C6)알킬술포닐중 하나 또는 두개로 임의로 치환되는 페닐기이다);
* 하나의 질소, 산소 또는 황, 두 개의 질소(이 중 하나의 질소는 산소 또는 황에 의해 대체될 수 있다), 또는 세 개의 질소(이 중 하나의 질소는 산소 또는 황에 의해 치환될 수 있다)를 지니며, 하나 또는 두 개의 플루오로, 클로로, (C1-C6)알킬 또는 페닐로 치환되거나, 벤조와 축합되거나, 피리딜, 푸릴 또는 티에닐중 하나에 의해 치환되는 헤테로사이클 5-원 고리(여기서, 페닐 또는 벤조는 임의로 요오도, 시아노, 니트로, 퍼플루오로에틸, 트리플루오로아세틸, 및 (C1-C6)알카노일 중의 하나, 플루오로, 클로로, 브로모, 히드록시, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬티오, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸티오, (C1-C6)알킬술피닐, (C1-C6)알킬술포닐 및 트리플루오로메틸 중의 하나 또는 두 개, 또는 하나의 히드록시 또는 하나의 (C1-C6)알콕시를 갖는 두 개의 플루오로 또는 두 개의 트리플루오로메틸, 또는 하나, 바람직하게는 두 개가 플루오로 및 하나의 트리플루오로메틸, 또는 세 개의 플루오로에 의해 임의로 치환되고; 피리딜, 푸릴 또는 티에닐은 플루오로,클로로, 브로모, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알콕시에 의해 3-위치에서 임의로 치환된다);
* 하나 내지 세 개의 질소원자, 또는 하나 또는 두 개의 질소원자 및 하나의 산소 또는 황을 지니며, 하나 또는 두 개의 (C1-C6)알킬 또는 페닐로 치환되거나, 벤조와 축합되거나, 피리딜, 푸릴 또는 티에닐 중의 하나에 의해 치환되는 헤테로사이클 6-원 고리(여기서, 페닐 또는 벤조는 요오도 또는 트리플루오로메틸티오 중의 하나, 또는 플루오로, 클로로, 브로모, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬티오, (C1-C6)알킬술피닐, (C1-C6)알킬술포닐, 또는 트리플루오로메틸 중의 하나 또는 두 개로 임의로 치환되며; 피리딜, 푸릴 또는 티에닐은 플루오로, 클로로, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알콕시에 의해 3-위치에서 임의로 치환되며, 상기 벤조-축합된 헤테로사이클 5-원 또는 6-원 고리는 헤테로사이클 5-원 또는 6-원 고리에서 플루오로, 클로로, 브로모, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸 중의 하나에 의해 임의로 치환된다);
* 하나 또는 두 개의 질소원자를 함유하는 6-원 방향족 기, 티오펜 또는 푸란과 축합되며, 각각 플루오로, 클로로, 브로모, 트리플루오로메틸, 메틸티오, 또는 메틸술피닐 중의 하나에 의해 임의로 치환된 옥사졸 또는 티아졸;
* 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸티오, 브로모, 또는 (C1-C6)알콕시 중의 하나, 또는 플루오로 또는 클로로 중의 두 개에 의해 임의로 치환된 이미다졸로피리딘 또는 트리아졸로피리딘;
* 플루오로, 클로로 또는 트리플루오로메틸 중의 하나에 의해 임의로 치환된 티에노티오펜 또는 티에노푸란; 클로로 또는 트리플루오로메틸 중의 하나로 임의로 치환된 티에노트리아졸;
* 나프토티아졸; 나프토옥사졸; 또는 티에노이소티아졸이 포함된다.
헤테로사이클 5-원 및 6-원 고리는 상기 기재된 바와 같이 임의로 일치환되거나, 헤테로사이클 고리에 융합되는 시클로알킬 고리를 형성하는 C1-C5알킬렌기로 이치환될 수 있으며, 여기서 C1-C5알킬렌기는 임의로 히드록시, 할로겐, C1-C2알킬, C1-C2알콕시, 아미노, 및 모노- 또는 디(C1-C2)알킬 아미노로 추가로 일- 또는 이치환되고, C1-C5알킬렌기는 임의로 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 하나 또는 두개의 헤테로 원자를 함유한다.
본 발명의 보다 특이적인 화합물은, Ar이 임의로 치환된 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 이소퀴놀릴, 벤조티오펜-일, 벤조푸란-일 또는 벤즈이미다졸릴이거나, 치환된 옥사디아졸릴 또는 인돌릴인 화학식(I)의 화합물이다. 다른 보다 특이적인 화합물은 A가 공유결합 또는 CH2이며, R5가 히드록시이고, R1내지 R4의 각각이 독립적으로 수소, 할로겐, 더욱 바람직하게는 브로모, 클로로 또는 플루오로, C1-C6, 보다 바람직하게는 C1-C2알킬, 페놀시, 벤질옥시 또는 C1-C6, 보다 바람직하게는 C1-C2알콕시인 화학식(I)의 화합물이다. 화학식(I)의 화합물에서, R1및 R4는 보다 바람직하게는 수소 또는 C1-C3알킬, 매우 바람직하게는 수소이다. 또한, 보다 바람직한 화학식(I)의 화합물은 R2및 R3가 독립적으로 수소, 할로겐, 보다 바람직하게는 클로로 또는 플루오로, C1-C6알킬, 보다 바람직하게는 메틸 또는 에틸, C1-C6알콕시, 보다 바람직하게는 메톡시 또는 에톡시, 아미노, 모노 또는 디(C1-C3) 알킬아미노, 모르폴리닐, 피페리딘-1-일, 또는 피페라진-1-일인 화합물들이다.
본 발명의 바람직한 화합물은 A가 메틸렌이고, R5가 히드록시이며, Ar이 임의로 치환된 벤조티아졸-2-일, 벤조티아졸-5-일, 벤조이소티아졸-3-일, 벤즈옥사졸-2-일, 2-퀴놀릴, 2-퀴녹살릴, 옥사졸로[4,5-b]피리딘-2-일, 벤조티오펜-2-일, 벤조푸란-2-일, 또는 티아졸로[4,5-피리딘-2-일, 티에노[2,3-b]피리딘-2-일, 이미다조[1,5-a]피리딘-2-일, 또는 인돌-2-일, 또는 치환된 1,2,4-옥사디아졸-3-일, 1,2,4-옥사디아졸-5-일, 이소티아졸-5-일, 이소티아졸-4-일, 1,3,4-옥사디아졸-5-일, 1,2,5-티아디아졸-3-일, 옥사졸-2-일, 티아졸-2-일, 또는 티아졸-4-일이고, R1-R4가 독립적으로 수소, 할로겐, 더욱 바람직하게는 브로모, 클로로 또는 플루오로, C1-C2알킬, 페녹시, 벤질옥시 또는 페닐(여기서, 각각의 페닐 부분이 임의로 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 히드록시, 아미노, 및 모노- 또는 디(C1-C6)알킬아미노로 치환된다)인 화합물이다. 바람직하게는, 본 발명의 화합물에서 R1및 R4는 수소 또는 C1-C3알킬이고, 보다 바람직하게는 수소이다.
본 발명의 또 다른 보다 특이적인 화합물은 A가 메틸렌이고, R5가 히드록시이고, Ar이 임의로 4,5,6 또는 7 벤조-치환된 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티오페닐, 벤조푸라닐, 또는 인돌릴이거나, Ar이 하나의 트리플루오로아세틸 또는 트리플루오로메틸티오, 또는 하나 또는 두 개의 플루오로, 클로로, 브로모, 히드록시, 메틸, 메톡시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸티오, 또는 하나, 바람직하게는 두 개의 플루오로 및 하나의 트리플루오로메틸, 또는 두 개의 플루오로 또는 하나의 메톡시를 지닌 두 개의 트리플루오로메틸, 또는 세 개의 플루오로에 의해 또는 6,7-벤조에 의해 벤조상에서 치환된 2-벤조티아졸릴인 화합물이다. 바람직하게는, 본 발명의 화합물에서 R1및 R4는 수소, 또는 C1-C3알킬이며, 보다 바람직하게는 수소이다.
본 발명의 바람직한 화합물에는 화학식(I)내의 Ar이 치환된 페닐인 화합물, 즉, 하기 화학식(II)의 화합물이 포함된다:
(II)
상기 식에서,
A는 C1-C2알킬로 임의로 치환된 C1-C4알킬렌기이며;
X는 산소, 황 또는 NR6이고, 각각의 R6은 수소, 시아노 또는 탄소원자수 1 내지 6의 알킬기(하나 이상의 할로겐으로 치환될 수 있다)이고,
R1, R2, R3및 R4는 각각 독립적으로,
수소, 할로겐, 탄소수 1 내지 6의 알킬기(하나 이상의 할로겐으로 치환될 수 있다), 니트로, OR7, SR7, S(O)R7, S(O)2N(R7)2, C(O)N(R7)2, 또는 N(R7)2[여기서, 각각의 R7은 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬기(하나 이상의 할로겐으로 치환될 수 있다) 또는 벤질(여기서, 페닐 부분은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 아미노, 및 모노- 또는 디(C1-C6)알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 세 개 이하의 기로 임의로 치환된다)이다];
할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 아미노, 및 모노- 또는 디(C1-C6)알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 세 개 이하의 기로 임의로 치환된 2-, 3- 또는 4-이미다졸릴 또는 2-, 3-, 또는 4-피리딜과 같은 페닐 또는 헤테로아릴;
페닐 부분이 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 아미노, 및 모노- 또는 디(C1-C6)알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 세 개 이하의 기로 임의로 치환되는 페녹시; 또는
J가 단일 결합, CH2, 산소, 또는 질소이고, 각각의 r이 독립적으로 2 또는 3인 화학식의 기이며;
R5는 히드록시, 탄소원자수 1 내지 6의 알콕시, 또는 -O-M+이고, M+은 약제학적으로 허용되는 염을 형성하는 양이온이며;
R8, R9, R10, R11및 R12은 함께 수소이거나, 불소, 염소, 브롬, 트리플루오로메틸 또는 니트로로부터 선택된 1 내지 3개의 기이다.
다른 바람직한 본 발명의 화합물은 Ar이 치환된 벤조티아졸인 화합물, 즉, 하기 화학식(III)의 화합물이다:
(III)
상기 식에서,
A는 공유 결합, C1-C2알킬로 임의로 치환된 C1-C4알킬렌기이며;
X는 산소, 황 또는 NR6이고, 각각의 R6은 수소, 시아노 또는 탄소원자수 1 내지 6의 알킬기(하나 이상의 할로겐으로 치환될 수 있다)이고,
R1, R2, R3및 R4는 각각 독립적으로,
수소, 할로겐, 탄소수 1 내지 6의 알킬기(하나 이상의 할로겐으로 치환될 수있다), 니트로, OR7, SR7, S(O)R7, S(O)2N(R7)2, C(O)N(R7)2, 또는 N(R7)2[여기서, 각각의 R7은 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬기(하나 이상의 할로겐으로 치환될 수 있다) 또는 벤질(여기서, 페닐 부분은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 아미노, 및 모노- 또는 디(C1-C6)알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 세 개 이하의 기로 임의로 치환된다)이다];
할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 아미노, 및 모노- 또는 디(C1-C6)알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 세 개 이하의 기로 임의로 치환된 2-, 3- 또는 4-이미다졸릴 또는 2-, 3-, 또는 4-피리딜과 같은 페닐 또는 헤테로아릴;
페닐 부분이 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 아미노, 및 모노- 또는 디(C1-C6)알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 세 개 이하의 기로 임의로 치환되는 페녹시; 또는
J가 단일 결합, CH2, 산소, 또는 질소이고, 각각의 r이 독립적으로 2 또는 3인 화학식의 기이며;
R5는 히드록시, C1-C6알콕시, 또는 -O-M+이고, M+은 약제학적으로 허용되는 염을 형성하는 양이온이며;
R13, R14, R15및 R16는 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 히드록시, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, C1-C6알킬술피닐, 또는 C1-C6알킬술포닐이다.
바람직한 화학식(III)의 화합물에서, R13, R14, R15및 R16치환체는 함께 브로모, 시아노, 또는 니트로 중의 하나, 플루오로, 클로로, 히드록시, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 또는 트리플루오로메틸 중의 하나 또는 두 개, 두 개의 플루오로, 또는 하나의 히드록시 또는 하나의 (C1-C6)알콕시를 지닌 두 개의 메틸, 또는 하나, 바람직하게는 두 개의 플루로오 및 하나의 메틸, 또는 세 개의 플루오로기를 나타낸다. 특히 바람직한 R13, R14, R15및 R16치환체는 독립적으로 불소, 염소, 니트로, 또는 트리플루오로메틸이다.
바람직한 화학식(II) 및 화학식(III)의 화합물에서, A는 바람직하게는 메틸렌, 메틸기로 치환된 메틸렌, 또는 에틸렌이다.
상기 화학식(II)에 따른 바람직한 화합물에는 R8이 불소이고, R10이 브롬이고, R9, R11및 R12가 수소인 화합물 또는 R8, R10, R11및 R12가 수소이고 R9가 니트로인 화합물이 포함된다. 화학식(II)의 다른 바람직한 화합물에는 R2및 R3가 독립적으로 수소, 할로겐, 보다 바람직하게는 클로로 또는 플루오로, C1-C6알킬, 보다 바람직하게는 메틸 또는 에틸, 알콕시, 보다 바람직하게는 메톡시 또는 에톡시, 아미노, 모노 또는 디(C1-C3알킬)아미노, 모르폴리닐, 피페리딘-1-일, 또는 피페라진-1-일이고; R8이 불소이고, R10이 브롬이고, R9, R11및 R12가 수소인 화합물, 또는 R2및 R3가 독립적으로 수소, 할로겐, 보다 바람직하게는 클로로 또는 플루오로, C1-C6알킬, 보다 바람직하게는 메틸 또는 에틸, 알콕시, 보다 바람직하게는 메톡시 또는 에톡시, 아미노, 모노 또는 디(C1-C3알킬)아미노, 모르폴리닐, 피페리딘-1-일, 또는 피페라진-1-일이고; R8, R10, R11및 R12가 수소이고, R9가 니트로인 화합물이 포함된다.
상기 화학식(III)의 바람직한 화합물은 벤조티아졸 잔기가 니트로, 하나, 두 개, 또는 세 개의 플루오로, 하나 또는 두 개의 클로로, 또는 하나 이상의 트리플루오로메틸 기로 치환되는 화합물이다. 더욱 바람직한 화학식(II)의 화합물은 A가 메틸렌이고, R5가 히드록시 또는 C1-C6알콕시인 화합물이다. 화학식(III)의 다른 바람직한 화합물은 R2및 R3가 독립적으로 수소, 할로겐, 보다 바람직하게는 클로로 또는 플루오로, C1-C6알킬, 보다 바람직하게는 메틸 또는 에틸, 알콕시, 보다 바람직하게는 메톡시 또는 에톡시, 아미노, 모노 또는 디(C1-C3알킬)아미노, 모르폴리닐, 피페리딘-1-일, 또는 피페라진-1-일인 화합물이다.
화학식(III)의 보다 바람직한 화합물은 R13, R14및 R16가 불소이고, R15가 수소인 화합물이다.
용어 "프로드러그 기"는 생체내에서 R5가 히드록시인 화학식(I)의 활성 화합물로 전환되는 잔기를 의미한다. 이러한 기는 일반적으로 본 기술 분야에 공지되어 있으며, 에스테르 형성 기를 포함하여 에스테르 프로드러그, 예컨대, 벤질옥시, 디(C1-C6)알킬아미노에틸옥시, 아세톡시메틸, 피발로일옥시메틸, 프탈이도일, 에톡시카르보닐옥시에틸, 5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일 메틸, 및 (C1-C8), 바람직하게는 C1-C3, N-모르폴리노에 의해 임의로 치환된 (C1-C6)알콕시, 및 디(C1-C6)알킬아미노와 같은 아미드 형성 기를 형성시킨다. 바람직한 프로드러그 기에는 C1-C6알콕시, 바람직하게는 C1-C2알콕시, 및 M+가 양이온인 O-M+이 포함된다. 바람직한 양이온에는 나트륨, 칼륨, 암모늄, 마그네슘 및 칼슘이 포함된다. M이 마그네슘 또는 칼슘과 같은 2가 양이온인 경우, 이러한 양이온은 하나 이상, 일반적으로 두개의 화학식(I)의 화합물에 의해 형성된 카르복실레이트 음이온과 결합될 것으로 이해해야 할 것이다.
특정의 상황에서, 화학식(I)의 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소원자를 함유하여, 화합물이 상이한 입체 이성형으로 존재할 수 있다. 이들 화합물은, 예를 들어, 라세미체 또는 광학활성 형태일 수 있다. 이러한 상황에서, 단일의 거울상 이성체, 즉, 광학활성 형태는 비대칭성 합성 또는 라세미체의 분리에 의해 얻을 수 있다. 라세미체의 분리는, 예를 들어, 분리제의 존재하의 크로마토그래피와 같은통상의 방법, 또는 예를 들어 키랄 HPLC 컬럼을 사용한 크로마토그래피에 의해 수행될 수 있다.
본 발명의 대표적인 화합물에는 R5가 염기성 질소원자, 즉, 알킬아미노 또는 모르폴리노 기를 포함하는 화합물의 약제학적으로 허용되는 산부가염이 포함된다. 또한, 본 발명의 화합물 또는 프로드러그가 산부가염으로 얻어지는 경우, 유리 염기는 산 염의 용액을 염기성화시킴에 의해 얻을 수 있다. 역으로, 생성물이 유리 염기인 경우, 부가염, 특히 약제학적으로 허용되는 부가염은 염기 화합물로부터 산부가염을 제조하는 통상의 방법으로 유리 염기를 적합한 유기 용매에 용해시키고, 용액을 산으로 처리함에 의해 생성될 수 있다.
비독성 약제학적 염에는 염산, 인산, 브롬산, 황산, 술핀산, 포름산, 톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 질산, 벤조산, 시트르산, 타르타르산, 말레산, 요오드산, 알카노산, 예컨대, 아세트산, n이 0 내지 4인 HOOC-(CH2)n-COOH등과 같은 산의 염이 포함된다. 비독성의 약제학적 염기부가염에는 나트륨, 칼륨, 칼슘, 및 암모늄 등과 같은 염기의 염이 포함된다. 본 기술분야의 전문가라면 광범위하게 다양한 비독성의 약제학적으로 허용되는 부가염을 인지할 수 있을 것이다.
본원에서 사용된 용어 2-벤조티아졸릴 및 벤조티아졸-2-일은 동의어이다.
화학식의 대표적인 기에는 J가 산소이고 각각의 r이 2 (모르폴리닐)이거나, J가 질소이고 각각의 r이 2 (피페라지닐)이거나 하나의 r이 2이고 다른r이 3(호모피페라지닐)이거나, J가 CH2이고 각각의 r이 2(피페리디닐)이거나 하나의 r이 2이고 다른 r이 3(호모피페리디닐)인 기이 포함된다. 바람직한 이들 화학식의 기은 모르폴리닐 및 피페라지닐이다. 이들 기들은 탄소원자 상에서 C1-C6알킬로 임의로 치환될 수 있다.
1 내지 3 개의 질소원자는 지니는데, 이들 중 하나가 산소 또는 황으로 대체될 수 있는 헤테로사이클 5-원 고리에는 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 및 트리아졸릴이 포함된다.
1 내지 3 개의 질소원자, 또는 1 또는 2 개의 질소원자 및 1 개의 산소 또는 황을 지니는 헤테로사이클 6-원 고리에는 트리아지닐, 피리미딜, 피리다지닐, 옥사지닐 및 트리아지닐이 포함된다.
헤테로사이클 고리는 벤조와 축합되어서, 그러한 고리가 두 개의 이웃하는 탄소원자에서 결합되어 페닐 기를 형성할 수 있다. 벤조헤테로사이클 고리는 헤테로사이클 기 또는 벤조헤테로사이클 고리의 벤조 기를 통해서 Z에 결합될 수 있다. 헤테로사이클 고리가 벤조와 축합되는 특이적인 기에는 벤즈옥사졸릴, 퀴나졸린-2-일, 2-벤즈이미다졸릴, 퀴나졸린-4-일 및 벤조티아졸릴이 포함된다. 1 또는 두 개의 질소원자를 함유하는 6-원 방향족 기과 축합된 옥사졸 또는 티아졸에는 위치 이성질체, 예컨대, 옥사졸로[4,5-b]피리딘-2-일, 티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일, 옥사졸로[4,5-c]피리딘-2-일, 티아졸로[4,5-c]피리딘-2-일, 옥사졸로[5,4-b]피리딘-2-일, 티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일, 옥사졸로[5,4-c]피리딘-2-일, 및 티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일이 포함된다. 5-원 또는 6-원 헤테로사이클 고리는 바람직하게는 헤테로사이클 고리내의 탄소 원자에 의해, 보다 바람직하게는 2개의 헤테로 원자 사이의 탄소 원자에에 의해 기 A에 공유 결합된다.
"헤테로아릴"은 하나 이상의 방향족 고리가 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 하나 이상 네개 이하의 헤테로 원자를 함유하는, 고리당 5-, 6-, 7- 또는 8개의 원자로 된 하나, 두개 또는 세개의 고리를 포함하는 방향족 고리 시스템을 의미한다. 이러한 헤테로아릴 기에는 예를 들어, 트리에틸, 푸라닐, 티아졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 이소퀴놀리닐, 퀴놀리닐, 나프티리디닐, 벤조티아졸릴, 벤즈이미다졸릴 및 벤족사졸릴이 포함된다. 바람직하게는, 헤테로아릴기는 헤테로아릴기에서 탄소 원자를 통해 모분자 잔기에 결합된다. 헤테로아릴기가 질소를 통해 모잔기에 결합되는 경우, 인접하는 X기는 알킬렌기일 것이다. 바람직한 헤테로아릴기는 고리가 5 또는 6원을 가지며, 1 또는 2개의 질소 원자를 함유하는 모노사이클, 또는 제 1 고리가 5 또는 6원이고, 1 또는 2개의 질소 원자를 함유하며, 제 2 고리가 5, 6 또는 7원이고, 0, 1, 또는 2개의 질소 원자를 함유하는 비사이클이다. 바람직한 헤테로아릴 기는 벤즈이미다졸릴, 이미다조피리디닐, 벤조티아졸릴 및 이미다조피라지닐이다.
이하의 본 발명의 화합물은 본 발명에 포함되는 화합물을 이해할 수 있게 한다:
●[2-(4-브로모-2-플루오로-벤질카르바모일)-5-클로로-페녹시]-아세트산
●[5-클로로-2-(3-트리플루오로메틸-벤질카르바모일)-페녹시]-아세트산
●[2-(3-니트로-벤질카르바모일)-5-클로로-페녹시]-아세트산
●[5-클로로-2-(3-플루오로-5-트리플루오로메틸-벤질카르바모일)-페녹시]-아세트산
●[5-클로로-2-(3,4-디클로로-벤질카르바모일)-페녹시]-아세트산
●[2-(4-브로모-2-플루오로-벤질카르바모일)-페녹시]-아세트산
●[2-(4-브로모-2-플루오로-벤질카르바모일)-4-클로로-페녹시]-아세트산
●[4-브로모-2-(4-브로모-2-플루오로-벤질카르바모일)-페녹시]-아세트산
●[2-(4-브로모-2-플루오로-벤질카르바모일)-4-플루오로-페녹시]-아세트산
●[2-(4-브로모-2-플루오로-벤질카르바모일)-4-메틸-페녹시]-아세트산
●[4-니트로-2-(4-브로모-2-플루오로-벤질카르바모일)-페녹시]-아세트산
●[2-(4-브로모-2-플루오로-벤질카르바모일)-5-메틸술파닐-페녹시]-아세트산
●[2-(3-니트로-벤질카르바모일)-4-메틸-페녹시]-아세트산
●[2-(3-니트로-벤질카르바모일)-4-트리플루오로메톡시-페녹시]-아세트산
●[5-플루오로-2-(3-니트로-벤질카르바모일)-페녹시]-아세트산
●[2-(4-브로모-2-플루오로-벤질카르바모일)-5-플루오로-페녹시]-아세트산
●[5-플루오로-2-(4-메틸-3-니트로-벤질카르바모일)-페녹시]-아세트산
●[2-(4-브로모-2-플루오로-벤질카르바모일)-4,5-디플루오로-페녹시]-아세트산
●[5-플루오로-2-(3-니트로-벤질티오카르바모일)-페녹시]-아세트산
●[2-(4-브로모-2-플루오로-벤질티오카르바모일)-5-플루오로-페녹시]-아세트산
●[4-브로모-2-(4-브로모-2-플루오로-벤질티오카르바모일)-페녹시]-아세트산
●[2-(4-브로모-2-플루오로-벤질티오카르바모일)-4-트리플루오로메톡시-페녹시]-아세트산
●[2-(4-브로모-2-플루오로-벤질티오카르바모일)-4,5-디플루오로-페녹시]-아세트산
●[2-(4-브로모-2-플루오로-벤질카르바모일)-5-플루오로-4-메틸-페녹시]-아세트산
●[2-(4-브로모-2-플루오로-벤질티오카르바모일)-5-플루오로-4-메틸-페녹시]-아세트산
●[2-(3-니트로-벤질카르바모일)-5-플루오로-4-메틸-페녹시]-아세트산
●[2-(3-니트로-벤질티오카르바모일)-5-플루오로-4-메틸-페녹시]-아세트산
●[2-(3-니트로-벤질카르바모일)-4-브로모-5-플루오로-페녹시]-아세트산
●[5-(3-니트로-벤질카르바모일)-2-플루오로-비페닐-4-일옥시]-아세트산
●[5-(3-니트로-벤질티오카르바모일)-2-플루오로-비페닐-4-일옥시]-아세트산
●[2-(3-니트로-벤질카르바모일)-4-시아노-5-플루오로-페녹시]-아세트산
●[2-(3-니트로-벤질카르바모일)-5-플루오로-4-모르폴린-4-일페녹시]-아세트산
●{5-플루오로-2-[(4,5,7-트리플루오로-벤조티아졸-2-일메틸)카르바모일]-페녹시}-아세트산
●{5-플루오로-2-[(4,5,7-트리플루오로-벤조티아졸-2-일메틸)티오카르바모일]-페녹시}-아세트산
●{5-플루오로-2-[(5-트리플루오로메틸-벤조티아졸-2-일메틸)카르바모일]-페녹시}-아세트산
●{5-클로로-2-[(5-트리플루오로메틸-벤조티아졸-2-일메틸)카르바모일]-페녹시}-아세트산
이하 본 발명의 실시예 및 다른 설명에 추가로 기재된 상기 화합물은 본 발명의 화합물을 단지 예시하고자 하는 것이며 본 발명에 따른 화합물의 범위를 제한하는 것이 아니다.
본 발명의 화합물은 단독으로 또는 유사하거나 상이한 생물학적 활성을 갖는 다른 화합물과 함께 치료가 필요한 환자 또는 대상에 투여된다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 병용 요법으로, 즉 단독으로 동시에, 또는 별개의 투여 형태로 또는 서로에 대해 수시간 또는 수일내에 별도의 투여 형태로 투여될 수 있다. 이러한 병용 요법의 예에는 과혈당증, 고지질혈증 및 당뇨병 합병증을 치료하기 위해 사용되는 다른 제와 함께 화학식(I)의 화합물을 투여하는 것이 포함된다.
병용 요법에 사용하기에 적합한 화합물에는 하기가 포함된다;
과혈당증용:
인슐린
메트포르민(metformin)
트로글리타존(troglitazone)
피오글리타존(pioglitazone)
로시글리타존(rosiglitazone)
다르글리타존(darglitazone)
글리피지드(glipizide) 및 글리메피리드(glimpiride)와 같은 술포닐우레아
레파글리니드(Repaglinide)
아카르보스(acarbose), 미글리톨(miglitol)과 같은 알파-글리코시다아제 억제제
당뇨병 합병증용:
ACE 억제제: 카프토프릴(captopril), 리시노프릴(lisinopril), 오마프릴라트(omaprilat)
칸데사르탄(candesartan), 로사르탄(losartan), 이르베사르탄(irbesartan) 및 발사르탄(valsartan)과 같은 안지오텐신 II 수용체 길항제(AT1-수용체)
MMP 억제제
단백질 키나아제 C 억제제
항고지질혈증용
아토르바스타탄(atorvastatin), 심바스타틴(simvastatin), 프라바스타틴(pravastatin), 플루바스타틴(fluvastatin), 로바스타틴(lovastatin), 세리바스타틴(cerivastatin)과 같은 스타틴(statin),
페노피브라트(fenofibrate), 베자피브라트(bezafibrate), 시프로피브라트(ciprofibrate), 겜피브로질(gemfibrozil)과 같은 피브라트.
이러한 병용 요법은 예를 들어, 별도의 약제 조성물로 혈관확장제, 바람직하게는 ACE 억제제 및 화학식(I)의 화합물을 동시에 투여하는 것, 혈관확장제, 바람직하게는 ACE 억제제 및 화학식(I)의 화합물 둘 모두를 포함하는 하나의 약제 조성물을 투여하는 것, 또는 다른 시간으로 두가지 화합물을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 당해 기술의 전문가들은 예를 들어, ACE 억제제 및 화학식(I)의 화합물을 이용하는 병용 요법을 달성하는 다른 방법도 알 수 있을 것이다.
화학식(I)의 화합물은 통상의 비독성의 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제 및 비히클을 함유하는 용량 단위 제형으로 경구, 국소, 비경구, 흡입 또는 스프레이 또는 직장내 투여될 수 있다. 본 원에 사용된 용어 비경구에는 피하주사, 정맥내, 근육내, 흉골내 주사 또는 주입 기술이 포함된다. 또한, 화학식(I)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 함유하는 약제학적 제형이 제공된다. 하나 이상의 화학식(I)의 화합물은 하나 이상의 비독성의 약제학적으로 허용되는 담체 및/또는 희석제 및/또는 보조제 및, 요구되는 경우, 그 밖의 활성 성분과 함께 존재할 수 있다. 화학식(I)의 화합물을 함유하는 약제학적으로 허용되는 조성물은 경구용으로 적합한 형태, 예를 들어, 정제, 알약, 로젠지, 수성 또는 오일성 현탁제, 분산 가능한 분말 또는 과립, 에멀션, 경질 또는 연질 캡슐, 또는 시럽 또는 엘릭시르일 수 있다.
경구용으로 사용하고자 하는 조성물은 약제학적 조성물의 제조를 위한 기술분야에 공지된 어떠한 방법에 따라서 제조될 수 있으며, 그러한 조성물은 감미제, 향미제, 착색제 및 보존제로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 제제를 함유하여, 약제학적으로 허용되며 맛이 좋은 제제를 형성할 수 있다. 정제는 정제의 제조에 적합한 비독성의 약제학적으로 허용되는 부형제와 함께 활성성분을 함유한다. 이들 부형제는, 예를 들어, 불활성 희석제, 예컨대, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 락토오즈, 인산칼슘 또는 인산나트륨; 과립화제 및 붕해제, 예를 들어, 옥수수 전분, 또는 알긴산; 결합제, 예를 들어, 전분, 젤라틴 또는 아카시아, 및 윤활제, 예를 들어, 마그네슘 스테아레이트, 스테아린산 또는 탈크일 수 있다. 정제는 피복되지 않거나, 위장관에서의 붕해 및 흡수를 지연하도록 공지된 기술에 의해 피복되고, 그로 인해서, 장기간 동안의 지연된 작용을 제공할 수 있다. 예를 들어, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트와 같은 시간 지연 물질이 사용될 수 있다.
경구 제형은 또한 활성성분이 불활성 고체 희석제, 예를 들어, 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 혼합되는 경질 젤라틴 캡슐, 또는 활성성분이 물 또는 오일 매질, 예를 들어, 낙화생유, 액체 파라펜 또는 올리브 오일과 혼합되는 연질 젤라틴 캡슐로 존재할 수 있다.
수성 현탁액은 수성 현탁액의 제조에 적합한 부형제와 함께 활성 물질을 함유한다. 그러한 부형제는 현탁제, 예를 들어, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오즈, 메틸셀룰로오즈, 히드로프로필메틸셀룰로오즈, 나트륨 알기네이트, 폴리비닐피롤리돈, 트라가칸트 검 및 아카시아 검이며; 분산제 또는 습윤화제는 천연 포스파티드, 예를 들어, 레시틴, 또는 알킬렌 옥사이드와 지방산의 축합 생성물, 예를 들어, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 또는 에틸렌 옥사이드와 장쇄 지방족 알콜의 축합 생성물, 예를 들어, 헵타데카에킬렌옥시세타놀, 또는 지방산과 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모놀레이트와 같은 헥시톨로부터 유도된 부분 에스테르와 에틸렌 옥사이드의 축합 생성물, 또는 지방산과 헥시톨 무수물, 예를 들어, 폴리에틸렌 소르비탄 모노올레이트로부터 유도된 부분 에스테르와 에틸렌 옥사이드의 축합 생성물이다. 수성 현탁액은 또한 하나 이상의 보존제, 예를 들어, 에틸, 또는 n-프로필 p-히드록시벤조에이트, 하나 이상의 착색제, 하나 이상의 향미제, 및 하나 이상의 감미제, 예컨대, 수크로오즈 또는 사카린을 함유할 수 있다.
오일성 현탁액은 활성 성분을 식물성 오일, 예를 들어, 아라키스 오일, 올리브 오일, 참께 오일, 또는 코코넛 오일에 현탁시키거나, 무기 오일, 예컨대, 액체 파라핀에 현탁시킴으로써 제형될 수 있다. 오일성 현탁액은 농후화제, 예를 들어, 밀납, 경질 파라핀 또는 세틸 알콜을 함유할 수 있다. 상기된 바와 같은 감미제, 및 향미제가 첨가되어 맛이 있는 경구용 제제를 가능하게 할 수 있다. 이들 조성물은 산화억제제, 예컨대, 아스코르브산의 첨가에 의해 보존될 수 있다.
물의 첨가에 의한 수성 현탁액의 제조에 적합한 분산 가능한 분말 및 과립은 활성성분이 분산제 또는 습윤화제, 현탁제 및 하나 이상의 보존제와 혼합된다. 적합한 분산제 또는 습윤화제 및 현탁제는 상기된 것들로 예시된다. 추가의 부형제, 예를 들어, 향미제 및 착색제가 또한 존재할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 또한 수중유 에멀션의 형태일 수 있다. 오일성 상은 식물성 오일, 예를 들어, 올리브 오일 또는 아라키스 오일, 또는 무기 오일, 예를 들어, 액체 파라핀 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 적합한 에멀션화제는천연 검, 예를 들어, 아카시아 검 또는 트라가칸트 검, 천연 포스파티드, 예를 들어, 대두유, 레시틴, 및 지방산과 헥시톨 무수물, 예를 들어, 소르비탄 모놀레이트로부터 유도된 에스테르 또는 부분 에스테르, 및 부분 에스테르와 에틸렌 옥사이드, 예를 들어, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모놀에이트의 축합 생성물을 함유할 수 있다. 에멀션은 또한 감미제 및 향미제를 함유할 수 있다.
시럽 및 엘릭시르는 감미제, 예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨 또는 수크로오즈와 함께 제형될 수 있다. 이러한 제형은 또한 진통제, 보존제, 향미제 및 착색제를 함유할 수 있다. 약제학적 조성물은 무균의 주사 가능한 수성 또는 오일성 현탁액의 형태일 수 있다. 이러한 현탁액은 상기된 바와 같은 적합한 분산제 또는 습윤화제 및 현탁제를 사용함으로써 공지된 기술에 따라 제형될 수 있다. 무균의 주사 가능한 제제는 또한, 예를 들어, 1,3-부탄디올 중의 용액으로서 비독성의 비경구 허용가능한 희석제 또는 용매 중의 무균의 주사 가능한 용액 또는 현탁액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용 가능한 비히클 및 용매에는 물, 링게르 용액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 무균의 고화된 오일이 용매 또는 현탁 매질로서 통상적으로 사용된다. 이러한 사용에 있어서, 합성 모노- 또는 디글리세라이드를 포함하는 어떠한 온화한 고화된 오일이 사용될 수 있다. 또한, 올레산과 같은 지방산이 주사제의 제조에 사용된다.
화학식(I)의 화합물은 또한 약물의 직장 투여를 위한 좌제의 형태로 투여될 수 있다. 이들 조성물은 약물을 통상의 온도에서는 고체이지만 직장의 온도에서는 액체이며, 그로 인해서 직장에서 용융되어 약물이 방출되게 하는 적합한 비자극성부형제와 혼합됨으로써 제조될 수 있다. 이러한 물질은 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜이다.
화학식(I)의 화합물은 비경구로 무균의 매질중으로 투여될 수 있다. 사용된 비히클 및 농도에 따라서 약물은 비히클중에 현탁되거나 용해될 수 있다. 유리하게는, 국소 마취제, 보존제 및 완충제와 같은 보조제가 비히클에 용해될 수 있다.
체중 Kg당 일일 약 0.1mg 내지 약 140mg의 용량 수준이 상기된 질환의 치료에 유용하다(환자당 일일 약 0.5mg 내지 약 7g). 단일의 용량형이 생성되도록 담체 물질과 혼합될 수 있는 활성성분의 양은 치료하고자 하는 환자 및 특정의 투여방식에 따라서 다양할 것이다. 단위 용량형은 일반적으로 약 1mg 내지 약 1000mg의 활성성분을 함유할 수 있다.
그러나, 어떠한 특정의 환자의 특이적 용량 수준은 사용되는 특이적 화합물, 연령, 체중, 일반적인 건강상태, 성별, 식사, 투여시간, 투여 경로, 및 배설율, 약물 배합 및 치료되는 특정 질환의 중증도에 따라서 다양할 수 있다는 것을 이해할 수 있을 것이다.
본 발명의 화합물은 공지된 화학반응 및 방법을 이용함으로써 제조될 수 있다. 화합물을 합성하는 일반적인 방법이 이하 기재된다. 요구되는 표적 화합물에 요구된 치환체의 특성은 바람직한 합성 방법을 결정한다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 이러한 방법에 대한 모든 다양한 군은 이하 기재되지 않는다면 일반적인 설명에 기재된 바와 같다. 특정의 실시예를 위한 더욱 상세한 과정은 이하 실험 부분에서 설명한다.
제조 방법
일반적으로, 화학식(I)에서 X가 산소 또는 황인 본 발명의 화합물은 하기 기재된 반응식 A를 이용한 치환된 살리실산으로부터 통상적으로 제조될 수 있다:
반응식 A
상기 방법에서, 살리실산 잔기(IV)는 활성화되고, 아민과 커플링된다. 당해 전문가들에게 널리 공지된 활성화 방법의 몇몇 예로는 산 클로라이드 또는 혼합된 무수물의 형성 및 1,3-디시클로헥실카르보디이니드(DCC)와 같은 커플링화제의 사용이 포함된다. 이러한 방법은 문헌에서 검토될 수 있다[참조: Bodanszky,M. Priciples of Peptide Synthesis; Springer-Verlag: New York, 1984]. 사용되는커플링 방법의 선택은 작용기 적합성 및 원하는 규모와 같은 인자에 의존할 것으로 이해된다. 일반적으로, 비보호 살리실산이 사용되는 경우에, 티오닐 클로라이드를 사용하여 산 클로라이드를 형성시키는 것이 편리하다. 아민(V)의 첨가 후, 디클로로메탄과 같은 양성자성 용매 중의 피리딘 또는 트리에틸아민과 같은 아민 염기 중에서 아미드(VI)를 제공한다. 다르게는, 수성 또는 이상성(biphasic) 반응 조건이 수산화나트륨 또는 탄산칼륨과 같은 무기 염기와 함께 사용될 수 있다. 스코텐-바우만(Schotten-Baumann) 반응으로서 공지된 상기 반응은 문헌(Bioorg. Med. Chem. Letters 1994, 4, 335)에 설명되어 있다. 페녹시아세트산 유도체(VII)를 제공하기 위한 아세트산 잔기의 도입은 일반적으로 탄산칼륨과 같은 염기를 갖는 아세톤 수용액 중에서 에틸 브로모아세테이트 또는 나트륨 2-클로로아세트산과 같은 알킬화제를 사용하여 달성된다. 무수 반응 조건을 사용하여 다른 방법 또한 유용하며, 유기 합성 분야의 전문가 들에게는 널리 공지되어 있다. 아미드 생성물(VIII)이 요망되는 경우, 에스테르 중간물질(VII)은 수성 산 또는 염기 조건중 하나를 사용하여 산으로 가수분해될 수 있다. 티오아미드 유도체(X)는 상응하는 아미드(IX)로부터 톨루엔과 같은 양성자성 용매 중에서 오황화인과 같은 시약으로 처리하므로써 제조될 수 있다. 티오아미드 생성물(X)은 아미드 생성물(VIII)와 유사한 방식으로 수득될 수 있다. 에스테르 중간물질(IX)은 수성 산 또는 염기 조건중 하나를 사용하여 산으로 가수분해될 수 있다.
목적하는 치환된 살리실산을 용이하게 입수할 수 없는 경우에는 공지된 방법을 사용하여 제조할 수 있다. 유용한 방법중 하나는 하기 반응식 B에 개략적으로기재되어 있으며, 이 반응식에서 2-플루오로벤조산(XI)는 고온(바람직하게는 약 135℃)에서 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논(DMI) 중에서 수산화나트륨과 같은 염기로 처리된다.
반응식 B
일반적으로 R1-4중 하나가 아릴 또는 헤테로아릴인 중간 화합물(IV)는 스즈끼(Suzuki) 및 스틸(Stille) 반응과 같은 널리 알려진 전이 금속 촉매작용 커플링 반응을 사용하여 합성될 수 있다. 사용된 특이적 화학반응에 의존하여, 보호기 P가 요구될 수 있음을 이해해야 한다. 이러한 일반적인 방법의 사용은 문헌에 기재되어 있다[참조:Protective Groups in Organic Synthesis, Second Edition, T.W. Green and P.G.M. Wuts, John Wiley and Sons, New York,1991].
스즈끼 반응에서, 반응식 C에 개략적으로 나타낸 바와 같이, 임의로 치환되는 아릴 할라이드(XII)는 아릴- 또는 헤테로아릴붕산 및 팔라듐 촉매로 처리되어 치환된 살리실산 유도체(XIII)를 제공할 수 있다. 이러한 반응은 흔히 문헌(Tetrahedron Lett. 1998, 39, 4467,J. Org. Chem. 1999, 64, 1372 andHeterocycles 1992, 34, 1395)에 기재된 바와 같이 Pd(OAc)2, Pd(OAc)2w/PPh3또는 Pd(PPh3)4와 같은 팔라듐 촉매의 존재 하에서 에테르 또는 알코올 용매와 수성 염기의 혼합물 중에서 수행된다. 필요에 따라, 공지된 방법을 사용하여 탈보호가 수행되어 중간물질(XIV)을 제공할 수 있다. 붕산과 아릴 할라이드 간의 스즈끼 교차 커플링의 전반적인 검토는 문헌에서 알 수 있다[참조: Miyaura, N; Suzuki, A.Chem. rev. 1995, 95, 2457].
반응식 C
또한, 스틸 반응은 또한 하기 반응식 D에 나타나는 바와 같이, 치환 살리실산 중간물질(XIV)의 레지오조절된(regiocontrolled) 합성을 위한 일반적인 방법을 제공한다. 이 방법에서, 살리실산 잔기는 유기주석 화학종 또는 아릴 할라이드로서 역할을 할 수 있다. 스타닐살리실산 유도체(XV)는 상응하는 아릴브로마이드 Ar-Br(XII)로부터 헥사메틸디주석(HMDT) 및 Pd(PPh3)4와 같은 촉매로 처리하여 용이하게 제조된다. 이후, 이러한 주석 중간물질은 팔라듐 촉매의 존재하에서 여러 파트너(즉, 비닐/알릴 할라이드, 비닐 트리플레이트, 아릴/헤테로아릴 할라이드 및 아실 할라이드, XVI)로 처리되어 목적하는 아릴- 또는 헤테로아릴 커플링된 살리실산 중간물질(XIII)을 제공할 수 있다. 역으로, 할로살리실산 유도체(XII)는 스틸 조건 하에서 여러 주석 시약으로 처리되어 목적하는 치환된 살리실산(XIII)을 제공할 수 있다. 이러한 화학 반응은 문헌을 참조한다[참조: (a)Heterocycles 1988, 27, 1585, (b)Synth. Comm 1992, 22, 1627, (c)Synnlett 1993, 771, (d)Helv.Chim. Acta 1993, 76, 2356 (e)J. Org. Chem. 1994, 59, 4250 and Farina, V.; Krishnamurthy, V; Scott, W.,Organic Reactions,1998, 50, 1-652].
반응식 D
전이 금속 촉매작용 반응은 또한 아릴- 또는 헤테로아릴 할라이드를 아민, 알코올 및 황 함유 화합물과 커플링시켜 아릴- 및 헤테로아릴 아닐린, 에테르 및 티오에테르 유도체를 형성하는데 사용될 수 있다. R1-4중 하나가 -N(H)R7인 중간 화합물을 합성하기 위한 일반적인 절차는 하기 반응식 E에 개략적으로 기재된다. 일반적으로, 아릴 브로마이드 또는 클로라이드(XII)는 헤테로원자 함유 중간물질(XV), 칼륨 3차-부톡사이드 또는 탄산세슘과 같은 염기, Pd2(dba)3또는 (DPPF)PdCl2와 같은 팔라듐 촉매 및 BINAP 또는 DPPF와 같은 리간드로 고온, 일반적으로 50 내지 150℃에서 톨루엔 또는 테트라히드로푸란 중에서 처리된다.
반응식 E
이러한 화학 반응의 보다 상세한 설명은 문헌에서 알 수 있다[참조: (a)J. Chem. Soc., Perkin Trans.1,1998, 2615, (b)Acc. Chem. Res. 1998, 31, 805, (c)Tetrahdron Letters,1997, 38, 6359].
치환된 살리실산 중간물질의 합성 이외에, 전이 금속 촉매 작용 커플링 반응 또한 진보된 중간물질로부터 표적 화합물을 제조하는데 사용될 수 있다. 예를 들어, 하기 반응식 F에 기재되는 바와 같이, 중간물질 브로마이드(XVII)를, Pd-매개된 커플링 조건을 사용하여 아릴 또는 헤테로아릴 붕산 또는 주석 중간물질로 처리하여 목적하는 아릴 및 헤테로아릴 생성물(XVIII)를 제공한다. 일반적으로, 이러한 방법의 유용성은 타입(XVII)의 진보된 중간물질의 합성의 용이성 및 아릴 및 헤테로아릴 붕산 및 주석 유도체의 이용성에 의해 측정된다.
반응식 F
본 기술분야의 전문가라면 출발물질이 다양할 수 있으며 추가의 단계가 이용되어 이하의 실시예에 의해 입증되고 있는 바와 같은 본 발명의 화합물을 생성시킬 수 있다는 것을 인식할 수 있을 것이다. 일부의 경우에서, 특정의 반응성 작용기의 보호가 일부의 상기된 전환을 달성시키는데 요구될 수 있다. 일반적으로, 그러한 보호 기의 필요성은 유기합성 분야의 전문가에게는 자명할 것이며, 그러한 기를 결합시키고 제거하는데 요구되는 조건도 자명할 것이다.
특허를 포함한 모든 문헌 및 참조에 대한 본원에서의 공개 사항은 본원에서 참조로 인용되고 있다.
본 발명의 화합물의 제조방법이 이하 실시예에 의해 추가로 예시되고 있지만, 본 발명을 그 범위 또는 사상에 있어서 이러한 실시예에 기재된 특정의 방법 및 화합물로 한정하고자 하는 것이 아니다.
실시예 1
[2-(4-브로모-2-플루오로-벤질카르바모일)-5-클로로-페녹시]-아세트산
단계 1 : N -(4-브로모-2-플루오로-벤질)-4-클로로-2-히드록시-벤즈아미드:
헵탄(232ml, 0.5M) 중의 5-클로로-2-히드록시-벤조산(20.0g, 116mmol) 용액을 티오닐 클로라이드(25.4ml, 348mmol)로 처리하고, 6시간 동안 60℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용액을 감압 하에서 농축시켜 5-클로로-2-히드록시-벤조일 클로라이드를 진한 황색 오일(22g)로서 수득하고, 이를 추가 정제하지 않고 사용하였다.
디클로로메탄(46ml, 0.5M) 중의 5-클로로-2-히드록시-벤조일 클로라이드(4.00g, 23.2mmol) 용액을 트리에틸아민(6.46ml, 46.4mmol) 및 4-브로모-2-플루오로벤질아민(6.10g, 30.1mmol)로 처리하였다. 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 용액을 2N HCl 및 포화된 NaCl 수용액을 연속해서 세척하였다. 유기층을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과시키고 농축시켰다. MPLC(헵탄 중의 10-50% 에틸 아세테이트, 23ml/분, 70분)에 의해 정제하여N-(4-브로모-2-플루오로-벤질)-4-클로로-2-히드록시-벤즈아미드를 백색 결정성 고형물(4.4g, 53%)로서 수득하였다: mp 159-161℃, Rf: 0.49(헵탄 중의 30% 에틸 아세테이트).
단계 2: [2-(4-브로모-2-플루오로-벤질카르바모일)-5-클로로-페녹시]-아세트산 에틸 에스테르
아세톤(45ml, 0.2M) 중의N-(4-브로모-2-플루오로-벤질)-4-클로로-2-히드록시-벤즈아미드(3.25g, 9.06mmol) 용액을 K2CO3(2M, 6.8ml, 14mmol) 수용액 및 에틸 브로모아세테이트(1.2ml, 11mmol)로 처리하였다. 8시간 동안 50℃로 가열시킨 후, 용액을 실온으로 냉각시키고, 대부분의 아세톤이 제거될 때까지 감압 하에서 농축시켰다. 용액을 2N HCl로 pH 1-2로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화된 NaCl 수용액으로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. MPLC(헵탄 중의 10-60% 에틸 아세테이트, 23ml/분, 70분)에 의해 정제하여 [2-(4-브로모-2-플루오로-벤질카르바모일)-5-클로로-페녹시]-아세트산 에틸 에스테르를 백색 결정성 고형물(3.78g, 94%)로서 수득하였다: mp 126-127℃, Rf: 0.61(헵탄 중의 50% 에틸 아세테이트).
단계 3: [2-(4-브로모-2-플루오로-벤질카르바모일)-5-클로로-페녹시]-아세트산
에탄올(36ml, 0.2M) 중의 [2-(4-브로모-2-플루오로-벤질카르바모일)-5-클로로-페녹시]-아세트산 에틸 에스테르(3.20g, 7.20mmol) 용액을 0℃로 냉각시키고, NaOH(1.25M, 28.8ml, 36.0mmol) 수용액으로 처리하였다. 30분 동안 교반한 후, 용액을 실온으로 가온시키고, 추가 4시간 동안 교반하였다. 이후, 용액을 2N HCl을 사용하여 pH 1-2로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화된 NaCl 수용액으로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 [2-(4-브로모-2-플루오로-벤질카르바모일)-5-클로로-페녹시]-아세트산을 백색 결정성 고형물(2.91g, 97%)로서 수득하였다: mp 184-185℃, Rf: 0.31(디클로로메탄 중의 20% 메탄올).
실시예 2
(2-벤질카르바모일-5-클로로-페녹시)-아세트산
(2-벤질카르바모일-5-클로로-페녹시)-아세트산을 실시예 1에서 언급된 방식과 유사한 방식으로 제조하되, 단계 1에서 4-브로모-2-플루오로벤질아민 히드로클로라이드 대신에 벤질아민을 사용하였다. mp 145-146℃, Rf: 0.48(디클로로메탄 중의 20% 메탄올).
실시예 3
[5-클로로-2-(3-플루오로-벤질카르바모일)-페녹시]-아세트산
[5-클로로-2-(3-플루오로-벤질카르바모일)-페녹시]-아세트산을 실시예 1에서 언급된 방식과 유사한 방식으로 제조하되, 단계 1에서 4-브로모-2-플루오로벤질아민 히드로클로라이드 대신에 3-플루오로벤질아민을 사용하였다. mp 155℃, Rf: 0.43(디클로로메탄 중의 20% 메탄올).
실시예 4
[5-클로로-2-(3-트리플루오로메틸-벤질카르바모일)-페녹시]-아세트산
[5-클로로-2-(3-트리플루오로메틸-벤질카르바모일)-페녹시]-아세트산을 실시예 1에서 언급된 방식과 유사한 방식으로 제조하되, 단계 1에서 4-브로모-2-플루오로벤질아민 히드로클로라이드 대신에 3-(트리플루오로메틸)-벤질 아민을 사용하였다. mp 179-181℃, Rf: 0.76(디클로로메탄 중의 20% 메탄올).
실시예 5
[2-(3-니트로-벤질카르바모일)-5-클로로-페녹시]-아세트산
[2-(3-니트로-벤질카르바모일)-5-클로로-페녹시]-아세트산을 실시예 1에서 언급된 방식과 유사한 방식으로 제조하되, 단계 1에서 4-브로모-2-플루오로벤질아민 히드로클로라이드 대신에 3-니트로벤질아민 히드로클로라이드를 사용하였다.mp 200℃, Rf: 0.25(디클로로메탄 중의 20% 메탄올).
실시예 6
[5-클로로-2-(4-클로로-벤질카르바모일)-페녹시]-아세트산
[5-클로로-2-(4-클로로-벤질카르바모일)-페녹시]-아세트산을 실시예 1에서 언급된 방식과 유사한 방식으로 제조하되, 단계 1에서 4-브로모-2-플루오로벤질아민 히드로클로라이드 대신에 4-클로로벤질 아민을 사용하였다. mp 184-186℃, Rf:0.49(디클로로메탄 중의 20% 메탄올).
실시예 7
[2-(4-브로모-벤질카르바모일)-5-클로로-페녹시]-아세트산
단계 1에서 4-브로모벤질아민 히드로클로라이드를 4-브로모-2-플루오로벤질아민 히드로클로라이드 대신 사용한다는 점을 제외하고 실시예 1에서 설명된 것과 동일한 방식으로 [2-(4-브로모-벤질카르바모일)-5-클로로-페녹시]-아세트산을 제조하였다:
실시예 8
[5-클로로-2-(4-메톡시-벤질카르바모일)-페녹시]-아세트산
단계 1에서 4-브로모-2-플루오로벤질아민 히드로클로라이드 대신 4-메톡시벤질아민 히드로클로라이드를 사용한다는 점을 제외하고 실시예 1에서 설명된 것과 동일한 방식으로 [5-클로로-2-(4-메톡시-벤질카르바모일)-페녹시]-아세트산을 제조하였다:
실시예 9
[5-클로로-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질카르바모일)-페녹시]-아세트산
단계 1에서 4-브로모-2-플루오로벤질아민 히드로클로라이드 대신 (4-트리플루오로메톡시)-벤질 아민을 사용한다는 점을 제외하고 실시예 1에서 설명된 것과 동일한 방식으로 [5-클로로-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질카르바모일)-페녹시]-아세트산을 제조하였다:
실시예 10
[5-클로로-2-(2,6-디플루오로-벤질카르바모일)-페녹시]-아세트산
단계 1에서 4-브로모-2-플루오로벤질아민 히드로클로라이드 대신 2,6-디플루오로벤질아민 히드로클로라이드를 사용한다는 점을 제외하고 실시예 1에서 설명된 것과 동일한 방식으로 [5-클로로-2-(2,6-디플루오로-벤질카르바모일)-페녹시] -아세트산을 제조하였다:
실시예 11
[5-클로로-2-(3-플루오로-5-트리플루오로메틸-벤질카르바모일)-페녹시]아세트산
단계 1에서 4-브로모-2-플루오로벤질아민 히드로클로라이드 대신 3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)-벤질아민을 사용한다는 점을 제외하고 실시예 1에서 설명된 것과 동일한 방식으로 [5-클로로-2-(3-플루오로-5-트리플루오로메틸-벤질카르바모일)-페녹시]아세트산을 제조하였다:
실시예 12
[2-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤질카르바모일)-5-클로로-페녹시]-아세트산
단계 1에서 4-브로모-2-플루오로벤질아민 히드로클로라이드 대신 3,5-(비스트리플루오로메틸)-벤질아민을 사용한다는 점을 제외하고 실시예 1에서 설명된 것과 동일한 방식으로 [2-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤질카르바모일)-5-클로로 -페녹시]-아세트산을 제조하였다:
실시예 13
[5-클로로-2-(3,5-디메톡시-벤질카르바모일)-페녹시]-아세트산
단계 1에서 4-브로모-2-플루오로벤질아민 히드로클로라이드 대신 3,5-디메톡시벤질아민을 사용한다는 점을 제외하고 실시예 1에서 설명된 것과 동일한 방식으로 [5-클로로-2-(3,5-디메톡시-벤질카르바모일)-페녹시]-아세트산을 제조하였다:
실시예 14
[5-클로로-2-(3,4-디클로로-벤질카르바모일)-페녹시]-아세트산
단계 1에서 4-브로모-2-플루오로벤질아민 히드로클로라이드 대신 3,4-디클로로벤질아민을 사용한다는 점을 제외하고 실시예 1에서 설명된 것과 동일한 방식으로 [5-클로로-2-(3,4-디클로로-벤질카르바모일)-페녹시]-아세트산을 제조하였다:
실시예 15
{2-[(벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸)-카르바모일]-클로로-페녹시}-아세트산
단계 1에서 4-브로모-2-플루오로벤질아민 히드로클로라이드 대신 피페로닐아민을 사용한다는 점을 제외하고 실시예 1에서 설명된 것과 동일한 방식으로 {2-[(벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸)-카르바모일]-클로로-페녹시}-아세트산을 제조하였다:
실시예 16
[2-(4-브로모-2-플루오로-벤질카르바모일)-5-메톡시-페녹시]-아세트산
단계 1: 3-(4-브로모-2-플루오로-벤질)-7-메톡시 벤조[e][1,3]옥사진-2,4-디온:
테트라히드로푸란중의 2-히드록시-4-메톡시벤조산(2.04g, 12.2mmol) 용액(20㎖, 0.6M)을 0℃로 냉각시켰다. 디이소프로필에틸아민(4.4㎖, 25.3mmol) 및 에틸 클로로포르메이트(2.4㎖, 25.1mmol)로 처리시킨 후, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시킨 후 테트라히드로푸란(15㎖)중의 2-플루오로-4-브로모벤질아민(2.92g, 12.1mmol) 및 디이소프로필에틸아민(4.4㎖, 25.3mmol) 용액으로 처리하였다. 실온에서 22시간 동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 이어서 2N HCl, NaHCO3포화 수용액, 및 NaCl 포화 수용액으로 세척시켰다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 미정제 고형물을헵탄과 에틸 아세테이트로 재결정시켜 정제하여, 3-(4-브로모-2-플루오로-벤질)-7-메톡시 벤조[e][1,3] 옥사진-2,4-디온을 수득하였다(1.68g, 36%):
단계 2: N-(4-브로모-2-플루오로-벤질)-2-히드록시-4-메톡시벤즈아미드:
에탄올(80㎖, 0.06M)중의 3-(4-브로모-2-플루오로-벤질)- 7-메톡시벤조[e][1,3]옥사진-2,4-디온(1.67g, 4.4mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고 KOH(0.673g, 11.9mmol, 1.2M)로 처리하였다. 3시간 후, 반응물을 2N HCl을 이용하여 pH 1-2로 산성화시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다(3X). 혼합된 유기 추출물을 NaCl 포화 수용액으로 세척하고 Na2SO4로 건조하고, 여과하고 농축시켰다. 미정제 고형물을 헵탄과 에틸 아세테이트로 재결정시켜 N-(4-브로모-2-플루오로-벤질)-2-히드록시-4-메톡시-벤즈아미드를 백색 결정성 고형물로서 수득하였다(1.10g, 71%):
단계 3: [2-(4-브로모-2-플루오로-벤질카르바모일)-5-메톡시-페녹시-아세트산 에틸 에스테르
아세톤(35㎖, 0.2M) 중의 N-(4-브로모-2-플루오로-벤질)-2-히드록시-4-메톡시-벤즈아미드(2.33g, 69mmol) 용액을 K2CO3(2M, 5.0㎖, 10.0mmol) 수용액과 에틸 브로모아세테이트(0.9㎖, 8,1mmol)로 처리하였다. 50℃에서 2.5시간 동안 가열시킨 후, 용액을 실온으로 냉각시키고 감압하에 대부분의 아세톤이 제거될 때까지 냉각시켰다. 용액을 2N HCl로 pH 1-2까지 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 희석시키고, NaCl 포화 수용액으로 세척시켰다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과 농축시켰다. MPLC(헵탄중의 10-60% 에틸 아세테이트, 23㎖/min, 70 min))로 정제하여 미정제 백색 고형물로서 [2-(4-브로모-2-플루오로-벤질카르바모일)-5-클로로-페녹시]-아세트산(2.86g, 97%)를 수득하였다:
단계 4: [2-(4-브로모-2-플루오로-벤질카르바모일)-5-메톡시-페녹시]-아세트산
에탄올(16㎖, 0.18M)중의 [2-(4-브로모-2-플루오로-벤질카르바모일)-5-클로로-페녹시]-아세트산 에틸 에스테르(1.23g, 2.8mmol) 용액을 0℃로 냉각시키고, NaOH 수용액(1.25M, 7.0㎖, 8.7mmol)으로 처리하였다. 2.5시간 동안 교반시킨 후, 용액을 실온으로 가온시키고 추가 24시간 동안 교반시켰다. 다음, 용액을 2N HCl로 pH 1-2까지 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 희석시키고 NaCl 포화 수용액으로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과 및 농축시켜 백색 고형물로서 [2-(4-브로모-2-플루오로벤질카르바모일)-5-메톡시-페녹시]-아세트산(1.03g, 89%)을 수득하였다:
실시예 17
[2-(4-브로모-2-플루오로-벤질카르바모일)-4-클로로-페녹시]-아세트산
단계 1에서 2-히드록시-4-메톡시벤조산 대신 5-클로로살리실산을 사용한다는점을 제외하고 실시예 16에서 설명된 것과 유사한 방식으로 [2-(4-브로모-2-플루오로-벤질카르바모일)-4-클로로-페녹시]-아세트산을 제조하였다;
실시예 18
[2-(4-브로모-2-플루오로-벤질카르바모일)-4-플루오로-페녹시]-아세트산
단계 1에서 4-클로로살리실산 대신 5-플루오로살리실산을 사용한다는 점을 제외하고 실시예 1에서 설명된 것과 유사한 방식으로 [2-(4-브로모-2-플루오로-벤질카르바모일)-4-클로로-페녹시]-아세트산을 제조하였다;
실시예 19
[2-(4-브로모-2-플루오로-벤질카르바모일)-4-플루오로-페녹시]-아세트산
단계 1에서 4-클로로-2-히드록시-벤조산 대신에 5-브로모-2-히드록시-벤조산을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1에 기재된 방법과 유사한 방식으로, [4-브로모-2-(4-브로모-2-플루오로-벤질카르바모일)-페녹시]-아세트산을 제조하였다 : mp 153-155℃; Rf0.29 (디클로로메탄중의 20% 메탄올);
실시예 20
[2-(4-브로모-2-플루오로-벤질카르바모일)-4-메틸-페녹시]아세트산
단계 1에서 2-히드록시-4-메톡시벤조산 대신에 2-히드록시-4-메틸벤조산을사용한 것을 제외하고는 실시예 16에 기재된 방법과 유사한 방식으로, [2-(4-브로모-2-플루오로-벤질카르바모일)-4-메틸-페녹시]-아세트산을 제조하였다 : mp 145-146℃ ; Rf0.11 (디클로로메탄중의 10% 메탄올);
실시예 21
[2-(4-브로모-2-플루오로-벤질카르바모일)-4-니트로-페녹시]아세트산
단계 1 : N-(4-브로모-2-플루오로-벤질)-2-히드록시-5-니트로-벤즈아미드:
단계 1에서 4-클로로살리실산 대신에 2-히드록시-5-니트로벤조산을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 상기 화합물을 제조하였다 :
단계 2 : [2-(4-브로모-2-플루오로-벤질카르바모일)-4-니트로-페녹시]-아세트산 3차-부틸 에스테르:
아세톤(15mL, 0.2M)중의 N-(4-브로모-2-플루오로-벤질)-2-히드록시-5-니트로-벤즈아미드(0.95g, 2.6mmol)의 용액을 K2CO3수용액(2M, 1.9mL, 3.8mmol) 및 t-부틸 브로모아세테이트(2.2mL, 8.4mmol)로 처리하였다. 30분 동안 50℃로 가열시킨 후, 반응물을 2N HCl로 pH 1-2로 산성화시키고 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 NaCl 포화 수용액으로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 미정제 오일을 헵탄 및 에틸 아세테이트로부터 결정화시켜 백색 결정상 고형물로서 [2-(4-브로모-2-플루오로-벤질카르바모일)-4-니트로-페녹시]-아세트산 3차-부틸 에스테르(1.21g, 97%)를 수득하였다:
단계 3 : [2-(4-브로모-2-플루오로-벤질카르바모일)-4-니트로-페녹시]-아세트산
디클로로메탄(11mL, 0.2M)중의 [2-(4-브로모-2-플루오로-벤질카르바모일)-4-니트로-페녹시]-아세트산 3차-부틸 에스테르의 용액을 트리플루오로아세트산(3.0mL, 4.44g, 39.0mmol)으로 처리하고 24시간 동안 교반시켰다. 반응물을 H2O로 희석시키고 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 H2O로 2회 세척하고, 이어서 NaCl 포화 수용액으로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 미정제 고형물이 생성되게 한 후, 상기 미정제 고형물을 헵탄 및 에틸 아세테이트로부터 재결정화시켜 백색 결정상 고형물로서 [2-(4-브로모-2-플루오로-벤질카르바모일)-4-니트로-페녹시]-아세트산(0.98g, 92%)을 수득하였다; Rf= 0.10 (디클로로메탄중의 10% 에틸 아세테이트);
실시예 22
[2-(4-브로모-2-플루오로-벤질카르바모일)-5-메틸-페녹시]-아세트산
단계 1에서 2-히드록시-4-메톡시벤조산 대신에 2-히드록시-4-메틸벤조산을 사용한 것을 제외하고는 실시예 16에 기재된 방법과 유사한 방식으로, [2-(4-브로모-2-플루오로-벤질카르바모일)-5-메틸-페녹시]-아세트산을 제조하였다: mp 188-189℃; Rf0.10 (디클로로메탄중의 10% 에틸 아세테이트);
실시예 23
[2-(4-브로모-2-플루오로-벤질카르바모일)-페녹시]-아세트산
단계 1에서 2-히드록시-4-메톡시벤조산 대신에 살리실산을 사용한 것을 제외하고는 실시예 16에 기재된 방법과 유사한 방식으로, [2-(4-브로모-2-플루오로-벤질카르바모일)-페녹시]-아세트산을 제조하였다: mp 144-145℃; Rf0.10 (디클로로메탄중의 10% 메탄올);
실시예 24
[2-(4-브로모-2-플루오로-벤질카르바모일)-5-메틸술파닐-페녹시]-아세트산
단계 1 : N-(4-브로모-2-플루오로-벤질)-2-메톡시-4-메틸술파닐-벤즈아미드:
디클로로메탄(50mL)중의 2-메톡시-4-(메틸티오)벤조산(5.0g, 25.2mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고 옥살릴 클로라이드(6.6mL, 75.6mmol)로 처리하였다. N,N-디메틸포름아미드 한 방울을 첨가하고 반응물을 2시간 동안 가열시켜 온화하게 환류시켰다. 상기 용액을 실온으로 냉각시킨 후, 진공하에 농축시켜 초과량의 옥살릴 클로라이드를 제거하고, 디클로로메탄(53mL)으로 희석시키고, 0℃로 냉각시켰다. 생성된 용액을 N,N-디이소프로필에틸아민(11.6mL, 67mmol) 및 4-브로모-2-플루오로벤질아민 히드로클로라이드(9.7g, 40.2mmol)로 처리하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반시키고, 진공하에 농축시키고, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 2N HCl 및 NaCl 포화용액으로 연속적으로 세척하였다. 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. Rf0.43(헵탄중의 40% 에틸 아세테이트);
단계 2 : N-(4-브로모-2-플루오로-벤질)-2-히드록시-4-메틸실파닐-벤즈아미드:
N-(4-브로모-2-플루오로-벤질)-2-메톡시-4-메틸술파닐-벤즈아미드(단계 1로부터의 미정제 생성물 11g)의 용액을 빙초산 용액(400mL)중의 25% HBr에 용해시키고 4시간 동안 100℃로 가열시켰다. 용액을 에틸 아세테이트(750mL)로 희석시키고 NaCl 포화용액(500mL)으로 세척하였다. 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. MPLC로 정제하여(헵탄중의 10-100% 에틸 아세테이트, 23mL/분, 75분) N-(4-브로모-2-플루오로-벤질)-2-히드록시-4-메틸술파닐-벤즈아미드(5.0g, 50%)를 수득하였다. Rf0.57 (헵탄중의 40% 에틸 아세테이트);
단계 3 : [2-(4-브로모-2-플루오로-벤질카르바모일)-5-메틸실파닐-페녹시]-아세트산 에틸 에스테르:
아세톤(27mL)중의 N-(4-브로모-2-플루오로-벤질)-2-히드록시-4-메틸실파닐-벤즈아미드(5.0g, 13.5mmol)의 용액을 2N K2CO3(10mL, 20.3mmol) 및 에틸 브로모아세테이트(2.2mL, 20.3mmol)로 처리하였다. 반응물을 4시간 동안 50℃로 가열시키고, 실온으로 냉각시키고, 2N HCl 수용액으로 pH 1로 산성화시켰다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고 NaCl 포화용액으로 세척하였다. 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 엷은 갈색의 고형물을 헵탄과 디클로로메탄중에 현탁시켰다. 상기 고형물을 헵탄으로 세척하여 [2-(4-브로모-2-플루오로-벤질카르바모일)-5-메틸실파닐-페녹시]-아세트산 에틸 에스테르(5.3g, 86%)를 수득하였다: Rf0.45(헵탄중의 40% 에틸 아세테이트);
단계 4 : [2-(4-브로모-2-플루오로-벤질카르바모일)-5-메틸실파닐-페녹시]-아세트산:
에탄올(11mL)중의 [2-(4-브로모-2-플루오로-벤질카르바모일)-5-메틸실파닐-페녹시]-아세트산 에틸 에스테르(1.0g, 2.19mmol)의 용액을 2N NaOH(6.6mL, 13.2mmol)로 처리하였다. 반응물을 2시간 동안 실온에서 교반시키고, 진공하에 농축시키고, 2N HCl 수용액으로 pH 1로 산성화시켰다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고 NaCl 포화용액으로 세척하였다. 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 백색 결정상 고형물로서 [2-(4-브로모-2-플루오로-벤질카르바모일)-5-메틸실파닐-페녹시]-아세트산(0.8g, 85%)을 수득하였다: mp 196-199℃; Rf0.3 (디클로로메탄중의 20% 메탄올);
실시예 25
[2-(3-니트로-벤질카르바모일)-4-메틸-페녹시]-아세트산
단계 1에서 4-클로로살리실산 대신에 5-메틸살리실산을 사용하고 4-브로모-2-플루오로벤질아민 히드로클로라이드 대신에 3-니트로벤질아민 히드로클로라이드를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1에 기재된 방법와 유사한 방식으로, [2-(3-니트로-벤질카르바모일)-4-메틸-페녹시]-아세트산을 제조하였다: mp 193-194℃; Rf0.48 (디클로로메탄중의 20% 메탄올);
실시예 26
[2-(3-니트로-벤질카르바모일)-4-트리플루오로메톡시-페녹시]-아세트산
단계 1 : 2-히드록시-5-트리플루오로메톡시-벤조산
수(35mL, 5.8M)중 NaOH(8.15g, 203.8mmol)의 교반중인 용액에 질산은 수용액(17.3g, 101.9mmol, 35mL 물, 2.9M)을 첨가하였다. 이렇게 하여, 갈색을 띤 고형물이 생성되었다. 플라스크를 빙욕에 위치시키고, 교반중인 현탁액에 2-히드록시-5-트리플루오로메톡시-벤즈알데히드(10.0g, 48.5mmol)를 500mg씩 첨가하였다. 첨가를 완결시키고 반응물을 빙욕에서 10분 동안 교반시킨 후, 생성된 혼합물을 여과시키고, 갈색을 띤 침전물을 고온수로 세척하였다. 합쳐진 세척액을 진한 HCl로pH 1로 산성화시키고 침전물을 진공 여과에 의해 수집하였다. 그런 다음, 이 고형물을 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 에틸 아세테이트를 NaCl 포화 수용액으로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과시켰다. 수성층을 에틸 아세테이트로도 세척하였다. 이러한 유기층을 NaCl 포화 수용액으로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 백색 고형물로서 2-히드록시-5-트리플루오로메톡시-벤조산(9.8g, 91%)을 수득하였다: Rf0.38 (디클로로메탄중의 20% 메탄올);
단계 2 : [2-(3-니트로-벤질카르바모일)-4-트리플루오로메톡시-페녹시]-아세트산
단계 1에서 4-클로로-2-히드록시-벤조산 대신에 2-히드록시-5-트리플루오로메톡시-벤조산을 사용하고 4-브로모-2-플루오로벤질아민 히드로클로라이드 대신에 3-니트로벤질아민 히드로클로라이드를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1에 기재된 방법과 유사한 방식으로 [2-(3-니트로-벤질카르바모일)-4-트리플루오로메톡시-페녹시]-아세트산을 제조하였다: mp 154-156℃; Rf0.38 (디클로로메탄중의 20%메탄올);
실시예 27
[5-플루오로-2-(3-니트로-벤질카르바모일)-페녹시]-아세트산
단계 1 : 4-플루오로-2-히드록시-벤조산:
1,3-디메틸-2-이미다졸리돈(1,400mL, 0.45M)중의 2,4-디플루오로벤조산(100g, 0.63mol)의 용액을 수산화나트륨(88g, 2.2mol)으로 처리하고 135℃로 가열시켰다. 상기 용액을 4시간 동안 교반시킨 후, 0℃로 냉각시키고, 수(100mL)중에 용해시키고, 5L 용량의 에를렌마이어 플라스크로 옮기고 HCl(2,800mL, 2N)로 조심스럽게 처리하였다. 미정제 생성물을 여과하여 제거한 후, 침전물을 에틸 아세테이트중에 용해시키고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 목탄으로 탈색시키고, 여과시켰다. 생성된 용액을 감압하에 농축시키고 에틸 아세테이트 및 헵탄으로부터 재결정화시켜 회색을 띤 백색 침상체로서 4-플루오로살리실산(2방울, 67g, 68%)을 수득하였다. mp: 188-189℃; Rf0.26 (디클로로메탄중의20% 메탄올),
단계 2: 4-플루오로-2-히드록시-벤조일 클로라이드:
헵탄(190㎖)중의 4-플루오로-2-히드록시-벤조산(15g, 96.1mmol) 현탁액을 30분에 걸쳐서 적하하는 방법으로, 티오닐 클로라이드(21㎖, 288mmol)로 처리하였다. 한 방울의 N,N-디메틸포름아미드를 첨가하고, 용액을 4시간 동안 60℃에서 가열시켰다. 과량의 티오닐 클로라이드를 감압하에서 증류시켰다. 남아있는 용액을 실온까지 냉각시키고, 여과하고 나서, 농축시켜, 연한 황색의 결정상 고형물인 4-플루오로-2-히드록시-벤조일 클로라이드(14.2g, 85%)를 수득하였다.
단계 3: 4-플루오로-2-히드록시-N-(3-니트로-벤질)-벤즈아미드:
디클로로메탄(140㎖)에 4-플루오로 살리실산 클로라이드(12.3g, 70.3mmol)을 용해시킨 용액을 0℃로 냉각시키고, N,N-디이소프로필에틸아민(31.0㎖, 175mmol) 및 3-니트로벤질아민 히드로클로라이드(16g, 84.6mmol)로 처리하였다. 실온에서24시간 동안 교반시킨 후에, 용액을 진공에서 농축시켜 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 2N HCl 수용액 및 포화된 NaCl 수용액으로 연속적으로 세척하고 MgSO4로 건조시킨 다음, 여과하여 농축시켰다. MPLC(헵탄중의 10 내지 100% 에틸 아세테이트, 23㎖/분, 75분)로 정제하여, 황색 고형물인 4-플루오로-2-히드록시-N-(3-니트로-벤질)-벤즈아미드(13.7g, 67%)를 수득하였다.
단계 4: [5-플루오로-2-(3-니트로-벤질카르바모일)-페녹시]-아세트산 에틸 에스테르:
아세톤(86.0㎖)에 4-플루오로-2-히드록시-N-(3-니트로-벤질)-벤즈아미드(5.0 0g, 17.2mmol)를 용해시킨 용액을 2N K2CO3(13.0㎖, 25.8mmol) 수용액 및 에틸 브로모아세테이트(1.50㎖, 9.66mmol)로 처리하여, 2시간 동안 50℃로 가열시켰다. 용액을 0℃로 냉각시키고, 2N HCl을 사용하여 pH 1로 산성화시켰다. 용액을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 포화된 NaCl 수용액으로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고 여과하여 농축시켰다. MPLC(헵탄중의 10 내지 100% 에틸 아세테이트, 23㎖/분, 75분)에 의해서 정제시켜, 연한 황색 고형물인 [5-플루오로-2-(3-니트로-벤질카르바모일)-페녹시]-아세트산 에틸 에스테르(6g, 93%)를 수득하였다: mp 78 내지 80℃; Rf0.26(헵탄중의 40% 에틸 아세테이트);
단계 5: [5-플루오로-2-(3-니트로-벤질카르바모일)-페녹시]-아세트산:
에탄올(40㎖)중의 [5-플루오로-2-(3-니트로-벤질카르바모일)-페녹시]-아세트산 에틸 에스테르(3.3g, 8.77mmol) 현탁액을 2N NaOH 수용액(24㎖, 47.8mmol)으로처리하였다. 4시간 동안 교반시킨 후에, 대부분의 에탄올이 제거될 때까지 용액을 진공에서 농축시키고, 2N HCl을 사용하여 혼합물을 pH1로 산성화시켰다. 에틸 아세테이트로 추출시킨 후에, 유기층을 포화된 NaCl 수용액으로 세척하고, MgSO4로 건조시킨 다음, 농축시켜 황색이 도는 백색 고형물인 [5-플루오로-2-(3-니트로-벤질카르바모일)-페녹시]-아세트산(3.00g, 98%)을 수득하였다: mp 148 내지 151℃; Rf0.39(디클로로메탄중의 20% 메탄올);
실시예 28
[2-(4-브로모-2-플루오로-벤질카르바모일)-5-플루오로-페녹시]-아세트산
단계 1에서 4-클로로살리실산 대신에 4-플루오로살리실산(실시예 27)을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1에 기재한 것과 유사한 방법으로 [2-(4-브로모-2-플루오로-벤질카르바모일)-5-플루오로-페녹시]-아세트산을 제조하였다: mp 143 내지 145℃; Rf0.43(디클로로메탄중의 20% 메탄올):
실시예 29
[5-플루오로-2-(4-메틸-3-니트로-벤질카르바모일)-페녹시]-아세트산
단계 1에서, 4-클로로살리실산 대신에 4-플루오로살리실산(실시예 27)을 사용하고, 4-브로모-2-플루오로벤질아민 히드로클로라이드 대신에 4-메틸-3-니트로벤질아민을 사용한 것 이외에는, 실시예 1에 기재된 것과 유사한 방법으로 [5-플루오로-2-(4-메틸-3-니트로-벤질카르바모일)-페녹시]-아세트산을 제조하였다; mp 159 내지 160℃; Rf0.48(디클로로메탄중의 20% 메탄올);
실시예 30
[2-(4-브로모-2-플루오로-벤질카르바모일)-4,5-디플루오로-페녹시]-아세트산
단계 1에서 2,4-디플루오로살리실산 대신에 2,4,5-트리플루오로살리실산을, 그리고 단계 3에서 3-니트로벤질아민 히들클로라이드 대신에 4-브로모-2-플루오로벤질아민 히드로클로라이드를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 27에 기재된 것과 유사한 방법으로 [2-(4-브로모-2-플루오로-벤질카르바모일)-4,5-디플루오로-페녹시]-아세트산을 제조하였다: mp 156 내지 158℃; Rf0.26(디클로로메탄중의 20% 메탄올);
실시예 31
[2-(4-브로모-2-플루오로-벤질카르바모일)-3,5-디플루오로-페녹시]-아세트산
단계 1에서 2,4-디플루오로살리실산 대신에 2,4,6-트리플루오로살리실산을, 그리고 단계 3에서 3-니트로벤질아민 히드로클로라이드 대신에 4-브로모-2-플루오로벤질아민 히드로클로라이드를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 27에 기재된 것과 유사한 방법으로 [2-(4-브로모-2-플루오로-벤질카르바모일)-3,5-디플루오로-페녹시]-아세트산을 제조하였다: mp 158 내지 159℃;
실시예 32
[5-플루오로-2-(3-니트로-벤질티오카르바모일)-페녹시]-아세트산
단계 1: [5-플루오로-2-(3-니트로-벤질티오카르바모일)-페녹시]-아세트산 에틸 에테르:
질소기류하에서 화염으로 건조시킨 플라스크내에, 피리딘(6.9㎖) 중의 포스포러스 펜타술파이드(0.77g, 1.73mmol) 현탁액을 [5-플루오로-2-(3-니트로-벤질카르바모일)-페녹시]-아세트산 에틸 에스테르(실시예 27, 1.3g, 3.45mmol)로 처리하고, 4시간 동안 115℃로 가열시켰다. 실온까지 냉각시킨 후에, 혼합물을 물과 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기층을 2N HCl 및 포화 NaCl로 연속적으로 세척시키고, MgSO4로 건조시키고 나서 농축시켰다. 암황색 고형물을 실리카로 된 단패드(short-pad)를 통해 여과시키고 재농축하여 황색 고형물인 [5-플루오로-2-(3-니트로-벤질티오카르바모일)-페녹시]-아세트산 에틸 에스테르(1.2g, 89%)를 수득하였다: mp 118℃; Rf0.43(헵탄중의 40% 에틸 아세테이트);
단계 2: [5-플루오로-2-(3-니트로-벤질티오카르바모일)-페녹시]-아세트산:
에탄올(40㎖) 중의 [5-플루오로-2-(3-니트로-벤질티아카르바모일)-페녹시]-아세트산 에틸 에스테르(4.39g, 11.2mmol)을 2N NaOH 수용액(11㎖, 22.4mmol)으로 처리하였다. 4시간 동안 교반시킨 후에, 대부분의 에탄올이 제거될 때까지 용액을 진공에서 농축시키고 나서, 혼합물을 2N NaCl을 사용하여 pH1로 산성화시켰다. 에틸 아세테이트로 추출한 후에, 유기층을 포화 NaCl 수용액으로 세척하고, MgSO4로 건조시키고 나서 농축하여, 황색이 도는 백색 고형물인 [5-플루오로-2-(3-니트로-벤질티오카르바모일)-페녹시]-아세트산 (4.0g, 98%)을 수득하였다: mp 147 내지 150℃; Rf0.27(디클로로메탄중의 20% 메탄올);
실시예 33
[2-(4-브로모-2-플루오로-벤질티오카르바모일)-5-플루오로-페녹시]-아세트산
단계 1에서 [5-플루오로-2-(3-니트로-벤질카르바모일)-페녹시]-아세트산 에틸 에스테르 대신에[5-플루오로-2-(4-브로모-2-플루오로-벤질카르바모일)-페녹시]-아세트산 에틸 에스테르(실시예28)을 사용한 것 이외에는, 실시예 32에 기재된 것과 유사한 방법으로 [2-(4-브로모-2-플루오로-벤질티오카르바모일)-5-플루오로-페녹시]-아세트산을 제조하였다: mp 154 내지 157℃; Rf0.46(디클로로메탄중의 20% 메탄올);
실시예 34
[4-브로모-2-(4-브로모-2-플루오로-벤질티오카르바모일)-페녹시-아세트산
단계 1에서 [5-플루오로-2-(3-니트로-벤질카르바모일)-페녹시]-아세트산 에틸 에스테르 대신에 [4-브로모-2-(4-브로모-2-플루오로-벤질카르바모일)-페녹시]-아세트산 에틸 에스테르(실시예 19)를 사용한 것 이외에는, 실시예 32에 기재된 것과 유사한 방법으로 [4-브로모-2-(4-브로모-2-플루오로-벤질티오카르바모일)-페녹시]-아세트산을 제조하였다: Rf0.30(디클로로메탄중의 20% 메탄올);
실시예 35
[2-(3-니트로-벤질티오카르바모일)-4-트리플루오로메톡시-페녹시]-아세트산
단계 1에서 [5-플루오로-2-(3-니트로-벤질카르바모일-페녹시]-아세트산 에틸 에스테르 대신에 [2-(3-니트로-벤질카르바모일)-4-트리플루오로메톡시-페녹시]-아세트산 에틸 에스테르(실시예 26)를 사용한 것 이외에는, 실시예 32에 기재된 것과 유사한 방법으로 [2-(3-니트로-벤질티오카르바모일)-4-트리플루오로메톡시-페녹시]-아세트산을 제조하였다: mp 158 내지 161℃;
실시예 36
[2-(4-브로모-2-플루오로-벤질티오카르바모일)-4,5-디플루오로-페녹시]-아세트산
단계 1에서 [5-플루오로-2-(3-니트로-벤질카르바모일)-페녹시]-아세트산 에틸 에스테르 대신에 [4,5-디플루오로-2-(4-브로모-2-플루오로-벤질카르바모일)-페녹시]-아세트산 에틸 에스테르(실시예 30)를 사용한 것 이외에는, 실시예 32에 기재된 것과 유사한 방법으로 [2-(4-브로모-2-플루오로-벤질티오카르바모일)-4,5-디플루오로-페녹시]-아세트산을 제조하였다: mp 206 내지 209℃; Rf0.5(디클로로메탄중의 20% 메탄올)
실시예 37
[2-(4-브로모-2-플루오로-벤질카르바모일)-5-메탄술포닐-페녹시]-아세트산
단계 1: [2-(4-브로모-2-플루오로-벤질카르바모일)-5-메탄술포닐-페녹시]-아세트산 에틸 에스테르
55℃에서 빙초산(44㎖, 0.1M) 중의 [2-(4-브로모-2-플루오로-벤질카르바모일)-5-메틸술파닐-페녹시]-아세트산 에틸 에스테르 (실시예 24, 2.0g, 4.38mmol)의 교반 용액에 과붕산 나트륨(NaBO3ㆍ4H2O, 16.9g, 109.6mmol)을 첨가하고, 반응물을 밤새 교반시켰다. 그 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 50㎖로 희석시켰다. 유기층을 물(3 x 50㎖)로 세척하고, 포화 NaCl(50㎖) 수용액으로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에서 농축시켰다. 생성된 오일을 실리카겔(디클로로메탄 중의 5% 메탄올)의 플러그를 통해 정제하였다. 여액을 농축시켜서, [2-(4-브로모-2-플루오로-벤질카르바모일)-5-메탄술포닐-페녹시]-아세트산 에틸 에스테르를 백색 고형물로서 수득하였다 (1.56g, 73%): 융점 140-143℃; Rf0.11 (헵탄 중의 40% 에틸 아세테이트);
단계 2:[2-(4-브로모-2-플루오로-벤질카르바모일)-5-메탄술포닐-페녹시]-아세트산
[2-(4-브로모-2-플루오로-벤질카르바모일)-5-메탄술포닐-페녹시]-아세트산을 실시예 1의 단계 3에 기술된 방법과 유사한 방식으로 제조하되, [2-(4-브로모-2-플루오로-벤질카르바모일)-5-클로로-페녹시]-아세트산 에틸 에스테르 대신 [2-(4-브로모-2-플루오로-벤질카르바모일)-5-메탄술포닐-페녹시]-아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 [2-(4-브로모-2-플루오로-벤질카르바모일)-5-메탄술포닐-페녹시]-아세트산을 백색 고형물로서 수득하였다: 융점 193-194℃; Rf0.19 (메틸렌 클로라이드 중의 20% 메탄올);
실시예 38
[4-아미노-2-(4-브로모-2-플루오로-벤질카르바모일)-페녹시]-아세트산
[2-(4-브로모-2-플루오로-벤질카르바모일)-4-니트로-페녹시]-아세트산(1.10g, 2.76mmol)을 에틸 알코올(40㎖, 0.1M)에 용해시키고, 탄소상 10% 팔라듐(Degussa, 0.10g)으로 처리하고, 12시간 동안 수소의 벌룬(balloon) 하에 두었다. 반응물을 셀라이트(Celite)를 통해 여과시키고, 농축시켜서, 미정제 고형물을 수득하고, 이를 헵탄과 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여, [4-아미노-2-(4-브로모-2-플루오로-벤질카르바모일)-페녹시]-아세트산을 수득하였다 (0.79g, 66%):융점 204℃ (dec.); Rf0.10 (디클로로메탄 중의 10% 메탄올);
실시예 39
[2-(4-브로모-2-플루오로-벤질카르바모일)-4-메톡시-페녹시]-아세트산
단계 1: [4-아미노-2-(4-브로모-2-플루오로-벤질카르바모일)-페녹시]-아세트산 알릴 에스테르:
[4-아미노-2-(4-브로모-2-플루오로-벤질카르바모일)-페녹시]-아세트산(0.62g, 1.56mmol)을 알릴 알코올(15㎖, 0.1M)에 용해시켰다. 이 용액을 진한 H2SO47방울로 처리하고, 실온에서 48시간 동안 교반시켰다. 반응물을 농축시키고, 에틸 아세테이트에 재용해시키고, H2O, 포화 NaCl 수용액 (3X)로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과시켰다. 여액을 탈색용 목탄으로 처리하고, 10분간 비등시키고, 실온으로 냉각시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 미정제 고형물을 헵탄과 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여,[4-아미노-2-(4-브로모-2-플루오로-벤질카르바모일)-페녹시]-아세트산 알릴 에스테르를 엷은 오렌지색 고형물로서 수득하였다 (0.13g, 20%).
단계 2: [4-아세틸아미노-2-(4-브로모-2-플루오로-벤질카르바모일)-페녹시]-아세트산 알릴 에스테르
[4-아미노-2-(4-브로모-2-플루오로-벤질카르바모일)-페녹시]-아세트산 알릴 에스테르(0.13g, 0.30mmol)의 용액을 피리딘(0.05㎖, 0.05g, 0.61mmol)과 함께 테트라히드로푸란(2㎖, 0.2M)에 용해시켰다. 이 혼합물을 0℃로 냉각시킨 후, 아세트산 무수물(0.10㎖, 0.098g, 0.95mmol)로 처리하였다. 실온에서 24시간 동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 2N HCl, 포화 NaHCO3수용액 및 포화 NaCl로 연속적으로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜서, [4-아세틸아미노-2-(4-브로모-2-플루오로-벤질카르바모일)-페녹시]-아세트산 알릴 에스테르를 수득하였다 (0.125g, 87%):
단계 3: [4-아세틸아미노-2-(4-브로모-2-플루오로-벤질카르바모일)-페녹시]-아세트산
1,4-디옥산(8㎖, 0.03M) 중의 10% H2O 중의 [4-아세틸아미노-2-(4-브로모-2-플루오로-벤질카르바모일)-페녹시]-아세트산 알릴 에스테르(0.114g, 0.24mmol)의 용액을 피롤리딘(0.05㎖, 0.60mmol) 및 [(C6H5)3P]4Pd(0.01g, 3.6mol%)로 처리하고, 6시간 동안 교반시켰다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 2N HCl (3X), H2O (2X), 포화 NaCl 수용액으로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시키고, 헵탄과 에틸 아세테이트로부터 재결정화시켜서, [4-아세틸아미노-2-(4-브로모-2-플루오로-벤질카르바모일)-페녹시]-아세트산(0.055g, 52%)를 백색 고형물로서 수득하였다: 융점 235℃;
실시예 40
[2-(4-브로모-2-플루오로-벤질카르바모일)-5-트리플루오로메틸-페녹시]-아세트산
[2-(4-브로모-2-플루오로-벤질카르바모일)-5-트리플루오로메틸-페녹시]-아세트산을 실시예 31에 기술된 방식과 유사한 방식으로 제조하되, 단계 1에서 2,4,6-트리플루오로벤조산 대신 2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)-벤조산을 사용하였다: 융점 169-170℃;
실시예 41
[4-알릴옥시-2-(4-브로모-2-플루오로-벤질카르바모일)-페녹시]-아세트산
단계 1; 5-알릴옥시-2-히드록시-벤조산 메틸 에스테르:
메틸 2,4-디히드록시벤조에이트(8.60g, 51.2mmol)을 아세톤(125㎖, 0.4M)에 용해시킨 후, K2CO3(27.2g, 196.8mmol) 및 알릴 브로마이드(6.0㎖, 8.39g, 69.3mmol)로 처리하였다. 반응물을 60℃에서 20시간 동안 가열한 후, 2N HCl로 pH 1 내지 2로 산성화시키고, Et2O (4X)로 추출하였다. 합쳐진 추출물을 포화 NaCl 수용액(2X)으로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜서, 5-알릴옥시-2-히드록시-벤조산 메틸 에스테르를 미정제 황색 오일로서 수득하였다 (6.11g, 57%):
단계 2: 2-히드록시-5-프로폭시-벤조산:
5-알릴옥시-2-히드록시-벤조산 메틸 에스테르(6.10g, 29.30mmol)을 메탄올(25.0㎖, 1.2M)에 용해시켰다. 이 용액을 NaOH(75㎖, 1.33M, 100mmol)로 처리하고, 실온에서 48시간 동안 교반시켰다. 반응물을 진한 HCl로 pH 1 내지 2로산성화시키고, 에틸 아세테이트 (4X)로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 H2O (2X), 포화 NaCl 수용액으로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜서, 2-히드록시-5-프로폭시-벤조산을 엷은 황색 고형물로서 수득하였다 (5.30g, 91%): C10H10O4에 대한 분석 계산치: C, 61.85; H, 5.19. 실측치: C, 62.06; H, 5.27.
단계 3: [4-알릴옥시-2-(4-브로모-2-플루오로-벤질카르바모일)-페녹시]-아세트산
[4-알릴옥시-2-(4-브로모-2-플루오로-벤질카르바모일)-페녹시]-아세트산을 실시예 1에 기술된 방식과 유사한 방식으로 제조하되, 4-클로로살리실산 대신 5-알릴옥시-2-히드록시-벤조산을 사용하였다.
실시예 42
[2-(4-브로모-2-플루오로-벤질카르바모일)-4-히드록시-페녹시]-아세트산
1,4-디옥산 수용액(10㎖, 95% 1,4-디옥산) 중의 [4-알릴옥시-2-(4-브로모-2-플루오로-벤질카르바모일)-페녹시]-아세트산 에틸 에스테르(1.02g, 2.40mmol)의 용액을 피롤리딘(0.45㎖, 5.39mmol)로 적가식으로 처리하였다. 실온에서 2시간 동안 교반시킨 후, 용액을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 10% HCl, 포화 NaCl 수용액으로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 생성된 미정제 고형물을 에틸 아세테이트 및 헵탄으로부터 재결정화하여, [4-히드록시-2-(4-브로모-2-플루오로-벤질카르바모일)-페녹시]-아세트산 에틸 에스테르(0.780g, 76%)을 백색 결정성 고형물로서 수득하였다.
단계 2: [4-히드록시-2-(4-브로모-2-플루오로-벤질카르바모일)-페녹시)-아세트산
에탄올(10㎖, 0.18M) 중의 [4-히드록시-2-(4-브로모-2-플루오로-벤질카르바모일)-페녹시)-아세트산 에틸 에스테르(0.773g, 1.83mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, KOH 수용액(5㎖, 1.25M)로 처리하고, 실온으로 가온시켰다. 용액을 pH 1내지 2로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 포화 NaCl 수용액으로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜서, [4-히드록시-2-(4-브로모-2-플루오로-벤질카르바모일)-페녹시)-아세트산을 백색 결정성 고형물로서 수득하였다: 융점 244℃;
실시예 43
[2-(4-브로모-2-플루오로-벤질카르바모일)-4-프로폭시-페녹시]-아세트산
[2-(4-브로모-2-플루오로-벤질카르바모일)-4-프로폭시-페녹시]-아세트산을 실시예 1에 기술된 방식과 유사한 방식으로 제조하되, 단계 1에서 4-클로로살리실산 대신 2-히드록시-5-프로폭시-벤조산을 사용하였다:1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ . ESI-LC/MSm/zC19H19BrFNO5에 대한 계산치: 439.0; 실측치 440.0 (M + 1)+.
실시예 44
[2-(2-플루오로-벤질카르바모일)-4-프로폭시-페녹시]-아세트산
단계 1: [4-프로필옥시-2-(2-플루오로-벤질카르바모일)-페녹시]-아세트산 에틸 에스테르
에탄올(150㎖)과 에틸 아세테이트(5㎖) 중의 [4-알릴옥시-2-(4-브로모-2-플루오로-벤질카르바모일)-페녹시]-아세트산 에틸 에스테르(0.998g, 2.35mmol)의 용액을 탈기시키고, 질소 분위기하에 두었다. 팔라듐 촉매(10% Pd-c, Degussa)를 첨가하고, 플라스크에 진공을 유도시키고, 수소(벌룬)로 처리하였다. 밤새 교반시킨 후, 용액을 실리카겔의 패드를 통해 여과시키고, 메탄올로 세척하였다. 용액을 농축시킨 후, 미정제 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트 중의 30% 헵탄)에 의해 정제하여, [4-프로필옥시-2-(2-플루오로-벤질카르바모일)-페녹시]-아세트산 에틸 에스테르를 수득하였다.
단계 2: [4-프로필옥시-2-(2-플루오로-벤질카르바모일)-페녹시]-아세트산
에탄올(20㎖) 중의 [4-프로필옥시-2-(플루오로-벤질카르바모일)-페녹시]-아세트산 에틸 에스테르의 용액을 0℃로 냉각시키고, KOH 수용액(7.5㎖, 1.25M)로 처리하고, 실온으로 가온시켰다. 용액을 pH 1 내지 2로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 포화 NaCl 수용액으로 세척하였다. 유기층을 Na2O4상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜서, [4-히드록시-2-(4-브로모-2-플루오로-벤질카르바모일)-페녹시]-아세트산을 백색 결정성 고형물로서 수득하였다:
실시예 45
[2-(4-브로모-2-플루오로-벤질카르바모일)-5-플루오로-4-메틸-페녹시]-아세트산
단계 1: 1-플루오로-5-메톡시-2-메틸-4-니트로-벤젠:
날젠병(nalgene bottle)중에 질소하에서, 피리딘(17.1 mL, 3.2 M, -70℃)의 교반 용액을 HF-피리딘(51.91 mL)으로 적가 처리하였다. 다음으로, 5-메톡시-2-메틸-4-니트로-페닐아민(10.0 g, 54.9 mmol)을 첨가한 다음, 아질산나트륨(6.4 g, 92.76 mmol)을 첨가하였다. 드라이 아이스/아세톤 수조를 제거하고 반응물을 실온으로 데웠다. 그런 다음 용액을 2시간(또는 질소 발생이 중단될 때까지) 60℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 날젠병을 빙욕에 넣고 물 375 mL를 용액에 천천히 가하였다. 생성된 오렌지색 침전물을 흡인 여과에 의해 수집하고 물 250mL로 세척하였다. 실리카 겔 플래시 크로마토그래피(헵탄중의 30% 에틸 아세테이트)를 통해 고형물을 침전시킴으로써 밝은 오렌지색 고형물로서 1-플루오로-5-메톡시-2-메틸-4-니트로-벤젠(7.69 g, 76%)을 수득하였다: mp 71-74℃; Rf0.56(헵탄중의 30% 에틸 아세테이트);
단계 2: 4-플루오로-2-메톡시-5-메틸-페닐아민:
에탄올(300 mL, 0.1 M)중의 1-플루오로-5-메톡시-2-메틸-4-니트로-벤젠(5.5 g, 29.3 mmol) 및 10% Pd-C(1.56 g)을 1기압에서 수소화시켰다. 밤새 교반시킨 후에, 용액을 용리액으로서 에탄올 400 mL를 사용하는 실리카 겔의 패드를 통해 플러싱시켰다. 여과물을 감압하에 농축시켜 연한 자주색의 고형물로서 4-플루오로-2-메톡시-5-메틸-페닐아민(4.5 g, 99%)를 수득하였다: mp 108-110 ℃; Rf0.35 (헵탄중의 30% 에틸 아세테이트);
단계 3: 1-브로모-4-플루오로-2-메톡시-5-메틸-벤젠:
빙욕내에 HBr(48%, 0.9 M) 180 mL중의 4-플루오로-2-메톡시-5-메틸-페닐아민(25.75 g, 0.17 mol)의 현탁액을 아질산나트륨(12.6 g, 0.18 mol, 3.6 M)의 수용액을 사용하여 적가 처리하였다. 갈색 기체를 방출시키고 반응의 온도를 모니터링하여 내부 온도가 10℃를 넘지 않도록 하였다. 그 동안에, HBr(48%, 13.9 M) 6.5 mL중의 CuBr(13.1 g, 0.09 mol)의 현탁액을 110℃로 가열하였다. 그 다음에, 0℃에서 용액을 교반중인 CuBr 현탁액내로 천천히 부었다(20분 이상에 걸쳐). 합쳐진 반응 혼합물을 110℃에서 2.5시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 용액을 에틸 아세테이트로 희석시키고 황산 수용액(50% v/v)으로 처리하였다. 유기층을 분리하고 물, 황산, 물, 1.25 M NaOH, 물 및 포화된 NaCl 수용액으로 연속적으로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켰다. 생성된 갈색 오일을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피(헵탄중의 5% 에틸 아세테이트)를 통해 정제하여 맑은 액체로서 1-브로모-4-플루오로-2-메톡시-5-메틸-벤젠(17.1 g, 47%)을 수득하였다: Rf0.70(헵탄중의 30% 에틸 아세테이트);
단계 4: 4-플루오로-2-메톡시-5-메틸-벤조니트릴:
DMF(100 mL, 0.2 M)중의 1-브로모-4-플루오로-2-메톡시-5-메틸-벤젠(5.0 g, 22.8 mmol)의 용액을 CuCN(4.7 g, 52.5 mmol)으로 처리하였다. 환류 응축기를 장착하고, 반응물을 20시간 동안 160℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 용액을 2 L 에른마이어(Erlenmeyer) 플라스크에 부었다. 에틸 아세테이트(400 mL), 포화된 LiCl 수용액(100 mL), 1N HCl(100 mL), 염화철(III) 육수화물 11g 및 농축 HCl 15 mL을 용액에 첨가하였다. 이러한 녹색 혼합물을 2시간 동안(또는 에멀션이 소산될 때까지) 70℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 혼합물을 분별 깔때기에 붓고 에틸 아세테이트(전체 600 mL)를 사용하여 추출하였다. 합쳐진 유기물을 1N HCl(200 mL), 포화된 LiCl 수용액(2x200 mL) 및 포화된 NaCl 수용액(100 mL)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켰다. 생성된 분말을 에틸 아세테이트(50 mL)중에 용해시키고 포화된 LiCl 수용액(3x30 mL)로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켜베이지색 분말로서 4-플루오로-2-메톡시-5-메틸-벤조니트릴(3.25 g, 86%)을 수득하였다: mp 99-101℃; Rf0.53(헵탄중의 30% 에틸 아세테이트);
단계 5: 4-플루오로-2-메톡시-5-메틸-벤조산
2N NaOH(300 mL, 0.06 M)중의 4-플루오로-2-메톡시-5-메틸-벤조니트릴(3.0 g, 18.2 mmol)의 현탁액을 19시간 동안 90℃로 가열하였다. 그런 다음 침전물을 여과하여 4-플루오로-2-메톡시-5-메틸-벤조니트릴 0.86 g을 회수하였다. 수성층을 농축 HCl을 사용하여 pH 1로 산성화시켰다. 탁한 수성층을 에틸 아세테이트(2x 250 mL)을 사용하여 추출하였다. 합쳐진 유기물을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축하여 백색 분말로서 4-플루오로-2-메톡시-5-메틸-벤조산을 수득하였다: mp 125-127℃; Rf0.15(헵탄중의 40% 에틸 아세테이트);
단계 6: N -(4-브로모-2-플루오로-벤질)-4-플루오로-2-메톡시-5-메틸-벤즈아미드
질소의 건조 대기하에, 디클로로메탄(16 mL, 0.5 M)중의 4-플루오로-2-메톡시-5-메틸-벤조산(1.19 g, 6.47 mmol)의 용액을 0℃에서 옥살릴 클로라이드(1.7 mL, 19.4 mmol) 및 DMF의 방울로 처리하였다. 혼합물을 서서히 실온으로 데운 다음 농축시켜 황색 분말을 수득하였다. 이 분말을 디클로로메탄(16 mL, 0.5 M)중에 용해시켰다. 0℃에서 교반중인 용액에 디이소프로필에틸아민(2.8 mL, 16.2 mmol)에 이어 4-브로모-2-플루오로벤질아민 하이드로클로라이드 염(2.34 g, 9.71 mmol)을 첨가하였다. 질소하에 교반중인 혼합물을 서서히 실온으로 데웠다. 21시간 후에, 반응물을 1N HCl(3 x 50 mL) 및 포화된 NaCl 수용액(50 mL)을 사용하여 연속하여 세척하였다. 유기층을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 갈색 오일로서N-(4-브로모-2-플루오로-벤질)-4-플루오로-2-메톡시-5-벤즈아미드(2.33 g, 97%)를 수득하였고 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다: Rf0.40(헵탄중의 30% 에틸 아세테이트);
단계 7: N -(4-브로모-2-플루오로-벤질)-4-플루오로-2-하이드록시-5-메틸-벤즈아미드
아세트산(60 mL, 0.11 M)중의 HBr의 25% 용액중의N-(4-브로모-2-플루오로-벤질)-4-플루오로-2-메톡시-5-메틸-벤즈아미드(2.32 g, 6.51 mmol)의 교반중인 현탁액을 환류 응축기에 장착하고 3.5시간 동안 120℃로 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고 포화된 NaCl 수용액(50 mL) 및 에틸 아세테이트(50 mL)를 첨가하였다. 층을 분리하고 유기층을 수집하였다. 수성층을 에틸 아세테이트(2 x 50 mL)를 사용하여 추출하였다. 합쳐진 유기물을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 오렌지색 분말을 수득하였다. 실리카 겔 플래시 크로마토그래피(헵탄중의 30% 에틸 아세테이트)를 통해 고형물을 정제함으로써 백색 분말로서N-(4-브로모-2-플루오로-벤질)-4-플루오로-2-하이드록시-5-메틸-벤즈아미드(1.69, 73%)를 수득하였다: mp 149-150℃; Rf0.51(헵탄중의 30% 에틸 아세테이트);
단계 8: [2-(4-브로모-2-플루오로-벤질카르바모일)-5-플루오로-4-메틸-페녹시]-아세트산 에틸 에스테르
아세톤(24 ml, 0.2 M)중의N-(4-브로모-2-플루오로-벤질)-4-플루오로-2-하이드록시-5-메틸-벤즈아미드(1.69 g, 4.76 mmol)의 교반중인 용액을 아세톤(24 mL, 0.2 M)중의 K2CO3수용액(3.6 mL, 2 M, 7.12 mmol) 및 에틸브로모아세테이트(0.63 mL, 5.69 mmol)로 처리하고 2.5 시간 동안 50℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 용액을 농축시키고 2 N HCl을 사용하여 pH 1로 산성화시키고, 에틸 아세테이트(100 mL)로 희석시키고 포화된 NaCl 수용액 50 mL로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 백색 고형물로서 [2-(4-브로모-2-플루오로-벤질카르바모일)-5-플루오로-4-메틸-페녹시]-아세트산 에틸 에스테르(1.95, 93%)를 수득하였다: mp 128-129℃; Rf0.42(헵탄중의 30% 에틸 아세테이트);
단계 9: [2-(4-브로모-2-플루오로-벤질카르바모일)-5-플루오로-4-메틸-페녹시]-아세트산
에탄올(8.1 mL, 0.2 M)중의 [2-(4-브로모-2-플루오로-벤질카르바모일)-5-플루오로-4-메틸-페녹시]-아세트산 에틸 에스테르(0.72 g, 1.62 mmol)의 교반중인 용액을 빙욕에 넣고 NaOH 수용액(1.25 M, 7.8 mL, 9.73 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 서서히 실온으로 데우고 2시간 후에 혼합물을 감압하에 농축시키고, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 2 N HCl(10 mL)로 처리하였다. 분리된 유기층을 포화된 NaCl 수용액으로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축하여 백색 고형물로서 [2-(4-브로모-2-플루오로-벤질카르바모일)-5-플루오로-4-메틸-페녹시]-아세트산(0.66 g, 98%)을 수득하였다: mp 169℃; Rf0.22(디클로로메탄중의 20% 메탄올);
실시예 46
[2-(4-브로모-2-플루오로-벤질티오카르바모일)-5-플루오로-4-메틸-페녹시]-아세트산
단계 1: [2-(4-브로모-2-플루오로-벤질티오카르바모일)-5-플루오로-4-메틸 -페녹시]-아세트산 에틸 에스테르
피리딘(3.7 mL, 0.5 M)중의 [2-(4-브로모-2-플루오로-벤질카르바모일)-5-플루오로-4-메틸-페녹시]-아세트산 에틸 에스테르(0.816 g, 1.83 mmol)의 교반중인 용액을 오황화인(0.41 g, 0.92 mmol)로 처리하고 3시간 동안 115℃로 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석시키고 이어서 1 M HCl 및 포화된 NaCl 수용액로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켰다. 생성된 갈색 오일을 최소량의 메틸렌 클로라이드중에용해시키고 용리액으로서 헵탄중의 40% 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카의 플러그를 통해 플러싱시켰다. 여과물을 농축시켜 황색 고형물로서 [2-(4-브로모-2-플루오로-벤질티오카르바모일)-5-플루오로-4-메틸-페녹시]-아세트산 에틸 에스테르 (0.75 g, 89%)를 수득하였다: mp 98-100℃; Rf0.45(헵탄중의 30% 에틸 아세테이트);
단계 2: [2-(4-브로모-2-플루오로-벤질티오카르바모일)-5-플루오로-4-메틸 -페녹시]-아세트산
에탄올(7.6 mL, 0.2 M)중의 [2-(4-브로모-2-플루오로-벤질티오카르바모일)-5-플루오로-4-메틸-페녹시]-아세트산 에틸 에스테르(0.79 g, 1.53 mmol)의 교반중인 용액을 실시예 45의 단계 9와 유사한 방법으로 NaOH 수용액(2 N, 7.4 mL, 9.15 mmol)로 처리함으로써 황색 고형물로서 [2-(4-브로모-2-플루오로-벤질티오카르바모일)-5-플루오로-4-메틸-페녹시]-아세트산(0.65 g, 98%)을 수득하였다: mp 162-164℃; Rf0.41(메틸렌 클로라이드중의 20% 메탄올);
실시예 47
[2-(3-니트로-벤질카르바모일)-5-플루오로-4-메틸-페녹시]-아세트산
[5-플루오로-4-메틸-2-(3-니트로-벤질카르바모일)-페녹시]-아세트산을 실시예 45에 기술된 방법과 유사한 방법으로 제조하되, 단계 6에서 4-브로모-2-플루오로벤질아민 하이드로클로라이드 염 대신 2,3-니트로벤질아민 하이드로클로라이드염을 사용하였다: mp 177-179℃; Rf0.28(디클로로메탄중의 20% 메탄올);
실시예 48
[2-(3-니트로-벤질티오카르바모일)-5-플루오로-4-메틸-페녹시]-아세트산
[5-플루오로-4-메틸-2-(3-니트로-벤질티오카르바모일)-페녹시]-아세트산을 실시예 46에 기술된 방법과 유사한 방법으로 제조하되, 단계 1에서 [2-(4-브로모-2-플루오로-벤질카르바모일)-5-플루오로-4-메틸-페녹시]-아세트산 에틸 에스테르 대신 [5-플루오로-4-메틸-2-(3-니트로-벤질카르바모일)-페녹시]-아세트산 에틸 에스테르를 사용하였다: mp 137-139℃; Rf0.29(디클로로메탄중의 20% 메탄올);
실시예 49
[4-브로모-5-플루오로-2-(3-니트로-벤질카르바모일)-페녹시]-아세트산
단계 1: 5-브로모-4-플루오로-2-하이드록시-벤조산
디메틸 포름아미드(72 mL, 0.5 M)중의 4-플루오로-2-하이드록시-벤조산(5.58 g, 35.7 mmol)의 교반중인 용액에 N-브로모숙신이미드(7.08 g, 39.3 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반시켰다. 다음으로, 혼합물을 에틸 아세테이트 300 mL로 희석시키고 물(3 x 330 mL) 및 포화된 LiCl 수용액(4 x 200 mL)을 사용하여 연속적으로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과시키고 농축시켜 베이지색 분말로서 5-브로모-4-플루오로-2-하이드록시-벤조산(8.1 g, 96%)을 수득하였다. 주의할 점은 생성물이 벤질아민과 커플링한 이후 또는 메틸화 시에 요망되는 생성물로부터분리될 수 있는 20% 이하의 디브롬화된 불순도를 포함할 수 있다는 점이다: Rf0.32(디클로로메탄중의 20% 메탄올);
단계 2: [4-브로모-5-플루오로-2-(3-니트로-벤질카르바모일)-페녹시]-아세트산
[4-브로모-5-플루오로-2-(3-니트로-벤질카르바모일)-페녹시]-아세트산을 실시예 1에 기술된 방법과 유사한 방법으로 제조하되, 단계 1에서 4-클로로-2-하이드록시-벤조산 대신 5-브로모-4-플루오로-2-하이드록시-벤조산을 사용하였고 4-브로모-2-플루오로벤질아민 하이드로클로라이드 대신 3-니트로벤질아민 하이드로클로라이드를 사용하였다: mp 169-172℃; Rf0.28(디클로로메탄중의 20% 메탄올);
실시예 50
[5-(3-니트로-벤질카르바모일)-2-플루오로-비페닐-4-일옥시]-아세트산
단계 1: 5-브로모-4-플루오로-2-메톡시-벤조산 메틸 에스테르
아세톤(128mL, 0.5M)중의 5-브로모-4-플루오로-2-히드록시-벤조산(15.0g, 63.8mmol)의 교반 용액을 무수 K2CO3(19.4g, 140.4mmol) 및 요오도메탄(24.0mL, 383.0mmol)로 처리하였다. 환류 응축기를 장착하고, 혼합물을 밤새 60℃로 가열하였다. TLC에 기초하여, 출발 물질은 존재하지 않았으므로, 반응 혼합물을 실온으로 냉각, 농축 및 MPLC(헵탄중 10-100% 에틸 아세테이트, 23mL/분, 70분)에 의해 정제하여, 5-브로모-4-플루오로-2-메톡시-벤조산 메틸 에스테르(13.52g, 80%)를 백색 고형물로서 수득하였다. mp xx℃; Rf0.56(헵탄중 40% 에틸 아세테이트);
단계 2: 6-플루오로-4-메톡시-비페닐-3-카르복실산 메틸 에스테르
탈기시킨 톨루엔(15.2mL, 0.5M)을 함유하는 화염 건조 플라스크에 5-브로모-4-플루오로-2-메톡시-벤조산 메틸 에스테르(2.0g, 7.6mmol), 무수 K2CO3(2.1g, 15.2mmol), 페닐보론산(3.7g, 30.4mmol) 및 Pd(PPh3)4(0.88g, 0.76mmol)을 첨가하였다. 환류 응축기를 사용하여, 교반 혼합물을 3.5시간 동안 110℃로 가열하였다. 그 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 빙욕에 두고 H2O2(30%, 10mL)를 서서히 가하였다. 빙욕을 제거하고 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 그 후, 혼합물을 에테르로 희석시키고 2N HCl 및 포화 NaCl 수용액으로 연속적으로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4상에서 건조하고, 여과 및 농축하여 갈색 오일을 수득하였다. MPLC(헵탄중 10-100% 에틸 아세테이트, 23mL/분, 75분)에 의해 정제하여, 6-플루오로-4-메톡시-비페닐-3-카르복실산 메틸 에스테르(1.8g, 91%)를 연황색 고형물로서 수득하였다. Rf0.5(헵탄중 40% 에틸 아세테이트);
단계 3: 6-플루오로-4-메톡시-비페닐-3-카르복실산
디옥산(8mL, 0.3M)중의 6-플루오로-4-메톡시-비페닐-3-카르복실산 메틸 에스테르(0.5g, 2.3mmol)의 교반 용액에 2N NaOH(6.0mL, 12mmol)를 첨가하였다. 실온에서 1시간 후에, 반응 혼합물을 농축시키고, 2N HCl을 첨가하였다. 수성상을 에테르로 희석시켰다. 유기층을 분리하고, Na2SO4상에서 건조하고, 여과 및 농축시켜 6-플루오로-4-메톡시-비페닐-3-카르복실산(0.55g, 96%)를 연황색 분말로서 수득하였다: Rf0.18(디클로로메탄중 5% 메탄올);
단계 4: 6-플루오로-4-메톡시-비페닐-3-카르복실산 3-니트로-벤질아미드
디클로로메탄(8.2mL, 0.5M)중의 6-플루오로-4-메톡시-비페닐-3-카르복실산 (1.0g, 4.06mmol)의 교반 슬러리를 옥살릴 클로라이드(1.1mL, 12.2mmol) 및 DMF(1적)으로 처리하였다. 혼합물을 용액이 투명해질 때까지(1 내지 2시간) 40℃로 가열하였다. 다음으로, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압하에 농축한 후, 디클로로메탄(8.2mL, 0.5M)으로 희석시켰다. 0℃에서 교반 혼합물에 디이소프로필에틸 아민(1.8mL, 10.2mmol)을 첨가한 후, 3-니트로벤질아민 히드로클로라이드 염(1.2g, 6.1mmol)을 첨가하였다. 질소하에 교반하면서, 용액을 실온으로 점차적으로 가온하고 밤새 교반하였다. 그 후, 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시키고 2N HCl(2x50mL) 및 포화 NaCl 수용액(1x100mL)으로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과 및 농축시켜 갈색 오일을 수득하였다. MPLC(헵탄중 10-100% 에틸 아세테이트, 23mL/분, 75분)에 의해 정제하여, 6-플루오로-4-메톡시-비페닐-3-카르복실산 3-니트로-벤질아미드(1.0g, 65%)를 황색 고형물로서 수득하였다: Rf 0.33(헵탄중 50% 에틸 아세테이트) ;
단계 5: 6-플루오로-4-히드록시-비페닐-3-카르복실산 3-니트로-벤질아미드
-78℃에서 디클로로메탄(150mL, 0.4M)중의 6-플루오로-4-메톡시-비페닐-3-카르복실산 3-니트로-벤질아미드(2.18g, 5.7mmol) 교반 용액을 BBr3(27mL, 27밀리
몰)로 처리하였다. 혼합물을 -78℃에서 45분 동안 교반시킨 후, 100ml 메탄올로 켄칭하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고 농축시키고 용리액으로서 50% 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카겔의 플러그(plug)를 통해 여과시켰다. 여액을 농축시켜 6-플루오로-4-히드록시-비페닐-3-카르복실산 3-니트로-벤질아미드(2.1g, 100%)를 황색 분말로서 수득하였다: Rf0.68 (헵탄중 50% 에틸 아세테이트);
단계 6: [2-플루오로-5-(3-니트로-벤질카르바모일)-비페닐-4-일옥시]-아세트산
[2-플루오로-5-(3-니트로-벤질카르바모일)-비페닐-4-일옥시]-아세트산을 실시예 45(단계 8-9)에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하되, 단계 8에서 N-(4-브로모-2-플루오로-벤질)-4-플루오로-2-히드록시-5-메틸-벤즈아미드 대신 6-플루오로-4-히드록시-비페닐-3-카르복실산 3-니트로-벤질아미드를 사용하였다:mp 210-211℃; Rf0.53(디클로로메탄중 20% 메탄올);
실시예 51
[5-(3-니트로-벤질티오카르바모일)-2-플루오로-비페닐-4-일옥시]-아세트산
[2-플루오로-5-(3-니트로-벤질티오카르바모일)-비페닐-4-일옥시]-아세트산을 실시예 46에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하되, 단계 1에서 [2-(4-브로모-2-플루오로-벤질카르바모일)-5-플루오로-4-메틸-페녹시]아세트산 에틸 에스테르 대신 [2-플루오로-5-(3-니트로-벤질카르바모일)-비페닐-4-일옥시]-아세트산 에틸 에스테르를 사용하였다: mp 177-179℃; Rf0.46(디클로로메탄중 20% 메탄올);
실시예 52
[2-(3-니트로-벤질카르바모일)-4-시아노-5-플루오로-페녹시]-아세트산
단계 1: 5-시아노-4-플루오로-2-메톡시-벤조산 메틸 에스테르
DMF(38mL, 0.5M)중의 5-브로모-4-플루오로-2-메톡시-벤조산 메틸 에스테르(5.0g, 10.0mmol)의 교반 용액을 CuCN(3.92g, 43.7mmol)로 처리하였다. 환류 응축기를 장착하고, 혼합물을 24시간 동안 150℃로 가열하였다. 냉각후에, 반응물을 2L 에를렌마이어 플라스크에 부었다. 에틸 아세테이트(400mL), 포화 LiCl 수용액(100mL), 1N HCl(100mL), 염화철(III) 6수화물 11g, 및 진한 HCl 15mL를 상기 용액에 첨가하였다. 이 녹색 혼합물을 70℃에서 2시간(또는 에멀션이 소실될 때까지) 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 분별 깔대기에 붓고 아틸 아세테이트(총 600mL)로 추출하였다. 유기상을 수집하여 1N HCl(200mL), 포화 LiCl 수용액(2x200mL), 포화 NaCl(100mL) 수용액으로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켰다. MPLC(헵탄중 10-100% 에틸 아세테이트, 23mL/분, 75분)에 의해 정제하여, 5-시아노-4-플루오로-2-메톡시-벤조산 메틸 에스테르(2.98g, 75%)를 백색 결정성 고형물로서 수득하였다:
단계 2: 5-시아노-4-플루오로-2-메톡시-밴조산
에탄올(30mL, 0.5M)중의 5-시아노-4-플루오로-2-메톡시-벤조산 메틸 에스테르(2.98g, 14.25mmol)의 교반 현탁액을 1.25M NaOH(68mL, 85.5mmol)로 처리하였다. 10분내에, 용액이 투명해졌고 TLC에 의해 모든 출발 물질이 소비되었다. 용액을 농축시킨 후, 2N HCl로 pH가 1이 될 때까지 처리하였다. 형성된 백색 침전을 흡인 여과에 의해 수집하고, 디옥산에 용해시키고, 포화 NaCl 수용액으로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과 및 농축시켜 5-시아노-4-플루오로-2-메톡시-벤조산(1.9g, 70%)를 백색 고형물로서 수득하였다. Rf=0.34(디클로로메탄중 20%메탄올);
단계 3: [5-시아노-4-플루오로-2-메톡시-N-(3-니트로-벤질)-벤즈아미드
디클로로메탄(20mL, 0.5M)중의 5-시아노-4-플루오로-2-메톡시-벤조산(1.92g, 9.8mmol)의 교반 슬러리에 옥살릴 클로라이드(2.57mL, 29.5mmol) 및 DMF(1적)를 첨가하였다. 혼합물을 용액이 투명해질 때까지(1 내지 2시간) 40℃로 가열하였다. 다음으로, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압하에 농축한 후, 디클로로메탄(20mL, 0.5M)으로 희석시켰다. 0℃에서 교반 혼합물에 디이소프로필에틸 아민(4.3mL, 24.6mmol)을 첨가한 후, 3-니트로벤질아민 히드로클로라이드 염(2.78g, 14.8mmol)을 첨가하였다. 질소하에 교반하면서, 용액을 실온으로 점차적으로 가온하고 밤새 교반하였다. 그 후, 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시키고 2N HCl(3x25mL) 및 포화 NaCl 수용액(2x25mL)으로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과 및 농축시켜 갈색 오일을 수득하였다. MPLC(헵탄중 10-100% 에틸 아세테이트, 23mL/분, 75분)에 의해 정제하여, [5-시아노-4-플루오로-2-메톡시-N-(3-니트로-벤질)-벤즈아미드(2.0g, 63%)를 황색 고형물로서 수득하였다:
단계 4: 5-시아노-4-플루오로-2-히드록시-N-(3-니트로-벤질)-벤즈아미드
-78℃에서 디클로로메탄(200mL, 0.3M)중의 5-시아노-4-플루오로-2-메톡시-N-(3-니트로-벤질)-벤즈아미드(1.5g, 4.6mmol) 교반 용액에 BBr3(21.5mL, 21.4mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 45분 동안 교반시킨 후, 드라이 아이스/아세톤욕을 제거하고 상기 용액을 실온으로 가온시켰다. 그 후, 용액을 다시 -78℃로 냉각시킨 후, 100ml 메탄올로 켄칭하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고 농축시켰다. MPLC(헵탄중 10-100% 에틸 아세테이트, 23mL/분, 75분)에 의해 정제하여, 5-시아노-4-플루오로-2-히드록시-N-(3-니트로-벤질)-벤즈아미드(0.85g, 59%)를 베이지색 분말로서 수득하였다: Rf0.37 (헵탄중 70% 에틸 아세테이트);
단계 5: [4-시아노-5-플루오로-2-(3-니트로-벤질카르바모일)-페녹시]-아세트산
[4-시아노-5-플루오로-2-(3-니트로-벤질카르바모일)-페녹시]-아세트산을 실시예 45(단계 8-9)에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하되, 단계 8에서 N-(4-브로모-2-플루오로-벤질)-4-플루오로-2-히드록시-5-메틸-벤즈아미드 대신에 5-시아노-4-플루오로-2-히드록시-N-(3-니트로-벤질)-벤즈아미드를 사용하였다. 단계 9에서, 특히 주의하여 [4-시아노-5-플루오로-2-(3-니트로-벤질카르바모일)-페녹시]-아세트산 에틸 에스테르를 가수분해하였다. 가수분해는 에탄올 대신 디옥산중에서 수행하였고 시아노 작용성의 가수분해를 방지하기 위해 15분 후에 켄칭하였다: mp 179-180℃; Rf0.22(디클로로메탄중 20% 메탄올);
실시예 53
[2-(3-니트로-벤질카르바모일)-5-플루오로-4-모르폴린-4-일-페녹시]-아세트산
단계 1: 4-플루오로-2-메톡시-5-모르폴린-4-일-벤조산 메틸 에스테르
화염 건조 플라스크에서, 질소 분위기하에, 오븐 건조 세슘 카보네이트(4.33g, 13.3mmol)을 팔라듐 아세테이트(85.3mg, 0.380mmol) 및 R-(+)-2,2'-비스(디페닐포스핀)-1,1'-비나프틸(0.355g, 0.570mmol)과 혼합하였다. 일정한 질소 흐름하에, 혼합물을 톨루엔(0.76mL)에 용해시키고 5-브로모-4-플루오로-2-메톡시-벤조산 메틸 에스테르(2.50g, 9.50mmol) 및 모르폴린(0.995mL, 11.4mmol)으로 처리하였다. 24시간 동안 100℃로 처리한 후에, 반응물을 실온으로 냉각시키고 에테르로 희석하고 여과하여 농축시켰다. MPLC(헵탄중 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여, 4-플루오로-2-메톡시-5-모르폴린-4-일-벤조산 메틸 에스테르(1.20g,47%)를 수득하였다:
단계 2: 4-플루오로-2-메톡시-5-모르폴린-4-일-벤조산 :
에탄올(22.0mL)중의 4-플루오로-2-메톡시-5-모르폴린-4-일-벤조산 메틸 에스테르(1.20g, 4.46mmol)의 현탁액을 2N NaOH 수용액(13mL, 26.7mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 대부분의 에탄올이 제거될 때까지 농축시키고 2N HCl 수용액으로 산성화시켜 pH를 1로 하였다. 에틸 아세테이트로 추출한 후에, 유기층을 포화 NaCl 수용액으로 세척하고 MgSO4상에서 건조시키고 농축하여 4-플루오로-2-메톡시-5-모르폴린-4-일-벤조산(0.90g, 79%)을 수득하였다.
단계 3: N-(4-브로모-2-플루오로-벤질)-4-플루오로-2-메톡시-5-모르폴린-4일-벤즈아미드:
디클로로메탄(7.0mL)중의 4-플루오로-2-메톡시-5-모르폴린-4-일-벤조산 (0.90g, 3.53mmol)의 용액을 0℃로 냉각하고 옥살릴 클로라이드(0.90mL, 10.6mmol)로 처리하고 촉매량의 N,N-디메틸포름아미드(1적)로 촉매하였다. 30분 후에, 반응물을 1시간 동안 40℃로 가열하고, 실온으로 냉각하고 농축시켰다. 생성된 갈색 고형물을 후속하여 디클로로메탄(7.0mL)에 용해시키고, 0℃로 냉각하고 N,N-디이소프로필에틸 아민(3.0mL, 17.6mmol) 및 5-브로모-2-플루오로-벤질아민 히드로클로라이드(1.0g, 5.29mmol)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 침전된 생성물을 여과에 의해 분리하였다. 잔류 침전을 물로 세척하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 NaCl 수용액으로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고 농축시키고 MPLC(헵탄중 에틸 아세테이트)에 의해 정제하였다. 생성된 생성물을 최초의 침전 생성물과 혼합하여 N-(4-브로모-2-플루오로-벤질)-4-플루오로-2-메톡시-5-모르폴린-4일-벤즈아미드(0.94g, 68%)를 수득하였다;
단계 4:N-(4-브로모-2-플루오로-벤질)-4-플루오로-2-히드록시-5-모르폴린-4일-벤즈아미드:
25% HBr/AcOH 용액(25mL)중의 N-(4-브로모-2-플루오로-벤질)-4-플루오로-2-메톡시-5-모르폴린-4일-벤즈아미드(0.94g, 24.1mmol)의 용액을 100℃에서 6시간 가열하고, 실온으로 냉각시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 미정제 생성물을 실리카의 짧은 패드를 통해 여과시키고 농축시켜 고형물 N-(4-브로모-2-플루오로-벤질)-4-플루오로-2-히드록시-5-모르폴린-4일-벤즈아미드(0.8g, 88%)를 수득하였다:
단계 5: [2-(4-브로모-2-플루오로-벤질카르바모일)-5-플루오로-4-모르폴린-4-일-페녹시]-아세트산 에틸 에스테르
아세톤(11 mL) 중의 N-(4-브로모-2-플루오로-벤질)-4-플루오로-2-히드록시-5-모르폴린-4-일-벤즈아미드 (0.8g, 2.13 mmol)의 용액을 2N K2CO3수용액(1.6mL, 3.20 mmol) 및 에틸 브로모아세테이트(0.35mL, 3.20 mmol)로 처리하고, 50℃까지 가열하였다. 30분 동안 교반시킨 후, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 2N HCl로 산성화하여 pH7로 하였다. 수득된 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고 포화 NaCl로 세척하였다. 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 [2-(4-브로모-2-플루오로-벤질카르바모일)-5-플루오로-4-모르폴린-4-일-페녹시]-아세트산 에틸 에스테르(0.8g, 81%)를 수득하였다:
단계 6: [2-(4-브로모-2-플루오로-벤질카르바모일)-5-플루오로-4-모르폴린-4-일-페녹시]-아세트산
에탄올(9 mL) 중의 [2-(4-브로모-2-플루오로-벤질카르바모일)-5-플루오로-4-모르폴린-4-일-페녹시]-아세트산 에틸 에스테르 (0.8g, 1.73 mmol)의 현탁액을 2N NaOH 수용액(5.0mL, 10.4 mmol)로 처리하였다. 30분 동안 교반시킨 후, 반응물을 대부분의 에탄올이 제거될 때까지 진공에서 농축하였다. 혼합물을 2N HCl 수용액으로 산성화하여 pH3로 하고, 에틸 아세테이트로 추출하고 포화 NaCl로 세척하였다. 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 [2-(4-브로모-2-플루오로-벤질카르바모일)-5-플루오로-4-모르폴린-4-일-페녹시]-아세트산(0.7g, 93%)를 백색결정상 고형물로서 수득하였다: mp 180℃; Rf0.17(디클로로메탄 중의 20% 메탄올);
C20H20FN307에 대한 분석 계산치: C, 55.43; H, 4.65; N, 9.70. 실측치 C, 55.49; H,4.68; N, 9.60.
실시예 54
{5-플루오로-2-[(4,5,7-트리플루오로-벤조티아졸-2-일메틸)카르바모일]-페녹시}-아세트산
단계 1: 2,3,5,6-테트라플루오로아세트아닐리드
무수 피리딘 (103mL, 1.27 mol) 중의 2,3,5,6-테트라플루오로아닐린(200g, 1.21mol)의 용액을 무수 아세트산(120mL, 1.27mol)으로 처리하고, 120℃로 2시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용액을 얼음처럼 찬 냉수(500mL)에 부었다. 수득된 침전물을 여과하고, 에틸 아세테이트로 용해시키고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 고체 물질을 헵탄(200mL)으로 세척하고, 건조하여 2,3,5,6-테트라플루오로아세트아닐리드를 백색 결정상 고형물(206g, 82%)로 수득하였다: mp 136-137℃; Rf0.48(헵탄 중의 50% 에틸 아세테이트);
단계 2: 2,3,5,6-테트라플루오로아세트아닐리드
화염 건조된 5000 mL 4목 둥근바닥 플라스크에 오황화인(198g, 0.45mol)로 충전하고, 무수 벤젠(3000mL, 0.34M)으로 희석하였다. 2,3,5,6-테트라플루오로아세트아닐리드(185g, 0.89mol)을 일부씩 첨가하고, 밝은 노란색 현탁액을 온화하게 환류시키며 3시간 동안 가열하였다. 용액을 0℃로 냉각하고 여과하였다. 불용성 물질을 에테르(2×250mL)로 세척하고, 회수된 여과물을 10% NaOH 수용액(750mL, 500mL)로 추출하였다. 수성층을 0℃로 냉각시킨 후, 진한 HCl(pH 2-3)으로 주의깊게 산성화하였다. 침전된 생성물을 여과시켜 회수하고, 물(500mL)로 세척하였다. 황색-오랜지색 물질을 에틸 아세테이트(1,000mL)에 용해시키고, MgSO4및 활성탄(3g) 상에서 건조시키고, 짧은 패드의 실리카(50g)를 통해 여과하고, 농축하였다. 수득된 고체를 헵탄(500mL)으로 분쇄하고 여과하여 2,3,5,6-테트라플루오로아세트아닐리드(174.9g, 88%)를 수득하였다: mp 103-104℃; Rf0.67(헵탄 중의 50%에틸 아세테이트);
단계 3: 4,5,7-트리플루오로-2-메틸벤조티아졸
상부 교반기를 구비한 화염 건조된 5000mL 둥근 바닥 플라스크에 수소화나트륨(15.9g, 0.66mol)을 충전하고, 무수 톨루엔(3000mL, 0.2M)으로 희석하였다. 현탁액을 0℃로 냉각하고, 2,3,5,6-테트라플루오로티오아세트아닐리드(134g, 0.60mol)로 일부 처리하였다. 용액을 실온으로 1시간 걸쳐 데우고, 온화한 환류로 가열하였다. 30분 후에, N,N-디메틸포름아미드(400mL)를 주의깊게 첨가하고, 혼합물을 추가로 2시간 동안 교반하였다. 용액을 0℃로 냉각시키고 얼음처럼 찬 물(2000mL)에 첨가하였다. 용액을 에틸 아세테이트(1500mL)로 추출하고, 포화 NaCl 수용액(1000mL)으로 세척하였다. 유기층을 농축 건조시키고, 헵탄으로 희석시키고, 연속하여 물(300mL) 및 포화 NaCl 수용액(1000mL)로 세척하였다. 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 4,5,7-트리플루오로-2-메틸벤조티아졸(116.8g, 96%)을 연갈색 고체로 수득하였다: mp: 91-92℃; Rf0.56(헵탄 중의30% 에틸 아세테이트);
C8H4F3NS에 대한 분석 계산치: C, 47.29; H, 1.98; N, 6.82; S, 15.78. 실측치 C,47.56; H, 2.07; N, 6.82; S, 15.59.
단계 4: 2-아미노-3,4,6-트리플루오로티오페놀 히드로클로라이드
에틸렌 글리콜(310mL, 0.4M) 및 30% NaOH 수용액(310mL, 0.4M) 중의 4,5,7-트리플루오로-2-메틸벤조티아졸(25.0g, 123mmol)의 용액을 질소 흐름을 사용하여 탈기시키고, 후속하여 온화한 환류로(125℃) 3시간 동안 가열하였다. 용액을 0℃로 냉각시키고, 진한 HCl(약 200mL)를 사용하여 pH 3-4로 산성화하였다. 용액을 에테르(750mL)로 추출하고, 물(200mL)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고, 2,2-디-3차-부틸-4-메틸페놀(0.135g, 0.5mol%)로 처리하였다. 농축시켜 건조시킨 후, 미정제 생성물을 무수 메탄올(200mL)에 용해시키고, 1,4-디옥산(37mL, 4N, 148mmol) 중의 HCl로 처리하였다. 수득된 혼합물을 농축 건조시키고, 이소프로필에테르(100mL)로 분쇄시키고, 여과하여 2-아미노-3,4,6-트리플루오로티오페놀 히드로클로라이드(19.3g, 73%)를 연갈색 고체로 수득하였고, 이것을 더이상의 정제 없이 사용하였다. mp. 121-124℃; Rf0.43(헵탄 중의 30% 에틸아세테이트); C6H5ClF3NS에 대한 분석 계산치: C, 33.42; H, 2.34; N, 6.50; S, 14.87. 실측치 C, 33.45; H, 2.27; N, 6.48; S, 14.96.
단계 5: N-시아노메틸-4-플루오로-2-히드록시-벤즈아미드
디클로로메탄(114Ml) 중의 4-플루오로살리실산 클로라이드(실시예 1, 10g, 57.3mmol)의 용액을 N,N-디이소프로필에틸 아민(25mL, 143mmol) 및 아세토니트릴 히드로클로라이드(7.95g, 85.9mmol)로 처리하였다. 35℃에서 24시간 동안 교반시킨 후, 용액을 감압하에 농축시키고, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 후속하여 2N HCl 및 포화 NaCl 수용액으로 세척하였다. 수득된 용액을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 수득된 고체를 디클로로메탄에 현탁시키고, 여과하고, 헵탄으로 헹구어서 N-시아노메틸-4-플루오로-2-히드록시-벤즈아미드(7.20g, 65%)를 수득하였다:
단계 6: 4-플루오로-2-히드록시-N-(4,5,7-트리플루오로-벤조티아졸-2-일메틸)-벤즈아미드
에탄올(27.2mL) 중의 N-시아노메틸-4-플루오로-2-히드록시-벤즈아미드 (2.93g, 13.6mmol) 및 2-아미노-4,5,7-트리플루오로티오페놀 히드로클로라이드(6.64g, 13.6mmol)의 용액을 24시간 동안 환류로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 진공하에 농축시키고, 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 NaCl 수용액으로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. MPLC(헵탄 중의 10-100% 에틸 아세테이트, 23mL/min, 75분)으로 정제하여 4-플루오로-2-히드록시-N-(4,5,7-트리플루오로-벤조티아졸-2-일메틸)-벤즈아미드(1.00g, 20%)를 백색 결정상 고형물로서 수득하였다:
단계 7: {5-플루오로-2-[(4,5,7-트리플루오로-벤조티아졸-2-일메틸)카르바모일]-페녹시}-아세트산 에틸 에스테르
아세톤(14mL) 중의 4-플루오로-2-히드록시-N-(4,5,7-트리플루오로-벤조티아졸-2-일메틸)-벤즈아미드(1.0g, 2.8mmol)의 용액을 2N K2CO3수용액(2.1mL,4.2mmol) 및 에틸 브로모아세테이트(2mL, 19mmol)로 처리하고, 5시간 동안 45℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용액을 2N HCl 수용액으로 pH 1이 되게 산성화하였다. 수득된 용액을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 포화 NaCl로 세척하였다. 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. MPLC(헵탄 중의 10-100% 에틸 아세테이트, 23mL/min, 75분)으로 정제하여 {5-플루오로-2-[(4,5,7-트리플루오로-벤조티아졸-2-이메틸)카르바모일]-페녹시}-아세트산 에틸 에스테르(1.0g, 81%)를 백색 결정상 고형물로서 수득하였다:
단계 8: {5-플루오로-2-[(4,5,7-트리플루오로-벤조티아졸-2-일메틸)카르바모일]-페녹시}-아세트산
에탄올(11mL) 중의 {5-플루오로-2-[(4,5,7-트리플루오로-벤조티아졸-2-이메틸)카르바모일]-페녹시}-아세트산 에틸 에스테르(1g, 2.3mmol)의 현탁액을 2N NaCl 수용액(6.8mL, 14mmol)으로 처리하고, 실온에서 교반하였다. 1시간 동안 교반시킨 후, 용액을 진공에서 농축시키고, 2N HCl 수용액으로 pH 1이 되게 산성화 하였다.수득된 용액을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 포화 NaCl로 세척하였다. 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하여 {5-플루오로-2-[(4,5,7-트리플루오로-벤조티아졸-2-이메틸)카르바모일]-페녹시}-아세트산(0.68g, 73%)을 백색 결정상 고형물로서 수득하였다. mp 172-174℃; Rf0.38(디클로로메탄 중의 20% 메탄올);
C17H10F4N2O4S에 대한 ESI-LC/MS m/z 계산치: 414.3. 실측치 413.0(M-1)-. C17H10F4N2O4S에 대한 분석 계산치: C, 49.28; H, 2.43; N, 6.76. 실측치 C, 49.26; H, 2.47; N, 6.68.
실시예 55
{5-플루오로-2-[(4,5,7-트리플루오로-벤조티아졸-2-일메틸)-티오카르바모일]-페녹시}- 아세트산
단계 1: {5-플루오로-2-[(4,5,7-트리플루오로-벤조티아졸-2-일메틸)-티오카르바모일]-페녹시}- 아세트산 에틸 에스테르
질소 분위기 하의 화염 건조된 플라스크내에서, 피리딘(26mL) 중의 오황화인(2.9g, 6.4mmol)의 현탁액을 {5-플루오로-2-[(4,5,7-트리플루오로-벤조티아졸-2-이메틸)카르바모일]-페녹시}-아세트산 에틸 에스테르(실시예 54, 5.7g, 13mmol)로 처리하고, 4시간 동안 115℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 유기층을 연속하여 2N HCl(2×) 및 포화 NaCl로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 농축하였다. 수득된 갈색 오일을 MPLC(헵탄 중의 10-100% 에틸 아세테이트, 23mL/min, 75분)으로 크로마토그래피하여 {5-플루오로-2-[(4,5,7-트리플루오로-벤조티아졸-2-일메틸)-티오카르바모일]-페녹시}- 아세트산 에틸 에스테르(2.0g, 34%)를 수득하였다:
단계 2: {5-플루오로-2-[(4,5,7-트리플루오로-벤조티아졸-2-일메틸)-티오카르바모일]-페녹시}- 아세트산
에탄올(22mL) 중의 {5-플루오로-2-[(4,5,7-트리플루오로-벤조티아졸-2-일메틸)-티오카르바모일]-페녹시}-아세트산 에틸 에스테르(2.0g, 4.3mmol) 현탁액을 2NNaCl 수용액(13mL, 26mmol)으로 처리하였다. 2시간 동안 교반시킨 후, 용액을 진공에서 농축하여 대부분의 에탄올을 제거하고, 2N HCl 수용액으로 pH 1로 산성화하였다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 포화 NaCl로 세척하였다. 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 {5-플루오로-2-[(4,5,7-트리플루오로-벤조티아졸-2-일메틸)-티오카르바모일]-페녹시}- 아세트산을 오랜지색 고체(1.05g, 57%)로 수득하였다: mp 150℃; Rf0.50(디클로로메탄 중의 20% 메탄올);
C17H10F4N2O3S2에 대한 ESI-LC/MS m/z 계산치: 430.4. 실측치 429.0(M-1)-. C17H10F4N2O3S2에 대한 분석 계산치: C, 47.44; H, 2.34; N, 6.51, S, 14.90. 실측치C, 46.72; H, 2.81; N, 5.85, S, 12.02.분석치를 위해 제거되어야 할 에탄올 및 물이 여전히 표본에 존재한다.
실시예 56
{5-플루오로-2-[(5-트리플루오로메틸-벤조티아졸-2-일메틸)-카르바모일]-페녹시}- 아세트산
{5-플루오로-2-[(5-트리플루오로메틸-벤조티아졸-2-일메틸)-카르바모일]-페녹시}- 아세트산을 단계 6에서 2-아미노-4,5,7-트리플루오로티오페놀 히드로클로라이드 대신에 5-아미노-3-(트리플루오로메틸)티오페놀 히드로클로라이드를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 54(단계 5-8)에 개시된 것과 유사한 방식으로 제조하였다; mp 206-208℃; Rf0.32(디클로로메탄 중의 20% 메탄올);
C19H13F4NO4S에 대한 ESI-LC/MS m/z 계산치: 428.4; 실측치 428.0(M, M+1)+. C19H13F4NO4S에 대한 분석 계산치: C, 50.47; H, 2.82; N, 6.54. 실측치 C, 50.54; H, 2.79; N, 6.57.
실시예 57
{5-클로로-2-[(5-트리플루오로메틸-벤조티아졸-2-일메틸)-카르바모일]-페녹시}- 아세트산
{5-클로로-2-[(5-트리플루오로메틸-벤조티아졸-2-일메틸)-카르바모일]-페녹시}- 아세트산을 단계 5에서 4-플루오로살리실산 대신에 4-클로로살리실산을 사용하고, 단계 6에서 2-아미노-4,5,7-트리플루오로티오펜 히드로클로라이드 대신에 5-아미노-3-(트리플루오로메틸)티오페놀 히드로클로라이드를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 54(단계 5-8)에 개시된 것과 유사한 방식으로 제조하였다: mp 225-227℃; Rf0.44(디클로로메탄 중의 20% 메탄올);
C18H12ClF3N2O4S에 대한 ESI-LC/MS m/z 계산치: 444.8; 실측치 443.0(M-1)-. C18H12ClF3N2O4S에 대한 분석 계산치: C, 48.60; H, 2.72; N, 6.30; Cl, 7.97. 실측치 C, 48.47; H, 2.68; N, 6.20; Cl, 8.12.
실시예 58
[5-클로로-2-(3-니트로-벤질카르바모일)-페녹시]-아세트산 벤질 에스테르
[5-클로로-2-(3-니트로-벤질카르바모일)-페녹시]- 아세트산 벤질 에스테르를 단계 3에서 에틸 브로모아세테이트 대신에 벤질 클로로아세테이트를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 58(단계 1-4)에 개시된 것과 유사한 방식으로 제조하였다: mp 95-98℃; Rf0.30(헵탄 중의 40% 에틸 아세테이트);
C23H19FN2O6에 대한 ESI-LC/MS m/z 계산치: 438.4; 실측치 439.1(M+1)+. C23H19FN2O6에 대한 분석 계산치: C, 63.01; H, 4.37; N, 6.39. 실측치 C, 63.09; H, 4.40; N, 6.40.
실시예 59
[5-플루오로-2-(3-니트로-벤질카르바모일)-페녹시]-아세트산 3-메틸-부틸에스테르
[5-플루오로-2-(3-니트로-벤질카르바모일)-페녹시]-아세트산 3-메틸-부틸 에스테르를, 단계 3에서 에틸 브로모아세테이트 대신에 이소아밀 클로로아세테이트를 사용한 것을 제외하고 실시예 58 (단계 1-4)과 유사한 방법으로 제조하였다:
C21H23FN2O6에 대한 ESI-LC/MS m/z 계산치: 418.4; 실측치 419.0 (M+1)+. C21H23FN2O6에 대한 분석 계산치: C, 60.28; H. 5.54; N, 6.70. 실측치 C, 60.16; H, 5.47; N, 6.63.
실시예 60
[5-플루오로-2-(3-니트로-벤질카르바모일)-페녹시]-아세트산 옥틸 에스테르
[5-플루오로-2-(3-니트로-벤질카르바모일)-페녹시]-아세트산 옥틸 에스테르를, 단계 3에서 에틸 브로모아세테이트 대신에 옥틸 클로로아세테이트를 사용한 것을 제외하고 실시예 58 (단계 1-4)과 유사한 방법으로 제조하였다:
C24H29FN2O6에 대한 ESI-LC/MS m/z 계산치: 460.5; 실측치 461.0 (M+1)+. C, 62.60; H. 6.35; N, 6.08, 실측치 C, 62.68; H, 6.41; N, 6.11.
실시예 61
[5-플루오로-2-(3-니트로-벤질카르바모일)-페녹시]-아세트산 부틸 에스테르
[5-플루오로-2-(3-니트로-벤질카르바모일)-페녹시]-아세트산 부틸 에스테르를, 단계 3에서 에틸 브로모아세테이트 대신에 옥틸 클로로아세테이트를 사용한 것을 제외하고 실시예 58 (단계 1-4)과 유사한 방법으로 제조하였다:
C20H21FN2O6에 대한 ESI-LC/MS m/z 계산치: 404.4; 실측치 405.0 (M+1)+, C20H21FN2O6에 대한 분석 계산치: C, 59.40; H. 5.23; N, 6.93, 실측치 C, 59.49; H, 5.28; N, 6.90.
실시예 62
[5-플루오로-2-(3-니트로-벤질카르바모일)-페녹시]-아세트산 시클로헥실에스테르
[5-플루오로-2-(3-니트로-벤질카르바모일)-페녹시]-아세트산 시클로헥실 에스테르를, 단계 3에서 에틸 브로모아세테이트 대신에 클로로헥실 클로로아세테이트를 사용한 것을 제외하고, 실시예 58 (단계 1-4)과 유사한 방법으로 제조하였다:
C22H23FN2O6에 대한 ESI-LC/MS m/z 계산치: 430.4; 실측치 431.0 (M+1)+, C22H23FN2O6에 대한 분석 계산치: C, 61.39; H. 5.39; N, 6.51, 실측치 C, 61.48; H, 5.43; N, 6.57.
실시예 63
[5-플루오로-2-(3-니트로-벤질카르바모일)-페녹시]-아세트산 2-에틸-헥실에스테르
[5-플루오로-2-(3-니트로-벤질카르바모일)-페녹시]-아세트산 2-에틸-헥실 에스테르를, 단계 3에서 브로모아세테이트 대신에 2-에틸헥실 클로로아세테이트를 사용한 것을 제외하고 실시예 58 (단계 1-4)과 유사한 방법으로 제조하였다:
C24H29FN2O6에 대한 ESI-LC/MS m/z 계산치: 460.5; 실측치 461.0 (M+1)+, C24H29FN2O6에 대한 분석 계산치: C, 62.60; H. 6.35; N, 6.08, 실측치 C, 62.66; H, 6.34; N, 6.05.
실시예 64
[5-플루오로-2-(3-니트로-벤질카르바모일)-페녹시]-아세트산 2-메톡시-에틸 에스테르
[5-플루오로-2-(3-니트로-벤질카르바모일)-페녹시]-아세트산 2-메톡시-에틸 에스테르를, 단계 3에서 에틸 브로모아세테이트 대신에 2-메톡시에틸 클로로아세테이트를 사용한 것을 제외하고 실시예 58 (단계 1-4)과 유사한 방법으로 제조하였다:
C19H19FN2O7에 대한 ESI-LC/MS m/z 계산치: 406.4; 실측치 407.0 (M+1)+, C19H19FN2O7에 대한 분석 계산치: C, 56.16; H. 4.71; N, 6.89, 실측치 C, 56.13; H, 4.73; N, 6.94.
실시예 65
[5-플루오로-2-(3-니트로-벤질티오카르바모일)-페녹시]-아세트산 옥틸 에스테르
[5-플루오로-2-(3-니트로-벤질티오카르바모일)-페녹시]-아세트산 옥틸 에스테르를, 단계 1에서 [5-플루오로-2-(3-니트로-벤질카르바모일)-페녹시]-아세트산 에틸 에스테르 대신에 [5-플루오로-2-(3-니트로-벤질카르바모일)-페녹시]-아세트산 옥틸 에스테르를 사용한 것을 제외하고, 실시예 32와 유사한 방법으로 제조하였다:
C24H29FN2O5S에 대한 ESI-LC/MS m/z 계산치: 476.6; 실측치 477.0 (M+1)+, C24H29FN2O5S에 대한 분석 계산치: C, 60.49; H. 6.13; N, 5.88, S, 6.73. 실측치 C, 60.25; H, 6.03; N, 5.79; S, 6.58.
실시예 66
[5-플루오로-2-(3-니트로-벤질티오카르바모일)-페녹시]-아세트산 3-메틸-부틸 에스테르
[5-플루오로-2-(3-니트로-벤질티오카르바모일)-페녹시]-아세트산 3-메틸-부틸 에스테르를, 단계 1에서 [5-플루오로-2-(3-니트로-벤질카르바모일)-페녹시]-아세트산 에틸 에스테르 대신에 [5-플루오로-2-(3-니트로-벤질카르바모일)-페녹시]-아세트산 3-메틸-부틸 에스테르 (실시예 59)를 사용한 것을 제외하고, 실시예 32와 유사한 방법으로 제조하였다: mp 56-58℃. Rf0.59(헵탄 중 40% 에틸 아세테이트);
C21H23FN2O5S에 대한 ESI-LC/MS m/z 계산치: 434.5; 실측치 435.0 (M+1)+, C21H23FN2O5S에 대한 분석 계산치: C, 58.05; H. 5.34; N, 6.45, S, 7.38. 실측치 C, 58.09; H, 5.26; N, 6.41; S, 7.31.
실시예 67
[5-플루오로-2-(3-니트로-벤질카르바모일)-페녹시]-아세트산 2-디에틸암모늄-에틸 에스테르 히드로클로라이드
아세토니트릴 중의 [5-플루오로-2-(3-니트로-벤질카르바모일)-페녹시]-아세트산 용액 (150 ml) (실시예 32, 2.0 g, 5.74 mmol)을, CsF-셀라이트1 (1.9 g, 8.61 mmol) 및 2-브로모-N,N-디에틸 에틸아민 히드로브로마이드 (3.0 g, 11.5 mmol)로 처리했다. 현탁액을 24시간 동안 환류하에 가열하고, 실온으로 냉각한 다음, 농축시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고 여과하여 불용성 염을 제거했다. 여과물을 수용성 2 N K2CO3및 포화 NaCl로 연속하여 세척했다. 유기 층을 MgSO4에 거쳐 건조시키고, 여과 농축시켰다. 후속하여 진한 오일층을 에테르 중의 무수 1.0 M HCl (6 ml, 1 당량) 하여, [5-플루오로-2-(3-니트로-벤질카르바모일)-페녹시]-아세트산 2-디에틸암모늄-에틸 에스테르 히드로클로라이드 (1.2 g, 43%)를 수득했다:
C22H26FN3O6에 대한 ESI-LC/MS m/z 계산치: 447.5; 실측치 448 (M+1)+.
실시예 68
[5-플루오로-2-(3-니트로-벤질카르바모일)-페녹시]-아세트산 2-트리메틸암모늄 클로라이드-에틸 에스테르
아세토니트릴 (300 ml)중의 [5-플루오로-2-(3-니트로-벤질카르바모일)-페녹시]-아세트산 (1.4 g, 4.02 mmol)을 CsF-셀라이트1 (1.30 g, 6.03 mmol) 및 (2-브로모메틸) 트리메틸암모늄 브로마이드 (1.99 g, 8.04 mmol)로 처리했다. 현탁액을 24시간 동안 환류하에 가열하고, 실온으로 냉각한 다음, 농축시켰다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고 여과하여 불용성 염을 제거했다. 여과물을 농축하고 후속하여 역상 HPLC (0.05% HCl과 함께 수중 10-90% 아세토니트릴, 10 ml/분, 35 분)으로 정제하여 [5-플루오로-2-(3-니트로-벤질카르바모일)-페녹시]-아세트산 2-트리메틸암모늄 클로라이드-에틸 에스테르 (0.5 g, 26%)를 수득했다:
C21H25ClFN3O6에 대한 ESI-LC/MS m/z 계산치: 469.90; 실측치 434.0 (M-35.5-클로라이드)+.
실시예 69
[2-(4-브로모-2-플루오로-벤질카르바모일)-4-메톡시-페녹시]-아세트산
[2-(4-브로모-2-플루오로-벤질카르바모일)-4-메톡시-페녹시]-아세트산을, 단계 1에서 4-클로로살리실산 대신에 2-히드록시-5-메톡시-벤조산을 사용한 것을 제외하고 실시예 1과 유사한 방법으로 제조했다:
C17H15BrFNO5에 대한 ESI-LC/MS m/z 계산치: 411.01 실측치 xx (M+1)+, C17H15BrFNO5에 대한 분석 계산치: C, 49.53; H, 3.67; N, 3.40. 실측치 C, 49.47; H, 3.65; N 3.33.
본 발명의 대표적인 화합물을 사람 알도오즈 환원제의 억제제로서의 효능, 선택성 및 효과에 대해 실험했다. 효능 또는 화합물의 알도오즈 환원제 억제 효과를 문헌(참고문헌: Butera et al. in J. Med. Chem. 1989, 32, 757)에 기술된 것과 유사한 방법으로 실험했다. 이러한 분석을 사용하여, 사람 알도오즈 환원제 (hALR2)의 활성을 50% (IC50) 만큼 억제시키는데 필요한 농도를 결정했다.
제 2 분석에서, 동일한 숫자의 화합물을, 구조적으로 관련된 효소인 알데하이드 환원제 (hALR1)를 억제하는 이들의 능력에 대해 실험했다. 사용된 실험 방법은 문헌(참고문헌: Ishii, et al., J. Med. Chem. 1996 39: 1924)에 기술되어 있다. 이러한 분석을 사용하여, 사람 알데하이드 환원제의 활성을 50% (IC50) 만큼 억제시키는데 필요한 농도를 결정했다.
이들 데이터로부터, hALR1/hALR2 비율을 결정했다. 알도오즈 환원제의 억제제로서 시험 화합물이 높은 효능을 갖는 것이 바람직하므로, 낮은 hALR2 IC50 값을 찾았다. 반면에, 알데하이드 환원제의 억제제로서 시험 화합물이 높은 효능을 갖는 것은 바람직하지 않으므로, 높은 hALR1 IC50s 값을 찾았다. 따라서, hALR1/hALR2 비율을 시험 화합물의 선택성을 결정하는 데 사용했다. 이러한 선택성의 중요성은 문헌(Kotani, et al., J. Med. Chem. 40: 684, 1997)에 기술되어 있다.
이들 실험의 결과를 결합하여 하기 표 1에 제시했다.
당업자들은 상기 내용이 본 발명의 바람직한 구체예를 기술한 것이며, 청구의 범위에 기재되는 바와 같이 본 발명의 사상 또는 범주로부터 출발하지 않고 변경이 이루어질 수 있음을 이해할 것이다. 발명으로서 간주되는 요지를 특별히 나타내고, 분명히 주장하기 위해, 하기 청구의 범위가 본 명세서를 끝맺을 것이다.

Claims (57)

  1. 하기 화학식의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    상기 식에서,
    A는 임의로 C1-C2알킬로 치환되거나, 할로겐, 바람직하게는 플루오로 또는 클로로로 일치환 또는 이치환된 C1-C4알킬렌기이며;
    X는 산소, 황 또는 NR6이고, 각각의 R6은 수소, 시아노 또는 탄소원자수 1 내지 6의 알킬기(하나 이상의 할로겐으로 치환될 수 있다)이고,
    R1, R2, R3및 R4는 각각 독립적으로,
    수소, 할로겐, 니트로, 또는 탄소원자수 1 내지 6의 알킬기(하나 이상의 할로겐으로 치환될 수 있다);
    OR7, SR7, S(O)R7, S(O)2(R7)2, C(O)N(R7)2, 또는 N(R7)2[여기서, 각각의 R7은 독립적으로 수소, 탄소원자수 1 내지 6의 알킬기(하나 이상의 할로겐으로 치환될 수 있다) 또는 벤질(여기서, 페닐 부분은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 아미노, 및 모노- 또는 디(C1-C6)알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 세 개 이하의 기로 임의로 치환된다)이다];
    할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 아미노, 및 모노- 또는 디(C1-C6)알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 세 개 이하의 기로 임의로 치환되는, 페닐 또는 헤테로아릴;
    페닐 부분이 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 아미노, 및 모노- 또는 디(C1-C6)알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 세 개 이하의 기로 임의로 치환되는 페녹시; 또는
    J가 단일 결합, CH2, 산소, 또는 질소이고, 각각의 r이 독립적으로 2 또는 3인 화학식의 기이며;
    R5은 히드록시 또는 프로드러그(prodrug)기이며;
    Ar은 각각 5 이하의 기로 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이다.
  2. 제 1 항에 있어서, Ar이 임의로 치환된 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 이소퀴놀릴, 벤조티오펜-일, 벤조푸란-일 또는 벤즈이미다졸릴, 또는 치환된 옥사디아졸릴 또는 인돌릴인 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서, A가 공유 결합 또는 CH2이고, R5이 히드록시이고, R1-R4각각이 독립적으로 수소, 할로겐, 보다 바람직하게는, 브로모, 클로로 또는 플루오로, C1-C2알킬, 페녹시, 벤질옥시 또는 C1-C2알콕시인 화합물.
  4. 제 2 항에 있어서, A가 공유 결합 또는 CH2이고, R5이 히드록시이고, R1-R4각각이 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C2알킬, 페녹시, 벤질옥시 또는 C1-C2알콕시인 화합물.
  5. 제 2 항에 있어서, R1및 R4가 수소, 메틸 또는 에틸이고, R2및 R3가 독립적으로 수소, 브로모, 클로로, 플루오로, C1-C2알킬, 페녹시, 벤질옥시, C1-C2알콕시, 아미노, 모노 또는 디(C1-C3알킬)아미노, 모르폴리닐, 피페리딘-1-일 또는 피페라진-1-일인 화합물.
  6. 제 5 항에 있어서, R2및 R3중 하나 이상이 수소이고, R1및 R4둘 모두가 수소인 화합물.
  7. 제 1 항에 있어서,
    A가 메틸렌이고;
    R5가 히드록시이며;
    Ar이 임의로 치환된 벤조티아졸-2-일, 벤조티아졸-5-일, 벤조이소티아졸-3-일, 벤즈옥사졸-2-일, 2-퀴놀릴, 2-퀴녹살릴, 옥사졸로[4,5-b]피리딘-2-일, 벤조티오펜-2-일, 벤조푸란-2-일, 또는 티아졸로[4,5-피리딘-2-일, 티에노[2,3-b]피리딘-2-일, 이미다조[1,5-a]피리딘-2-일, 또는 인돌-2-일, 또는 치환된 1,2,4-옥사디아졸-3-일, 1,2,4-옥사디아졸-5-일, 이소티아졸-5-일, 이소티아졸-4-일, 1,3,4-옥사디아졸-5-일, 1,2,5-티아디아졸-3-일, 옥사졸-2-일, 티아졸-2-일, 또는 티아졸-4-일이고;
    R1-R4가 독립적으로 수소, 할로겐, 보다 바람직하게는 브로모, 클로로 또는 플루오로, C1-C2알킬, 페녹시, 벤질옥시 또는 페닐로서, 각각의 페닐 부분이 임의로 C1-C6알킬, 할로겐, C1-C6알콕시, 히드록시, 아미노, 및 모노- 또는 디(C1-C6)알킬아미노로 치환된 화합물.
  8. 제 2 항에 있어서, R1및 R4가 수소, 메틸 또는 에틸이고, R2및 R3가 독립적으로 수소, 브로모, 클로로, 플루오로, C1-C2알킬, 페녹시, 벤질옥시, C1-C2알콕시, 아미노, 모노 또는 디(C1-C3알킬)아미노, 모르폴리닐, 피페리딘-1-일 또는 피페라진-1-일인 화합물.
  9. 제 1 항에 있어서,
    A가 메틸렌이고;
    R5가 히드록시이고;
    Ar이 임의로 4,5,6 또는 7-치환된 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티오페닐, 벤조푸라닐, 또는 인돌릴이거나,
    Ar이 하나의 트리플루오로아세틸 또는 트리플루오로메틸티오, 또는 하나 또는 두 개의 플루오로, 클로로, 브로모, 히드록시, 메틸, 메톡시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸티오, 또는 하나, 바람직하게는 두 개의 플루오로 및 하나의 트리플루오로메틸, 또는 두 개의 플루오로 또는 하나의 메톡시를 지닌 두 개의 트리플루오로메틸, 또는 세 개의 플루오로에 의해 또는 6,7-벤조에 의해 벤조상에서 치환되는 2-벤조티아졸릴인 화합물.
  10. 제 7 항에 있어서, R1및 R4둘 모두가 수소 또는 C1-C3알킬인 화합물.
  11. 제 10 항에 있어서, R2및 R3중 하나 이상이 수소이고, R1및 R4둘 모두가 수소인 화합물.
  12. 하기 화학식의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    상기 식에서,
    A는 C1-C2알킬로 임의로 치환된 C1-C4알킬렌기이며;
    X는 산소, 황 또는 NR6이고, 각각의 R6은 수소, 시아노 또는 탄소원자수 1 내지 6의 알킬기(하나 이상의 할로겐으로 치환될 수 있다)이고,
    R1, R2, R3및 R4는 각각 독립적으로,
    수소, 할로겐, 탄소수 1 내지 6의 알킬기(하나 이상의 할로겐으로 치환될 수 있다), 니트로, OR7, SR7, S(O)R7, S(O)2N(R7)2, C(O)N(R7)2, 또는 N(R7)2[여기서, 각각의 R7은 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬기(하나 이상의 할로겐으로 치환될 수 있다) 또는 벤질(여기서, 페닐 부분은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 아미노, 및 모노- 또는 디(C1-C6)알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 세 개 이하의 기로 임의로 치환된다)이다];
    할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 아미노, 및 모노- 또는 디(C1-C6)알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 세 개 이하의 기로 임의로 치환되는, 2-, 3- 또는 4-이미다졸릴 또는 2-, 3-, 또는 4-피리딜과 같은 페닐 또는 헤테로아릴;
    페닐 부분이 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 아미노, 및 모노- 또는 디(C1-C6)알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 세 개 이하의 기로 임의로 치환되는 페녹시; 또는
    J가 단일 결합, CH2, 산소, 또는 질소이고, 각각의 r이 독립적으로 2 또는 3인 화학식의 기이며;
    R5는 히드록시, 탄소원자수 1 내지 6의 알콕시, 또는 -O-M+이고, M+은 약제학적으로 허용되는 염을 형성하는 양이온이며;
    R8, R9, R10, R11및 R12은 함께 수소이거나, 불소, 염소, 브롬, 트리플루오로메틸 또는 니트로로부터 선택된 1 내지 3개의 기이다.
  13. 제 12 항에 있어서, R1및 R4가 수소, 메틸 또는 에틸이고, R2및 R3가 독립적으로 수소, 브로모, 클로로, 플루오로, C1-C2알킬, 페녹시, 벤질옥시, C1-C2알콕시, 아미노, 모노 또는 디(C1-C3알킬)아미노, 모르폴리닐, 피페리딘-1-일 또는 피페라진-1-일인 화합물.
  14. 제 13 항에 있어서, R8-R12가 하나의 트리플루오로아세틸 또는 트리플루오로메틸티오, 또는 하나 또는 두개의 플루오로, 클로로, 브로모, 히드록시, 메틸, 메톡시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸티오, 또는 하나, 바람직하게는 두개의 플루오로 및 하나의 트리플루오로메틸, 또는 두개의 플루오로 또는 하나의 메톡시를 갖는 트리플루오로메틸, 또는 세개의 플루오로인 화합물.
  15. 제 12 항에 있어서, R1및 R4가 수소, 메틸 또는 에틸이고, R2및 R3가 독립적으로 수소, 브로모, 클로로, 플루오로, C1-C2알킬, 페녹시, 벤질옥시, C1-C2알콕시, 아미노, 모노 또는 디(C1-C3알킬)아미노, 모르폴리닐, 피페리딘-1-일 또는 피페라진-1-일인 화합물.
  16. 제 15 항에 있어서, R1및 R4둘 모두가 수소 또는 C1-C3알킬인 화합물.
  17. 제 16 항에 있어서, R2및 R3중 하나 이상이 수소이고, R1및 R4둘 모두가 수소인 화합물.
  18. 하기 화학식의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    상기 식에서,
    A는 공유 결합, C1-C2알킬로 임의로 치환된 C1-C4알킬렌기이며;
    X는 산소, 황 또는 NR6이고, 각각의 R6은 수소, 시아노 또는 탄소원자수 1 내지 6의 알킬기(하나 이상의 할로겐으로 치환될 수 있다)이고,
    R1, R2, R3및 R4는 각각 독립적으로,
    수소, 할로겐, 탄소수 1 내지 6의 알킬기(하나 이상의 할로겐으로 치환될 수 있다), 니트로, OR7, SR7, S(O)R7, S(O)2N(R7)2, C(O)N(R7)2, 또는 N(R7)2[여기서, 각각의 R7은 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬기(하나 이상의 할로겐으로 치환될 수 있다) 또는 벤질(여기서, 페닐 부분은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 아미노, 및 모노- 또는 디(C1-C6)알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 세 개 이하의 기로 임의로 치환된다)이다];
    할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 아미노, 및 모노- 또는 디(C1-C6)알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 세 개 이하의 기로 임의로 치환되는, 2-, 3- 또는 4-이미다졸릴 또는 2-, 3-, 또는 4-피리딜과 같은 페닐 또는 헤테로아릴;
    페닐 부분이 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 아미노, 및 모노- 또는 디(C1-C6)알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 세 개 이하의 기로 임의로 치환되는 페녹시; 또는
    J가 단일 결합, CH2, 산소, 또는 질소이고, 각각의 r이 독립적으로 2 또는 3인 화학식의 기이며;
    R5는 히드록시, C1-C6알콕시, 또는 -O-M+이고, M+은 약제학적으로 허용되는 염을 형성하는 양이온이며;
    R13, R14, R15및 R16는 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 히드록시, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, C1-C6알킬술피닐, 또는 C1-C6알킬술포닐이다.
  19. 제 18 항에 있어서, R13, R14, R15및 R16이 함께 하나의 브롬, 시아노 또는 니트로, 하나 또는 두개의 플루오로, 클로로, 히드록시, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 또는 트리플루오로메틸, 또는 두개의 플루오로 또는 하나의 히드록시 또는 하나의(C1-C6)알콕시를 갖는 두개의 메틸, 또는 두개의 플루오로 및 하나의 메틸, 또는 세개의 플루오로 기인 화합물.
  20. 제 18 항에 있어서, R13, R14, R15및 R16이 독립적으로 불소, 염소, 니트로 및 트리플루오로메틸인 화합물.
  21. 제 19 항에 있어서, A가 메틸렌, 메틸기로 치환된 메틸렌, 또는 에틸렌인 화합물.
  22. 제 21 항에 있어서, R13, R14, R15및 R16이 독립적으로 니트로, 하나, 두개 또는 세개의 플루오로, 하나 또는 두개의 클로로, 또는 하나의 트리플루오로메틸 기인 화합물.
  23. 제 22 항에 있어서, A가 메틸렌이고, R5가 히드록시 또는 C1-C6알콕시인 화합물.
  24. 제 23 항에 있어서, R2및 R3가 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6알킬, 알콕시, 아미노, 모노 또는 디(C1-C3알킬)아미노, 모르폴리닐, 피페리딘-1-일, 또는 피페라진-1-일인 화합물.
  25. 제 24 항에 있어서, R13, R14및 R16이 불소이고, R15가 수소인 화합물.
  26. 제 18 항에 있어서, R1및 R4가 수소, 메틸 또는 에틸이고, R2및 R3가 독립적으로 수소, 브로모, 클로로, 플루오로, C1-C2알킬, 페녹시, 벤질옥시, C1-C2알콕시, 아미노, 모노 또는 디(C1-C3알킬)아미노, 모르폴리닐, 피페리딘-1-일 또는 피페라진-1-일인 화합물.
  27. 제 26 항에 있어서, R8-R12가 하나의 트리플루오로아세틸 또는 트리플루오로메틸티오, 또는 하나 또는 두개의 플루오로, 클로로, 브로모, 히드록시, 메틸, 메톡시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸티오, 또는 하나, 바람직하게는 두개의 플루오로 및 하나의 트리플루오로메틸, 또는 두개의 플루오로 또는 하나의 메톡시를 갖는 트리플루오로메틸, 또는 세개의 플루오로인 화합물.
  28. 제 27 항에 있어서, R1및 R4가 수소, 메틸 또는 에틸이고, R2및 R3가 독립적으로 수소, 브로모, 클로로, 플루오로, C1-C2알킬, 페녹시, 벤질옥시, C1-C2알콕시, 아미노, 모노 또는 디(C1-C3알킬)아미노, 모르폴리닐, 피페리딘-1-일 또는 피페라진-1-일인 화합물.
  29. 제 28 항에 있어서, R1및 R4둘 모두가 수소 또는 C1-C3알킬인 화합물.
  30. 제 29 항에 있어서, R2및 R3중 하나 이상이 수소이고, R1및 R4둘 모두가 수소인 화합물.
  31. 제 1 항에 있어서,
    [2-(4-브로모-2-플루오로-벤질카르바모일)-5-클로로-페녹시]-아세트산;
    [2-(4-브로모-2-플루오로-벤질카르바모일)-5-클로로-페녹시]-아세트산 에틸 에스테르;
    (2-벤질카르바모일)-5-클로로-페녹시]-아세트산;
    [5-클로로-2-(3-플루오로-벤질카르바모일)-페녹시]-아세트산;
    [5-클로로-2-(3-트리플루오로메틸-벤질카르바모일)-페녹시]-아세트산;
    [2-(3-니트로-벤질카르바모일)-5-클로로-페녹시]-아세트산;
    [5-클로로-2-(4-클로로-벤질카르바모일)-페녹시]-아세트산;
    [2-(4-브로모-벤질카르바모일)-5-클로로-페녹시]-아세트산;
    [5-클로로-2-(4-메톡시-벤질카르바모일)-페녹시]-아세트산; 또는
    [5-클로로-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질카르바모일)-페녹시]-아세트산인 화합물.
  32. 제 1 항에 있어서,
    [5-클로로-2-(2,6-디플루오로-벤질카르바모일)-페녹시]-아세트산;
    [5-클로로-2-(3-플루오로-5-트리플루오로메틸-벤질카르바모일)-페녹시]-아세트산;
    [2-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤질카르바모일)-5-클로로-페녹시]-아세트산;
    [5-클로로-2-(3,5-디메톡시-벤질카르바모일)-페녹시]-아세트산;
    [5-클로로-2-(3,4-디플루오로-벤질카르바모일)-페녹시]-아세트산;
    {2-[(벤조[1,3]-디옥솔-5-일메틸)-카르바모일]-5-클로로-페녹시}-아세트산;
    [2-(4-브로모-2-플루오로-벤질카르바모일)-5-메톡시-페녹시]-아세트산; 또는
    [2-(4-브로모-2-플루오로-벤질카르바모일)-5-메톡시-페녹시]-아세트산 에틸 에스테르인 화합물.
  33. 제 1 항에 있어서,
    [2-(4-브로모-2-플루오로-벤질카르바모일)-4-클로로-페녹시]-아세트산;
    [2-(4-브로모-2-플루오로-벤질카르바모일)-4-플루오로-페녹시]-아세트산;
    [2-(4-브로모-2-플루오로-벤질카르바모일)-4-클로로-페녹시]-아세트산;
    [2-(4-브로모-2-플루오로-벤질카르바모일)-4-메틸-페녹시]-아세트산;
    [2-(4-브로모-2-플루오로-벤질카르바모일)-4-니트로-페녹시]-아세트산;
    [2-(4-브로모-2-플루오로-벤질카르바모일)-4-니트로-페녹시]-아세트산 3차-부틸 에스테르;
    [2-(4-브로모-2-플루오로-벤질카르바모일)-4-니트로-페녹시]-아세트산; 또는
    [2-(4-브로모-2-플루오로-벤질카르바모일)-5-메틸-페녹시]-아세트산인 화합물.
  34. 제 1 항에 있어서,
    [2-(4-브로모-2-플루오로-벤질카르바모일)-페녹시]-아세트산;
    [2-(4-브로모-2-플루오로-벤질카르바모일)-5-메틸술파닐-페녹시]-아세트산;
    [2-(4-브로모-2-플루오로-벤질카르바모일)-5-메틸술파닐-페녹시]-아세트산 에틸 에스테르;
    [2-(4-브로모-2-플루오로-벤질카르바모일)-5-메틸술파닐-페녹시]-아세트산;
    [2-(3-니트로-벤질카르바모일)-4-메틸-페녹시]-아세트산;
    [2-(3-니트로-벤질카르바모일)-4-트리플루오로메톡시-페녹시]-아세트산;
    [5-플루오로-2-(3-니트로-벤질카르바모일)-페녹시]-아세트산; 또는
    [5-플루오로-2-(3-니트로-벤질카르바모일)-페녹시]-아세트산 에틸 에스테르인 화합물.
  35. 제 1 항에 있어서,
    [2-(4-브로모-2-플루오로-벤질카르바모일)-5-플루오로-페녹시]-아세트산;
    [5-플루오로-2-(4-메틸-3-브로모-벤질카르바모일)-페녹시]-아세트산;
    [2-(4-브로모-2-플루오로-벤질카르바모일)-4,5-디플루오로-페녹시]-아세트산;
    [2-(4-브로모-2-플루오로-벤질카르바모일)-3,5-디플루오로-페녹시]-아세트산;
    [5-플루오로-2-(3-니트로-벤질티오카르바모일)-페녹시]-아세트산;
    [5-플루오로-2-(3-니트로-벤질티오카르바모일)-페녹시]-아세트산 에틸 에스테르;
    [2-(4-브로모-2-플루오로-벤질티오카르바모일)-5-플루오로-페녹시]-아세트산; 또는
    [4-브로모-2-(4-브로모-2-플루오로-벤질티오카르바모일)-페녹시]-아세트산인 화합물.
  36. 제 1 항에 있어서,
    [2-(3-니트로-벤질티오카르바모일)-4-트리플루오로메톡시-페녹시]-아세트산;
    [2-(4-브로모-2-플루오로-벤질티오카르바모일)-4,5-디플루오로-페녹시]-아세트산;
    [2-(4-브로모-2-플루오로-벤질카르바모일)-5-메탄술포닐-페녹시]-아세트산;
    [2-(4-브로모-2-플루오로-벤질카르바모일)-5-메탄술포닐-페녹시]-아세트산 에틸 에스테르;
    [2-(4-브로모-2-플루오로-벤질카르바모일)-5-메탄술포닐-페녹시]-아세트산;
    [4-아미노-2-(4-브로모-2-플루오로-벤질카르바모일)-페녹시]-아세트산;
    [2-(4-브로모-2-플루오로-벤질카르바모일)-4-메톡시-페녹시]-아세트산; 또는
    [4-아미노-2-(4-브로모-2-플루오로-벤질카르바모일)-페녹시]-아세트산 알릴 에스테르인 화합물.
  37. 제 1 항에 있어서,
    [4-아세틸아미노-2-(4-브로모-2-플루오로-벤질카르바모일)-페녹시]-아세트산 알릴 에스테르;
    [4-아세틸아미노-2-(4-브로모-2-플루오로-벤질카르바모일)-페녹시]-아세트산;
    [2-(4-브로모-2-플루오로-벤질카르바모일)-5-트리플루오로메틸-페녹시]-아세트산;
    [4-알릴옥시-2-(4-브로모-2-플루오로-벤질카르바모일)-페녹시]-아세트산;
    [4-알릴옥시-2-(4-브로모-2-플루오로-벤질카르바모일)-페녹시]-아세트산;
    [2-(4-브로모-2-플루오로-벤질카르바모일)-4-히드록시-페녹시]-아세트산;
    [2-(4-브로모-2-플루오로-벤질카르바모일)-4-프로폭시-페녹시]-아세트산; 또는
    [2-(2-플루오로-벤질카르바모일)-4-프로폭시-페녹시]-아세트산인 화합물.
  38. 제 1 항에 있어서,
    [2-(4-브로모-2-플루오로-벤질카르바모일)-5-플루오로-4-메틸-페녹시]-아세트산;
    [2-(4-브로모-2-플루오로-벤질카르바모일)-5-플루오로-4-메틸-페녹시]-아세트산 에틸 에스테르;
    [2-(4-브로모-2-플루오로-벤질티오카르바모일)-5-플루오로-4-메틸-페녹시]-아세트산;
    [2-(4-브로모-2-플루오로-벤질티오카르바모일)-5-플루오로-4-메틸-페녹시]-아세트산 에틸 에스테르;
    [2-(4-브로모-2-플루오로-벤질티오카르바모일)-5-플루오로-4-메틸-페녹시]-아세트산;
    [2-(3-니트로-벤질카르바모일)-5-플루오로-4-메틸-페녹시]-아세트산;
    [2-(3-니트로-벤질티오카르바모일)-5-플루오로-4-메틸-페녹시]-아세트산; 또는
    [4-브로모-5-플루오로-2-(3-니트로-벤질카르바모일)-페녹시]-아세트산인 화합물.
  39. 제 1 항에 있어서,
    [4-브로모-5-플루오로-2-(3-니트로-벤질카르바모일)-페녹시]-아세트산;
    [5-(3-니트로-벤질카르바모일)-2-플루오로-비페닐-4-일옥시]-아세트산;
    [5-(3-니트로-벤질티오카르바모일)-2-플루오로-비페닐-4-일옥시]-아세트산;
    [2-(3-니트로-벤질카르바모일)-4-시아노-5-플루오로-페녹시]-아세트산;
    [2-(3-니트로-벤질카르바모일)-5-플루오로-4-모르폴린-4-일-페녹시]-아세트산;
    [2-(4-브로모-2-플루오로-벤질카르바모일)-5-플루오로-4-모르폴린-4-일-페녹시]-아세트산 에틸 에스테르;
    {5-플루오로-2[(4,5,7-트리플루오로-벤조티아졸-2-일메틸)카르바모일]-페녹시}-아세트산; 또는
    {5-플루오로-2[(4,5,7-트리플루오로-벤조티아졸-2-일메틸)카르바모일]-페녹시}-아세트산 에틸 에스테르인 화합물.
  40. 제 1 항에 있어서,
    {5-플루오로-2-[(4,5,7-트리플루오로-벤조티아졸-2-일메틸)-티오카르바모일]-페녹시}-아세트산;
    {5-플루오로-2-[(4,5,7-트리플루오로-벤조티아졸-2-일메틸)-티오카르바모일]-페녹시}-아세트산 에틸 에스테르;
    {5-플루오로-2-[(5-트리플루오로메틸-벤조티아졸-2-일메틸)-카르바모일]-페녹시}-아세트산;
    {5-클로로-2-[(5-트리플루오로메틸-벤조티아졸-2-일메틸)-카르바모일]-페녹시}-아세트산;
    [5-플루오로-2-(3-니트로-벤질카르바모일)-페녹시]-아세트산 벤질 에스테르;
    [5-플루오로-2-(3-니트로-벤질카르바모일)-페녹시]-아세트산 3-메틸-부틸 에스테르;
    [5-플루오로-2-(3-니트로-벤질카르바모일)-페녹시]-아세트산 옥틸 에스테르; 또는
    [5-플루오로-2-(3-니트로-벤질카르바모일)-페녹시]-아세트산 부틸 에스테르인 화합물.
  41. 제 1 항에 있어서,
    [5-플루오로-2-(3-니트로-벤질카르바모일)-페녹시]-아세트산 시클로헥실 에스테르;
    [5-플루오로-2-(3-니트로-벤질카르바모일)-페녹시]-아세트산 2-에틸-헥실 에스테르;
    [5-플루오로-2-(3-니트로-벤질카르바모일)-페녹시]-아세트산 2-메톡시-에틸에스테르;
    [5-플루오로-2-(3-니트로-벤질티오카르바모일)-페녹시]-아세트산 옥틸 에스테르;
    [5-플루오로-2-(3-니트로-벤질티오카르바모일)-페녹시]-아세트산 3-메틸-부틸 에스테르;
    [5-플루오로-2-(3-니트로-벤질카르바모일)-페녹시]-아세트산2-디에틸암모늄-에틸 에스테르 히드로클로라이드;
    5-플루오로-2-(3-니트로-벤질카르바모일)-페녹시]-아세트산 2-트리메틸암모늄 클로라이드-에틸 에스테르; 또는
    [2-(4-브로모-2-플루오로-벤질카르바모일)-4-메톡시-페녹시]-아세트산인 화합물.
  42. 약제학적으로 허용되는 담체 및 소정량의 제 1 항에 따른 화합물을 포함하는 약제 조성물.
  43. 제 42 항에 있어서, 안지오텐신(Angiotensin) 전환 효소 억제제를 추가로 포함하는 약제 조성물.
  44. 제 43 항에 있어서, 안지오텐신 전환 효소 억제제가 베나제프릴(benazepril), 베나제프릴라(benazeprilar), 캅토프릴(captopril), 델라프릴(delapril), 펜티아프릴(fentiapril), 포시노프릴(fosinopril), 리벤자프릴(libenzapril), 모엑시프릴(moexipril), 펜토프릴(pentopril), 페틴도프릴(petindopril), 피보프릴(pivopril), 퀴나프릴(quinapril), 퀴나프릴라트(quinaprilat), 라미프릴(ramipril), 스피라프릴(spirapril), 스피라프릴라트(spiraprilat), 조페노프릴(zofenopril), 세로나프릴(ceronapril), 에날라프릴(enalapril), 인돌라프릴(indolapril), 옴마프릴라트(omaprilat),리시노프릴(lisinopril), 알라세프릴(alacepril), 실라자프릴(cilazapril), 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택되는 약제 조성물.
  45. 당뇨병 합병증의 치료에 사용하기 위한 약제 조성물의 제조에서의 제 1 항에 따른 화합물 및 안지오텐신 전환 효소 억제제의 용도.
  46. 손상된 뉴우런 전도 속도와 연관된 질병 상태의 치료 및 발병의 예방에 사용하기 위한 약제의 제조에서의 제 1 항에 따른 화합물 및 안지오텐신 전환 효소 억제제의 용도.
  47. 손상된 뉴우런 전도 속도의 반전에 사용하기 위한 약제의 제조에서의 제 1 항에 따른 화합물 및 안지오텐신 전환 효소 억제제의 용도.
  48. 당뇨병성 신경병의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에서의 제 1 항에 따른 화합물 및 안지오텐신 전환 효소 억제제의 용도.
  49. 제 43 항에 있어서, 안지오텐신 전환 효소 억제제가 베나제프릴, 베나제프릴라, 캅토프릴, 델라프릴, 펜티아프릴, 포시노프릴, 리벤자프릴, 모엑시프릴, 펜토프릴, 페틴도프릴, 피보프릴, 퀴나프릴, 퀴나프릴라트, 라미프릴, 스피라프릴, 스피라프릴라트, 조페노프릴, 세로나프릴, 에날라프릴, 인돌라프릴, 옴마프릴라트,리시노프릴, 알라세프릴, 실라자프릴, 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택되는 약제 조성물.
  50. 유효량의 제 1 항에 따른 화합물을 당뇨병 합병증을 앓고 있는 환자에게 투여하는 것을 포함하여 당뇨병 합병증을 치료하는 방법.
  51. 제 50 항에 있어서, 화합물을, 제 1 항에 따른 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제 조성물로서 환자에게 투여하는 방법.
  52. 제 51 항에 있어서, 약제 조성물이 안지오텐신 전환 효소 억제제를 추가로 포함하는 방법.
  53. 유효량의 제 1 항에 따른 화합물을 손상된 뉴우런 전도 속도와 연관된 질병에 걸려 있거나 걸릴 경향이 있는 환자에게 투여하는 것을 포함하여, 손상된 뉴우런 전도 속도와 연관된 질병 상태를 치료하거나 발병을 예방하는 방법.
  54. 유효량의 제 1 항에 따른 화합물을 당뇨병성 신경병에 걸려 있거나 걸릴 경향이 있는 환자에게 투여하는 것을 포함하여, 당뇨병성 신경병을 치료하거나 예방하는 방법.
  55. 제 54 항에 있어서, 화합물을, 제 1 항에 따른 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제 조성물로서 환자에게 투여하는 방법.
  56. 제 55 항에 있어서, 약제 조성물이 안지오텐신 전환 효소 억제제를 추가로 포함하는 방법.
  57. 제 56 항에 있어서, 안지오텐신 전환 효소 억제제가 베나제프릴, 베나제프릴라, 캅토프릴, 델라프릴, 펜티아프릴, 포시노프릴, 리벤자프릴, 모엑시프릴, 펜토프릴, 페틴도프릴, 피보프릴, 퀴나프릴, 퀴나프릴라트, 라미프릴, 스피라프릴, 스피라프릴라트, 조페노프릴, 세로나프릴, 에날라프릴, 인돌라프릴, 옴마프릴라트, 리시노프릴, 알라세프릴, 실라자프릴, 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택되는 약제 조성물.
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