BG106351A - Заместени феноксиоцетни киселини - Google Patents

Заместени феноксиоцетни киселини Download PDF

Info

Publication number
BG106351A
BG106351A BG06351A BG10635102A BG106351A BG 106351 A BG106351 A BG 106351A BG 06351 A BG06351 A BG 06351A BG 10635102 A BG10635102 A BG 10635102A BG 106351 A BG106351 A BG 106351A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
fluoro
phenoxy
acetic acid
benzylcarbamoyl
bromo
Prior art date
Application number
BG06351A
Other languages
English (en)
Inventor
Zandt Michael Van
Original Assignee
The Institutes For Pharmaceutical Discovery, Llc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by The Institutes For Pharmaceutical Discovery, Llc filed Critical The Institutes For Pharmaceutical Discovery, Llc
Publication of BG106351A publication Critical patent/BG106351A/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/58—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms, bound in ortho-position to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/60—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms, bound in ortho-position to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/30—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having the nitrogen atom of the carboxamide group bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having carbon atoms of carboxamide groups, amino groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/57—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and carboxyl groups, other than cyano groups, bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/46—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/62—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C327/00—Thiocarboxylic acids
    • C07C327/38—Amides of thiocarboxylic acids
    • C07C327/48—Amides of thiocarboxylic acids having carbon atoms of thiocarboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/64—Benzothiazoles with only hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D277/82—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

Изобретението се отнася до киселини, полезни за лечение на хронични усложнения, предизвикани от диабет, до фармацевтични състави, съдържащи съединенията самостоятелно или в комбинация с други терапевтични вещества, и до методи за лечение чрез прилагане на съединенията и съставите, както и до методиза тяхната синтеза.

Description

Област на изобретението
Това изобретение се отнася до заместени фенокси оцетни киселини и фармацевтични състави съдържащи такива съединения. То също се отнася до използване на такива съединения при лечението или предотвратяването на хронични усложнения възникващи от диабет.
Описание на свързаното с изобретението ниво на техниката
Използването на алдозни редуктазни инхибитори (ARIs) за лечение на хронични диабетни усложнения е добре известно. Усложненията възникват от повишени нива на глюкоза в тъкани такива като нерви, бъбрек, ретина и леща, която постъпва по полиолния проводящ път и се превръща в сорбитол чрез алдозна редуктаза. Понеже сорбитола не пресича лесно клетъчни мембрани, той се акумулира вътре в някои клетки което произтича от промени в осмотичното налягане, изменения в редокс състоянието на пиридинови нуклеотиди (т.е. увеличено съотношение NADH/NAD*) и изчерпани вътреклетъчни нива на миоинозитол. Тези биохимични промени, които са свързани с диабетичните усложнения, могат да бъдат контролирани чрез инхибитори на алдозната редуктаза.
Използването на алдозни редуктазни инхибитори за лечението на хронични диабетни усложнения е обширно разгледано, виж:
(a) Textbook of Diabetes, 2nd ed.; Pickup, J. C.
and Williams, G. (Eds.); Blackwell Science, Boston, MA 1997.; (b) Larson, E. R.; Lipinski, C. A. and Sarges, R., Medicinal Research Reviews, 1988, 8 (2)., 159-198; (c) Dvornik, D. Aldose Reductase Inhibition. Porte, D. (ed), Biomedical Information
Corp., New
York, NY. Me Graw Hill 1987;
(d)
Petrash, J.
M.,
Tarle, I.,
Wilson, D. K. Quiocho. F.
A.
Perspectives in
Diabetes,
Aldose Reductase and
Insights From Recent
Advances
Diabetes, 1994, 43,
Catalysis in Enzyme Structure and Function, Aotsuka, T.; Abe, N.; Fukushima,
Crystalography:
K.; Ashi zawa, N. and
Yoshida,
1997,
7, 1677, (f)
Yago, , T. , Nagaki,
H; Seishi, S.'; Okukado, N. ;
M., Bioorg. & Med. Chem. Letters, Ishii, A.; Konishi, Y.;
Okamoto,
K.,
J. Med. Chem.,
1997,
40, 684; (g) Ashizawa, N. ;
Akaike, N.; Ohbayashi, S.; Aotsuka, Matsuura, A, Jpn.
F.; Sharpless, (I) Kador, P.
N.
F. ;
Yoshida,
T.; Abe,
J. Pharmacol. 1997,
73,
M.;
N.;
133;
Chem. 1985, 28 (7)
1995,
5, 232;
(k)
E., Molecular Pharmacology, Kinoshita, J. H. ; Sharpless, 841; (j) Hotta, N., Biomed. Mylar, B. ;
Larson, Ξ.
R. ;
Zembrowski, W.
Sugiyama,
Fukushima, (h) Kador,
K.;
P.
1983, 24, 521;
Ν. E., J. Med. & Pharmacother.
Beyer, T.
A. ;
D.; Siegel, T.
34, 108; (1) Dvornik, D.
E.; Dee,
Aldinger, C.
Singleton, D. H., J. Med. Chem.
Croatica Chemica Acta 1996, 69 (2), 613.
J. ;
F.
W. ;
1991,
Следващите патенти разкриВат че споменатите съединения имат активност като алдозни редуктазни инхибитори: U.S. патенти 5,700,819 ; 4,868,301; и 4,734,419. Въпреки, че много алдозни редуктазни инхибитори бяха обширно усъвършенствани, няма показана достатъчна ефективност при клинични опити на хора без значителни нежелателни странични ефекти. Така няма алдозни редуктазни инхибитори които да са общоприето налчини като одобрени терапевтични агенти в Съединените Щати, и следователно, все още има значителна необходимост от нови, ефективни и невредими лекарства за лечението на диабетични усложнения.
Същност на изобретението
Това изобретение осигурява съединения, които взаимодействат с и инхибират алдозна редуктаза. Така, в широк аспект, изобретението осигурява съединения с формула I:
I или техни фармацевтично приемливи соли, 'където
А е ковалетна връзка, Cj-C4 алкиленова група по желание заместена с Cj-Cj алкил или моно- или дизаместен с халоген, за предпочитане флуор или хлор;
X е кислород, сяра или NR6, където всеки R6 е водород, циано или алкилова група с 1-6 въглеродни атоми (която може да бъде заместен с един или повече халогени);
всички Rj, R2, R3 и R4 са независимо водород, халоген, нитро, или алкилова група с 1-6 въглеродни атоми (която може да бъде заместена с един или повече халогени);
OR7, SR7, S(O)R7, S(O)2 R7, C(O)N(R7)2, или N(R7)2, където всеки R7 е независимо водород, алкилова група с 1-6 въглеродни атоми
(която може да бъде заместена с един или повече халогени) или бензил, където фениловата част е по избор заместена с до три групи независимо избрани от халоген, С\ -С6 алкил, С\-Сб алкокси, амино, и моно- или ди(С1-С6)алкиламино;
фенил или хетероарил такъв като 2-, 3-, или 4-имидазолил или 2-, 3, или 4-пиридил, всеки от които фенил или хетероарил е по избор заместен с до три групи независимо избрани от халоген, СГС6 алкил, СГСб алкокси, амино, и моно- или ди(С1-С6)алкиламино;
фенокси където фениловата част е по избор заместена с до три групи независимо избрани от халоген, Ci -С6 алкил, СГС6 алкокси, амино, и моно- или ди (CpQ) алкиламино; или група с формулата
където
J е връзка, СН2, кислородо или азот; и всяко г е независимо 2 или 3;
R5 е хидрокси или пролекарствена група; и
Ат представлява арил или хетероарил, всеки от които е по избор заместен с до пет групи.
В друг аспект, изобретението осигурява методи за получаване на такива съединения.
Съединенията от изобретението инхибират алдозна редуктаза. Тъй като алдозната редуктаза е критична за производството на високи нива на сорбитол в индивидите с диабети, инхибиторите на алдозна редуктаза са полезни при предотвратяване и/или лечение на различни усложнения свързани с диабет. Съединенията от изобретението са ефективни за лечение на диабетни усложнения благодарение на тяхната способност да инхибират алдозна редуктаза.
Така, в друг аспект, изобретението осигурява методи за лечение и/или предотвратяване на хронични усложнения свързани с диабет, включващ, например, диабетен катаракт, ретинопатия, нефропатия и невропатия.
В друг аспект, изобретението осигурява методи за лечение и/или предотвратяване на хронични усложнения свързани с диабет, включващ, например, диабетен катаракт, ретинопатия, заздравяване на рана, диабетен увеит, диабетна кардиомиопатия, нефропатия и невропатия.
Съединенията от настоящото изобретение подпомагат заздравяването на рани при бозайници. В предпочитан аспект, съединенията са полезни при подпомагане заздравяването на рани при диабетни бозайници. Така, съединенията от изобретението могат да бъдат използвани при лечението на рани при бозайници, за предпочитане хора, повече за предпочитане при хора с диабет.
Още, в друг аспект, изобретението осигурява използването на съединение или съединения с формула I за получаването на лекарство за лечението на Всяко от заболяванията или болестите (а) от направения по-горе списък или (Ь) свързани с диабетни усложнения.
Продължително прилагане на АСЕ инхибитор при терапеВтично ефективна доза може да бъде вредно или да доведе до увеличаване на странични ефекти при дадени пациенти, например, може да доведе до значително влошаване на бъбречната функция, да предизвика хиперкалиемия, неутропения, ангионевротична едема, обрив или диария или да доведе до повишаване на суха кашлица. Настоящото изобретение осигурява терапевтична комбинация включваща прилагане на съединение с формула I заедно със съдоразширяващо лекарство, за предпочитане АСЕ инхибитор. Такова прилагане намалява вероятността от проблеми свързани с прилагането на съдоразширяващи лекарства такива като АСЕ инхибитори, които иначе могат да последват от прилагането на един от тези агенти самостоятелно. По-нататък, диабетните усложнения въвличат комплексен механизъм или многобройни механизми, които предизвикват каскада от биохимични промени, които на свой ред водят до структурни промени. Те могат да последват при различни заболявания на населението. Затова, настоящото изобретение осигурява допълнителното предимство, че позволява предприемане на лечение, при необходимост, на специално заболяване на населението.
В този аспект, настоящото изобретение осигурява фармацевтичен състав, които включва съединение с формула I и съдоразширяващо лекарство, за предпочитане АСЕ инхибитор, заедно с фармацевтично приемлив носител и/или разредител. В допълнение, в изобретенето са обмислени методи за лечение на болести и заболявания, свързани с повишени нива на глюкоза в плазмата, включващи усложнения, свързани с диабет и хипертензия и/или, конгестивна сърдечна недостатъчност. Тези методи включват прилагане на ефективно количество от съединение с формула I в
комбинация със съдоразишряващо съединение, за предпочитане АСЕ инхибитор, спрямо пациент, нуждаещ се от такова лечение, например, пациент страдащ от диабет или хипертензия или пациент с вероятност да придобие едно от тези две заболявания.
В аспект свързан с разработката, изобретението осигурява методи за лечение, предотвратяване или реверсиране на развитието на болестни състояния, свързани с увреждане на скоростта на невропроводимостта. Тези методи Включват прилагане на пациент, страдащ от или склонен да развие такива болестни състояния, на ефективно количество от съединение с формула I заедно с ефективно количество от съдоразишряващо съединение, такова като например, ангиотензин превръщащ ензимен инхибитор.
По-нататък изобретението осигурява методи за лечение или предотвратяване на диабетна невропатия, включващи прилагане спрямо пациент, страдащ от или склонен да развие такива усложнения, на ефективно количество от съединение с формула I.
Още, в друг аспект, изобретението осигурява фармацевтични състави, Включващи съединения с формула I.
е
Още, в друг аспект, изобретението осигурява междинни съединения, които са полезни за получаване на съединенията с формула I, както и методи за синтез за производство на такива съединения и междинни съединения.
Подробно описание на изобретението
Системата за номериране на съединенията с формула I е както следва:
I
Както е отбелязано по-горе изобретението осигурява нови заместени феноксиоцетни киселини, полезни при лечение и/или предотвратяване на усложнения свързани с или възникващи от повишени нива на глюкоза в индивиди, страдащи от диабет. Тези съединения са представени чрез формула I по-горе.
В предпочитани съединения с формула I, както и в съединения с формули П и III, X означава кислород.
В съединения с формула I, арилната и хетероарилната групи, представени чрез Аг включват: фенил, където (i) фениловата група, е по избор заместена с до 3 групи независимо избрани от халоген, алкилова група с 1-6 въглеродни атоми (която може да бъде заместена с един или повече халогени), нитро, OR7, SR7, S(O)R7, S(O)2R7, или N(R7)2, където R7 е водород, алкилова група с 1-6 въглеродни атоми (която може да бъде заместена с един или повече халогени) или бензил, където фенилната част е по избор заместена с до три групи независимо избрани от халоген, Q-Q алкил, СГС6 алкокси, амино, и моно- или ди (СГСб) алкиламино;
(ii) фениловата група е по избор монозаместена, както е описано погоре в (i) и дизаместена с Q - Q алкиленова група, образуваща циклоалкилов кондензиран пръстен с фенила, където Q - С5 алкиленоВата група е по избор по-нататък моно- или дизаместена с хидрокси, халоген, СГС2 алкил, С]-С2 алкокси, амино или моно- или ди(С1-С2) алкил амино и където СГС5 алкиленоВата група по избор съдържа един или два хетероатоми избрани от кислород, азот или сяра; или (iii) фениловата група е по избор заместена с до 3 групи както е описано по-горе В (i) и по-нататък кондензирана с бензо група, където бензо групата е по избор заместена с един или два халогена, циано, нитро, трифлуорометил, перфлуороетил, трифлуороацетил, или (Ci - С6) алканоил, хидрокси, (Ci - С6) алкил, (Q - С6) алкокси, (Ct - С6) алкилтио, трифлуорометокси, трифлуорометилтио, (С\ - С6) алкилсулфинил, (Q - С6) алкилсулфонил;
хетероцикличен 5-членен пръстен който има азот, кислород или сяра, два азота единия от които може да бъде заместен с кислород или сяра, или три азота единия от които може да бъде заместен с кислород или сяра, като споменатия хетероцикличен 5-членен пръстен е заместен с един или два флуора, хлор, (Cj -С6) алкил или фенил, или кондензиран с бензо група, или заместен с един от пиридил, фурил или тиенил, като споменатия фенил или бензо група по избор заместена с един от заместителите йод, циано, нитро, перфлуороетил, трифлуороацетил, или (Q - С6) алканоил, един или два заместитела от флуор, хлор, бром, хидрокси, (Q - Сб) алкил, (С] - С6) алкокси, (Сх - Сб) алкилтио, трифлуорометокси, трифлуорометилтио, (Cj - С6) алкилсулфинил, (Q - С6) алкилсулфонил или трифлуорометил, или два флуора или два трифлуорметила с един хидрокси или един (Cj - С6) алкокси, или един или за предпочитане, два флуора и един трифлуорометил, или три флуора, като споменатите пиридил, фурил или тиенил са по избор заместени в З-позиция с флуор, хлор, бром, (Ct - С6) алкил или (Q - С6) алкокси;
хетероцикличен 6-членен пръстен който има един до три азотни атоми, или един или два азотни атоми и един кислород или сяра, споменатия хетероцикличен 6-членен пръстен е заместен с един или два (С[ -С6) алкила или фенил, или е кондензиран с бензо група, или заместен с една от групите пиридил, фурил или тиенил, споменатия фенил или бензо група по избор е заместен с един от заместителите йод или трифлуорометилтио, или един или два от заместителите флуор, хлор, бром, (Ci - С6) алкил, (Ci - С6) алкокси, (Ci С6) алкилтио, (Ci - С6) алкилсулфинил, (С\ - С6) алкилсулфонил или трифлуорометил, и споменатите пиридил, фурил или тиенил по избор са заместени в трета позиция с флуор, хлор, (С\ - С6) алкил или (С\ С6) алкокси;
споменатите бензо-кондензиран хетероцикличен 5-членен или 6-членен пръстени са по избор заместени в хетероцикличия 5-членен или 6членен пръстен с един от заместителите флуор, хлор, бром, метокси или трифлуорометил;
оксазол или тиазол кондензиран с 6-членен ароматна група съдържаща един или два азотни атоми, с тиофен или с фуран, всеки по избор заместен с един от заместителите флуор, хлор, бром, трифлуорометил, метилтио или метилсулфинил;
имидазолопиридин или триазолопиридин по избор заместен с един от заместителите трифлуорометил, трифлуорометилтио, бромо, или (С; - Сб) алкокси, или два заместителите флуор или хлор;
тиенотиофен или тиенофуран по избор заместен с един от заместителите флуор, хлор или трифлуорометил; тиенотриазол по избор заместен с един от заместителите хлор или трифлуорометил; нафтотиазол; нафтоксазол; или тиеноизотиазол.
Хетероцикличните 5-членен и 6-членен пръстени са по избор монозаместени както е описано по-горе и могат да бъдат по нататък дизаместени с Q - С5 алкиленова група образуваща циклоалкилов пръстен кондензиран с хетероцикличния пръстен където Сг - С5 алкиленовата група е по избор по-нататък моно- или дизаместена с хидрокси, халоген, Ci -Q алкил, С, -С2 алкокси, амино или моно- или ди (Q -С2) алкил амино и където С\ -С5 алкиленовата група по избор съдържа един или два хетеро атоми избрани от кислород, азот и сяра.
По-специфични съединения от изобретението са тези с формула I където Аг е по избор заместен бензотиазолил, бензоксазолил, изохинолил, бензотиофен-ил, бензофуран-ил или бензимидазолил, или заместен оксадиазолил или индолил. Други поспецифични съединения са тези с формула I където, А е ковалентна връзка или СН2, R5 е хидрокси, и всеки от Rj -R4 е независимо водород, халоген, повече за предпочитане бром, хлор, или флуор, Ci С6, повече за предпочитане, Q - С2 алкил, фенокси, бензилокси, или Cj - С6, повече за предпочитане, Q - С2 алкокси. В съединенията с формула I, R J и R4 са повече за предпочитане водород или Cj - Cj алкил, повече за предпочитане водород. Също, повече предпочитани съединения с формула I са тези където R2 и R3 са независимо водород, халоген, повече за предпочитане хлор или флуор, Q - С6 алкил, повече за предпочитане метил или етил, Q - С6 алкокси, повече за предпочитане метокси или етокси, амино, моно или ди (Q С3) алкиламино, морфолинил, пиперидин-1-ил, или пиперазин-1-ил.
Предпочитани съединения от изобретението са тези където А е метилен, Rs е хидрокси, Аг е по избор заместен бензотиазол-2-ил, бензотиазол-5-ил, бензоизотиазол-3-ил, бензоксазол-2ил, 2-хинолил, 2-хиноксалил, оксазоло [4,5-Ь]пиридин-2-ил, бензотиофен-2ил, бензофуран-2-ил, или тиазоло[4,5-пиридин-2-ил, тиено[2,3-Ь]пиридин
2-ил, имидазо[1,5-а]пиридин-2-ил, или индол-2-ил, или заместен 1,2,4оксадиазол-3-ил, 1,2,4-оксадиазол-5-ил, изотиазол-5-ил, изотиазол-4-ил, 1,3,4-оксадиазол-5-ил, 1,2,5-тиадиазол-З-ил, оксазол-2-ил, тиазол-2-ил, или тиазол-4-ил, Я - R4 са независимо водород, халоген, повече за предпочитане бром, хлор или флуор, Ct - С2 алкил, фенокси, бензилокси или фенил където всяка фенилова част е по избор заместена с Сх С6 алкил, халоген, Q - С6 алкокси, хидрокси, амино или моно- или ди (Ci - С6) алкиламино. За предпочитане, Rj и R4 в съединенията от изобретението са водород или Q - Cj алкил, повече за предпочитане водород.
Други по-специфични съединения от изобретението са тези, където А е метилен, R5 е хидрокси, Аг е по избор 4,5,6 или 7 бензо-заместен бензотиазолил, бензоксазолил, бензимидазолил, бензотиофенил, бензофуранил, или индолил, или Аг е 2-бензотиазолил заместен в бензо групата с един трифлуороацетил или трифлуорометилтио, или един или два от заместителите флуор, хлор, бром, хидрокси, метил, метокси, трифлуорометил, трифлуорометокси, трифлуорометилтио, или един или, за предпочитане, два флуора и един трифлуорометил, или два флуора или два трифлуорметила с един метокси, или три флуора, или с 6, 7-бензо група. За предпочитане, R, и R4 в съединенията от изобретението са водород или Q - С3 алкил, повече за предпочитане водород.
Предпочитани съединения от изобретението включват тези където Аг във формула I е заместен фенил, т.е. съединения с формула II:
където
А е Cj-C4 алкиленоба група по избор заместена с Q-Q алкил;
X е кислород, сяра или NR6, където всеки R6 е Водород, циано или алкилова група с 1-6 въглеродни атоми (която може да бъде заместен с един или повече халогени);
всички Rj, R2, R3 и Щ са независимо водород, халоген, алкилова група с 1-6 въглеродни атоми (която може да бъде заместена с един или повече халогени), нитро, OR7, SR7, S(O)R7, S(O)2 NR7, C(O)N(R7)2, или N(R7)2, където всеки R7 e независимо водород, алкилова група с 1-6 въглеродни атоми (която може да бъде заместена с един или повече халогени) или бензил, където фениловата част е по избор заместена с до три групи независимо избрани от халоген, С\ -С6 алкил, СГС6 алкокси, амино, и моно- или ди(С1-С6)алкиламино;
фенил или хетероарил такъв като 2-, 3-, или 4-имидазолил или 2-, 3, или 4-пиридил, всеки от които фенил или хетероарил е по избор заместен с до три групи независимо избрани от халоген, CpCg алкил СГС6 алкокси, амино, и моно- или ди(С1-С6)алкиламино;
фенокси където фениловата част е по избор заместена с до три групи независимо избрани от халоген, С\ -С6 алкил, СГС6 алкокси, амино, и моно- или ди (СГС6) алкиламино; или група с формулата
където
J е Връзка,, СН2, кислород, или азот; и
Всяко г е независимо 2 или 3;
R5 е хидрокси, алкокси група с 1 - 6 Въглеродни атоми, или -О-М+ където М+ е катйон образуващ фармацевтично приемлива сол; и R8, R9, R10, RH u R12 В комбинация, представляват Водород, или 13 групи избрани от флуор, хлор, бром, трифлуорометил или нитро.
Други предпочитани съединения от изобретението са тези където Аг е заместен бензотиазол, т.е. съединения с формула • III:
III където
А е ковалетна връзка, Q-C4 алкиленова група по избор заместена с Q-Q алкил;
X е кислород, сяра или NR6, където всеки R6 е Водород, циано или алкилова група с 1-6 въглеродни атоми (която може да бъде заместен с един или повече халогени);
всички Rt, R2, R3 и R4 са независимо Водород, халоген, алкилова група с 1-6 въглеродни атоми (която може да бъде заместена с един или повече халогени), нитро, OR7 , SR7 , S(O)R7 , S(O)2 R7 , C(O)N(R7)2 , или N(R7)2, където всеки R7 е независимо водород, алкилова група с 1-6 въглеродни атоми (която може да бъде заместена с един или повече халогени) или бензил, където фениловата част е по избор
заместена с до три групи независимо избрани от халоген, С1 -С6 алкил, СГС6 алкокси, амино, и моно- или ди(С]-С6)алкиламино; фенил или хетероарил такъв като 2-, 3- или 4-имидазолил или 2-,3-, или 4-пиридил, всеки от които фенил или хетероарил е по избор заместен с до три групи независимо избрани от халоген, СГС6 алкил СГС6 алкокси, амино, и моно- или ди(СгС6)алкиламино;
фенокси където фениловата част е по избор заместена с до три групи независимо избрани от халоген, Ci -С6 алкил, СГС6 алкокси, амино, и моно- или ди (CpQ) алкиламино; или група с формулата (<рН2)г
VNx(CH2)r където
J е връзка,, СН2, кислород, или азот; и всяко г е независимо 2 или 3;
R5 е хидрокси, CpQ алкокси, или -О'М+ където М+ е катйон образуващ фармацевтично приемлива сол; и
R13, R14, R15 и R16 са независимо водород, халоген, нитро, хидрокси, СГС6 алкил, СГС6 алкокси, СГС6 алкилтио, трифлуорометил, трифлуорометокси, СГС6 алкилсулфинил или СГС6 алкилсулфонил.
В предпочитани съединения с формула III, заместителите
R13, R14, R15 и R16 в комбинация представляват един от заместителите бром, циано или нитро, един или два от заместителите флуор, хлор, хидрокси, (СГС6) алкил, (СГС6) алкокси, или трифлуорометил, или два флуора или два метила с една хидрокси група или един (СГС6) алкокси, или един от, за предпочитане, два флуора и един метил, или три флуоро групи. Специално предпочитани заместители R13, R14, Ri5 и R16 са, независимо, флуор, хлор, нитро и трифлуорометил.
В предпочитани съединения с формули II и III, А е за предпочитане метилен, метилен заместен с метилова група, или етилен.
Предпочитани съединения, съгласно формула II по-горе включват тези, където R8 е флуор, R10 е бром и R9, Rn и R12 са водороди; или тези където R8, R10, Rn и R12 са водороди и R9 е нитро група. Други предпочитани съединения с формула II включват тези, където R2 и R3 са независимо водород, халоген, повече за предпочитане хлор или флуор, СГС6 алкил, повече за предпочитане метил или етил, алкокси, повече за предпочитане метокси или етокси, амино, моно- или gi^Q-Q алкил) амино, морфолинил, пиперидин-1-ил, или пиперазин-1-ил; R8 е флуор, R10 е бром uR9, Rn и R12 са водороди; или тези, където R2 и R3 са независимо водород, халоген, повече за предпочитане хлор или флуор, С[-Сб алкил, повече за предпочитане метил или етил, алкокси, повече за предпочитане метокси или етокси, амино, моно- или ди(СГС3 алкил) амино, морфолинил, пиперидин-1-ил, или пиперазин-1-ил; R8, R10, Rn и R12 са водороди и R9 е нитро група.
Предпочитани съединения с формула III по-горе са тези където бензотиазоловата верига е заместена с нитро, един, два или три флуора, един или два хлора, или една трифлуорометилова група. Повече предпочитани съединения с формула II са тези където А е метилен, и R5 е хидрокси или Ci - С6 алкокси. Други повече предпочитани съединения от формула III са тези където R2 и R3 са независимо водород, халоген, повече за предпочитане хлор или флуор, С,-С6 алкил, повече за предпочитане метил или етил, алкокси, повече за предпочитане метокси или етокси, амино, моно- или gu(Ct-C3 алкил) амино, морфолинил, пиперидин-1-ил, или пиперазин-1-ил.
Още повече предпочитани съединения с формула III са тези където Rl3, R14 и R16 са флуор и R15 е водород.
Терминът “пролекарствена група” означава верига която е превърната in vivo в активното съединение с формула I където R5 е хидрокси. Такива групи обикновенно са известни в нивото на техниката и включват естер образуващи групи, за да се образува естерно пролекарство, такова като бензилокси, ди (С3 -С6) алкиламиноетилокси, ацетоксиметил, пивалоилоксиметил, фталидоил, етоксикарбонилоксиетил, 5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил метил, и (Ci -С8), за предпочитане Q - С6, повече за предпочитане - С3, алкокси по избор заместен с N-морфолино и амид-образуващи групи такива като ди (С3 - С6) алкиламино. Предпочитани пролекарствени групи включват С4 - С6 алкокси, повече за предпочитане Q - Q алкокси, и О'М+ където М+ представлява катйон. Предпочитани катйони включват натриев, калиев, амониев, магнезиев и калциев катйони. Където М е двувалентен катйон такъв като магнезиев или калциев, трябва да се разбира, че такива катйони ще бъдат свързани с повече от един, обикновенно два, карбоксилатни анйони образувани със съединението с формула I.
В някои ситуации, съединения с формула I могат да съдържат един или повече асиметрични въглеродни атоми, така че съединенията могат да съществуват в различни стереоизомерни форми. Тези съединения могат да бъдат, например, рацемати или оптично активни форми. В тези ситуации, единичните енантиомери, т.е. оптично активни форми, могат да бъдат получени като чисти съединения или в енатиомерен излишък, чрез асиметрична синтеза или чрез разделяне на рацемати. Разделяне на рецематите може да бъде извършено, например, по конвенционални методи, такива като кристализация в присъствието на разделящ агент, или хроматография, като се използва, например, хирална HPLC колона.
Представителни съединения от настоящото изобретение включват фармацевтично приемливи с добавяне на киселина соли на съединения където R5 включва базисен азотен атом, т.е. алкиламино или морфолинова група. В допълнение, ако съединението или пролекарството от изобретението е получено като сол чрез добавяне на киселина, свободната база може да бъде получена чрез алкализиране на разтвор на киселата сол. Обратно, ако продуктът е свободна база, адитивна сол, специално фармацевтично приемлива адитивна сол, може да бъде получена чрез разтваряне на свободна база в подходящ органичен разтворител и обработване на разтвора с киселина, в съответствие с общо приети процедури за получаване на кисели адитивни соли от алкални съединения.
Нетоксични фармацевтични соли включват соли на киселини, такива като солна, фосфорна, бромна, сярна, сулфинова, мравчена, толуенсулфонова, метансулфонова, азотна, бензоена, лимонена, винена, малеинова, йодоводородна, алканова такава като оцетна, НООС-(СН2)п-СООН, където п е 0 - 4, и други подобни. Нетоксични фармацевтични алкални адитивни соли включват соли на алкални вещества, такива като натриево, калиево, калциево, амониево, магнезиево и други подобни. Квалифицираният специалист бензохетероцикличен пръстен може да бъде прикрепен към А, чрез хетероцикличната група или чрез бензо групата на бензохетероцикличния пръстен. Представителни примери за съединения, където споменатия хетероцикличен пръстен е кондензиран с бензо група включват бензоксазолил, химазолин-2-ил, 2-бензимидазолил, хиназолин-4-ил и бензотиозолил. Оксазолът или тиазолът, кондензиран с 6-членна ароматна група, съдържаща един или два азотни атома включва позиционни изомери такива като
оксазоло[4,5-Ь] пиридин-2-ил, оксазоло[4,5-с] пиридин-2-ил, оксазоло[5,4-Ь] пиридин-2-ил, оксазоло[5,4-с] пиридин-2-ил, тиазоло[4,5-Ь] пиридин-2-ил, тиазоло[4,5-с] пиридин-2-ил, тиазоло[5,4-Ь] пиридин-2-ил, и тиазоло[5,4-с] пиридин-2-ил.
5- или 6-членните хетероциклични пръстени, за предпочитане, са ковалентно свързани с групата А чрез въглероден атом в хетероцикличия пръстен, и повече за предпочитане чрез въглероден атом между 2 хетеро атоми.
С “хетероарил” се означава ароматна пръстенна система включваща един, два или три пръстени на 5-, 6-, 7-, или 8- атоми на пръстен, където най-малко един ароматен пръстен съдържа наймалко един и до четири хетероатоми, избрани от азот, кислород или сяра. Такива хетероарилни групи включват, например, тиенил, фуранил, тиазолил, имидазолил, изоксазолил, оксазолил, пиридил, пиримидинил, изохинолинил, хинолинил, нафтиридинил, бензотиазолил, бензимидазолил и бензоксазолил. За предпочитане, хетероарилната група е прикрепена към основната молекулна верига чрез въглероден атом в хетероарилната група. Където хетероарилната група е свързана с основната верига чрез азот, съседната X група е алкиленова група.Предпочитани хетероарилни групи са моноцикличните, където пръстенът има 5 или 6 члена и съдържа или 2 азотни атома, или бициклични, където един пръстен има 5 или 6 члена и съдържа 1 или 2 азотни атома и вторият пръстен има 5,6 или 7 члена и съдържа 0, 1 или 2 азотни атома. Предпочитани хетероарилни групи са бензимидазолил, имидазопиридинил, бензотиазолил и имидазопиразинил.
Следните съединения от изобретението са осигурени за да дадат на читателя представа за съединенията включени в изобретението:
• [2-(4-бромо-2-флуоро-бензилкарбамоил)-5-хлоро-фенокси]-оцетна киселина • [5-хлоро-2-(3-трифлуорометил-бензилкарбамоил)-фенокси]-оцетна киселина • [2-(3-нитро-бензилкарбамоил)-5-хлоро-фенокси]-оцетна киселина • [5-хлоро-2-(3-флуоро-5-трифлуорометил-бензилкарбамоил)-фенокси]оцетна киселина • [5-хлоро-2-(3,4-дихлоро-бензилкарбамоил)-фенокси]-оцетна киселина • [2-(4-бромо-2-флуоро-бензилкарбамоил)-фенокси]-оцетна киселина • [2-(4-бромо-2-флуоро-бензилкарбамоил)-4-хлоро-фенокси]-оцетна киселина • [4-бромо-2-(4-бромо-2-флуоро-бензилкарбамоил)-фенокси]-оцетна киселина • [2-(4-бромо-2-флуоро-бензилкарбамоил)-4-флуоро-фенокси]-оцетна киселина • [2-(4-бромо-2-флуоро-бензилкарбамоил)-4-метил-фенокси]-оцетна киселина • [4-нитро-2-(4-бромо-2-флуоро-бензилкарбамоил)-фенокси]-оцетна киселина • [2-(4-бромо-2-флуоро-бензилкарбамоил)-5-метилсулфанил-фенокси]оцетна киселина • [2-(3-нитро-бензилкарбамоил)-4-метил-фенокси]-оцетна киселина • [2-(3-нитро-бензилкарбамоил)-4-трифлуорометокси-фенокси]-оцетна киселина • [5-флуоро-2-(3-нитро-бензилкарбамоил)-фенокси]-оцетна киселина • [2-(4-бромо-2-флуоро-бензилкарбамоил)-5-флуоро-фенокси]-оцетна киселина • [5-флуоро-2-(4-метил-3-нитро-бензилкарбамоил)-фенокси]-оцетна киселина • [2-(4-бромо-2-флуоро-бензилкарбамоил)-4,5-дифлуоро-фенокси]-оцетна киселина • [5-флуоро-2-(3-нитро-бензилтиокарбамоил)-фенокси]-оцетна киселина • [2-(4-бромо-2-флуоро-бензилтиокарбамоил)-5-флуоро-фенокси]-оцетна киселина • [4-бромо-2-(4-бромо-2-флуоро-бензилтиокарбамоил)-фенокси]-оцетна киселина • [2-(4-бромо-2-флуоро-бензилтиокарбамоил)-4-трифлуорометоксифенокси]-оцетна киселина • [2-(4-бромо-2-флуоро-бензилтиокарбамоил)-4,5-дифлуоро-фенокси]оцетна киселина • [2-(4-бромо-2-флуоро-бензилкарбамоил)-5-флуоро-4-метил-фенокси]оцетна киселина • [2-(4-бромо-2-флуоро-бензилтиокарбамоил)-5-флуоро-4-метил-фенокси]оцетна киселина • [2-(3-нитро-бензилкарбамоил)-5-флуоро-4-метил-фенокси]-оцетна киселина • [2-(3-нитро-бензилтиокарбамоил)-5-флуоро-4-метил-фенокси]-оцетна киселина • [2-(3-нитро-бензилкарбамоил)-4-бромо-5-флуоро-фенокси]-оцетна киселина • [5-(3-нитро-бензилкарбамоил)-2-флуоро-бифенил-4-илокси]-оцетна киселина • [5-(3-нитро-бензилтиокарбамоил)-2-флуоро-бифенил-4-илокси]-оцетна киселина • [2-(3-нитро-бензилкарбамоил)-4-циано-5-флуоро-фенокси]-оцетна киселина • [2-(3-нитро-бензилкарбамоил)-5-флуоро-4-морфолин-4-ил-фенокси]оцетна киселина • {5-флуоро-2[(4,5,7-трифлуоро-бензотиазол-2-илметил)карбамоил]фенокси}-оцетна киселина • {5-флуоро-2-[(4,5,7-трифлуоро-бензотиазол-2-илметил)тиокарбамоил]фенокси}-оцетна киселина • {5-флуоро-2-[(5-трифлуорометил-бензотиазол-2-илметил)-карбамоил]фенокси}-оцетна киселина • {5-хлоро-2-[(5-трифлуорометил-бензотиазол-2-илметил)-карбамоил]фенокси}-оцетна киселина
Горните съединения, по-нататък описани в примерите и другата част от описанието на изобретението по-долу, са илюстративни и не означава че ограничават по някакъв начин обхвата на планираните съединения съгласно настоящото изобретение.
Съединенията от настоящото изобретение се прилагат, спрямо пациент или субект при необходимост от лечение, самостоятелно или в комбинация с други съединения които имат подобни или различни биологични активности. Например, съединенията от изобретението могат да бъдат прилагани при комбинирана терапия, т.е. едновременно в единични или разделни дозови форми или в разделни дозови форми за часове или дни една с друга. Примери на такива комбинирани терапии включват прилагането на съединенията с формула I с други вещества използвани за лечение на хипергликемия, хиперлипидемия и диабетни усложнения.
Подходящи съединения за използване при комбинирана терапия включват за хипергликемия:
Insulin
Metformin
Troglitazone
Pioglitazone
Rosiglitazone
Darglitazone
Sulfonilureass като glipizide u glimepiride
Repaglinide алфа-глюкозидазни инхибитори такива като acarbose, miglitol
За диабетни усложнения:
АСЕ инхибитори: captopril, lisinopril, omaprilat
Ангиотензин II рецепторни антагонисти (АТ1-рецептор) такъв като candesartan, losartan, irbesartan и valsartan
ММР инхибитори
Протеин киназни С инхибитори
За антихипергликемия:
Статини такива като аторвастатин, симвастатин, правастатин, флувастатин, ловастатин, церивастатин.
фибрати такива като фенофибрат, безафибрат, ципрофибрат, гемфиброзил.
Такава комбинирана терапия може да включва, например, едновременно прилагане на съдърразширяващо лекарство, за предпочитане АСЕ инхибитор, и съединение с формула I в отделни фармацевтични състави, един фармацевтичен състав включващ както съдоразширяващото лекарство, за предпочитане АСЕ инхибитора, така и съединението с формула I, или прилагане на двете съединения по различно време. Квалифицираният специалист от областта познава други пътища за извършване на комбинрана терапия с, например, АСЕ инхибитори и съединенията с формула I.
Съединенията с обща формула I могат да бъдат прилагани орално, локално, парентерално, чрез инхалация или спрей, или ректално в дозови единични формулировки съдържащи общоприети нетоксични фармацевтично приемливи носители, добавки и разтворители. Терминът парентерално, както е използван тук включВа подкожно инжектиране, интравенозно, интрамускулно, интрастернално инжектиране или инфузионни техники. В допълнение, осигурен е фармацевтичен състав включващ съединения с обща формула I и фармацевтично приемлив носител. Едно или повече съединения с обща формула I могат да присъстват заедно с един или повече нетоксични фармацевтично приемливи носители и/или разредители и/или добавки и ако е желателно други активни компоненти, фармацевтичните състави, съдържащи съединения с обща формула I могат да бъдат в подходяща форма за орално използване, например, като таблетки, пастила, хапчета за смукане,водни или маслообразни суспензии, диспергируеми прахове или гранули, емулсия, твърди или меки капсули, сиропи или елексири.
Състави предназначени за орално използване могат да бъдат получени, съгласно всеки известен от нивото на техниката метод за производството на фармацевтични състави и такива състави могат да съдържат едно или повече вещества избрани от групата, включваща подслаждащи вещества, ароматизиращи агенти, оцветяващи вещества и консервиращи агенти по такъв начин, че да се осигурят фармацевтично изискани и с приятен вкус препарати. Таблетките съдържат активния компонент в смес с нетоксични фармацевтично приемливи ексципиенти, които са подходящи за производството на таблетки. Тези ексципиенти могат да бъдат например, инертни разредители, такива като калциев карбонат, натриев карбонат, лактоза, калциев фосфат или натриев фосфат; гранулиращи и диспергиращи вещества, например, царевично нишесте или алгинова киселина; свързващи вещества, например, нишесте, желатин или акация, и мазилни вещества, например, магнезиев стеарат, стеаринова киселина или талк. Таблетките могат да бъдат непокрити или могат да бъдат покрити по известни техники за да се забави разпадането и абсорбцията в гастроинтестиналния тракт и затова осигуряват забавено действие за по-продължителен период. Например, за отлагане във времето може да бъде използвано такова вещество като глицерил моностеарат или глицерил дистеарат.
Съставите за орално използване могат също да бъдат представени като твърди желатинови капсули, в които активният компонент е смесен с инертен твърд разредител, например, калциев карбонат, калциев фосфат или каолин, или като меки желатинови капсули, в които активния компонент е смесен с вода или маслена среда, например, фъстъчено масло, течен парафин или маслинено масло.
Водните суспензии съдържат активните вещества в смес с ексципиенти подходящи за производство на водни суспензии. Такива ексципиенти са суспендиращи вещества, например, натриева карбоксиметилцелулоза, метилцелулоза, хидропропилметилцелулоза, натриев алгинат, поливинилпиролидон, трагант, акациева смола; диспергиращи или омокряиди вещества могат да бъдат природносъществуващ фосфатид, например, лецитин, или кондензационни продукти на алкилен оксид с мастни киселини, например, полиоксиетилен стеарат, или кондензационни продукти на етилен оксид с алифатни алкохоли с дълга верига, например, хептадекаетиленоксицетанол, или кондензационни продукти на етилен оксид с полуестери, получени от мастни киселини и хекситол, такива като полиоксиетилен сорбитол моноолеат, или кондензационни продукти на етиленоксид с полуестери получени от мастни кисели и хекситол анхидриди, например полиетилен сорбитан моноолеат. Водните суспензии могат също да съдържат едно или повече консервиращи вещества, например, етил, или п-пропил рхидроксибензоат, едно или повече оцветяващи вещества, едно или повече ароматизиращи вещества и едно или повече подслаждащи вещества, такова като захароза или захарин.
Маслените суспензии могат да бъдат образувани чрез суспендиране на активните вещества в растително масло, например, arachis масло, маслинено масло, сусамено масло или кокосово масло, или в минерално масло такова като течен парафин. Маслените суспензии могат да съдържат сгъстяващо вещество, например, пчелен восък, твърд парафин или цетилов алкохол. Подслаждащите вещества такива като тези споменати по-горе, и ароматизиращите вещества могат да бъдат добавени за да се осигурят прятни на вкус орални препарати. Тези състави могат да бъдат консервирани чрез добавянето на антиоксидант, такъв като аскорбинова киселина.
Диспергируеми прахове и гранули, подходящи за получаване на водни суспензии чрез добавянето на вода, осигуряват активния компонент в смес с диспергиращо или омокрящо вещество, суспендиращо вещество и един или повече консерванти. Подходящи диспергиращи или омокрящи вещества и суспендиращи вещества са конкретизирани чрез тези споменати вече по-горе. Могат също да присъстват допълнителни ексципиенти, например, подслаждащи, ароматизиращи и оцветяващи вещества.
фармацевтичните състави от изобретението могат също да бъдат под формата на емулсии масло във вода. Маслената фаза може да бъде растително масло, например, маслинено масло или arachis масло, или минерално масло, например, течен парафин или смеси от тях. Подходящи емулгиращи вещества могат да бъдат природно съществуващи смоли, например, акациева смола или трагант, природно съществуващи фосфатиди, например соя, лецитин, и естери или полуестери получени от мастни киселини и хекситол, анхидриди, например, сорбитан моноолеат и кондензационни продукти на споменатите полуестери с етилен оксид, например, полиоксиетилен сорбитан моноолеат. Емулсиите могат също да съдържат подслаждащи и ароматизиращи вещества.
Сиропи и еликсири могат да бъдат образувани с подслаждащи вещества, например, глицерил, пропилей гликол, сорбитол или захароза. Такива състави също могат да съдържат деемулгиращи, консервиращи и ароматизиращи и оцветяващи вещества, фармацевтичните състави могат да бъдат под формата на стерилна инжекционен водна или маслообразна суспензия. Тази суспензия може да бъде образувана в съответствие с известното ниво на техниката като се използват тези подходящи диспергиращи или омокрящи вещества и суспендиращи вещества, които бяха споменати по-горе. Стерилният инжекционен препарат може също да бъде стерилен инжекционен разтвор или суспензия в нетоксичен парентерално приемлив разредител или разтворител, например, като разтвор в 1,3-бутандиол. Между приемливите разтворители и разтворителите, които могат да бъдат използвани са вода, разтвор на Рингер и изотоничен разтвор на натриев хлорид. В допълнение, стерилни, опеделени масла са общоприето приложими като разтворител или суспендираща среда. За тази цел може да бъде използвано всяко определено приятно масло включващо синтетични моно- или диглицериди. В допълнение, мастни киселини, такива като олеинова киселина намират приложение при получаването на инжекционни вещества.
Съединенията с обща формула I също могат да бъдат прилагани под формата на суппозитории за ректално приложение на лекарството. Тези състави могат да бъдат получени чрез смесване на лекарството с подходящ недразнещ ексципиент, който е твърдо вещество при обикновени температури , но течен при ректална температура и затова ще се стопи в ректума за да се освободи лекарството. Такива материали са кокосово масло и полиетиленгликоли.
Съединенията с обща формула I могат да бъдат прилагани парентерално В стерилна среда. Лекарството, в зависимост от разтворителя и използваната концентрация, може да бъде суспендирано или разтворено в разтворителя. Изгодно добавки, такива като локални анестетици, консервиращи и буфериращи вещества, могат да бъдат разтворени в разтворителя.
Дозови нива от порядъка на от около 0.1 mg до около 140 mg на килограм телесно тегло на ден са полезни при лечението на горе-отбелязаните състояния (около 0.5 mg до около 7 g на пациент на ден). Количеството на активния компонент което може да бъде комбинирано с материалите на носителя за да се произведе единична дозова форма варира в зависимост от обработвания организъм и специалния начин на приложение. Дозовите единични форми обикновенно съдържат между от около 1 mg до около 1000 mg активен компонент.
Би трябвало да се разбере, обаче, че специфичното дозово ниво за всеки отделен пациент ще зависи от разнообразни фактори включващи активността на използваното специфичното съединение , възрастта, телесното тегло, общото здавословно състояние, пола, диетата, време на прилагане, начин на прилагане, и скорост на отделяне, лекарствената комбинация и сериозността на специалното заболяване за което се провежда терапия.
Съединенията от настоящото изобретение могат да бъдат получени чрез използване на известни химически реакции и процедури. Общи методи за синтезиране на съединенията са представени по-долу. Би трябвало да се разбира, че природата на заместителите изисква за желаното зададено съединение често да се определя предпочитания метод за синтез. Всички променливи групи на тези методи са описани в общото описание, ако те не са специално определени по-долу. По-подробните процедури за специалните примери са представени по-долу в експерименталната част.
Методи за получаване
Изобщо, съединенията от изобретението, където X във формула I е кислород или сяра могат да бъдат удобно получени от заместена салицилова киселина, като се използва общата схема А изложена по-долу.
Схема А
В този метод верига IV на заместената салицилова киселина се активира и свързва с амин. Някои примери за активиращи методи, добре известни на квалифицирания специалист от областта, включват образуване на кисели хлориди или смесени анхидриди и използването на свързващи реагенти такива като 1,3дициклохексилкарбодиинид (DCC). Преглед на такива методи може да бъде намерен в Bodanszky, М. Principles of Peptide Synthesis; SpringerVerlag: New York, 1984. Разбира се, че избора на използвания свързващ метод ще зависи от такива фактори като съвместимостта на функционалната група и желания мащаб. Изобщо, когато се използва незащитена салицилова киселина, е подходящо за образуването на киселинен хлорид, да се използва тионил хлорид. Следващо добавяне на амин V, в присъствието на аминова база като триетиламин или пиридин в апротонен разтворител като дихлорметан, осигурява амид VI. Алтернативно, водни или двуфазни реакционни условия могат да бъдат използвани с неорганична база, такава като натриев хидроксид или калиев карбонат. Тази реакция, известна като реакция на Schotten-Baumann, е представена в Bioorg. Med. Chem. Letters 1994, 4, 335. Въвеждането на оцетната киселина във веригата осигурява производно на феноксиоцетна киселина VII, обикновено се извършва като се използва алкилиращ агент като етил бромоацетат или натриева 2-хлорооцетна киселина във воден ацетонов разтвор с алкално вещество като калиев карбонат. Използването на безводни реакционни условия при друг метод също са полезни и добре известни на квалифицирания специалист от областта на органичния синтез. Ако амидният продукт VIII е желан, междинният естер VII може да бъде хидролизиран до киселината като се използват водно кисели или алкални условия. Тиоамидни производни X могат да бъдат получени от съответните амиди IX чрез обработване с реагенти като двуфосфорен пентасулфид в апротонен разтворител като толуен. Тиоамидните продукти X могат да бъдат получени по аналогичен начин на амидния продукт VIII. Междинният естер IX може да бъде хидролизиран до киселина като се използват водно кисели или алкални условия.
Ако желаната заместена салицилова киселина не е лесно достъпна, тя може да бъде получена като се използват известни методи. Един полезен метод е изложен в схема В, където 2флуоробензоена киселина XI се обработва с алкално вещество като натриев хидроксид в 1,3-диметил-2-имидазолидинон (DMI) при повишени температури (за предпочитане около 135°С).
XI IV
Схема В
Изобщо, междинните съединения IV където един omRM е арил или хетероарил могат да бъдат синтезирани като се използват добре установени свързващи реакции катализирани с преходен метал, като реакциите на Suzuki и Stille. Разбира се, че може да бъде необходимо, в зависимост от специфичния химизъм, да се използва защитна група, Р. Използването на тези общи методи е показано в Protective Groups in Organic Synthesis, Second Edition, T. W. Green and P. G. M. Wuts, John Wiley and Sons, New York, 1991.
В реакцията на Suzuki, както е изложено в схема С, по избор заместен арил халид XII може да бъде обработен с арил- или хетероарилборна киселина и паладиев катализатор за да се осигурят заместени производни на салицилова киселина XIII. Тези реакции много често се осъществяват в смес на етерни или алкохолни разтворители с водно алкално вещество в присъствието на паладиев катализатор, като Pd(OAc)2, Pd(OAc)2 w/ Pph3 или Pd(PPh3)4 , както е описано в Tetrahedron Lett. 1988, 39, 4467, J. Org. Chem. 1999, 64, 1372 and Heterocycles 1992, 34, 1395. Отнемането на защитата, ако е необходимо, може да бъде осъществено като се използват известни методи за да се осигури междинното съединение XIV. Общ преглед на напречни свързвания no Suzuki между борни киселини и арилови халиди може да бъде открит в Miyaura, N; Suzuki, A. Chem. Rev. 1995, 95, 2457.
Схема C
В допълнение, реакцията на Stille също служи като общ метод за контролирана синтеза на заместване на междинните съединения на салицилова киселина XIV, както е отбелязано в схема D по-долу. В този метод, веригата на салициловата киселина може да служи като органичен вид или арилов халид. Производното на калаената салицилова киселина XV удобно се получава от съответния арилбромид Аг-Вг (XII) чрез обработване с хексаметилдитин (HMDT) и паладиев катализатор такъв като Pd(PPh3)4. След това, това калаено междинно съединение може да бъде обработено с разнообразие от партньори (т.е. винил/алилови халиди, винил трифлати, арил/хетероарилови халиди и ацилови халиди, XVI) в присъствието на паладиев катализатор за да се осигурят желаните арил- или хетероарил свързани междинни съединения на салициловата киселина (XIII). Обратно, производното на з халосалициловата киселина (XII) може да бъде обработено с ф разнообразие от калаени реагенти при условията на Stille за да се осигурят желаните заместени салицилови киселини (XIII). За разглеждане на такъв химизъм виж: (a) Heterocycles 1988, 27, 1585, (b) Synth. Comm. 1992, 22, 1627, (с) Synnlett 1993, 771, (d) Helv. Chim. Acta 1993, 76, 2356 (e) J. Org. Chem. 1994, 59, 4250 and Farina, V. ; Krishnamurthy, V.; Scott, W., Organic Reactions, 1998, 50, 1-652.
Схема D
Реакции катализирани с преходен метал също могат да бъдат използвани за съединяване на арил- или хетероарилови халиди с амини, алкохоли и сяра съдържащи съединения за да се образуват съответните арил- и хетероарил анилин, етер и тиоетерни производни. Общата процедура за синтезата на междинните съединения където един от е -Ν (Н) R7 е изобразена на схема Е по-долу. Обикновенно арил бромидът или хлоридът XII се обработва с хетероатом съдържащ междинното съединение XV, алкално вещество като калиев терциерен-бутоксид или цезиев карбонат, паладиев катализатор като Pd2 (dba)3 или (DPPF) PdCl2 и лиганд такъв като BINAP или DPPF в толуен или тетрахидрофуран при повишени температури, обикновенно 50 - 150°С за да се получи желаното междинно съединение XVI.
RrNH2
BINAP
XV CsjjCOj toluene, 100 °C
Схема Е
По-подробно описание на този химизъм може да бъде открит в: (a) J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1998, 2615, (b) Acc. Chem. Res. 1998, 31, 805, (c) Tetrahedron Letters, 1997, 38, 6359.
В допълнение към синтезата на заместените междинни съединения на салициловата киселина, също могат да бъдат използвани свързващи реакции катализирани от преходен метал, за да се получат зададените съединения от перспективните междинни съединения. Например, както е показано в схема F, обработване на междинния бромид XVII с арил или хетероарил борна киселина или калаени междинни съединения, R-М, като се използват условия за свързане посредством Pd осигурява желания арил или хетероарилов продукт XVIII. Изобщо, полезността на този метод се определя от леснината на синтезата на предимствените междинни съединения от вида XVII и достъпността на арил и хетероарил борни киселини и калаени производни.
XVII
R-M
XVIII
Схема F
Квалифицираният специлист от областта ще признае, че изходните материали и реакционните условия могат да бъдат променяни, последователността на реакциите променяна, и че могат да бъдат използвани допълнителни етапи за получаване на съединенията обхванати от настоящото изобретение, както е показано в следващите примери. В някои случаи, може да бъде необходима защита на известни реактивни функции за да се постигнат някои от горните трансформации. Изобщо, необходимостта от такива защитни групи, както и необходими условия за прикрепване и отцепване на такива групи ще бъдат очевидни за квалифицирания специалист от областа на органичния синтез.
Разкритията на всички статии и публикации споменати в това описание, включително патенти, са въведени тук чрез цитиране.
Получаването на съединенията от настоящото изобретение е показано по-нататък чрез следващите примери, които не би трябвало да се тълкуват като ограничаващи обхвата на изобретението или същността на специфичните процедури и описаните съединения в тях.
Пример 1 [2-(4-бромо-2-флуоро-бензилкарбамоил)-5-хлоро-фенокси]-оцетна киселина.
Етап 1: Г4-(4-бромо-2-флуоро-бензил)-4-хлоро-2-хидрокси-бензамид:
Разтвор на 5-хлоро-2-хидрокси-бензоена киселина (20.0 g,
116 mmol) в хептан (232 ml, 0.5 М) се обработва с тионил хлорид (25.4 ml, 348 mmol) и загрява до 60 °C за 6 часа. След охлаждане до стайна температура, разтворът се концентрира при понижено налягане за да се получи 5-хлоро-2-хидрокси-бензоил хлорид като гъсто жълто масло (22 g) което се използва без по-нататъшно пречистване.
Разтвор на 5-хлоро-2-хидрокси-бензоил хлорид (4.00 g,
23.2 mmol) в дихлорметан (46 ml, 0.5 М) се обработва с триетиламин (6.46 ml, 46.4 mmol) и 4-бромо-2-флуоробензиламин (6.10 g, 30.1 mmol). След разбъркване при стайна темперагура в продължение на 16 часа, разтворът се промива последователно с 2N НС1 и наситен воден NaCl. Органичният слой се суши над Na2SO4, филтрува се и се концентрира. Пречистване чрез MPLC (10-50% етил ацетат в хептан, 23 ml/min, 70 min) дава Ь1-(4-бромо-2-флуоро-бензил)-4-хлоро-2хидрокси-бензамид като бяло кристално твърдо вещество (4.4 g, 53%) : т.т. 159-161 °C; Rf 0.49 (30 % етил ацетат в хептан);
lH NMR (DMSO-ds> 300 MHz) 5 12.56 (br
s, 1 Η) , 9.28 (br t, J = 5.4 Hz, 1 H) , 7.88 (d, J = 6.0 Hz, 1 H) , 7.50 (dd, = 9.9 Hz, J2 = 1.8 Hz, 1 H) , 7.37 (dd, J2 = 8.4 Hz, J2 = 1.8 Hz, 1 H) , 7.33 (dd, J2 = 15.9 Hz, J2 = 8.1 Hz, 1 H) , 6.99-6.93 (m, 2 H) , 4.50-4.46 (m, 2 H) . ESI-LC/MS m/z calcd for C14H10BrClFNO2: 358.6 ; found 360.0 (M + 1)*. Anal, calcd for C14H10BrClFNO2: C, 46.89; H, 2.81: N, 3.91; Cl, 19.78. Found C, 46.89; H, 2.81; N, 3.90; Cl, 19.73.
calcd for = изчислено за; found = намерено ; anal, calcd for=аналитично изчислено за
Ο
F
Eman 2: [2-(4-бромо-2-флуоро-бензилкарбамоил)-5-хлоро-фенокси]-оцетна киселина етилов естер
Разтвор на Ь1-(4-бромо-2-флуоро-бензил)-4-хлоро-2-хидроксибензамид (3.25 g, 9.06 mmol) в ацетон (45 ml, 0.2 М) се обработва с воден К2СО3 (2М, 6.8 ml, 14 mmol) и етил бромоацетат (1.2 ml, 11 mmol). След загряване до 50 °C за 8 часа, разтворът се охлажда до стайна температура и се концентрира при понижено налягане докато се отдели повечето от ацетона. Разтворът се подкислява до pH 1-2 с 2N НС1, разрежда се с етил ацетат и се промива с наситен воден разтвор на NaCl. Органичният слой се суши над Na2SO4, филтрува се и се концентрира. Пречистване чрез MPLC (1060% етил ацетат в хептан, 23 ml/min, 70 min) дава [2-(4-бромо-2флуоро-бензилкарбамоил)-5-хлоро-фенокси]-оцетна киселина етилов естер като бяло кристално твърдо вещество (3.78 g, 94%): т.т. 126-127 °C ; Rf 0.61 (50 % етил ацетат в хептан);
'.50% ethyl acetate in heptane); LH NMR (DMSO-d6>> 300 MHz) δ 8.90
(t, J = 6 Hz, 1 H), 7.82 (d) J = 8.4 Hz, 1 H), 7.52-7.47 (m, 1 H) , 7.39-7.31 (m, 2 H) , 7.28 (d, J = ‘1.8 Ηζ,^ί H) , 7.14 (dd, = 8.4 Hz, J2 = 1.8 Hz, 1 H) , 5.00, (s, 2 H) , 4.49 (d, J = 5 Hz,
H) , 4.18 (q, J = 7.2 Hz, 2 H) , 1.18 (t, J = 6.6 Hz, 3 H) .
ESI-LC/MS m/z calcd for Cl8HlsBrClFNO4: 444.7 ; found 446.0 (M +
1)*. Anal, calcd for С19Н15ВгС1ГМО4: C, 48.62; H, 3.63; N,
3.15; Cl, 15.95, Found C, 48.57; H, 3.63; N, 3.11; Cl, 16.00.
calcd for = изчислено за ; found = намерено ; anal, calcd for=аналитично изчислено за
Eman 3: [2-(4-бромо-2-флуоро-бензилкарбамоил)-5-хлоро-фенокси]-оцешна киселина
Разтвор на [2-(4-бромо-2-флуоро-бензилкарбамоил)-5-хлорофенокси]-оцетна киселина етилов естер (3.20 g, 7.20 mmol) в етанол (36 ml, 0.2 М) се охлажда до 0°С и се обработва с водна NaOH (1.25М, 28.8 ml, 36.0 mmol). След разбъркване в продължение на 30 минути, разтворът се затопля до стайна температура и разбърква допълнително 4 часа. След това, разтворът се подкислява до pH 12с 2N НС, разрежда се с етил ацетат и се промива с наситен воден разтвор на NaCl. Органичният слой се суши над Na2SO4, филтрува се и се концентрира, за да се получи [2-(4-бромо-2-флуоробензилкарбамоил)-5-хлоро-фенокси]-оцетна киселина като бяло кристално твърдо вещество (2.91 g, 97%) : т.т. 184-185 °C; Rf 0.31 (20 % метанол в дихлорометан);
lH NMR (DMSO-ds 300 MHz) 5 13..40 (br s ,· 1 Η), 9.05, (t, J = 5.7 Hz. 1 H) , 7.33, (d, J = 3.4 Hz,
H) , 7.43 (d, J = 10.5 Hz, 1 Hz) , 7.38-7.32 (m, 2 Hj , 7.26 (d, J = 1.8 Hz, 1 H) , 7.13 (dd, = 8.4 Hz, J2 = 1.5 Hz, 1 H) ,
4.91 (s, 2 H), 4.49 (d, J = 5.7 Hz, 2 H). ESI-LC/MS m/z calcd for C16Hu3rClFNO4: 416.6; found 418.0 (M + D*. Anal, calcd for ClsH,23rClFNO4: C, 46.13; H, 2.90; N, 3.36; Cl, 17.02. Found C, 46.04; H, 2.89; N, 3.31; Cl, 17.09.
calcd for = изчислено за; found = намерено; anal, calcd for=аналитично изчислено за
Пример 2 (2-бензилкарбамоил-5-хлоро-фенокси)-оцетна киселина
(2-бензилкарбамоил-5-хлоро-фенокси)-оцетна киселина се получава по начин аналогичен на този изложен в пример 1, с изключение на това, че бензиламин се използва на мястото 4-бромо2-флуоробензинамин хидрохлорид в етап 1: т.т. 145-146 °C; Rf 0.48 (20 % метанол в дихлорометан);
lH NMR (DMSO-ds 300 MHz) δ 13.37 (s, 1 Η),
9.09 (0, J = 6.0 Hz, 1 Η) , 7.86 (α, J = 8.4 Hz, 1 H) , 7.34-7.13
(m, 6 Η) , 7*. 14 (dd, J, = 8.4 Hz, J2 = 1.8 Hz, 1 H) , 4.92 (S, 2
Η), 4.50 (d, J = 6.0 Hz, 2 H) . ESZ-LC/MS m/z calcd for
с.Д:-:..с1но, : 319.74; Found 313.0 (М-l)'. Anal. calcd for
С г* * ** *ΙΟ : C,60.10; H, 4.41; N, 4.38; Cl, 11.09. Found C,
60.03; Η, 4,49; N, 4.36; Cl, 11.05.
calcd for = изчислено за; found = намерено ; anal, calcd for=аналитично изчислено за
Пример 3 [5-хлоро-2-(3-флуоро-бензилкарбамоил)-фенокси]-оцетна киселина
[5-хлоро-2-(3-флуоро-бензилкарбамоил)-фенокси]-оцетна киселина се получава по начин аналогичен на този изложен в пример 1, с изключение на това, че 3-флуоробензиламин се използва на мястото на 4-бромо-2-флуоробензиламин хидрохлорид в етап 1: път. 155 °C; Rf 0.43 (20 % метанол в дихлорометан);
ХН NMR (DMSO-dg 300 MHz) δ 10.81 (br s, 1 H) , 7.73 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 7.34-7.27 (m, 1 H) , 7.19-7.11 (m, 2(H) , 7.05 (dd, J, = 8.3 Hz, J2 = 1.7 Hz, 1 H) , 6.99 (dt, J, = 8.3 Hz, J2 = 2.0 JJZ, 1 H) , 4.51-4.47 (tn, 4 H) . ESI-LC/MS m/z calcd for Cl6Hl3ClFNO4: 337.7; Found 336, 338.0 (M-l, M+l)-. Anal, calcd C1SH1SC1FNOS: C, 54.02; H, 4.25; N, 3.94; Cl, 9.97. Found C,.53.94; H, 3.75; N, 3.91; Cl, 9.99.
calcd for = изчислено за; found = намерено ; anal, calcd юг=аналитично изчислено за
Пример 4 [5-хлоро-2-(3-трифлуорометил-бензилкарбамоил)-фенокси]-оцетна киселина
[5-хлоро-2-(3-трифлуорометил-бензилкарбамоил)-фенокси]оцетна киселина се получава по начин аналогичен на този изложен в пример 1, с изключение на това, че 3-(трифлуорометил)-бензил амин се използва на мястото на 4-бромо-2-флуоробензиламин хидрохлорид в етап 1: т.т. 179-181 °C; Rf 0.76 (20 % метанол в дихлорометан);
ХН NMR (DMSO-de 300 MHz) δ 13.36 (br s, 1 H) , 9.17 (t, J = 6.2 Hz, 1 H) , 7.84 (d, . J = 8.1 Hz, 1 H), 7.67-7:52 (m, 4 H) , 7.27 (d, J = 1.8 Hz, 1 H) , 7.15 (dd, J4 = 8.3 Hz, J2 = 2.0 Hz, 1 H) , 4.93 (s, 2 H) , 4.59 (d, J = 6 Hz, 2 H) . SSILC/MS m/z calcd for C17H15C1F3NO4; 387.7; Found 388.0 (M+l)*. Anal, calcd for C17H1SC1F3NO4: ' C, 52.66; H, 3.38; N, 3.61; Cl, 9.14. Found C, 52.57; H, 3.39; N, 3.55; Cl, 9.21.
calcd for = изчислено за; found = намерено ; anal, calcd for=аналитично изчислено за
Пример 5 [2-(3-нитро-бензилкарбамоил)-5-хлоро-фенокси]-оцетна киселина
С
Q [2-(3-нитро-бензилкарбамоил)-5-хлоро-фенокси]-оцетна киселина се получава по начин аналогичен на този изложен в пример 1, с изключение на това, че 3-нитробензиламин хидрохлорид се използва на мястото на 4-бромо-2-флуоробензиламин хидрохлорид в етап 1: т.т. 200°С ; Rf 0.25 (20 % метанол в дихлорометан); ]Н NMR (DMSO-dx300
MHz) δ 13.35 (br s, 1 h; 1, 9.21 (br t, J = 5.4 Hz, : 1 H) , 8 . 18
(br S, 1 H), 8.05-8.07 (m, 1 H), 7 .82 (d, J = 8.4 Hz, 1 H) ,
7.31 (t, J = 9.3 Hz, 1 H ), 7.60 (t, J = 7.8 Hz, 1 H) , 7.25 (d,
J = 2.1 Hz, 1 H) , 7.13 (dd, JL = 8 .4 Hz, J2 = 1.8 Hz, 1 H) ,
4.31 ( = , 2 H) , 4.61 (d, J = 6.3 Hz, 2 H). ESI-LC/MS m/z calcd
for C..H. ,C1N,OS: 3 64.1; Found 365. 0 (M+l) ’. Anal. calcd for
с1вн1; jClN-Og: C, 52.96; H, 3.59; N, 7. 63; Cl, 9.72. Found C,
52.63; И, 3.64; N, 7.60; Cl, 9.81.
calcd for = изчислено за ; found = намерено ; anal, calcd for=аналитично изчислено за
Пример 6 [5-хлоро-2-(4-хлоро-бензилкарбамоил)-фенокси]-оцетна киселина
[5-хлоро-2-(4-хлоро-бензилкарбамоил)-фенокси]-оцетна киселина се получава по начин аналогичен на този изложен в пример 1, с изключение на това, че 4-хлоробензил амин хидрохлорид се използва на мястото на 4-бромо-2-флуоробензиламин хидрохлорид 6 етап 1: път. 184-186°С ; Rf 0.49 (20 % метанол в дихлорометан);
LH NMR (DMSO-ds
300 MHz) δ 13.34 ( br S, 1 SH) , 9.10 (t, J = 6.2 Hz, 1 H) , 7.84 (d, J = 8.4 Hz, 1 H) , 7.35 (s, 4 H) , 7.25 (df^J = 1.8 Hz, 1 H) , 7.13 (dd, J2 = 8.3 Hz, J2 = 2.0 Hz, 1 H) , 4.91 (s, 2 H) , 4.48 (d, J = 6 Hz, 2 H) . ESI-LC/MS m/z calcd for C1SHUC12 NO,: 354.2; Found 354.0, 355.0 (M, М+1Г. Anal. calcd for C15H,3C12 NO,: C, 54.26; H, 3.70; N, 3.95; Cl, 20.02. Found C, 54.30;
H, 3.74; Ν, 3.90; Cl, 20.10.
calcd for = изчислено за; found = намерено; anal, calcd for=аналитично изчислено за
Пример 7 [2-(4-бромо-бензилкарбамоил)-5-хлоро-фенокси]-оцетна киселина
[2-(4-бромо-бензилкарбамоил)-5-хлоро-фенокси]-оцетна киселина се получава по начин аналогичен на този изложен в пример 1, с изключение на това, че 4-бромобензиламин хидрохлорид се използва на мястото на 4-бромо-2-флуоробензиламин хидрохлорид в етап 1: т.т. 172-173°С; Rf 0.63 (20 % метанол в дихлорометан);
lH NMR (DMSOds 300 MHz) δ 9.10 (t, J = 5.6 Hz, 1 H), 7.84 (d, J = 8.4 Hz, 1
H) , 7.50-7.46 (m, 2 H) , 7.30-7.24 (m, 3 H) , 7.13 (dd, Jx = 8.4
Hz, J2 = 2.0 Hz, 1 H) , 4.91 (s, 2 H) , 4.46 (d, J = 5.7 Hz,· 2
H) . ESI-LC/MS m/z calcd for ClgHuBrClNO4: 398.6; .Found 399.0 (M+l)*, 400 (M+2)’. Anal, calcd for ClgHuBrClNO4: C, 48.21; H, 3.29; N, 3.51; Cl, 17.79; Br, 40.09. Found C, 48.53; H, 3.70; N, 3.21; Cl, 17.89; Br, 40.32.
calcd for = изчислено за; found = намерено; anal, calcd юг=аналитично изчислено за
Пример 8 [5-хлоро-2-(4-метокси-бензилкарбамоил)-фенокси]-оцетна киселина
[5-хлоро-2-(4-метокси-бензилкарбамоил)-фенокси]-оцетна киселина се получава по начин аналогичен на този изложен в пример 1, с изключение на тоВа, че 4-метоксибензиламин хидрохлорид се използва на мястото на 4-бромо-2-флуоробензиламин хидрохлорид в етап 1: т.т. 178-179°С; Rf 0.80 (20 % метанол в дихлорометан); !Н
NMR (acetone-ds 300 MHz) δ 9.02 (br s, 1 H), 8.09 (d, J = 9.4
Hz, 1 Η), 7.32 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.25 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 7.15 (dd, J,-'= 8.6 Hz, J2 = 1.8 Hz, 1 H) , 6.85 (dd, J, = 6.6 Hz, J2 = 2.1 Hz, 2 H) , 5.0 (s, 2 H) , 4.54 (d, J = 6 Hz, 2 H) , 3.76 (s, 3 H) . ESI-LC/MS m/z calcd for C2oH22C1NOs: 349.8; Found
350.0 (M+l)*. Anal, calcd for C20H22ClNO5: C, 58.38; Η, 4.61;
N, 4.00. Found C, 58.35; H, 4.75; N, 3.87.
acetone = ацетон; calcd for = изчислено за ; found = намерено ; anal, calcd for=аналитично изчислено за
Пример 9 [5-хлоро-2-(4-трифлуорометокси-бензилкарбамоил)-фенокси]-оцетна киселина
[5-хлоро-2-(4-трифлуорометокси-бензилкарбамоил)-фенокси]оцетна киселина се получава по начин аналогичен на този изложен в пример 1, с изключение на това, че (4-трифлуорометокси)-бензил-амин се използва на мястото на 4-бромо-2-флуоробензиламин хидрохлорид в етап 1: т.т. 184-185°С; Rf 0.41 (20 % метанол в дихлорометан);
lH NMR (DMSO-ds 300 MHz) δ 9.18 (t, J = 6 Hz,
1H), 7.85 (J = 8.4 Hz, 1H), 7.47-7.42 (m, H) , 7.32-7.26 (m,
H) , 7.14 (dd, J2 = 8.4 HZ, J2 = 1.8 Hz, 1 H) , 4.92 (s, 2 H) ,
4.53 (d, J = 6 Hz, 2 H) . ESI-LC/MS m/z calcd for C17H12C1F3NO5:
403.7; Found 404.0 (M+l)\ calcd for = изчислено за ; found = намерено
Пример 10 [5-хлоро-2-(2,6-дифлуоро-бензилкарбамоил)-фенокси]-оцетна киселина
[5-хлоро-2-(2,6-дифлуоро-бензилкарбамоил)-фенокси]-оцетна киселина се получава по начин аналогичен на този изложен в пример 1, с изключение на това, че 2,6-дифлуоробензиламин хидрохлорид се използва на мястото на 4-бромо-2-флуоробензиламин хидрохлорид в етап 1: т.т. 188-190°С; Rf 0.76 (20 % метанол в дихлорометан);
lH NMR (acetone-ds 300 MHz) δ 8.86 (br s, 1
Н) , 8.07 (d, J = = 8.4 Hz, 1 H), 7.37 (dt, Jx = 7.2 Hz, J2 = 1.8
Hz , 1 Η), 7.24 I [d, J = 1 .5 Hz, 1 H) , 7.15 (dd, J. = 8 .6 Hz, J2
= 1 , .5 Hz, 1 Η) , 6.99 (t, J = 7.8 HZ, 1 H), 4.97 (s, 2 H) , 4.69
(d, J = 5.1 Hz, 2 H) . ESI-LC/MS m/z calcd for C1SH12C1F2 NO,:
355. .72; Found 356 (M+l) Anal, calcd for C15H12C1F2 NO,: C,
54.02; Н, 3.40; N, 3.94; Cl, 9.97. Found С, 53.43; Н,. 3.46; N, 3.83; С1, 9.82.
acetone = ацетон; calcd for = изчислено за ; found = намерено ; anal, calcd for=аналитично изчислено за
Пример 11 [5-хлоро-2-(3-флуоро-5-трифлуорометил-бензилкарбамоил)-фенокси]оцетна киселина
[5-хлоро-2-(3-флуоро-5-трифлуорометил-бензилкарбамоил)фенокси]-оцетна киселина се получава по начин аналогичен на този изложен В пример 1, с изключение на това, че З-флуоро-5(трифлуорометил)-бензиламин се използва на мястото на 4-бромо-2флуоробензиламин хидрохлорид в етап 1: път. 160-162°С; Rf 0.42 (20 % метанол в дихлорометан);
*Н NMR (DMSO-de 300 MHz) δ 13.34 (br s, 1 H) , 9.16 (t, J = 6 Hz, 1 H) , 7.83 (d, J = 8.7 Hz, 1 H) , 7.55Φ 7.47 (m, 3 H) , 7.27 (d, J = 2.1 Hz, 1 H) , 7.14 ( dd, = 3.4
Hz, J2 = 1.8 HZ, 1 H) , 4.93 (s, 2 H) , 4.59 (d, J = 6.3 Hz, 2 H) . ESI-LC/MS m/z calcd for C17H12CLF4NO4; 405.73 ; Found 406.0 (M+1)*. Anal, calcd C.7H,,C1F4NO4 : C, 50.32; H, 2.98; N, 3.45; Cl·, 3.74. Found C, 50.28; H, 3.01; N, 3.40; Cl, 8.79.
calcd for = изчислено за ; found = намерено ; anal, calcd for=аналитично изчислено за
Пример 12 [2-(3,5-бистрифлуорометил-бензилкарбамоил)-5-хлоро-фенокси]-оцетна киселина
[2-(3,5-бистрифлуорометил-бензилкарбамоил)-5-хлоро-фенокси]-оцетна киселина се получава по начин аналогичен на този изложен в пример 1, с изключение на това, че 3,5-(бистрифлуорометил)-бензиламин се използва на мястото на 4-бромо-2-флуоробензиламин хидрохлорид В етап 1: т.т. 191-193°С; Rf 0.23 (20 % метанол в дихлорометан);
*Н NMR (DMSO-dg 300 MHz) δ 13.34 (br s, 1 H) , .9.20 (t, J = 6 Hz, 1 H) , 8.01-7:97 (m, 3 H) , 7.80 (d, J = 3 Hz, 1 H) , 7.26 (d, J = 1.8 Hz, 1 H) , 7.14 (dd, J, = 8.7 Hz, J2 = 2.1 Hz, 1 H) , 4.92 (s, 2 H) , 4.67 (d, J = 6 Hz, 2 H) . SSILC/MS m/z calcd for C18H12C1FSNO4: 455.7; Found 456.0 (Μ+1Γ. Anal, calcd for C18Hi2ClFsNO4: C, 47.44; H,__2-.65; N, 3.07; Cl, 7.78. Found C, 47.53; H, 2.72; N, 3.06; Cl, 7.86.
calcd for = изчислено за; found = намерено ; anal, calcd юг=аналитично изчислено за
Пример 13 [5-хлоро-2-(3,5-диметокси-бензилкарбамоил)-фенокси]-оцетна киселина
[5-хлоро-2-(3,5-диметокси-бензилкарбамоил)-фенокси]-оцетна киселина се получава по начин аналогичен на този изложен в пример 1, с изключение на това, че 3,5-диметоксибензиламин се използва на мястото на 4-бромо-2-флуоробензиламин хидрохлорид в етап 1: т.т. 163°С; Rf 0.57 (20 % метанол в дихлорометан); ХН NMR (DMSO-de 300 MHz) δ 13.39 (br s, 1 H) , 9.04 (t, J = 6.2 Hz, 1
Н)_, 7.35 (d, J = 8.2 Hz, 1 H) , 7.25 (d, J = 1.9 Hz, IE) , 7 . 14
(dd, J, = 8.2 Hz, J2 = 1.9 b 12 / L H) , 6.49 (d, J = 2.2 Hz, 2 H) ,
6.34 (t, J = 2.4 Hz, 1 H), 4.93 (s . 2 H), 4.43 (d, J = 6 Hz, 2
H) , 3.69 ( = , 6 H) . ESI-LC/MS m/z calcd for CiaH18ClNO4: 379.8;
Found 380.0 (M+1)*. Anal, calcd for C.8H18C1NO4: C, 56.92; H,
4.78; N, 3.69; Cl, 9.33. Found : C, 56.93; H, 4.84; N, 3.76;
Cl, 9.25.
calcd for = изчислено за ; found = намерено ; anal, calcd for=аналитично изчислено за
Пример 14 [5-хлоро-2-(3,4-дихлоро-бензилкарбамоил)-фенокси]-оцетна киселина
[5-хлоро-2-(3,4-дихлоро-бензилкарбамоил)-фенокси]-оцетна киселина се получава по начин аналогичен на този изложен в пример 1, с изключение на това, че 3,4-дихлоробензиламин се използва на мястото на 4-бромо-2-флуоробензиламин хидрохлорид в етап 1: т.т. 177-178°С ; Rf 0.39 (20 % метанол в дихлорометан); :Н NMR (DMSO-d6
300 MHz) δ 9.19 (t, J = 6.0 Hz, 1 H) , 7.31 (d, J = 8.1 Hz, 1 H) , 7.55 (d, J = 8.1 Hz, 1 H) , 7.55, ^d, J = 1.8 Hz, 1 Λ) , 7.31 (dd, J2 = 8.1 Hz, J2 = 2.1 Hz, 1 H) , 7.25 (d, J = 1.8 Hz, 1 H) ,
7.12 (dd, Jj = 8.4 Hz, J2 = 1.8 Hz, 1 H) , 4.90 (s, 2 H) , 4.48 (d, J = 6.0 Hz, 2 H) . ESI-LC/MS m/z calcd for C1SH.2C13NO4:
38'7.0; Found 388.0 (M+l)’. Anal, calcd for C1SH12C13NO4: C,
49.45; H, 3.11; N, 3.60; Cl, 27.37. Found C, 49.36; H, 3.16; N, 3.53; Cl, 27.25.
calcd for = изчислено за ; found = намерено ; anal, calcd for=аналитично изчислено за
Пример 15 {2-[(бензо[1,3]диоксол-5-илметил)-карбамоил]-5-хлоро-фенокси}-оцетна киселина
{2-[(бензо[1,3]диоксол-5-илметил)-карбамоил]-5-хлоро-фенокси}-оцетна киселина се получава по начин аналогичен на този изложен в пример 1, с изключение на това, че пиперониламин се използва на мястото на 4-бромо-2-флуоробензиламин хидрохлорид в етап 1: т.т. 208-209°С;
Rf 0.25 (10 % метанол в дихлорометан); Щ NMR (DMSO-de 300 MHz) δ 13.38 (br s, 1 H) , 9.02 (t, J = 6.0 Hz,' 1 H) , 7.84 (d, J = 8.4 Hz, 1 H) , 7.24 (d, J = 1.2 Hz, 1 H) , 7.13 (dd, = 8.1 Hz, J2 = 0.9 Hz, 1 H) , 6.87 (s, 1 H) , 6.83-6.73 (m, 2 H) , 5.94 (S, 2 H) , 4.9 (s, 2 H) , 4.39 (d, J = 6.0 Hz, 2 H) . ESI-LC/MS m/z calcd for C17HX4C1NOS: 363.1; Found 362.0 (M-l)·. Anal, calcd for CX7H14C1NO6: C, 56.13; H, 3.88; N, 3.85; Cl, 9.75. Found C, 56.24; H, 3.88; N, 3.82; Cl, 9.84.
calcd for = изчислено за; found = намерено; anal, calcd юг=аналитично изчислено за
Пример 16 [2-(бромо-2-флуоро-бензилкарбамоил)-5-метокси-фенокси]-оцетна киселина
Етап 1: 3-(4-бромо-2-флуоро-бензил)-7-метокси бензо [е] [1,3] оксазин2,4-дион:
Разтвор на 2-хидрокси-4-метоксибензоена киселина (2.04 g,
12.2 mmol) в тетрахидрофуран (20 ml, 0.6 М) се охлажда go 0°С . След обработване с диизопропилетиламин (4.4 ml, 25.3 mmol), и етил хлороформиат (2.4 ml, 25.1 mmol), сместа се разбърква при стайна температура 1 час и след това се обработва с разтвор на 2-флуоро-4-бромобензиламин (2.92 g, 12.1 mmol) и диизопропилетиламин (4.4 ml, 25.3 mmol) в тетрахидрофуран (15 ml). След разбъркване при стайна температура в продължение на 22 часа, реакционната смес се разрежда с етил ацетат и последователно промива с 2N НС1, наситен воден разтвор на NaHCO3 и наситен воден разтвор на NaCl. Органичният слой се суши върху Na2SO4, филтрува се и се концентрира. Суровото твърдо вещество се пречиства чрез рекристализация с хептан и етил ацетат за да се получи 3-(4-бромо2-флуоро-бензил)-7-метокси бензо [е] [1,3] оксазин- 2,4-дион (1.68 g, 36%):
lH NMR (DMSO-ds. 300 MHz) δ 7.87 (d, J = 8.4
Hz, 1 H) , 7.53 (dd, Jx = 10.5 Hz, J2 = 1.1 Hz, 1 H) , 7.33-7.34 (m, 2 H)
(s, 3 H) .
Eman 2: М-(4-бромо-2-флуоро-бензил)-2-хидрокси-4-метокси-бензамид:
Разтвор на 3-(4-бромо-2-флуоро-бензил)-7-метокси бензо[е] [1,3] оксазин -2,4-дион (1.67 g, 4.4 mmol) в етанол (80 ml, 0.06 М) се охлажда до 0°С и обработва с водна КОН (0.673 g, 11.9 mmol, 1.2М). След 3 часа реакцията се подкислява до pH 1-2 с 2N НС1 и се екстрахира с етил ацетат (ЗХ). Събраните органични екстракти се промиваш с наситен воден разтвор на NaCl, сушат се над Na2SO4, филтруват се и се концентрират. Суровото твърдо вещество се рекристализира от хептан и етил ацетат за да се получи N-(4бромо-2-флуоро-бензил)-2-хидрокси-4-метокси-бензамид като бяло кристално твърдо вещество (1.10 g, 71 %): т.т. 128-129.5°С; Rf 0.28 (25 % етил ацетат в хептан);
lH NMR (DMSO-ds_ 300 MHz) 512.70 (br s, 1 Η) , 9.14 (br t, J = 5.2 Hz, 1 H) , 7.80 (d, J = 8.5 Hz, 1 H) , 7.50 (d, J =
8.5 Hz, 1 H) , 7.40-7.25 (m, 2 H) , 6.50-6.48 (m, 2 H) , 4.45 (d, J = 5.2 Hz, 2 H) , 3.75 (s, 3 H) . ESI-LC/MS m/z calcd fee Cl5Hl2BrFNO:: 353.0; found 352.0 (M-l)’. Anal, calcd for
C,sHuBrFNO2: * C, 50.87; H, 3.70; N, 3.95. Found C, 50.70; H,
3.73; N, 3.91.
calcd for = изчислено за; found = намерено ; anal, calcd for=аналитично изчислено за
Етап 3: [2-(4-бромо-2-флуоро-бензилкарбамоил)-5-метокси-феноксиоцетна киселина етилов естер
Разтвор на 1Ч-(4-бромо-2-флуоро-бензил)-2-хидрокси-4метокси-бензамид (2.33 g, 6.9 mmol) в ацетон (35 ml, 0.2 М) се обработва с воден К2СО3 (2М, 5.0 ml, 10.0 mmol) и етил бромоацетат (0.9 ml, 8.1 mmol). След загряване до 50°С в продължение на 2.5 часа, разтворът се охлажда до стайна температура и се концентрира при понижено налягане докато повечето от ацетона се отдели. Разтворът се подкислява go pH 1-2 с 2N НС1, разрежда се с етил ацетат и се промива с наситен воден разтвор на NaCl. Органичният слой се суши над Na2SO4, филтрува се и се концентрира. Пречистване чрез MPLC (10-60 % етил ацетат в хептан, 23 ml/min, 70 min) дава [2-(4-бромо-2-флуоробензилкарбамоил)-5-хлоро-фенокси]-оцетна киселина етилов естер като сурово бяло твърдо вещество (2.86 g, 97 %):
ХН NMR (DMSO-d6_ 300 MHz) δ 8.85
(br t, J = 6.0 HZ, 1 H), 7.85 (d, J = 9.0 HZ, 1 H), 7.50 (dd,
J, = : 9.7 Hz, J2 = 1.7 HZ, 1 H) , 7.38-7.28 (m, 3 H) , 6.68-( 5.65
i. т, 1 H) , 4.96 (S, 2 H), 4.49 (d, J = 6.0 Hz.· 2 H), 4.16 (q,
и/ ,= 14.3 Hz, J2 » I·7 Hz, 2 H), 3.79 (s, 3 H), 1.18 (t, J = 6.6
Hz, 3 H) .
Етап 4: [2-(4-бромо-2-флуоро-бензилкарбамоил)-5-метокси-фенокси]оцетна киселина
Разтвор на [2-(4-бромо-2-флуоро-бензилкарбамоил)-5-хлорофенокси]-оцетна киселина етилов естер (1.23 g, 2.8 mmol) в етанол (16 ml, 0.18 М) се охлажда до 0°С и се обработва с водна NaOH (1.25 Μ, 7.0 ml, 8.7 mmol). След разбъркване в продължение на 2.5 часа, разтворът се затопля до стайна температура и се разбърква допълнително 24 часа. След това, разтворът се подкислява go pH 12 с 2N Нс1, разрежда се с етил ацетат и се промива с наситен воден разтвор на NaQ. Органичният слой се суши над Na2SO4, филтрува се и се концентрира за да се получи [2-(4-бромо-2-флуоробензилкарбамоил)-5-метокси-фенокси]-оцетна киселина като бяло твърдо вещество (1.03 g, 89 %): т.т. 203-204°С; Rf 0.10 (10 % метанол в дихлорометан);
XH NMR (DMSO-de 300 MHz) 5 9.02 (br C, J = 5.9
Hz, 1 Н), 7.84, (d, J = = 8.2 Hz. 1 H), 7.50, (br d, J = 8.7 Hz,
1 Н), 7.48-7.29 (m, 2 H) , 6.69-6.80 (m, 2 H), 4.87 (S, 2 H) ,
4.49 (d, J = 5. 8 Hz, 2 H) , 3.79 (s, 3 H) . ESI-LC/MS m/z calcd
for C17H,sBrFNOs : 411 • 0; found 412.0 (M -i- 1)’. Anal. calcd for
Cl7HlsBrFNO5: C, 49.53; H, 3.67; N, 3.40. Found C, 49.48; H,
3.68; N, 3.39.
calcd for = изчислено за; found = намерено ; anal, calcd юг=аналитично изчислено за
Пример 17 [2-(4-бромо-2-флуоро-бензилкарбамоил)-4-хлоро-фенокси]-оцетна киселина
[2-(4-бромо-2-флуоро-бензилкарбамоил)-4-хлоро-фенокси]-оцетна киселина се получава по начин аналогичен на този изложен в пример 16, с изключение на това, че 5-хлоросалицилова киселина се използва на мястото на 2-хидрокси-4-метоксибензоена киселина в етап 1: Rf 0.10 (10 % етил ацетат в дихлорометан); ХН NMR (DMSO-d6 300
MHz) 59.13 (Ьг t, J - 5-7 Hz, 1 H) , 7.’6 (d, J = 2. 7 Hz, 1 H) ,
7.55-7.46 (m, 2 H) , 7.42-7.30 (m, 2 H) , 7 .16 (d, J = 8.7 HZ, 1
H) , 4.86 (s, J = 6.3 Hz, 2 H) , 4.49 (d, J = 6 .3 Hz, 2 H). ESI-
LC/MS m/z calcd for C.5H.2BrClFNO4: 415.0 found 416.5 (M + 1)'.
calcd for = изчислено за; found = намерено
Пример 18 [2-(4-бромо-2-флуоро-бензилкарбамоил)-4-флуоро-фенокси]-оцетна киселина
[2-(4-бромо-2-флуоро-бензилкарбамоил)-4-флуоро-фенокси]оцетна киселина се получава по начин аналогичен на този изложен в пример 1, с изключение на това, че 5-флуоросалицилова киселина се използва на мястото на 4-хлоросалицилова киселина в етап 1: т.т. 145-146 °C; Ή
NMR (DMSO-ds, 300 MHz) 5 9.22 (br t, J = 5.7 Hz, 1 H) , 7.56(dd, = 9.3 Hz, J2 = 3.6 Hz, 1 H) , 7.49 (br dd, J\ = 9.0 Hz,J
1.5 Hz, 1 H) , 7.41-7.29 (m, 3 H) , 7.16 (dd, = 9.3 Hz,J
4.2 Hz, 1 H) , 4.84 (s, 2 H) , 4.50 (d, J = 5.4 Hz, 2 H) .ESILC/MS m/z calcd for ClsHuBrFNO4: 3 99.0; found 400.0 (M + 1)‘. Anal, calcd for C.sHl0BrFNO4: C, 48.02; H, 3.^3; N, 3.50. Found C, 43.09; H, 3.05; N, 3.43.
calcd for = изчислено за ; found = намерено ; anal, calcd Гог=аналишично изчислено за
Пример 19 [2-(4-бромо-2-флуоро-бензилкарбамоил)-4~флуоро-фенокси]-оцетна киселина
[4-бромо-2-(4-бромо-2-флуоро-бензилкарбамоил)-фенокси]-оцетна киселина се получава по начин аналогичен на този изложен в пример 1, с изключение на това, че 5-бромо-2-хидрокси-бензоена киселина се използва на мястото на 4-хлоро-2-хидрокси-бензоена киселина в етап 1: т.т. 153-155 °C; Rf 0.29 (20 % метанол в дихлорметан); ГН NMR (DMSO-ds, 300 MHz) δ 9.10 (с, J = 12.3 Hz, 1 H) , 7.88 (dd, J, =
1.5 Hz, Jz = 2.4 Hz, 1 H) , 7.64 (ddd, = 8.7 Hz, J2 = 2.7 Hz, = 1.2 Hz, 1 H) , 7.51 (d, J = 9.3 Hz, 1 H) , 7.37-7.53 (m, 2
H) , 7.10 (dd, = 8.7 Hz, J2 = 2.1 Hz, 1 H) , 4.86 (s, 2H) ,
4.48 (d, J = 6.0 Hz, 2 H) ; ESI-LC/MS m/z calcd for
C,sH,,Br2FNO4: 458.9. Found 462.0, (M + 3)*. Anal, calcd for
C.5H,2Br2FNO4: C, 41.68; H, 2.62; Br, 34.66; N, 3.04. Found C,
41.82; H, 2.71; Br, 34.38; N, 2.92.
calcd for = изчислено за; found = намерено ; anal, calcd for=аналитично изчислено за
Пример 20 [2-(4-бромо-2-флуоро-бензилкарбамоил)-4-метил-фенокси]-оцетна киселина
[2-(4-бромо-2-флуоро-бензилкарбамоил)-4-метил-фенокси]-оцетна киселина се получава по начин аналогичен на този изложен в пример 16, с изключение на това, че 2-хидрокси-4-метилбензоена киселина се използва на мястото на 2-хидрокси-4-метоксибензоена киселина в етап 1: т.т. 145-146°С; Rf 0.11 (10 % метанол в дихлорметан); *Н NMR (DMSO-de 300 MHz) δ 9.10 (br t, J = 6.0 Hz, 1 H), 7.49 (br dd, = 9.0 Hz, J2 = 2.6 Hz, 1 H) , 7.40-7.31 (m, 3 H) , 7.26 (dd, J.
= 8.7 Hz, J2 = 2.6 Hz, 1 H) , 7.00 (d, J = 9.0 Hz, 1 H) , 4.80 (s, 2H), 4.49 (d, J = 6.0 Hz, 2 H) , 2.25 (s, 3 H) . ESI-LC/MS m/z calcd for C17H15BrFNO4: 3 95.0 found 3 94.0 (M-l)'. Anal, calcd for C17H15BrFNO4: C, 51.53; H, 3.82; N, 3.54. Found C,
51.60; H, 3.88; N, 3.47.
calcd for = изчислено за ; found = намерено ; anal, calcd for=аналитично изчислено за
Пример 21 [2-(4-бромо-2-флуоро-бензилкарбамоил)-4-нитро-фенокси]-оцетна киселина
Етап 1: М-(4-бромо-2-флуоро-бензил)-2-хидрокси-5-нитро-бензамид
Това съединение се получава по начин аналогичен на този изложен в пример 1, с изключение на това, че 2-хидрокси-5нитробензоена киселина се използва на мястото на 4-хлоросалицилова киселина в етап 1: *Н
NMR (DMSO-ds. 3 00 MHz) δ 9.56 (br t, J = 5.5 Hz, 1 H) , 8.83 (s, 1 H) , 8.26 (dd, J, = 9.2 Hz, Jj = 2.7 Hz, 1 H) , 7.53 (br d, J = 9.8 Hz, 1 H) , 7.43-7.31 (m, 2 H) , 7.11 (d, J = 9.1 Hz, 1 h),
4.52 (d, J = 5.5 Hz, 2 H).
Eman 2: [2-(4-бромо-2-флуоро-бензилкарбамоил)-4-нитро-фенокси]-оцетна киселина терциерен-бутилов естер:
Разтвор на 1Ч-(4-бромо-2-флуоро-бензил)-2-хидрокси-5-нитробензамид (0.95 g, 2.6 mmol) в ацетон (15 ml, 0.2 М) се обработва с воден К2СО3 (2М, 1.9 ml, 3.8 mmol) u t-бутил бромоацетат (2.2 ml,
8.4 mmol). След загряване до 50°С в продължение на 30 часа, реакцията се подкислява go pH 1-2 с 2N НС1 и се екстрахира с етил ацетат (ЗХ). Събраните органични екстракти се промиват с наситен воден разтвор на NaCl, сушат се над Na2SO4, филтруват се и се концентрират. Суровото масло кристализира от хептан и етилацетат за да се получи [2-(4-бромо-2-флуоро-бензилкарбамоил)-4нитро-фенокси]-оцетна киселина терциерен-бутилов естер като бяло кристално твърдо вещество (1.21 g, 97 % ): 'Н NMR (DMSO-d6, 300
MHz) 5 9.01 (br t, J = 5.7 Hz, I Η) , 8.58 (d, j = 3. o Hz, 1 Η) ,
3.33 (dd, J,’= 9.0 Hz, J2 = 3 . 0 Hz, 1 Η) , 7.51 (br d, J = 9.6
Hz, 1 Η) , 7.42 -7.34 (m, 2 Η) , 7.32 (d, J = 9.3 Hz, 1 Η), 4.99
(S, 2 Η) , 4.52 (d, J = 5.7 Hz, 2 Η) , 1.40 (s, 9 H) .
Етап 3: [2-(4-бромо-2-флуоро-бензилкарбамоил)-4~нитро-фенокси]-оцетна киселина:
Разтвор на [2-(4-бромо-2-флуоро-бензилкарбамоил)-4-нитрофенокси]-оцетна киселина терциерен-бутилов естер в дихлорометан (11 ml, 0.2 М) се обработва с трифлуорооцетна киселина (3.0 ml, 4.44 g, 39.0 mmol ) и разбърква в продължение на 24 часа. Реакционният продукт се разрежда с Н2О и екстрахира с етилацетат (ЗХ). Събраните органични екстракти се промиват с
Н20 (2Х), наситен воден разтвор на NaCI, изсушават над MgSO4, филтруват се и се концентрират до сурово твърдо вещество, което се рекристализира от хептан и етилацетат за да се получи [2-(4бромо-2-флуоро-бензилкарбамоил)-4-нитро-фенокси]-оцетна киселина като бяло кристално твърдо вещество (0.98 g, 92%); Rf 0.10 (10% етил ацетат в дихлорометан); гН NMR (DMSO-d6,300
MHz) δ 9.14 (br t, J = 6.0 Hz, 1 H) , 8.58 (d, J = 3.3 Hz, 1 H) , 8.34 (dd, J2 = 9.0 Hz, J2 = 3.0 Hz, 1 H) , 7.52 (br dd, J, = 9.3 Hz, J2 = 3.0 Hz, 1 H) , 7.43-7.32 ( m, 3H) , 5.02 (s, 2H) , 4.52 (d, J = 6.0 Hz, 2H) . ESI-LC/MS m/z calcd for ClsHl2BrFN2Os:
426.0 found 427.0 (M + 1) *. Anal, calcd for C16H12BrFN2Os: C, 44.99; H, 2.83; N, 6.56. Found C, 44.97; H, 2.83; N, 6.47.
calcd for = изчислено за; found = намерено; anal, calcd for=аналитично изчислено за
Пример 22 [2-(4-бромо-2-флуоро-бензилкарбамоил)-5-метил-фенокси]-оцетна киселина
[2-(4-бромо-2-флуоро-бензилкарбамоил)-5-метил-фенокси]-оцетна киселина се получава по начин аналогичен на този изложен в пример 16, с изключение на това, че 2-хидрокси-4-метилбензоена киселина се използва на мястото на 2-хиурокси-4-метоксибензоена киселина в етап 1: т.т. 188-189°С; Rf 0.10 (10 % етил ацетат в дихлорметан); 'Н
NMR (DMSO-ds. 300 MHz) δ 8.89 (br t, J = 6.0 Hz, 1 H) , 7.57 (d,· J = 7.8 Hz, 1 H) , 7.30 (dd, Jx = 10.5 Hz, J2 = 1.5 Hz, 1 H) ,
7.20-7.08 (m, 2 H) , 6.76 (s, 1 H), 6.69 (d, J = 8.Ϊ Hz, 1 H) , 4.64 (s, 2 H), 4.29 (d, J = 6.0 Hz, 2 H), 2.12 (s, 3 H). ESILC/MS m/z calcd for C17H15BrFNO4: 3 95.0 found 3 94.0 (M-l)’.
Anal, calcd for C17Hl5BrFNO4: C, 51.53; H, 3.82; N, 3.54. Found
C, 51.42; H, 3.88; N, 3.53.
calcd for = изчислено за; found = намерено; anal, calcd for=аналитично изчислено за
Пример 23 [2-(4-бромо-2-флуоро-бензилкарбамоил)-фенокси]-оцетна киселина
[2-(4-бромо-2-флуоро-бензилкарбамоил)-фенокси]-оцетна киселина се получава по начин аналогичен на този изложен в пример 16, с изключение на това, че салицилова киселина се използва на мястото на 2-хидрокси-4-метоксибензоена киселина в етап 1: т.т. 144-145°С; Rf 0.10 (10 % метанол в дихлорметан);
ХН NMR (DMSO-de< 300 MHz) δ 9.11 (br t, J = 6.0 Hz, 1 H) , 7.84 (dd, = 7.8 Hz, J2 = 1.8 Hz, 1
Η), 7.54-7.43 (m, 3 Η), 7.41-7.32 (m, 1 Η), 7.08 (dd, J: = 14.1 Hz, J2 = 7.5'Hz, 2 H) , 4.86 (s, 2 H) , 4.50 (d, J = 5.7 Hz, 2 H) · ESI-LC/MS m/z calcd for C16H13BrFNO4: 381.0 found 382.0 (M - 1)·. Anal, calcd for Cl6H.3BrFNO4: C, 50.28; H, 3.43; N, 3.66. Found C, 50.36; H, 3.49; N, 3.62.
calcd for = изчислено за; found = намерено; anal, calcd for=аналитично изчислено за
Пример 24 [2-(4-бромо-2-флуоро-бензилкарбамоил)-5-метилсулфанил-фенокси]-оцетна киселина
Вг
Етап 1: М-(4-бромо-2-флуоро-бензил)-2-метокси-4-метилсулфанилбензамид]
Разтвор на 2-метокси-4-(метилтио)бензоена киселина (5.0
g, 25.2 mmol) в дихлорометан (50 ml) се охлажда до 0°С и се обработва с оксалил хлорид (6.6 ml, 75.6 mmol). Добавя се капка Ν,Ν-диметилформамид и реакционния продукт се загрява при меки условия на обратен хладник за 2 часа. След охлаждане до стайна температура, разтворът се концентрира под вакуум за да се отдели излишъкът от оксалил хлорид, разрежда сес дихлорметан (53 ml) и се охлажда до 0°С Полученият разтвор се обработва с Ν,Νдиизопропилетиламин (11.6 ml, 67 mmol) и 4-бромо-2-флуоробензиламин хидрохлорид (9.7 g, 40.2 mmol). Полученият разтвор се разбърква при стайна температура през ноида, концентрира се под вакуум, разрежда сес етил ацетат и последователно се промива с 2N НС1 и насища с NaCl . Органичният слой се суши над MgSO4, филтрува се и се концентрира. Rf 0.43 (40 % етил ацетат в хептан);
XH NMR (DMSO-ds 300 MHz)
δ 8. 63 (t, J = 6 Hz, 1 H), 7.70 (d, J = 8. 1 Hz, 1 H), 7.50
(dd, - 9.6 Hz, J2 = 2.1 Hz, 1 H), 7.38 (dd, J: = 8.4 Hz, J2 =
2.0 Hz, 1 H), 7.28 (t , J = 8.4 HZ, 1 H) , 6. 94 (br s , 1 H) ,
6.89 (dd, Jj = 5.7 Hz, J2 = 1.7 Hz, 1 H) , 4.46 (d, J = 6 Hz, 2
Н) , 3.91 (S, 3 Н) , 2.51 (3, 3 Н) .
Етап 2: К-(4-бромо-2-флуоро-бензил)-2-хидрокси-4~метилсулфанилбензамид
Разтвор на К-(4-бромо-2-флуоро-бензил)-2-метокси-4метилсулфанил-бензамид (11 g суров продукт, от етап 1) се разтваря в 25 % Hbr в ледена оцетна киселина (400 ml) и се загрява до 100°С в продължение на 4 часа. Разтворът се разрежда с етил ацетат (750 ml) и се промива с наситен разтвор на NaCl (500 ml). Органичният слой се суши над MgSO4, филтрува се и се концентрира. Пречистване чрез MPLC (10 -100 % етил ацетат в хептан, 23 ml/min, 75 min) дава М-(4-бромо-2-флуоро-бензил)-2хидрокси-4-метилсулфанил-бензамид (5.0 g, 50 %). Rf 0.57 (40 % етил ацетат в хептан);
rH NMR (DMSO-ds 300 MHz) δ 12. 57 (s, 1 H) ,
9.22 (t, J = 5.4 Hz, 1 H) , 7.78 (d, J = 8.4 Hz , 1 H) , 7.52
(dd, A : = 9.8 Hz, J2 = 1.7 Hz, 1 H) , 7.40-7.27 (m, 2 H) , 6.77-
6.71 (m, 2 H) , 4.46 (d, J = 5.7 Hz, 2 H) , 2.46 (s, 3 H) .
Етап 3: [2-(4-бромо-2-флуоро-бензилкарбамоил)-5-метилсулфанилфенокси]-оцетна киселина етилов естер:
Разтвор на М-(4-бромо-2-флуоро-бензил)-2-хидрокси-4метилсулфанил-бензамид (5.0 g, 13.5 mmol) в ацетон (27 ml) се обработва с 2N К2СО3 (10 ml, 20.3 mmol) и етил бромоацетат (2.2 ml, 20.3 mmol). Реакционният продукт се загрява до 50 °C за 4 часа, охлажда се до стайна температура и се подкислява до pH 1 с воден разтвор на 2N НС1. Продуктът се екстрахира с етил ацетат и се промива с наситен разтвор на NaCl. Органичният слой се суши над MgSO4, филтрува се и се концентрира. Светло кафявото твърдо вещество се суспендира в хептан и дихлорометан. Твърдото вещество се промива с хептан за да се получи [2-(4-бромо-2-флуоробензилкарбамоил)-5-метилсулфанил-фенокси]-оцетна киселина етилов естер (5.3 g, 86 %). Rf 0.45 (40 % етил ацетат в хептан); ХН
NMR (DMSO-d6 300 MHz) δ 8.90 (t, J = 6 Hz, 1 H) , 7.80 (d,J =
3.4 Hz, 1 H) , 7.50 (dd, Jx = 9.9 Hz, J2 = 1.7 Hz, 1 H) ,7.397.29 (m, 2H) , 6.97--6.93 (m, 2 H) , 5.0 (s, 2 H) , 4.50 (d,J =
6.0.Hz, 2 H) , 4.17 (q, J = 7.1 Hz, 2 H) , 1.18 (t, J = 7.2 Hz,
H) .
Етап 4: [2-(4-бромо-2-флуоро-бензилкарбамоил)-5-метилсулфанилфенокси]-оцетна киселина:
Суспензия на [2-(4-бромо-2-флуоро-бензилкарбамоил)-5метилсулфанил-фенокси]-оцетна киселина етилоВ естер (1.0 g, 2.19 mmol) в етанол (11 ml) се обработва с 2N NaOH (6.6 ml, 13.2 mmol). Реакционният продукт се разбърква при стайна температура за 2 часа, концентрира се под вакуум и се подкислява с воден 2N разтвор на НС1 до pH 1. Сместа се разрежда с етил ацетат и се промива с наситен разтвор на NaCl. Органичният слой се суши над MgSO4, филтрува и концинтрира за да се получи [2-(4-бромо-2флуоро-бензилкарбамоил)-5-метилсулфанил-фенокси]-оцетна киселина (0.8 g, 85 %) като бяло кристално твърдо вещество: т.т. 196-199°С; Rf 0.3 (20 % метанол в дихлорометан);
ХН NMR (DMSO-ds 300 MHz) δ 9.16 (t, J = 6.0 Hz, 1 H), 7.79 (d, J = 8.7 Hz, 1 H) , 7.48 (dd, J2
= 8.7 Hz, = 1.5 Hz, 1 H), 7.36-7.32 (m, 2 H) , 6.95-6.90 (m,
2 H), 4.87 (s, 2 H), 4.48 (d, J = 3.3 Hz, 2 H) , 2.49 (s, 3 H) .
ESI-LC/MS m/z calcd for C17HlsBrFNO4S: 428.3; Found 427 . 0 (M-
1) '. Anal . calcd for Cl7Hl5BrFNO4S : C, 47.68; H, 3.53; N, 3 .27;
S, 7.49. Found C, 47.70; H, 3.47; N, 3.22; S, 7.38.
calcd for = изчислено за; found = намерено; anal, calcd Ь)г=аналитично изчислено за
Пример 25 [2-(3-нитро-бензилкарбамоил)-4-метил-фенокси]-оцетна киселина
[2-(3-нитро-бензилкарбамоил)-4-метил-фенокси]-оцетна киселина се получава по начин аналогичен на този изложен в пример 1, с изключение на това, че 5-метилсалицилова киселина се използва на мястото на 4-хлоросалицилова киселина; и 3-нитробензиламин хидрохлорид на мястото на 4-бромо-2-флуоробензиламин хидрохлорид в етап 1: път. 193-194 °C; Rf 0.48 (20 % метанол в дихлорметан);
XH NMR (DMSO-dg 300 MHz) 5 13.37 (br s, 1 H) ,
9.26 (t, J = 6 Hz, 1 H), 8.18 (t, J = 1.8 1 Hz, 1 H) , 8.09 (ddd,
= 8.3 Hz, J2 = 2.3 Hz, J} = 1.0 Hz„ 1 H), 7.79 (d, J = 7.5
Hz, 1 H) , , 7. 65-7.58 (m, 2 H) , 7.26 (ddd, Jj = 8.4 Hz, J2 = 2.4
Hz, = 0.6 Hz, 1 H) , 7.00 (d, J = 8.1 Hz, 1 H) , 4.82 (s, 2
H), 4.62 (d, J = 6 Hz, 2 H) , 2.25 (s, 3 H) . E SI-LC/MS m/z
calcd for CX,H1SN2OS: 344.3;' Found 345.0 (M+l)’. Anal, calcd for Cl7HlsN2O6: C, 59.30; H, 4.68; N, 8.14. ..^Found C, 59.10; H, 4.78; N, 7.90.
Пример 26 [2-(3-нитро-бензилкарбамоил)-4 трифлуорометокси-фенокси]-оцетна киселина
Етап 1: 2-хидрокси-5-трифлуорометокси-бензоена киселина
Към разбъркващ се разтвор на NaOH (8.15 g, 203.8 mmol) във Вода (35 ml, 5.8 М) се добавя воден разтВор на сребърен нитрат (17.3 g, 101.9 mmol, 35 ml вода, 2.9 М). ОбразуВа се кафеникаво твърдо Вещество. Колбата се поставя в ледена баня и към разбъркващата се суспензия се добаВя 2-хидрокси-5-трифлуорометокси-бензалдехид на 500 mg части (10.0 g, 48.5 mmol). След завършВане на добавянето и разбъркване на реакционния продукт в продължение на 10 минути В ледена баня, сместа се филтрува и кафеникавата утайка се промива с гореща вода. Събраните промивни води се подкисляват с концентрирана НС1 до pH 1 и утайката се събира чрез филтруване под Вакуум. След това, тоВа твърдо вещество се разтваря В етил ацетат. Етил ацетатът се промива с наситен Воден разтВор на NaCl, суши се над Na2SO4, и се филтруВа. Водният слой също се екстрахира с етил ацетат. Органичният слой се промива с наситен Воден разтВор на NaCl, суши се над Na2SO4, филтрува се като се концентрира за да се осигури 2-хидрокси-5-трифлуорометоксибензоена киселина (9.8 g, 91 %) като бяло твърдо вещество: Rf 0.38 (20 % метанол в дихлорометан);
lH NMR (CDClj, 300 MHz) δ 10.30 (bs, 1 Η), 7.79 (d, J = 3.0 Hz, 1 H) , 7.41 (dd, J x= 9.3 Hz, J2 = 3.0 Hz, 1 H), 7.05 (d, J = 9.0 Hz, 1 H).
Eman 2: [2-(3-нитро-бензилкарбамоил)-4-трифлуорометокси-фенокси]оцетна киселина [2-(3-нитро-бензилкарбамоил)-4-трифлуорометокси-фенокси]оцетна киселина се получава по начин аналогичен на този изложен в пример 1, с изключение на това, че в етап 1, 2-хидрокси-5трифлуорометокси-бензоена киселина се използва на мястото на 4хлоро-2-хидрокси - бензоена киселина и 3-нитробензиламин хидрохлорид се използва на мястото на 4-бромо-2-флуоробензиламин хидрохлорид: т.т. 154-156 °C; Rf 0.38 (20 % метанол в дихлорметан); JH NMR (DMSO-d6 300 MHz) δ 9.30 (t, J = 6.0 Hz, 1 H) , 8.20 (s, 1 H) ,
8.10 (ddd, J.= 8.1 Hz, J2 = 3.3 Hz, J3 = 1.2 Hz, 1H) , 7.81 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.74 (dd, = 3.6 Hz, J2 = Q.Q6 Hz, 1 H) , 7.62 (t, J = 7.8 Hz, 1 H) , 7.51 (ddd, J3 = 9.6 Hz, J2 = 3.2 Hz, J3 = φ 0.6 Hz, 1 H) , 7.24 (d, J = 9.0 Hz, 1 H) , 4.92 (s, 2H), 4.63 (d,
J = 6.3 Hz, 2H) ; ESI-LC/MS m/z calcd for Cx7HnF3N2O7: 414.07.
Found 413 (M - 1)‘. Anal, calcd for Cl7Hl3F3N2O7: C, 49.28; H,
3.16; N, 6.76. Found C, 49.19; H, 3.23; N, 6.67.
calcd for = изчислено за; found = намерено ; anal, calcd for=аналитично изчислено за
Пример 27 [5-флуоро-2-(3-ншпро-бензилкарбамоил)-фенокси]-оцетна киселина
Етап 1: 4-флуоро-2-хидрокси-бензоена киселина:
Разтвор на 2,4-дифлуоробензоена киселина (100 g, 0.63 mol) в 1,3-диметил-2-имидазолидинон (1,400 ml, 0.45 М) се обработва с натриев хидроксид (88 g, 2.2 mol) и се загрява до 135°С. След разбъркване в продължение на 4 часа, разтворът се охлажда до 0°С, разтваря се във вода (100 ml), и се прехвърля в 5 L Ерленмайерова колба и внимателно се обработва с воден разтвор на HCI (2,800 ml, 2N). След отфилтруване на суровия продукт, утайката се разтваря в етил ацетат, суши се върху натриев сулфат и се обезцветява с въглен и се филтрува. Разтворът се концентрира при понижено налягане и рекристализира от етил ацетат и хептан за да се получи 4-флуоросалицилова киселина (2 крупона, 67 g, 68%) като почти бели игли, път.: 188-189°С; Rf 0.26 (20 % метанол в дихлорометан).
Етап 2: 4-флуоро-2-хидрокси-бензоил хлорид:
Суспензия на 4-флуоро-2-хидрокси-бензоена киселина (15 g, 96.1 mmol) в хептан (190 ml) се обработва с тионил хлорид (21 ml, 288 mmol) по капков начин за над 30 минути. Добавя се капка от Ν,Ν-диметилформамид и разтворът се загрява в продължение на 4 часа npu 60 °C. Излишъкът от тионил хлорид се отдестилира при понижено налягане. Оставащият разтвор се охлажда до стайна температура, филтрува се и се концентрира за да се получи 4флуоро-2-хидрокси-бензоил хлорид като бледо жълто кристално твърдо вещество (14.2 g, 85 %).
Етап 3: 4-флуоро-2-хидрокси-М-(3-нитро-бензил)-бензамид:
Разтвор на 4-флуоро салицилова киселина хлорид (12.3 g,
70.3 mmol) в дихлорометан (140 ml) се охлажда до 0°С, и се обработва с Ν,Ν-диизопропилетиламин (31.0 ml, 175 mmol) и 3нитробензиламин хидрохлорид (16 g, 84.6 mmol). След разбъркване при стайна температура в продължение на 24 часа, разтворът се концентрира под вакуум и се разрежда с етил ацетат. Органичният слой се промива последователно с водна 2N HQ и наситен воден разтвор на NaQ, суши се над MgSO4, филтрува се и се концентрира. Пречистване чрез MPLC (10 -100 % етил ацетат в хептан, 23 ml/min, 75 min) осигурява 4-флуоро-2-хидрокси-Ь1-(3-нитробензил)-бензамид като жълто твърдо вещество (13.7 g, 67 %):
• lH NMR (DMSO-de 300
μηζ) δ 12.75 (s, 1 H) , 9.43 (t, J = 6. 0 Hz, 1 H) , 8.11 (ddd, Ji
= 8.3, J2 = 2.1 Hz, Jj = 1.2 Hz, 1 H) , 8.18 (t, J = 1.5 Hz, 1 H
), 7.94 (dd, J2 = 8.9 Hz, J2 = 6.5 Hz, 1 H) , 7.78 (td, J. = 7 . 8
Hz, J2 = 1.4 Hz, 1 H), 7.63 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.81-6. 72
(т, 2 Н) , 4.61 (d, J = 5.7 Hz, 2 Η) .
Eman 4: [5-флуоро-2-(3-нитро-бензилкарбамоил)-фенокси]-оцетна киселина етилов естер:
Разтвор на осигурява 4-флуоро-2-хидрокси-М-(3-нитробензил)-бензамид (5.00 g, 17.2 mmol) в ацетон (86.0 ml) се обработва с воден 2N разтвор на К2СО3 (13.0 ml, 25.8 mmol) и етил бромоацетат (1.50 ml, 9.66 mmol) и се загрява до 50 °C за 2 часа. Разтворът се охлажда до 0°С и се подкислява до pH 1 с 2N НС1. Разтворът се разрежда с етил ацетат и се промива с наситен воден разтвор на NaCl. Органичният слой се суши над MgSO4, филтрува се и се концентрира. Пречистване чрез MPLC (10 -100 % етил ацетат в хептан, 23 ml / min, 75 min) дава [5-флуоро-2-(3-нитробензилкарбамоил)-фенокси]-оцетна киселина етилов естер като бледо жълто твърдо вещество (6 g, 93 %): т.т. 78-80 °C; Rf 0.26 (40 % етил ацетат в хептан);
ХН NMR (DMSO-ds 300 MHz) δ 9.01 (t, J =
Hz, 1 H) , 8.19 (t, J = 1.8 HZ, 1 H) , 8.10 (dd, = 8.1 Hz,
J2 = 1.5 Hz, 1 H) , 7.89 (dd, J. = 8.7 Hz, J2 = 6.9 Hz, 1 H),7.79 (d, J = 7.5 Hz, 1 H) , 7.61 (t, J = 8.1 Hzj~l H) , 7.11 (dd, J, = 11.1 Hz, J2 = 2.4 HZ, 1 H) , 6.92 (dt, = 8.4 Hz, J2 = 2.4 HZ, 1 H), 5.0 (S, 2 H), 4.63 (d, J = 6.3 Hz, 2 H), 4.15 (q, J = 7.2 Hz, 2 H) 1.17 (t, J = 6.5 Hz, 3 H) . ESI-LC/MS m/z calcd for C18H17FN2O5: 376.4. Found 377.0 (M+l)*. Anal, calcd for C,8H17FN2Og: C, 57.45; H, 4.55; N, 7.44. Found : C, 57.47; H, 4.64; N, 7.28.
calcd for = изчислено за; found = намерено; anal, calcd for=аналитично изчислено за
Етап 5: [5-флуоро-2-(3-нитро-бензилкарбамоил)-фенокси]-оцетна киселина :
Суспензия на [5-флуоро-2-(3-ншпро-бензилкарбамоил)фенокси]-оцетна киселина етилов естер (3.3 g, 8.77 mmol) в етанол (40 ml) се обработва с водна 2N NaOH (24 ml, 47.8 mmol). След разбъркване в продължение на 4 часа, разтворът се концентрира под вакуум докато повечето от етанола се отдели, и сместа се подкислява до pH 1 с 2N НС1. След екстрахиране с етил ацетат, органичният слой се промива с наситен воден разтвор HaNaCl, суши се над MgSO4 и се концентрира за да се получи [5-флуоро-2-(3-нитробензилкарбамоил)-фенокси]-оцетна киселина като почти бяло твърдо вещество (3.00 g, 98 %): т.т. 148-150 °C; Rf 0.39 (20 % метанол в дихлорометан);
lH NMR (DMSO-dj 300 MHz) δ 9.20 (t, J =6.3
Hz, 1 H) 8.18 (s, 1 Η) , 8.09 (dd, Jx = 7.2 Hz, J 2 = 2.7Hz) 1
Η) , 7.90 (dd, Jx = 8.7 Hz, J2 = 7.0 Hz, 1 Η) , 7.79 (d, J =7.5
HZ, 1 Η) , 7.61 (t, J = 7.8 Hz, 1 Η) , 7.08 (dd, Jx = 10.8 Hz,
J.2 = 2.1 Hz, 1 Η) , 6.91 (dt, J, = 8.7 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1 Η) ,
4.89 (s, 2 Η), 4.62 (d, J = 6 Hz, 2 H) . ESI-LC/MS m/zcalcd for ClsH;jFNjOs: 348.3; Found 347.0 (M-l)’. Anal, calcd for
C15HnFN2Oe: C, 55.18; H, 3.76; N, 8.04. Found C, 55.02 ; H,
3.79; N, 7.98.
calcd for = изчислено за ; found = намерено; anal, calcd for=аналитично изчислено за
Пример 28 [2-(4-бромо-2-флуоро-бензилкарбамоил)-5-флуоро-фенокси]-оцетна киселина
[2-(4-бромо-2-флуоро-бензилкарбамоил)-5-флуоро-фенокси]оцетна киселина се получава по начин аналогичен на този изложен в пример 1, с изключение на това, че 4-флуоросалицилова киселина (пример 27) се използва на мястото на 4-хлоросалицилова в етап 1: т.т. 143-145 °C; Rf 0.43 (20 % метанол в дихлорметан); !Н NMR (DMSOds 300 MHz) δ 13.37 (br s, 1 H) , 9.03 (t, J = 6 Hz, 1 H) , 7.91 (dd, J, = 8.6 Hz, J2 = 7.1 Hz, 1 H) , 7.50 (d, J = 9.9 Hz, 1 H) , 7.37-7.36 (m, 2 H) , 7.09 (dd, J\ = 11.0 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1 H) ,
6.92 (dt, = 8.4 HZ, J2 = 2.4 Hz, 1 H) , 4.90 (s, 2 H) , 4.50 (d, J = 5.4 Hz, 2 H) . ESI-LC/MS m/z calcd for ClsHl2BrF2 NO,: 400.2 ; Found 400.5, 402.0 (Μ, M+2)*. Anal, calcd for Cl6H,2BrF2 NO,: C, 48.02; H, 3.02; N, 3.50. Found : C, 48.07; H, 3.08;
N, 3.41.
calcd for = изчислено за; found = намерено; anal, calcd к>г=аналитично изчислено за
Пример 29 ' [5-флуоро-2-(4-метил-3-нитро-бензилкарбамоил)-фенокси]-оцетна киселина
[5-флуоро-2-(4-метил-3-нитро-бензилкарбамоил)-фенокси]оцетна киселина се получава по начин аналогичен на този изложен в пример 1, с изключение на това, 4-флуоросалицилова киселина (пример 27) се използва на мястото на 4-хлоросалицилова киселина; и 4-метил-З-нитробензиламин се използва на мястото на 4-бромо-2флуоробензиламин хидрохлорид в етап 1: т.т. 159-160 °C; Rf 0.48 (20 % метанол в дихлорметан); !Н NMR (DMSO-d6 300
MHz) δ 13.37 (br s, 1 H) , 9.12 (t, J = 5.9 Hz, 1 H), 7.92-7.87 (m, 2 H) , 7.58 (d, J = 8.7 Hz, 1 H) , 7.43 (d, J = 8.1 Hz, 1 H) , 7.07 (d, J = 10.8 Hz, 1 H), 6.91 (t, J = 8.6 Hz, 1 H), 4.89 (s, 2 H) , 4.55 (d, J = 6 Hz, 2 H) , 2.46 (s, 3 H) . ESI-LC/MS m/z calcd for C17HlsFN2Oe:
362.3; Found 361.0 (M-l)'. Anal, calcd
«мй for C17H,SFN2OS: С, 56.36; Η, 4.17; Ν, 7.73. Found : Η, 4.22; Ν, 7'*. 60.
С, 56.18;
calcd for = изчислено за ; found = намерено; anal, calcd for=аналитично изчислено за
Пример 30 [2-(4-бромо-2-флуоро-бензилкарбамоил)-4,5-дифлуоро-фенокси]-оцетна киселина
[2-(4-бромо-2-флуоро-бензилкарбамоил)-4,5-дифлуоро-фенокси]оцетна киселина се получава по начин аналогичен на този изложен в пример 27, с изключение на това, че 2,4,5-трифлуоросалицилова • киселина се използва на мястото на 2,4-дифлуоросалицилова киселина в етап 1; и 4-бромо-2-флуоробензиламин хидрохлорид се използва на мястото на 3-нитробензиламин хидрохлорид в етап 3; т.т. 156-158 °C; Rf 0.26 (20 % метанол в дихлорметан); ХН NMR (DMSO-сЦ 300
ΜΗζ) δ 9.11 (t, J = 5.6 Hz, 1 H) , 7.80 (dd, Jx = 11.4 Hz, J2 =
9.6 Hz, 1 H) , 7.50 (dd, = 9.6 Hz, J2 = 1^ Hz, 1 H) ,7.447.34 (m, 3 H) , 4.87 (s, 2 H), 4.49 (d, J = 5.7 Hz, 2 H) .ESILC/MS m/z calcd for ClsHnBrF3NO4: 418.2; Found 417.0 (M-l)’.
Anal. calcd for C16HxlBrF3NO4: C, 45.96; H, 2.65; N,3.35.
Found: C, 45.96; H, 2.65; N,3.35.
calcd for = изчислено за ; found = намерено; anal, calcd for=аналитично изчислено за
Пример 31 [2-(4-бромо-2-флуоро-бензилкарбамоил)-3,5-дифлуоро-фенокси]-оцетна киселина
[2-(4-бромо-2-флуоро-бензилкарбамоил)-3,5-дифлуоро-фенокси]оцетна киселина се получава по начин аналогичен на този изложен В пример 27, с изключение на това, че 2,4,6-трифлуоросалицилоВа киселина се използва на мястото на 2,4-дифлуоросалицилова киселина В етап 1; и 4-бромо-2-флуоробензиламин хидрохлорид се използва на мястото на 3-нитробензиламин хидрохлорид В етап 3; nim. 158-159 °C;
Anal, calcd for ClsHuBrF3NO4: C, 45.96; H 2.65; N, 3.35. Found: C, 46.05; H, 2.61; N, 3.45.
found = намерено; anal, calcd 1ог=аналитично изчислено за
Пример 32 [5-флуоро-2-(3-нитро-бензилтиокарбамоил)-фенокси]-оцетна киселина
Eman 1: [5-флуоро-2-(3-нитро-бензилтиокарбамоил)-фенокси]-оцетна киселина етилов естер:
На пламък изсушена колба, под азотна азотна атмосфера, суспензия на фосфорен пентасулфид (0.77 g, 1.73 mmol) в пиридин (6.9 ml) се обработва с [5-флуоро-2-(3-нитро-бензилкарбамоил)фенокси]-оцетна киселина етилов естер (пример 27, 1.3 g, 3.45 mmol) и загрява до 115°С за 4 часа. След охлаждане до стайна температура, сместа се разрежда с вода и етил ацетат. Органичният слой се промива последователно с 2N НС1 и наситен разтвор на Nad, суши се над MgSO4 и се концентрира. Тъмно оранжевото твърдо вещество се филтрува през къс слой от силициев диоксид и отново се концентрира за да се получи [5флуоро-2-(3-нитро-бензилтиокарбамоил)-фенокси]-оцетна киселина етилов естер като оранжево твърдо вещество (1.2 g, 89 %): т.т. 118°С; Rf 0.43 (40% етил ацетат в хептан);
Ή NMR (DMSO-d, ; 300 MHz) δ 10.71 (s, 1 H) ,
8.23 (s, 1 H) , 8 .12 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.83 (d, J = 7.8 Hz,
1 H) , 7.71-7.60 (m, 2 H) , 7.04 (dd, , J, = 11.1 Hz, J2 = 2.4 Hz,
1 H) , 6.87 (dt, Ji = 8.4 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1 H) , 5.07 (d, J =
3.3 Hz, 2 H) , 4. 89 (s, 2 H) , 4.13 (q, J = 6.7 HZ, 2 H) , 1.17
(t, J = 5.7 Hz, 3 Н) . ESI-LC/MS m/z calcd for C18H17FN2O5S:
394.1. Found 393.0 (M +1)*. Anal, calcd for CiaH17FN2OsS: C,
55.09; H, 4.37; N, 7.14. Found C, 54.98; H, 4.36; N, 7.08.
изчислено за calcd for = изчислено за; found = намерено ; anal, calcd for=аналитично
no2
Етап 2: [5-флуоро-2-(3-нитро-бензилтиокарбамоил)-фенокси]-оцетна киселина:
Суспензия на [5-флуоро-2-(3-нитро-бензилтиокарбамоил)фенокси]-оцетна киселина етилов естер (4.39 g, 11.2 mmol) в етанол (40 ml) се обработва с Воден разтвор на NaOH 2N (11 ml, 22.4 mmol). След разбъркване В продължение на 4 часа, разтворът се концентрира под Вакуум докато поВечето от етанола се отдели, и сместа се подкисляВа до pH 1 с 2N НС1. След екстрахиране с етил ацетат, органичният слой се промиВа с наситен Воден разтвор на NaCl, суши се над MgSO4 и се концентрира за да се получи [5флуоро-2-(3-нитро-бензилтиокарбамоил)-фенокси]-оцетна киселина (4.0 g, 98 %) като почти бяло твърдо Вещество: т.т. 147-150°С; Rf 0.27 (20 % метанол В дихлорометан);
lH NMR (DMSO-de 300 MHz) δ 13.23 (s, 1 Η), 10.79 (t, J = 5.7 Hz, 1 H) , 8.23 (C, J = 1.8
Hz, 1 H) ' , 8. 11 (ddd, J\ = 8.3 Hz, J2 = 2 .7 Hz, J3 = 1.2 Hz, 1
H)·, 7.85 (br d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.73 (dd, J\ = 8.9 Hz, J2 =
7.1 Hz, 1 H) , 7.63 (C, J = 8.1 Hz, 1 H) , 7.03 (dd, = 11.4
Hz, J, = 2.4 Hz, 1 H) , 6.8 6 (dt, J2 = 8.4 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1 H) ,
5.07 (d, J = 5.7 Hz, 2 H) , 4.83 (s, 2 H) . ESI- LC/MS m/z calcd
for C.sH.3FN2OsS : 364.4. Found 363.0 (M-l)’. Anal, calcd for
ClsH,3FN:OsS : C, 52.74: H, 3.60; N, 7.69. Found C, 52.65; H,
3.62; N, 7.58.
calcd for = изчислено за ; found = намерено; anal, calcd for=аналитично изчислено за
Пример 33 [2-(4-бромо-2-флуоро-бензилтиокарбамоил)-5-флуоро-фенокси]-оцетна киселина
[2-(4-бромо-2-флуоро-бензилтиокарбамоил)-5-флуоро-фенокси]-оцетна киселина се получава по начин аналогичен на този изложен В пример 32, с изключение на тоВа, че [5-флуоро-2-(4-бромо-2-флуоробензилкарбамоил)-фенокси]-оцетна киселина етилов естер (пример 28) се използва на мястото на [5-флуоро-2-(3-ншпро-бензилкарбамоил)фенокси]-оцетна киселина етилов естер в етап 1: т.т. 154-157 °C; Rf 0.46 (20 % метанол в дихлорометан);
lH NMR (DM£ ;o-d6 300
MHz) δ 13.29 (br s, 1 H) , 10.66 (t, J = 5.7 Hz, 1 H) , 7.73
(dd, = 8.9 Hz, J2 = 6.8 Hz, 1 H) , 7 .52 (dd, Jx = 9.9 Hz, J2 =
1.5 Hz, 1 H) , 7.46-7.36 (m, 2 H), 7.0 i4 (dd, J3 = 11.3 Hz, J2 =
2.3 Hz, 1 H) , 6.86 (dt, J3 = 8.4 Hz, Jj = 2.4 Hz, 1 H), 4.90
(d, J = 5.7 Hz, 2 H), 4.81 (s, 2 H) . ESI-LC/MS m/z calcd for
ClsH12BrF2 NOjS: 415.0; Found 416.0 (M+l)*. Anal, calcd for
CieH12BrF2 NOjS: C, 46. 17; H, 2.91; N, 3.37; S, 7.70; Br, 19.20. Found : C, 46.17; H, 2.90; N, 3.33; S, 7.62; Br, 19.31.
calcd for = изчислено за ; found = намерено; anal, calcd к>г=аналитично изчислено за
Пример 34 [4-бромо-2-(4-бромо-2-флуоро-бензилтиокарбамоил)-фенокси]-оцетна киселина
[4-бромо-2-(4-бромо-2-флуоро-бензилтиокарбамоил)-фенокси]оцетна киселина се получава по начин аналогичен на този изложен в пример 32, с изключение на това, че [4-бромо-2-(4-бромо-2-флуоробензилкарбамоил)-фенокси]-оцетна киселина етилов естер (пример 19) се използва на мястото на (5-флуоро-2-(3-нитро-бензилкарбамоил)фенокси]-оцетна киселина етилов естер в етап 1: Rf 0.30 (20 % метанол в дихлорометан);
lH NMR (DMSO-d6, 3 00
MHz) δ 10.78 (t, J = 5.9 Hz, 1 H), 7.68 (t, J = 2.4 Hz, 1 H) ,
7.56-7.51 (т, 2 H), 7.46-7.37 (m, 2 H), 7.04 (d, J= 9.0 Hz, 1
Η) , 4.87 (bd s, 2H) , 4.76 (s, 2 H) ; ESI-LC/MS m/z calcd for
ClsH12Br2FNO3S : 474.9. Found 478 (M + 3)*. Anal, calcd for
CieH12Br2FNOjS : C, 40.28; H, 2.53; Br, 33.49; N, 2.94; S, 6.72.
Found C, 40.42; H, 2.53; Br, 33.31; N, 2.84;^, 6.61.
calcd for = изчислено за ; found = намерено ; anal, calcd for=аналитично изчислено за
Пример 35 [2-(3-нитро-бензилтиокарбамоил)-4-трифлуорометокси-фенокси]-оцетна киселина
[2-(3-нитро-бензилтиокарбамоил)-4-трифлуорометокси-фенокси]-оцетна киселина се получава по начин аналогичен на този изложен в пример 32, с изключение на това, че [2-(3-нитро-бензилкарбамоил)-4трифлуорометокси-фенокси]-оцетна киселина етилов естер (пример 26) се използва на мястото на [5-флуоро-2-(3-нитро-бензилкарбамоил)фенокси]-оцетна киселина етилов естер в етап 1: т.т. 158-161 °C; Rf 0.40 (20 % метанол в дихлорометан); аН NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 10.95 (t, J = 4.4 Hz, 1 H) , 8.24 (s, 1 H),
3.12 (dd, = 7.8 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1 H) , 7.85 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.40 (dd, = 8.7 Hz, J2 = 3.0 Hz, 1H) , 7.16 (d, J = 9.0 Hz, 1H) ,
5.07 (d, J = 5.7 Hz, 2H) , 4.81 (s, 2H) ; ESI-LC/MS m/z calcd for C17H13F3N2OsS : 430.04; Found 431.0 (M + 1)*. Anal, calcd for
C,7H13F3N2O5S: C, 47.44; N, 6.51; H, 3.04; S, 7.45. Found C,
47.16; N, 6.37; H, 3.11; S, 7.58.
calcd for = изчислено за; found = намерено; anal, calcd for=аналитично изчислено за
Пример 36 [2-(4-бромо-2~флуоро-бензилтиокарбамоил)-4,5-дифлуоро-фенокси]-оцетна киселина
[2-(4-бромо-2-флуоро-бензилтиокарбамоил)-4,5-дифлуорофенокси]-оцетна киселина се получава по начин аналогичен на този изложен в пример 32, с изключение на това, че [4,5-дфлуоро-2-(4бромо-2-флуоро-бензилкарбамоил)-фенокси]-оцетна киселина етилов естер (пример 30) се използва на мястото на [5-флуоро-2-(3-нитробензилкарбамоил)-фенокси]-оцетна киселина етилов естер в етап 1: т.т. 206-209 °C; Rf 0.50 (20 % метанол в дихлорометан); гН NMR (DMSO-ds 300 MHz) δ 10.8 (br s, 1 H) , 7.70 (dt, J, = 9.3 Hz, J2 = 2.1 Hz, 1 H) , 7.52 (dd, J, = 9,9 Hz, J2 = 2.1 Hz, 1 H) , 7.457.30 (m, 3 H) , 4.88 (br s, 2 H) , 4.79 (s, 2 H) . ESI-LC/MS m/z calcd for ClsH11BrF3NOjS; 434.2; Found 432.0, 433.0 (M-2, M-l) ’
.. Anal, calcd for C16H11BrF3NO3S: C, 44.26; H, 2.55; N, 3.23; S, 7.38. Found C, 44.43; H, 2.64; N, 3.12; S, 7.23.
calcd for = изчислено за; found = намерено; anal, calcd for=аналитично изчислено за
Пример 37 [2-(4-бромо-2-флуоро-бензилкарбамоил)-5-метансулфонил-фенокси]-оцетна киселина
Етап 1: [2-(4-бромо-2-флуоро-бензилкарбамоил)-5-метансулфонилфенокси]-оцетна киселина етилов естер
Към разбъркващ се разтвор на [2-(4-бромо-2-флуоробензилкарбамоил)-5-метилсулфанил-фенокси]-оцетна киселина етилов естер (пример 24, 2.0 g, 4.38 mmol) в ледена оцетна киселина (44 ml, 0.1 М) при 55 °C се добавя натриев перборат (NaBO3 · Н20, 16.9 g, 109.6 mmol) и реакционният продукт се оставя да се разбърква през цялата нощ. След това реакционната смес се охлажда до стайна температура и се разрежда с 50 ml етил ацетат. Органичният слой се промива с вода (3 х 50 ml) и с наситен воден разтвор на NaCl (50 ml). Органичният слой се суши над Na2SO4, филтрува се и се концентрира при понижено налягане. Полученото масло се пречиства през запушване от силикагел (5 % метанол в дихлорометан). филтратът се концентрира за да се направи [2-(4-бромо-2-флуоробензилкарбамоил)-5-метансулфонил-фенокси]-оцетна киселина етилов естер като бяло твърдо вещество (1.56 g, 73 %): т.т. 140-143 °C; Rf 0.11 (40% етил ацетат в хептан); *Н
NMR (DMSO-ds, 300 MHz) δ 9.01 (t, J = 6.2 Hz, 1 H) , 7.92(d, J ' = 8.7 Hz, 1 H), 7.61-7.58 (m, 2 H), 7.52 (d, J = 10.8 Hz, 1H) ,
7.39-7.37 (m, 2 H) , 5.02 (s, 2 H) , 4.49 (d, J = 5.7 Hz, 2H) ,
4.18 (q, J = 7.1 Hz, 2 H) , 3.24 (S, 3 H) , 1.19 (t, J = 7.1 Hz,
Η) ; Anal, calcd for C19H19BrFNOsS: C, 46.73; H, 3.92; Br,
16.36; N, 2.87; S, 6.57. Found C, 46.85; H, 3.89; Br, 16.48; N, 2.98; S, 6.48.
found = намерено; anal, calcd й)г=аналитично изчислено за
Етап 2: [2-(4-бромо-2-флуоро-бензилкарбамоил)-5-метансулфонилфенокси]-оцетна киселина [2-(4-бромо-2-флуоро-бензилкарбамоил)-5-метансулфонилфенокси]-оцетна киселина се получава по начин аналогичен на метода изложен в пример 1, етапЗ, с изключение на това, че [2-(4-бромо-2флуоро-бензилкарбамоил)-5-метансулфонил-фенокси]-оцетна киселина етилов естер се използва на мястото на [2-(4-бромо-2-флуоробензилкарбамоил)-5-хлоро-фенокси]-оцетна киселина етилов естер за да се осигури [2-(4-бромо-2-флуоро-бензилкарбамоил)-5-метансулфонилфенокси]-оцетна киселина като бяло твърдо вещество: т.т. 193-194 °C; Rf 0.19 (20 % метанол в метиленхлорид); ]Н NMR (DMSO-ds, 300 MHz) δ 9.13 (t, J = 6.0 Hz, 1 H) , 7.94 (d, J = 8.1 Hz, 1 H) , 7.61-7.58 (m, 2H) , 7.51 (d, J = 10.8 Hz, 1 H) , 7.40 -7.38 (m, 2H) , 4.99 (s, 2 H) , 4.49 (d, J = 6.0 Hz, 2 H) , 3.24 (S, 3H) ; ESI-LC/MS m/z calcd for C17H15BrFNO6S: 458.98;
Found 460.0 (Μ + 1)*; Anal, calcd for C17H15BrFNOsS · 0.5 H20: C, 43.51; H, 3.44; N, 2.98; S, 6.83. Found C, 43.43; H, 3.34; N,' 2.90; S, 6.59.
calcd for = изчислено за; found = намерено; anal, calcd Й)г=аналитично изчислено за
Пример 38 [4-амино-2-(4-бромо-2-флуоро-бензилкарбамоил)-фенокси]-оцетна киселина
[2-(4-бромо-2-флуоро-бензилкарбамоил)-4-нитро-фенокси]оцетна киселина (1.10 g, 2.76 mmol) се разтваря в етилов алкохол (40 ml, 0.1 М), обработва се с 10%Pd върху въглерод (Degussa, 0.10 g) се поставя в колба под водород в продължение на 12 часа. Реакционният продукт се филтрува през целит и се концентрира за да се получи сурово твърдо вещество, което рекристализира от хептан и етил ацетат за да се получи [4-амино-2-(4-бромо-2-флуоробензилкарбамоил)-фенокси]-оцетна киселина (0.79 g, 66%): т.т. 204°С (разлагане); Rf 0.10 (10 % метанол в дихлорометан);
гН NMR (DMSO-d6> 300 MHz) δ 9.16 (br t, J = 6.3 Hz, 1 Η) , 7.85 (d, J = 2.7 Hz, 1 Η) , 7.46-7.11 (m, 5 Η) , 4.91 (s, 2 Η) , 4.57 (br d, J = 3.6 Hz, 2 H) . SSILC/MS m/z calcd for ClsH14BrFN2O4: 3 96.0 found 3 95.0 (M-l)'. Anal, calcd for ClsHl4BrFN2O4: C, 48.38; H, 3.55; N, 7.05. Found C, 48.05; H, 4.02; N, 6.94.
calcd for = изчислено за ; found = намерено; anal, calcd Гог=аналитично изчислено за
Пример 39 [2-(4-бромо-2-флуоро-бензилкарбамоил)-4-метокси-фенокси]-оцетна киселина
Етап 1: [4-амино-2-(4-бромо-2-флуоро-бензилкарбамоил)-фенокси]-оцетна киселина алилов естер:
[4-амино-2-(4-бромо-2-флуоро-бензилкарбамоил)-фенокси]оцетна киселина (0.62 g, 1.56 mmol) се разтваря В алилоВ алкохол (15 ml, 0.1 М). Този разтВор се обработва с 7 капки концентрирана H2SO4 и се разбърква при стайна температура в продължение на 48 часа. Реакционният продукт се концентрира, разтваря отново в етил ацетат, промива с Н2О, наситен воден разтвор на NaCl (ЗХ), суши над Na2SO4 и филтрува. филтратът се обработва с обезцветяващ активиран дървен въглен, кипва се за 10 минути, охлажда се до стайна температура, филтрува се и се концентрира. Суровото твърдо вещество рекристализира от хептан и етил ацетат за да се получи [4-амино-2-(4-бромо-2-флуоробензилкарбамоил)-фенокси]-оцетна киселина алилов естер като светло оранжаво твърдо вещество (0.13 g, 20 %).
Мй
Ή NMR (DMSO-de_ 300 MHz) δ 8.92 (br t, J = 5.4 Hz, 1 H) , 7.49-7.80 (m, 4 H) , 6.84 (d, J = 8.7 Hz, 1 H) , 6.63 (br dd, J\ = 8.7 Hz, J2 = 2.7 Hz, 1 H) , 5.95-5.79 (m, 1 H) , 5.2 9 (br d, J = 17.1 Hz, 1 H) , 5.19 (br d, J = 10.5 Hz, 1 H) , 4.91 (br s, 1 H) , 4.83 (brs, 2 H) , 4.61 (br d, J=5.4 Hz, 1 H) .
Eman 2 : [4-ацетиламино-2-(4-бромо-2-флуоро-бензилкарбамоил)-фенокси]оцетна киселина алилов естер
Разтвор на [4-амино-2-(4-бромо-2-флуоро-бензилкарбамоил)фенокси]-оцетна киселина алилов естер (0.13 g, 0.30 mmol) се разтваря в тетрахидрофуран (2 ml, 0.2 М) заедно с пиридин (0.05 ml, 0.05 g, 0.61 mmol) . Тази смес се охлажда до 0 °C преди обработване с оцетен анхидрид (0.10 ml, 0.098 g, 0.95 mmol). След разбъркване при стайна температура в продължение на 24 часа, реакционната смес се разрежда с етил ацетат и последователно се промива с 2N Нс1, наситен воден разтвор на NaHCO3 и наситен воден разтвор на NaCl. Органичният слой се суши над Na2SO4, филтрува се и се концентрира за да се получи [4-ацетиламино-2-(4-бромо-2-флуоробензилкарбамоил)-фенокси]-оцетна киселина алилов естер (0.125 g, 87%):
lH NMR (DMSO-dSi 300 MHz) δ 9.95 (br s, 1 H) , 8.94 (br t, J = 5.7 Hz, 1 H) , 7.98 (d, J = 2.7 Hz, 1 H) , 7.74 (dd, J2 = 9.0 Hz, J2 = 3.0 Hz, 1 H) , 7.42-7.24 (m, 2 H) , 7.22-7.02 (m, 2 H) , 5.88 (m, 1 H) , 5.30 (dd, = 17.1 Hz, J2 = 1.8 Hz, 1 H) , 5.21 (dd, J\ = 9.0 Hz, J2 = 1.8 hz, 1 H) , 4.97 (s, 2 H) , 4.64 (br d, J = 5.4 Hz, 2H), 4.55 (br d, J = 6.0 Hz, 2 H) , 2.00 (s, 3H) .
Eman 3: [4-ацетиламино-2-(4-бромо-2-флуоро-бензилкарбамоил)-фенокси]оцетна киселина
Разтвор на [4-ацетиламино-2-(4-бромо-2-флуоробензилкарбамоил)-фенокси]-оцетна киселина алилов естер (0.114 g, 0.24 mmol) в 10 % Н2О в 1,4-диоксан (8 ml, 0.03 М) се обработва с пиролидин (0.05 ml, 0.60 mmol) и се разбърква с [(C6H5)3P]4Pd (0.01 g, 3.6 mol %) в продължение на 6 часа. Реакционният продукт се разрежда с етил ацетат и се промива с 2N НС1 (ЗХ) , Н2О (2Х), наситен воден разтвор на NaCl, суши се над MgSO4, филтрува се , концентрира се и рекристализира от хептав и етилов ацетат за да се получи (4-ацетиламино-2-(4-бромо-2-флуоро-бензилкарбамоил)фенокси]-оцетна киселина (0.055 g, 52%) като бяло твърдо вещество: т.т. 235 °C; *Н NMR (DMSO-ds 3 00 MHz) δ 3.93 (br s, 1 Η) , 9.16 (br t, 1 H) , 7.98 (br d, J = 2.7 Hz, 1 H) , 7.73 (br dd, = 9.0 Hz, J2 = 2.7 Hz, 1
H) , 7.44-7.20 (cn, 2 H) , 7.20-7.00 (m, 2 H) , 4.80 (s, 2 H) , 4.54 ( br d, J = 4.5 Hz, 2 H) , 1.99 (s, 3 H) .
Пример 40 [2-(4-бромо-2-флуоро-бензилкарбамоил)-5-трифлуорометил-фенокси]оцетна киселина
[2-(4-бромо-2-флуоро-бензилкарбамоил)-4-трифлуорометилфенокси]-оцетна киселина се получава по начин аналогичен на този изложен в пример 31, с изключение на това, че 2-флуоро-4(трифлуорометил)-бензоена киселина се използва на мястото на 2,4,6трифлуоробензоена киселина в етап 1: т.т. 169-170 °C;
;Н NMR (DMSO-ds_ 300 MHz) δ 9.12 (br t, J = 6.5 Hz, 1 H) , 7.94 (d, J = 7.5 Hz, 1 H) , 7.54-7.34 (m, 5 H) , 4.98 (s, 2 H) , 4.49 (d, J = 5.7 Hz, 2 H) ; Anal, calcd for C.,H,2BrF,NO, : C, 45.36; H,. 2.69; N, 3.11. Found C, 45.55; H,
2.76; M, 3.12.
found = намерено ; anal, calcd 1ог=аналитично изчислено за
Пример 41 [4-алилокси-2-(4-бромо-2-флуоро-бензилкарбамоил)-фенокси]-оцетна киселина
Ο
Eman 1: 5-алилокси-2-хидрокси-бензоена киселина метилов естер:
Метил 2,4-дихидроксибензоат (8.60 g, 51.2 mmol) се разтварят в ацетон (125 ml, 0.4 М), след това се обработва с К2СО3 (27.2 g, 196.8 mmol) и алил бромид (6.0т1, 8.39 g, 69.3 mmol). Реакционният продукт се загрява при 60°С в продължение на 20 часа, след това се подкислява до pH 1-2 с 2N Нс1 и се екстрахира с Et2O (4Х). Събраните екстракти се промиват с наситен воден разтвор на NaCl (2Х), суши се над Na2SO4, филтрува се и се концентрира за да се получи 5-алилокси-2-хидрокси-бензоена киселина метилов естер като сурово жълто масло (6.11 g, 57 %):
ХН NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 10.74 (з, 1Н) ,
7.69 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.55-6.51 (m, 2H), 6.08-5.94 (m,1H),
5.38 (dd, Jx = 1.8 Hz, J2 = 16.8 Hz, 2H) , 4.61 (d, J = 5.4 Hz,
2H), 3.81 (S, 3H).
Eman 2: 2-хидрокси-5-пропокси-бензоена киселина: 5-алилокси-2-хидрокси-бензоена киселина метилов естер (6.10 g, 29.30 mmol) се разтваря в метанол (25.0 ml, 1.2 М). Този разтвор се обработва с воден разтвор на NaOH (75 ml, 1.33 Μ, 100 mmol) и се разбърква при стайна температура в продължение на 48 часа. Реакционният продукт се подкислява до pH 1- 2 с концентрирана Hcl и се екстрахира с етилацетат (4Х). Събраните органични екстракти се промиват с Н2О (2Х), наситен воден разтвор на NaCl, сушат се с Na2SO4, филтруват се и се концентрират за да се получи 2-хидрокси-5-пропокси-бензоена киселина (5.30 g, 91 %) като бледо жълто твърдо вещество: Аналитично изчислено за С10Н10О4: С, 61.85; Н, 5.19. Намерено: С, 62.06; Н, 5.27.
Етап 3: [4-алилокси-2-(4-бром-2-флуоро-бензилкарбамоил)-фенокси]оцетна киселина [4-алилокси-2-(4-бром-2-флуоро-бензилкарбамоил)-фенокси]оцетна киселина се получава по начин аналогичен на този изложен в пример 1, с изключение на това, че 5-алилокси-2-хидрокси-бензоена киселина се използва на мястото на 4-хлоросалициловата киселина.
lH NMR (DMSO-d6, 300 MHZ) δ 13.33 (br s, 1H) , 9.03 (t, J = 5.7 Hz,
1H) , 7.83 (d, J = 9.0 Hz, 1H) , 7.48 (d, J = 9.6 Hz, 1H) , 7.387.28 (m, 2H) , 6.70-6.65 (m, 2H) , 6.10-5.94 (m, 1H) , 5.39 (d, J
= 17.1 Hz, 1H), 5.25 (d, J *. 10.5 Hz, 1H) , 4.85 (s, 2H) , 4.61
(dd, Jx = 1.5 Hz, J2 = 5 .4 Hz, 2H), 4 .48 (d'XTJ = 6.0 Hz, 2H) .
ESI-LC/MS m/z calcd for C19H17BrFNO5: 437.0; found 438.0 (M +
1)‘. Anal, calcd for C„ Hl7BrFNOs: C, 52.07; H, 3.91; N, 3.20.
Found: C, 52.12; H, 3.95; N, 3.19.
calcd for = изчислено за ; found = намерено ; anal, calcd for=аналитично изчислено за
Пример 42 [2-(4-бром-2-флуоро-бензилкарбамоил)-4-хидрокси-фенокси]-оцетна киселина
Разтвор на [4-алилокси-2-(4-бром-2-флуоробензилкарбамоил)-фенокси]-оцетна киселина етилов естер (1.02 g, 2.40 mmol) и Pd(Ph3)4 (15 mg, 1.4 mol%) във воден разтвор на 1,4диоксан (10 ml, 95 % 1,4-диоксан) се обработват по капков начин с пиролидин (0.45 ml, 5.39 mmol). След разбъркване в продължение на 2 часа при стайна температура, разтворът се разрежда с етил ацетат и се промива с воден 10% разтвор на НС1, наситен воден разтвор на NaCl, суши се над Na2SO4, филтрува се и се концентрира. Полученото сурово твърдо вещество се рекристализира с етил ацетат и хептан за да се получи [4-хидрокси-2-(4-бромо-2флуоро-бензилкарбамоил)-фенокси]-оцетна киселина етилов естер (0.780 g, 76 % ) като бяло кристално твърдо вещество.
Eman 2: [4-хидрокси-2-(4-бромо-2-флуоро-бензилкарбамоил)-фенокси]оцетна киселина
Разтвор на [4-хидрокси-2-(4-бромо-2-флуоробензилкарбамоил)-фенокси]-оцетна киселина етилов естер (0.773 g, 1.83 mmol) в етанол (10 ml, 0.18 М) се охлажда до 0 °C и се обработва с воден разтвор на КОН (5 ml, 1.25 М) и се затопля до стайна температура. Разтворът се подкислява до pH 1-2, разрежда се с етил ацетат и се промива с наситен воден разтвор на NaCl. Органичният слой се суши над Na2SO4, филтрува се и се концентрира за да се получи [4-хидрокси-2-(4-бромо-2-флуоробензилкарбамоил)-фенокси]-оцетна киселина като бяло кристално твърдо вещество: т.т. 244 разлагане;
LH NMR (DMSO-ds> 300 MHz) δ 10.14
(br s, 1 Н) , 8.97 (t, J = 5.4 Hz, 1 H) , 7.75 (dd, Jx = 8 .4 Hz,
А = 0.3 Hz, 1 Η), 7.48 (d, J = 9.6 Hz, 1 H) , , 7.37-7.26 (m , 2
Н), 6.46 (dd, J, = 8.7 Hz, T = 2.1 Hz, 1 H) , 6.40 (S, 1 H) ,
4.77 (s, 2 H) , 4.47 (d, J — 5.4 Hz, , 2 Hz) . Anal. calcd for
C,6Hu3rFNOs: C, 48.26; H, 3.29; N, 3.S2. Found C, 48.19; H,
3.52; N, 3.32.' found = намерено; anal, calcd 1ог=аналитично изчислено за
Пример 43 [2-(4-бромо-2-флуоро-бензилкарбамоил)-4-пропокси-фенокси]-оцетна киселина
[2-(4-бромо-2-флуоро-бензилкарбамоил)-4-пропокси-фенокси]оцетна киселина се получава по начин аналогичен на този изложен в пример 1, с изключение на това, че 2-хидрокси-5-пропокси-бензоена киселина се използва на мястото на 4-хлоросалициловата киселина в етап 1: 'Н NMR (DMSO-ds. 300 MHz) δ . ESI-LC/MS m/z calcd for C19H19BrFNO5: 43 9.0 ; found 440.0 (M + 1)*.
found = намерено; calcd юг=изчислено за
Пример 44 [2-(2-флуоро-бензилкарбамоил)-4-пропокси-фенокси]-оцетна киселина
Етап 1: [4-пропилокси-2-(2-флуоро-бензилкарбамоил)-фенокси]-оцетна киселина етилов естер
Разтвор на [4-алилокси-2-(4-бромо-2-флуоробензилкарбамоил)-фенокси]-оцетна киселина етилов естер (0.998 g, 2.35 mmol) в етанол (150 ml) и етил ацетат (5 ml) се дегазират и поставят под азотна атмосфера. Добавя се паладиев катализатор (10 % Pd-c, Degussa) и в колбата се създава вакуум и се обработва с водород (бутилка). След разбъркване цяла нощ, разтворът се филтрува през слой от силикагел и се промива с метанол. След концентриране на разтвора, суровият продукт се пречиства чрез флаш колонна хроматография (30 % хептан в етил ацетат) за да се получи [4-пропилокси-2-(2-флуоро-бея^1лкарбамоил)-фенокси]-оцетна киселина етилов естер.
Етап 2: [4-пропилокси-2-(2-флуоро-бензилкарбамоил)-фенокси]-оцетна киселина
Разтвор на [4-пропилокси-2-(флуоро-бензилкарбамоил)фенокси]-оцетна киселина етилов естер в етанол (20 ml) се охлажда до 0 °C и се обработва с воден разтвор на КОН (7.5 ml, 1.25 М) и се затопля до стайна температура. Разтворът се подкислява go pH 1-2, разрежда се с етил ацетат и се промива с наситен воден разтвор на NaCl. Органичният слой се суши над Na2SO4, филтрува се и се концентрира за да се получи [4-хидрокси-2-(4-бромо-2-флуоробензилкарбамоил)-фенокси]-оцетна киселина като бяло кристално твърдо вещество:
> ХН NMR-iOMSO-dj. 3 00 MHz) δ 13.34 (br s, 1 H) , 9.03 (s, 1 H) , 7.85 (dd, J, = 9 Hz, J2 = 2.1
Hz, 1 H) , 7.40-7.12 (m, 4 H) , 6.62 (s, 2 H) , 4.84 (s, 2 H) , 4.54 (s, 2 H) , 3.96 (t, J = 6.3 Hz, 2 H) , 1.78-1.63 (m, 2 H) , 0.98-0.91 (m, 3 H).
Пример 45 [2-(4-бромо-2-флуоро-бензилкарбамоил)-5-флуоро-4-метил-фенокси]-оцетна киселина
100
Eman 1: 1-флуоро-5-метокси-2-метил-4-нитро-бензен:
Под азот В nalgene бутилка, разбъркващ се разтвор на пиридин (17.1 ml, 3.2 М, -70 °C) се обработва на капки с HF-пиридин (51.91 ml). След това, се добавя 5-метокси-2-метил-4-нитрофениламин (10.0 g, 54.9 mmol) последвано от натриев нитрит (6.4 g, 92.76 mmol). Банята от сух лед/ацетон се отделя и реакционният продукт се оставя да се затопли до стайна температура. След това разтворът се загрява при 60 °C за 2 часа (или докато спре отделянето на азот). След охлаждане до стайна температура, nalgene бутилката се поставя в ледена баня и бавно се добавят 375 ml вода към разтвора. Получената оранжева утайка се събира чрез вакуумно филтруване и се промиВа с 250 ml Вода. Пречистване на твърдото вещество чрез силикагелна флаш хроматография (30 % етил ацетат в хептан) осигурява 1-флуоро-5-метокси-2-метил-4нитро-бензен (7.69 g, 76 %) като светло оранжево твърдо вещество: т.т. 71-74 °C; Rf 0.56 (30 % етил ацетат в хептан);
lH NMR (CDCli, 300 MHz) δ 7.82 (d, J = 7.5 Hz, 1 H) , 6.75 (d, ' = 10.5 Hz, 1 H) , 3.93 (s, 3 H) , 2.25 (d, J - 2.1 Hz, 3 H) ; ESI-LC/MS m/z calcd for C8H9FNOj: 185.1; Found 186.0 (M + 1)”. Anal, calcd for
C8H8FNO3: C, 51.90; H, 4.36. Found C, 52.11; H, 4.47.
calcd for = изчислено за ; found = намерено ; anal, calcd for=аналитично изчислено за
101
Eman 2: 4-флуоро-2-метокси-5-метил-фениламин:
Разтвор на 1-флуоро-5-метокси-2-метил-4-нитро-бензен (5.5 g, 29.3 mmol) и 10 % Pd-C (1.56 g) В етанол (300 ml, 0.1 M) ce хидрогенира при 1 atm. След разбъркване цяла нощ, разтворът се източва през слой от силикагел като се използват 400 ml етанол като елуент. филтратът се концентрира при понижено налягане за да се получи 4-флуоро-2-метокси-5-метил-фениламин (4.5 g, 99 %) като светло виолетово твърдо Вещество: т.т. 108-110 °C; Rf 0.35 (30 % етил ацетат в хептан);
lrH NMR (DMSO-d6, 300
Hz, 1 H), .70
Η), 2.02 (d, J = 1.8 Hz, 3 H); FSI-LC/MS m/z calcd for C3I’NO: -Ί55.1; Found 156.0 (M + 1)*. Anal.
calcd for
C9H.;FNO:
C, 61.92; H, 6.50. Found: C, 61.64;
H,
6.53.
calcd for = изчислено за ; found = намерено ; anal, calcd Гог=аналитично изчислено за
OCH3
Br
Eman 3: 1-бромо-4-флуоро-2-метокси-5-метил-бензен:
Суспензия на 4-флуоро-2-метокси-5-метил-фениламин (25.75 g, 0.17 mol) в 180 ml Hbr (48 %, 0.9 M) в ледена баня се обработва на капки с Воден разтвор на натриев нитрит (12.6 g, 0.18 mol, 3.6
102
M). Отделя се кафяв газ и температурата на реакцията се наблюдава така, че вътрешната температура да не се повиши над 10 °C. Междувременно, суспензия на CuBr (13.1 g, 0.09 mol) в 6.5 ml Hbr (48 %, 13.9 М) се загрява до 110 °C. След това, разтворът при 0 °C бавно се налива (за период над 20 минути) в разбъркващата се суспензия от СиВг. Събраната реакционна смес се загрява за 2.5 часа при 110 °C. След охлаждане до стайна температура, разтворът се разрежда с етил ацетат и се обработва с воден разтвор на сярна киселина (50 % ν/ν). Органичният слой се отделя и се промива последователно с вода, сярна киселина, вода, 1.25 М NaOH, вода и наситен воден разтвор на NaCl. Органичният слой се суши над Na2SO4, филтрува се и се концентрира при понижено налягане. Полученото кафяво масло се пречиства чрез силикагелна флаш хроматография (5 % етил ацетат в хептан) за да се получи 1бромо-4-флуоро-2-метокси-5-метил-бензен (17.1 g, 47 %) като бистра течност: Rf 0.70 (30 % етил ацетат в хептан); *Н NMR (CDClj, 300 MHz) δ 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 1 H) , 6.61 (d, J = 10.8
Hz, 1 H) , 3.85 (s, 3 H) , 2.18 (d, J = 1.8 Hz, 3 H); Anal. calcd for CaH9BrFO: C, 43.86; H, 3.68; Br, 36.18. Found C, 44.01;
H, 3.68; Br, 36.57.
found = намерено ; anal, calcd for=аналитично изчислено за
Етап 4:4-флуоро-2-метокси-5-метил-бензонитрил:
Разтвор на 1-бромо-4-флуоро-2-метокси-5-метил-бензен (5.0 g, 22.8 mmol) в DMF (100 ml, 0.2 М) се обработва с CuCN (4.7
103
g, 52.5 mmol). Съоръжен c обратен хладник, реакционният продукт се загрява до 160 °C за 20 часа. След охлаждане до стайна температура, разтворът се налива в 2 L Ерленмайерова колба. Към разтвора се добавят етил ацетат (400 ml), наситен воден разтвор на LiCI (100 ml) , IN HCI (100 ml) , 11 g железен (III) хлорид хексахидрат, и 15 ml концентрирана HCI. Тази зелена смес се загрява при 70 °C за 2 часа (или докато емулсията се дисипира). След охлаждане до стайна температура, сместа се налива в делителна фуния и се екстрахира с етил ацетат (общо 600 ml). Събраните органични екстракти се промиват с IN НС1 (200 ml), наситен воден разтвор на LiCI (2 x 200 ml), и наситен воден разтвор на NaCl (100ml). Органичният слой се суши над Na2SO4, филтрува се и се концентрира при понижено налягане. Полученият прах се разтваря в етил ацетат (50 ml) и се промива с наситен воден разтвор на LiCI (3 х 30 ml), суши се над Na2SO4, филтрува и концентрира при понижено налягане за да се получи 4-флуоро-2-метокси-5-метилбензонитрил (3.25 g, 86 %) като бежов прах: т.т. 99 -101 °C; Rf 0.53 (30 % етил ацетат в хептан);
lH NMR^CDClj, 3 00 MHz) δ 7.39 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 3.89 (d,
J = 0.9 Hz, 3 H) , 2.21 (s, 3 H) ; Anal, calcd for C9HaFNO: C,
65.45; H, 4.88. Found C, 65.17; H, 4.97.
found = намерено; anal, calcd Гог=аналитично изчислено за
Ο
104
Eman 5: 4-флуоро-2-метокси-5-метил-бензоена киселина
Суспензия на 4-флуоро-2-метокси-5-метил-бензонитрил (3.0 g, 18.2 mmol) в 2N NaOH (300 ml, 0.06 М) се загрява go 90 °C за 19 часа. След това утайката се филтрува за да се извлекат 0.86 g 4флуоро-2-метокси-5-метил-бензонитрил. Водният слой се подкислява до pH 1 като се използва концентрирана НС1. Мътния воден слой се екстрахира с етил ацетат (2 х 250 ml). Събраните органични екстракти се сушат над Na2SO4, филтруват и концентрират за да се получи 4-флуоро-2-метокси-5-метил-бензоена киселуна като бял прах (2.28 g, 96 % базирани спрямо регенерирания изходен материал): т.т. 125 -127 °C; Rf 0.15 (40 % етил ацетат в хептан);
LH NMR (CDC13, 300 MHz) δ 10.20 (s, 1 Η),
3.05 (d, J = 9.0 Hz, 1 H) , 6.74 (d, J = 10.8 Hz, 1 H) , 4.04 (s, 3 H) , 2.25 (d, J = 1.8 Hz, 3 H) ; ESI-LC/MS m/z calcd for C9H9FO3: 184.1. Found 185.0 (M + 1)*. Anal, calcd for C9H9F03: C, 58.70; H, 4.93. Found C, 58.58; H, 4.97.
calcd for = изчислено за; found = намерено; anal, calcd 1ог=аналитично изчислено за
Етап 6: 19-(4-бромо-2-флуоро-бензил)-4-флуоро-2-метокси-5-метилбензамид
Под суха атмосфера от азот, разтвор на 4-флуоро-2метокси-5-метил-бензоена киселина (1.19 g, 6.47 mmol) в дихлорометан (16 ml, 0.5 М) се обработва с оксалил хлорид (1.7 ml, 19.4 mmol) и капка от DMF при 0°С. Сместа се оставя да се
105
затопли постепенно go стайна температура и след това се концентрира за да се получи жълт прах. Прахът се разтваря В дихлорметан (16 ml, 0.5 М). Към разбъркващия се разтВор при 0 °C се добавя диизопропилетиламин (2.8 ml, 16.2 mmol) последван от 4бромо-2-флуоробензиламин хидрохлоридна сол (2.34 g, 9.71 mmol). Разбърква се под азот, сместа се оставя постепенно да се затопли до стайна температура. След 21 часа, реакционният продукт се промива последователно с IN НС1 (3 х 50 ml) и наситен Воден разтВор на NaCl (50 ml). Органичният слой се суши над Na2SO4, филтрува и концентрира за да се получи №(4-бромо-2-флуоро-бензил)4-флуоро-2-метокси-5-метил-бензамид (2.33 g, 97 %) като кафяво масло което се използва без по-нататъшно пречистване: Rf 0.40 (30 % етил ацетат в хептан); !Н NMR (CDC13, 300 MHz) δ 8.17 (bd s, 1 H) , 8.06 (d, J = 9.3 Hz, 1 H) , 7.33-7.22 (m, 3 H) , 6.65 (d, J = 11.1 Hz, 1 H) , 4.63 (d, J = 6.3 Hz, 2 H), 3.92 (s, 3 H), 2.23 (bd d, J = 1.8 Hz, 3 H).
O F
Eman 7: №-(4-бромо-2-флуоро-бензил)-4-флуоро-2-хидрокси-5-метилбензамид
Разбъркващата се суспензия на №(4-бромо-2-флуоробензил)-4-флуоро-2-метокси-5-метил-бензамид (2.32 g, 6.51 mmol) В 25 % разтвор на НВг в оцетна киселина (60 ml, 0.11 М) е съоръжена с обратен хладник и се загрява до 120°С за 3.5 часа. Сместа се оставя да се охлади и се добавят наситен Воден разтвор на NaCl (50 ml) и етил ацетат (50 ml). Слоевете се оставят да се разделят и органичният слой се събира. Водният слой се екстрахира с етил ацетат (2 х 50 ml). Събраните органични екстракти се сушат над
106
Na2SO4, филтруват и концентрират за да се осигури оранжев прах. Пречистване на твърдото вещество чрез силикагелна флаш хроматография (30% етил ацетат в хептан) осигурява N-(4-6pOMO-2флуоро-бензил)-4-флуоро-2-хидрокси-5-метил-бензамид (1.69, 73 % ) като бял прах: т.т. 149-150°С; Rf 0.51 (30 % етил ацетат в хептан); Ή NMR (CDC13, 300 MHz) δ 12.20 (d, J = 1.5, 1 H) , 7.30-7.29 (m, 2 H) , 7.26 (s, 1 H) , 7.14 (d, J = 8.1 Hz, 1 H) , 6.64 (d, J = 10.8, 1
H) , 6.48 (bd a, 1H), 4.62 (d, J = 5.7 Hz, 2 H) , 2.19 (s, 3 H) ;
ESI-LC/MS m/z calcd for C15H12BrF2NO2: 355.0. Found 354.0 (M -
I) ’. Anal, calcd for ClsH12BrF2NO2: C, 50.58; H, 3.40; N, 3.93. Found C, 50.65; H, 3.47; N, 3.87.
calcd for = изчислено за; found = намерено; anal, calcd for=аналитично изчислено за
Етап 8: [2-(4-бромо-2-флуоро-бензилкарбамоил)-5-флуоро-4-метилфенокси]-оцетна киселина етилов естер
Разбъркващ се разтвор на№(4-бромо-2-флуоро-бензил)-4флуоро-2-хидрокси-5-метил-бензамид (1.69 g, 4.76 mmol) в ацетон (24 ml, 0.2 М) се обработва с воден разтвор на К2СО3 (3.6 ml, 2М, 7.12 mmol) и етилбромоацетат (0.63 ml, 5.69 mmol) в ацетон (24 ml, 0.2 М) и се загрява до 50°С за 2.5 часа. След охлаждане до стайна температура, разтворът се концентрира, подкислява до pH 1 с 2 N НС1, и разрежда с етил ацетат (100т1) и се промива с 50 ml наситен воден разтвор на NaCl. Органичният слой се суши над
107
Na2SO4, филшруба се и се концентрира за да се осигури [2-(4-бромо-2 флуоро-бензилкарбамоил)-5-флуоро-4-метил-фенокси]-оцетна киселина етилов естер (1.95, 93 %) като бяло твърдо вещество: път. 128129°С; Rf 0.42 (30 % етил ацетат в хептан);
ХН NMR (CDC13, 300 MHz) δ 8.79 (bd t, J = 4.5 Hz, 1
Н), 8.10 (d, J » 9. 0 Hz, 1 Η), 7.34 (t, J = 8.3 Hz , 1 Η), 7.26-
7.23 (т, 1 Н) , 7.21 (t, J » 2.3 Hz, 1 H) , 6.53 (d, J = 10.5 Hz,
1 Н) , 4. 66 (d, J = 3.9 Hz, 1 Η), 4.65 (s,< H) , 4.28 (q, J =
7.2 HZ, 2 Η) , 2.23 (bd d, J = 1.5 HZ, 3 Η), 1.30 (t, J = 7.2
Hz, ЗН) ; Anal. cal Cd for C19HiaBrF2NO4: C, 51.60; H, 4.10; N,
3.17. Found C, 51.65; H, 4.19; N, 3.10.
found = намерено; anal, calcd 1ог=аналитично изчислено за
Етап 9: [2-(4-бромо-2-флуоро-бензилкарбамоил)-5-флуоро-4-метилфенокси]-оцетна киселина
Разбъркващ се разтвор на [2-(4-бромо-2-флуоробензилкарбамоил)-5-флуоро-4-метил-фенокси]-оцетна киселина етилов естер (0.79 g, 1.62 mmol) в етанол (8.1 ml, 0.2 М) се поставя в ледена баня и се обработва с воден разтвор на NaOH ( 1.25 М, 7.8 ml, 9.73 mmol). Сместа се оставя постепенно да се затопли до стайна температура и след два часа сместа се концентрира при понижено налягане, разрежда се с етил ацетат, и се обработва с 2N НС1
108 (10ml). Отделеният органичен слой се промива с наситен воден разтвор на Nad Органичният слой се суши над Na2SO4, филтрува се и се концентрира за да се получи [2-(4-бромо-2-флуоробензилкарбамоил)-5-флуоро-4-метил-фенокси]-оцетна киселина (0.66 g, 98 %) като бяло твърдо вещество: т.т. 169 °C; Rf 0.22 (20 % метанол в дихлорметан);
LH NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 9.00 (bd t, J = 5.3 HZ, 1 H) , 7.76 (d, J = 9.6 Hz, 1 H),-7.49 (d, J = 9.6 Hz, 1 H) , 7.39-7.33 (m, 2 H) , 7.04 (dd, = 11.4 Hz, J2 = 1.4 Hz, 1 H) , 4.84 (d, J = 1.8 Hz, 2 H) , 4.48 (bd s, 2 H) , 2.17 (s, 3 H) ; ESI-LC/MS zn/z calcd for C17H14BrF2NO4: 413.0; found 412 (M - 1)’. Anal, calcd for C17H14BrF2NO4: C, 49.30; H, 3.41; N, 3.38. Found C, 49.32; H, 3.43; Br, 3.32.
calcd for = изчислено за; found = намерено ; anal, calcd for=аналитично изчислено за
Пример 46 [2-(4-бромо-2-флуоро-бензилтиокарбамоил)-5-флуоро-4-метил-фенокси]оцетна киселина
Етап 1: [2-(4-бромо-2-флуоро-бензилтиокарбамоил)-5-флуоро-4-метилфенокси]-оцетна киселина етилов естер
Разбъркващ се разтвор на [2-(4-бромо-2-флуоробензилкарбамоил)-5-флуоро-4-метил-фенокси]-оцетна киселина етилов
109
естер (0.816 g, 1.83 mmol) В пиридин (3.7 ml, 0.5 M) се обработва c фосфорен пентасулфид (0.41 g, 0.92 mmol) и се загрява до 115 °C за 3 часа. Реакционният продукт се оставя да се охлади до стайна температура, разрежда се с етил ацетат и последователно се промива с IM НС1 и наситен воден разтвор на натриев хлорид. Органичният лой се суши над Na2SO4, филтрува се и се концентрира при понижено налягане. Полученото кафяво масло се разтваря в минимално количество метилен хлорид и се източва през слой от силициев диоксид като се използва 40 % етил ацетат в хептан като елуент. филтратът се концентрира за да се получи [2-(4бромо-2-флуоро-бензилтиокарбамоил)-5-флуоро-4-метил-фенокси]-оцетна киселина етилов естер (0.75 g, 89 %) като жълто твърдо вещество: т.т. 98 -100 °C; Rf 0.45 (30 % етил ацетат в хептан);
ХН NMR (CDClj, 300 mHz) δ
10.15 (bs, 1Н) , 8.26 (d, J = 8.4 Hz, 1 Η) , 7.38 (t, J = 8.4 Hz,
1 Н) , 7.26-7.23 (т, 2 Н) , 6.53 (d, J = 10.8 Hz, 1 H), 5.08 (d,
J = 5 .4 Hz, 2 Н), 4.67 (S, 3 H) , 4.20 (q, J = 7.2 Hz, 2 H) ,
2.23 ( S, 2 Н), 1.27 (dt, J 6.8 Hz, J2 = 0.6 Hz , 3 H) .
Етап 2: [2-(4-бромо-2-флуоро-бензилтиокарбамоил)-5-флуоро-4-метилфенокси]-оцетна киселина
Разбъркващ се разтвор на [2-(4-бромо-2-флуоробензилтиокарбамоил)-5-флуоро-4-метил-фенокси]-оцетна киселина етилов естер (0.79 g, 1.53 mmol) в етанол (7.6 ml, 0.2 М) и обработен
110 с воден разтвор на NaOH ( 2N, 7.4 ml, 9.15 mmol) по начин аналогичен на пример 45, етап 9 осигурява [2-(4-бромо-2-флуоробензилтиокарбамоил)-5-флуоро-4-метил-фенокси]-оцетна киселина (0.65 g, 98 %) като жълто твърдо вещество: т.т. 162 -164 °C; Rf 0.41 (20 % метанол в метилен хлорид);
lH NMR (DMSO-d6, 300 mHz)
δ 10.64 (Z, J = 5.0 Hz, 1 H) , 7.61 (d, J = 9.0 Hz, 1 H) , 7.
(dd, J · = 9.6 Hz, J2 = 1·7 Hz, 1 H) , 7.45-7.36 (m, 2 H) , 7.00 (d, J = 11.4 Hz, 1 H) , 4.89 (bd d, J = 5.1 Hz, 2 H) , 4.78 (s, 2 H) , 2.15 (d, J = 1.2 Hz, 3 H) ; ESI-LC/MS m/z calcd for C..H.4BrF2NO3S: 428.98; found 428.0 (M -1)'; Anal, calcd for C.-H,4BrF.NO3S: C, 47.45; H, 3.28; N, 3.26; S, 7.45. Found C,
47.54; Η, 3.19; Ν, 3.11; S, 7.33.
calcd for = изчислено за; found = намерено ; anal, calcd for=аналитично изчислено за
Пример 47 [2-(3-нитро-бензилкарбамоил)-5-флуоро-4-метил-фенокси]-оцетна киселина
N02 [5-флуоро-4-метил-2-(3-нитро-бензилкарбамоил)-фенокси]оцетна киселина се получава по начин аналогичен на този изложен ill пример 45, с изключение на moiia, че 2,3-нитробензиламин хидрохлоридна сол се използва на мястото на 4-бромо-2флуоробензиламин хидрохлоридна сол в етап 6: т.т. 177 -179 °C; Rf 0.28 (20 % метанол в дихлорометан);
*Н NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 9.14 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 8.17 (s, 1 H) , 8.09 (dd, J l= 8.4 Hz, J, = 1.2 Hz, 1H) , 7.79-7.75 (m, 2H) , 7.60 (t, 1 H)^7.04 (d, J = 5.9 Hz, 1 H) , 4.87 (s, 2 H) , 4.62 (d, J = 4.2 Hz7 2 H) , 2.17 (s, 3
H) ; ESI-LC/MS m/z calcd for C17Hi5FN2Os: 3 62.1; Found 3 63.0 (M +
I) *. Anal, calcd for C17H1SFN2OS: C, 56.36; H, 7.73; N, 4.17.
Found C, 56.45; H, 7.64; N, 4.19.
calcd for = изчислено за; found = намерено; anal, calcd for=аналитично изчислено за
Пример 48 [2-(3-нитро-бензилтиокарбамоил)-5-флуоро-4-метил-фенокси]-оцетна киселина
[5-флуоро-4-метил-2-(3-нитро-бензилтиокарбамоил)-фенокси]оцетна киселина се получава по начин аналогичен на този изложен в пример 46, с изключение на това, че [5-флуоро-4-метил-2-(3-нитробензилкарбамоил)-фенокси]-оцетна киселина етилов естер се използва на мястото на [2-(4-бромо-2-флуоро-бензилкарбамоил)-5-флуоро-4112 метил-фенокси]-оцетна киселина етилов естер в етап 1: т.т. 137 -
139 °C; Rf 0.29 (20 % метанол в дихлорометан);
lH NMR (DMSO -ds
300 MHz) δ 10.81 (bd s, 1H) , 8.23 (a, 1 H) , 8.12 (dd, J 1 = 7.1
Hz, j2 = 2.0 Hz, 1H) , 8.84 (d, J = 7. 5 Hz, 1H) , 7.65 -7.60 (m
2Н) , 6.9! ? (d, J = 11.4 Hz, 1 H), 5.07 (bd d, J = 3.6 HZ, 2 H)
4.79 (3, 2Н) , 2.15 (d, J = 1.5 Hz, 3 Η) ; ESI-LC/MS m/z calcd for C17H.5FN2O5 S: 378.1; Found 377.0 (M - 1)’. Anal, calcd for Cl7HlsFN2Os S: C, 53.96; H, 4.00; N, 7.4; S, 8.47. Found C,
53.97; H, 4.02; N, 7.33; S, 8.40.
calcd for = изчислено за ; found = намерено; anal, calcd for=аналитично изчислено за
Пример 49 [4-бромо-5-флуоро-2-(3-нитро-бензилкарбамоил)-фенокси]-оцетна киселина
О
Етап 1: 5-бромо-4-флуоро-2-хидрокси-бензоена киселина
Към разбъркващ се разтвор на 4-флуоро-2-хидроксибензоена киселина (5.58 g, 35.7 mmol) в диметил формамид (72 ml, 0.5 М) се добавя N-бромосукцинимид (7.08 g, 39.3 mmol). Сместа се оставя да се разбърква 24 часа при стойна температура. След това, сместа се разрежда с 300 ml етил ацетат и се промива последователно с вода (3 х 330 ml) и наситен воден разтвор на LiCl (4 х 200 ml). Органичният слой се суши над Na2SO4, филтрува се и
113 се концентрира за да се получи 5-бромо-4-флуоро-2-хидрокси-бензоена киселина (8.1 g, 96 %) като бежов прах. Моля да се отбележи, че продуктът може да съдържа до 20 % дибромиран нежелателен примес, който може да бъде отделен от желания продукт след свързване с бензиламин или чрез метилиране (пример 50): Rf 0.32 (20% метанол в дихлорометан);
lH NMR (DMSO-ds, 300 mHz) δ 8.00 (d, J = 8.1 Hz, 1 H) , 7.05 (d, J = 10.5 Hz, 1 H) .
Eman 2: [4-бромо-5-флуоро-2-(3-нитро-бензилкарбамоил)-фенокси]-оцетна киселина [4-бромо-5-флуоро-2-(3-нитро-бензилкарбамоил)-фенокси]оцетна киселина се получава по начин аналогичен на този изложен в пример 1, с изключение на това, че в етап 1, 5-бромо-4-флуоро-2хидрокси-бензоена киселина се използва на мястото на 4-хлоро-2хидрокси-бензоена киселина и 3-нитробензиламин хидрохлорид се използва на мястото на 4-бромо-2-флуоробензиламин хидрохлорид: т.т. 169 -172 °C; Rf 0.28 (20 % метанол в дихлорометан);
ХН NMR (DMSO-d5,
300 mHz) δ 9.17 (bt, J = 4.5, 1 H), 8.19 (s, 1 H), 8. 11 (d, J =
8.1 Hz, 1Н) , 8 . 05 (d, J = 8 . 4 Hz, 1H) , 7.80 (d, J = 7.8 Hz, 1
Н) , 7.62 A t, J = 8. 1 Hz, 1 H) , 7.35 (d, J = 10.5 Hz, 1 H), 4.93
(з, 2Н) , 4 . 63 (d, J = 5.7 Hz, 2H); ESI-LC/MS m/z calcd for
114
C16H12BrFN2O6: 426.0. Found 427.0 (M + 1)*. Anal, calcd for
ClsH12BrFN2O6: C, 44.99; H, 2.83; N, 6.56; Br, 18.71. Found C,
44.87; H, 2.87; N, 6.46; Br, 18.59.
calcd for = изчислено за; found = намерено ; anal, calcd for=аналитично изчислено за
Пример 50 [5-(3-нитро-бензилкарбамоил)-2-флуоро-бифенил-4-илокси]-оцетна киселина
Етап 1: 5-бромо-4-флуоро-2-метокси-бензоена киселина метилов естер • Разбъркващ се разтвор на 5-бромо-4-флуоро-2-хидроксибензоена киселина (15.0 g, 63.8 mmol) в ацетон (128 ml, 0.5 М) се обработва с безводен К2СО3 (19.4 g, 140.4 mmol) и йодометан (24.0 ml, 383.0 mmol). Съоръжена с обратен хладник, сместа се загрява цяла нощ при 60 °C. Алкализира се с TLC , така че да не присъства изходен материал, също реакционната смес се охлажда до стайна температура, концентрира се, и се пречиства чрез MPLC (10-100 % етил ацетат в хептан, 23 ml/min, 70 min) за да се получи 5-бромо-4~ флуоро-2-метокси-бензоена киселина метилов естер (13.52 g, 80 %) като бяло твърдо вещество т.т. хх°С; Rf 0.56 (40 % етил ацетат в хептан);
LH NMR (CDC13, 300 MHz) δ 8.05 (d, J = 7.8 Hz, 1 H) ,
6.76 (d, J = 10.5 Hz, 1 H), 3.89 (s, 3 H), 3.88 (s, 3 H) .
115
Eman 2: 6-флуоро-4-метокси-бифенил-3-карбоксилна киселина метилов естер
Към колба изсушена на пламък съдържаща дегазиран толуен (15.2 ml, 0.5 М) се добавят 5-бромо-4-флуоро-2-метоксибензоена киселина метилов естер (2.0 g, 7.6 mmol) , безводен К2СО3 (2.1 g, 15.2 mmol), фенилборна киселина (3.7 g, 30.4 mmol), uPd(PPh3)4 (0.88 g, 0.76 mmol). Като се използва обратен хладник, изходната смес се загрява до 110 °C за 3.5 часа. След това сместа се охлажда до стайна температура, поставя се в ледена баня и бавно се добавя Н2О2 (30 %, 10 ml). Ледената баня се отстранява и реакционният продукт се оставя да се разбърква при стайна температура един час. След това сместа се разрежда с етер и се промива последователно с 2N Нс1 и наситен воден разтвор на NaCl. Органичният слой се суши над Na2SO4, филтрува се и се концентрира за да се получи кафяво масло. Пречистване чрез MPLC (10-100 % етил ацетат в хептан, 23 ml/min, 75 min) осигурява 6флуоро-4-метокси-бифенил-З-карбоксилна киселина метилов естер (1.8 g, 91 %) като бледо жълто твърдо вещество: Rf 0.5 (40 % етил ацетат в хептан);
lH'NMR (CDCIj, 300 MHz) δ 8.00 (d, J = 9.0 Hz, 1 H) , 7.53-7.33 (m, 5 H) , 6.79 (d, J = 12.6 Hz, 1 H) , 3.94 (s, 3H) , 3.89 (s,
3H) .
o
116
Eman 3: 6-флуоро-4-метокси-бифенил-3-карбоксилна киселина Към разбъркващ се разтвор на 6-флуоро-4-метоксибифенил-3-карбоксилна киселина метилов естер (0.5 g, 2.3 mmol) в диоксан (8 ml, 0.3 М) се добавя 2N NaOH (6.0 ml, 12 mmol). След един час при стайна температура, реакционната смес се концентрира и се добавя 2N НС1. Водният слой се разрежда с етер. Органичният слой се отделя, суши над Na2SO4, филтрува се и се концентрира за да се получи 6-флуоро-4-метокси-бифенил-3-карбоксилна киселина (0.55 g, 96 %) като бледо жълт прах: Rf 0.18 (5 % метанол в дихлорометан);
*Н NMR (CDClj, 300 MHz) δ 3.35 (d, J= 9.0 HZ, 1 H) , 7.55-7.52 (m, 2 H) , 7.48-7.38 (m, 3 H) , 6.89 (d, J = 11.7 Hz, 1H) , 4.12 (s, 3H) .
Eman 4:6-флуоро-4-метокси-бифенил-3-карбоксилна киселина 3-нитробензиламид
Разбъркваща се суспензия на 6-флуоро-4-метокси-бифенил-3карбоксилна киселина (1.0 g, 4.06 mmol) в дихлорометан (8.2 ml, 0.5 М) се обработва с оксалил хлорид (1.1 ml, 12.2 mmol) и DMF (1 капка). Сместа се загрява до 40 °C докато разтворът се избистри (1-2 часа). След това сместа се оставя да се охлади до стайна температура, концентрира се при понижено налягане, и след това се
ЙМ
117
разрежда с дихлорометан (8.2 ml, 0.5 М). Към ръзбъркващата се смес при 0°С се добавя диизопропилетил амин (1.8 ml, 10.2 mmol) последван от 3-нитробензиламин хидрохлоридна сол (1.2 g, 6.1 mmol). Като се разбърква под азот, разтворът постепенно се затопля до стайна температура и се разбърква цяла нощ. След това сместа се разрежда с дихлорометан и се промива с 2N НС1 (2 х 50 ml) и наситен воден разтвор на NaCl (lx 100 ml). Органичният слой се суши над Na2SO4, филтрува се и се концентрира за да се получи жълто масло. Пречистване чрез MPLC (10-100 % етил ацетат в хептан, 23 ml/min, 75 min) осигурява 6-флуоро-4-метокси-бифенил-3карбоксилна киселина 3-нитро-бензиламид (1.0 g, 65 %) като жълто твърдо вещество: Rf 0.33 (50 % етил ацетат в хептан);
:Н NMR (DMSO-ds, 300 MHz) δ 8.90 (bd t, J = 6.2 Hz, 1 H) , 8.10 (dd, = 7.2 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1 H) , 7.84 (d, J = 9.3 Hz, 1 H) , 7.7 9 (d, J = 7.5 Hz, 1 H) , 7.63 (t^J = 8.0 H.Z, 1H) , 7.52-7.43 (m, 5 H) , 7.40-7.34 (m, 1H) , 7.20 (d, J = 12.9 Hz,
1H), 4.61 (d, J = 6.0 Hz, 2 H), 3.96 (s, 3H).
Eman 5: 6-флуоро-4-хидрокси-бифенил-3-карбоксилна киселина 3-нитробензиламид
Разбъркващ се разтвор на 6-флуоро-4-метокси-бифенил-3карбоксилна киселина 3-нитро-бензиламид (2.18 g, 5.7 mmol) в дихлорометан (150 ml, 0.4 М) при -78°С се обработва с ВВг3 (27 ml, 27 mmol). Сместа се оставя да се разбърква 45 минути при -78 °C
118 u след това се охлажда с 100 ml метанол. Сместа се оставя да се затопли до стайна температура, концентрира се и се филтрува през слой от силикагел като се използва 50 % етил ацетат като елуент. филтратът се концентрира за да се осигури 6-флуоро-4-хидроксибифенил-3-карбоксилна киселина 3-нитро-бензиламид (2.1 g, 100%) като жълт прах: Rf 0.68 (50 % етил ацетат в хептан);
Ή NMR (CDC13, 300 MHz) δ 12.29 (bd
s , 1 H) , 8.14-8 .09 (m, 2 H) , 7.65 (d, J = 7.2 Hz, 1 H) , 7 .
(C , J = 8 .0 Hz, 1H) , 7.38- •7.29 (m, 5H), 6, .74 (d, J = 11.4 Hz,
H) , 6.60 (bd s, 1H) , 4.68 (d, J = 6.0 Hz, 2H) .
Етап 6: [2-флуоро-5-(3-нитро-бензилкарбамоил)-бифенил-4-илокси]-оцетна киселина [2-флуоро-5-(3-нитро-бензилкарбамоил)-бифенил-4-илокси]оцетна киселина се получава по начин аналогичен на този изложен в пример 45 (етапи 8-9), с изключение на това, че 6-флуоро-4хидрокси-бифенил-3-карбоксилна киселина 3-нитро-бензамид се използва на мястото на М-(4-бромо-2-флуоро-бензил)-4-флуоро-2-хидрокси-5метил-бензамид в етап 8: т.т. 210 - 211 °C; Rf 0.53 (20 % метанол в дихлорометан);
1 Н NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 9.13 (t, J = 5.9 Hz, 1 H) , 8.20 (s, 1H) , 8.11 (dd, = 8.1 Hz, J2 = 1.1 Hz, 1 H), 7.96 (d, J - 9.3 Hz, 1 H), 7.81 (d, J = 8.1 Hz, 1 H) , 7.62 (t, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.52-7.35 (m, 5H) , 7.22 (d, J = 12.3 Hz, 1H) , 4.96 (s, 2H) , 4.64 (d, J = 6.3 Hz, 2H) ; ESI-LC/MS
119 m/z calcd for C22Hl7FN2Oe: 424.1; Found 423.0 (M - 1)'. Anal, calcd for C22H17FN2O4: C, 62.26; N, 6.60; H, 4.04. Found C, 62.13; N, 6.47; H, 4.14.
calcd for = изчислено за ; found = намерено ; anal, calcd к>г=аналитично изчислено за
Пример 51 [5-(3-нитро-бензилтиокарбамоил)-2-флуоро-бифенил-4-илокси]-оцетна киселина
[2-флуоро-5-(3-нитро-бензилтиокарбамоил)-бифенил-4-илокси]оцетна киселина се получава по начин аналогичен на този изложен в пример 45, с изключение на това, че в етап 1, [2-флуоро-5-(3нитро-бензилкарбамоил)-бифенил-4-илокси]-оцетна киселина етилов естер се използва на мястото на [2-(4-бромо-2-флуоробензилкарбамоил)-5-флуоро-4-метил-фенокси]-оцетна киселина етилов естер: т.т. 177 -179 °C; Rf 0.46 (20 % метанол в дихлорометан);
1 Н NMR (DMSO-dj, 300 MHz) δ 10.85 (bd s, 1 H) , 8.26 (d, J = 3.0 Hz, 1 H) , 8.12 (d, J = 8.4 Hz, 1 H) , 7.86 (d, J = 6.6 Hz, 1 H) , 7.82 (d, J = 9.3 Hz, 1 H) , 7.64 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.51-7.36 (m, 5H) , 7.18 (d, J= 12.6 Hz, 1H) , 5.10 (bd d, J = 6.0 Hz, 2H) , 4.89 (s, 2H) ; ESI-LC/MS m/z calcd for
120
C22H17FN2OsS : 440.1; Found 439.0 (M - 1)’. Anal, calcd for
C22Hl7FN,O5S : C, 59.99; N, 6.36; H, 3.89. Found C, 59.79; N,
6.12; H, 4.11.
calcd for = изчислено за; found = намерено; anal, calcd for=аналитично изчислено за
Пример 52 [2-(3-нитро-бензилкарбамоил)-4-циано-5-флуоро-фенокси]-оцетна киселина
Етап 1: 5-циано-4-флуоро-2-метокси-бензоена киселина метилов естер Разбъркващ се разтвор на 5-бромо-4-флуоро-2-метоксибензоена киселина метилов естер (5.0 g, 10.0 mmol) в DMF (38 ml, 0.5М) се обработва с CuCN (3.92 g, 43.7 mmol). В апаратура с обратен хладник, сместа се загрява при 150°С в продължение на 24 часа. След охлаждане, реакционният продукт се налива в 2 L ерленмайерова колба. Към разтвора се добавят етил ацетат (400 ml), наситен воден разтвор на LiCl (100 ml), 1N НС1 (100 ml), 11 g железен (III) хлорид хексахидрат и 15 ml концентрирана Hcl. Тази сурова смес се загрява при 70°С в продължение на 2 часа (или докато емулсията се разслои). След охлаждане до стайна температура, сместа се налива в делителна фуния и се екстрахира с етил ацетат (общо 600 ml). Събраните органични екстракти се промиват с 1N НС1 (200 ml), наситен воден разтвор на LiCI (2 х 200 ml) и наситен воден разтвор на NaCl (100 ml). Органичният слой «ши;
отивай
121 се суши над Na2SO4, филтрува се и се концентрира при понижено налягане. Пречистване чрез MPLC (10 -100% етил ацетат в хептан, 23ml/min, 75 min) осигурява 5-циано-4-флуоро-2-метокси-бензоена киселина метилов естер (2.98 g, 75 %) като бяло кристално твърдо вещество:
ХН NMR (CDClj, 300 MHz)' δ 8.15 (d, J = 7.5 HZ, 1 H), 6.80 (d, J = 11.1 Hz, 1 H), 3.97 (s,
H), 3.90 (s, 3 H).
• °
Eman 2: 5-циано-4-флуоро-2-метокси-бензоена киселина Разбъркваща се суспензия на 5-циано-4-флуоро-2-метоксибензоена киселина метилов естер (2.98 g, 14.25 mmol) в етанол (30 ml, 0.5 М) се обработва с 1.25 М NaOH (68 ml, 85.5 mmol). За 10 минути, разтворът се избистря и чрез TLC, всичкия изходен материал се консумира. Разтворът се концентрира и след това се обработва с 2N НС1, докато pH е 1. Образуваната бяла утайка се събира чрез филтруване под вакуум, разтваря се в диоксан и се промива с воден наситен разтвор на NaCl. Органичният слой се суши над Na2SO4, ф филтрува се и се концентрира за да се получи 5-циано-4-флуоро-2метокси-бензоена киселина (1.9 g, 70%) като бяло твърдо вещество.
Rf= 0.34 (20 % метанол в дихлорометан);
lH NMR (CDC13, 300 MHz) δ 8.13 (d, J = 8.1 Hz, 1 H) , 7.36 (d, J = 12.0 Hz, 1 H) , 3.90 (s, 3 H) .
122
Eman 3: [5-циано-4-флуоро-2-метокси-19-(3-нитро-бензил)-бензамид Към разбъркваща се суспензия на 5-циано-4-флуоро-2метокси-бензоена киселина (1.92 g, 9.8 mmol) в дихлорометан (20 ml, 0.5 М) се добавя оксалил хлорид (2.57 ml, 29.5 mmol) и DMF (1 капка). Сместа се загрява до 40 °C докато разтворът се избистри (1-2 часа). След това, сместа се оставя да се охлади до стайна температура, концентрира се при понижено налягане, и след това се разрежда с дихлорометан (20 ml, 0.5 М). Към разбъркващата се смес при 0°С се добавя диизопропилетил амин (4.3 ml, 24.6 mmol) последван от 3-нитробензиламин хидрохлоридна сол (2.78 g, 14.8 mmol). Разбърква се под азот, разтворът постепенно се затопля до стайна температура и се разбърква цяла нощ. След това сместа се разрежда с дихлорометан и се промива с 2N НС1 (3 х 25 ml) и наситен воден разтвор на NaCl (2 х 25 ml). Органичният слой се суши над Na2SO4, филтрува се и се концентрира за да се получи жълто масло. Пречистване чрез MPLC (10 -100 % етил ацетат в хептан, 23ml/min, 75 min) осигурява 5-циано-4-флуоро-2-метокси-М-(3нитро-бензил)-бензамид (2.0 g, 63 %) като жълто твърдо вещество:
*Н NMR (DMSO-ds, 300 MHz) δ 8.55 (d, J = 7.5 Hz,
H) , 8.19 (s, 1 H), 8.15 (d, J = 8.4 Hz, 1 H) , 7.96 (bd s, 1
H) , 7.70 (d, J = 6.3 Hz, 1H) , 7 .54 (t, J = 8.0 Hz, 5 H), 6.86
(d, J = 10.5 Hz, 1 H), 4.76 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4. .07 (d, J =
1.2 Hz, 3 H).
O
123
Eman 4:5-циано-4-флуоро-2-хидрокси-№-(3-нитро-бензил)-бензамид Към разбъркващ се разтвор на [5-циано-4-флуоро-2метокси-М-(3-нитро-бензил)-бензамид (1.5 g, 4.6 mmol) в дихлорометан (200 ml, 0.3 М) при -78 °C се добавя Bbr3 (21.5 ml, 21.4 mmol).
Сместа се оставя да се разбърква 45 минути при -78 °C и след това банята сух лед/ацетон се отстранява и разтворът се оставя да се затопли до стайна температура. След това разтворът се охлажда отново до -78 °C и след рязко се охлажда с 100 ml метанол. Сместа се оставя да се затопли до стайна температура и се концентрира. Пречистване чрез MPLC (10 -100 % етил ацетат, 23 ml/min, 75 min) осигурява 5-циано-4-флуоро-2-хидрокси-П-(3-нитро-бензил)-бензамид (0.85 g, 59 %) като бежов прах: Rf 0.37 (70 % етил ацетат в хептан);
ХН NMR (DMSO-
ds, : 300 MHz) δ 9.50 (bd s, 1 Η) , 8.39 (d, J = 7.5 Hz, 1 H) ,
8.20 (з , 1 Η), 8.12 (d, J = 9 .3 Hz, 1 Η) , 7.80 (d, J = 7.2 Hz,
1Н) , 7 . 63 (t, J = 7 .8 Hz, 1 Η) , 7.04 (d, J = 11.1 Hz, 1 H),
4.62 (s , 2Η) .
NO2
Етап 5: [4-циано-5-флуоро-2-(3-нитро-бензилкарбамоил)-фенокси]-оцетна киселина [4-циано-5-флуоро-2-(3-нитро-бензилкарбамоил)-фенокси]оцетна киселина се получава по начин аналогичен на този изложен в пример 45 (етапи 8-9) с изключение на това, че в етап 8, 5-циано-4флуоро-2-хидрокси-М-(3-нитро-бензил)-бензамид се използва на мястото на М-(4-бромо-2-трифлуоробензил)-4-флуоро-2-хидрокси-5-метилбензамид. В етап 9, специално внимание се отделя на хидролизата на [4-циано-5-флуоро-2-(3-нитро-бензилкарбамоил)-фенокси]-оцетна киселина етилов естер. Хидролизата се извършва в диоксан вместо етанол и
124 се охлажда след 15 минути за да се предотврати хидролиза на циановата функция: път. 179 - 180°С; Rf 0.22 (20 % метанол в дихлорометан);
lH NMR (DMSO-ds, 300 MHz) δ 9.12 (t, J = 6.0 Hz, 1 H) , 8.21 (d, J = 7.8 Hz, 1 H) ,
3.19 (s, 1 H) , 8.10 (dd, = 8.4 Hz, J2 = 2.6 Hz, 1 H) , 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 1 H) , 7.61 (t, J = 8.0 Hz, 1 H) , 7.45 (d, J =
11.4 Hz, 1 H) , 4.99 (s, 2 H) , 4.61 (d, J = 6.0 Hz, 2 H) ; ESILC/MS m/z calcd for C17H12FN3OS: 373.1; Found 472.0 (M - 1)'. Anal, calcd for C. 7H.2FN3O6: C, 54.70; N, 11.26; H, 3.24. Found C, 54.43; N, 11.07; H, 3.32.
calcd for = изчислено за; found = намерено ; anal, calcd 1ог=аналитично изчислено за
Пример 53 [2-(3-нитро-бензилкарбамоил)-5-флуоро-4-морфолин-4-ил-фенокси]-оцетна киселина
Етап 1: 4-флуоро-2-метокси-5-морфолин-4-ил-бензоена киселина метилов естер
125
В колба изсушена на пламък, под азотна атмосфера, абсолютно сух цезиев карбонат (4.33 g, 13.3 mmol) се смесва с паладиеВ ацетат (85.3 mg, 0.380 mmol) и R-(+)-2,2’бис(дифенилфосфино)-1,1-бинафтил (0.355 g, 0.570 mmol). Докато е под постоянен азотен поток, сместа се разтваря в толуен (0.76 ml) и се обработва с 5-бромо-4-флуоро-2-метокси-бензоена киселина метилов естер (2.50 g, 9.50 mmol) и морфолин (0.995 ml, 11.4 mmol). След загряване до 100°С за 24 часа, реакционният продукт се охлажда до стайна температура, разрежда се с етер, филтрува се и се концентрира. Пречистване чрез MPLC (етил ацетат в хептан) осигурява 4-флуоро-2-метокси-5-морфолин-4-ил-бензоена киселина метилов естер (1.20 g, 47 %): 'Н NMR (DMSO-d6 300 MHz) δ 7.33 (d, J = 9.9 Hz, 1 H) , 7.08 (d, J = 14.4 Hz, 1 H) , 3.76 (S, 3 H) , 3.75 (s, 3 H) , 3.70 (C, J = 4.7 Hz, 4 H) , 2.90 (t, J = 4.5 Hz, 4 H) .
Eman 2: 4-флуоро-2-метокси-5-морфолин-4-ил-бензоена киселина: Суспензия на 4-флуоро-2-метокси-5-морфолин-4-ил-бензоена киселина метилов естер (1.20 g, 4.46 mmol) В етанол (22.0 ml) се обработва с воден разтвор на NaOH 2 N (13 ml, 26.7 mmol). Сместа се разбърква при стайна температура 2 часа, концентрира се докато повече от етанола се отдели и се подкислява с воден разтвор на НС1 2N до pH 1. След екстрахиране с етил ацетат,
116 органичният слой се промива с наситен воден разтвор на NaCl, суши се над MgSO4 и се концентрира за да се получи 4-флуоро-2-метокси5-морфолин-4-ил-бензоена киселина (0.90 g, 79 %):
ιΗ NMR (DMSO-d6 3 00 MHz) δ 12.62
<S, 1 Η) , 7.34 (d, J = 10.5 Hz, 1 H) , 7.04 (d, J = 14 .7 Hz, 1
Η) , 3 .76 (3, 3 Η) , 3.70 (t, J = 4.7 HZ, 4 H), 2.90 (t, J = 4.7
Hz, 4 Η) .
Етап 3: М-(4-бромо-2-флуоро-бензил)-4-флуоро-2-метокси-5-морфолин-4ил-бензамид:
Разтвор на 4-флуоро-2-метокси-5-морфолин-4-ил-бензоена киселина (0.90 g, 3.53 mmol) в дихлорометан (7.0 ml) се охлажда до 0°С и се обработва с оксалил хлорид (0.90 ml, 10.6 mmol) и се катализира с каталитично количество от Ν,Ν-диметилформамид (една капка). След 30 минути, реакционният продукт се загрява до 40°С за 1 час, охлажда се до стайна температура и се концентрира. След това полученото кафяво твърдо вещество се разтваря в дихлорометан (7.0 ml), охлажда се до 0°С, и се обработва с Ν,Νдиизопропилетил амин (3.0 ml, 17,6 mmol) и 5-бромо-2-флуоробензиламин хидрохлорид (1.0 g, 5.29 mmol). Сместа се разбърква при стайна температура цяла нощ. Утаеният продукт се изолира чрез филтруване. Отделеният филтрат се промива с вода и се екстрахира с етил ацетат. Органичният слой се промива с наситен воден разтвор на NaCl, суши се над MgSO4, концентрира се и се пречиства чрез MPLC (етилацетат в хептан). Полученият продукт се смесва с оригиналния утаен продукт за да се осигури N-(4-6poMO-2127 флуоро-бензил)-4-флуоро-2-метокси-5-морфолин-4-ил-бензамид u (0.94 g, 68%); *Н
NMR (DMSO-dg 300 MHz) δ 8.84 (t, 6 Hz, 1 H) , 8.18 (s, 1 H) , 8.09 (dd, Jx = 8.3 Hz, J2 = 2.3 Hz, 1 H) , 7.77 (d, J = 7.8 Hz, 1 H) , 7.61 (t, J = 8.0 Hz, 1 H) , 7.46 (d, J = 10.2 Hz, 1 H) , 7.10 (d, J = 14.4 Hz, 1 H) , 4.58 (d, J = 6 Hz, 2 H) , 3.87 (s, 3 H) , 3.71 (t, J = 4.7 Hz, 4H), 2.90 (t, J = 4.7 Hz, 4H).
Етап 4: М-(4-бромо-2-флуоро-бензил)-4-флуоро-2-хидрокси-5-морфолин-4ил-бензамид:
Разтвор на М-(4-бромо-2-флуоро-бензил)-4-флуоро-2-метокси5-морфолин-4-ил-бензамид (0.94 g, 24.1 mmol) в 25 % разтвор на НВг/АсОН (25 ml) се загрява до 100°С за 6 часа, охлажда се до стайна температура и се екстрахира с етил ацетат. Суровият продукт се филтрува през къс слой силициев диоксид и се концентрира за да се получи твърдото вещество ГЧ-(4-бромо-2-флуоробензил)-4-флуоро-2-хидрокси-5-морфолин-4-ил-бензамид (0.8 g, 88%): ХН
NMR (DMSO-ds 300 MHz) δ 12.4 (s, 1 Η), 9.34 (br S, 1 H), 8.12 (s, 1 H), 8.05 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.72 (d, J = 4.5 Hz, 1 H), 7.56 (t, J = 8.1 Hz, 1 H) , 7.47 (d, J = 9.6 Hz, 1 H) , 6.69 (d, J = 13.2 Hz, 1 H) , 4.56 (d, J = 6 Hz, 2 H) , 3.65 (br d, J = 3 Hz, 4 H) , 2.84 (br d, J = 3 Hz, 4 H) .
128
Eman 5: [2-(4-бромо-2-флуоро-бензилкарбамоил)-5-флуоро-4-морфолин-4-ил-фенокси]-оцетна киселина етилов естер:
Разтвор на Ь1-(4-бромо-2-флуоро-бензил)-4-флуоро-2-хидрокси5-морфолин-4-ил-бензамид (0.8 g, 2.13 mmol) в ацетон (11 ml), се обработва с воден разтвор на К2СО3 2N (1.6 ml, 3.20 mmol) и етил бромоацетат (0.35 ml, 3.20 mmol), и се загрява до 50 °C. След разбъркване в продължение на 30 минути, реакционният продукт се охлажда до стайна температура и се подкислява до pH 7 с воден разтвор на НС1 2N. Полученият разтвор се екстрахира с етил ацетат и се промива с наситен разтвор на NaCl. Органичният слой се суши над MgSO4, филтрува се и се концентрира за да се получи [2-(4-бромо-2-флуоро-бензилкарбамоил)-5-флуоро-4-морфолин-4-илфенокси]-оцетна киселина етилов естер (0.8 g, 81 %):
ХН NMR (DMSO-ds 300 MHz) δ 9.05 (t, J
= 6 Hz, 1 H) , 8.18 (d, J = 2.1 Hz, 1 H) , 8.09 (ddd, = 8.4
Hz, J2 = 2.4 Hz, J3 = 0.9 Hz, 1 H) , 7.79 (d, J = 7.8 Hz, 1 H) ,
7.61 (t, J = 8.0 Hz, 1 H) , 7.54 (d, J = 10.2 Hz, 1 H), 7.15 (d,
J = 14.1 Hz, 1 H) , 4.94 (s, 2 H) , 4.63 (d, J = 6 Hz, 2 H) , 4.14 (q, J = 7.2 Hz, 2 H) , 3.71 (t, J = 4.7 Hz, 4^), 2.92 (t, J =
4.7 Hz, 4 H), 1.16 (t, J = 7.2 Hz, 3 H).
O
F
129
Eman 6: [2-(4-бромо-2-флуоро-бензилкарбамоил)-5-флуоро-4-морфолин-4ил-фенокси]-оцетна киселина
Суспензия на [2-(4-бромо-2-флуоро-бензилкарбамоил)-5флуоро-4-морфолин-4-ил--фенокси]-оцетна киселина етилов естер (0.8 g, 1.73 mmol) в етанол (9 ml) се обработва с воден разтвор на NaOH 2N (5.0 ml, 10.4 mmol). След разбъркване в продължение на 30 минути, реакционният продукт се концентрира под вакуум докато повечето от етанола се отдели. Сместа се подкислява до pH 3 с воден разтвор на НС1 2N, екстрахира се с етил ацетат, и се промива с наситен разтвор на NaCl. Органичният слой се суши над MgSO4, филтрува се и се концентрира за да се получи [2-(4-бромо-2-флуоро-бензилкарбамоил)-5-флуоро-4-морфолин-4-ил~ фенокси]-оцетна киселина (0.7 g, 93 %) като бяло кристално твърдо вещество: т.т. 180 °C; Rf 0.17 (20 % метанол в дихлорометан);
ХН NMR (DMSO-ds 300 MHz) δ 9.21 (t, J = 5.4 Hz, 1 H) , 8.17 (s, 1 H) , 8.09 (dd, J, = 8.1 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1 H), 7.78 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.65-7.52 (m, 2 H), 7.13 (d, J =
13.8 Hz, 1 H) , 4.85 (s, 2 H) , 4.62 (d, J = 6 Hz, 2 H), 3.71 (C, J = 4.7 Hz, 4 H) , 2.91 (t, J = 4.8 Hz, 4 H) . Anal, calcd for
C20H20FN3O7: C, 55.43; H, 4.65; N, 9.70. Found C, 55.49; H,
4.68; N, 9.60.
found = намерено ; anal, calcd й)г=аналитично изчислено за
Пример 54 {5-флуоро-2[(4,5,7-трифлуоро-бензотиазол-2-илметил)карбамоил]фенокси}-оцетна киселина
F
F
130
Eman 1: 2,3,5,6-тетрафлуороацетанилид
Разтвор на 2,3,5,6-тетрафлуороанилин (200 g, 1.21 mol) в безводен пиридин (103 ml, 1.27 mol) се обработва с оцетен анхидрид (120 ml, 1.27 mol) и се загрява до 120 °C за 2 часа. След охлаждане до стайна температура, разтворът се налива в ледено-студена вода (500 ml). Получената утайка се филтрува, разтваря се в етил ацетат, суши се над MgSO4, филтрува се и се концентрира. Твърдият материал се промива с хептан (200 ml) и се суши за да се получи 2,3,5,6-тетрафлуороацетанилид като бяло кристално твърдо Ф вещество (206 g, 82 %): т.т. 136-137 °C; Rf 0.48 (50 % етил ацетат в хептан); гН
NMR (DMSO-d6r> 3'00 MHz) δ 10.10 (s, 1 Η), 7.37-7.74 (m, 1 Η),
2.09 (s, 3 H). Anal, calcd for C8HSF4NO: C, 46.39; H, 2.43; N, 6.67. Found C, 46.35; H, 2.39; N, 6.68.
found - намерено; anal, calcd for=аналитично изчислено за
Етап 2: 2,3,5,6-тетрафлуоротиоацетанилид
Изсушена на пламък, 4-гърлена 5,000 ml облодънна колба се зарежда с фосфорен пентасулфид (198 g, 0.45 mol) и се разрежда с безводен бензен (3,000 ml, 0.34 М). На един път се добавя 2,3,5,6тетрафлуороацетанилид (185 g, 0.89 mol) и светло жълтата суспензия се загрява при меки условия на обратен хладник за 3 часа.
131
Разтворът се охлажда до 0 °C и се филтрува. Неразтвореният материал се промива с етер (2 х 250 ml) и смесеният филтрат се екстрахира с 10 % воден разтвор на NaOH (750 ml, 500 ml). След охлаждане на водния слой до 0°С, вниметилно се подкислява с концентрирана HCI (pH 2-3). Утаеният продукт се събира чрез филтруване и промива с вода (500 ml). Жълто-оранжевият материал се разтваря в етил ацетат (1,000 ml), суши се над MgSO4 и активиран въглен (3 g), филтрува се през къс слой силициев диоксид (50 g), и се концентрира. Полученото твърдо вещество се превръща в прах с хептан (500 ml) и се филтрува за да се получи 2,3,5,6тетрафлуоротиоацетанилид (174.9 g, 88 %): т.т. 103-104 °C; Rf 0.67 (50 % етил ацетат в хептан);
*Н NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 11.20 (s, 1 Η), 8.00-7.88 (m, 1 Η), 2.66 (s, 3 H). Anal, calcd for C8H5F4NS: C, 43.05; H, 2.26; N, 6.28. Found C, 43.10; H, 2.23; N, 6.19.
found = намерено; anal, calcd for=аналитично изчислено за
Етап 3: 4,5,7-трифлуоро-2-метилбензотиазол Изсушена на пламък 5,000 ml облодънна колба съоръжена в горната част с бъркалка се зарежда с натриев хидрид (15.9 g, 0.66 mol) и се разрежда с безводен толуен (3,000 ml, 0.2 М). Суспензията се охлажда до 0°С, и се обработва наведнъж с 2,3,5,6тетрафлуоротиоацетанилид (134 g, 0.60 mol). Разтворът се затопля до стайна температура в продължение на 1 час, след това се
132 загрява при меки условия иа обратен хладник. След 30 минути, внимателно се добавя Ν,Ν-диметилформамид (400 ml) и сместа се разбърква допълнително 2 часа. Разтворът се охлажда до 0°С и се добавя към ледена вода (2,000 ml). Разтворът се екстрахира с етил ацетат (1,500 ml) и се промива с наситен воден разтвор на NaCl (1,000 ml). Органичният слой се концентрира до сухо, разрежда се с хептан и последователно се промива с вода (300т1) и наситен воден разтвор на NaCl (1,000 ml). Органичният слой се суши над MgSO4, филтрува се и се концентрира за да се получи 4,5,7-трифлуоро-2метилбензотиазол (116.8 g, 96%) като светло кафяво твърдо вещество: т.т. 91 -92°С; Rf 0.56 (30 % етил ацетат в хептан);
ХН NMR (DMSOds, 300 MHz) δ 7.76-7.67 (т, for C8H4F3NS: c, 47.29; H, 47.56; H, 2.07; N, 6.82; S, found = намерено; anal, calcd for=аналитично изчислено за 1 Н) > 2.87 (s, 3 НЬ -. Anal, calcd 1.98; Ν, 6.82; S, 15.78. Found C, 15.59.
Етап 4: 2-амино-3,4,6-трифлуоротиофенол хидрохлорид
Разтвор на 4,5,7-трифлуоро-2-метилбензотиазол (25.0 g,
123 mmol) в етилен гликол (310 ml, 0.4 М) и 30% воден разтвор на NaOH (310 ml, 0.4 М) се дегазира като се използва азотен поток и след това се загрява при меки условия на обратен хладник (125°С) за 3 часа. Разтворът се охлажда до 0°С и се подкислява до pH 3-4 като се използва концентрирана НС (приблизително 200 ml). Разтворът се екстрахира с етер (750 ml) и се промива с вода (200 ml). Органичният слой се суши над Na2SO4, филтрува се и се
133 обработва с 2,2-ди-тетрциерен-бутил-4-метилфенол (0.135 g, 0.5 mol %). След концентриране до сухо, суровият продукт се разтваря в безовен метанол (200 ml) и се обработва с разтвор на НС1 в 1,4диоксан (37 ml, 4 N, 148 mmol). Получената смес се концентрира до сухо, превръща се в прах с изопропилетер (100т1) и се филтрува за да се получи 2-амино-3,4,6-трифлуоротиофенол хидрохлорид (19.3 g, 73%) като светло кафяво твърдо вещество, което се използва без по-нататъшно пречистване. т.т. 121 - 124°С; Rf 0.43 (30 % етил ацетат в хептан);
Anal, calcd for C6H5C1F3NS: C, 33.42; H, 2.34; N,
6.50; S, 14.87. Found C, 33.45; H, 2.27; N, 6.48; S, 14.96.
found = намерено ; anal, calcd к>г=аналитично изчислено за
Ο
Етап 5: М-цианометил-4-флуоро-2-хидрокси-бензамид:
Разтвор на 4-флуоросалицилова киселина хлорид (пример 1, g, 57.3 mmol) в дихлорометан (114 ml) се обработва с Ν,Νдиизопропилетил амин (25 ml, 143 mmol) и ацетонитрил хидрохлорид (7.95 g, 85.9 mmol). След разбъркване при 35°С в продължение на 24 часа, разтворът се концентрира при понижено налягане, разрежда се с етил ацетат и се промива последователно с 2 N НС1 и наситен воден разтвор на NaCl. Полученият разтвор се суши над MgSO4, филтрува се и се концентрира. Полученото твърдо вещество се суспендира в дихлорометан, филтрува се и се промива с хептан за да се получи М-цианометил-4-флуоро-2-хидрокси-бензамид (7.20 g, 65 %):
*Н NMR (DMSO-d6 300 MHz) δ 12.16 (br s, 1 H) , 9.17 (t, J = 5.3 Hz, 1 H) , 7.88 (dd, J, = 8.7 Hz, J2 = 6.3 Hz, 1 H) , 6.816.73 (m, 2 H), 4.32 (d, J = 5.7 Hz, 2 H) .
134
Eman 6: 4-флуоро-2-хидрокси-М-(4,5,7-трифлуоро-бензотиазол-2илметил)-бензамид:
Разтвор на 1Ч-цианометиА-4-флуоро-2-хидрокси-бензамид (2.93 g, 13.6 mmol) и 2-амино-4,5,7-трифлуоротиофенол хидрохлорид (6.64 g, 13.6 mmol) в етанол (27.2 ml) се загрява на обратен хладник за 24 часа. След охлаждане до стайна температура, сместа се концентрира под вакуум, разрежда се с вода и се екстрахира с етил ацетат. Органичният слой се промива с наситен воден разтвор на NaCl, суши се над MgSO4, филтрува се и се концентрира. Пречистване чрез MPLC (10 -100 % етил ацетат в хептан, 23 ml/minq 75 min) осигурява 4-флуоро-2-хидрокси-М-(4,5,7-трифлуоробензотиазол-2-илметил)-бензамид (1.00 g, 21 %) като бяло кристално твърдо вещество:
ХН ,NMR (DMSO-ds 300 MHz) δ 12.35 (br s, 1 Η), 9.70 (t, J = 5.4 Hz, 1 H) , 7.95 (dd, =
8.9 Hz, J2 = 6.8 Hz, 1 H) , 7.80-7.70 (m, 1 H) , 6.83-6.74 (m, 2 H) , 4.94 (t, J = 3 Hz, 2 H) .
O
135
Eman 7: {5-флуоро-2[(4,5,7-трифлуоро-бензотиазол-2илметил)карбамоил]-фенокси}-оцетна киселина етилов естер
Разтвор на 4-флуоро-2-хидрокси-Ь1-(4,5,7-трифлуоробензотиазол-2-илметил)-бензамид (1.00 g, 2.8 mmol) в ацетон (14 ml) се обработва с воден разтвор на К2СО3 2N (2.1 ml, 4.2 mmol) и етил бромоацетат (2 ml, 19 mmol) и се загрява до 45 °C за 5 часа. След охлаждане до стайна температура, разтворът се подкислява до pH 1 с воден разтвор на НС1 2N. Полученият разтвор се разрежда с етил ацетат и промива с наситен разтвор на NaCl. Органичният слой се суши над MgSO4, филтрува се и се концентрира. Пречистване чрез MPLC (10 -100 % етил ацетат в хептан, 23 ml/min, 75 min) осигурява {5-флуоро-2[(4,5,7-трифлуоробензотиазол-2-илметил)карбамоил]-фенокси}-оцетна киселина етилов естер (1.0 g, 81 %) като бяло кристално твърдо вещество:
*Н NMR (DMSO-
300 MHz) δ 9 . 32 (t, J = 5.9 Hz, 1 H) , , 7.94 (dd, J2 = 9.0 Hz,
J2 = 7.2 Hz, i_ H) , 7.80- 7.70 (m, 1 H), 7.13 (dd, J, = 11.1 Hz,
J2 = 2.4 Hz, 1 H), 6.95 (dt, J2 = 3.4 Hz, J2 = 2.5 Hz, 1 H) ,
5. 02 (s, 2 H) ! 4.94 (d, J = 6 Hz, 2 H) , 4.17 (q, J = 7.2 Hz, 2
Η) , 1.13 (7, J = 7. 1 Hz, 3 H) .
Етап 8: {5-флуоро-2[(4,5,7-трифлуоро-бензотиазол-2илметил)карбамоил]-фенокси}-оцетна киселина :
Суспензия на {5-флуоро-2[(4,5,7-трифлуоро-бензотиазол-2илметил)карбамоил]-фенокси}-оцетна киселина етилов естер (1 g, 2.3 mmol) в етанол (11 ml) се обработва с воден разтвор на NaOH2N
136 (6.8 ml, 14 mmol) u се разбърква npu стайна температура. След разбъркване в продължение на 1 час, разтворът се концентрира под вакуум и се подкислява go pH 1 с воден разтвор на НС1 2N. Полученият разтвор се разрежда с етил ацетат и се промива с наситен разтвор на NaCl. Органичният слой се суши над MgSO4, филтрува се и се концентрира за да се получи {5-флуоро-2[(4,5,7трифлуоро-бензотиазол-2-илметил)карбамоил]-фенокси} -оцетна киселина (0.68 g, 73 %) като бяло кристално твърдо вещество. т.т. 172174°С; Rf 0.38 (20 % метанол в дихлорометан);
гН NMR (DMSO-ds 300 MHz) δ 13.25 (Ьг s, 1 Η), 9.49 (t, J = 6 Hz, 1 H) , 7.95 (dd, J2 = 9 Hz, J, = 7.2 Hz, 1 H) , 7.78-7.69 (m, 1 H) , 7.11 (dd, J2 = 11.0 Hz, J2 = 2.3 Hz, 1 H) , 6.94 (dd, J2 = 8.4 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1 H) , 4.94-4.92 (m, 4 H) . ESI-LC/MS m/z calcd for C^H^F^O.S : 414.3. Found 413.0 (M-l)'. Anal, calcd for C.7H,0F,N2O4S: C, 49.28; H, 2.43; N,
6.76. Found-C, 49.26; H, 2.47; N, 6.68.
calcd for = изчислено за; found — намерено; anal, calcd &>г=аналитично изчислено за
Пример 55 {5-флуоро-2[(4,5,7-трифлуоро-бензотиазол-2-илметил)-тиокарбамоил]фенокси}-оцетна киселина
S
137
Eman 1: {5-флуоро-2[(4,5,7-трифлуоро-бензотиазол-2-илметил)тиокарбамоил]-фенокси}-оцетна киселина етилов естер:
В колба изсушена на пламък, под азотна атмосфера, суспензия на фосфорен пентасулфид (2.9 g, 6.4 mmol) в пиридин (26 ml) се обработва с {5-флуоро-2-[(4,5,7-трифлуоро-бензотиазол-2илметил)-карбамоил]-фенокси}-оцетна киселина етилов естер (пример 54, 5.7 g, 13 mmol) и се загрява до 115 °C за 4 часа. След охлаждане до стайна температура, сместа се разрежда с вода и етил ацетат. Органичният слой се промива последователно с 2N НС1 (2Х) и наситен разтвор на NaCl, суши се над MgSO4, и се концентрира. Полученото кафяво масло се хроматографира чрез MPLC (10-100 % етил ацетат в хептан, 23 ml / min, 75 min) за да се получи {5флуоро-2-[(4,5,7-трифлуоро-бензотиазол-2-илметил)-тиокарбамоил]фенокси}-оцетна киселина етилов естер (2.0 g, 34%):
LH NMR (DMSO-ds 300 MHz) δ 10.98 (br S, 1 H) , 7.79 (br t, J = 6.0 Hz, 2 H) , 7.06 (br d, J = 11.1 Hz,
H) , 6.90 (br t, J = 9 Hz, 1 H), 5.38 (br S, 2 H) , 4.89 (s, 2 H), 4.12 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.16 (t, J = 7.1 3 H).
Eman 2: {5-флуоро-2-[(4,5,7-трифлуоро-бензотиазол-2-илметил)тиокарбамоил]-фенокси}-оцетна киселина:
Суспензия на {5-флуоро-2-[(4,5,7-трифлуоро-бензотиазол-2илметил)-тиокарбамоил]-фенокси}-оцетна киселина етилов естер (2.0 g, 4.3 mmol) в етанол (22 ml) се обработва с воден разтвор на NaOH
138
2N (13 ml, 26 mmol). След разбъркване в продължение на 2 часа, разтворът се концентрира под вакуум за да се отдели повечето от етанола и се подкислява go pH 1 с воден разтвор на НС1 2N. Продуктът се екстрахира с етил ацетат и промива с наситен разтвор на NaCI. Органичният слой се суши над MgSO4, филтрува се и се концентрира за да се получи {5-флуоро-2-[(4,5,7-трифлуоробензотиазол-2-илметил)-тиокарбамоил]-фенокси}-оцетна киселина като оранжево твърдо вещество (1.05 g, 57 %): т.т. 150°С; Rf 0.50 (20 % метанол в дихлорометан);
lH NMR (DMSO-d6 300 MHz) δ 13.76 (br s, 1 • H) , 7.83 (br t, J = 8.0 Hz, 1 H) , 7.79-7.70 (m, 1 H) , 7.14 (dd,
J, = 11.1 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1 H) , 6.84 (dt, J, = 8.4 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1 H) , 5.37 (d, J = 5.7 Hz, 2 H) , 4.58 (s, 2 H) . ESI-LC/MS m/z calcd for C17H10F4N2OjS2 : 430.4 ; Found 429.0 (M-l)'. Anal, calcd for C17Hl0F4N2O3S2 : C, 47.44; H, 2.34; N, 6.51; S, 14.90. Found C, 46.72: H, 2.81; N, 5.85; S, 12.02.
Етанол и вода може все още да има в пробата за аналитичните оценки.
calcd for = изчислено за; found = намерено; anal, calcd for=аналитично изчислено за
Пример 56 {5-флуоро-2-[(5-трифлуорометил-бензотиазол-2-илметил)-карбамоил]фенокси}-оцетна киселина
139
{5-флуоро-2-[(5-трифлуорометил-бензотиазол-2-илметил)карбамоил]-фенокси}-оцетна киселина се получава по начин аналогичен на този изложен в пример 54 (етапи 5-8), с изключение на това, че 5-амино-3-(трифлуорометил)тиофенол хидрохлорид се използва на мястото на 2-амино-4,5,7-трифлуоротиофенол хидрохлорид в етап 6: mm. 206-208°С; Rf 0.32 (20% метанол в дихлорометан);
ХН NMR (DMSO-ds 300 MHz) δ 13.36 (s, 1Η),
9.45 (ϋ, J = 6 Hz, 1 Η), 8^30-8.28 (т, 2 Η), 7.96 (dd, J,= 9
Hz, J2 = 7.2 Hz, 1 H) , 7.73 (dd, J\ = 8.4 Hz, J2 = 2.0 Hz, 1H) ,
7.11 (dd, = 11.1 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1 H) , 6.94 (dt, =8.4
Hz, J2 = 2.4 Hz, 1 H), 4.95-4.93 (m, 4 H). ESI-LC/MS m/z calcd for C19H,3F4NO4S : 428.4; Found 428.0, 429.0 (M, M+l)‘. Anal, calcd for C19H13F4NO4S: C, 50.47; H, 2.82; N, 6.54. Found C,
50.54; H, 2.79; N, 6.57.
calcd for = изчислено за; found = намерено; anal, calcd for=аналитично изчислено за
Пример 57 {5-хлоро-2-[(5-трифлуорометил-бензотиазол-2-илметил)-карбамоил]фенокси}-оцетна киселина
{5-хлоро-2-[(5-трифлуорометил-бензотиазол-2-илметил)-карбамоил]фенокси}-оцетна киселина се получава по начин аналогичен на този изложен в пример 54 (етапи 5-8), с изключение на това, че 4хлоросалицилова киселина се използва на мястото на 4140 флуоросалицилова киселина в етап 5; и 5-амино-З(трифлуорометил)тиофенол хидрохлорид се използва на мястото на 2-амино-4,5,7-трифлуоротиофенол хидрохлорид в етап 6:
т.т. 225 - 227°С; R{ 0.44 (20 % метанол в дихлорометан); NMR
(DMSO- А з 00 MHz) δ 9.49 (t, J - 6.2 Hz, 1 H), 8.30-8.28 (m, 2
Н) , 7. .89 (d, J = 8.7 Hz, 1 H) , 7.73 (dd, J2 = 8.7 Hz, J2 = 1.8
HZ, 1 Н) , 7.29 (d, J = 1 .8 Hz, 1 H) , 7.17 (dd, Jx = 8.3 Hz, J,
= 2.0 Hz, 1 H) , 4.98 (s, 2 H) , 4.94 (d, J = 6 Hz, 2 H) . ESI-
LC/MS m/z calcd for CX8H12 C1F3N2O4S: 444.8; Found 443.0 (M-l) ’.
Anal, calcd for C18H12C1F3N2O4S : C, 43.60; H, 2.72; N, 6.30; Cl, 7.97. Found: .C, 48.47; H, 2.68; N, 6.20; Cl, 8.12.
calcd for = изчислено за; found = намерено; anal, calcd 1ог=аналитично изчислено за
Пример 58 [5-флуоро-2-(3-нитро-бензилкарбамоил)-фенокси]-оцетна киселина бензилов естер
[5-флуоро-2-(3-нитро-бензилкарбамоил)-фенокси]-оцетна киселина бензилов естер се получава по начин аналогичен на този изложен в пример 58 (етапи 1-4), с изключение на това, че бензил хлороацетат се използва на мястото на етил бромоацетатв етап 3: т.т. 95 - 98°С; Rf 0.30 (40% етил ацетат в хептан);
141
NMR (DMSO-d6 3 00 MHz)
δ 8 . 98 (br t, J = 6 .2 Hz, 1 H), 8.16 (s, 1 H) , 8.08 (br d, J =
7 . 8 Hz, 1 H), 7.88 (dd, = 8.7 Hz, J2 = 7.2 Hz, 1 H), 7.76 (d
J = 7.8 Hz, 1 H), 7.59 (t, J = 7.9 Hz, 1 H) , 7.36-7.32 (m, 5
Н) f 7.12 (dd, J1 = 10.9 Hz, J2 - = 2.4 Hz, 1 H ), 6.92 (dt, J2 =
ζ . 4 Hz, J2 = 2.4 Hz , 1 H) , C Ί o j . x;· (s, 2 H) , 5. 08 (s, 2 H) , 4.56
(d, J = 6 Hz, 2 H) . ESI-LC/MS m/z calcd f or £i3H19FN2Os: 438.4;
Found 439.1 (M+l)‘. Anal, calcd for C23HI9FN~OS: C, 63.01; H,
4.37; N, 6.39. Found C, 63.09; H, 4.40; N, 6.40.
calcd for = изчислено за; found = намерено; anal, calcd for=аналитично изчислено за
Пример 59 [5-флуоро-2-(3-нитро-бензилкарбамоил)-фенокси]-оцетна киселина 3метил-бутил естер
[5-флуоро-2-(3-нитро-бензилкарбамоил)-фенокси]-оцетна киселина 3-метил-бутил естер се получава по начин аналогичен на този изложен в пример 58 (етапи 1-4), с изключение на това, че изоамил хлороацетат се използва на мястото на етил бромоацетат в етап 3: т.т. 65-68°С; Rf 0.33 (40 % етил ацетат в хептан); М NMR
142 (DMSO-d6 3 00 MHz) δ 9.0 (t, .J. = 6 Hz, 1 H) , 8.19 (s, 1H) ,
8.10 (d, J = 7.2 Hz, 1 H) , 7.89 (dd, J. = 8.9 Hz, J2 = 7.1Hz,
H) , 7.79 (d, J = 7.2 Hz, 1 H) , 7.61 (t, J = 7.8 Hz, 1H) ,
7.11 (dd, J, = 11.3 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1 H) , 6.91 (dt, =8.4
Hz, J2 = 2.4 Hz, 1 H) , 5.01 (s, 2 H) , 4.63 (d, J = 6 Hz, 2 H) , 4.13 (t, J = 6.8 Hz, 2 H), 1.53 (br sot, J = 6.6 Hz, 1 H), 1.42 (q, J = 6.6 Hz, 2 H) , 0.83 (s, 3 H) , 0.81 (s, 3 H) . E.SI-LC/MS m/z calcd for C21H23FN2OS: 418.4; Found 419.0 (M+l)’. Anal, calcd for C21H23FN2O5: C, 60.28; H, 5.54; N, 6.70. Found ς, 60.16; H, 5.47; N, 6.63.
calcd for = изчислено за; found = намерено; anal, calcd 1ог=аналишично изчислено за
Пример 60 [5-флуоро-2-(3-нитро-бензилкарбамоил)-фенокси]-оцетна киселина октил естер
[5-флуоро-2-(3-нитро-бензилкарбамоил)-фенокси]-оцетна киселина октил естер се получава по начин аналогичен на този изложен в пример 58 (етапи 1-4), с изключение на това, че октил хлороацетат се използва на мястото на етил бромоацетатв етап 3: т.т. 72-74°С; Rf 0.36 (40 % етил ацетат в хептан);
гН NMR (DMSO-d6 300 MHz)
δ 9.0 (br t, J = 6.3 Hz, 1 H) , 8.19 (S, 1 H) , 8.10 (d, J = 8.4
HZ, 1 H) , 7.89 (dd, J\ = 8.7 Hz, J2 = 7.2 Hz, 1 H) , 7.79 (d, J
= 7.5 Hz, 1 H), 7.61 (t, J = 8.0 HZ, 1 H) , 7. 17 (dd, = 11.0
Hz, J2 = 2.3 Hz, 1 Η), 6.92 (dt, = 8.4 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1 H) ,
5.01 (s, 2 H) , 4.63 (d, J = 6 Hz, 2 H) , 4.09 (t, J = 6.6 Hz, 2
143
Η), 1.51 (br t, J = 6 Hz, 2 H), 1.25-1.10 (m, 10 H) , 0.82 (t, J = 6.6 Hz, 3 H.) . ESI-LC/MS m/z calcd for C24H29FN2O6: 460.5;
Found 461.0 (M+l)*. Anal, calcd for C24H29FN2Ofi: C, 62.60; H,
6.35; N, 6.08. Found C, 62.68; H, 6.41; N, 6.11.
calcd for = изчислено за; found = намерено; anal, calcd к>г=аналишично изчислено за
Пример 61 [5-флуоро-2-(3-нитро-бензилкарбамоил)-фенокси]-оцетна киселина бутил естер
[5-флуоро-2-(3-нитро-бензилкарбамоил)-фенокси]-оцетна киселина бутил естер се получава по начин аналогичен на този изложен в пример 58 (етапи 1-4), с изключение на това, че бутил хлороацетат се използва на мястото на етил бромоацетатв етап 3: т.т. 80-81°С; Rf 0.36 (40 % етил ацетат в хептан);
XH NMR (DMSO-d6 300 MHz) δ
9.0 (br t, J = 6 Hz, 1 H) , 8. 19 (s, 1 H), 8.09 (d, J = 8.1 Hz,
1 H) , 7.8 9 (dd, J2 = 9 Hz > J2 = 7.2 Hz, 1 H) , 7.79 (d, J = 7.5
Hz, 1 H), 7.61 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.11 (dd, J2 = 11 Hz, J2 =
2.4 Hz, 1 H), 6.92 (dt f J2 = 8.4 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1 H) , 5.01
(s, 2 H) , 4.63 (d, J = 6 Hz, 2 H), 4.10 (t, J = 6.6 Hz, 2 H) ,
1.51 (qnt, J = 7.1 Hz, 2 H) , 1.25 (SX, J = 7T5 Hz, 2 H) , 0.82
(t, J = 7.2 Hz, 3 H) • ES I-LC/MS m/z calcd for C2cH21FN2Os:
04.4; Found 405.0 (М+1)*. Anal, calcd for C20H21FN2Oe: C,
59.40; H, 5.23; N, 6.93. Found C, 59.49; H, 5.28; N, 6.90.
144 calcd for = изчислено за ; found = намерено; anal, calcd юг=аналитично изчислено за
Пример 62 [5-флуоро-2-(3-нитро-бензилкарбамоил)-фенокси]-оцетна киселина циклохексил естер
[5-флуоро-2-(3-нитро-бензилкарбамоил)-фенокси]-оцетна киселина циклохексилов естер се получава по начин аналогичен на този изложен в пример 58 (етапи 1-4), с изключение на това, че циклохексил хлороацетат се използва на мястото на етил бромоацетат в етап 3: т.т. 87-90°С; Rf 0.39 (40 % етил ацетат в хептан); *Н NMR (DMSO-d6 300 MHz) δ 9.01 (br t, J = 6 Hz, 1 Η) , Θ.19 (s, 1 H)·,
8.10 (dd, J, = 7.5 Hz, J2 = 1.5 Hz, 1 H) , 7.90 (dd, J2 = 9.0 Hz,
J2 = 7.1 HZ, 1 H) , 7.79 (d, J = 7.5 Hz, 1 H) , 7.61 (t, J = 8
Fz, 1 H) , 7.10 (dd, J2 = 11 Hz, J2 = 2.3 Hz, 1 H) , 6.92 (dt, J2 = 8.4 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1 H) , 4.99 (s, 2 H) , 4.78-4.72 (m, 1 H) , 4.63 (d, J = 6.3 Hz, 2 H) , 1.72 (br s, 2 H) , 1.57 (br d, J =
5.4 Hz, 2 H) , 1.44-1.15 (m, 6 H) . ESI-LC/MS m/z calcd for C2.H23FN2OS: 430.4; Found 431.0 (M+l)*. Anal, calcd for
C22H23FN2O6: C, 61.39; H, 5.39; N, 6.51. Found C, 61.48; H, 5.43; N, 6.57. ..-Τ' calcd for = изчислено за ; found = намерено ; anal, calcd for—аналитично
152
При втори анализ, редица от същите съединения се изследват за тяхната способност да инхибират алдехидна редуктаза (hALRl) на структурно свързан ензим. Методът за изследване използва по същество този описан в Ishii, et al., J. Med. Chem. 1996, 39: 1924. Като се използва този анализ, са определени необходимите концентрации за инхибиране на активността на алдехидна редуктаза при хора с 50 % (IC50).
От тези данни, са определени съотношенията hALRl / hALR2. Тъй като силното действие на изследваните съединения като инхибитори на алдозна редуктаза е желателно, ниските hALR2 IC50 стойности са необходими. От друга страна, силното действие на изследваните съединения като инхибитори на алдехидна редуктаза е нежелателно, и високи hALRl IC50 стойности са необходими. Следователно, съотношението hALRl / hALR2 се използва за да се определи избора на изследваните съединения. Важността на този избор е описана в Kotani, et al., J. Med. Chem. 40: 684, 1997.
Резултатите от всички тези изследвания са събрани и показани в таблица 1.
пример # hALR2(aAgo3Ha)(IC50) hALRl (алдехидна)(1С50) hALRl/hALR2
1 30 пМ 14,000 пМ 470
4 39 пМ
5 6 пМ 19% @ 25 μΜ >4,200
11 29 пМ
14 34 пМ 18,000 пМ 530
17 46 пМ 18,000 пМ 390
18 150 пМ
19 64 пМ
154
Резултатите показват превъзходно действие, селективност и ефективност на представителните съединения от изобретението. Такива съединения са полезни при лечението на хронични усложнения възникващи от диабет, такива като диабектни катаракти, ретинопатия и невропатия. Съгласно, аспект от изобретението такива усложнения се лекуват със съединения от изобретението; лечението включва, както предотвратяване така и намаляване. Съединенията са полезни при лечението, например, на диабетни катаракти, ретинопатия, нефропатия и невропатия.
Трето, по избор, са поставени експерименти, при които съединенията могат да бъдат изследвани за тяхната способност да нормализират или намаляват акумулирането на сорбитол в седалищния нерв на плъхове с диабет, предизвикан от streptozotocin. Използваните методи за изследване за определяне на ефективността по същество са тези на Mylari, et al., J. Med. Chem. 34:108, 1991.
Направените и използвани изобретение и начин и метод, са описани пълно, ясно, сбито и с точни термини, даващи възможност на всеки квалифициран специалист от областта до която се отнасят, да приложи и използва същите. Би трябвало да се разбира, че горе описаните предпочитани варианти на настоящото изобретение могат да бъдат модифицирани без да се излиза от същността или обхвата на настоящото изобретение, както е изложено в претенциите. От особенна гледна точка, ясно се претендира за разглеждания предмет на материята, като изобретение, чрез следващите претенции включващи това описание.
155

Claims (5)

1. Съединение с формула или негови фармацевтично приемливи соли където
А е ковалетна връзка, СГС4 алкиленова група по желание заместена с СрСг алкил или моно- или дизаместена с халоген, за предпочитане флуор или хлор;
X е кислород, сяра или NR^, където всеки R6 е водород, циано или алкилова група с 1-6 въглеродни атоми (която може да бъде заместена с един или повече халогени);
всички Rf, R2, R3 и R4 са независимо водород, халоген, нитро, или алкилова група с 1-6 въглеродни атоми по избор заместена с един или повече халогени;
OR7, SR7, S(O)R7, S(O)2 R7, C(O)N(R7)2, или N(R7)2, където всеки R7 е независимо водород, алкилова група с 1-6 въглеродни атоми (която може да бъде заместена с един или повече халогени) или бензил, където фениловата част е по избор заместена с до три групи независимо избрани от халоген, Ct -Сб алкил, Сг-С6 алкокси, амино, и моно- или ди(С1-С6)алкиламино;
фенил или хетероарил всеки от които фенил или хетероарил е по избор заместен с до три групи независимо избрани от халоген, СГС6 алкил, СГСб алкокси, амино, и моно- или ди(С1-С6)алкиламино; фенокси където фениловата част е по избор заместена с до три групи независимо избрани от халоген, Q -С6 алкил, Cj-C6 алкокси, амино, и моно- или ди (СрС6) алкиламино; или
157
6. Съединение съгласно претенция 5, където най-малко един от заместителите R2 и R3 е Водород, и двата заместителя R] и R4 са водород.
7. Съединение съгласно претенция 1, където
А е метилен;
Rs е хидрокси;
Аг е по избор заместен бензотиазол-
2-ил, бензотиазол-5-ил, бензоизотиазол-
3-ил, бензоксазол-2-ил, 2-хинолил, 2-хиноксалил, оксазоло[
4,5-Ь]пиридин-2-ил, бензотиофен-2-ил, бензофуран-2-ил, или тиазоло[4ц5-пиридин-2-ил, тиено[2,3-Ь]пиридин2-ил, имидазо[1,5а]пиридин-2-ил, или индол-2-ил, или заместен 1,2,4-оксадиазол-З-ил, 1,2,4оксадиазол-5-ил, изотиазол-5-ил, изотиазол-4-ил, 1,3,4-оксадиазол-5-ил, 1,2,5-тиадиазол-З-ил, оксазол-2-ил, тиазол-2-ил или тиазол-4-ил; и R1-R4ca независимо водород, халоген, повече за предпочитане бром, хлор или флуор, СрС, алкил, фенокси, бензилокси или фенил, където всека фенилова част е по избор заместена с Сг-С6 алкил, халоген, Сг-С6 алкокси, хидрокси, амино или моно- или ди ( Cj-C6) алкиламино.
8. Съединение съгласно претенция 2, където Rj и R4 са водород, метил или етил; uR2 и R3 са независимо водород, бром , хлор, флуор, Ci -С2 алкил, фенокси, бензилокси, СгСг алкокси, амино, моно- или ди(С1-С3 алкил)амино, морфолинил, пиперидин-1-ил или пиперазин-1-ил.
9. Съединение съгласно претенция 1, където
А е метилен;
R5 е хидрокси;
Аг е по избор 4,5,6 или 7-заместен бензотиазолил, бензоксазолил, бензимидазолил, бензотифенил, бензофуранил или индолил или
158
Ar е 2-бензошиазолил заместен в бензогрупата с един трифлуороацетил или трифлуорометилтио, или един или два заместителя от флуор, хлор, бром, хидрокси, метил, метокси, трифлуорометил, трифлуорометокси, трифлуорометилтио, или един или за предпочитане два флуора и един трифлуорометил, или два флуора или две трифлуорометилоВи групи с един метокси радикал, или три флуора, или с 6,7-бензогрупа.
10. Съединение съгласно претенция 7, където и дВата радикала Ri и R4 са водород или Q - С3 алкил.
11. Съединение съгласно претенция 10, където най-малко един от радикалите R2 и R3 е водород, и двата радикала Rj и R4 са водород.
12. Съединение с формула:
R или негова фармацевтично приемлива сол, където
А е СГС4 алкиленова група по избор заместена с Q-Q алкил;
X е кислород, сяра или NR6, където всеки R6 е водород, циано или алкилова група с 1-6 въглеродни атоми (която може да бъде заместена с един или повече халогени);
всички Rx, R2, R3 и R4 са независимо водород, халоген, или алкилова група с 1-6 въглеродни атоми по избор заместена с един или повече халогени, нитро, OR7, SR7, S(O)R7,
159
S(O)2 NR7, C(O)N(R7)2, или N(R7)2, където всеки R7 е независимо водород, алкилова група с 1-6 въглеродни атоми по избор заместена с един или повече халогени или бензил, където фениловата част е по избор заместена с до три групи независимо избрани от халоген, Ct С6 алкил, Сц-С6 алкокси, амино и моно- или ди(С1-С6)алкиламино; фенил или хетероарил, такъв като 2-, 3- или 4-имидазолил или 2-, 3-, или 4- пиридил, всеки от които фенил или хетероарил е по избор заместен с до три групи независимо избрани от халоген, СГС6 алкил, СГСб алкокси, амино, и моно- или ди(С1-С6)алкиламино;
фенокси, където фениловата част е по избор заместена с до три групи незаВисимо избрани от халоген, СГС6 алкил, СГС6 алкокси, амино и моно- или g^CpCg) алкиламино; или група с формула където
J е връзка, СН2, кислород или азот; и всяко г е независимо 2 или 3;
R5 е хидрокси, алкокси група с 1 - 6 въглеродни атоми, или -О-М+, където М+ е катион образуващ фармацевтично приемлива сол; и R8, R9, R10, Rn uR12 в комбинация представляват водород или 1-3 групи избрани от флуор, хлор, бром, трифлуорометил или нитро.
13. Съединение съгласно претенция 12, където Rj и R4 са водород, метил или етил; и R2 и R3 са независимо водород, бром , хлор, флуор, С: -Сг алкил, фенокси, бензилокси, СГС2 алкокси, амино, моно- или g^Cj-Q алкил)амино, морфолинил, пиперидин-1-ил или пиперазин-1-ил.
160
14. Съединение съгласно претенция 13, където R8-R12 представляват един трифлуороацетил или трифлуорометилтио, или един или два заместитела от флуор, хлор, бром, хидрокси, метил, метокси, трифлуорометил, трифлуорометокси, трифлуорометилтио, или един или за предпочитане два флуора и един трифлуорометил, или два флуора или две трифлуорометилови групи с един метокси радикал, или три флуора.
15. Съединение съгласно претенция 12, където Rx и R4 са водород, метил или етил; и R2 и R3 са независимо водород, бром , хлор, флуор, Сх -С, алкил, фенокси, бензилокси, СГС2 алкокси, амино, моно- или ди(С]-Сз алкил)амино, морфолинил, пиперидин-1-ил или пиперазин-1-ил.
16. Съединение съгласно претенция 15, където и дата радикала Rx и R4 са водород или Сх-Сз алкил.
17. Съединение съгласно претенция 16, където най-малко един от радикалите R2 и R3 е водород, и двата радикала Rx и R4 са водород.
18. Съединение с формула:
или негова фармацевтично приемлива сол където
161
А е ковалешна връзка, СгС4 алкиленова група по избор заместена с Q-Q алкил;
X е кислород, сяра или NR^, където всеки R6 е водород, циано или алкилова група с 1-6 въглеродни атоми (която може да бъде заместен с един или повече халогени);
всички Ri, R2, R3 и R4 са независимо водород, халоген, алкилова група с 1-6 въглеродни атоми (която може да бъде заместена с един или повече халогени), нитро, OR7, SR7, S(O)R7, S(O)2 NR7, C(O)N(R7)2 , или N(R7)2, където всеки R7 е независимо водород, алкилова група с 1-6 въглеродни атоми (която може да бъде заместена с един или повече халогени) или бензил, където фениловата част е по избор заместена с до три групи независимо избрани от халоген, Q -С6 алкил, СГС6 алкокси, амино, и моно- или ди(С1-С6)алкиламино;
фенил или хетероарил такъв като 2-, 3- или 4-имидазолил или 2-,3-, или 4-пиридил, всеки от които фенил или хетероарил е по избор заместен с до три групи независимо избрани от халоген, СГС6 алкил, Q-Q алкокси, амино, и моно- или ди(СгС6)алкиламино;
фенокси където фениловата част е по избор заместена с до три групи независимо избрани от халоген, С5 -С6 алкил, Q-Q алкокси, амино, и моно- или ди (СГС6) алкиламино; или група с формулата (СНг)г където
J е връзка, СН2, кислород, или азот; и всяко г е независимо 2 или 3;
R5 е хидрокси, CrQ алкокси, или -О'М+ където М+ е катйон образуващ фармацевтично приемлива сол; и
162
R13, R 14> K15 U R16 са независимо водород, халоген, нитро, хидрокси, СгСб алкил, СГС6 алкокси, СГС6 алкилтио, трифлуорометил, трифлуорометокси, СГС6 алкилсулфинил или СГС6 алкилсулфонил.
19. Съединение съгласно претенция 18, където R13, R14, R15 и R16 в комбинация представляват един от заместителите бром, циано или нитро, един или два от заместителите флуор, хлор, хидрокси, (СГС6) алкил, (СГС6) алкокси, или трифлуорометил, или два флуора или два метила с една хидрокси група или един (СГС6) алкокси, или два флуора и един метил, или три флуоро групи.
20. Съединение съгласно претенция 18, където R13, R14, R1S и R16 независимо представляват флуор, хлор, азот, и труфлуорометил.
21. Съединение съгласно претенция 19, където А е метилен, метилен заместен с метилова група или етилен.
22. Съединение съгласно претенция 21, където R13, R14, R15 и R16 независимо представляват азот, един, два или три флуора, един или два хлора, или една труфлуорометилова група.
23. Съединение съгласно претенция 22, където А е метилен, и R5 е хидрокси или Ci - С6 алкокси.
24. Съединение съгласно претенция 23, където R2 и R3 са независимо водород, халоген, Q -С6 алкил, алкокси, амино, моноили ди(СгС3 алкил)амино, морфолинил, пиперидин-1-ил или пиперазин-1-ил.
25. Съединение съгласно претенция 24, където R13, R14 и R16 са флуор и R15 е водород.
163
26. Съединение съгласно претенция 18, където R, и R4 са водород, метил или етил; uR2 и R3 са независимо водород, бром , хлор, флуор, Cj -Сг алкил, фенокси, бензилокси, алкокси, амино, моно- или ди(СгС3 алкил)амино, морфолинил, пиперидин-1-ил или пиперазин-1-ил.
27. Съединение съгласно претенция 26, където R8-R12 представляват един трифлуороацетил или трифлуорометилтио, или един или два заместитела от флуор, хлор, бром, хидрокси, метил, метокси, трифлуорометил, трифлуорометокси, трифлуорометилтио, или един или за предпочитане два флуора и един трифлуорометил, или два флуора или две трифлуорометилови групи с един метокси радикал, или три флуора.
28. Съединение съгласно претенция 27, където R[ и R4 са водород, метил или етил; uR2 и R3 са независимо водород, бром , хлор, флуор, Cj -Q алкил, фенокси, бензилокси, С^С, алкокси, амино, моно- или g^CpCj алкил)амино, морфолинил, пиперидин-1-ил или пиперазин-1-ил.
29. Съединение съгласно претенция 28, където и двата радикала Rj и R4 са водород, или Ct - Q алкил.
30. Съединение съгласно претенция 29, където най-малко един от радикалите R2 и R3 е водород, и двата радикала RjuR4 са водород.
31. Съединение съгласно претенция 1, което е [2-(4-бромо-2-флуоро-бензилкарбамоил)-5-хлоро-фенокси]-оцетна киселина [2-(4-бромо-2-флуоро-бензилкарбамоил)-5-хлоро-фенокси]-оцетна киселина етилов естер;
164 (2-бензилкарбамоил-5-хлоро-фенокси)-оцетна киселина; [5-хлоро-2-(3-флуоро-бензилкарбамоил)-фенокси]-оцетна киселина; [5-хлоро-2-(3-трифлуорометил-бензилкарбамоил)-фенокси]ч>цетна киселина;
[2-(3-нитро-бензилкарбамоил)-5-хлоро-фенокси]-оцетна киселина;
[5-хлоро-2-(4-хлоро-бензилкарбамоил)-фенокси]-оцетна киселина;
[2-(4-бромо-бензилкарбамоил)-5-хлоро-фенокси]-оцетна киселина; [5-хлоро-2-(4-метокси-бензилкарбамоил)-фенокси]-оцетна киселина; или [5-хлоро-2-(4-трифлуорометокси-бензилкарбамоил)-фенокси]-оцетна киселина.
32. Съединение съгласно претенция 1, което е [5-хлоро-2-(2,6-дифлуоро-бензилкарбамоил)-фенокси]-оцетна киселина; [5-хлоро-2-(3-флуоро-5-трифлуорометил-бензилкарбамоил)-фенокси]оцетна киселина;
[2-(3,5-бистрифлуорометил-бензилкарбамоил)-5-хлоро-фенокси]-оцетна киселина;
[5-хлоро-2-(3,5-диметокси-бензилкарбамоил)-фенокси]-оцетна киселина; [5-хлоро-2-(3,4-дихлоро-бензилкарбамоил)-фенокси]-оцетна киселина; {2-[(бензо[1,3]-диоксол-5-илметил)-карбамоил]-5-хлоро-фенокси}-оцетна киселина;
[2-(4-бромо-2-флуоро-бензилкарбамоил)-5-метокси-фенокси]-оцетна киселина; или [2-(4-бромо-2-флуоро-бензилкарбамоил)-5-метокси-фенокси]-оцетна киселина етилов естер.
33. Съединение съгласно претенция 1, което е [2-(4-бромо-2-флуоро-бензилкарбамоил)-4-хлоро-фенокси]-оцетна киселина; [2-(4-бромо-2-флуоро-бензилкарбамоил)-4-флуоро-фенокси]-оцетна киселина;
165 [2-(4-бромо-2-флуоро-бензилкарбамоил)-4-флуоро-фенокси]-оцетна киселина;
[2-(4-бромо-2-флуоро-бензилкарбамоил)-4-метил-фенокси]-оцетна киселина;
[2-(4-бромо-2-флуоро-бензилкарбамоил)-4-нитро-фенокси]-оцетна киселина;
[2-(4-бромо-2-флуоро-бензилкарбамоил)-4-нитро-фенокси]-оцетна киселина терциерен - бутилов естер;
[2-(4-бромо-2-флуоро-бензилкарбамоил)-4-нитро-фенокси]-оцетна киселина; или [2-(4-бромо-2-флуоро-бензилкарбамоил)-5-метил-фенокси]-оцетна киселина.
34. Съединение съгласно претенция 1, което е [2-(4-бромо-2-флуоро-бензилкарбамоил)-фенокси]-оцетна киселина; [2-(4-бромо-2-флуоро-бензилкарбамоил)-5-метилсуфанил-фенокси]-оцетна киселина;
[2-(4-бромо-2-флуоро-бензилкарбамоил)-5-метилсуфанил-фенокси]-оцетна киселина етилов естер;
[2-(4-бромо-2-флуоро-бензилкарбамоил)-5-метилсуфанил-фенокси]-оцетна киселина ;
[2-(3-нитро-бензилкарбамоил)-4-метил-фенокси]-оцетна киселина; [2-(3-нитро-бензилкарбамоил)-4-трифлуорометокси-фенокси]-оцетна киселина;
[5-флуоро-2-(3-нитро-бензилкарбамоил)-фенокси]-оцетна киселина; или [5-флуоро-2-(3-нитро-бензилкарбамоил)-фенокси]-оцетна киселина етилов есетр.
35. Съединение съгласно претенция 1, което е
166 [2-(4-бромо-2-флуоро-бензилкарбамоил)-5-флуоро-фенокси]-оцетна киселина ;
[5-флуоро-2-(4-метил-3-нитро-бензилкарбамоил)-фенокси]-оцетна киселина [2-(4-бромо-2-флуоро-бензилкарбамоил)-4,5-дифлуоро-фенокси]-оцетна киселина ;
[2-(4-бромо-2-флуоро-бензилкарбамоил)-3,5-дифлуоро-фенокси]-оцетна киселина ;
[5-флуоро-2-(3-нитро-бензилтиокарбамоил)-фенокси]-оцетна киселина; [5-флуоро-2-(3-нитро-бензилтиокарбамоил)-фенокси]-оцетна киселина етилов естер;
киселина; или [4-бромо-2-(4-бромо-2-флуоро-бензилтиокарбамоил)-фенокси]-оцетна киселина.
36. Съединение съгласно претенция 1, което е [2-(3-нитро-бензилтиокарбамоил)-4-трифлуорометокси-фенокси]-оцетна киселина;
[2-(4-бромо-2-флуоро-бензилтиокарбамоил)-4,5-дифлуоро-фенокси]-оцетна киселина;
[2-(4-бромо-2-флуоро-бензилкарбамоил)-5-метансулфонил-фенокси]-оцетна киселина;
[2-(4-бромо-2-флуоро-бензилкарбамоил)-5-метансулфонил-фенокси]-оцетна киселина етилов естер;
[2-(4-бромо-2-флуоро-бензилкарбамоил)-5-метансулфонил-фенокси]-оцетна киселина ;
[4-амино-2-(4-бромо-2-флуоро-бензилкарбамоил)-фенокси]-оцетна киселина; [2-(4-бромо-2-флуоро-бензилкарбамоил)-4-метокси-фенокси]-оцетна киселина ; или [4-амино-2-(4-бромо-2-флуоро-бензилкарбамоил)-фенокси]-оцетна киселина
167 алилов естер.
37. Съединение съгласно претенция 1, което е [4-ацетиламино-2-(4-бромо-2-флуоро-бензилкарбамоил)-фенокси]-оцетна киселина алилов естер;
[4-ацетиламино-2-(4-бромо-2-флуоро-бензилкарбамоил)-фенокси]-оцетна киселина;
[2-(4-бромо-2-флуоро-бензилкарбамоил)-5-трифлуорометил-фенокси]оцетна киселина;
[4-алилокси-2-(4-бромо-2-флуоро-бензилкарбамоил)-фенокси]-оцетна киселина;
[4-алилокси-2-(4-бромо-2-флуоро-бензилкарбамоил)-фенокси]-оцетна киселина;
[2-(4-бромо-2-флуоро-бензилкарбамоил)-4-хидрокси-фенокси]-оцетна киселина;
[2-(4~бромо-2-флуоро-бензилкарбамоил)-4-пропокси-фенокси]-оцетна киселина; или [2-(2-флуоро-бензилкарбамоил)-4-пропокси-фенокси]-оцетна киселина.
38. Съединение съгласно претенция 1, което е [2-(4-бромо-2-флуоро-бензилкарбамоил)-5-флуоро-4-метил-фенокси]-оцетна ф киселина;
[2-(4-бромо-2-флуоро-бензилкарбамоил)-5-флуоро-4-метил-фенокси]-оцетна киселина етилов естер;
[2-(4-бромо-2-флуоро-бензилтиокарбамоил)-5-флуоро-4-метил-фенокси]оцетна киселина;
[2-(4-бромо-2-флуоро-бензилтиокарбамоил)-5-флуоро-4-метил-фенокси]оцетна киселина етилов естер;
[2-(4-бромо-2-флуоро-бензилтиокарбамоил)-5-флуоро-4-метил-фенокси]оцетна киселина;
168 [2-(3-нитро-бензилкарбамоил)-5-флуоро-4-метил-фенокси]-оцетна киселина;
[2-(3-нитро-бензилтиокарбамоил)-5-флуоро-4-метил-фенокси]-оцетна киселина; или [4-бромо-5-флуоро-2-(3-нитро-бензилкарбамоил)-фенокси]-оцетна киселина.
39. Съединение съгласно претенция 1, което е [4-бромо-5-флуоро-2-(3-нитро-бензилкарбамоил)-фенокси]-оцетна киселина;
[5-(3-нитро-бензилкарбамоил)-2-флуоро-бифенил-4-илокси]-оцетна киселина;
[5-(3-нитро-бензилтиокарбамоил)-2-флуоро-бифенил-4-илокси]-оцетна киселина;
[2-(3-нитро-бензилкарбамоил)-4-циано-5-флуоро-фенокси]-оцетна киселина; [2-(3-нитро-бензилкарбамоил)-5-флуоро-4-морфолин-4-ил-фенокси]-оцетна киселина;
[2-(4-бромо-2-флуоро-бензилкарбамоил)-5-флуоро-4-морфолин-4-илфенокси]-оцетна киселина етилов естер;
{5-флуоро-2[(4,5,7-трифлуоро-бензотиазол-2-илметил)карбамоил]фенокси}-оцетна киселина; или {5-флуоро-2[(4,5,7-трифлуоро-бензотиазол-2-илметил)карбамоил]фенокси}-оцетна киселина етилов естер.
40. Съединение съгласно претенция 1, което е {5-флуоро-2-[(4,5,7-трифлуоро-бензотиазол-2-илметил)-тиокарбамоил]фенокси}-оцетна киселина;
{5-флуоро-2-[(4,5,7-трифлуоро-бензотиазол-2-илметил)-тиокарбамоил]фенокси}-оцетна киселина етилов естер;
169 {5-флуоро-2-[(5-трифлуорометил-бензотиазол-2-илмешил)-карбамоил]фенокси}-оцетна киселина;
{5-хлоро-2-[(5-трифлуорометил-бензотиазол-2-илметил)-карбамоил]фенокси}-оцетна киселина;
[5-флуоро-2-(3-нитро-бензилкарбамоил)-фенокси]-оцетна киселина бензилов естер;
[5-флуоро-2-(3-нитро-бензилкарбамоил)-фенокси]-оцетна киселина 3метил-бутилов естер;
[5-флуоро-2-(3-нитро-бензилкарбамоил)-фенокси]-оцетна киселина октилов естер; или [5-флуоро-2-(3-нитро-бензилкарбамоил)-фенокси]-оцетна киселина бутилов естер.
41. Съединение съгласно претенция 1, което е [5-флуоро-2-(3-нитро-бензилкарбамоил)-фенокси]-оцетна киселина циклохексилов естер; [5-флуоро-2-(3-нитро-бензилкарбамоил)-фенокси]-оцетна киселина 2-етилхексилов естер;
[5-флуоро-2-(3-нитро-бензилкарбамоил)-фенокси]-оцетна киселина 2метокси-етилов естер;
[5-флуоро-2-(3-нитро-бензилтиокарбамоил)-фенокси]-оцетна киселина октилов естер;
[5-флуоро-2-(3-нитро-бензилтиокарбамоил)-фенокси]-оцетна киселина 3метил-бутилов естер;
[5-флуоро-2-(3-нитро-бензилкарбамоил)-фенокси]-оцетна киселина 2диетиламониев - етилов естер хидрохлорид;
5-флуоро-2-(3-нитро-бензилкарбамоил)-фенокси]-оцетна киселина 2триметиламониев хлорид- етилов естер; или [2-(4-бромо-2-флуоро-бензилкарбамоил)-4-метокси-фенокси]-оцетна киселина.
170
42. фармацевтичен състав, включващ фармацевтично приемлив носител и предварително определено количество от съединение, съгласно претенция 1.
43. фармацевтичен състав съгласно претенция 42, по-нататък включващ Angotensin, превръщащ ензимен инхибитор.
44. фармацевтичен състав съгласно претенция 43, където angotensin превръщащия ензимен инхибитор е избран от беназеприл, беназеприлар, каптоприл, делаприл, фентиаприл, фозиноприл, либензаприл, моексиприл, пентоприл, петиндоприл, пивоприл, хинаприл, хинаприлат, рамиприл, спираприл, спираприлат, зофеноприл, церонаприл, еналаприл, индолаприл, омаприлат, лизиноприл, алацеприл, цилазаприл, и техни фармацевтично приемливи соли.
45. Използване на съединение съгласно претенция 1 и angotensin превръщащ ензимен инхибитор за получаването на фармацевтичен състав за използване при лечението на диабетни усложнения.
46. Използване на съединение съгласно претенция 1 и angotensin превръщащ ензимен инхибитор за производство на лекарство за използване при лечението или предотвратяването на развитието на болестни състояния свързани с отслабване на скоростта на проводимост на нервна клетка.
47. Използване на съединение съгласно претенция 1 и angotensin превръщащ ензимен инхибитор за производство на лекарство за използване при възстановяване на отслабената скорост на проводимост на нервна клетка.
171
48. Използване на съединение съгласно претенция 1 и angotensin превръщащ ензимен инхибитор за производство на лекарство за използване при лечението на диабетна невропатия.
49. фармацевтичен състав съгласно претенция 43, където angotensin превръщащия ензимен инхибитор е избран от групата включваща беназеприл, беназеприлар, каптоприл, делаприл, фентиаприл, фозиноприл, либензаприл, моексиприл, пентоприл, петиндоприл, пивоприл, хинаприл, хинаприлат, рамиприл, спираприл, спираприлат, зофеноприл, церонаприл, еналаприл, индолаприл, омаприлат, лизиноприл, алацеприл, цилазаприл, и техни фармацевтично приемливи соли.
50. Метод за лечение на диабетни усложнения, включващ прилагане спрямо пациент, страдащ от такива усложнения, на ефективно количество от съединение съгласно претенция 1.
51. Метод съгласно претенция 50, където съединението се прилага спрямо пациента като фармацевтичен състав, включващ съединението от претенция 1 и фармацевтично приемлив носител.
52. Метод съгласно претенция 51, където фармацевтичният състав по-нататък включва angiotensin превръщащ ензимен инхибитор.
53. Метод за лечение или предотвратяване на развитието на болестни състояния, свързани с отслабване на скоростта на проводимост на нервна клетка, включващ прилагането спрямо пациент, страдащ от или предразположен към развитие на такива
172 усложнения, на ефективно количество на съединение съгласно претенция 1.
54. Метод за лечение или предотвратяване на диабетна невропатия, включващ прилагане спрямо пациент, страдащ от или предразположен към развитие на такива усложнения, на ефективно количество от съединение съгласно претенция 1.
55. Метод съгласно претенция 54, където съединението се прилага спрямо пациента като фармацевтичен състав, включващ съединението от претенция 1 и фармацевтично приемлив носител.
56. Метод съгласно претенция 55, където фармацевтичният състав по-нататък включва angiotensin, превръщащ ензимен инхибитор.
57. Метод съгласно претенция 56, където angotensin превръщащия ензимен инхибитор е избран от групата включваща беназеприл, беназеприлар, каптоприл, делаприл, фентиаприл, фозиноприл, либензаприл, моексиприл, пентоприл, петиндоприл, пивоприл, хинаприл, хинаприлат, рамиприл, спираприл, спираприлат, зофеноприл, церонаприл, еналаприл, индолаприл, омаприлат, лизиноприл, алацеприл, цилазаприл, и техни фармацевтично приемливи соли.
BG06351A 1999-06-25 2002-01-25 Заместени феноксиоцетни киселини BG106351A (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US14106899P 1999-06-25 1999-06-25
PCT/US2000/017377 WO2001000566A2 (en) 1999-06-25 2000-06-23 Substituted phenoxyacetic acids

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BG106351A true BG106351A (bg) 2002-09-30

Family

ID=22494031

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG06351A BG106351A (bg) 1999-06-25 2002-01-25 Заместени феноксиоцетни киселини

Country Status (24)

Country Link
US (4) US6420426B1 (bg)
EP (1) EP1198451A2 (bg)
JP (1) JP2003503381A (bg)
KR (1) KR20020013936A (bg)
CN (1) CN1364153A (bg)
AP (1) AP2001002377A0 (bg)
AU (1) AU5886900A (bg)
BG (1) BG106351A (bg)
BR (1) BR0011928A (bg)
CA (1) CA2385798A1 (bg)
CZ (1) CZ20014637A3 (bg)
EE (1) EE200100708A (bg)
HU (1) HUP0202384A3 (bg)
IL (1) IL147197A0 (bg)
MX (1) MXPA02003123A (bg)
NO (1) NO20016272L (bg)
NZ (1) NZ516290A (bg)
OA (1) OA11972A (bg)
PL (1) PL355857A1 (bg)
SK (1) SK19152001A3 (bg)
TN (1) TNSN00139A1 (bg)
TR (1) TR200200619T2 (bg)
WO (1) WO2001000566A2 (bg)
ZA (1) ZA200200300B (bg)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EE200100708A (et) * 1999-06-25 2003-02-17 The Institutes For Pharmaceutical Discovery, Llc Asendatud fenoksüäädikhapped
US6958355B2 (en) 2000-04-24 2005-10-25 Aryx Therapeutics, Inc. Materials and methods for the treatment of diabetes, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, and atherosclerosis
US6784199B2 (en) 2000-09-21 2004-08-31 Aryx Therapeutics Isoxazolidine compounds useful in the treatment of diabetes, hyperlipidemia, and atherosclerosis in mammals
US6680387B2 (en) 2000-04-24 2004-01-20 Aryx Therapeutics Materials and methods for the treatment of diabetes, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, and atherosclerosis
US6768008B2 (en) 2000-04-24 2004-07-27 Aryx Therapeutics Materials and methods for the treatment of diabetes, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, and atherosclerosis
KR100356374B1 (ko) * 2000-09-14 2002-10-19 사회복지법인삼성생명공익재단(삼성서울병원) 안지오텐신 전환효소 억제제의 부작용으로 발생하는마른기침을 저해하기 위한 철분을 포함하는 기침 저해조성물
IL159002A0 (en) * 2001-06-07 2004-05-12 Lilly Co Eli Modulators of peroxisome proliferator activated receptors (ppar)
WO2004073606A2 (en) 2003-02-14 2004-09-02 Eli Lilly And Company Sulfonamide derivatives as ppar modulators
JP2006525329A (ja) * 2003-04-30 2006-11-09 ジ インスチチュート フォー ファーマシューティカル ディスカバリー、エルエルシー 置換カルボン酸類
EP1750862B1 (en) 2004-06-04 2011-01-05 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Pharmaceutical composition containing irbesartan
AU2005302475A1 (en) * 2004-10-28 2006-05-11 The Institutes For Pharmaceutical Discovery, Llc Substituted phenylalkanoic acids
GB0427603D0 (en) * 2004-12-16 2005-01-19 Novartis Ag Organic compounds
US10640457B2 (en) 2009-12-10 2020-05-05 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Histone acetyltransferase activators and uses thereof
US9969677B2 (en) 2010-12-22 2018-05-15 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Histone acetyltransferase modulators and uses thereof
WO2018002673A1 (en) 2016-07-01 2018-01-04 N4 Pharma Uk Limited Novel formulations of angiotensin ii receptor antagonists
CN109289696B (zh) * 2018-10-29 2022-03-22 天津先光化工有限公司 一种咪唑啉两性表面活性剂的制备方法
CN114790133A (zh) * 2021-01-26 2022-07-26 江苏中旗科技股份有限公司 一种以2-氯-4-氨基苯腈为原料合成2-氯-4-氟苯甲酸的方法
CN114790139A (zh) * 2021-01-26 2022-07-26 江苏中旗科技股份有限公司 一种以2-氯-4-氨基溴苯为原料合成2-氯-4-氟苯甲酸的方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1986005779A1 (en) 1985-04-03 1986-10-09 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Phenylene derivatives
JPH04297466A (ja) * 1990-06-22 1992-10-21 Nippon Shinyaku Co Ltd テトラゾール誘導体及び医薬
AU5334594A (en) * 1992-10-16 1994-05-09 Byk Nederland Bv Substituted ethanolamine esters
GB9511694D0 (en) * 1995-06-09 1995-08-02 Fujisawa Pharmaceutical Co Benzamide derivatives
EE200100708A (et) * 1999-06-25 2003-02-17 The Institutes For Pharmaceutical Discovery, Llc Asendatud fenoksüäädikhapped

Also Published As

Publication number Publication date
TNSN00139A1 (fr) 2005-11-10
AU5886900A (en) 2001-01-31
US7189749B2 (en) 2007-03-13
WO2001000566A3 (en) 2002-02-07
NZ516290A (en) 2004-03-26
ZA200200300B (en) 2003-08-27
US20070161631A1 (en) 2007-07-12
BR0011928A (pt) 2002-04-09
MXPA02003123A (es) 2003-08-20
EE200100708A (et) 2003-02-17
KR20020013936A (ko) 2002-02-21
US6420426B1 (en) 2002-07-16
JP2003503381A (ja) 2003-01-28
US20030036558A1 (en) 2003-02-20
CZ20014637A3 (cs) 2002-04-17
IL147197A0 (en) 2002-08-14
AP2001002377A0 (en) 2001-12-31
HUP0202384A2 (hu) 2002-11-28
PL355857A1 (en) 2004-05-31
SK19152001A3 (sk) 2002-06-04
WO2001000566A2 (en) 2001-01-04
EP1198451A2 (en) 2002-04-24
HUP0202384A3 (en) 2003-03-28
NO20016272D0 (no) 2001-12-20
NO20016272L (no) 2002-01-17
US20050239849A1 (en) 2005-10-27
TR200200619T2 (tr) 2003-01-21
CN1364153A (zh) 2002-08-14
OA11972A (en) 2006-04-18
CA2385798A1 (en) 2001-01-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20070161631A1 (en) Substituted Phenoxyacetic Acids
KR101018318B1 (ko) Ｇｋ 활성제로서의 아미드 유도체
JP4759517B2 (ja) 肥満症の処置のためのアリールアルキル酸誘導体の製造および使用
CA2646430A1 (en) Bicyclic carboxylic acid derivatives useful for treating metabolic disorders
CA2525628C (en) New benzimidazole derivatives
JP2009501721A (ja) レチノイン酸受容体における活性を伴う化合物
SK7352001A3 (en) Substituted indolealkanoic acids compounds and use thereof for reducing serum triglyceride levels
JP2002544254A (ja) グルカゴンアンタゴニスト／逆アゴニスト
JP2006525365A (ja) フェニル置換カルボン酸
JP2003155274A (ja) 置換されたインドールアルカノール酸
HU211138A9 (en) Therapeutic amides
WO2003004458A1 (en) New compounds
US8476255B2 (en) Histone deacetylase inhibitors
KR101391746B1 (ko) 인다논 유도체, 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 이의 광학 이성질체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 바이러스성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
JP2012532914A (ja) テトラゾール誘導体
WO2008087514A2 (en) Hdac inhibitors
WO2013022951A1 (en) Composition for treating diabetes and metabolic diseases and a preparation method thereof
EP0398179A1 (en) Rhodanine derivatives and pharmaceutical compositions
EA003327B1 (ru) Антивирусные соединения
WO2004046123A1 (en) Benzoxazole, benzthiazole and benzimidazole derivatives useful as heparanase inhibitors
JP2004256473A (ja) エラスターゼ阻害活性を有する１，３，４−オキサジアゾール誘導体
CN114761025B (zh) PDIA4抑制剂及其用于抑制β细胞病变及治疗糖尿病的用途
KR20050040338A (ko) 알도오스 환원 효소 저해 활성을 갖는 화합물