JP2003503381A - 置換フェノキシ酢酸 - Google Patents

置換フェノキシ酢酸

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ザント、 マイケル スィー． ヴァン
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Abstract

(57)【要約】 開示されるのは、真性糖尿病から生じる慢性合併症の治療に有用な置換フェノキシ酢酸である。さらに、開示されるのは、化合物を、単独、または他の治療剤と組合せて含有する医薬組成物、および化合物および医薬組成物を用いた治療の方法、並びにそれらの合成の方法である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （発明の背景） 本出願では、１９９９年６月２５日に提出された米国仮出願番号第６０／１４
１，０６８号から優先権が主張され、そしてそれは全体に参照してここに組込ま
れる。
【０００２】 （発明の分野） 本発明は、置換フェノキシ酢酸およびこのような化合物を含有する医薬組成物
に関する。それは、真性糖尿病から生じる慢性合併症を治療または防止する上で
、このような化合物の使用にも関する。
【０００３】 （関連文献の説明） 慢性糖尿病合併症の治療のためのアルドースレダクターゼ阻害剤（ＡＲＩ）の
使用は、充分に知られている。合併症は、ポリオール経路に入り、アルドースレ
ダクターゼを介してソルビトールに変換される、神経、腎臓、網膜およびレンズ
のような組織中のグルコースの濃度が上昇されたことから起る。ソルビトールは
、容易に細胞膜を越えないので、それは、ある種の細胞の内側に蓄積し、それに
より浸透圧における変化、ピリジンヌクレオチドの酸化還元状態における選択（
すなわち、ＮＡＤＨ／ＮＡＤ＋比が増加されること）およびミオイノシトールの
細胞内濃度が枯渇されることを生じる。糖尿病合併症に関連したこれらの生化学
的変化は、アルドースレダクターゼの阻害剤によって制御されうる。
【０００４】 慢性糖尿病合併症の治療のためのアルドースレダクターゼ阻害剤の使用は、集
約的検討された。参照：（ａ）糖尿病の教科書、2版；Ｐｉｃｋｕｐ，Ｊ．Ｃ．
およびＷｉｌｌｉａｍｓ，Ｇ．（編）；ブラックウェル・サイエンス、マサチュ
ーセッツ州ボストン、１９９７年；（ｂ）Ｌａｒｓｏｎ，Ｅ．Ｒ．；Ｌｉｐｉｎ
ｓｋｉ，Ｃ．Ａ．およびＳａｒｇｅｓ，Ｒ．、Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｒｅｓａｒ
ｃｈ Ｒｅｖｉｅｗｓ、１９８８年、８（２）管、１５９−１９８頁；（ｃ）Ｄ
ｖｏｒｎｉｋ，Ｄ．、アルドースレダクターゼ阻害、Ｐｏｒｔｅ，Ｄ．（編）、
バイオメディカル・インフォーメーション・コープ．、ニューヨーク州ニューヨ
ーク、マクグローヒル、１９８７年；（ｄ）Ｐｅｔｒａｓｈ，Ｊ．Ｍ．、Ｔａｒ
ｌｅ，Ｉ．、Ｗｉｌｓｏｎ，Ｄ．Ｋ．、Ｑｕｉｏｃｈｏ，Ｆ．Ａ．糖尿病、アル
ドースレダクターゼ触媒および結晶学における予測：酵素構造および機能におけ
る最近の応用からの洞察、Ｄｉａｂｅｔｅｓ、４３巻、９５５頁、１９９４年；
（ｅ）Ａｏｔｓｕｋａ，Ｔ．；Ａｂｅ，Ｎ．；Ｆｕｋｕｓｈｉｍａ，Ｋ．；Ａｓ
ｈｉｚａｗａ，Ｎ．およびＹｏｓｈｉｄａ，Ｍ．、Ｂｉｏｏｒｇ．＆ Ｍｅｄ．
Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔｅｒｓ、７巻、１６７７頁、１９９７年、（ｆ） ，Ｔ．、
Ｎａｇａｋｉ，Ｙ．；Ｉｓｈｉｉ，Ａ．；Ｋｏｎｉｓｈｉ，Ｙ．；Ｙａｇｏ，Ｈ
；Ｓｅｉｓｈｉ，Ｓ．；Ｏｋｕｋａｄｏ，Ｎ．；Ｏｋａｍｏｔｏ，Ｋ．、Ｊ．Ｍ
ｅｄ．Ｃｈｅｍ．４０巻、６８４頁、１９９７年；（ｇ）Ａｓｈｉｚａｗａ，Ｎ
．；Ｙｏｓｈｉｄａ，Ｍ．；Ｓｕｇｉｙａｍａ，Ｙ．；Ａｋａｉｋｅ，Ｎ．；Ｏ
ｈｂａｙａｓｈｉ，Ｓ．；Ａｏｔｓｕｋａ，Ｔ．；Ａｂｅ，Ｎ．；Ｆｕｋｕｓｈ
ｉｍａ，Ｋ．；Ｍａｔｓｕｕｒａ，Ａ、Ｊｐｎ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．７３
巻、１３３頁、１９９７年；（ｈ）Ｋａｄｏｒ，Ｐ．Ｆ．；Ｓｈａｒｐｌｅｓｓ
，Ｎ．Ｅ．、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、２４巻、５２１
頁、１９８３年；（Ｉ）Ｋａｄｏｒ，Ｐ．Ｆ．；Ｋｉｎｏｓｈｉｔａ，Ｊ．Ｈ．
；Ｓｈａｒｐｌｅｓｓ，Ｎ．Ｅ．、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２８（７）巻、８４
１頁、１９８５年；（ｊ）Ｈｏｔｔａ，Ｎ．、Ｂｉｏｍｅｄ．＆ Ｐｈａｒｍａ
ｃｏｔｈｅｒ．５巻、２３２頁、１９９５年；（ｋ）Ｍｙｌａｒ，Ｂ．；Ｌａｒ
ｓｏｎ，Ｅ．Ｒ．；Ｂｅｙｅｒ，Ｔ．Ａ．；Ｚｅｍｂｒｏｗｓｋｉ，Ｗ．Ｊ．；
Ａｌｄｉｎｇｅｒ，Ｃ．Ｅ．；Ｄｅｅ，Ｆ．Ｄ．；Ｓｉｅｇｅｌ，Ｔ．Ｗ．；Ｓ
ｉｎｇｌｅｔｏｎ，Ｄ．Ｈ．、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ． ３４巻、１０８頁、１９９１年；（ｌ）Ｄｖｏｒｎｉｋ，Ｄ． Ｃｒｏａｔｉｃ
ａ Ｃｈｅｍｉｃａ Ａｃｔａ ６９（２）巻、６１３頁、１９９６年。
【０００５】 以下の特許は、化合物が、アルドースレダクターゼ阻害材としての活性を示す
ようであることを開示する：米国特許番号第５，７００，８１９号；第４，８６
８，３０１号；および第４，７３４，４１９号。多くのアルドースレダクターゼ
阻害剤は、集約的に開発されたが、明らかな歓迎されない副作用なしに、ヒト治
験に充分な効力を示したものはなかった。したがって、アルドースレダクターゼ
阻害剤で、米国で認可された治療剤として最近利用できるものはなく、結果とし
て、糖尿病合併症の治療のための新たな、有効性のある、そして安全な医薬品の
明らかな必要性がなおある。
【０００６】 （発明の要約） 本発明は、アルドースレダクターゼと相互作用し、そして阻害する化合物を提
供する。したがって、広範な態様で、本発明は、式Ｉ
【化７】 （式中、 Ａは、共有結合、都合によりＣ１−Ｃ２アルキルで置換されるか、あるいはハ
ロゲン、好ましくはフルオロまたはクロロで一または二置換されたＣ１−Ｃ４ア
ルキレン基である； Ｘは、酸素、硫黄またはＮＲ６（式中、各Ｒ６は、水素、シアノ、または１−
６個の炭素原子のアルキル基（１つまたはそれ以上のハロゲンで置換されうる）
である）である； Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、各々独立に、 水素、ハロゲン、またはニトロ、あるいは都合により１つまたはそれ以上のハロ
ゲンで置換された１−６個の炭素原子のアルキル基である； ＯＲ７、ＳＲ７、Ｓ（Ｏ）Ｒ７、Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、ま
たはＮ（Ｒ７）２（式中、各Ｒ７は、独立に、水素、１−６個の炭素原子のアル
キル基（１つまたはそれ以上のハロゲンで置換されうる）またはベンジル（式中
、フェニル部分は、都合により、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ア
ルコキシ、アミノ、およびモノ−またはジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノから独
立に選択される３個までの基で置換されている）である）である； フェニルまたはヘテロアリール（その各々のフェニルまたはヘテロアリールは
、都合により、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アミノ
、およびモノ−またはジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノから独立に選択される３
個までの基で置換されている）である； フェノキシ（式中、フェニル部分は、都合により、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキ
ル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アミノ、およびモノ−またはジ（Ｃ１−Ｃ６）アル
キルアミノから独立に選択される３個までの基で置換されている）である；また
は 式
【化８】 （式中、 Ｊは、結合、ＣＨ２、酸素、または窒素である；および 各ｒは、独立に２または３である） で表される基である； Ｒ５は、ヒドロキシまたはプロドラッグ基である；および Ａｒは、アリールまたはヘテロアリール（その各々が、都合により５個までの
基で置換されている）である） で表される化合物または医薬上許容しうるその塩を提供する。
【０００７】 別の態様では、本発明は、このような化合物を製造する方法を提供する。
【０００８】 本発明の化合物は、アルドースレダクターゼを阻害する。アルドースレダクタ
ーゼが、糖尿病を示す個体での高濃度のソルビトールの製造に重要であり、アル
ドースレダクターゼの阻害剤は、糖尿病に関連した種々の合併症を予防および／
または治療する上で有用である。したがって、本発明の化合物は、アルドースレ
ダクターゼを阻害するそれらの能力の結果として糖尿病合併症の治療に有効であ
る。
【０００９】 したがって、別の態様では、本発明は、例えば、糖尿病性白内障、網膜症、ネ
フロパシーおよびニューロパシーを含めた真性糖尿病に関連した慢性合併症を治
療および／または防止する方法を提供する。
【００１０】 別の態様では、本発明は、例えば、糖尿病性白内障、網膜症、角膜病、創傷治
癒、糖尿病性ブドウ膜炎、糖尿病性心筋症、ネフロパシー、およびニューロパシ
ーを含めた真性糖尿病に関連した慢性合併症を治療および／または防止する方法
を提供する。
【００１１】 本発明の化合物は、哺乳類における創傷の治癒を促進する。好ましい態様では
、化合物は、糖尿病哺乳類における創傷治癒を促進する上で有用である。したが
って、本発明の化合物は、哺乳類、好ましくはヒト、さらに好ましくは糖尿病の
ヒトにおける創傷を治療する上で使用されうる。
【００１２】 さらに別の態様では、本発明は、（ａ）上に列記されたか、または（ｂ）糖尿
病合併症に関連した、障害または疾病の内のいずれかの治療のための医薬品の製
造のために、式Ｉの化合物または化合物類の使用を提供する。
【００１３】 治療上有効な用量でのＡＣＥ阻害剤の長期投与は、破壊的であるか、またはあ
る種の患者には副作用を生じさせる可能性があり、例えば、腎臓機能の明らかな
破壊、高カリウム血症、好中球減少症、血管神経症浮腫、発疹または下痢に至る
か、空咳を生じうる。本発明は、血管拡張剤、好ましくはＡＣＥ阻害剤と一緒に
、式Ｉの化合物を投与することを特徴とする組合せ療法を提供する。このような
投与は、別の状態では、これらの剤の１つのみの投与から生じうるＡＣＥ阻害剤
のような血管拡張剤の投与に関連した問題の可能性を減少させる。さらに、糖尿
病合併症は、複雑な機構または多数の機構に関与し、そしてそれは、順に構造的
変化に至る生化学的循環のカスケードを開始する。これらは、多様な患者集団を
生じうる。したがって、本発明は、特定の患者集団の必要性に対する治療のテー
ラーリングを可能にする別の利点を提供する。
【００１４】 この態様では、本発明は、医薬上許容しうる担体および／または希釈剤と共に
、式Ｉの化合物および血管拡張剤、好ましくはＡＣＥ阻害剤を包含する医薬組成
物を提供する。さらに、本発明は、糖尿病および高血圧および／またはうっ血性
心不全に関連した合併症を含めた、グルコースの血漿中濃度が上昇したことに関
連した疾病または障害を治療する方法を意図する。これらの方法は、そのような
治療を必要とする患者、例えば糖尿病または高血圧に罹っている患者、またはそ
れらの疾病のいずれか負いそうな患者に、血管拡張化合物、好ましくはＡＣＥ阻
害剤と組合せて、有効量の式Ｉの化合物を投与することを包含する。
【００１５】 関連の態様では、本発明は、損傷を受けた神経単位の伝達速度に関連した疾病
症状の発生の治療、予防または逆行させる方法を提供する。これらの方法は、こ
のような疾病症状に罹っているか、または発生しそうな患者に、例えば、アンギ
オテンシン変換酵素阻害剤のような有効量の血管拡張化合物と一緒に、有効量の
式Ｉの化合物を投与することを包含する。
【００１６】 さらに、本発明は、このような疾病症状に罹っているか、または発生しそうな
患者に、有効量の式Ｉの化合物を投与することを特徴とする、糖尿病性ニューロ
パシーを治療または防止する方法を提供する。
【００１７】 さらに別の態様では、本発明は、式Ｉの化合物を含有する医薬組成物を提供す
る。
【００１８】 なお別の態様では、本発明は、式Ｉの化合物を製造するために有用な中間体、
並びに、このような化合物および中間体を製造する合成法を提供する。
【００１９】 （発明の詳細な説明） 式Ｉの化合物の番号付けシステムは、以下のとおりである：
【化９】 上に記載されるとおり、本発明は、真性糖尿病に罹っている個人におけるグル
コースの濃度が上昇されること関係するか、それから生じる合併症を治療および
／または予防する上で有用な新規置換フェノキシ酢酸を提供する。これらの化合
物は、上の式Ｉによって表される。
【００２０】 式Ｉの好ましい化合物で、並びに、式ＩＩおよびＩＩＩの化合物で、Ｘは、酸
素である。
【００２１】 式Ｉの化合物で、Ａｒによって表されるアリールおよび複素環基としては： フェニル（式中、 （ｉ）フェニル基は、都合により、ハロゲン、１−６個の炭素原子のアルキル
基（１つまたはそれ以上のハロゲンで置換されうる）、ニトロ、ＯＲ７、ＳＲ７ 、Ｓ（Ｏ）Ｒ７、Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、またはＮ（Ｒ７）２（式中、各Ｒ７は、独立
に、水素、１−６個の炭素原子のアルキル基（１つまたはそれ以上のハロゲンで
置換されうる）またはベンジル（式中、フェニル部分は、都合により、ハロゲン
、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アミノ、およびモノ−またはジ
（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノから独立に選択される３個までの基で置換されて
いる）である）から独立に選択される３個までの基で置換されている； （ｉｉ）フェニル基は、（ｉ）で上に記述されるとおり都合によりモノ置換さ
れ、そしてフェニル（式中、Ｃ１−Ｃ５アルケニル基が、都合により、さらにヒ
ドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、アミノ、ま
たはモノ−またはジ（Ｃ１−Ｃ２）アルキルアミノで置換されており、そしてＣ １ −Ｃ５アルケニル基が、酸素、窒素および硫黄から選択される１つまたは２つ
の異種原子を含有する）でモノ−またはジ置換される）に融合したシクロアルキ
ル環を形成するＣ１−Ｃ６アルケニル基で置換されている；または （ｉｉｉ）フェニル基は、都合により、（ｉ）で上に記述されるとおり都合に
よりモノ置換され、そしてさらに、ベンゾ（ベンゾは、ハロゲン、シアノ、ニト
ロ、トリフルオロメチル、ペルフルオロエチル、トリフルオロアセチル、または
（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルの内の１つまたは２つで置換されている）、ヒドロ
キシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）ア
ルキルチオ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、（Ｃ１−Ｃ６）
アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルと縮合されている； １つの窒素、酸素または硫黄を有する複素環５−員環；その内の１が、酸素ま
たは硫黄によって置換されうる２つの窒素；またはその内の１つが、酸素または
硫黄に置換されうる３つの窒素；該複素環５−員環は、１つまたは２つのフルオ
ロ、クロロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはフェニルに置換されているか、また
はベンゾで縮合されているか、または１つのピリジル、フリルまたはチエニルに
置換されており、該フェニルまたはベンゾは、都合によりヨード、シアノ、ニト
ロ、フェルフルオロエチル、トリフルオロアセチル、または（Ｃ１−Ｃ６）アル
カノイルの内の１つ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）
アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、トリフル
オロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル
、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルまたはトリフルオロメチルの内の１つまた
は２つ、あるいは１つのヒドロキシまたは１つの（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ま
たは１つまたは、好ましくは２つのフルオロおよび１つのトリフルオロメチル、
または３フルオロと共に２つのフルオロまたは２つのトリフルオロメチルで置換
されている；該ピリジル、フリルまたはチエニルは、都合により、３の位置で、
フルオロ、クロロ、ブロモ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ６）アル
コキシで置換されている； １から３個までの窒素原子、あるいは１つまたは２つの窒素原子および１つの
酸素または硫黄を有する複素環６−員環；該複素環６−員環は、１つまたは２つ
の（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはフェニルで置換されるか、またはベンゾと融合
されるか、またはピリジル、フリルまたはチエニルの内の１つに置換されている
；該フェニルまたはベンゾは、都合により１つのヨードまたはトリフルオロメチ
ルチオ、あるいはフルオロ、クロロ、ブロモ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１ −Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルス
ルフィニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、またはトリフルオロメチルの
内の１つまたは２つで置換されている；および該ピリジル、フリルまたはチエニ
ルは、都合により、３の位置で、フルオロ、クロロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルま
たは（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシで置換されている； 該ベンゾ縮合複素環５−員または６−員環は、都合により複素環５−員または
６−員環中で、１つのフルオロ、クロロ、ブロモ、メトキシ、またはトリフルオ
ロメチルで置換されている； １つまたは２つの窒素原子を含む６−員芳香族基と、チオフェンと、またはフ
ランと縮合されたオキサゾールまたはチアゾール；各々は、都合により、フルオ
ロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、メチルチオまたはメチルスルフィニ
ルの内の１つに置換されている； 都合によりトリフルオロメチル、トリフルオロメチルチオ、ブロモ、または（
Ｃ１−Ｃ６）アルキルの内の１つ、または２つのフルオロまたはクロロで置換さ
れたイミダゾロピリジンまたはトリアゾロピリジン； 都合によりフルオロ、クロロまたはトリフルオロメチルの内の１で置換された
チエノチオフェンまたはチエノフラン；チエノトリアゾールは、都合によりクロ
ロまたはトリフルオロメチルの内の１つで置換されている； ナフトチアゾール；ナフトキサゾール；またはチエノイソチアゾール が挙げられる。
【００２２】 複素環５−員および６−員環は、都合により、上に記述されるとおりモノ置換
されており、そしてさらに、複素環に融合したシクロアルキル環を形成するＣ１ −Ｃ５アルキレン基（ここでＣ１−Ｃ５アルキレン基は、都合によりさらに、ヒ
ドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、アミノまた
はモノ−またはジ（Ｃ１−Ｃ２）アルキルアミノでモノ−またはジ−置換され、
そしてＣ１−Ｃ５アルキレン基は、酸素、窒素および硫黄から選択される１つま
たは２つの異種原子を含有する）でジ置換されうる。
【００２３】 本発明のいっそう特定の化合物は、式Ｉで表されるもの（式中、Ａｒが、都合
により置換されたベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、イソキノリル、ベンゾ
チオフェニル、ベンゾフラニルまたはベンズイミダゾリルまたは置換オキサジア
ゾリルまたはインドリルである）である。他のいっそう特定の化合物は、式Ｉで
表されるもの（式中、Ａが、共有結合またはＣＨ２である；Ｒ５が、ヒドロキシ
である；およびＲ１−Ｒ４の各々が、独立に水素、ハロゲン、より好ましくはブ
ロモ、クロロ、またはフルオロ、Ｃ１−Ｃ６、より好ましくはＣ１−Ｃ２アルキ
ル、フェノキシ、ベンジルオキシ、またはＣ１−Ｃ６、より好ましくはＣ１−Ｃ ２ アルコキシである）である。式Ｉで表される化合物で、Ｒ１およびＲ４は、よ
り好ましくは、水素またはＣ１−Ｃ３アルキル、最も好ましくは水素である。さ
らに、より好ましい式Ｉの化合物は、独立に水素、ハロゲン、より好ましくはク
ロロまたはフルオロ、Ｃ１−Ｃ２アルキル、より好ましくはメチルまたはエチル
、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、より好ましくはメトキシまたはエトキシ、アミノ、モ
ノ−またはジ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノ、モルフォリニル、ピペリジン−１
−イル、またはピペラジン−１−イルであることを特徴とするものである。
【００２４】 本発明の好ましい化合物は、Ａが、メチレンである；Ｒ５が、ヒドロキシであ
る；Ａｒが、都合により置換されたベンゾチアゾール−２−イル、ベンゾチアゾ
ール−５−イル、ベンゾイソチアゾール−３−イル、ベンゾキサゾール−２−イ
ル、２−キノリル、２−キノキサリル、オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２
−イル、ベンゾチオフェン−２−イル、ベンゾフラン−２−イル、またはサゾロ
［４，５−ピリジン−２−イル、チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル、イ
ミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル、またはインドール−２−イル、ある
いは置換１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、１，２，４−オキサジアゾ
ール−５−イル、イソチアゾール−５−イル、イソチアゾール−４−イル、１，
３，４−オキサジアゾール−５−イル、１，２，５−チアジアゾール−３−イル
、オキサゾール−２−イル、チアゾール−２−イル、またはチアゾール−４−イ
ルである；Ｒ１−Ｒ４は、独立に水素、ハロゲン、より好ましくはブロモ、クロ
ロ、またはフルオロ、Ｃ１−Ｃ２アルキル、フェノキシ、ベンジルオキシまたは
フェニル（ここで、各フェニル部分は、都合により、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ
ゲン、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、アミノまたはモノ−またはジ（Ｃ１ −Ｃ６）アルキルアミノで置換されている）であることを特徴とするものである
。好ましくは、本発明の化合物でＲ１−Ｒ４は、水素またはＣ１−Ｃ３アルキル
、より好ましくは水素である。
【００２５】 他のより特定の本発明の化合物は、Ａが、メチレンである；Ｒ５が、ヒドロキ
シである； Ａｒは、都合により４、５、６または７−ベンゾ置換ベンゾチアゾ
リル、ベンゾキサゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフ
ラニル、またはインドリルであるか、またはＡｒは、１つのトリフルオロアセチ
ルまたはトリフルオロメチルチオに、またはフルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロ
キシ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフ
ルオロメチルチオの内の１つまたは２つ、または１つまたは、好ましくは２つの
フルオロおよび１つのトリフルオロメチル、または１つのメトキシを伴う２つの
フルオロまたは２つのトリフルオロメチル、または３つのフルオロ、または６，
７−ベンゾに、ベンゾ上で置換された２−ベンゾチアゾリルであることを特徴と
するものである。好ましくは、本発明の化合物中のＲ１およびＲ４は、水素また
はＣ１−Ｃ３アルキル、より好ましくは水素である。
【００２６】 本発明の好ましい化合物としては、式Ｉ中のＡｒが、置換フェニルであるもの
、すなわち、式ＩＩの化合物：
【化１０】 （式中、 Ａは、都合によりＣ１−Ｃ２アルキルで置換されたＣ１−Ｃ４アルキレン基で
ある； Ｘは、酸素、硫黄またはＮＲ６（式中、各Ｒ６は、水素、シアノ、または１−
６個の炭素原子のアルキル基（１つまたはそれ以上のハロゲンで置換されうる）
である）である； Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、各々独立に、 水素、ハロゲン、都合により１つまたはそれ以上のハロゲンで置換された１−６
個の炭素原子のアルキル基、ニトロ、ＯＲ７、ＳＲ７、Ｓ（Ｏ）Ｒ７、Ｓ（Ｏ） ２ ＮＲ７、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、またはＮ（Ｒ７）２（式中、各Ｒ７は、独立
に、水素、都合により１つまたはそれ以上のハロゲンで置換された１−６個の炭
素原子のアルキル基またはベンジル（式中、フェニル部分は、都合により、ハロ
ゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アミノ、およびモノ−また
はジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノから独立に選択される３個までの基で置換さ
れている）である； フェニルまたは２−、３−または４−イミダゾリルまたは２−、３−または４−
ピリジルのようなヘテロアリール（その各々のフェニルまたはヘテロアリールは
、都合により、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アミノ
、およびモノ−またはジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノから独立に選択される３
個までの基で置換されている）である； フェノキシ（式中、フェニル部分は、都合により、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキ
ル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アミノ、およびモノ−またはジ（Ｃ１−Ｃ６）アル
キルアミノから独立に選択される３個までの基で置換されている）である；また
は 式
【化１１】 （式中、 Ｊは、結合、ＣＨ２、酸素、または窒素である；および 各ｒは、独立に２または３である） で表される基である； Ｒ５は、ヒドロキシ、１−６個の炭素原子のアルコキシ基、または−Ｏ−Ｍ＋
（式中、Ｍ＋は、医薬上許容しうる塩を形成する陽イオンである）である；およ
び Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、組合せて、水素、またはフッ素
、塩素、臭素、トリフルオロメチルまたはニトロから選択される１−３個の基を
表す） で表される化合物が挙げられる。
【００２７】 本発明の他の好ましい化合物は、Ａｒが、置換ベンゾチアゾールであるもの、
すなわち、式ＩＩＩ：
【化１２】 （式中、 Ａは、共有結合、都合によりＣ１−Ｃ２アルキルで置換されたＣ１−Ｃ４アル
キレン基である； Ｘは、酸素、硫黄またはＮＲ６（式中、各Ｒ６は、水素、シアノ、または１−
６個の炭素原子のアルキル基（１つまたはそれ以上のハロゲンで置換されうる）
である）である； Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、各々独立に、 水素、ハロゲン、１−６個の炭素原子のアルキル基（１つまたはそれ以上のハロ
ゲンで置換されうる）、ニトロ、ＯＲ７、ＳＲ７、Ｓ（Ｏ）Ｒ７、Ｓ（Ｏ）２Ｎ
Ｒ７、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、またはＮ（Ｒ７）２（式中、各Ｒ７は、独立に、
水素、１−６個の炭素原子のアルキル基（１つまたはそれ以上のハロゲンで置換
されうる）またはベンジル（式中、フェニル部分は、都合により、ハロゲン、Ｃ １ −Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アミノ、およびモノ−またはジ（Ｃ １ −Ｃ６）アルキルアミノから独立に選択される３個までの基で置換されている
）である； フェニルまたは２−、３−または４−イミダゾリルまたは２−、３−または４−
ピリジルのようなヘテロアリール（その各々のフェニルまたはヘテロアリールは
、都合により、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アミノ
、およびモノ−またはジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノから独立に選択される３
個までの基で置換されている）である； フェノキシ（式中、フェニル部分は、都合により、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキ
ル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アミノ、およびモノ−またはジ（Ｃ１−Ｃ６）アル
キルアミノから独立に選択される３個までの基で置換されている）である；また
は 式
【化１３】 （式中、 Ｊは、結合、ＣＨ２、酸素、または窒素である；および 各ｒは、独立に２または３である） で表される基である； Ｒ５は、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、または−Ｏ−Ｍ＋（式中、Ｍ ＋ は、医薬上許容しうる塩を形成する陽イオンである）である；および Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６は、独立に水素、ハロゲン、ニトロ、
ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル
チオ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルフ
ィニル、またはＣ１−Ｃ６アルキルスルホニルである） で表される化合物である。
【００２８】 好ましい式ＩＩＩの化合物で、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６置換基
は、組合せて、ブロモ、シアノまたはニトロの内の１つ、フルオロ、クロロ、ヒ
ドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、またはトリフ
ルオロメチルの内の１つまたは２つ、または１つのメトキシまたは１つの（Ｃ１ −Ｃ６）アルコキシを伴う２つのフルオロまたは２つのメチル、または好ましく
は、２つのフルオロおよび１つのメチルの内の１つ、または３つのフルオロ基を
表す。特に好ましいＲ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６置換基は、独立にフ
ッ素、塩素、ニトロおよびトリフルオロメチルである。
【００２９】 式ＩＩおよびＩＩＩの好ましい化合物では、Ａは、メチレン、メチル基で置換
されたメチレン、またはメチレンである。
【００３０】 上の式ＩＩによる好ましい化合物としては、Ｒ８が、フッ素であり、Ｒ１０が
、臭素であり、そしてＲ９、Ｒ１１およびＲ１２は、水素であるもの；またはＲ ８ 、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、水素であり、そしてＲ９は、ニトロである
ものが挙げられる。他の好ましい式ＩＩの化合物としては、Ｒ２およびＲ３が、
独立に水素、ハロゲン、より好ましくはクロロまたはフルオロ、Ｃ１−Ｃ６アル
キル、より好ましくはメチルまたはエチル、アルコキシ、より好ましくはメトキ
シまたはエトキシ、アミノ、モノ−またはジ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）アミノ、モ
ルフォリニル、ピペリジン−１−イル、またはピペラジン−１−イルである；Ｒ ８ が、フッ素であり、Ｒ１０が、臭素であり、そしてＲ９、Ｒ１１およびＲ１２ は、水素であるもの；またはＲ２およびＲ３が、独立に水素、ハロゲン、より好
ましくはクロロまたはフルオロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、より好ましくはメチルま
たはエチル、アルコキシ、より好ましくはメトキシまたはエトキシ、アミノ、モ
ノ−またはジ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）アミノ、モルフォリニル、ピペリジン−１
−イル、またはピペラジン−１−イルであるもの；Ｒ８、Ｒ１１およびＲ１２は
、水素であり、そしてＲ９は、ニトロであるものが挙げられる。
【００３１】 好ましい上の式ＩＩＩの化合物は、ベンゾチアゾール部分が、ニトロ、１つ、
２つ、または３つのフルオロ、１つまたは２つのクロロ、または１つのトリフル
オロメチル基で置換されているものである。式ＩＩのより好ましい化合物は、Ａ
が、メチレンであり、そしてＲ５が、ヒドロキシまたはＣ１−Ｃ６アルコキシで
あることを特徴とするものである。他のより好ましいＩＩＩの化合物は、Ｒ２お
よびＲ３が、独立に水素、ハロゲン、より好ましくはクロロまたはフルオロ、Ｃ １ −Ｃ６アルキル、より好ましくはメチルまたはエチル、アルコキシ、より好ま
しくはメトキシまたはエトキシ、アミノ、およびモノ−またはジ（Ｃ１−Ｃ３ア
ルキル）アミノ、モルフォリニル、ピペリジン−１−イル、またはピペラジン−
１−イルであることを特徴とするものである。
【００３２】 さらにより好ましい式ＩＩＩの化合物は、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１６が、
フッ素であり、そしてＲ１５が、水素であることを特徴とするものである。
【００３３】 語句「プロドラッグ基」は、インビボで、式Ｉの活性な化合物（式中、Ｒ５が
、ヒドロキシである）に変換される部分を示す。このような基は、一般に当業界
に知られており、そしてベンジルオキシ、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノエチ
ルオキシ、アセトキシメチル、ピバロイルオキシメチル、フタリドイル、エトキ
シカルボニルオキシエチル、５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−
４−イル・メチル、およびＮ−モルホリノおよびジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミ
ノのようなアミド形成基で都合により置換される（Ｃ１−Ｃ８）、好ましくはＣ １ −Ｃ６、より好ましくはＣ１−Ｃ３アルコキシのように、エステルプロドラッ
グを形成するエステル形成基が挙げられる。好ましいプロドラッグ基としては、
Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、最も好ましくは、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、およびＯ−Ｍ ＋ （式中Ｍ＋は、陽イオンを表す）が挙げられる。好ましい陽イオンとしては、
ナトリウム、カリウム、アンモニウム、マグネシウムおよびカルシウムが挙げら
れる。Ｍが、マグネシウムまたはカルシウムのような二価陽イオンである場合、
このような陽イオンが、式Ｉの化合物によって形成される１つ以上、一般的に２
つのカルボン酸陰イオンと会合されると理解される。
【００３４】 特定の状況で、式Ｉの化合物は、１つまたはそれ以上の不斉炭素原子を含有し
得て、その結果、化合物は、様々の立体異性体形態で存在できる。これらの化合
物は、例えば、ラセミ体または光学的に活性な形態でありうる。これらの状況で
は、単独のエナンチオマー、すなわち、光学的に活性な形態は、純粋な化合物と
して、またはエナンチオマー過剰では、不斉合成によって、またはラセミ体の分
割によって得ることができる。ラセミ体の分割は、例えば、分割剤の存在下での
結晶化、または例えばキラルＨＰＬＣカラムを使用したクロマトグラフィーのよ
うな従来の方法によって達成されうる。
【００３５】 本発明の代表的化合物としては、Ｒ５が、塩基性窒素原子、すなわち、アルキ
ルアミノまたはモルホリノ基を包含することを特徴とする化合物の医薬上許容し
うる酸付加塩が挙げられる。さらに、本発明の化合物またはプロドラッグが、酸
付加塩として得られる場合、遊離塩基は、酸塩の溶液を塩基化することによって
得られうる。逆に、生成物が、遊離塩基である場合、付加塩、特に医薬上許容し
うる付加塩は、塩基化合物から酸付加塩を製造するための従来の手段によって、
適切な有機溶媒中で遊離塩基を溶解させ、そしてその溶液を酸で処理することに
よって製造されうる。
【００３６】 毒性のない医薬用塩としては、塩酸、リン酸、臭化水素酸、硫酸、スルフィン
酸、ギ酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、硝酸、安息香酸、クエン酸
、酒石酸、マレイン酸、ヨウ化水素酸、酢酸のようなアルカン酸、ＨＯＯＣ−（
ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ（式中、ｎは、０−４である）等のような酸の塩が挙げら
れる。毒性のない医薬用塩基付加塩としては、ナトリウム、カリウム、カルシウ
ム、アルミニウム、マグネシウム等のような塩基の塩が挙げられる。当業者は、
広範な毒性のない医薬上許容しうる付加塩を認識する。
【００３７】 ここに使用される場合、語句２−ベンゾチアゾリルおよびベンゾチアゾール−
２−イルは、同義である。
【００３８】 式
【化１４】 の代表的基としては、Ｊが、酸素であり、そして各ｒが、２（モルホリニル）で
あるもの、Ｊが窒素であり、そして各ｒが２（ピペラジニル）であるか、または
１つのｒが２、そして他方が、３（ホモピペラジニル）であるもの、またはＪが
ＣＨ２であり、そして各ｒが２（ピペリジニル）であるか、または一方のｒが２
で、そして他方が３（ホモピペリジニル）であるものが挙げられる。この式の好
ましい基は、モルホリニルおよびピペラジニルである。これらの基のいずれかは
、都合により炭素原子上でＣ１−Ｃ６アルキルで置換されうる。
【００３９】 １つから３つまでの窒素原子（その内の１つは、酸素または硫黄で置換されう
る）を有する複素環５−員環は、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピ
ラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、およびチアゾリルが挙げられる
。
【００４０】 １つから３つまでの窒素原子、または１つまたは２つの窒素原子および１つの
酸素または硫黄を有する複素環６−員環としては、トリアジニル、ピリミジル、
ピリダジニル、オキサジニルおよびトリアジニルが挙げられる。
【００４１】 複素環は、ベンゾと縮合でき、その結果その環は、フェニル基を形成する２つ
の隣接炭素原子で付着される。このようなベンゾ複素環は、複素環基を通すか、
またはベンゾ複素環のベンゾ基を通すかのいずれかでＡに付着される。上記複素
環が、ベンゾと縮合されることを特徴とする化合物の代表例としては、ベンゾキ
サゾリル、キナゾリン−２−イル、２−ベンズイミダゾリル、キナゾリン−４−
イルおよびベンゾチアゾリルが挙げられる。１つまたは２つの窒素原子を含む複
素環６−員環で縮合されたオキサゾールまたはチアゾールとしては、オキサゾロ
［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イ
ル、オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル、チアゾロ［４，５−ｃ］ピ
リジン−２−イル、オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル、チアゾロ［
５，４−ｂ］ピリジン−２−イル、オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イ
ル、およびチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イルのような位置的異性体が
挙げられる。５−または６−員複素環は、好ましくは、複素環中の炭素原子によ
って、そしてより好ましくは２つの異種原子の間の炭素原子によってＡ基に共有
結合で結合される。
【００４２】 「ヘテロアリール」によって、少なくとも１つの芳香族環が、窒素、酸素、ま
たは硫黄から選択される少なくとも１つ、そして４つまでの異種原子を含有する
ことを特徴とする環当たり、５−、６−、７−または８原子の１つ、２つまたは
３つの環を包含する芳香族系が意図される。このようなヘテロアリール基として
は、例えば、チエニル、フラニル、チアゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル
、オキサゾリル、ピリジル、ピリミジニル、イソキノリニル、キノリニル、ナフ
チリジニル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダソリル、およびベンゾキサゾリル
が挙げられる。好ましくは、ヘテロアリール基は、ヘテロアリール基中の炭素原
子を通して親の分子部分に付着される。ヘテロアリール基が、窒素を介して親の
部分に接着される場合、隣接のＸ基は、アルキレン基である。好ましいヘテロア
リール基は、環が、５または６員を有し、そして１または２つの窒素原子を含む
単環、または一方の環が、５または６員を有し、そして１または２つの窒素原子
を含み、そして第二の環が、５、６または７員を有し、そして０、１または２つ
の窒素原子を含む二環である。好ましいヘテロアリール基は、ベンズイミダゾリ
ル、イミダゾピリジニル、ベンゾチアゾリルおよびイミダゾピラジニルである。
【００４３】 本発明の以下の化合物は、読者に、本発明によって包含される化合物について
の理解を与えるために提供される： ・［２−（４−ブロモ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−５−クロロ
−フェノキシ］−酢酸、 ・［５−クロロ−２−（３−トリフルオロメチル−ベンジルカルバモイル）−
フェノキシ］−酢酸； ・［２−（３−ニトロ−ベンジルカルバモイル）−５−クロロ−フェノキシ］
−酢酸； ・［５−クロロ−２−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンジルカ
ルバモイル）−フェノキシ］−酢酸； ・［５−クロロ−２−（３，４−ジクロロ−ベンジルカルバモイル）−フェノ
キシ］−酢酸； ・［２−（４−ブロモ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−フェノキシ
］−酢酸； ・［２−（４−ブロモ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−４−クロロ
−フェノキシ］−酢酸、 ・［４−ブロモ−２−（４−ブロモ−２−フルオロ−ベンジルチオカルバモイ
ル）−フェノキシ］−酢酸 ・［２−（４−ブロモ−２−フルオロ−ベンジルチオカルバモイル）−４−フ
ルオロ−フェノキシ］−酢酸 ・［２−（４−ブロモ−２−フルオロ−ベンジルチオカルバモイル）−４−メ
チル−フェノキシ］−酢酸 ・［４−ニトロ−２−（４−ブロモ−２−フルオロ−ベンジルチオカルバモイ
ル）−フェノキシ］−酢酸 ・［２−（４−ブロモ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−５−メチル
スルファニル−フェノキシ］−酢酸； ・［２−（３−ニトロ−ベンジルカルバモイル）−４−メチル−フェノキシ］
−酢酸； ・［２−（３−ニトロ−ベンジルカルバモイル）−４−トリフルオロメトキシ
−フェノキシ］−酢酸； ・［５−フルオロ−２−（３−ニトロ−ベンジルカルバモイル）−フェノキシ
］−酢酸； ・［２−（４−ブロモ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−５−フルオ
ロ−フェノキシ］−酢酸； ・［５−フルオロ−２−（４−メチル−３−ニトロ−ベンジルカルバモイル）
−フェノキシ］−酢酸； ・［２−（４−ブロモ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−４，５−ジ
フルオロ−フェノキシ］−酢酸； ・［５−フルオロ−２−（３−ニトロ−ベンジルカルバモイル）−フェノキシ
］−酢酸 ・［２−（４−ブロモ−２−フルオロ−ベンジルチオカルバモイル）−５−フ
ルオロ−フェノキシ］−酢酸； ・［４−ブロモ−２−（４−ブロモ−２−フルオロ−ベンジルチオカルバモイ
ル）−フェノキシ］−酢酸 ・［２−（４−ブロモ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−４−トリフ
ルオロメトキシ−フェノキシ］−酢酸； ・［２−（４−ブロモ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−４，５−ジ
フルオロ−フェノキシ］−酢酸； ・［２−（４−ブロモ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−５−フルオ
ロ−４−メチル−フェノキシ］−酢酸； ・［２−（４−ブロモ−２−フルオロ−ベンジルチオカルバモイル）−５−フ
ルオロ−４−メチル−フェノキシ］−酢酸； ・［２−（３−ニトロ−ベンジルカルバモイル）−５−フルオロ−４−メチル
−フェノキシ］−酢酸； ・［２−（３−ニトロ−ベンジルチオカルバモイル）−５−フルオロ−４−メ
チル−フェノキシ］−酢酸； ・［２−（３−ニトロ−ベンジルカルバモイル）−４−ブロモ−５−フルオロ
−フェノキシ］−酢酸； ・［５−（３−ニトロ−ベンジルカルバモイル）−２−フルオロ−ビフェニル
−４−イルオキシ］−酢酸； ・［５−（３−ニトロ−ベンジルチオカルバモイル）−２−フルオロ−ビフェ
ニル−４−イルオキシ］−酢酸； ・［２−（３−ニトロ−ベンジルカルバモイル）−４−シアノ−５−フルオロ
−フェノキシ］−酢酸； ・［２−（３−ニトロ−ベンジルカルバモイル）−５−フルオロ−４−モルホ
リン−４−イル−フェノキシ］−酢酸； ・｛５−フルオロ−２［（４，５，７−トリフルオロ−ベンゾチアゾール−２
−イルメチル）カルバモイル］−フェノキシ｝−酢酸； ・｛５−フルオロ−２［（４，５，７−トリフルオロ−ベンゾチアゾール−２
−イルメチル）チオカルバモイル］−フェノキシ｝−酢酸 ・｛５−フルオロ−２−［（５−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−２
−イルメチル）−カルバモイル］−フェノキシ｝−酢酸； ・｛５−クロロ−２−［（５−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−２−
イルメチル）−カルバモイル］−フェノキシ｝−酢酸。
【００４４】 下で本発明の実施例および他の記述でさらに記述される上の化合物は、例示で
あるが、本発明によって意図される化合物の範囲を、いかなる方法でも制限する
ことが意図されない。
【００４５】 本発明の化合物は、患者または治療の必要な対象に、単独または類似または異
なる生物学上の活性を示す他の化合物と組合せて投与される。例えば、本発明の
化合物は、組合せ療法で、すなわち、単独または分割剤形で、または互いの数時
間または数日内に分割剤形でのいずれかで投与されうる。このような組合せ療法
の例は、高カリウム血症、高脂血症、および糖尿病合併症を治療するために使用
される他の剤と一緒に式Ｉの化合物を投与することが挙げられる。
【００４６】 組合せ療法で使用するための適切な化合物としては、高血糖症については： インシュリン メトホルミン トログリタゾン ピオグリタゾン ロシグリタゾン ダルグリタゾン グリピジンおよびグリメピリドのようなスルホニルウレアス レパグリニド アカルボス、ミグリトールのようなアルファ−グルコシダーゼ阻害剤糖尿病合併症については： ＡＣＥ阻害剤：カプロプリル、リシノプリル、オマプリラット、 カンデサルタン、ロサルタン、イルベサルタン、およびバルサルタンのような
アンギオテンシンＩＩレセプターアンタゴニスト（ＡＴ１−レセプター） ＭＭＰ阻害剤 タンパク質キナーゼＣ阻害剤糖尿病合併症については： アトロバスタチン、シムバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、ロバ
スタチン、セリバスタチンのようなスタチン フェノフィブラレート、ベサフィブラレート、シプロフィブラレート、ゲムフ
ィブロジルのようなフィブラレート このような組合せ療法としては、例えば、別々の医薬組成物中の血管拡張剤、
好ましくはＡＣＥ阻害剤、および式Ｉの化合物の同時投与；血管拡張剤、好まし
くはＡＣＥ阻害剤、および式Ｉの化合物の両方を含む１つの医薬組成物；または
様々な回数で２つの化合物の投与が挙げられる。当業者は、例えばＡＣＥ阻害剤
および式Ｉの化合物との組合せ療法を達成する他の方法を認識する。
【００４７】 一般式Ｉの化合物は、経口で、局所に、非経口で、吸入またはスプレーにより
、または直腸で、従来の毒性のない医薬上許容しうる担体、アジュバントおよび
ベヒクルを含む投与単位処方で投与されうる。ここで使用される場合、語句非経
口は、皮下の、注射、静脈内、筋肉内、胸骨内注射または注入技術が含まれる。
さらに、一般式Ｉの化合物および医薬上許容しうる担体を包含する医薬処方が提
供される。１つまたはそれ以上の一般式Ｉの化合物は、１つまたはそれ以上の毒
性のない医薬上許容しうる担体および／または希釈剤および／またはアジュバン
ト、そして所望であれば、他の有効成分と会合されて存在しうる。一般式Ｉの化
合物を含有する医薬組成物は、経口用途に適した形態、例えば、錠剤、トローチ
剤、甘味入り錠剤、水性または油性懸濁液、分散性粉末または顆粒、エマルジョ
ン、硬質または軟質カプセル剤、またはシロップまたはエリキシル剤でありうる
。
【００４８】 経口用途として意図される組成物は、医薬組成物の製造のために当業界で知ら
れる任意の方法によって製造され得て、そしてこのような組成物は、医薬上素晴
らしく、そして口に合う製品を提供するために、甘味剤、風味剤、着色剤および
防腐剤から構成される群から選択される１つまたはそれ以上の剤を含有しうる。
錠剤は、錠剤の製造のために適する毒性のない医薬上許容しうる賦形剤との混合
物で有効成分を含有する。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナ
トリウム、ラクトース、燐酸カルシウム、またはリン酸ナトリウムのような不活
性の希釈剤；コーンスターチ、またはアルギン酸のような造粒および崩壊剤；ス
ターチ、ゼラチンまたはアラビアゴムのような結合剤；およびステアリン酸マグ
ネシウム、ステアリン酸またはタルクのような滑剤でありうる。錠剤は、未被覆
であってもよく、あるいはそれらは、胃腸管での崩壊および吸収を遅延し、そし
てそれにより、長期間かけて持続作用を供する公知技術によって被覆させてもよ
い。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルのよ
うな時間遅延材料が、使用されうる。
【００４９】 経口用途のための処方は、有効成分が、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムま
たはカオリンのような不活性固形希釈剤と混合されていることを特徴とする硬質
ゼラチンカプセル剤として、または有効成分が、水または落花生油、流動体パラ
フィンまたはオリーブ油のような油媒体と混合されていることを特徴とする軟質
ゼラチンカプセル剤としても存在しうる。
【００５０】 水性懸濁液は、水性懸濁液の製造のために適する賦形剤と混合して有効材料を
含む。このような賦形剤は、ナトリウム・カルボキシメチルセルロース、メチル
セルロース、ヒドロプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビ
ニルピロリドン、トラガカントガムおよびアラビアゴムのような懸濁剤である；
分散または湿潤剤は、レシチンのような天然に生じるホスホチド、またはポリオ
キシエチレン・ステアレートのような脂肪酸とのアルキレンオキシドの縮合産物
；またはヘプタデカエチレンオキシセタノールのような長鎖脂肪族アルコールと
のエチレンオキシドの縮合産物；または脂肪酸から誘導される部分的エステルお
よびポリオキシエチレンソルビトール・モノオレートのようなヘキシトールとの
エチレンオキシドの縮合産物；または脂肪酸から誘導される部分的エステルおよ
びポリエチレンソルビタンモノオレートのようなヘキシトール無水物とのエチレ
ンオキシドの縮合産物でありうる。水性懸濁液は、エチル、またはｎ−プロピル
・ｐ−ヒドロキシベンゾエートのような１つまたはそれ以上の防腐剤、１つまた
はそれ以上の着色剤、１つまたはそれ以上の風味剤、およびショ糖またはサッカ
リンのような１つまたはそれ以上の甘味剤をも含有しうる。
【００５１】 油状懸濁液は、アラキス油、オリーブ油、ゴマ油またはココナッツ油のような
植物油中に、または液体パラフィンのような鉱油中に有効成分を浮遊させること
によって配合されうる。油状懸濁剤は、蜜蝋、硬質パラフィンまたはセチルアル
コールのような粘度付与剤を含有しうる。上に規定されるもののような甘味剤、
および風味剤を添加して、口に合う経口製品を提供しうる。これらの組成物は、
アスコルビン酸のような抗酸化剤の添加によって防腐されうる。
【００５２】 水の添加により水性懸濁液の製造のために適する分散性粉末および顆粒は、分
散または湿潤剤、浮遊剤および１つまたはそれ以上の防腐剤と混合して有効成分
を提供する。適切な分散または湿潤剤および浮遊剤は、上で既に明記されるもの
によって例とされる。甘味剤、風味剤および着色剤のような追加の賦形剤も、存
在しうる。
【００５３】 本発明の医薬組成物は、水中油状エマルジョンの形態でもありうる。油状層は
、オリーブ油またはアラキス油のような植物油、または液体パラフィンまたはこ
れらの混合物のような鉱油でありうる。適切な乳化剤は、アラビアゴムまたはト
ラガカントゴムのような天然に生じるガム；大豆、レシチン、および脂肪酸およ
びヘキシトールから誘導されるエステルまたは部分的エステルのような天然に生
じるホスファチド；モノオレイン酸ソルビタンのような無水物；およびポリオキ
シエチレンソルビタンモノレートのようなエチレンオキシドとの上記部分的エス
テルの縮合産物でありうる。エマルジョンは、甘味および風味剤をも含有しうる
。
【００５４】 シロップおよびエリキシル剤は、グリセロール、プロピレングリコール、ソル
ビトールまたはショ糖のような甘味剤と配合されうる。このような処方は、粘滑
剤、防腐および風味および着色剤をも含有しうる。医薬組成物は、滅菌注射用水
性または油質懸濁液の形態にありうる。この懸濁液は、上で明記された適切な分
散または湿潤剤および浮遊剤のものを使用した公知技術によって配合されうる。
滅菌注射用製品は、１，３−ブタンジオールのような、毒性のない非経口で許容
しうる希釈剤または溶媒中の滅菌注射用溶液または懸濁液でもありうる。使用さ
れうる許容しうるベヒクルおよび溶媒は、水、リンガー溶液および等張性塩化ナ
トリウム溶液である。さらに、滅菌された固定油は、溶媒または浮遊媒体として
従来どおり使用される。この目的のために、合成のモノ−またはジグリセリドを
含めた任意のブランドの固定油が、使用されうる。さらに、オレイン酸のような
脂肪酸は、注射用の製造での用途を見出す。
【００５５】 一般式Ｉの化合物は、薬剤の直腸投与のための坐剤の形態でも投与されうる。
これらの組成物は、通常の温度で固体であるが、しかし直腸温度で液体であり、
したがって、直腸で溶融して、薬剤を放出する適切な刺激のない賦形剤と薬剤と
を混合することによって製造されうる。このような材料は、カカオ脂およびポリ
エチレングリコールである。
【００５６】 一般式Ｉの化合物は、滅菌媒体中で非経口で投与されうる。使用されるベヒク
ルおよび濃度によって、薬剤は、浮遊されるか、またはベヒクル中に溶解される
かのいずれかでありうる。有利には、局所麻酔、防腐剤および緩衝剤のようなア
ジュバントは、ベヒクル中に溶解されうる。
【００５７】 １日当たり体重キログラム当たり約０．１から約１４．０ｍｇまでの桁での投
与量レベルが、上に示される条件の処置（１日当たり患者当たり約０．５ｍｇか
ら約７ｇまで）で有用である。単回剤形を生じる担体材料と組合せうる有効成分
の量は、治療される宿主および投与の特定の態様によって変化する。投与単位形
態は、一般に、役１ｍｇから約１０００ｍｇまでの間の有効成分を含有する。
【００５８】 しかし、あらゆる特定の患者についての特定の投与レベルは、使用される特定
の化合物の活性、年齢、体重、全般的健康、性別、食事、投与の時間、投与の経
路、および排出の速度、薬剤組合せおよび治療を受けている特定疾病の重篤度を
含めた多様なインシに依存することが分かる。
【００５９】 本発明の化合物は、公知反応および手段の使用によって製造されうる。化合物
を合成する一般法は、下に表される。所望の標的化合物のために要求される置換
基の特性は、しばしば、合成の好ましい方法を決定することが分かる。これらの
方法の全ての可変の基は、それらが、下に特に定義されない場合に、一般的説明
で記述されるとおりである。特定の実施例についてのさらに詳細な手段は、実験
区分で下に表される。
【００６０】 製造の方法 一般に、本発明の化合物（式中式ＩにおけるＸは、酸素または硫黄である）は
、下に規定される一般的式Ａを用いて置換サリチル酸から従来どおり製造されう
る。
【００６１】
【化１５】 この方法で、置換サリチル酸部分ＩＶを活性化し、そしてアミンと結合させる
。当業者に充分に知られた活性化法のある種の例としては、酸クロリドまたは混
合無水物の形成、および１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）の
ようなカップリング試薬の使用が挙げられる。このような方法の検討は、Ｂｏｄ
ａｎｓｚｋｙ、Ｍ．、ペプチド合成の基本；シュプリンガー出版：ニューヨーク
、１９８４年に見出されうる。使用されたカップリング法の選択は、官能基適合
性および所望のスケールのようなインシに依存することが分かる。一般に、未保
護サリチル酸が、使用される場合、チオニルクロリドを使用する酸クロリドの形
成は、都合よい。ジクロロメタンのような非プロトン性溶媒中のトリエチルアミ
ンまたはピリジンのようなアミン塩基の存在下にあるアミンＶの連続添加は、ア
ミドＶＩを提供する。代わりに、水性または二相反応条件は、水酸化ナトリウム
または炭酸カリウムのような無機塩基を用いて使用されうる。スコッテン−バウ
マン反応として知られるこの反応は、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔ
ｔｅｒｓ ４巻、３３５頁、１９９４年に例示される。酢酸部分の導入して、フ
ェノキシ酢酸誘導体ＶＩＩを供するのは、一般的に、炭酸カリウムのような塩基
と共に、アセトン水溶液中のエチル・ブロムアセトートまたは２−クロロ酢酸ナ
トリウムのようなアルキル化試薬を使用して達成されうる。無水反応条件を用い
た他の方法は、有機合成の当業者に有用でそして充分に知られている。アミン生
成物ＶＩＩが望まれる場合、エステル中間体ＶＩＩは、水性酸または塩基条件の
いずれかを使用して、酸に加水分解されうる。チオアミド誘導体Ｘは、トルエン
のような非フロトン性溶媒中の燐ペンタスルフィドのような試薬を用いた処理に
よって対応のアミドから製造されうる。チアミド生成物Ｘは、アミド生成物ＶＩ
ＩＩに類似する手段で得られうる。エステル中間体ＩＸは、水性酸または塩基条
件のいずれかを用いて、酸に加水分解されうる。
【００６２】 所望の置換サリチル酸が、容易に利用できない場合、公知方法を用いて製造さ
れうる。１つの有用な方法は、２−フルオロ安息香酸ＸＩが、上昇温度（好まし
くは約１３５℃）で、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（ＤＭＩ）中の
水酸化ナトリウムのような塩基で処理されることを特徴とする式Ｂに概説される
。
【００６３】
【化１６】 一般に、中間体化合物ＩＶ（式中、Ｒ１−４の内の１つは、アリールまたはヘ
テロアリールである）は、スズキおよびスティル反応のような充分に確立された
遷移金属で触媒されたカップリング反応を使用して合成されうる。使用される特
定の化学によって、保護基Ｐが必要とされうることが分かる。これらの一般法の
使用は、「有機合成における保護基」、２版、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎおよびＰ．Ｇ
．Ｍ．Ｗｕｔｓ、ジョン・ウィリー・アンド・サンズ、ニューヨーク、１９９１
年で例示される。
【００６４】 式Ｃで概説されるとおり、スズキ反応で、都合により置換されたアリールハラ
イドＸＩＩは、アリール−またはヘテロアリールホウ酸および白金触媒で処理し
て、置換サリチル酸誘導体ＸＩＩＩを提供しうる。これらの反応は、Ｔｅｔｒａ
ｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．３９巻、４４６７頁、１９９８年、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈ
ｅｍ．６４巻、１３７２頁、１９９９年およびＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ ３４
巻、１３９５頁、１９９２年で記述されるとおり、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐｄ（Ｏ
Ａｃ）２ｗ／ＰＰｈ３またはＰｄ（ＰＰｈ３）４のような白金触媒の存在下で、
水性塩基とのエーテル性またはアルコール溶媒の混合物でもっともしばしば行わ
れる。要求される場合、脱保護は、中間体ＸＩＶを提供するために公知方法を用
いて行われうる。ホウ酸およびアリールハライドの間のスズキ架橋カップリング
の全般的検討は、Ｍｉｙａｕｒａ，Ｎ；Ｓｕｚｕｋｉ，Ａ．、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ
．９５巻、２４５７頁、１９９５年に見られうる。
【００６５】
【化１７】 さらに、スティル反応は、下の式Ｄで示されるとおり、置換サリチル酸中間体
ＸＩＶの部分制御合成のための一般法としても役割を果す。この方法で、サリチ
ル酸部分は、オルガノチン種またはアリールハライドのいずれかとして役割を果
し得る。スタニルサリチル酸誘導体ＸＶは、ヘキサメチルジチン（ＨＭＤＴ）、
およびＰｄ（ＰＰｈ３）４のような白金触媒での処理によって、対応のアリール
ブロミドＡｒ−Ｂｒ（ＸＩＩ）から都合よく製造される。続いて、このスズ中間
体は、白金触媒の存在下で、多様な相手（すなわち、ビニル／アリル酸ハライド
、ビニルトリフレート、アリール／ヘテロアリールハライドおよびアシルハライ
ド、ＸＶＩ）で処理されて、所望のアリール−またはヘテロアリール結合サリチ
ル酸中間体（ＸＩＩＩ）を提供しうる。逆に、ハロサリチル酸誘導体（ＸＩＩ）
は、スティル条件下で、多様なスズ試薬で処理されて、所望の置換サリチル酸（
ＸＩＩＩ）を提供しうる。この化学の検討のために、（ａ）Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃ
ｌｅｓ ２７巻、１５８５頁、１９８８年；（ｂ）Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍ．２２
巻、１６２７頁、１９９２年；（ｃ）Ｓｙｎｎｌｅｔｔ ７７１、１９９３年；
（ｄ）Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ ７６巻、２３５６頁、１９９３年；（ｅ
）Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５９巻、４２５０頁、１９９４年およびＦａｒｉｎａ
，Ｖ．；Ｋｒｉｓｈｎａｍｕｒｔｈｙ，Ｖ．；Ｓｃｏｔｔ，Ｗ．、Ｏｒｇａｎｉ
ｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ、５０巻、１−６５２頁、１９９８年参照。
【００６６】
【化１８】 遷移金属で触媒される反応は、アリール−またはヘテロアリールハライドを、
アミン、アルコールおよび硫黄含有化合物と結合して、対応のアリール−および
ヘテロアリールアニリン、エーテルおよびチオエーテル誘導体を形成するために
も使用される。Ｒ１−４の内の１つが、−Ｎ（Ｈ）Ｒ７であることを特徴とする
中間体化合物の合成のための一般的方法は、下の式Ｅで概説される。一般的に、
アリールブロミドまたはクロリドＸＩＩは、高温、典型的には５０−１５０℃で
、トルエンまたはテトラヒドロフラン中の中間体ＸＶを含有する異種原子、ｔｅ
ｒｔ−ブトキシドまたは炭酸セシウムのような塩基、Ｐｄ２（ｄｂａ）３または
（ＤＰＰＦ）ＰｄＣｌ２のような白金触媒、およびＢＩＮＡＰまたはＤＰＰＦの
ようなリガンドで処理されて、所望の中間体ＸＶＩを提供する。
【００６７】
【化１９】 この化合のさらに詳細な説明は、（ａ）Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉ
ｎ Ｔｒａｎｓ．１巻、２６１５頁、１９９８年、（ｂ）Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒ
ｅｓ．３１巻、８０５頁、１９９８年、（ｃ）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔ
ｔｅｒｓ、３８巻、６３５９頁、１９９７年で見られうる。
【００６８】 置換サリチル酸中間体の合成に加えて、遷移金属で触媒されるカップリング反
応は、応用中間体から標的化合物を製造するためにも使用されうる。例えば、式
Ｆに示されるとおり、Ｐｄ依存性カップリング条件を使用した、アリールまたは
ヘテロアリールホウ酸またはスズ中間体Ｒ−Ｍを用いた中間体ブロミドＸＶＩＩ
の処理は、所望のアリールおよびヘテロアリール生成物ＸＶＩＩＩを提供する。
一般に、この方法の有用性は、型ＸＶＩＩの高度中間体の合成の容易さ、および
アリールおよびヘテロアリールホウ酸およびスズ誘導体の利用性によって決定さ
れる。
【００６９】
【化２０】 当業者は、以下の実施例によって示されるとおり、出発材料および反応条件が
、変化されうること、反応の順序が変えられること、そして追加の段階が、本発
明によって包含される化合物を生成するために使用されることを認識する。いく
つかの場合には、特定の反応性官能性の保護は、いくつかの上の形質転換を達成
するために必要でありうる。一般に、このような保護基の必要性、並びにこのよ
うな基を脱着するのに必要な条件は、有機合成の当業者には明かである。
【００７０】 特許を含めたこの出願で明記される全ての記事および文献の開示は、参照して
ここに組込まれる。
【００７１】 本発明の化合物の製造は、さらに、以下の実施例によって例示され、そしてそ
れは、本発明を、それらの中に記述される特定の手段および化合物に対する範囲
または概念に限定すると解釈されるべきでない。
【００７２】 （実施例１） ［２−（４−ブロモ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−５−クロロ−フ
ェノキシ］−酢酸
【化２１】 段階１：Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロ−ベンジル）−４−クロロ−２−ヒド
ロキシ−ベンズアミド ヘプタン（２３２ｍＬ、０．５Ｍ）中の５−クロロ−２−ヒドロキシ−安息香
酸（２０．０ｇ、１１６ミリモル）の溶液を、塩化チオニル（２５．４ｍＬ、３
４８ミリモル）で処理し、そして６時間、６０℃に加熱した。室温に冷却した後
、溶液は、減圧下で濃縮して、濃厚な黄色油状物（２２ｇ）として５−クロロ−
２−ヒドロキシ−ベンジル・クロリドを得て、そしてそれは、さらなる精製なし
に使用された。
【００７３】 ジクロロメタン（４６ｍＬ、０．５Ｍ）中の５−クロロ−２−ヒドロキシ−ベ
ンゾイル・クロリド（４．００ｇ、２３．２ミリモル）の溶液を、トリエチルア
ミン（６．４６ｍＬ、４６．４ミリモル）および４−ブロモ−２−フルオロベン
ジルアミン（６．１０ｇ、３０．１ミリモル）で処理した。１６時間、室温で攪
拌した後、溶液を、引き続き２Ｎ ＨＣｌおよび飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した
。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。ＭＰＬＣによ
る精製（ヘプタン中の１０−５０％酢酸エチル、２３ｍＬ／分、７０分）で、Ｎ
−（４−ブロモ−２−フルオロ−ベンジル）−４−クロロ−２−ヒドロキシ−ベ
ンズアミドを白色結晶性固形物（４．４．ｇ、５３％）として得た：融点１５９
−１６１℃；Ｒｆ０．４９（ヘプタン中の３０％酢酸エチル）；１Ｈ ＮＭＲ（
ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨＺ）δ１２．５６（ｂｒｓ，１Ｈ），９．２８（ｂ
ｒｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．
５０（ｄｄ，Ｊ１＝９．９Ｈｚ，Ｊ２＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，
Ｊ１＝８．４Ｈｚ，Ｊ２＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ１＝１５．
９Ｈｚ，Ｊ２＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９９−６．９３（ｍ，２Ｈ），４．５
０−４．４６（ｍ，２Ｈ）．ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚは、Ｃ１４Ｈ１０Ｂｒ
ＣｌＦＮＯ２と計算された：３５８．６；実測値３６０．０（Ｍ＋１）＋。分析
は、Ｃ１４Ｈ１０ＢｒＣｌＦＮＯ２と計算された：Ｃ、４６．８９；Ｈ、２．８
１；Ｎ，３．９１；Ｃｌ、１９．７８。実測値Ｃ，４６．８９；Ｈ，２．８１；
Ｎ、３．９０；Ｃｌ、１９．７３。
【００７４】
【化２２】 段階２：［２−（４−ブロモ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−５−ク
ロロ−２−フェノキシ］−酢酸エチルエステル アセトン（４５ｍＬ、０．２Ｍ）中のＮ−（４−ブロモ−２−フルオロ−ベン
ジル）−４−クロロ−２−ヒドロキシ−ベンズアミド（３．２５ｇ、９．０６ミ
リモル）の溶液を、Ｋ２ＣＯ３水溶液（２Ｍ、６．８ｍＬ、１４ミリモル）およ
びブロモ酢酸エチル（１．２ｍＬ、１１ミリモル）で処理した。８時間、５０℃
に加熱された後、溶液を、室温に冷却し、アセトンのほとんどが除去されるまで
減圧下で濃縮した。溶液を、２Ｎ ＨＣｌでｐＨ１−２に酸性化して、酢酸エチ
ルで希釈し、そしてＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で
乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。ＭＰＬＣによる精製（ヘプタン中の１０−
６０％酢酸エチル、２３ｍＬ／分、７０分）で、［２−（４−ブロモ−２−フル
オロ−ベンジルカルバモイル）−５−クロロ−フェノキシ］−酢酸エチルエステ
ルを、白色結晶性固形物（３．７８ｇ、９４％）として得た：融点１２６−１２
７℃；Ｒｆ０．６１（ヘプタン中の５０％酢酸エチル）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳ
Ｏ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ８．９０（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ
，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５２−７．４７（ｍ，１Ｈ）７．３９−７．３
１（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ １ ＝８．４Ｈｚ，Ｊ２＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），５．００，（ｓ，２Ｈ），４．４
９（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），４．１６（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．１
８（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚは、Ｃ１８Ｈ１６ ＢｒＣｌＦＮＯ４と計算された：４４４．７；実測値４４６．０（Ｍ＋１）＋。
分析は、Ｃ１８Ｈ１４ＢｒＣｌＦＮＯ４と計算された：Ｃ、４８．６２；Ｈ、３
．６３；Ｎ，３．１５；Ｃｌ、１５．９５。実測値Ｃ，４８．５７；Ｈ，３．６
３；Ｎ、３．１１；Ｃｌ、１６．００。
【００７５】
【化２３】 段階３：［２−（４−ブロモ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−５−ク
ロロ−フェノキシ］−酢酸 エタノール（３６ｍＬ、０．２Ｍ）中の［２−（４−ブロモ−２−フルオロ−
ベンジルカルバモイル）−５−クロロ−フェノキシ］−酢酸エチルエステル（３
．２０ｇ、７．２０ミリモル）の溶液を、０℃に冷却し、そしてＮａＯＨ水溶液
（１．２５Ｍ、２８．８ｍＬ、３６．０ミリモル）で処理した。３０分間攪拌し
た後、溶液を、室温に加熱し、そしてさらに４時間攪拌した。次に、溶液を、２
Ｎ ＨＣｌでｐＨ１−２に酸性化し、酢酸エチルで希釈し、そしてＮａＣｌ飽和
水溶液で洗浄した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮し
て、［２−（４−ブロモ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−５−クロロ
−フェノキシ］−酢酸を、白色結晶性固形物（２．９１ｇ、９７％）として得た
：融点１８４−１８５℃；Ｒｆ０．３１（ジクロロメタン中の２０％メタノール
）；１ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ１３．４０（ｂｒｓ，１Ｈ）
，９．０５，（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ．１Ｈ），７．８３，（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ
，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈｚ），７．３８−７．３２（
ｍ，２Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ１＝
８．４Ｈｚ，Ｊ２＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．９１（ｓ，２Ｈ），４．４９（ｄ
，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚは、Ｃ１６Ｈ１２ＢｒＣ
ｌＦＮＯ４と計算された：４１６．６；実測値４１８．０（Ｍ＋１）＋。分析は
、Ｃ１６Ｈ１２ＢｒＣｌＦＮＯ４と計算された：Ｃ、４６．１３；Ｈ、２．９０
；Ｎ，３．３６；Ｃｌ、１７．０２。実測値Ｃ，４６．０４；Ｈ，２．８９；Ｎ
、３．３１；Ｃｌ、１７．０９。
【００７６】 （実施例２） （２−ベンジルカルバモイル−５−クロロ−フェノキシ）−酢酸
【化２４】 ベンジルアミンが、段階１で４−ブロモ−２−フルオロベンジルアミン・ヒド
ロクロリドの代わりに使用された以外は、実施例１に規定されたものと類似の手
段で、（２−ベンジルカルバモイル−５−クロロ−フェノキシ）−酢酸を製造し
た：融点１４５−１４６℃；Ｒｆ０．４８（ジクロロメタン中の２０％メタノー
ル）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ１３．３７（ｓ，１Ｈ
），９．０９（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，
１Ｈ），７．３４−７．１８（ｍ，６Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ１＝８．４Ｈｚ
，Ｊ２＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９２（ｓ，２Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝６．
０Ｈｚ，２Ｈ）ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚは、Ｃ１６Ｈ１４ＣｌＮＯ４と計算
された：３１９．７４；実測値３１８．０（Ｍ＋１）＋。分析は、Ｃ１６Ｈ１４ ＣｌＮＯ４と計算された：Ｃ、６０．１０；Ｈ、４．４１；Ｎ，４．３８；Ｃｌ
、１１．０９。実測値Ｃ，６０．０３；Ｈ，４．４９；Ｎ、４．３６；Ｃｌ、１
１．０５。
【００７７】 （実施例３） ［５−クロロ−２−（３−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−フェノキシ］−
酢酸
【化２５】 ３−フルオロベンジルアミンが、段階１で４−ブロモ−２−フルオロベンジル
アミン・ヒドロクロリドの代わりに使用された以外は、実施例１に規定されたも
のと類似の手段で、［５−クロロ−２−（３−フルオロ−ベンジルカルバモイル
）−フェノキシ］−酢酸を製造した：融点１５５℃；Ｒｆ０．４３（ジクロロメ
タン中の２０％メタノール）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）
δ１０．８１（ｂｒｓ，１Ｈ）７．７３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３
４−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．１９−８．１１（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｄｄ
，Ｊ１＝８．３Ｈｚ，Ｊ２＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄｔ，Ｊ１＝８．
３Ｈｚ，Ｊ２２．０Ｈｚ，１Ｈ）４．５１−４．４７（ｍ，４Ｈ）。ＥＳＩ−Ｌ
Ｃ／ＭＳ ｍ／ｚは、Ｃ１６Ｈ１３ＣｌＦＮＯ４と計算された：３３７．７；実
測値３３６、３３８．０（Ｍ−１、Ｍ＋１）±。分析は、Ｃ１６Ｈ１５ＣｌＦＮ
Ｏ５と計算された：Ｃ、５４．０２；Ｈ、４．２５；Ｎ，３．９４；Ｃｌ、９．
９７。実測値Ｃ，５３．９４；Ｈ，３．７５；Ｎ、３．９１；Ｃｌ、９．９９。
【００７８】 （実施例４） ［５−クロロ−２−（３−トリフルオロメチル−ベンジルカルバモイル）−フェ
ノキシ］−酢酸
【化２６】 ３−（トリフルオロメチル）−ベンジルアミンが、段階１で４−ブロモ−２−
フルオロベンジルアミン・ヒドロクロリドの代わりに使用された以外は、実施例
１に規定されたものと類似の手段で、［５−クロロ−２−（３−トリフルオロメ
チル−ベンジルカルバモイル）−フェノキシ］−酢酸を製造した：融点１７９−
１８１℃；Ｒｆ０．７６（ジクロロメタン中の２０％メタノール）；１Ｈ ＮＭ
Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ１３．３６（ｂｒｓ，１Ｈ），９．１７
（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．
６７−７．５２（ｍ，４Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１
５（ｄｄ，Ｊ１＝８．３Ｈｚ，Ｊ２＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９３（ｓ，２Ｈ
），４．５９（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚは、Ｃ１７ Ｈ１５ＣｌＦ３ＮＯ４と計算された：３７８．７；実測値３８８．０（Ｍ＋１） ＋ 。分析は、Ｃ１７Ｈ１５ＣｌＦ３ＮＯ４と計算された：Ｃ、５２．６６；Ｈ、
３．３８；Ｎ，３．６１；Ｃｌ、９．１４。実測値Ｃ，５２．５７；Ｈ，３．３
９；Ｎ、３．５５；Ｃｌ、９．２１。
【００７９】 （実施例５） ［２−（３−ニトロ−ベンジルカルバモイル）−５−クロロ−フェノキシ］−酢
酸
【化２７】 ３−ニトロベンジルアミン・ヒドロクロリドが、段階１で４−ブロモ−２−フ
ルオロベンジルアミン・ヒドロクロリドの代わりに使用された以外は、実施例１
に規定されたものと類似の手段で、［２−（３−ニトロ−ベンジルカルバモイル
）−５−クロロ−フェノキシ］−酢酸を製造した：融点２００℃；Ｒｆ０．２５
（ジクロロメタン中の２０％メタノール）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３
００ＭＨｚ）δ１３．３５（ｂｒｓ，１Ｈ），９．２１（ｂｒｔ，Ｊ＝５．４Ｈ
ｚ，１Ｈ），８．１８（ｂｒｓ，１Ｈ），８．０５−８．０７（ｍ，１Ｈ），７
．８２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）
，７．６０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１
Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ１＝８．４Ｈｚ，Ｊ２＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９
１（ｓ，２Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ
ｍ／ｚは、Ｃ１６Ｈ１３ＣｌＮ２Ｏ６と計算された：３６４．１；実測値３６５
．０（Ｍ＋１）＋。分析は、Ｃ１６Ｈ１３ＣｌＮ２Ｏ６と計算された：Ｃ、５２
．９６；Ｈ、３．５９；Ｎ，７．６８；Ｃｌ、９．７２。実測値Ｃ，５２．６３
；Ｈ，３．６４；Ｎ、７．６０；Ｃｌ、９．８１。
【００８０】 （実施例６） ［５−クロロ−２−（４−クロロ−ベンジルカルバモイル）−フェノキシ］−酢
酸
【化２８】 ４−クロロベンジルアミンが、段階１で４−ブロモ−２−フルオロベンジルア
ミン・ヒドロクロリドの代わりに使用された以外は、実施例１に規定されたもの
と類似の手段で、［５−クロロ−２−（４−クロロ−ベンジルカルバモイル）−
フェノキシ］−酢酸を製造した：融点１８４−１８６℃；Ｒｆ０．４９（ジクロ
ロメタン中の２０％メタノール）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨ
ｚ）δ１３．３４（ｂｒｓ，１Ｈ），９．１０（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），
７．８４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｓ，４Ｈ），７．２５（ｄ
，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ１＝８．３Ｈｚ，Ｊ２＝２．０
Ｈｚ，１Ｈ）４．９１（ｓ，２Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）ＥＳＩ
−ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚは、Ｃ１６Ｈ１３Ｃｌ２ＮＯ４と計算された：３５４．２
；実測値３５４．０、３５５．０（Ｍ、Ｍ＋１）＋。分析は、Ｃ１６Ｈ１３Ｃｌ ２ ＮＯ４と計算された：Ｃ、５４．２６；Ｈ、３．７０；Ｎ，３．９５；Ｃｌ、
２０．０２。実測値Ｃ，５４．３０；Ｈ，３．７４；Ｎ、３．９０；Ｃｌ、２０
．１０。
【００８１】 （実施例７） ［２−（４−ブロモ−ベンジルカルバモイル）−５−クロロ−フェノキシ］−酢
酸
【化２９】 ４−ブロモベンジルアミン・ヒドロクロリドが、段階１で４−ブロモ−２−フ
ルオロベンジルアミン・ヒドロクロリドの代わりに使用された以外は、実施例１
に規定されたものと類似の手段で、［２−（４−ブロモ−ベンジルカルバモイル
）−５−クロロ−フェノキシ］−酢酸を製造した：融点１７２−１７３℃；Ｒｆ ０．６３（ジクロロメタン中の２０％メタノール）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−
ｄ６，３００ＭＨｚ）δ９．１０（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ
，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５０−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．３０−７．
２４（ｍ，３Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ１＝８．４Ｈｚ，Ｊ２２．０Ｈｚ，１Ｈ
），４．９１（ｓ，２Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）ＥＳＩ−Ｌ
Ｃ／ＭＳ ｍ／ｚは、Ｃ１６Ｈ１３ＢｒＣｌＮＯ４と計算された：３９８．６；
実測値３９９．０（Ｍ＋１）＋、４００（Ｍ＋２）＋。分析は、Ｃ１６Ｈ１３Ｂ
ｒＣｌＮＯ４と計算された：Ｃ、４８．２１；Ｈ、３．２９；Ｎ，３．５１；Ｃ
ｌ、１７．７９；Ｂｒ、４０．０９。実測値Ｃ，４８．５３；Ｈ，３．７０；Ｎ
、３．２１；Ｃｌ、１７．８９；Ｂｒ、４０．３２。
【００８２】 （実施例８） ［５−クロロ−２−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−フェノキシ］−
酢酸
【化３０】 ４−メトキシベンジルアミン・ヒドロクロリドが、段階１で４−ブロモ−２−
フルオロベンジルアミン・ヒドロクロリドの代わりに使用された以外は、実施例
１に規定されたものと類似の手段で、［５−クロロ−２−（４−メトキシ−ベン
ジルカルバモイル）−フェノキシ］−酢酸を製造した：融点１７８−１７９℃；
Ｒｆ０．８０（ジクロロメタン中の２０％メタノール）；１Ｈ ＮＭＲ（アセト
ン−ｄ６３００ＭＨｚ）１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ９．
０２（ｂｒｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ
，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１５
（ｄｄ，Ｊ１＝８．６Ｈｚ，Ｊ２＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄｄ，Ｊ１ ＝６．６Ｈｚ，Ｊ２＝２．１Ｈｚ，２Ｈ），５．０（ｓ，２Ｈ），４．５４（ｄ
，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ）ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚは、
Ｃ２０Ｈ２２ＣｌＮＯ５と計算された：３４９．８；実測値３５０．０（Ｍ＋１
）＋。分析は、Ｃ２０Ｈ２２ＣｌＮＯ５と計算された：Ｃ、５８．３８；Ｈ、４
．６１；Ｎ，４．００。実測値Ｃ，５８．３５；Ｈ，４．７５；Ｎ、３．８７。
【００８３】 （実施例９） ［５−クロロ−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジルカルバモイル）−フ
ェノキシ］−酢酸
【化３１】 （４−トリフルオロメトキシ）−ベンジルアミンが、段階１で４−ブロモ−２
−フルオロベンジルアミン・ヒドロクロリドの代わりに使用された以外は、実施
例１に規定されたものと類似の手段で、［５−クロロ−２−（４−トリフルオロ
メトキシ−ベンジルカルバモイル）−フェノキシ］−酢酸を製造した：融点１８
４−１８５℃；Ｒｆ０．４１（ジクロロメタン中の２０％メタノール）；１Ｈ
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ９．１８（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ）
，７．８５（Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４７−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．
３２−７．２６（ｍ，３Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ１＝８．４Ｈｚ，Ｊ２＝１．
８Ｈｚ，１Ｈ），４．９２（ｓ，２Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）Ｅ
ＳＩ−ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚは、Ｃ１７Ｈ１３ＣｌＦ３ＮＯ５と計算された：４０
３．７；実測値４０４．０（Ｍ＋１）＋。
【００８４】 （実施例１０） ［５−クロロ−２−（２，６−ジフルオロ−ベンジルカルバモイル）−フェノキ
シ］−酢酸
【化３２】 ２，６−ジフルオロベンジルアミン・ヒドロクロリドが、段階１で４−ブロモ
−２−フルオロベンジルアミン・ヒドロクロリドの代わりに使用された以外は、
実施例１に規定されたものと類似の手段で、［５−クロロ−２−（２，６−ジフ
ルオロ−ベンジルカルバモイル）−フェノキシ］−酢酸を製造した：融点１８８
−１９０℃；Ｒｆ０．７６（ジクロロメタン中の２０％メタノール）；１Ｈ Ｎ
ＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ８．８６（ｂｒｓ，１Ｈ），８．０７
（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄｔ，Ｊ１＝７．２Ｈｚ，Ｊ２＝１
．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）７．１５（ｄｄ，Ｊ
１＝８．６Ｈｚ，Ｊ２＝１．５，１Ｈ），６．９９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ
），４．９７（ｓ，２Ｈ），４．６９（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ）ＥＳＩ−Ｌ
Ｃ／ＭＳ ｍ／ｚは、Ｃ１６Ｈ１２ＣｌＦ２ＮＯ４と計算された：３５５．７２
；実測値３５６（Ｍ＋１）＋。分析は、Ｃ１６Ｈ１２ＣｌＦ２ＮＯ４と計算され
た：Ｃ、５４．０２；Ｈ、３．４０；Ｎ，３．９４；Ｃｌ、９．９７。実測値Ｃ
，５３．４３；Ｈ，３．４６；Ｎ、３．８３；Ｃｌ、９．８２。
【００８５】 （実施例１１） ［５−クロロ−２−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンジルカルバ
モイル）−フェノキシ］−酢酸
【化３３】 ３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）−ベンジルアミンが、段階１で４
−ブロモ−２−フルオロベンジルアミン・ヒドロクロリドの代わりに使用された
以外は、実施例１に規定されたものと類似の手段で、［５−クロロ−２−（３−
フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンジルカルバモイル）−フェノキシ］−
酢酸を製造した：融点１６０−１６２℃；Ｒｆ０．４２（ジクロロメタン中の２
０％メタノール）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ１３．３
４（ｂｒｓ，１Ｈ），９．１６（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝
８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５５−７．４７（ｍ，３Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝２
．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ１＝８．４Ｈｚ，Ｊ２＝１．８Ｈｚ，１
Ｈ），４．９３（ｓ，２Ｈ），４．５９（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）ＥＳＩ−
ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚは、Ｃ１７Ｈ１２ＣｌＦ４ＮＯ４と計算された：４０５．７
３；実測値４０６．０（Ｍ＋１）＋。分析は、Ｃ１７Ｈ１２ＣｌＦ４ＮＯ４と計
算された：Ｃ、５０．３２；Ｈ、２．９８；Ｎ，３．４５；Ｃｌ、８．７４。実
測値Ｃ，５０．２８；Ｈ，３．０１；Ｎ、３．４０；Ｃｌ、８．７９。
【００８６】 （実施例１２） ［２−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンジルカルバモイル）−５−クロ
ロ−フェノキシ］−酢酸
【化３４】 ３，５−（ビストリフルオロメチル）−ベンジルアミンが、段階１で４−ブロ
モ−２−フルオロベンジルアミン・ヒドロクロリドの代わりに使用された以外は
、実施例１に規定されたものと類似の手段で、［２−（３，５−ビストリフルオ
ロメチル−ベンジルカルバモイル）−５−クロロ−フェノキシ］−酢酸を製造し
た：融点１９１−１９３℃；Ｒｆ０．２３（ジクロロメタン中の２０％メタノー
ル）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ１３．３４（ｂｒｓ，
１Ｈ），９．２０（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），８．０１−７．９７（ｍ，３Ｈ）
，７，８０（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）
，７．１４（ｄｄ，Ｊ１＝８．７Ｈｚ，Ｊ２＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．９２（
ｓ，２Ｈ），４．６７（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚは
、Ｃ１８Ｈ１２ＣｌＦ４ＮＯ４と計算された：４５５．７；実測値４５６．０（
Ｍ＋１）＋。分析は、Ｃ１８Ｈ１２ＣｌＦ６ＮＯ４と計算された：Ｃ、４７．４
４；Ｈ、２．６５；Ｎ，３．０７；Ｃｌ、７．７８。実測値Ｃ，４７．５３；Ｈ
，２．７２；Ｎ、３．０６；Ｃｌ、７．８６。
【００８７】 （実施例１３） ［５−クロロ−２−（３，５−ジメトキシ−ベンジルカルバモイル）−５−クロ
ロ−フェノキシ］−酢酸
【化３５】 ３，５−ジメトキシベンジルアミンが、段階１で４−ブロモ−２−フルオロベ
ンジルアミン・ヒドロクロリドの代わりに使用された以外は、実施例１に規定さ
れたものと類似の手段で、［５−クロロ−２−（３，５−ジメトキシ−ベンジル
カルバモイル）−５−クロロ−フェノキシ］−酢酸を製造した：融点１６３℃；
Ｒｆ０．５７（ジクロロメタン中の２０％メタノール）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳ
Ｏ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ１３．３９（ｂｒｓ，１Ｈ），９．０４（ｔ，Ｊ＝
６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，
Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ１＝８．２Ｈｚ，Ｊ２＝１．９Ｈ
ｚ，１Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，２Ｈ），６．３４（ｔ，Ｊ＝２．
４Ｈｚ，１Ｈ），４．９３（ｓ．２Ｈ），４．４３（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），
３．６９（ｓ，６Ｈ）ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚは、Ｃ１８Ｈ１８ＣｌＮＯ６ と計算された：３７９．８；実測値３８０．０（Ｍ＋１）＋。分析は、Ｃ１８Ｈ １８ ＣｌＮＯ６と計算された：Ｃ、５６．９２；Ｈ、４．７８；Ｎ，３．６９；
Ｃｌ、９．３３。実測値Ｃ，５６．９３；Ｈ，４．８４；Ｎ、３．７６；Ｃｌ、
９．２５。
【００８８】 （実施例１４） ［５−クロロ−２−（３，４−ジメトキシ−ベンジルカルバモイル）−フェノキ
シ］−酢酸
【化３６】 ３，４−ジクロロベンジルアミンが、段階１で４−ブロモ−２−フルオロベン
ジルアミン・ヒドロクロリドの代わりに使用された以外は、実施例１に規定され
たものと類似の手段で、［５−クロロ−２−（３，４−ジメトキシ−ベンジルカ
ルバモイル）−フェノキシ］−酢酸を製造した：融点１７７−１７８℃；Ｒｆ０
．３９（ジクロロメタン中の２０％メタノール）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ ６ ，３００ＭＨｚ）δ９．１９（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，
Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（
ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），（ｄｄ，Ｊ１＝８．１Ｈｚ，Ｊ２＝１．８Ｈｚ，
１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１２ＳＩ−ＬＣ／ＭＳ
ｍ／ｚは、Ｃ１６Ｈ１２Ｃｌ３ＮＯ４と計算された：３８７．０；実測値３８８
．０（Ｍ＋１）＋。分析は、Ｃ１６Ｈ１２Ｃｌ３ＮＯ４と計算された：Ｃ、４９
．４５；Ｈ、３．１１；Ｎ，３．６０；Ｃｌ、２７．３７。実測値Ｃ，４９．３
６；Ｈ，３．１６；Ｎ、３．５３；Ｃｌ、１７．２５。
【００８９】 （実施例１５） ｛２−［（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−カルバモイル）
−５−クロロ−フェノキシ］−酢酸
【化３７】 ピペロニルアミンが、段階１で４−ブロモ−２−フルオロベンジルアミン・ヒ
ドロクロリドの代わりに使用された以外は、実施例１に規定されたものと類似の
手段で、｛２−［（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−カルバ
モイル］−５−クロロ−フェノキシ｝−酢酸を製造した：融点２０８−２０９℃
；Ｒｆ０．２５（ジクロロメタン中の１０％メタノール）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭ
ＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ１３．３８（ｂｒｓ，１Ｈ９，９．０２（ｔ，Ｊ
＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ９，７．２４（ｄ
，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ１＝８．１Ｈｚ，Ｊ２＝０．９
Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），６．８３−６．７３（ｍ，２Ｈ），５．
９４（ｓ，２Ｈ），４．９（ｓ，２Ｈ），４．３９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ
）ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚは、Ｃ１７Ｈ１４ＣｌＮＯ６と計算された：３６
３．１；実測値３６２．０（Ｍ−１）−。分析は、Ｃ１７Ｈ１４ＣｌＮＯ４と計
算された：Ｃ、５６．１３；Ｈ、３．８８；Ｎ，３．８５；Ｃｌ、９．７５。実
測値Ｃ，５６．２４；Ｈ，３．８８；Ｎ、３．８２；Ｃｌ、９．８４。
【００９０】 （実施例１６） ｛２−（４−ブロモ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−５−メトキシ−
フェノキシ｝−酢酸
【化３８】 段階１：３−（４−ブロモ−２−フルオロ−ベンジル）−７−メトキシベンゾ［
ｅ］［１，３］オキサジン−２，４−ジオン： テトラヒドロフラン（２０ｍＬ、０．６Ｍ）中の２−ヒドロキシ−４−メトキ
シ安息香酸（２．０４ｇ、１２．２ミリモル）の溶液を、０℃に冷却した。ジイ
ソプロピルエチルアミン（４．４ｍＬ、２５．３ミリモル）、およびエチルクロ
ロホルメート（２．４ｍＬ、２５．１ミリモル）で処理させた後、混合物を、１
時間、室温で攪拌し、そして続いて、テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の２−
フルオロ−４−ブロモベンジルアミン（２．９２ｇ、１２．１ミリモル）の溶液
で処理した。２２時間、室温で攪拌した後、反応混合液を、酢酸エチルで希釈し
、そして都合よく、２Ｎ ＨＣｌ、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液およびＮａＣｌ飽和
水溶液で洗浄した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮し
た。粗固形物を、ヘプタンおよび酢酸エチルで再結晶化させることによって精製
して、３−（４−ブロモ−２−フルオロ−ベンジル）−７−メトキシ・ベンゾ［
ｅ］［１，３］オキサジン−２，４−ジオン（１．６８ｇ、３６％）：１Ｈ Ｎ
ＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ７．８７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ
），７．５３（ｄｄ，Ｊ１＝１０．５Ｈｚ，Ｊ２＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３
３−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．０３−６．９９（ｍ，２Ｈ），５．０２（ｓ，
２Ｈ９，３．８７）。
【００９１】
【化３９】 段階２：Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロ−ベンジル）−２−ヒドロキシ−４−
メトキシ−ベンズアミド： エタノール（８０ｍＬ、０．０６Ｍ）中の３−（４−ブロモ−２−フルオロ−
ベンジル）−７−メトキシベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２，４−ジオン
（１．６７ｇ、４．４ミリモル）の溶液を、０℃に冷却し、そしてＫＯＨ水溶液
（０．６７３ｇ、１１．９ミリモル、１．２Ｍ）で処理した。３時間後、反応液
を、２Ｎ ＨＣｌでｐＨ１−２に酸性化して、酢酸エチル（３×）で希釈した。
合せた有機層を、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過
し、そして濃縮した。粗固形物を、ヘプタンおよび酢酸エチルから再結晶化させ
て、Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロ−ベンジル）−２−ヒドロキシ−４−メト
キシ−ベンズアミドを、白色結晶性固形物（１．１０ｇ、７１％）として得た：
融点１２８−１２９．５℃；Ｒｆ０．２８（ヘプタン中の２５％酢酸エチル）； １ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ１２．７０（ｂｒｓ，１Ｈ）
，９．１４（ｂｒｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ
，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）７．４０−７．２５（ｍ，２
Ｈ），６．５０−６．４８（ｍ，２Ｈ），４．４５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ
），３．７５（ｓ，３Ｈ）ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚは、Ｃ１５Ｈ１３ＢｒＦ
ＮＯ２と計算された：３５３．０；実測値３５２．０（Ｍ−１）−。分析は、Ｃ １５ Ｈ１３ＢｒＦＮＯ２と計算された：Ｃ、５０．８７；Ｈ、３．７０；Ｎ，３
．９５。実測値Ｃ，５０．７０；Ｈ，３．７３；Ｎ、３．９１。
【００９２】
【化４０】 段階３：［２−（４−ブロモ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−５−メ
トキシ−フェノキシ］−酢酸エチルエステル アセトン（３５ｍＬ、０．２Ｍ）中のＮ−（４−ブロモ−２−フルオロ−ベン
ジル）−２−ヒドロキシ−４−メトキシ−ベンズアミド（２．３３ｇ、６．９ミ
リモル）の溶液を、Ｋ２ＣＯ３水溶液（２Ｍ、５．０ｍＬ、１０．０ミリモル）
およびブロモ酢酸エチル（０．９ｍＬ．８．１ミリモル）で処理した。２．５時
間、５０℃に加熱させた後、溶液を、室温に冷却し、そしてアセトンのほとんど
が除去されるまで減圧下で濃縮した。溶液を、２Ｎ ＨＣｌでｐＨ１−２に酸性
化し、酢酸エチルで希釈し、そしてＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄した。有機層を、
Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。ＭＰＬＣ（ヘプタン中の１
０−６０％酢酸エチル、２３ｍＬ／分、７０分）による精製で、［２−（４−ブ
ロモ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−５−クロロ−フェノキシ］−酢
酸エチルエステルを、粗白色固形物（２．８６ｇ、９７％）として得た：１Ｈ
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ８．８５（ｂｒｔ，Ｊ＝６．０ｈｚ
，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ１＝９
．７Ｈｚ，Ｊ２＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．２８（ｍ，３Ｈ），６．
６８−６．６５（ｍ，１Ｈ），４．９６（ｓ，２Ｈ），４．４（ｄ，Ｊ＝６．０
Ｈｚ２Ｈ），４．１６（ｑ，Ｊ１＝１４．３Ｈｚ，Ｊ２＝１．７Ｈｚ，２Ｈ），
３．７９（ｓ，３Ｈ），１．１８（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。
【００９３】
【化４１】 段階４：［２−（４−ブロモ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−５−メ
トキシ−フェノキシ］−酢酸 エタノール（１６ｍＬ、０．１８Ｍ）中の［２−（４−ブロモ−２−フルオロ
−ベンジルカルバモイル）−５−クロロ−フェノキシ］−酢酸エチルエステル（
１．２３ｇ、２．８ミリモル）の溶液を、０℃に冷却し、そしてＮａＯＨ水溶液
（１．２５Ｍ、７．０ｍＬ、８．７ミリモル）で処理した。２．５時間攪拌した
後、溶液を、室温に加温し、そしてさらに２４時間攪拌した。次に、その溶液を
、２Ｎ ＨＣｌでｐＨ１−２に酸性化し、酢酸エチルで希釈し、そしてＮａＣｌ
飽和水溶液で洗浄した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃
縮して、［２−（４−ブロモ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−５−メ
トキシ−フェノキシ］−酢酸を、白色固形物（１．０３ｇ、８９％）として得た
：融点２０３−２０４℃；Ｒｆ０．１０（ジクロロメタン中の１０％メタノール
）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ９．０２（ｂｒｔ，Ｊ＝
５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８４，（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５０，（
ｂｒｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ１Ｈ），７．４８−７．２９（ｍ，２Ｈ），６．６９−
６．８０（ｍ，２Ｈ），４，８７（ｓ，２Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ
，２Ｈ９，３．７９（ｓ，３Ｈ）．ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚは、Ｃ１７Ｈ１ ５ ＢｒＦＮＯ３と計算された：４１１．０；実測値４１２．０（Ｍ＋１）−。分
析は、Ｃ１７Ｈ１５ＢｒＦＮＯ３と計算された：Ｃ、４９．５３；Ｈ、３．６７
；Ｎ，３．４０。実測値Ｃ，４９．４８；Ｈ，３．６８；Ｎ、３．３９。
【００９４】 （実施例１７） ［２−（４−ブロモ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−４−クロロ−フ
ェノキシ］−酢酸
【化４２】 ５−クロロサリチル酸が、段階１で２−ヒドロキシ−４−メトキシ安息香酸の
代わりに使用された以外は、実施例１６に規定されたものと類似の手段で、［２
−（４−ブロモ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−４−クロロ−フェノ
キシ］−酢酸を製造した：Ｒｆ０．１０（ジクロロメタン中の１０％メタノール
）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ９．１３（ｂｒｔ，Ｊ＝
５．７Ｈｚ，１Ｈ）７．７６（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５５−７．４
６（ｍ，２Ｈ），７．４２−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．７
Ｈｚ，１Ｈ），４．８６（ｓ，Ｊ＝６３Ｈｚ，２Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝６．
３Ｈｚ，２Ｈ）．ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚは、Ｃ１６Ｈ１２ＢｒＣｌＦＮＯ ４ と計算された：４１５．０；実測値４１６．５（Ｍ＋１）−。
【００９５】 （実施例１８） ［２−（４−ブロモ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−４−フルオロ−
フェノキシ］−酢酸
【化４３】 ５−フルオロサリチル酸が、段階１で４−クロロサリチル酸の代わりに使用さ
れた以外は、実施例１に規定されたものと類似の手段で、［２−（４−ブロモ−
２−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−４−フルオロ−フェノキシ］−酢酸を
製造した：融点１４５−１４６℃；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨ
ｚ）δ９．２２（ｂｒｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ１＝９
．３Ｈｚ，Ｊ２＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｂｒｄｄ，Ｊ１＝９．０Ｈｚ
，Ｊ２＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４１−７．２９（ｍ，３Ｈ），７．１６（ｄ
ｄ，Ｊ１＝９．３Ｈｚ，Ｊ２＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８４（ｓ，２Ｈ），４
．５０（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）．ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚは、Ｃ１６ Ｈ１２ＢｒＦＮＯ４と計算された：３９９．０；実測値４００．０（Ｍ＋１）＋ 。分析は、Ｃ１６Ｈ１０ＢｒＦＮＯ４と計算された：Ｃ、４８．０２；Ｈ、３．
０２；Ｎ，３．５０。実測値Ｃ，４８．０９；Ｈ，３．０５；Ｎ、３．４３。
【００９６】 （実施例１９） ［２−（４−ブロモ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−４−フルオロ−
フェノキシ］−酢酸
【化４４】 ５−ブロモ−２−ヒドロキシ−安息香酸が、段階１で４−クロロ−２−ヒドロ
キシ−安息香酸の代わりに使用された以外は、実施例１に規定されたものと類似
の手段で、［４−ブロモ−２−（４−ブロモ−２−フルオロ−ベンジルカルバモ
イル）−フェノキシ］−酢酸を製造した：融点１５３−１５５℃；Ｒｆ０．２９
（ジクロロメタン中の２０％メタノール）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３
００ＭＨｚ）δ９．１０（ｂｒｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｂｒｄ
ｄ，Ｊ１＝９．０Ｈｚ，Ｊ２＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．３１（ｍ，
３Ｈ），７．２６（ｄｄ，Ｊ１＝８．７Ｈｚ，Ｊ２＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．
００（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｓ，２ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ
＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ）．ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚは
、Ｃ１６Ｈ１２Ｂｒ２ＦＮＯ４と計算された：４５８．９；実測値４６２．０（
Ｍ＋３）＋。分析は、Ｃ１６Ｈ１２Ｂｒ２ＦＮＯ４と計算された：Ｃ、４１．６
８；Ｈ、２．６２；Ｂｒ、３４．６６；Ｎ，３．０４。実測値Ｃ，４１．８２；
Ｈ，２．７１；Ｂｒ、３４．３８；Ｎ、２．９２。
【００９７】 （実施例２０） ［２−（４−ブロモ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−４−メチル−フ
ェノキシ］−酢酸
【化４５】 ２−ヒドロキシ−４−メチル−安息香酸が、段階１で２−ヒドロキシ−４−メ
チル安息香酸の代わりに使用された以外は、実施例１６に規定されたものと類似
の手段で、［２−（４−ブロモ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−４−
メチル−フェノキシ］−酢酸を製造した：融点１４５−１４６℃；Ｒｆ０．１１
（ジクロロメタン中の１０％メタノール）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３
００ＭＨｚ）δ９．１０（ｂｒｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｂｒｄ
ｄ，Ｊ１＝９．０Ｈｚ，Ｊ２＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．３１（ｍ，
３Ｈ），７．２６（ｄｄ，Ｊ１＝８．７Ｈｚ，Ｊ２＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．
００（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｓ，２ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ
＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ）．ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚは
、Ｃ１７Ｈ１５ＢｒＦＮＯ４と計算された：３９５．０；実測値３９４．０（Ｍ
−１）−。分析は、Ｃ１７Ｈ１５ＢｒＦＮＯ４と計算された：Ｃ、５１．５３；
Ｈ、３．８２；Ｎ，３．５４。実測値Ｃ，５１．６０；Ｈ，３．８８；Ｎ、３．
４７。
【００９８】 （実施例２１） ［２−（４−ブロモ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−４−ニトロ−フ
ェノキシ］−酢酸
【化４６】 段階１：Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロ−ベンジル）−ヒドロキシ−５−ニト
ロ−ベンズアミド： ２−ヒドロキシ−５−ニトロ安息香酸が、段階１で４−クロロサリチル酸の代
わりに使用された以外は、実施例１に規定されたものと類似の手段で、この化合
物を製造した：１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ９．５６（ｂ
ｒｔ，＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．８３（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄｄ，Ｊ１＝
９．２Ｈｚ，Ｊ２＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｂｒｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，
１Ｈ），７．４３−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１
ｈ）４．５２（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）。
【００９９】
【化４７】 段階２：［２−（４−ブロモ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−４−ニ
トロ−フェノキシ］−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル： アセトン（１５ｍＬ、０．２Ｍ）中のＮ−（４−ブロモ−ベンジル）−２−ヒ
ドロキシ−５−ニトロベンズアミド（０．９５４ｇ、２．６ミリモル）の溶液を
、Ｋ２ＣＯ３水溶液（２Ｍ、１．９ｍＬ、３．８ミリモル）およびブロモ酢酸ｔ
−ブチル（２．２ｍＬ、８．４ミリモル）で処理した。３０分間、５０℃に加熱
した後、反応液を、２Ｎ ＨＣｌでｐＨ１−２に酸性化させ、そして酢酸エチル
（３×）で抽出した。合せた有機抽出液を、ＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、Ｎａ ２ ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。粗油状物を、ヘプタンおよび酢
酸エチルから再結晶化させて、［２−（４−ブロモ−２−フルオロ−ベンジルカ
ルバモイル）−４−ニトロ−フェノキシ］−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、
白色結晶性固形物（１．２１ｇ、９７％）として得た：１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ
−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ９．０１（ｂｒｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．５
８（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄｄ，Ｊ１＝９．０Ｈｚ，Ｊ２＝
３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｂｒｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４２−
７．３４（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），４．９９（ｓ
，２Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ）。
【０１００】
【化４８】 段階３：［２−（４−ブロモ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−４−ニ
トロ−フェノキシ］−酢酸 ジクロロメタン（１１ｍＬ、０．２Ｍ）中の［２−（４−ブロモ−２−フルオ
ロ−ベンジルカルバモイル）−４−ニトロ−フェノキシ］−酢酸ｔｅｒｔ−ブチ
ルエステルの溶液を、トリフルオロ酢酸（３．０ｍＬ、４．４４ｇ、３９．０ミ
リモル）で処理し、そして２４時間攪拌した。反応液を、Ｈ２Ｏで希釈し、そし
て酢酸エチル（３×）で抽出した。合せた有機抽出液を、Ｈ２Ｏ（２×）、Ｎａ
Ｃｌ飽和水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして粗固形物に
なるまで濃縮して、そしてその後、ヘプタンおよび酢酸エチルから再結晶化させ
て、［２−（４−ブロモ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−４−ニトロ
−フェノキシ］−酢酸を、白色結晶性固形物（０．９８ｇ、９２％）として得た
：Ｒｆ０．１０（ジクロロメタン中の１０％酢酸エチル）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭ
ＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ９．１４（ｂｒｔ，Ｊ＝６．Ｈｚ，１Ｈ）８．５
８（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｄｄ，Ｊ１＝９．０Ｈｚ，Ｊ２＝
３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｂｒｄｄ，Ｊ１＝９．３Ｈｚ，Ｊ２＝３．０Ｈ
ｚ，１Ｈ），７．４３−７．３２（ｍ，３Ｈ），５．０２（ｓ，２Ｈ），４．５
２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）．ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚは、Ｃ１６Ｈ１ ２ ＢｒＦＮ２Ｏ６と計算された：４２６．０；実測値４２７．０（Ｍ＋１）＋。
分析は、Ｃ１６Ｈ１２ＢｒＦＮ２Ｏ６と計算された：Ｃ、４４．９９；Ｈ、２．
８３；Ｎ，６．５６。実測値Ｃ，４４．９７；Ｈ，２．８３；Ｎ、６．４７。
【０１０１】 （実施例２２） ［２−（４−ブロモ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−５−メチル−フ
ェノキシ］−酢酸
【化４９】 ２−ヒドロキシ−４−メチル安息香酸が、段階１で２−ヒドロキシ−４−メト
キシ安息香酸の代わりに使用された以外は、実施例１６に規定されたものと類似
の手段で、［２−（４−ブロモ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−５−
メチル−フェノキシ］−酢酸を製造した：融点１８８−１８９℃；Ｒｆ０．１０
（ジクロロメタン中の１０％酢酸エチル）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３
００ＭＨｚ）δ８．８９（ｂｒｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ
＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ１＝１０．５Ｈｚ，Ｊ２＝１．５Ｈ
ｚ，１Ｈ），７．２０−７．０８（ｍ，２Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），６．６
９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｓ，２Ｈ），４．２９（ｄ，Ｊ＝
６．０Ｈｚ，２Ｈ）２．１２（ｓ，３Ｈ）．ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚは、Ｃ １７ Ｈ１５ＢｒＦＮＯ４と計算された：３９５．０；実測値３９４．０（Ｍ−１
）−。分析は、Ｃ１７Ｈ１５ＢｒＦＮＯ４と計算された：Ｃ、５１．５３；Ｈ、
３．８２；Ｎ，３．５４。実測値Ｃ，５１．４２；Ｈ，３．８８；Ｎ、３．５３
。
【０１０２】 （実施例２３） ［２−（４−ブロモ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−フェノキシ］−
酢酸
【化５０】 サリチル酸が、段階１で２−ヒドロキシ−４−メトキシ安息香酸の代わりに使
用された以外は、実施例１６に規定されたものと類似の手段で、［２−（４−ブ
ロモ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−フェノキシ］−酢酸を製造した
：融点１４４−１４５℃；Ｒｆ０．１０（ジクロロメタン中の１０％メタノール
）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ９．１１（ｂｒｔ，Ｊ＝
６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄｄ，Ｊ１＝７．８Ｈｚ，Ｊ２＝１．８Ｈｚ，
１Ｈ），７．５４−７．４３（ｍ，３Ｈ），７．４１−７．３２（ｍ，１Ｈ），
７．０８（ｄｄ，Ｊ１＝１４．１Ｈｚ，Ｊ２＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），４．８６（
ｓ，２Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）．ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ ｍ
／ｚは、Ｃ１６Ｈ１３ＢｒＦＮＯ４と計算された：３８１．０；実測値３８２．
０（Ｍ＋１）−。分析は、Ｃ１６Ｈ１３ＢｒＦＮＯ４と計算された：Ｃ、５０．
２８；Ｈ、３．４３；Ｎ，３．６６。実測値Ｃ，５０．３６；Ｈ，３．４９；Ｎ
、３．６２。
【０１０３】 （実施例２４） ［２−（４−ブロモ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−５−メチルスル
ファニル−フェノキシ］−酢酸
【化５１】 段階１：Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロ−ベンジル）−２−メトキシ−４−メ
チルスルファニル−ベンズアミド： ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の２−メトキシ−４−（メチルチオ）安息香酸
（５．０ｇ、２５．２ミリモル）の溶液を、０℃に冷却し、そしてオキサリルク
ロリド（６．６ｍＬ、７５．６ミリモル）で処理した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルム
アミドを添加し、そして反応液を、２時間、穏やかに還流するまで加熱した。室
温に冷却した後、溶液を、真空で濃縮して、過剰のオキサリルクロリドを除去し
、ジクロロメタン（５３ｍＬ）で希釈し、そして０℃に冷却した。生じた溶液を
、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１１．６ｍＬ、６７ミリモル）および
４−ブロモ−２−フルオロベンジルアミン・ヒドロクロリド（９．７ｇ、４０．
２ミリモル）で処理した。生じた溶液を、室温で、一夜攪拌し、真空で濃縮し、
酢酸エチルで希釈し、続いて２Ｎ ＨＣｌおよび飽和ＮａＣｌで洗浄した。有機
層を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮させた。Ｒｆ０．４３（ヘプ
タン中の４０％酢酸エチル）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）
δ８．６３（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）
，７．５０（ｄｄ，Ｊ１＝９．６Ｈｚ，Ｊ２＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（
ｄｄ，Ｊ１＝８．４Ｈｚ，Ｊ２＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝８．
４Ｈｚ，１Ｈ）６．９４（ｂｒｓ，１Ｈ），６．８９（ｄｄ，Ｊ１＝５．７Ｈｚ
，Ｊ２＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ，３．９１（ｓ
，３Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ）。
【０１０４】
【化５２】 段階２：Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロ−ベンジル）−２−ヒドロキシ−４−
メチルスルファニル−ベンズアミド： Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロ−ベンジル）−２−メトキシ−４−メチルス
ルファニル−ベンズアミド（１１ｇ、粗生物、段階１から得た）の溶液を、氷酢
酸溶液（４００ｍＬ）中の２５％ＨＢｒ中に溶解させ、そして４時間、１００℃
に加熱した。溶液を、酢酸エチル（７５０ｍＬ）で希釈し、そして飽和ＮａＣｌ
（５００ｍＬ）で洗浄した。有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして
濃縮させた。ＭＰＬＣによる精製（ヘプタン中の１０−１００％酢酸エチル、２
３ｍＬ／分、７５分）で、Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロ−ベンジル）−２−
ヒドロキシ−４−メチルスルファニル−ベンズアミド（５．０ｇ、５０％）を得
た。Ｒｆ０．５７（ヘプタン中の４０％酢酸エチル）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ
−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ１２．５７（ｓ，１Ｈ），９．２２（ｔ，Ｊ＝５．４
Ｈｚ，１Ｈ）７．７８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）７．５２（ｄｄ，Ｊ１＝９
．８Ｈｚ，Ｊ２＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．２７（ｍ，２Ｈ），６．
７７−６．７１（ｍ，２Ｈ）４．４６（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），２．４６
（ｓ，３Ｈ）。
【０１０５】
【化５３】 段階３：［２−（４−ブロモ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−５−メ
チルスルファニル−フェノキシ］−酢酸エチルエステル： アセトン（２７ｍＬ）中のＮ−（４−ブロモ−２−フルオロ−ベンジル）−２
−ヒドロキシ−４−メチルスルファニル−ベンズアミド（５．０ｇ、１３．５ミ
リモル）の溶液を、２Ｎ Ｋ２ＣＯ３（１０ｍＬ、２０．３ミリモル）およびブ
ロモ酢酸エチル（２．２ｍＬ、２０．３ミリモル）で処理した。反応液を、４時
間、５０℃に加熱し、室温に冷却し、そして２Ｎ ＨＣｌ水溶液でｐＨ１まで酸
性化させた。生成物を、酢酸エチルで抽出し、飽和ＮａＣｌで洗浄した。有機層
を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮させた。明るい茶色の固形物を
、ペプタンおよびジクロロメタン中に浮遊させた。固形物を、ペプタンで洗浄し
て、［２−（４−ブロモ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−５−メチル
スルファニル−フェノキシ］−酢酸エチルエステル（５．３ｇ、８６％）を得た
：Ｒｆ０．４５（ヘプタン中の４０％酢酸エチル）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−
ｄ６，３００ＭＨｚ）δ８．９０（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ
＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ１＝９．９Ｈｚ，Ｊ２＝１．７Ｈｚ
，１ｈ），７．３９−７．２９（ｍ，２Ｈ），６．９７−６．９３（ｍ，２Ｈ）
，５．０（ｓ，２Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．１７（ｑ
，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．１８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１０６】
【化５４】 段階４：［２−（４−ブロモ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−５−メ
チルスルファニル−フェノキシ］−酢酸： エタノール（１１ｍＬ）中の［２−（４−ブロモ−２−フルオロ−ベンジルカ
ルバモイル）−５−メチルスルファニル−フェノキシ］−酢酸エチルエステル（
１．０ｇ、２．１９ミリモル）の溶液を、２Ｎ ＮａＯＨ（６．６ｍＬ、１３．
２ミリモル）で処理した。反応液を、２時間、室温で攪拌し、真空で濃縮し、そ
して２Ｎ ＨＣｌでｐＨ１に酸性化させた。混合液を、酢酸エチルで希釈し、そ
して飽和ＮａＣｌで洗浄した。有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そし
て濃縮して、［２−（４−ブロモ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−５
−メチルスルファニル−フェノキシ］−酢酸（０．８ｇ、８５％）を、白色結晶
性固形物として得た：融点１９６−１９９℃；Ｒｆ０．３（ジクロロメタン中の
２０％メタノール）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ９．１
６（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）７．
４８（ｄｄ，Ｊ１＝８．７ｈｚ，Ｊ２＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−７．３
２（ｍ，２Ｈ），６．９５−６．９０（ｍ，２Ｈ），４．８７（ｓ，２Ｈ），４
．４８（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，２Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ）．ＥＳＩ−ＬＣ／
ＭＳ ｍ／ｚは、Ｃ１７Ｈ１８ＢｒＦＮＯ４Ｓと計算された：４２８．３；実測
値４２７．０（Ｍ−１）−。分析は、Ｃ１７Ｈ１８ＢｒＦＮＯ４Ｓと計算された
：Ｃ、４７．６８；Ｈ、３．５３；Ｎ，３．２７；Ｓ，７．４９。実測値Ｃ，４
７．７０；Ｈ，３．４７；Ｎ、３．２２；Ｓ，７．３８。
【０１０７】 （実施例２５） ［２−（３−ニトロ−ベンジルカルバモイル）−４−メチル−フェノキシ］−酢
酸
【化５５】 ５−メチルサリチル酸が、段階１で４−クロロサリチル酸の代わりに使用され
た以外は、実施例１に規定されたものと類似の手段で、［２−（３−ニトロ−ベ
ンジルカルバモイル）−４−メチル−フェノキシ］−酢酸を製造した：融点１９
３−１９４℃；Ｒｆ０．４８（ジクロロメタン中の２０％メタノール）；１Ｈ
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ１３．３７（ｂｒｓ１Ｈ），９．２
６（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０
９（ｄｄｄ，Ｊ１＝８．３Ｈｚ，Ｊ２＝２．３Ｈｚ，Ｊ３＝１．０Ｈｚ，１Ｈ）
，７．７９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６５−７．５８（ｍ，２Ｈ），
７．２６（ｄｄｄ，Ｊ１＝８．４Ｈｚ，Ｊ２＝２．４Ｈｚ，Ｊ３＝０．６Ｈｚ，
１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．８２（ｓ，２Ｈ），４．
６２（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ）．ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ
ｍ／ｚは、Ｃ１７Ｈ１６Ｎ２Ｏ６と計算された：３４４．３；実測値３４５．０
（Ｍ＋１）＋。分析は、Ｃ１７Ｈ１６Ｎ２Ｏ６と計算された：Ｃ、５９．３０；
Ｈ、４．６８；Ｎ，８．１４。実測値Ｃ，５９．１０；Ｈ，４．７８；Ｎ、７．
９０。
【０１０８】 （実施例２６） ［２−（３−ニトロ−ベンジルカルバモイル）−４−トリフルオロメトキシ−フ
ェノキシ］−酢酸
【化５６】 段階１：２−ヒドロキシ−５−トリフルオロメトキシ−安息香酸 水（３５ｍＬ、５．８Ｍ）中のＮａＯＨ（８．１５ｇ、２０３．８ミリモル）
の攪拌溶液に、硝酸銀（１７．３ｇ、１０１．９ミリモル、３５ｍＬ水、２．９
Ｍ）の水溶液を添加した。茶色味を帯びた固形物が形成した。フラスコを、氷浴
中に入れ、そして攪拌懸濁液に、５００ｍｇ部分（１０．０ｇ、４８．５ミリモ
ル）で、２−ヒドロキシ−５−トリフルオロメトキシ−ベンズアルデヒドを添加
した。添加が完了し、そして反応液を、氷浴中で１０分間攪拌した後、混合液を
濾過し、そして茶色味を帯びた沈殿物を、熱水で洗浄した。合せた洗浄液を、濃
HCｌで、ｐH１まで酸性化し、そして沈殿物を、真空濾過によって収集した。そ
の後、この固形物を、酢酸エチルに溶解させた。酢酸エチルを、飽和ＮａＣｌ水
溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濾過した。水層を、酢酸エチル
でも抽出させた。この有機層を、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で
乾燥させ、濾過濃縮させて、２−ヒドロキシ−５−トリフルオロメトキシ−安息
香酸（９．８ｇ、９１％）を、白色固形物として得た：Ｒｆ０．３８（ジクロロ
メタン中の２０％メタノール）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ
）δ１０．３０（ｂｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．
４１（ｄｄ，Ｊ１＝９．３Ｈｚ，Ｊ２＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ
＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１０９】
【化５７】 段階２：［２−（３−ニトロ−ベンジルカルバモイル）−４−トリフルオロメト
キシ−フェノキシ］−酢酸 段階１で、２−ヒドロキシ−５−トリフルオロメトキシ−安息香酸が、４−ク
ロロ−２−ヒドロキシ−安息香酸の代わりに使用され、３−ニトロベンジルアミ
ン・ヒドロクロリドが、４−ブロモ−２−フルオロベンジルアミン・ヒドロクロ
リドの代わりに使用された以外は、実施例１に規定されたものと類似の手段で、
［２−（３−ニトロ−ベンジルカルバモイル）−４−トリフルオロメトキシ−フ
ェノキシ］−酢酸を製造した：融点１５４−１５６℃；Ｒｆ０．３８（ジクロロ
メタン中の２０％メタノール）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ
）δ９．３０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ９，８．２０（ｓ，１Ｈ），８．１０
（ｄｄｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，Ｊ２＝３．３Ｈｚ，Ｊ３＝０．６Ｈｚ，１Ｈ），７
．２４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９２ｓ，２Ｈ），４．６３（ｄ，Ｊ
＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）．ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚは、Ｃ１７Ｈ１３Ｆ３Ｎ２ Ｏ７と計算された：４１４．０７；実測値４１３（Ｍ−１）−。分析は、Ｃ１７ Ｈ１３Ｆ３Ｎ２Ｏ７と計算された：Ｃ、４９．２８；Ｈ、３．１６；Ｎ，６．７
６。実測値Ｃ，４９．１９；Ｈ，３．２３；Ｎ、６．６７。
【０１１０】 （実施例２７） ［５−フルオロ−２−（３−ニトロ−ベンジルカルバモイル）−フェノキシ］−
酢酸
【化５８】 段階１：４−フルオロ−２−ヒドロキシ−安息香酸 １，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（１，４００ｍＬ、０．４５Ｍ）中
の２，４−ジフルオロ安息香酸（１００ｇ、０．６３ミリモル）の溶液を、水酸
化ナトリウム（８８ｇ、２．２モル）で処理し、１３５℃まで加熱した。４時間
攪拌した後、溶液を０℃に冷却し、水（１００ｍＬ）に溶解させ、そして５Ｌエ
ルレンマイヤーフラスコに移し、そしてＨＣｌ水溶液（２，８００ｍＬ、２Ｎ）
で注意深く処理した。粗生成物を濾取した後、沈殿物を、酢酸エチルに溶解させ
、硫酸ナトリウムおよび脱色木炭上で乾燥させ、そして濾過した。溶液を、減圧
下で濃縮し、そして酢酸エチルおよびペプタンから再結晶化させて、４−フルオ
ロサリチル酸（２滴、６７ｇ、６８％）を、オフホワイト針状物として得た。融
点：１８８−１８９℃；Ｒｆ０．２６（ジクロロメタン中の２０％メタノール）
。
【０１１１】
【化５９】 段階２：４−フルオロ−２−ヒドロキシ−ベンゾイル・クロリド ヘプタン（１９０ｍＬ）中の４−フルオロ−２−ヒドロキシ−安息香酸（１５
ｇ、９６．１ミリモル）の懸濁液を、３０分かけて滴下手段でチオニルクロリド
（２１ｍＬ、２８８ミリモル）で処理した。１滴のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ドを添加し、そして溶液を４時間、６０℃で加熱した。過剰チオニルクロリドを
、減圧下で蒸留除去した。残りの溶液を、室温に冷却し、濾過し、そして濃縮し
て、４−フルオロ−２−ヒドロキシ−ベンゾイル・クロリドを、光沢のある黄色
結晶性固形物（１４．２ｇ、８５％）として得た。
【０１１２】
【化６０】 段階３：４−フルオロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−（３−ニトロ−ベンジル）−ベン
ズアミド ジクロロメタン（１４０ｍＬ）中の４−フルオロサリチル酸クロリド（１２．
３ｇ、７０．３ミリモル）の溶液を、０℃に冷却し、そしてＮ，Ｎ−ジイソプロ
ピルエチルアミン（３１．０ｍＬ、１７５ミリモル）および３−ニトロ弁じるア
ミン・ヒドロクロリド（１６ｇ、８４．６ミリモル）で処理した。２４時間、室
温で攪拌した後、溶液を、真空で濃縮し、そして酢酸エチルで希釈した。有機層
を、続いて、２Ｎ ＨＣｌおよびＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で
乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。ＭＰＬＣによる精製（ヘプタン中の１０−
１００％酢酸エチル、２３ｍＬ／分、７５分）で、４−フルオロ−２−ヒドロキ
シ−Ｎ−（３−ニトロ−ベンジル）−ベンズアミドを、黄色固形物（１３．７ｇ
、６７％）として供した：１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ１
２．７５（ｓ，１Ｈ），９．４３（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ
ｄｄ，Ｊ１＝８．３，Ｊ２＝２．１Ｈｚ，Ｊ３＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１８
（ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄｄ，Ｊ１＝８．９Ｈｚ，Ｊ２＝６
．５Ｈｚ，１ｈ），７．７８（ｔｄ，Ｊ１＝７．８Ｈｚ，Ｊ２＝１．４Ｈｚ，１
Ｈ），７．６３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）６．８１−６．７２（ｍ，２ｈ）
，４．６１（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１１３】
【化６１】 段階４：［５−フルオロ−２−（３−ニトロ−ベンジルカルバモイル）−フェノ
キシ］−酢酸エチルエステル： アセトン（８６．０ｍＬ）中の４−フルオロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−（３−ニ
トロ−ベンジル）−ベンズアミド（５．００ｇ、１７．２ミリモル）の溶液を、
２Ｎ Ｋ２ＣＯ３（１３．０ｍＬ、２５．８ミリモル）およびブロモ酢酸エチル
（１．５０ｍＬ、９．６６ミリモル）で処理し、そして２時間、５０℃まで加熱
した。溶液を、０℃に冷却し、そして２Ｎ ＨＣｌで１のｐＨに酸性化した。溶
液を、酢酸エチルで希釈し、そしてＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄した。有機層を、
ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。ＭＰＬＣによる精製（ヘプ
タン中の１０−１００％酢酸エチル、２３ｍＬ／分、７５分）で、［５−フルオ
ロ−２−（３−ニトロ−ベンジルカルバモイル）−フェノキシ］−酢酸エチルエ
ステルを、光沢のある黄色固形物（６ｇ、９３％）として得た：融点：７８−８
０℃；Ｒｆ０．２６（ヘプタン中の４０％酢酸エチル）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳ
Ｏ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ９．０１（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｔ
，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ９，８．１０（ｄｄ，Ｊ１＝８．１Ｈｚ，Ｊ２＝１．５
Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄｄ，Ｊ１＝８．７Ｈｚ，Ｊ２＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）
７．７９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ
），７．１１（ｄｄ，Ｊ１＝１１．１，Ｈｚ，Ｊ２＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．
９２（ｄｔ，Ｊ１＝８．４Ｈｚ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０（ｓ，２Ｈ）
，４．６３（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），４．１５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２
Ｈ）１．１７（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）．ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚは、
Ｃ１８Ｈ１７ＦＮ２Ｏ６と計算された：３７６．４；実測値３７７．０（Ｍ＋１
）＋。分析は、Ｃ１８Ｈ１７ＦＮ２Ｏ６と計算された：Ｃ、５７．４５；Ｈ、４
．５５；Ｎ，７．４４。実測値Ｃ，５７．４７；Ｈ，４．６４；Ｎ、７．２８。
【０１１４】
【化６２】 段階５：［５−フルオロ−２−（３−ニトロ−ベンジルカルバモイル）−フェノ
キシ］−酢酸： エタノール（４０ｍＬ）中の［５−フルオロ−２−（３−ニトロ−ベンジルカ
ルバモイル）−フェノキシ］−酢酸エチルエステル（３．３ｇ、８．７７ミリモ
ル）の懸濁液を、２Ｎ ＮａＯＨ（２４ｍＬ、４７．８ミリモル）で処理した。
４時間攪拌した後、溶液を、エタノールのほとんどが除去されるまで真空で濃縮
し、そして混合液を、２Ｎ ＨＣｌで１のｐＨに酸性化した。酢酸エチルで抽出
した後、有機層を、ＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、そ
して濃縮して、［５−フルオロ−２−（３−ニトロ−ベンジルカルバモイル）−
フェノキシ］−酢酸を、オフホワイト固形物（３．００ｇ、９８％）として得た
：融点：１４８−１５１℃；Ｒｆ０．３９（ジクロロメタン中の２０％メタノー
ル）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ９．２０［ｔ，Ｊ＝６
．３Ｈｚ，１Ｈ］８．１８（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄｄ，Ｊ１＝７．２Ｈｚ，
Ｊ２＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）７．９０（ｄｄ，Ｊ１＝８．７Ｈｚ，Ｊ２＝７．０Ｈ
ｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）７．６１（ｔ，Ｊ＝７．８
Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ１＝１０．８Ｈｚ，Ｊ２＝２．１ｈｚ，１Ｈ
），６．９１（ｄｔ，Ｊ１＝８．７Ｈｚ，Ｊ２＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６２
（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）．ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚは、Ｃ１６Ｈ１３ＦＮ ２ Ｏ６と計算された：３４８．３；実測値３４７．０（Ｍ−１）−。分析は、Ｃ １６ Ｈ１３ＦＮ２Ｏ６と計算された：Ｃ、５５．１８；Ｈ、３．７６；Ｎ，８．
０４。実測値Ｃ，５５．０２；Ｈ，３．７９；Ｎ、７．９８。
【０１１５】 （実施例２８） ［２−（４−ブロモ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−５−フルオロ−
フェノキシ］−酢酸：
【化６３】 ４−フルオロサリチル酸（実施例２７）が、段階１で４−クロロサリチル酸の
代わりに使用された以外は、実施例１に規定されたものと類似の手段で、［２−
（４−ブロモ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−５−フルオロ−フェノ
キシ］−酢酸を製造した：融点１４３−１４５℃；Ｒｆ０．４３（ジクロロメタ
ン中の２０％メタノール）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ
１３．３７（ｂｒｓ，１Ｈ９，９．０３（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（
ｄｄ，Ｊ１＝８．６Ｈｚ，Ｊ２＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝９．
９Ｈｚ，１Ｈ），７．３７−７．３６（ｍ，２ｈ），７．０９（ｄｄ，Ｊ１＝１
１．０Ｈｚ，Ｊ２＝２．４ｈｚ，１Ｈ）６．９２（ｄｔ，Ｊ１＝８．４Ｈｚ，Ｊ ２ ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９０（ｓ，２Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈ
ｚ，２Ｈ）．ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚは、Ｃ１６Ｈ１２ＢｒＦ２ＮＯ４と計
算された：４００．２；実測値４００．５、４０２．０（Ｍ、Ｍ＋２）＋。分析
は、Ｃ１６Ｈ１２ＢｒＦ２ＮＯ４と計算された：Ｃ、４８．０２；Ｈ、３．０２
；Ｎ，３．５０。実測値Ｃ，４８．０７；Ｈ，３．０８；Ｎ、３．４１。
【０１１６】 （実施例２９） ［５−フルオロ−２−（４−メチル−３−ニトロ−ベンジルカルバモイル）−フ
ェノキシ］−酢酸：
【化６４】 段階１で、４−フルオロサリチル酸（実施例２７）が、４−クロロサリチル酸
の代わりに使用され；そして４−メチル−３−ニトロベンジルアミンが、４−ブ
ロモ−２−フルオロベンジルアミン・ヒドロクロリドの代わりに使用された以外
は、実施例１に規定されたものと類似の手段で、［５−フルオロ−２−（４−メ
チル−３−ニトロ−ベンジルカルバモイル）−フェノキシ］−酢酸を製造した：
融点１５９−１６０℃；Ｒｆ０．４８（ジクロロメタン中の２０％メタノール）
；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ１３．３７（ｂｒｓ，１Ｈ
），９．１２（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９２−７．８７（ｍ，２Ｈ）
，７．５８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１
Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈ
ｚ，１Ｈ），４．８９（ｓ，２Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），２．
４６（ｓ，３Ｈ）．ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚは、Ｃ１７Ｈ１５ＦＮ２Ｏ６と
計算された：３６２．３；実測値３６１．０（Ｍ−１）−。分析は、Ｃ１７Ｈ１ ５ ＦＮ２Ｏ６と計算された：Ｃ、５６．３６；Ｈ、４．１７；Ｎ，７．７３。実
測値Ｃ，５６．１８；Ｈ，４．２２；Ｎ、７．６０。
【０１１７】 （実施例３０） ［２−（４−ブロモ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−４，５−ジフル
オロ−フェノキシ］−酢酸：
【化６５】 ２，４，５−トリフルオロサリチル酸が、段階１で２，４−ジフルオロサリチ
ル酸の代わりに使用され；そして４−ブロモ−２−フルオロベンジルアミン・ヒ
ドロクロリドが、段階３で３−ニトロベンジルアミン・ヒドロクロリドの代わり
に使用された以外は、実施例２７に規定されたものと類似の手段で、［２−（４
−ブロモ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−４，５−ジフルオロ−フェ
ノキシ］−酢酸を製造した：融点１５６−１５８℃；Ｒｆ０．２６（ジクロロメ
タン中の２０％メタノール）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）
δ９．１１（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄｄ，Ｊ１＝１１．４Ｈ
ｚ，Ｊ２＝９．６Ｈｚ１Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ１＝９．６Ｈｚ，Ｊ２＝１．
８Ｈｚ，１Ｈ）７．４４−７．３４（ｍ，３Ｈ），４．８７（ｓ，２Ｈ），４．
４９（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）．ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚは、Ｃ１６Ｈ １１ ＢｒＦ３ＮＯ４と計算された：４１８．２；実測値４１７．０（Ｍ−１）− 。分析は、Ｃ１６Ｈ１１ＢｒＦ３ＮＯ４と計算された：Ｃ、４５．９６；Ｈ、２
．６５；Ｎ，３．３５。実測値Ｃ，４５．９６；Ｈ，２．６５；Ｎ、３．３５。
【０１１８】 （実施例３１） ［２−（４−ブロモ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−３，５−ジフル
オロ−フェノキシ］−酢酸：
【化６６】 ２，４，６−トリフルオロサリチル酸が、段階１で２，４−ジフルオロサリチ
ル酸の代わりに使用され；そして４−ブロモ−２−フルオロベンジルアミン・ヒ
ドロクロリドが、段階３で３−ニトロベンジルアミン・ヒドロクロリドの代わり
に使用された以外は、実施例２７に規定されたものと類似の手段で、［２−（４
−ブロモ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−３，５−ジフルオロ−フェ
ノキシ］−酢酸を製造した：融点１５８−１５９℃；分析は、Ｃ１６Ｈ１１Ｂｒ
Ｆ３ＮＯ４と計算された：Ｃ、４５．９６；Ｈ、２．６５；Ｎ，３．３５。実測
値Ｃ，４６．０５；Ｈ，２．６１；Ｎ、３．４５。
【０１１９】 （実施例３２） ［５−フルオロ−２−（３−ニトロ−ベンジルチオカルバモイル）−フェノキシ
］−酢酸：
【化６７】 段階１：［５−フルオロ−２−（３−ニトロ−ベンジルチオカルバモイル）−フ
ェノキシ］−酢酸エチルエステル： 窒素雰囲気下で炎で乾燥させたフラスコで、ピリジン（６．９ｍＬ）中の五硫
化リン（０．７７ｇ、１．７３ミリモル）の懸濁液を、［５−フルオロ−２−（
３−ニトロ−ベンジルカルバモイル）−フェノキシ］−酢酸エチルエステル（実
施例２７、１．３ｇ、３．４５ミリモル）で処理し、そして４時間、１１５℃に
加熱した。室温まで冷却した後、混合液を、水および酢酸エチルで希釈した。有
機層を、引き続いて２Ｎ ＨＣｌおよび飽和ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾
燥させ、濾過し、そして濃縮させた。暗いオレンジ色の固形物を、シリカゲルの
短いパッドを通して濾過し、そしてさらに濃縮して、［５−フルオロ−２−（３
−ニトロ−ベンジルチオカルバモイル）−フェノキシ］−酢酸エチルエステルを
、オレンジ色固形物（１．２ｇ、８９％）として得た：融点１１８℃；Ｒｆ０．
４３（ヘプタン中の４０％酢酸エチル）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３０
０ＭＨｚ）δ１０．７１（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，
Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）７．８３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７１−７
．６０（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｄｄ，Ｊ１＝１１．１Ｈｚ，Ｊ２＝２．４Ｈｚ
，１Ｈ），６．８７（ｄｔ，Ｊ１＝８．４Ｈｚ，Ｊ２＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）５．
０７（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，２Ｈ９，４．８９（ｓ，２Ｈ），４．１３（ｑ，Ｊ
＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），１．１７（ｔ，Ｊ＝５．７ｈｚ，３Ｈ）．ＥＳＩ−ＬＣ
／ＭＳ ｍ／ｚは、Ｃ１８Ｈ１７ＦＮ２Ｏ５Ｓと計算された：３９４．１；実測
値３９３．０（Ｍ＋１）＋。分析は、Ｃ１８Ｈ１７ＦＮ２Ｏ５Ｓと計算された：
Ｃ、５５．０９；Ｈ、４．３７；Ｎ，７．１４。実測値Ｃ，５４．９８；Ｈ，４
．３６；Ｎ、７．０８。
【０１２０】
【化６８】 段階２：［５−フルオロ−２−（３−ニトロ−ベンジルチオカルバモイル）−フ
ェノキシ］−酢酸： エタノール（４０ｍＬ）中の［５−フルオロ−２−（３−ニトロ−ベンジルチ
オカルバモイル）−フェノキシ］−酢酸エチルエステル（４．３９ｇ、１１．２
ミリモル）の懸濁液を、２Ｎ ＮａＯＨ（１１ｍＬ、２２．４ミリモル）で処理
した。４時間攪拌した後、エタノールのほとんどが、除去されるまで真空で、溶
液を濃縮し、そして混合液を、２Ｎ ＨＣｌでｐＨ１まで酸性化させた。酢酸
エチルで抽出した後、有機層を、ＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾
燥させ、濾過して、［５−フルオロ−２−（３−ニトロ−ベンジルチオカルバモ
イル）−フェノキシ］−酢酸（４．０ｇ、９８％）を、オフホワイト固形物とし
て得た：Ｒｆ０．２７（ジクロロメタン中の２０％メタノール）；１Ｈ ＮＭＲ
（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ１３．２３（ｓ，１Ｈ），１０．７９（ｔ
，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１１
（ｄｄｄ，Ｊ１＝８．３Ｈｚ，Ｊ２＝２．７Ｈｚ，Ｊ３＝１．２Ｈｚ，Ｈ），７
．８５（ｂｒｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ１＝８．９Ｈｚ
，Ｊ２＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０
３（ｄｄ，Ｊ１＝１１．４Ｈｚ，Ｊ２＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄｔ，
Ｊ１＝８．４Ｈｚ，Ｊ２＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０７ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，
２Ｈ），４．８３（ｓ，２Ｈ）．ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚは、Ｃ１６Ｈ１３ ＦＮ２Ｏ５Ｓと計算された：３６４．４；実測値３６３．０（Ｍ−１）−。分析
は、Ｃ１６Ｈ１３ＦＮ２Ｏ５Ｓと計算された：Ｃ、５２．７４；Ｈ、３．６０；
Ｎ，７．６９。実測値Ｃ，５２．６５；Ｈ，３．６２；Ｎ、７．５８。
【０１２１】 （実施例３３） ［２−（４−ブロモ−２−フルオロ−ベンジルチオカルバモイル）−５−フルオ
ロ−フェノキシ］−酢酸
【化６９】 ［５−フルオロ−２−（４−ブロモ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル）
−フェノキシ］−酢酸エチルエステル（実施例２８）が、段階１で［５−フルオ
ロ−２−（３−ニトロ−ベンジルカルバモイル）−フェノキシ］−酢酸エチルエ
ステルの代わりに使用された以外は、実施例３２に規定されたものと類似の手段
で、［２−（４−ブロモ−２−フルオロ−ベンジルチオカルバモイル）−５−フ
ルオロ−フェノキシ］−酢酸を製造した：融点１５４−１５７℃；Ｒｆ０．４６
（ジクロロメタン中の２０％メタノール）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３
００ＭＨｚ）δ１３．２９（ｂｒｓ，１Ｈ），１０．６６（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ
，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ１＝８．９Ｈｚ，Ｊ２＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７
．５２（ｄｄ，Ｊ１＝９．９Ｈｚ，Ｊ２＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）７．４６−７．３
６（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｄｄ，Ｊ１＝１１．３Ｈｚ，Ｊ２＝２．３Ｈｚ，１
Ｈ）６．８６（ｄｔ，Ｊ１＝８．４Ｈｚ，Ｊ２＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）４．９０（
ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ９，４．８１（ｓ，２Ｈ）．ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ ｍ
／ｚは、Ｃ１６Ｈ１２ＢｒＦ２ＮＯ３Ｓと計算された：４１５．０；実測値４１
６．０（Ｍ＋１）＋。分析は、Ｃ１６Ｈ１２ＢｒＦ２ＮＯ３Ｓと計算された：Ｃ
、４６．１７；Ｈ、２．９１；Ｎ，３．３７；Ｓ、７．７０；Ｂｒ、１９．２０
。実測値Ｃ，４６．１７；Ｈ，２．９０；Ｎ、３．３３；Ｓ、７．６２；Ｂｒ、
１９．３１。
【０１２２】 （実施例３４） ［４−ブロモ−２−（４−ブロモ−２−フルオロ−ベンジルチオカルバモイル）
−フェノキシ］−酢酸
【化７０】 ［４−ブロモ−２−（４−ブロモ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−
フェノキシ］−酢酸エチルエステル（実施例１９）が、段階１で［５−フルオロ
−２−（３−ニトロ−ベンジルカルバモイル）−フェノキシ］−酢酸エチルエス
テルの代わりに使用された以外は、実施例３２に規定されたものと類似の手段で
、［４−ブロモ−２−（４−ブロモ−２−フルオロ−ベンジルチオカルバモイル
）−フェノキシ］−酢酸を製造した：Ｒｆ０．３０（ジクロロメタン中の２０％
メタノール）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ１０．７８（
ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１ｈ），７．６８（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５
６−７．５１（ｍ，２Ｈ），７．４６−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｄ，
Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）４．８７（ｎｄｓ，２Ｈ），４．７６（ｓ，２Ｈ）．Ｅ
ＳＩ−ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚは、Ｃ１６Ｈ１２Ｂｒ２ＦＮＯ３Ｓと計算された：４
７４．９；実測値４７８（Ｍ＋３）＋。分析は、Ｃ１６Ｈ１２Ｂｒ２ＦＮＯ３Ｓ
と計算された：Ｃ、４０．２８；Ｈ、２．５３；Ｂｒ、３３．４９；Ｎ，２．９
４；Ｓ、６．７２。実測値Ｃ，４０．４２；Ｈ，２．５３；；Ｂｒ、３３．３１
；Ｎ、２．８４；Ｓ、６．６１。
【０１２３】 （実施例３５） ［２−（３−ニトロ−ベンジルチオカルバモイル）−４−トリフルオロメトキシ
−フェノキシ］−酢酸
【化７１】 ［２−（３−ニトロ−ベンジルカルバモイル）−４−トリフルオロメトキシ−
フェノキシ］−酢酸エチルエステル（実施例２６）が、段階１で［５−フルオロ
−２−（３−ニトロ−ベンジルカルバモイル−フェノキシ）−酢酸エチルエステ
ルの代わりに使用された以外は、実施例３２に規定されたものと類似の手段で、
［２−（３−ニトロ−ベンジルチオカルバモイル）−４−トリフルオロメトキシ
−フェノキシ］−酢酸を製造した：融点１５８−１６１℃；Ｒｆ０．４０（ジク
ロロメタン中の２０％メタノール）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｍ
Ｈｚ）δ１０．９５（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ９，８．２４（ｓ，１Ｈ），８
．１２（ｄｄ，Ｊ１＝７．８Ｈｚ，Ｊ２＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，
Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）７．５５（ｄ
，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ）５．０７（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），４．８１（
ｓ，２Ｈ）．ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚは、Ｃ１７Ｈ１３Ｆ３Ｎ２Ｏ６Ｓと計
算された：４３０．０４；実測値４３１．０（Ｍ＋１）＋。分析は、Ｃ１７Ｈ１ ３ Ｆ３Ｎ２Ｏ６Ｓと計算された：Ｃ、４７．４４；Ｎ，６．５１；Ｈ、３．０４
；Ｓ、７．４５。実測値Ｃ，４７．１６；Ｎ、６．３７；Ｈ，３．１１；Ｓ、７
．５８。
【０１２４】 （実施例３６） ［２−（４−ブロモ−２−フルオロ−ベンジルチオカルバモイル）−４，５−ジ
フルオロ−フェノキシ］−酢酸
【化７２】 ［４，５−ジフルオロ−２−（４−ブロモ−２−フルオロ−ベンジルカルバモ
イル）−フェノキシ］−酢酸エチルエステル（実施例３０）が、段階１で［５−
フルオロ−２−（３−ニトロ−ベンジルカルバモイル）−フェノキシ］−酢酸エ
チルエステルの代わりに使用された以外は、実施例３２に規定されたものと類似
の手段で、［２−（４−ブロモ−２−フルオロ−ベンジルチオカルバモイル）−
４，５−ジフルオロ−フェノキシ］−酢酸を製造した：融点２０６−２０９℃；
Ｒｆ０．５（ジクロロメタン中の２０％メタノール）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ
−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ１０．８（ｂｒｓ，１Ｈ），７．７０（ｄｔ，Ｊ１＝
９．３Ｈｚ，Ｊ２＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ１＝９．９Ｈｚ，
Ｊ２＝２．１Ｈｚ，１ｈ），７．４５−７．３０（ｍ，３Ｈ）４．８８（ｂｒｓ
，２Ｈ），４．７９（ｓ，２Ｈ）．ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚは、Ｃ１６Ｈ１ １ ＢｒＦ３ＮＯ３Ｓと計算された：４３４．２；実測値４３２．０、４３３．０
（Ｍ−２、Ｍ−１）−。分析は、Ｃ１６Ｈ１１ＢｒＦ３ＮＯ３Ｓと計算された：
Ｃ、４４．２６；Ｈ、２．５５；Ｎ，３．２３；Ｓ、７．３８。実測値Ｃ，４４
．４３；Ｈ，２．６４；Ｎ、３．１２；Ｓ、７．２３。
【０１２５】 （実施例３７） ［２−（４−ブロモ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−５−メタンスル
ホニル−フェノキシ］−酢酸
【化７３】 段階１：［２−（４−ブロモ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−５−メ
タンスルホニル−フェノキシ］−酢酸エチルエステル ５５℃で、氷酢酸（４４ｍＬ、０．１Ｍ）中の［２−（４−ブロモ−２−フル
オロ−ベンジルカルバモイル）−５−メチルスルファニル−フェノキシ］−酢酸
エチルエステル（実施例２４、２．０ｇ、４．３８ミリモル）の攪拌溶液に、過
ホウ酸ナトリウム（ＮａＢＯ３・４Ｈ２Ｏ、１６．９ｇ、１０９．６ミリモル）
を添加し、そして反応液を、一夜攪拌させた。その後、反応混合液を、室温に冷
却し、そして５０ｍＬの酢酸エチルで希釈した。有機層を、水（３×５０ｍＬ）
で、およびＮａＣｌ飽和水溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ ４ で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮させた。生じた油状物を、シリカゲ
ル（ジクロロメタン中の５％メタノール）の栓を通して精製した。濾液を、［２
−（４−ブロモ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−５−メタンスルホニ
ル−フェノキシ］−酢酸エチルエステルを、白色固形物（１．５６ｇ、７３％）
として得た：融点１４０−１４３℃；Ｒｆ０．１１（ヘプタン中の４０％酢酸エ
チル）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ９．０１（ｔ，Ｊ＝
６．２Ｈｚ，１Ｈ９，７．９２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６１−７．
５８（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３９−７．
３７（ｍ，２Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ９４．１８（ｑ，Ｊ＝
７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ），１．１９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，
３Ｈ）；分析は、Ｃ１９Ｈ１９ＢｒＦＮＯ６Ｓと計算された：Ｃ、４６．７３；
Ｈ、３．９２；Ｂｒ、１６．３６；Ｎ，２．８７；Ｓ、６．５７。実測値Ｃ，４
６．８５；Ｈ，３．８９；Ｂｒ、１６．４８；Ｎ、２．９８；Ｓ、６．４８。
【０１２６】
【化７４】 段階２：［２−（４−ブロモ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−５−メ
タンスルホニル−フェノキシ］−酢酸 ［２−（４−ブロモ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−５−メタンス
ルホニル−フェノキシ］−酢酸エチルエステルが、［２−（４−ブロモ−２−フ
ルオロ−ベンジルカルバモイル）−５−クロロ−フェノキシ］−酢酸エチルエス
テルの代わりに使用された以外は、実施例１に規定されたものと類似の手段で、
［２−（４−ブロモ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−５−メタンスル
ホニル−フェノキシ］−酢酸を製造して、［２−（４−ブロモ−２−フルオロ−
ベンジルカルバモイル）−５−メタンスルホニル−フェノキシ］−酢酸を白色固
形物として供した：融点１９３−１９４℃；Ｒｆ０．１９（塩化メチレン中の２
０％メタノール）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ９．１３
（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ９，７．９４ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６
１−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ９，７．４
０−７．３８（ｍ，２Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝６．０
Ｈｚ，２Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚは、Ｃ１７ Ｈ１５ＢｒＦＮＯ６Ｓと計算された：４５８．９８；実測値４６０．０（Ｍ＋１
）＋。分析は、Ｃ１７Ｈ１５ＢｒＦＮＯ６Ｓ・０．５Ｈ２Ｏと計算された：Ｃ、
４３．５１；Ｈ、３．４４；Ｎ，２．９８；Ｓ、６．８３。実測値Ｃ，４３．４
３；Ｈ，３．３４；Ｎ、２．９０；Ｓ、６．５９。
【０１２７】 （実施例３８） ［４−アミノ−２−（４−ブロモ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−フ
ェノキシ］−酢酸
【化７５】 ［２−（４−ブロモ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−４−ニトロ−
フェノキシ］−酢酸（１．１０ｇ、２．７６ミリモル）を、エチルアルコール（
４０ｍＬ、０．１Ｍ）に溶解させ、炭素上の１０％Ｐｄ（デグサ、０．１０ｇ）
で処理し、そして１２時間、水素のバルーン下に入れた。反応液を、セライトを
通して濾過し、そして濃縮して、粗固形物を得て、そしてそれを、ヘプタンおよ
び酢酸エチルから再還流させて、［４−アミノ−２−（４−ブロモ−２−フルオ
ロ−ベンジルカルバモイル）−フェノキシ］−酢酸（０．７９ｇ、６６％）を得
た：融点２０４℃（分解）；Ｒｆ０．１０（ジクロロメタン中の１０％メタノー
ル）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ９．１６（ｂｒｔ，Ｊ
＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１ｈ），７．４６−７
．１１（ｍ，５），４．９１（ｓ，２Ｈ），４．５７（ｂｒｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ
，２Ｈ）．ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚは、Ｃ１６Ｈ１４ＢｒＦＮ２Ｏ４と計算
された：３９６．０；実測値３９５．０（Ｍ−１）−。分析は、Ｃ１６Ｈ１４Ｂ
ｒＦＮ２Ｏ４と計算された：Ｃ、４８．３８；Ｈ、３．５５；Ｎ，７．０５。実
測値Ｃ，４８．０５；Ｈ，４．０２；Ｎ、６．９４。
【０１２８】 （実施例３９） ［２−（４−ブロモ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−４−メトキシ−
フェノキシ］−酢酸
【化７６】 段階１：［４−アミノ−２−（４−ブロモ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイ
ル）−フェノキシ］−酢酸アリルエステル： ［４−アミノ−２−（４−ブロモ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−
フェノキシ］−酢酸（０．６２ｇ、１．５６ミリモル）を、アリルアルコール（
１５ｍＬ、０．１Ｍ）に溶解させた。溶液を、７滴の濃Ｈ２ＳＯ４で処理し、そ
して４８時間、室温で攪拌した。反応液を、濃縮し、酢酸エチルに再溶解させ、
Ｈ２Ｏ、ＮａＣｌ飽和水溶液（３×）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、そ
して濾過した。濾液を、脱色用木炭で処理し、１０分間、煮沸し、室温に冷却し
、濾過し、そして濃縮した。粗固形物を、ヘプタンおよび酢酸エチルから再結晶
化させ、［４−アミノ−２−（４−ブロモ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイ
ル）−フェノキシ］−酢酸アリルエステルを、明るいオレンジ色固形物（０．１
３ｇ、２０％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ
８．９２（ｂｒｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４９−７．８０（ｍ，４Ｈ）
，６．８４（ｄ，＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｂｒｄｄ，Ｊ１＝８．７Ｈ
ｚ，Ｊ２＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），５．９５−５．７９（ｍ，１Ｈ），５．２９（
ｎｒｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ），５．１９（ｂｒｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１
Ｈ），４．９１（ｂｒｓ，１Ｈ），４．８３（ｂｒｓ，２Ｈ），４．６１（ｂｒ
ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）
【化７７】 段階２：［４−アセチルアミノ−２−（４−ブロモ−２−フルオロ−ベンジルカ
ルバモイル）−フェノキシ］−酢酸アリルエステル ［４−アミノ−２−（４−ブロモ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−
フェノキシ］−酢酸アリルエステル（０．１３ｇ、０．３０ミリモル）の溶液を
、ピリジン（０．０５ｍＬ、０．０５ｇ、０．６１ミリモル）と一緒にテトラヒ
ドロフラン（２ｍＬ、０．２Ｍ）に溶解させた。この混合液を、酢酸無水物（０
．１０ｍＬ、０．０９８ｇ、０．９５ミリモル）で処理する前に０℃に冷却した
。２４時間、室温で攪拌した後、反応混合液を、酢酸エチルで希釈し、そして引
き続いて、２Ｎ ＨＣｌ、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液、およびＮａＣｌ飽和水溶液
で洗浄した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、
［４−アセチルアミノ−２−（４−ブロモ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイ
ル）−フェノキシ］−酢酸アリルエステル（０．１２５ｇ、８７％）を得た：１ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ９．９５（ｂｒｓ，１Ｈ），８
．９４（ｂｒｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝２，７ｈｚ，１
Ｈ），８．９４（ｂｒｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝２．７
Ｈｚ，１Ｈ９，７．７４（ｄｄ，Ｊ１＝９．０Ｈｚ，Ｊ２＝３．０Ｈｚ，１Ｈ）
，７．４２−７．２４（ｍ，２Ｈ），７．２２−７．０２（ｍ，２Ｈ），５．８
８（ｍ，１Ｈ），５．３０（ｄｄ，Ｊ１＝１７．１Ｈｚ，Ｊ２＝１．８Ｈｚ，１
Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），４．６４（ｂｒｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），４
．５５（ｂｒｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ）。
【０１２９】
【化７８】 段階３：［４−アセチルアミノ−２−（４−ブロモ−２−フルオロ−ベンジルカ
ルバモイル）−フェノキシ］−酢酸： １，４−ジオキサン（８ｍＬ、０．０３Ｍ）中の１０％Ｈ２Ｏ中の［４−アセ
チルアミノ−２−（４−ブロモ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−フェ
ノキシ］−酢酸アリルエステル（０．１１４ｇ、０．２４ミリモル）の溶液を、
ピリジン（０．０５ｍＬ、０．６０ミリモル）および［（Ｃ６Ｈ５）３Ｐ］４Ｐ
ｄ（０．０１ｇ、３．６モル％）で処理し、６時間攪拌した。反応液を、酢酸エ
チルで希釈し、そして２Ｎ ＨＣｌ（３×）、Ｈ２Ｏ（２×）、ＮａＣｌ飽和水
溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ペプタンおよび酢酸エ
チルから再結晶化させて、［４−アセチルアミノ−２−（４−ブロモ−２−フル
オロ−ベンジルカルバモイル）−フェノキシ］−酢酸（０．０５５ｇ、５２％）
を、白色固形物として得た：融点２３５℃；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３
００ＭＨｚ）δ９．９３（ｂｒｓ，１Ｈ），９．１６（ｂｒｔ，１Ｈ），７．９
８（ｂｒｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｂｒｄｄ，Ｊ１＝９．０Ｈｚ
，Ｊ２＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４４−７．２０（ｍ，２Ｈ），７．２０−７
．００（ｍ，２Ｈ），４．８０（ｓ，２Ｈ），４．５４（ｂｒｄ，Ｊ＝４．５Ｈ
ｚ，２Ｈ），１．９９（ｓ，３Ｈ）。
【０１３０】 （実施例４０） ［２−（４−ブロモ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−５−トリフルオ
ロメチル−フェノキシ］−酢酸
【化７９】 ２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）−安息香酸が、段階１で２，４，
６−トリフルオロ安息香酸の代わりに使用された以外は、実施例３１に規定され
たものと類似の手段で、［２−（４−ブロモ−２−フルオロ−ベンジルカルバモ
イル）−４−トリフルオロメチル−フェノキシ］−酢酸を製造した：融点１６９
−１７０℃；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ９．１２（ｂｒ
ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ １Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５
４−７．３４（ｍ，５Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝５．７
Ｈｚ，２Ｈ）；分析は、Ｃ１７Ｈ１２ＢｒＦ４ＮＯ４と計算された：Ｃ、４５．
３６；Ｈ、２．６９；Ｎ，３．１１。実測値Ｃ，４５．５５；Ｈ，２．７６；Ｎ
、３．１２。
【０１３１】 実施例４１ ［４−アリルオキシ−２−（４−ブロモ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル
）−フェノキシ］−酢酸
【化８０】 段階１：５−アリルオキシ−２−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステル： メチル２，４−ジヒドロキシベンゾエート（８．６０ｇ、５１．２ミリモル）
を、アセトン（１２５ｍＬ、０．４Ｍ）に溶解させ、その後Ｋ２ＣＯ３（２７．
２ｇ、１９６．８ミリモル）および臭化アリル（６．０ｍＬ、８．３９ｇ、６９
．３ミリモル）で処理した。反応液を、２０時間、６０℃で加熱し、その後２Ｎ
ＨＣｌでｐＨ１−２に酸性化して、Ｅｔ２Ｏ（４×）で抽出した。合せた抽出
液を、ＮａＣｌ飽和水溶液（２×）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し
、そして濃縮して、５−アリルオキシ−２−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステ
ルを、粗黄色油状物（６．１１ｇ、５７％）として得た：IH ＮＭＲ（ＤＭＳＯ
-ｄ６，３００ＭＨｚ）δ10.74（ｓ，１Ｈ），7.69（d，Ｊ＝8.4Ｈｚ，1Ｈ），6
.55-6.51（ｍ，2Ｈ），6.08-5.94（ｍ，1Ｈ），7.69（ｄ，Ｊ＝8.4Hz，1Ｈ），6
.55-6.51（ｍ，2Ｈ），6.08-5.94（ｍ，1Ｈ），5.38（ｄｄ，Ｊ1＝1.8Ｈｚ，Ｊ
２＝16.8Ｈｚ，2Ｈ），4.61（ｄ，Ｊ＝5.4Ｈｚ，2Ｈ），3.81（ｓ，3Ｈ）。
【０１３２】
【化８１】 段階２：２−ヒドロキシ−５−プロポキシ−安息香酸： ５−アリルオキシ−２−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステル（６．１０ｇ、
２９．３０ミリモル）を、エタノール（２５．０ｍＬ、１．２Ｍ）に溶解させた
。この溶液を、ＮａＯＨ水溶液（７５ｍＭ、１．３３Ｍ、１００ミリモル）で処
理し、そして４８時間、室温で攪拌した。反応液を、濃ＨＣｌでｐＨ１−２に酸
性化し、そして酢酸エチル（４×）で抽出させた。合せた有機抽出液を、Ｈ２Ｏ
（２×）、ＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そ
して濃縮して、２−ヒドロキシ−５−プロポキシ−安息香酸（５．３０ｇ、９１
％）を、光沢のある黄色固形物として得た：分析は、Ｃ１０Ｈ１０Ｏ４と計算さ
れた。Ｃ，６１．８５；Ｈ，５．１９。実測値Ｃ，６２．０６；Ｈ，５．２７。
【０１３３】
【化８２】 段階３：［４−アリルオキシ−２−（４−ブロモ−２−フルオロ−ベンジルカル
バモイル）−フェノキシ］−酢酸 ５−アリルオキシ−２−ヒドロキシ−安息香酸が、４−クロロサリチル酸の代
わりに使用された以外は、実施例１に規定されたものと類似の手段で、［４−ア
リルオキシ−２−（４−ブロモ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−フェ
ノキシ］−酢酸を製造した。IH ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ６，３００ＭＨｚ）δ１
３．３３（ｂｒｓ，１Ｈ），９．０３（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８３
（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），４
．８５（ｓ，２Ｈ），４．６１（ｄｄ，Ｊ１＝１．５Ｈz，Ｊ２＝５．４Ｈｚ，
２Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ．ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚは
、Ｃ１９Ｈ１７ＢｒＦＮＯ５と計算された：４３７．０；実測値４３０．０（Ｍ
＋１）＋。分析は、Ｃ１９Ｈ１７ＢｒＦＮＯ５と計算された：Ｃ、５２．０７；
Ｈ、３．９１；Ｎ，３．２０。実測値Ｃ，５２．１２；Ｈ，３．９５；Ｎ、３．
１９。
【０１３４】 （実施例４２） ［２−（４−ブロモ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−４−ヒドロキシ
−フェノキシ］−酢酸
【化８３】 １，４−ジオキサン水溶液（１０ｍＬ、９５％１，４−ジオキサン）中の［４
−アリルオキシ−２−（４−ブロモ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−
フェノキシ］−酢酸エチルエステル（１．０２ｇ、２．４０ミリモル）およびＰ
ｄ（Ｐｈ３）４（１５ｍｇ、１．４モル％）の溶液を、滴下手段で、ピロリジン
（０．４５ｍＬ、５．３９ミリモル）で処理した、室温で２時間攪拌した後、溶
液を、酢酸エチルで希釈し、そして１０％ＨＣｌ、ＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し
、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。生じた粗固形物を、ペプ
タンおよび酢酸エチルから再結晶化させて、［４−ヒドロキシ−２−（４−ブロ
モ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−フェノキシ］−酢酸エチルエステ
ル（０．７８０ｇ、７６％）を、白色固形物として得た。
【０１３５】
【化８４】 段階２：［４−ヒドロキシ−２−（４−ブロモ−２−フルオロ−ベンジルカルバ
モイル）−フェノキシ］−酢酸 エタノール（１０ｍＬ、０．１８Ｍ）中の［４−ヒドロキシ−２−（４−ブロ
モ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−フェノキシ］−酢酸エチルエステ
ル（０．７７３ｇ、１．８３ミリモル）の溶液を、０℃に冷却し、そしてＫＯＨ
（５ｍＬ、１．２５Ｍ）で処理し、そして室温まで加温した。この溶液を、ｐＨ
１−２に酸性化し、酢酸エチルで希釈し、そしてＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄した
。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、［４−ヒドロ
キシ−２−（４−ブロモ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−フェノキシ
］−酢酸を、白色結晶性固形物として得た：融点２４４（分解）；IH ＮＭＲ（
ＤＭＳＯ-ｄ６，３００ＭＨｚ）δ１０．１４（ｂｒｓ，１Ｈ），８．９７（t，
Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄｄ，Ｊ１＝８．４Ｈｚ，Ｊ２＝０．３Ｈ
ｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ２＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３７−７．２６（
ｍ，２Ｈ），６．４６（ｄｄ，Ｊ１＝８．７Ｈｚ，Ｊ２＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），
６．４０（ｓ，１Ｈ），４．７７（ｓ，２Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ
，２Ｈｚ）。分析は、Ｃ１６Ｈ１３ＢｒＦＮＯ５と計算された。Ｃ，４８．２６
；Ｈ，３．２９；Ｎ、３．５２。実測値Ｃ，４８．１９；Ｈ，３．５２；Ｎ，３
．３２。
【０１３６】 （実施例４３） ［２−（４−ブロモ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−４−プロポキシ
−フェノキシ］−酢酸
【化８５】 ２−ヒドロキシ−５−プロポキシ−安息香酸が、段階１で４−クロロサリチル
酸の代わりに使用された以外は、実施例１に規定されたものと類似の手段で、［
２−（４−ブロモ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−４−プロポキシ−
フェノキシ］−酢酸を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ４、３００ＭＨｚ
）δ。ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚは、Ｃ１９Ｈ１９ＢｒＦＮＯ５と計算された
：４３９．０；実測値４４０．０（Ｍ＋１）＋。
【０１３７】 （実施例４４） ［２−（２−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−４−プロポキシ−フェノキシ
］−酢酸
【化８６】 段階１：［４−プロピルオキシ−２−（２−フルオロ−ベンジルカルバモイル）
−フェノキシ］−酢酸エチルエステル エタノール（１５０ｍＬ）および酢酸エチル（５ｍＬ）中の［４−アリルオキ
シ−２−（４−ブロモ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−フェノキシ］
−酢酸エチルエステル（０．９９８ｇ、２．３５ミリモル）の溶液を、脱気させ
、そして窒素雰囲気下に置いた。白金触媒（１０％Ｐｄ−ｃ、デグサ）を添加し
、そしてフラスコを、吸出し、そして水素（バルーン）で処理した。一夜攪拌し
た後、溶液を、シリカゲルのパッドを通して濾過させ、そしてメタノールで洗浄
した。その溶液を濃縮した後、粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィ
ーによって精製して、［４−プロピルオキシ−２−（２−フルオロ−ベンジルカ
ルバモイル）−フェノキシ］−酢酸エチルエステルを得た。
【０１３８】
【化８７】 段階２：［４−プロピルオキシ−２−（２−フルオロ−ベンジルカルバモイル）
−フェノキシ］−酢酸 エタノール（２０ｍＬ）中の［４−プロピルオキシ−２−（フルオロ−ベンジ
ルカルバモイル）−フェノキシ］−酢酸エチルエステルの溶液を、０℃まで冷却
し、そしてＫＯＨ水溶液（７．５ｍＬ、１．２５Ｍ）で処理し、そして室温に加
温した。溶液を、ｐＨ１−２に酸性化し、酢酸エチルで希釈し、そしてＮａＣｌ
飽和水溶液で洗浄した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃
縮して、［４−ヒドロキシ−２−（４−ブロモ−２−フルオロ−ベンジルカルバ
モイル）−フェノキシ］−酢酸を、白色結晶性固形物として得た：１H ＮＭＲ
（ＤＭＳＯ-ｄ６，３００ＭＨｚ）δ１３．３４（ｂｒｓ，１Ｈ），９．０３（
ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄｄ，Ｊ１＝９Ｈｚ，Ｊ２＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．
４０−７．１２（ｍ，４Ｈ），６．６２（ｓ，２Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），
４．５４（ｓ，２Ｈ），３．９６（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）１．７８−１．
６３（ｍ，２Ｈ），０．９８−０．９１（ｍ，３Ｈ）。
【０１３９】 （実施例４５） ［２−（４−ブロモ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−５−フルオロ−
４−メチル−フェノキシ］−酢酸
【化８８】 段階１：１−フルオロ−５−メトキシ−２−メチル−４−ニトロ−ベンゼン ナルジーン容器中の窒素下で、ピリジン（１７．１ｍＬ、３．２Ｍ、−７０℃
）の攪拌溶液を、ＨＦ−ピジリン（５１．９１ｍＬ）で滴下で処理した。次に、
５−メトキシ−２−メチル−４−ニトロ−フェニルアミン（１０．０ｇ、５４．
９ミリモル）を添加し、続いて硝酸ナトリウム（６．４ｇ、９２．７６ミリモル
）を添加した。ドライアイス／アセトン浴を取除き、そして反応液を、室温まで
加温させた。その後、溶液を、２時間（または窒素発生が停止するまで）、６０
℃で加熱した。室温まで冷却した後、ナルジーン容器を、氷浴に入れ、そして３
７５ｍＬの水を、その溶液にゆっくりと加えた。生じた有機沈殿物を、吸引濾過
により収集し、そして２５０ｍＬの水で洗浄した。シリカゲルフラッシュクロマ
トグラフィー（ヘプタン中の３０％酢酸エチル）を介した固形物の精製で、１−
フルオロ−５−メトキシ−２−メチル−４−ニトロ−ベンゼン（７．６９ｇ、７
６％）を、明るいオレンジ色固形物として得た：融点７１−７４℃；Ｒｆ０．５
６（ヘプタン中の３０％酢酸エチル）；１H ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨ
ｚ）δ７．８２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈ
ｚ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，３Ｈ）；
ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚは、Ｃ８Ｈ８ＦＮＯ３と計算された：１８５．１；
実測値１８６．０（Ｍ＋１）＋。分析は、Ｃ８Ｈ８ＦＮＯ３と計算された：Ｃ、
５１．９０；Ｈ、４．３６。実測値Ｃ，５２．１１；Ｈ，４．４７。
【０１４０】
【化８９】 段階２：４−フルオロ−２−メトキシ−５−メチル−フェニルアミン： エタノール（３００ｍＬ、０．１Ｍ）中の１−フルオロ−５−メトキシ−２−
メチル−４−ニトロ−ベンゼン（５．５ｇ、２９．３ミリモル）および１０％Ｐ
ｄ−Ｃ（１．５６ｇ）の溶液を、１気圧で水素化させた。一夜攪拌した後、溶液
を、溶出剤として４００ｍＬのエタノールを用いたシリカゲルのパッドを通して
流した。濾液を、減圧下で濃縮して、４−フルオロ−２−メトキシ−５−メチル
−フェニルアミン（４．５ｇ、９９％）を、光沢のある紫色固形物として得た：
融点１０８−１１０℃；Ｒｆ０．３５（ヘプタン中の３０％酢酸エチル）；１H
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ６，３００ＭＨｚ）δ６．６２（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ
，１Ｈ），６．４３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），２
．０２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，３Ｈ）；ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚは、Ｃ８Ｈ １０ ＦＮＯと計算された：１５５．１；実測値１５６．０（Ｍ＋１）＋。分析は
、Ｃ８Ｈ１０ＦＮＯと計算された：Ｃ、６１．９２；Ｈ、６．５０。実測値Ｃ，
６１．６４；Ｈ，６．５３。
【０１４１】
【化９０】 段階３：１−ブロモ−４−フルオロ−２−メトキシ−５−メチル−ベンゼン： 氷浴中の１８０ｍＬのＨＢｒ中の４−フルオロ−２−メトキシ−５−メチル−
フェニルアミン（２５．７５ｇ、０．１７ミリモル）の懸濁液を、硝酸ナトリウ
ムの溶液（１２．６ｇ、０．１８モル、３．６Ｍ）で滴下で処理した。茶色の気
体を排気し、そして反応液の温度が観察され、その結果、内部温度は、１０℃よ
り上に上昇しなかった。同時に、６．５ｍＬのＨＢｒ（４８％、１３．９Ｍ）中
のＣｕＢｒ（１３．１ｇ、０．０９モル）の懸濁液を、１１０℃に加熱した。次
に、０℃にある溶液を、攪拌中のＣｕＢｒ懸濁液にゆっくりと（２０分の期間か
けて）注いだ。合せた反応混合液を、１１０°で、２．５時間加熱した。室温に
冷却した後、溶液を、酢酸エチルで希釈し、そして硫酸水溶液（５０％ｖ／ｖ）
で処理した。有機層を分離し、そして順に、水、硫酸、水、１．２５Ｍ ＮａＯ
Ｈ水、およびＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥さ
せ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。生じた溶液を、シリカゲルフラッシュク
ロマトグラフィー（ヘプタン中の５％酢酸エチル）を介して精製して、１−ブロ
モ−４−フルオロ−２−メトキシ−５−メチル−ベンゼン（１７．１ｇ、４７％
）を、透明な液体として得た：Ｒｆ０．７０（ヘプタン中の３０％酢酸エチル）
；１H ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ７．３４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ
，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），
２．１８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，３Ｈ）；分析は、Ｃ８Ｈ８ＢｒＦＯと計算され
た：Ｃ、４３．８６；Ｈ、３．６８；Ｂｒ、３６．４８。実測値Ｃ，４４．０１
；Ｈ，３．６８；Ｂｒ、３６．５７。
【０１４２】
【化９１】 段階４：４−フルオロ−２−メトキシ−５−メチル−ベンゾニトリル： ＤＭＦ（１００ｍＬ、０．２Ｍ）中の１−ブロモ−４−フルオロ−２−メトキ
シ−５−メチル−ベンゼン（５．０ｇ、２２．８ミリモル）の溶液を、ＣｕＣＮ
（４．７ｇ、５２．５ミリモル）で処理した。還流コンデンサーを具備して、反
応液を、２０時間、１６０℃まで加熱した。室温に冷却した後、溶液を、２Ｌエ
ルレンマイヤーフラスコに注いだ。酢酸エチル（４００ｍＬ）、ＬｉＣｌ飽和水
溶液（１００ｍＬ）、１Ｎ ＨＣｌ（１００ｍＬ）、１１ｇの塩化鉄（ＩＩＩ）
・６水和物および１５ｍＬの濃ＨＣｌを、その溶液に添加した。この緑色の混合
物を、２時間（またはエマルジョンが分解するまで）、７０℃で加熱した。室温
まで冷却した後、混合液を、分離漏斗に注ぎ、そして酢酸エチル（総計６００ｍ
Ｌ）で抽出した。合せた有機物を、１Ｎ ＨＣｌ（２００ｍＬ）、ＬｉＣｌ飽和
水溶液（２×２００ｍＬ）そしてＮａＣｌ飽和水溶液（１００ｍＬ）で洗浄した
。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。生じ
た粉末を、酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶解させ、そしてＬｉＣｌ飽和水溶液（３
×３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮
して、４−フルオロ−２−メトキシ−５−メチル−ベンゾニトリル（３．２５ｇ
、８６％）を、ベージュ色粉末として得た：融点９９−１０１℃；Ｒｆ０．５３
（ヘプタン中の３０％酢酸エチル）；１H ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ
）δ７．３９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ
，１Ｈ），３．８９（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，３Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ）；分
析は、Ｃ９Ｈ８ＦＮＯと計算された：Ｃ、６５．４５；Ｈ、４．８８。実測値Ｃ
，６５．１７；Ｈ，４．９７。
【０１４３】
【化９２】 段階５：４−フルオロ−２−メトキシ−５−メチル−安息香酸 ２Ｎ ＮａＯＨ（３００ｍＬ、０．０６Ｍ）中の４−フルオロ−２−メトキシ
−５−メチル−ベンゾニトリル（３．０ｇ、１８．２ミリモル）の溶液を、１９
時間、９０℃に加熱した。その後、沈殿を、濾過して、０．８６ｇの４−フルオ
ロ−２−メトキシ−５−メチル−ベンゾニトリルを回収した。水層を、濃ＨＣｌ
を使用してｐＨ１に酸性化した。曇った水層を、酢酸エチル（２×２５０ｍＬ）
で抽出した。合せた有機物を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下
で濃縮して、４−フルオロ−２−メトキシ−５−メチル−安息香酸を、白色粉末
（２．２８ｇ、回収された出発材料に基づいて９６％）として得た：融点１２５
−１２７℃；Ｒｆ０．１５（ヘプタン中の４０％酢酸エチル）；１H ＮＭＲ（
ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ１０．２０（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝９
．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｓ，
３Ｈ），２．２５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，３Ｈ）；ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ
は、Ｃ９Ｈ９ＦＯ３と計算された：１８４．１；実測値１８５．０（Ｍ＋１）＋ 。分析は、Ｃ９Ｈ９ＦＯ３と計算された：Ｃ、５８．７０；Ｈ、４．９３。実測
値Ｃ，５８．５８；Ｈ，４．９７。
【０１４４】
【化９３】 段階６：Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロ−ベンジル）−４−フルオロ−２−メ
トキシ−５−メチル−ベンズアミド 窒素の乾燥雰囲気下で、ジクロロメタン（１６ｍＬ、０．５Ｍ）中の４−フル
オロ−２−メトキシ−５−メチル−安息香酸（１．１９ｇ、６．４７ミリモル）
の溶液を、０℃で、塩化オキサリル（１．７ｍＬ、１９．４ミリモル）および１
滴のＤＭＦで処理した。混合液を、室温まで徐々に加温させ、そしてその後、濃
縮して、黄色粉末を得た。粉末を、ジクロロメタン（１６ｍＬ、０．５Ｍ）に溶
解させた。０℃である攪拌溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（２．８ｍＬ、
１６．２ミリモル）を添加し、続いて４−ブロモ−２−フルオロベンジルアミン
・ヒドロクロリド塩（２．３４ｇ、９．７１ミリモル）を添加した。窒素下で攪
拌しながら、混合液を、室温まで徐々に加温させた。２１時間後、反応液を、引
き続き１Ｎ ＨＣｌ（３×５０ｍＬ）およびＮａＣｌ飽和水溶液（５０ｍＬ）で
洗浄した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、Ｎ−
（４−ブロモ−２−フルオロ−ベンジル）−４−フルオロ−２−メトキシ−５−
メチル−ベンズアミド（２．３３ｇ、９７％）を、茶色油状物として得た、そし
てそれを、さらに精製することなしに使用した。Ｒｆ０．４０（ヘプタン中の３
０％酢酸エチル）；１H ＮＭＲ（ＣＤＣ１３、３００ＭＨｚ）δ８．１７（ｂ
ｄｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３３−７．２２（
ｍ，３Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｄ，Ｊ＝６
．３Ｈｚ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｂｄｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ
，３Ｈ）。
【０１４５】
【化９４】 段階７：Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロ−ベンジル）−４−フルオロ−５−メ
チル−ベンズアミド 酢酸（６０ｍＬ、０．１１Ｍ）中のＨＢｒの２５％溶液中のＮ−（４−ブロモ
−２−フルオロ−ベンジル）４−フルオロ−２−メトキシ−５−メチル−ベンズ
アミド（２．３２ｇ、６．５１ミリモル）の攪拌懸濁液に、還流コンデンサーを
具備させ、そして３．５時間、１２０℃まで加熱した。混合液を、冷却させ、そ
してＮａＣｌ飽和水溶液（５０ｍＬ）および酢酸エチル（５０ｍＬ）を添加した
。層を、分離させ、そして有機層を収集した。水層を、酢酸エチル（２×５０ｍ
Ｌ）で抽出した。合せた有機物を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃
縮して、オレンジ色粉末を得た。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘ
プタン中の３０％酢酸エチル）を介した固形物の精製で、Ｎ−（４−ブロモ−２
−フルオロ−ベンジル）−４−フルオロ−２−ヒドロキシ−５−メチル−ベンズ
アミド（１．６９、７３％）を、白色粉末として得た：融点１４９−１５０℃；
Ｒｆ０．５１（ヘプタン中の３０％酢酸エチル）１H ＮＭＲ（ＣＤＣ１３、３
００ＭＨｚ）δ１２．２０（ｄ、Ｊ＝１．５，１Ｈ），７．３０−７．２９（ｍ
，２Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６
．６４（ｄ，Ｊ＝１０．８，１Ｈ），６．４８（ｂｄｓ，１Ｈ），４．６２（ｄ
，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ ｍ／
ｚは、Ｃ１５Ｈ１２ＢｒＦ２ＮＯ２と計算された：３５５．０；実測値３５４．
０（Ｍ−１）−。分析は、Ｃ１５Ｈ１２ＢｒＦ２ＮＯ２と計算された：Ｃ、５０
．５８；Ｈ、３．４０；Ｎ，３．９３。実測値Ｃ，５０．６５；Ｈ，３．４７；
Ｎ，３．８７。
【０１４６】
【化９５】 段階８：［２−（４−ブロモ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−５−フ
ルオロ−４−メトキシ−フェノキシ］−酢酸エチルエステル アセトン（２４ｍＬ、０．２Ｍ）中のＮ−（４−ブロモ−２−フルオロ−ベン
ジル）−４−フルオロ−２−ヒドロキシ−５−メチル−ベンズアミド（１．６９
ｇ、４．７６ミリモル）の攪拌溶液を、アセトン（２４ｍＬ、０．２Ｍ）中のＫ ２ ＣＯ３水溶液（３．６ｍＬ、２Ｍ、７．１２ミリモル）およびブロモ酢酸エチ
ル（０．６３ｍＬ、５．６９ミリモル）で処理し、そして２．５時間、５０℃に
加熱された。室温に冷却した後、溶液を、濃縮し、２Ｎ ＨＣｌでｐＨ１−２に
酸性化し、そして酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、そして５０ｍＬのＮａＣ
ｌ飽和水溶液で洗浄した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして
濃縮して、［２−（４−ブロモ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−５−
フルオロ−４−メトキシ−フェノキシ］−酢酸エチルエステル（１．９５、９３
％）を、白色固形物として得た：融点１２８−１２９℃；Ｒｆ０．４２（ヘプタ
ン中の３０％酢酸エチル）；１H ＮＭＲ（ＣＤＣ１３、３００ＭＨｚ）δ８．
７９（ｄｂｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ
），７．３４（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．２３（ｍ，１Ｈ）
，７．２１（ｔ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，
１Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ）．４．６５（ｓ，２Ｈ），４．
２８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．２３（ｂｄｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，３Ｈ
），１．３０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；分析は、Ｃ１９Ｈ１８ＢｒＦ２Ｎ
Ｏ４と計算された：Ｃ、５１．６０；Ｈ、４．１０；Ｎ，３．１７。実測値Ｃ，
５１．６５；Ｈ，４．１９；Ｎ、３．１０。
【０１４７】
【化９６】 段階９：［２−（４−ブロモ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−５−フ
ルオロ−４−メチル−フェノキシ］−酢酸 エタノール（８．１ｍＬ、０．２Ｍ）中の［２−（４−ブロモ−２−フルオロ
−ベンジルカルバモイル）−５−フルオロ−４−メチル−フェノキシ］−酢酸エ
チルエステル（０．７２ｇ、１．６２ミリモル）の攪拌溶液を、氷浴に入れ、そ
してＮａＯＨ水溶液（１．２５Ｍ、７．８ｍＬ、９．７３ミリモル）で処理した
。溶液を、室温まで加熱させ、そして２時間後、混合液を、減圧下で濃縮し、酢
酸エチルで希釈し、そして２Ｎ ＨＣｌ（１０ｍL）で処理した。分離有機層を
、ＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し
、そして濃縮して、［２−（４−ブロモ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル
）−５−フルオロ−４−メチル−フェノキシ］−酢酸（０．６６ｇ、９８％）を
、白色固形物として得た：融点１６９℃；Ｒｆ０．２２（ジクロロメタン中の２
０％メタノール）；１H ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ９．００
（ｂｄｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），
７．４９（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３９−７．３３（ｍ，２Ｈ），７
．０４（ｄｄ，Ｊ１＝１１．４Ｈｚ，Ｊ２＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８４（ｄ
，Ｊ＝１．８Ｈｚ，２Ｈ），４．４８（ｂｄｓ，２Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ）
；ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚは、Ｃ１７Ｈ１４ＢｒＦ２ＮＯ４と計算された：
４１３．０；実測値４１２（Ｍ−１）−。分析は、Ｃ１７Ｈ１４ＢｒＦ２ＮＯ４ と計算された：Ｃ、４９．３０；Ｈ、３．４１；Ｎ，３．３８。実測値Ｃ，４９
．３２；Ｈ，３．４３；Ｂｒ、３．３２。
【０１４８】 （実施例４６） ［２−（４−ブロモ−２−フルオロ−ベンジルチオカルバモイル）−５−フルオ
ロ−４−メチル−フェノキシ］−酢酸
【化９７】 段階１：［２−（４−ブロモ−２−フルオロ−ベンジルチオカルバモイル）−５
−フルオロ−４−メチル−フェノキシ］−酢酸エチルエステル ピリジン（３．７ｍＬ、０．５Ｍ）中の［２−（４−ブロモ−２−フルオロ−
ベンジルカルバモイル）−５−フルオロ−４−メチル−フェノキシ］−酢酸エチ
ルエステル（０．８１６ｇ、１．８３ミリモル）の攪拌溶液を、五硫化リン（０
．４１ｇ、０．９２ミリモル）で処理し、そして３時間、１１５℃まで加熱した
。反応液を、室温まで冷却させ、酢酸エチルで希釈し、そして引き続き１Ｎ Ｈ
ＣｌおよびＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ
、濾過し、そして減圧下で濃縮した。得られた茶色油状物を、最小量の塩化メチ
レンに溶解させ、そして溶出剤としてヘプタン中の４０％酢酸エチルを用いてシ
リカゲルの栓を通して流した。濾液を、濃縮して、［２−（４−ブロモ−２−フ
ルオロ−ベンジルチオカルバモイル）−５−フルオロ−４−メチル−フェノキシ
］−酢酸エチルエステル（０．７５ｇ、８９％）を、黄色固形物として得た：融
点９８−１００℃；Ｒｆ０．４５（ヘプタン中の３０％酢酸エチル）；１H Ｎ
ＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ１０．４５（ｂｓ，１Ｈ），８．２６
（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．
２６−７．２３（ｍ，２Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），５．
０８（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），４．６７（ｓ，３Ｈ），４．２０（ｑ，Ｊ
＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．２３（ｓ，２Ｈ），１．２７（ｄｔ，Ｊ１＝６．８
Ｈｚ，Ｊ２＝０．６Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１４９】
【化９８】 段階２：［２−（４−ブロモ−２−フルオロ−ベンジルチオカルバモイル）−５
−フルオロ−４−メチル−フェノキシ］−酢酸 エタノール（７．６ｍＬ、０．２Ｍ）中の［２−（４−ブロモ−２−フルオロ
−ベンジルチオカルバモイル）−５−フルオロ−４−メチル−フェノキシ］−酢
酸エチルエステル（０．７９ｇ、１．５３ミリモル）の攪拌溶液を、実施例４５
、段階９に類似の形態で、水性ＮａＯＨ（２Ｎ、７．４ｍＬ、９．１５ミリモル
）で処理して、［２−（４−ブロモ−２−フルオロ−ベンジルチオカルバモイル
）−５−フルオロ−４−メチル−フェノキシ］−酢酸（０．６５ｇ、９８％）を
、黄色固形物として得た：融点１６２−１６４℃；Ｒｆ０．４１（塩化メチレン
中の２０％メタノール）；１H ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ１
０．６４（ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ
）、７．５２（ｄｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ，Ｊ２＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４５−
７．３６（ｍ、２Ｈ），７．００（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８９（
ｂｄｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），４．７８（ｓ、２Ｈ）、２．１５（ｄ、Ｊ＝
１．２Ｈｚ，３Ｈ）； ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚは、Ｃ１７Ｈ１４ＢｒＦ２ＮＯ３Ｓと計算された：
４２８．９８；実測値４２８．０（Ｍ−１）−。分析は、Ｃ１７Ｈ１４ＢｒＦ２ ＮＯ３Ｓと計算された：Ｃ、４７．４５；Ｈ、３．２８；Ｎ，３．２６；Ｓ，７
．４５。実測値Ｃ，４７．５４；Ｈ，３．１９；Ｂｒ、３．１１；Ｓ，７．３３
。
【０１５０】 （実施例４７） ［２−（３−ニトロ−ベンジルカルバモイル）−５−フルオロ−４−メチル−フ
ェノキシ］−酢酸
【化９９】 ２，３−ニトロベンジルアミン・ヒドロクロリド塩が、段階６で４−ブロモ−
２−フルオロベンジルアミン・ヒドロクロリド塩の代わりに使用された以外は、
実施例４５に規定されたものと類似の手段で、［５−フルオロ−４−メチル−２
−（３−ニトロ−ベンジルカルバモイル）−フェノキシ］−酢酸を製造した：融
点１７７−１７９℃；Ｒｆ０．２８（ジクロロメタン中の２０％メタノール）； １ H ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ９．１４（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈ
ｚ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄｄ，Ｊ１＝８．４Ｈｚ，Ｊ２ ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７９−７．７５（ｍ，２Ｈ），７．６０（ｔ，１Ｈ
），７．０４（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．８７（ｓ，２Ｈ），４．６２
（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，２Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ
ｍ／ｚは、Ｃ１７Ｈ１５ＦＮ２Ｏ６と計算された：３６２．１；実測値３６３．
０（Ｍ＋１）＋。分析は、Ｃ１７Ｈ１５ＦＮ２Ｏ６と計算された：Ｃ、５６．３
６；Ｈ、７．７３；Ｎ，４．１７。実測値Ｃ，５６．４５；Ｈ，７．６４；Ｎ，
４．１９。
【０１５１】 （実施例４８） ［２−（３−ニトロ−ベンジルチオカルバモイル）−５−フルオロ−４−メチル
−フェノキシ］−酢酸
【化１００】 ［５−フルオロ−４−メチル−２−（３−ニトロ−ベンジルカルバモイル）−
フェノキシ］−酢酸エチルエステルが、段階１で［２−（４−ブロモ−２−フル
オロ−ベンジルカルバモイル）−５−フルオロ−４−メチル−フェノキシ］−酢
酸エチルエステルの代わりに使用された以外は、実施例４５に規定されたものと
類似の手段で、［５−フルオロ−４−メチル−２−（３−ニトロ−ベンジルチオ
カルバモイル）−フェノキシ］−酢酸を製造した：融点１３７−１３９℃；Ｒｆ ０．２９（ジクロロメタン中の２０％メタノール）；１H ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−
ｄ６，３００ＭＨｚ）δ１０．８１（ｂｄｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），
８．１２（ｄｄ，Ｊ１＝７．８Ｈｚ，Ｊ２＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．８４（ｄ
，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６５−７．６０（ｍ，２Ｈ），６．９９（ｄ，
Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｂｄｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，２Ｈ），４．
７９（３，２Ｈ），２．１５（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，３Ｈ）；ＥＳＩ−ＬＣ／Ｍ
Ｓ ｍ／ｚは、Ｃ１７Ｈ１５ＦＮ２Ｏ５Ｓと計算された：３７８．１；実測値３
７７．０（Ｍ−１）−。分析は、Ｃ１７Ｈ１５ＦＮ２Ｏ５Ｓと計算された：Ｃ、
５３．９６；Ｈ、４．００；Ｎ，７．４；Ｓ、８．４７。実測値Ｃ，５３．９７
；Ｈ，４．０２；Ｎ，７．３３；Ｓ，８．４０。
【０１５２】 （実施例４９） ［４−ブロモ−５−フルオロ−２−（３−ニトロ−ベンジルカルバモイル）−フ
ェノキシ］−酢酸
【化１０１】 段階１：５−ブロモ−４−フルオロ−２−ヒドロキシ−安息香酸 ジメチルホルムアミド（７２ｍＬ、０．５Ｍ）中の４−フルオロ−２−ヒドロ
キシ−安息香酸（５．５８ｇ、３５．７ミリモル）の攪拌溶液に、Ｎ−ブロモス
クシンイミド（７．０８ｇ、３９．３ミリモル）を添加した。混合液を、室温で
２４時間攪拌させた。次に、混合液を、３００ｍＬの酢酸エチルで希釈し、そし
て引き続いて水（３×３３０ｍＬ）およびＬｉＣｌ飽和水溶液（４×２００ｍＬ
）で洗浄した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、
５−ブロモ−４−フルオロ−２−ヒドロキシ−安息香酸（８．１ｇ、９６％）を
、ベージュ粉末として得た。注目してほしいのは、生成物は、二臭化された不純
物の２０％までを含有できることであり、そしてそれは、ベンジルアミンとの、
またはメチル化による結合の後に所望の生成物から分離されうる（実施例５０）
：Ｒｆ０．３２（ジクロロメタン中の２０％メタノール）；１H ＮＭＲ（ＤＭ
ＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ８．００（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０
５（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１５３】
【化１０２】 段階２：［４−ブロモ−５−フルオロ−２−（３−ニトロ−ベンジルカルバモイ
ル）−フェノキシ］−酢酸 段階１で、５−ブロモ−４−フルオロ−２−ヒドロキシ−安息香酸が、４−ク
ロロ−２−ヒドロキシ−安息香酸の代わりに使用され、そして３−ニトロベンジ
ルアミン・ヒドロクロリドが、４−ブロモ−フルオロベンジルアミン・ヒドロク
ロリドの代わりに使用された以外は、実施例１に規定されたものと類似の手段で
、［４−ブロモ−５−フルオロ−２−（３−ニトロ−ベンジルカルバモイル）−
フェノキシ］−酢酸を製造した：融点１６９−１７２℃；Ｒｆ０．２８（ジクロ
ロメタン中の２０％メタノール）；１H ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨ
ｚ）δ９．１７（ｂｔ，Ｊ＝４．５，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），８．１１
（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．
８０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），
７．３５（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），４．９３（ｓ，２Ｈ），４．６３（
ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）；ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚは、Ｃ１６Ｈ１２Ｂ
ｒＦＮ２Ｏ６と計算された：４２６．０；実測値４２７．０（Ｍ＋１）＋。分析
は、Ｃ１６Ｈ１２ＢｒＦＮ２Ｏ６と計算された：Ｃ、４４．９９；Ｈ、２．８３
；Ｎ，６．５６；Ｂｒ、１８．７１。実測値Ｃ，４４．８７；Ｈ，２．８７；Ｎ
，６．４６；Ｂｒ，１８．５９。
【０１５４】 （実施例５０） ［５−（３−ニトロ−ベンジルカルバモイル）−２−フルオロ−ビフェニル−４
−イルオキシ］−酢酸
【化１０３】 段階１：５−ブロモ−４−フルオロ−２−メトキシ−安息香酸メチルエステル アセトン（１２８ｍＬ、０．５Ｍ）中の５−ブロモ−４−フルオロ−２−メト
キシ−安息香酸（１５．０ｇ、６３．８ミリモル）の攪拌溶液を、無水Ｋ２ＣＯ ３ （１９．４ｇ、１４０．４ミリモル）およびヨードメタン（２４．０ｍＬ．３
８３．０ミリモル）で処理した。還流コンデンサーを具備して、混合液を、一夜
、６０℃で加熱した。ＴＬＣに基づいて、存在する出発物質がなくなり、それで
反応混合液を、室温に冷却し、濃縮し、濃縮し、そして、ＭＰＬＣ（ヘプタン中
の１０−１００％酢酸エチル、２３ｍＬ／分、７０分）による精製で、５−ブロ
モ−４−フルオロ−２−メトキシ−安息香酸メチルエステル（１３．５２ｇ、８
０％）を、白色固形物として得た：融点ｘｘ℃；Ｒｆ０．５６（ヘプタン中の４
０％酢酸エチル）；IH ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ８．０５（ｂ，
Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８９
（ｓ，３Ｈ）， ３．８８（ｓ，３Ｈ）。
【０１５５】
【化１０４】 段階２：６−フルオロ−４−メトキシ−ビフェニル−３−カルボン酸メチルエス
テル 脱気されたトルエン（１５．２ｍＬ、０．５Ｍ）を含む炎で乾燥させたフラス
コに、５−ブロモ−４−フルオロ−２−メトキシ−安息香酸（２．０ｇ、７．６
ミリモル）、無水Ｋ２ＣＯ３（２．１ｇ、１５．２ミリモル）、フェニルホウ酸
（３．７ｇ、３０．４ミリモル）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．８８ｇ、０．
７６ミリモル）を添加した。還流コンデンサー使用して、出発混合液を、３．５
時間、１１０℃まで加熱した。その後、混合液を、室温まで冷却させ、氷浴に載
せ、そしてＨ２Ｏ２（３０％、１０ｍＬ）を、ゆっくりと添加した。氷浴を取除
き、そして反応液を、１時間、室温で攪拌させた。その後、混合液を、エーテル
で希釈し、そして引き続き２Ｎ ＨＣｌおよびＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄した。
有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、茶色油状物を得
た。ＭＰＬＣによる精製（ヘプタン中の１０−１００％酢酸エチル、２３ｍＬ／
分、７５分）で、６−フルオロ−４−メトキシ−ビフェニル−３−カルボン酸メ
チルエステル（１．８ｇ、９１％）を、光沢のある黄色固形物として得た：Ｒｆ ０．５（ヘプタン中の４０％酢酸エチル）；１H ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００
ＭＨｚ）δ８．００（ｂ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５３−７．３３（ｍ，
５Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３
．８９（ｓ，３Ｈ）。
【０１５６】
【化１０５】 段階３：６−フルオロ−４−メトキシ−ビフェニル−３−カルボン酸 ジオキサン（８ｍＬ、０．３Ｍ）中の６−フルオロ−４−メトキシ−ビフェニ
ル−３−カルボン酸メチルエステル（０．５ｇ、２．３ミリモル）の攪拌溶液に
、２Ｎ ＮａＯＨ（６．０ｍＬ、１２ミリモル）を添加した。室温で１時間後、
反応混合液を濃縮し、そして２Ｎ ＨＣｌを添加した。水層を、エーテルで希釈
した。有機層を、分離し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、
６−フルオロ−４−メトキシ−ビフェニル−３−カルボン酸（０．５５ｇ、９６
％）を、光沢のある黄色粉末として得た：Ｒｆ０．１８（ジクロロメタン中の５
％メタノール）；１H ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ８．３５（ｄ，
Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５５−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．４８−７．３
８（ｍ，３Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｓ，３
Ｈ）。
【０１５７】
【化１０６】 段階４：６−フルオロ−４−メトキシ−ビフェニル−３−カルボン酸３−ニトロ
−ベンジルアミド ジクロロメタン（８．２ｍＬ、０．５Ｍ）中の６−フルオロ−４−メトキシ−
ビフェニル−３−カルボン酸（１．０ｇ、４．０６ミリモル）の懸濁液を、塩化
オキサリル（１．１ｍＬ、１２．２ミリモル）およびＤＭＦ（１滴）で処理した
。溶液が透明になるまで（１−２時間）、混合液を４０℃まで加熱した。次に、
混合液を、室温まで冷却し、減圧下で濃縮し、そしてその後、ジクロロメタン（
８．２ｍＬ、０．５Ｍ）で希釈した。０℃での攪拌混合液に、ジイソプロピルエ
チルアミン（１．８ｍＬ、１０．２ミリモル）を添加し、続いて３−ニトロベン
ジルアミン・塩酸塩（１．２ｇ、６．１ミリモル）を添加した。窒素下で攪拌し
ながら、その溶液を、室温まで徐々に加温し、そして一夜攪拌した。その後、混
合液を、ジクロロメタンで希釈し、そして２Ｎ ＨＣｌ（２×５０ｍＬ）および
ＮａＣｌ飽和水溶液（１×１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で
乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、黄色油状物を得た。ＭＰＬＣによる精製（
ヘプタン中の１０−１００％酢酸エチル、２３ｍＬ／分、７５分）で、６−フル
オロ−４−メトキシ−ビフェニル−３−カルボン酸３−ニトロ−ベンジルアミド
（１．０ｇ、６５％）を、黄色固形物として得た：Ｒｆ０．３３（ヘプタン中の
５０％酢酸エチル）１H ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ８．９０
（ｄｂｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄｄ，Ｊ１＝７．２Ｈｚ，Ｊ２ ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ
，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５２
−７．４３（ｍ，５Ｈ），７．４０−７．３４（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ
＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９６（
ｓ，３Ｈ）．
【化１０７】 段階５：６−フルオロ−４−ヒドロキシ−ビフェニル−３−カルボン酸３−ニト
ロ−ベンジルアミド −７８℃であるジクロロメタン（１５０ｍＬ、０．４Ｍ）中の６−フルオロ−
４−メトキシ−ビフェニル−３−カルボン酸３−ニトロ−ベンジルアミド（２．
１８ｇ、５．７ミリモル）の攪拌溶液を、ＢＢｒ３（２７ｍＬ、２７ミリモル）
で処理した。混合液を−７８℃で４５分間、攪拌させ、そしてその後、１００ｍ
Ｌのメタノールで急冷した。混合液を、室温まで加温させ、濃縮し、そして溶出
剤として５０％酢酸エチルを使用してシリカゲルの栓を通して濾過した。濾液を
、濃縮して、６−フルオロ−４−ヒドロキシ−ビフェニル−３−カルボン酸３−
ニトロ−ベンジルアミド（２．１ｍＬ、１００％）を、黄色粉末として得た：Ｒ ｆ ０．６８（ヘプタン中の５０％酢酸エチル）；１H ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３
００ＭＨｚ）δ１２．２９（ｂｄｓ，１Ｈ），８．１４−８．０９（ｍ，２Ｈ）
，７．６５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１
Ｈ），７．３８−７．２９（ｍ，５Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１
Ｈ），６．６０（ｂｄｓ，１Ｈ），４．６８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１５８】
【化１０８】 段階６：［２−フルオロ−５−（３−ニトロ−ベンジルカルバモイル）−ビフェ
ニル−４−イルオキシ］−酢酸 ６−フルオロ−４−ヒドロキシ−ビフェニル−３−カルボン酸３−ニトロ−ベ
ンジルアミドが、段階８で、Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロ−ベンジル）−４
−フルオロ−２−ヒドロキシ−５−メチル−ベンズアミドの代わりに使用された
以外は、実施例４５（段階８−９）に規定されたものと類似の手段で、［２−フ
ルオロ−５−（３−ニトロ−ベンジルカルバモイル）−ビフェニル−４−イルオ
キシ］−酢酸を製造した：融点２１０−２１１℃；Ｒｆ０．５３（ジクロロメタ
ン中の２０％メタノール）；１H ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ
９．１８（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ
ｄ，Ｊ１＝８．１Ｈｚ，Ｊ２＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝９．３
Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．６２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈ
ｚ，１Ｈ），７．５２−７．３５（ｍ，５Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈ
ｚ，１Ｈ），４．９６（ｓ，２Ｈ），４．６４（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）；
ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚは、Ｃ２２Ｈ１７ＦＮ２Ｏ６と計算された：４２４
．１；実測値４２３．０（Ｍ−１）−。分析は、Ｃ２２Ｈ１７ＦＮ２Ｏ６と計算
された：Ｃ、６２．２６；Ｎ，６．６０；Ｈ、４．０４。実測値Ｃ，６２．１８
；Ｎ，６．４７；Ｈ，４．１４。
【０１５９】 （実施例５１） ［５−（３−ニトロ−ベンジルチオカルバモイル）−２−フルオロ−ビフェニル
−４−イルオキシ］−酢酸
【化１０９】 段階１で、［２−フルオロ−５−（３−ニトロ−ベンジルカルバモイル）−ビ
フェニル−４−イルオキシ］酢酸エチルエステルが、［２−（４−ブロモ−２−
フルオロ−ベンジルカルバモイル）−５−フルオロ−４−メチル−フェノキシ］
−酢酸エチルエステルの代わりに使用された以外は、実施例４６に規定されたも
のと類似の手段で、［５−（３−ニトロ−ベンジルチオカルバモイル）−２−フ
ルオロ−ビフェニル−４−イルオキシ］−酢酸を製造した：融点１７７−１７９
℃；Ｒｆ０．４６（ジクロロメタン中の２０％メタノール）；１H ＮＭＲ（Ｄ
ＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ１０．８５（ｂｄｓ，１Ｈ），８．２６（ｄ，
Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（
ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５１−７．３６（ｍ，５Ｈ），７．１８（ｄ
，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１０（ｂｄｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４
．７８９（ｓ，２Ｈ）；ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚは、Ｃ２２Ｈ１７ＦＮ２Ｏ ６ Ｓと計算された：４４０．１；実測値４３９．０（Ｍ−１）−。分析は、Ｃ２ ２ Ｈ１７ＦＮ２Ｏ６Ｓと計算された：Ｃ、５９．９９；Ｎ，６．３６；Ｈ、３．
８９。実測値Ｃ，５９．７９；Ｎ，６．１２；Ｈ，４．１１。
【０１６０】 （実施例５２） ［２−（３−ニトロ−ベンジルカルバモイル）−４−シアノ−５−フルオロ−フ
ェノキシ］−酢酸
【化１１０】 段階１：５−シアノ−４−フルオロ−２−メトキシ−安息香酸メチルエステル ＤＭＦ（３８ｍＬ、０．５Ｍ）中の５−ブロモ−４−フルオロ−２−メトキシ
−安息香酸メチルエステル（５．０ｇ、１０．０ミリモル）の攪拌溶液を、Ｃｕ
ＣＮ（３．９２ｇ、４３．７ミリモル）で処理した。還流コンデンサーを具備し
て、反応液を、２４時間、１５０℃で加熱した。冷却した後、反応液を、２Ｌエ
ルレンマイヤーフラスコに注いだ。酢酸エチル（４００ｍＬ）、ＬｉＣｌ飽和水
溶液（１００ｍＬ）、１Ｎ ＨＣｌ（１００ｍＬ）、１１ｇの塩化鉄（ＩＩＩ）
・６水和物および１５ｍＬの濃ＨＣｌを、その溶液に添加した。この緑色の混合
物を、２時間（またはエマルジョンが分解するまで）、７０℃で加熱した。室温
まで冷却した後、混合液を、分離漏斗に注ぎ、そして酢酸エチル（総計６００ｍ
Ｌ）で抽出した。合せた有機物を、１Ｎ ＨＣｌ（２００ｍＬ）、ＬｉＣｌ飽和
水溶液（２×２００ｍＬ）そしてＮａＣｌ飽和水溶液（１００ｍＬ）で洗浄した
。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。ＭＰ
ＬＣによる精製（ヘプタン中の１０−１００％酢酸エチル、２３ｍＬ／分、７５
分）で、５−シアノ−４−フルオロ−２−メトキシ−安息香酸メチルエステル（
２．９８ｇ、７５％）を、白色結晶性固形物として得た：１H ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ３，３００ＭＨｚ）δ８．１５（ｂ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ
，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ）。
【０１６１】
【化１１１】 段階２：５−シアノ−４−フルオロ−２−メトキシ−安息香酸 エタノール（３０ｍＬ、０．５Ｍ）中の５−シアノ−４−フルオロ−２−メト
キシ−安息香酸メチルエステル（２．９８ｇ、１４．２５ミリモル）の攪拌懸濁
液を、１．２５Ｍ ＮａＯＨ（６８ｍＬ、８５．５ミリモル）で処理した。１０
分以内に、溶液は、透明になり、そしてＴＬＣにより、出発材料の全てが、消費
された。その溶液を濃縮し、そしてその後、ｐＨが１になるまで２Ｎ ＨＣｌで
処理した。形成された白色沈殿を、吸引濾過により収集し、ジオキサンに溶解さ
せ、そしてＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ
、濾過し、そして濃縮して、５−シアノ−４−フルオロ−２−メトキシ−安息香
酸（１．９ｇ、７０％）を、白色固形物として得た：Ｒｆ０．３４（ジクロロメ
タン中の２０％メタノール）；１H ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ８
．１３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ
），３．９０（ｓ，３Ｈ）。
【０１６２】
【化１１２】 段階３：［５−シアノ−４−フルオロ−２−メトキシ−Ｎ−（３−ニトロ−ベン
ジル）−ベンズアミド ジクロロメタン（２０ｍＬ、０．５Ｍ）中の５−シアノ−４−フルオロ−２−
メトキシ−安息香酸（１．９２ｇ、９．８ミリモル）の攪拌スラリーに、塩化オ
キサリル（２．５７ｍＬ、２９．５ミリモル）およびＤＭＦ（１滴）を添加した
。溶液が透明になるまで（１−２時間）、混合液を４０℃まで加熱した。次に、
混合液を、室温まで冷却し、減圧下で濃縮し、そしてその後、ジクロロメタン（
２０ｍＬ、０．５Ｍ）で希釈した。０℃での攪拌混合液に、ジイソプロピルエチ
ルアミン（４．３ｍＬ、２４．６ミリモル）を添加し、続いて３−ニトロベンジ
ルアミン・塩酸塩（２．７８ｇ、１４．８ミリモル）を添加した。窒素下で攪拌
しながら、その溶液を、室温まで徐々に加温し、そして一夜攪拌した。その後、
混合液を、ジクロロメタンで希釈し、そして２Ｎ ＨＣｌ（３×２５ｍＬ）およ
びＮａＣｌ飽和水溶液（２×２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で
乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、黄色油状物を得た。ＭＰＬＣによる精製（
ヘプタン中の１０−１００％酢酸エチル、２３ｍＬ／分、７５分）で、［５−シ
アノ−４−フルオロ−２−メトキシ−Ｎ−（３−ニトロ−ベンジル）−ベンズア
ミド（２．０ｇ、６３％）を、黄色固形物として得た：１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ
−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ８．５５（ｄ＜Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ＞，８．１９（
ｓ，１ｈ９，８．１５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｂｄｓ，１Ｈ
）７．７０（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，５
Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），４．７６（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈ
ｚ，１Ｈ），４．０７（ｄ，＝１．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１６３】
【化１１３】 段階４：５−シアノ−４−フルオロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−（３−ニトロ−ベン
ジル）−ベンズアミド −７８℃であるジクロロメタン（２００ｍＬ、０．３Ｍ）中の［５−シアノ−
４−フルオロ−２−メトキシ−Ｎ−（３−ニトロ−ベンジル）−ベンズアミド（
１．５ｇ、４．６ミリモル）の攪拌溶液に、ＢＢｒ３（２１．５ｍＬ、２１．４
ミリモル）を添加した。混合液を−７８℃で４５分間、攪拌させ、そしてその後
、ドライアイス／アセトン浴を取除き、そして溶液を、室温まで加温させた。そ
の後、その溶液を−７８℃まで再び冷却させ、そしてその後１００ｍＬのメタノ
ールで急冷させた。混合液を、室温まで加温させ、濃縮した。ＭＰＬＣによる精
製（ヘプタン中の１０−１００％酢酸エチル、２３ｍＬ／分、７５分）で、５−
シアノ−４−フルオロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−（３−ニトロ−ベンジル）−ベン
ズアミド（０．８５ｇ、５９％）を、ベージュ色粉末として得た：Ｒｆ０．３７
（ヘプタン中の７０％酢酸エチル）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｍ
Ｈｚ）δ９．５０（ｂｄｓ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），
８．２０（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝９．３ｈｚ，１ｈ９，７．８０（ｄ
，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１ｈ），７．６３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０４
（ｄ，Ｊ＝１１．１ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ）。
【０１６４】
【化１１４】 段階５：［４−シアノ−５−フルオロ−２−（３−ニトロ−ベンジルカルバモイ
ル）−フェノキシ］−酢酸 段階８で、５−シアノ−４−フルオロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−（３−ニトロ−
ベンジル）−ベンズアミドが、Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）−４
−フルオロ−２−ヒドロキシ−５−メチル−ベンズアミドの代わりに使用された
以外は、実施例４５（段階８−９）に規定されたものと類似の手段で、［４−シ
アノ−５−フルオロ−２−（３−ニトロ−ベンジルカルバモイル）−フェノキシ
］−酢酸を製造した。段階９では、［４−シアノ−５−フルオロ−２−（３−ニ
トロ−ベンジルカルバモイル）−フェノキシ］−酢酸エチルエステルの加水分解
には、特別の注意が払われた。加水分解は、エタノールの代わりにジオキサンで
行われ、そしてシアノ官能性の加水分解を防止するために１５分後に急冷した：
融点１７９−１８０℃；Ｒｆ０．２２（ジクロロメタン中の２０％メタノール）
；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ９．１２（ｔ，Ｊ＝６．０
Ｈｚ，１Ｈ９，８．２１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ）
，８．１０（ｄｄ，Ｊ１＝８．４Ｈｚ，Ｊ２＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（
ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４
５（ｄ，＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝
６．０Ｈｚ，２Ｈ）；ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚは、Ｃ１７Ｈ１２ＦＮ３Ｏ６ と計算された：３７３．１；実測値４７２．０（Ｍ−１）−。分析は、Ｃ１７Ｈ １２ ＦＮ３Ｏ６と計算された：Ｃ、５４．７０；Ｎ，１１．２６；Ｈ、３．２４
。実測値Ｃ，５４．４３；Ｎ，１１．０７；Ｈ，３．３２。
【０１６５】 （実施例５３） ［２−（３−ニトロ−ベンジルカルバモイル）−５−フルオロ−４−モルホリン
−４−イル−フェノキシ］−酢酸
【化１１５】 段階１：４−フルオロ−２−メトキシ−５−モルホリン−４−イル］−安息香酸
エチルエステル 窒素雰囲気下で、炎で乾燥させたフラスコで、オーブンで乾燥された炭酸セシ
ウム（４．３３ｇ、１３．３ｍＬ）を、酢酸白金（８５．３ｍｇ、０．３８０ミ
リモル）およびＲ−（＋）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１
’−ビナフチル（０．３５５ｇ、０．５７０ミリモル）と合せた。一定の窒素の
流れの下で、混合物を、トルエン（０．７６ｍＬ）に溶解させ、そして５−ブロ
モ−４−フルオロ−２−メトキシ−安息香酸メチルエステル（２．５０ｇ、９．
５０ミリモル）およびモルホリン（０．９９５ｍＬ、１１．４ミリモル）で処理
した。２４時間、１００℃に加熱した後、反応液を、室温まで冷却しし、エーテ
ルで希釈し、濾過し、そして濃縮した。ＭＰＬＣによる精製（ヘプタン中の酢酸
エチル）で、４−フルオロ−２−メトキシ−５−モルホリン−４−イル］−安息
香酸エチルエステル（１．２ｇ、４７％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ ６ ，３００ＭＨｚ）δ７．３３（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，
Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３
．７０（ｔ，Ｊ＝４，７Ｈｚ，４Ｈ），２．９０（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，４Ｈ）
。
【０１６６】
【化１１６】 段階２：４−フルオロ−２−メトキシ−５−モルホリン−４−イル−安息香酸： エタノール（２２．０ｍＬ）中の４−フルオロ−２−メトキシ−５−モルホリ
ン−４−イル］−安息香酸エチルエステル（１．２０ｇ、４．４６ミリモル）の
懸濁液を、２Ｎ ＮａＯＨ（１３ｍＬ、２６．７ミリモル）で処理した。反応液
を、２時間、室温で攪拌し、エタノールのほとんどが取除かれるまで濃縮し、そ
して２Ｎ ＨＣｌでｐＨ１に酸性化させた。酢酸エチルで溶出させた後、有機層
を、ＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮して、４
−フルオロ−２−メトキシ−５−モルホリン−４−イル−安息香酸（０．９０ｇ
、７９％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ１２．６
２（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ
＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈ
ｚ，４Ｈ），２．９０（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，４Ｈ）。
【０１６７】
【化１１７】 段階３：Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロ−ベンジル）−４−フルオロ−２−メ
トキシ−５−モルホリン−４−イル−ベンズアミド ジクロロメタン（７．０ｍＬ）中の４−フルオロ−２−メトキシ−５−モルホ
リン−４−イル−安息香酸（０．９０ｇ、３．５３ミリモル）の溶液を、０℃に
冷却し、そして塩化オキサリル（０．９０ｍＬ、１０．６ミリモル）で処理し、
そして触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１滴）で触媒した。３０分後、
反応液を、１時間、４０℃まで加熱し、室温まで冷却し、そして濃縮した。続い
て、生じた茶色固形物を、ジクロロメタン（７．０ｍＬ）で溶解させ、０℃まで
冷却し、そしてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．０ｍＬ、１７．６ミ
リモル）および５−ブロモ−２−フルオロ−ベンジルアミン・ヒドロクロリド（
１．０ｇ、５．２９ミリモル）で処理した。その溶液を、一夜室温で攪拌した。
沈殿生成物を、濾過により単離した。残りの濾液を、水で洗浄し、そして酢酸エ
チルで抽出させた。有機層を、ＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥
させ、濾過し、そしてＭＰＬＣにより精製（ヘプタン中の酢酸エチル）した。生
じた生成物を、元の沈殿した生成物と合せて、Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロ
−ベンジル）−４−フルオロ−２−メトキシ−５−モルホリン−４−イル−ベン
ズアミド（０．９４ｇ、６８％）を供した；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３
００ＭＨｚ）δ８．８４（ｔ，６Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），８．０
９（ｄｄ，Ｊ１＝８．３Ｈｚ，Ｊ２＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝
７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，
Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５
８（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｔ，Ｊ＝４．
７Ｈｚ，４Ｈ），２．９０（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，４Ｈ）。
【０１６８】
【化１１８】 段階４：Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロ−ベンジル）−４−フルオロ−２−ヒ
ドロキシ−５−モルホリン−４−イル−ベンズアミド： ２５％ＨＢｒ／ＡｃＯＨ溶液（２５ｍＬ）中のＮ−（４−ブロモ−２−フルオ
ロ−ベンジル）−４−フルオロ−２−メトキシ−５−モルホリン−４−イル−ベ
ンズアミド（０．９４ｇ、２４．１ミリモル）の溶液を、６時間、１００℃に加
熱し、室温まで冷却し、そして酢酸エチルで抽出させた。粗生成物を、シリカの
短いパッドを通して濾過し、そして濃縮して、固形のＮ−（４−ブロモ−２−フ
ルオロ−ベンジル）−４−フルオロ−２−ヒドロキシ−５−モルホリン−４−イ
ル−ベンズアミド（０．８ｇ、８８％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６ ，３００ＭＨｚ）δ１２．４（ｓ，１Ｈ），９．３４（ｂｒｓ，１Ｈ），８．１
２（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝
４．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，
Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５６
（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），３．６５（ｂｒｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，４Ｈ），２．８４
（ｂｒｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，４Ｈ）。
【０１６９】
【化１１９】 段階５：［２−（４−ブロモ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−５−フ
ルオロ−４−モルホリン−４−イル−フェノキシ］−酢酸エチルエステル： アセトン（１１ｍＬ）中のＮ−（４−ブロモ−２−フルオロ−ベンジル）−４
−フルオロ−２−ヒドロキシ−５−モルホリン−４−イル−ベンズアミド（０．
８ｇ、２．１３ミリモル）の溶液を、２Ｎ Ｋ２ＣＯ３水溶液（１．６ｍＭ、３
．２０ミリモル）およびブロモ酢酸エチル（０．３５ｍＬ、３．２０ミリモル）
で処理し、そして５０℃に加熱した。３０分間、攪拌した後、反応液を、室温に
冷却し、そして２Ｎ ＨＣｌでｐＨ７に酸性化した。生じた溶液を、酢酸エチル
で抽出させ、そして飽和ＮａＣｌで洗浄した。有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ
、濾過し、そして濃縮して、［２−（４−ブロモ−２−フルオロ−ベンジルカル
バモイル）−５−フルオロ−４−モルホリン−４−イル−フェノキシ］−酢酸エ
チルエステル（０．８ｇ、８１％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３
００ＭＨｚ）δ９．０５（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝２．１
Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄｄｄ，Ｊ１＝８．４Ｈｚ，Ｊ２＝２．４Ｈｚ，Ｊ３ ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｔ
，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１
５（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ），４．９４（ｓ，２Ｈ），４．６３（ｄ，Ｊ
＝６Ｈｚ，２Ｈ），４．１４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７１（ｔ，Ｊ
＝４．７Ｈｚ，４Ｈ），２．９２（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，４Ｈ），１．１６（ｔ
，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１７０】
【化１２０】 段階６：［２−（４−ブロモ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−５−フ
ルオロ−４−モルホリン−４−イル−フェノキシ］−酢酸 エタノール（９ｍＬ）中の［２−（４−ブロモ−２−フルオロ−ベンジルカル
バモイル）−５−フルオロ−４−モルホリン−４−イル−フェノキシ］−酢酸エ
チルエステル（０．８ｇ、１．７３ミリモル）の懸濁液を、２Ｎ ＮａＯＨ水溶
液（５．０ｍＭ、１０．４ミリモル）で処理した。３０分間攪拌した後、エタノ
ールのほとんどが取除かれるまで、反応液を、真空で濃縮した。混合液を、２Ｎ
ＨＣｌでｐＨ３に酸性化し、酢酸エチルで抽出し、そしてＮａＣｌ飽和水溶液
で洗浄した。有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、［２
−（４−ブロモ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−５−フルオロ−４−
モルホリン−４−イル−フェノキシ］−酢酸（０．７ｇ、９３％）を、白色結晶
性固形物として得た：融点１８０℃；Ｒｆ０．１７（ジクロロメタン中の２０％
メタノール）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ９．２１（ｔ
，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄｄ，Ｊ１＝８
．１Ｈｚ，Ｊ２＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）
，７．６５−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ）
，４．８５（ｓ，２Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），３．７１（ｔ，
Ｊ＝４．７Ｈｚ，４Ｈ），２．９１（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ）．分析は、Ｃ ２０ Ｈ２０ＦＮ３Ｏ７と計算された：Ｃ、５５．４３；Ｈ、４．６５；Ｎ，９．
７０。実測値Ｃ，５５．４９；Ｈ，４．６８；Ｎ、９．６０。
【０１７１】 （実施例５４） （２−フルオロ−２［（４，５，７−トリフルオロ−ベンゾチアゾール−２−イ
ルメチル）カルバモイル］−フェノキシ）−酢酸
【化１２１】 段階１：２，３，５，６−テトラフルオロアセトアニリド 無水ピリジン（１０３ｍＬ、１．２７モル）中の２，３，５，６−テトラフル
オロアニリン（２００ｇ、１．２１モル）の溶液を、酢酸無水物（１２０ｍＬ、
１．２７モル）で処理し、そして２時間、１２０℃に加熱した。室温に冷却した
後、溶液を、氷冷水（５００ｍＬ）に注いた。生じた沈殿を濾過し、酢酸エチル
に溶解させ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。固形材料を、ヘ
プタン（２００ｍＬ）で洗浄し、そして乾燥させて、２，３，５，６−テトラフ
ルオロアセトアニリドを、白色結晶性固形物（２０６ｇ、８２％）として得た：
融点１３６−１３７℃；Ｒｆ０．４８（ペプタン中の５０％酢酸エチル）；１ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ１０．１０（ｓ，１Ｈ），７
．８７−７．７４（ｍ，１Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ）．分析は、Ｃ８Ｈ５Ｆ４ ＮＯと計算された：Ｃ、４６．３９；Ｈ、２．４３；Ｎ，６．６７。実測値Ｃ，
４６．３５；Ｈ，２．３９；Ｎ、６．６８。
【０１７２】
【化１２２】 段階２：２，３，５，６−テトラフルオロチオアセトアニリド 炎で乾燥させた４首の５，０００ｍＬ丸底フラスコに、五硫化リン（１９８ｇ
、０．４５モル）を付加し、そして無水ベンゼン（３，０００ｍＬ、０．３４Ｍ
）で希釈した。２，３，５，６−テトラフルオロアセトアニリド（１８５ｇ、０
．８９モル）を、部分的に添加し、そして明るい黄色の懸濁液を、３時間、穏や
かに還流するまで加熱した。溶液を、０℃に冷却し、そして濾過した。不溶性材
料を、エーテル（２×２５０ｍＬ）で洗浄し、そして合せた濾液を、１０％Ｎａ
ＯＨ水溶液（７５０ｍＬ、５００ｍＬ）で抽出させた。０℃まで水層を冷却した
後、それを、濃ＨＣｌ（ｐＨ２−３）で注意深く酸性化した。沈殿生成物を、濾
過により収集し、そして水（５００ｍＬ）で洗浄した。黄色−オレンジ色材料を
、酢酸エチル（１，０００ｍＬ）に溶解させ、ＭｇＳＯ４および活性化木炭（３
ｇ）で乾燥させ、そしてシリカ（５０ｇ）の短いパッドを通して濾過し、そして
濃縮した。生じた固形物を、ヘプタン（５００ｍＬ）で破砕させ、そして濾過し
て、２，３，５，６−テトラフルオロチオアセトアニリド（１７４ｇ、８８％）
を得た：融点１０３−１０４℃；Ｒｆ０．６７（ヘプタン中の５０％酢酸エチル
）；１ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ１１．２０（ｓ，１Ｈ），８
．００−７．８８（ｍ，１Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ）．分析は、Ｃ８Ｈ５Ｆ４ ＮＳと計算された：Ｃ、４３．０５；Ｈ、２．２６；Ｎ，６．２８。実測値Ｃ，
４３．１０；Ｈ，２．２３；Ｎ、６．１９。
【０１７３】
【化１２３】 段階３：４，５，７−トリフルオロ−２−メチルベンゾチアゾール オーバーヘッド攪拌装置を具備し、炎で乾燥させた５，０００ｍＬ丸底フラス
コに、水素化ナトリウム（１５．９ｇ、０．６６モル）を付加し、そして無水ト
ルエン（３，０００ｍＬ、０．２Ｍ）で希釈した。懸濁液を、０℃に冷却し、そ
して２，３，５，６−テトラフルオロチオアセトアニリド（１３４ｇ、０．６０
モル）を、部分的に処理した。溶液を、１時間かけて室温まで加温し、その後、
穏やかに還流するまで加熱した。３０分後に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（
４００ｍＬ）を、注意深く添加し、そして混合液を、さらに２時間、攪拌した。
溶液を、０℃に冷却し、そして氷−水（２，０００ｍＬ）に添加した。溶液を、
酢酸エチル（１，５００ｍＬ）で抽出させ、そしてＮａＣｌ飽和水溶液（１，０
００ｍＬ）で洗浄した。有機層を、乾固するまで濃縮し、ヘプタンで希釈し、そ
して引き続いて、水（３００ｍＬ）およびＮａＣｌ飽和水溶液（１，０００ｍＬ
）で洗浄した。有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、４
，５，７−トリフルオロ−２−メチルベンゾチアゾール（１１６．８ｇ、９６％
）を、明るい茶色固形物として得た：融点９１−９２℃：Ｒｆ０．５６（ヘプタ
ン中の３０％酢酸エチル）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ
７．７６−７．６７（ｍ，１Ｈ），２．８７（ｓ，３Ｈ）；分析は、Ｃ８Ｈ４Ｆ ３ ＮＳと計算された：Ｃ、４７．２９；Ｈ、１．９８；Ｎ，６．８２；Ｓ、１５
．７８。実測値Ｃ，４７．５６；Ｈ，２．０７；Ｎ、６．８２；Ｓ，１５．５９
。
【０１７４】
【化１２４】 段階４：２−アミノ−３，４，６−トリフルオロチオフェノール・ヒドロクロリ
ド エチレングリコール（３１０ｍＬ、０．４Ｍ）および３０％ＮａＯＨ水溶液（
３１０ｍＬ、０．４Ｍ）中の４，５，７−トリフルオロ−２−メチルベンゾチア
ゾール（２５．０ｇ、１２３ミリモル）の溶液を、窒素の流れを使用して脱気し
、そして続いて、３時間、穏やかに還流する（１２５℃）まで加熱した。溶液を
、０℃に冷却し、そして濃ＨＣｌ（およそ２００ｍＬ）を用いてｐＨ３−４に酸
性化した。溶液を、エーテル（７５０ｍＬ）で抽出し、そして水（２００ｍＬ）
で洗浄した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして２，２−ジ−
ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノール（０．１３５ｇ、０．５モル％）で処
理した。乾固するまで濃縮した後、粗生成物を、無水メタノール（２００ｍＬ）
に溶解させ、そして１，４−ジオキサン（３７ｍＬ、４Ｎ、１４８ミリモル）中
のＨＣｌ溶液で処理した。生じた混合液を、乾固するまで濃縮し、イソプロピル
エーテル（１００ｍＬ）で破砕し、そして濾過して、２−アミノ−３，４，６−
トリフルオロチオフェノール・ヒドロクロリド（１９．３ｇ、７３％）を、明る
い茶色固形物として得て、そしてそれを、さらに精製なしに使用した：融点１２
１−１２４℃；Ｒｆ０．４３（ペプタン中の３０％酢酸エチル）；分析は、Ｃ６ Ｈ５ＣｌＦ３ＮＳと計算された：Ｃ、３３．４２；Ｈ、２．３４；Ｎ，６．５０
；Ｓ、１４．８７。実測値Ｃ，３３．４５；Ｈ，２．２７；Ｎ、６．４８；Ｓ、
１４．９６。
【０１７５】
【化１２５】 段階５：Ｎ−シアノメチル−４−フルオロ−２−ヒドロキシ−ベンズアミド ジクロロメタン（１１４ｍＬ）中の４−フルオロサリチル酸クロリド（実施例
１、１０ｇ、５７．３ミリモル）の溶液を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミ
ン（２５ｍＬ、１４３ミリモル）およびアセトニトリル・ヒドロクロリド（７．
９５ｇ、８５．９ミリモル）で処理した。２４時間、３５℃で、攪拌した後、溶
液を、減圧下で濃縮し、酢酸エチルで希釈し、そして引き続き２Ｎ ＨＣｌおよ
びＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄した。生じた溶液を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過
し、そして濃縮した。生じた固形物を、ジクロロメタンに浮遊させ、濾過し、そ
してヘプタンで洗浄して、Ｎ−シアノメチル−４−フルオロ−２−ヒドロキシ−
ベンズアミド（７．２０ｇ、６５％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，
３００ＭＨｚ）δ１２．１６（ｂｒｓ，１Ｈ），９．１７（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ
，１Ｈ），７．８８（ｄｄ，Ｊ１＝８．７Ｈｚ，Ｊ２＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），６
．８１−６．７３（ｍ，１Ｈ），４．３２（ｓ，３Ｈ），（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ
，２Ｈ）。
【０１７６】
【化１２６】 段階６：４−フルオロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−（４，５，７−トリフルオロ−ベ
ンズチアゾール−２−イルメチル）−ベンズアミド エタノール（２７ｍＬ）中のＮ−シアノメチル−４−フルオロ−２−ヒドロキ
シ−ベンズアミド（２．９３ｇ、１３．６ミリモル）および２−アミノ−４，５
，７−トロフルオロチオフェノール・ヒドロクロリド（６．６４ｇ、１３．６ミ
リモル）の溶液を、２４時間、還流するまで加熱した。室温まで冷却した後、混
合液を、真空で濃縮し、そして水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出させた。有
機層を、ＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄して、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そし
て濃縮した。ＭＰＬＣによる精製（ヘプタン中の１０−１００％酢酸エチル、２
３ｍＬ／分、７５分）で、４−フルオロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−（４，５，７−
トリフルオロ−ベンズチアゾール−２−イルメチル）−ベンズアミド（１．００
ｇ、２１％）を、白色結晶性固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６ ，３００ＭＨｚ）δ１２．３５（ｂｒｓ，１Ｈ），９．７０（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈ
ｚ，１Ｈ），７．９５（ｄｄ，Ｊ１＝８．９Ｈｚ，Ｊ２＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），
７．８０−７．７０（ｍ，１Ｈ），６．８３−６．７４（ｍ，２Ｈ），４．９４
（ｔ，Ｊ＝３Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１７７】
【化１２７】 段階７：｛５−フルオロ−２［（４，５，７−トリフルオロ−ベンズチアゾール
−２−イルメチル）カルバモイル］−フェノキシ｝−酢酸エチルエステル： アセトン（１４ｍＬ）中の４−フルオロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−（４，５，７
−トリフルオロ−ベンゾチアゾール−２−イルメチル）−ベンズアミド（１．０
ｇ、２．８ミリモル）の溶液を、２Ｎ Ｋ２ＣＯ３水溶液（２．１ｍＭ、４．２
ミリモル）およびブロモ酢酸エチル（２ｍＬ、１９ミリモル）で処理し、そして
５時間、４５℃に加熱した。室温まで冷却した後、溶液を、２Ｎ ＨＣｌ水溶液
でｐＨ１に酸性化した。生じた溶液を、酢酸エチルで抽出させ、そして飽和Ｎａ
Ｃｌで洗浄した。有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。
ＭＰＬＣによる精製（ヘプタン中の１０−１００％酢酸エチル、２３ｍＬ／分、
７５分）で、｛５−フルオロ−２［（４，５，７−トリフルオロ−ベンズチアゾ
ール−２−イルメチル）カルバモイル］−フェノキシ｝−酢酸エチルエステル（
１．０ｇ、８１％）を、白色結晶性固形物として得た：１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ
−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ９．３２（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（
ｄｄ，Ｊ１＝９．０Ｈｚ，Ｊ２＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８０−７．７０（ｍ
，１Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ１＝１１．１Ｈｚ，Ｊ２＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），
６．９５（ｄｔ，Ｊ１＝８．４Ｈｚ，Ｊ２＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），５．０２（ｓ
，２Ｈ），４．９４（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）
，１．１８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１７８】
【化１２８】 段階８：｛５−フルオロ−２［（４，５，７−トリフルオロ−ベンズチアゾール
−２−イルメチル）カルバモイル］−フェノキシ｝−酢酸： エタノール（１１ｍＬ）中の｛５−フルオロ−２［（４，５，７−トリフルオ
ロ−ベンズチアゾール−２−イルメチル）カルバモイル］−フェノキシ｝−酢酸
エチルエステル（１ｇ、２．３ミリモル）の懸濁液を、２Ｎ ＮａＯＨ水溶液（
６．８ｍＭ、１４ミリモル）で処理し、そして室温で攪拌した。１時間攪拌した
後、溶液を、真空で濃縮し、そして２Ｎ ＨＣｌ水溶液でｐＨ１に酸性化した。
生じた溶液を、酢酸エチルで抽出させ、そして飽和ＮａＣｌで洗浄した。有機層
を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、｛５−フルオロ−２［（
４，５，７−トリフルオロ−ベンズチアゾール−２−イルメチル）カルバモイル
］−フェノキシ｝−酢酸（０．６８ｇ、７３％）を、白色結晶性固形物として得
た：融点１７２−１７４℃；Ｒｆ０．３８（ジクロロメタン中の２０％メタノー
ル）；１ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ１３．２５（ｂｒｓ，１Ｈ）
，９．４９（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄｄ，Ｊ１＝９Ｈｚ，Ｊ２＝
７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７８−７．６９（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｄｄ，Ｊ１ ＝１１．０Ｈｚ，Ｊ２＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄｄ，Ｊ１＝８．４Ｈ
ｚ，Ｊ２＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９４−４．９２（ｍ，４Ｈ）．ＥＳＩ−Ｌ
Ｃ／ＭＳ ｍ／ｚは、Ｃ１７Ｈ１０Ｆ４Ｎ２Ｏ４Ｓと計算された：４１４．３；
実測値４１３．０（Ｍ−１）−。分析は、Ｃ１７Ｈ１０Ｆ４Ｎ２Ｏ４Ｓと計算さ
れた：Ｃ、４９．２８；Ｈ、２．４３；Ｎ，６．７６。実測値Ｃ，４９．２６；
Ｈ，２．４７；Ｎ，６．６８。
【０１７９】 （実施例５５） ｛５−フルオロ−２［（４，５，７−トリフルオロ−ベンズチアゾール−２−イ
ルメチル）−チオカルバモイル］−フェノキシ｝−酢酸
【化１２９】 段階１：｛５−フルオロ−２［（４，５，７−トリフルオロ−ベンズチアゾール
−２−イルメチル）−チオカルバモイル］−フェノキシ｝−酢酸エチルエステル 窒素雰囲気下で炎で乾燥させたフラスコで、ピリジン（２６ｍＬ）中の五硫化
リン（２．９ｇ、６．４ミリモル）の懸濁液を、｛５−フルオロ−２［（４，５
，７−トリフルオロ−ベンズチアゾール−２−イルメチル）カルバモイル］−フ
ェノキシ｝−酢酸エチルエステル（実施例５４、５．７ｇ、１３ミリモル）で処
理し、そして４時間、１１５℃に加熱した。室温まで冷却した後、混合液を、水
および酢酸エチルで希釈した。有機層を、引き続いて２Ｎ ＨＣｌ（２×）およ
び飽和ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮させた。生じた茶
色の油状物を、ＭＰＬＣ（ヘプタン中の１０−１００％酢酸エチル、２３ｍＬ／
分、７５分）によりクロマトグラフィーにかけて、｛５−フルオロ−２［（４，
５，７−トリフルオロ−ベンズチアゾール−２−イルメチル）−チオカルバモイ
ル］−フェノキシ｝−酢酸エチルエステルを得た（２．０ｇ、３４％）１ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ１０．９８（ｂｒｓ，１Ｈ）
，７．７９（ｂｒｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），７．０６（ｂｒｄ，Ｊ＝１１．
１Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｂｒｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），５．３８（ｂｒｓ，
２Ｈ），４．８９（ｓ，２Ｈ），６．９０（ｂｒｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），５．
３８（ｂｒｓ，２Ｈ），４．８９（ｓ，２Ｈ），４．１２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ
，２Ｈ），１．１６（ｔ，Ｊ＝７．１３Ｈ）。
【０１８０】
【化１３０】 段階２：｛５−フルオロ−２［（４，５，７−トリフルオロ−ベンズチアゾール
−２−イルメチル）−チオカルバモイル］−フェノキシ｝−酢酸： エタノール（２２ｍＬ）中の｛５−フルオロ−２［（４，５，７−トリフルオ
ロ−ベンズチアゾール−２−イルメチル）−チオカルバモイル］−フェノキシ｝
−酢酸エチルエステル（１３ｍＬ、２６ミリモル）の懸濁液を、２Ｎ ＮａＯＨ
（１３ｍＬ、２６ミリモル）で処理した。２時間攪拌した後、エタノールのほと
んどが、除去されるまで真空で、溶液を濃縮し、そして２Ｎ ＨＣｌでｐＨ１ま
で酸性化させた。生成物を、酢酸エチルで抽出し、そしてＮａＣｌ飽和水溶液で
洗浄した。有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、そして濃縮して、｛５
−フルオロ−２［（４，５，７−トリフルオロ−ベンズチアゾール−２−イルメ
チル）−チオカルバモイル］−フェノキシ｝−酢酸を、オレンジ色固形物（１．
０５ｇ、５７％）として得た：融点１５０℃；Ｒｆ０．５０（ジクロロメタン中
の２０％メタノール）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ１３
．７６（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８３（ｂｒｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７
９−７．７０（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ１＝１１．１Ｈｚ，Ｊ２＝２．
４Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄｔ，Ｊ１＝８．４Ｈｚ，Ｊ２＝２．４Ｈｚ，１Ｈ
），５．３７（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），４．５８（ｓ，２Ｈ）．ＥＳＩ−
ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚは、Ｃ１７Ｈ１０Ｆ４Ｎ２Ｏ３Ｓ２と計算された：４３０．
４；実測値４２９．０（Ｍ−１）−。分析は、Ｃ１７Ｈ１０Ｆ４Ｎ２Ｏ３Ｓ２と
計算された：Ｃ、４７．４４；Ｈ、２．３４；Ｎ，６．５１；Ｓ、１４．９０。
実測値Ｃ，４６．７２；Ｈ，２．８１；Ｎ、５．８５；Ｓ、１２．０２。エタノ
ールおよび水は、除去されるべき分析値についてのサンプルにある可能性がある
。
【０１８１】 （実施例５６） ｛５−フルオロ−２［（５−トリフルオロメチル−ベンズチアゾール−２−イル
メチル）−カルバモイル］−フェノキシ｝−酢酸
【化１３１】 ５−アミノ−３−（トリフルオロメチル）チオフェノールヒドロクロリドが、
段階６で２−アミノ−４，５，７−トリフルオロチオフェノールヒドロクロリド
の代わりに使用された以外は、実施例５４（段階５−８）に規定されたものと類
似の手段で、｛５−フルオロ−２［（５−トリフルオロメチル−ベンズチアゾー
ル−２−イルメチル）−カルバモイル］−フェノキシ｝−酢酸を製造した：融点
２０６−２０８℃；Ｒｆ０．３２（ジクロロメタン中の２０％メタノール）；１ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ１３．３６（ｓ，１Ｈ），９
．４５（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），８．３０−８．２８（ｍ，２Ｈ），７．９６
（ｄｄ，Ｊ１＝９Ｈｚ，Ｊ２＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ１＝８
．４Ｈｚ，Ｊ２＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄｄ，Ｊ１＝１１．１Ｈｚ，
Ｊ２＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄｔ，Ｊ１＝８．４Ｈｚ，Ｊ２＝２．４
Ｈｚ，１Ｈ），４．９５−４．９３（ｍ，４Ｈ）．ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ
は、Ｃ１９Ｈ１３Ｆ４ＮＯ４Ｓと計算された：４２８．４；実測値４２８．４、
４２９．０（Ｍ＋１）＋。分析は、Ｃ１９Ｈ１３Ｆ４ＮＯ４Ｓと計算された：Ｃ
、５０．４７；Ｈ、２．８２；Ｎ，６．５４。実測値Ｃ，５０．５４；Ｈ，２．
７９；Ｎ、６．５７。
【０１８２】 （実施例５７） ｛５−クロロ−２［（５−トリフルオロメチル−ベンズチアゾール−２−イルメ
チル）−カルバモイル］−フェノキシ｝−酢酸
【化１３２】 ４−クロロサリチル酸が、段階５で４−フルオロサリチル酸の代わりに使用さ
れ；そして５−アミノ−３−（トリフルオロメチル）チオフェノールヒドロクロ
リドが、段階６で２−アミノ−４，５，７−トリフルオロチオフェノールヒドロ
クロリドの代わりに使用された以外は、実施例５４（段階５−８）に規定された
ものと類似の手段で、｛５−クロロ−２［（５−トリフルオロメチル−ベンズチ
アゾール−２−イルメチル）−カルバモイル］−フェノキシ｝−酢酸を製造した
：融点２２５−２２７℃；Ｒｆ０．４４（ジクロロメタン中の２０％メタノール
）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ９．４９（ｔ，Ｊ＝６．
２Ｈｚ，１Ｈ），８．３０−８．２８（ｍ，２Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．７
Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ１＝８．７Ｈｚ，Ｊ２＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）
，７．２９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ１＝８．３Ｈｚ
，Ｊ２＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），４．９４（ｄ，Ｊ＝６Ｈ
ｚ，２Ｈ）．ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚは、Ｃ１８Ｈ１２ＣｌＦ３Ｎ２Ｏ４Ｓ
と計算された：４４４．８；実測値４４３．０（Ｍ−１）−。分析は、Ｃ１８Ｈ １２ ＣｌＦ３Ｎ２Ｏ４Ｓと計算された：Ｃ、４８．６０；Ｈ、２．７２；Ｎ，６
．３０；Ｃｌ、７．９７。実測値Ｃ，４８．４７；Ｈ，２．６８；Ｎ、６．２０
；Ｃｌ、８．１２。
【０１８３】 （実施例５８） ［５−フルオロ−２−（３−ニトロ−ベンジルカルバモイル）−フェノキシ］−
酢酸ベンジルエステル
【化１３３】 クロロ酢酸ベンジルが、段階３でブロモ酢酸エチルの代わりに使用された以外
は、実施例５８（段階１−４）に規定されたものと類似の手段で、［５−フルオ
ロ−２−（３−ニトロ−ベンジルカルバモイル）−フェノキシ］−酢酸ベンジル
エステルを製造した：融点９５−９８℃；Ｒｆ０．３０（ヘプタン中の４０％酢
酸エチル）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ８．９８（ｂｒ
ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｓ，２Ｈ），８．０８（ｂｒｄ，Ｊ＝
７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄｄ，Ｊ１＝８．７Ｈｚ，Ｊ２＝７．２Ｈｚ，
１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ１＝７．
９Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−７．３２（ｍ，５Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ１＝１
０．９Ｈｚ，Ｊ２＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄｔ，Ｊ１＝８．４Ｈｚ，
Ｊ２＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），４
．５６（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）．ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚは、Ｃ２３Ｈ１ ９ ＦＮ２Ｏ６と計算された：４３８．４；実測値４３９．１（Ｍ＋１）＋。分析
は、Ｃ２３Ｈ１９ＦＮ２Ｏ６と計算された：Ｃ、６３．０１；Ｈ、４．３７；Ｎ
，６．３９。実測値Ｃ，６３．０９；Ｈ，４．４０；Ｎ、６．４０。
【０１８４】 （実施例５９） ［５−フルオロ−２−（３−ニトロ−ベンジルカルバモイル）−フェノキシ］−
酢酸３−メチル−ブチルエステル
【化１３４】 クロロ酢酸イソアミルが、段階３でブロモ酢酸エチルの代わりに使用された以
外は、実施例５８（段階１−４）に規定されたものと類似の手段で、［５−フル
オロ−２−（３−ニトロ−ベンジルカルバモイル）−フェノキシ］−酢酸３−メ
チル−ブチルエステルを製造した：融点６５−６８℃；Ｒｆ０．３３（ヘプタン
中の４０％酢酸エチル）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ９
．０（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝７
．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄｄ，Ｊ１＝８．９Ｈｚ，Ｊ２＝７．１Ｈｚ，１
Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ
，１Ｈ），７．１１（ｄｄ，Ｊ１＝１１．３Ｈｚ，Ｊ２＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），
６．９１（ｄｔ，Ｊ１＝８．４Ｈｚ，Ｊ２＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０１（ｓ
，２Ｈ），４．６３（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），４．１３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ
，２Ｈ），１．５８（ｂｒｓｐｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），１．４２（ｑ，Ｊ
＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），０．８３（ｓ，３Ｈ），０．８１（ｓ，３Ｈ）．ＥＳＩ
−ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚは、Ｃ２１Ｈ２３ＦＮ２Ｏ６と計算された：４１８．４；
実測値４１９．０（Ｍ＋１）＋。分析は、Ｃ２１Ｈ２３ＦＮ２Ｏ６と計算された
：Ｃ、６０．２８；Ｈ、５．５４；Ｎ，６．７０。実測値Ｃ，６０．１６；Ｈ，
５．４７；Ｎ、６．６３。
【０１８５】 （実施例６０） ［５−フルオロ−２−（３−ニトロ−ベンジルカルバモイル）−フェノキシ］−
酢酸オクチルエステル
【化１３５】 クロロ酢酸オクチルが、段階３でブロモ酢酸エチルの代わりに使用された以外
は、実施例５８（段階１−４）に規定されたものと類似の手段で、［５−フルオ
ロ−２−（３−ニトロ−ベンジルカルバモイル）−フェノキシ］−酢酸オクチル
エステルを製造した：融点７２−７４℃；Ｒｆ０．３６（ヘプタン中の４０％酢
酸エチル）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ９．０（ｔ，Ｊ
＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ
，１Ｈ），７．８９（ｄｄ，Ｊ１＝８．７Ｈｚ，Ｊ２＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７
．７９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）
，７．１７（ｄｄ，Ｊ１＝１１．０Ｈｚ，Ｊ２＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９２
（ｄｔ，Ｊ１＝８．４Ｈｚ，Ｊ２＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０１（ｓ，２Ｈ）
，４．６３（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），４．０９（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）
，１．５１（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），１．２５−１．１０（ｍ，１０Ｈ
），０．８２（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚは、Ｃ ２４ Ｈ２９ＦＮ２Ｏ６と計算された：４６０．５；実測値４６１．０（Ｍ＋１） ＋ 。分析は、Ｃ２４Ｈ２９ＦＮ２Ｏ６と計算された：Ｃ、６２．６０；Ｈ、６．
３５；Ｎ，６．０８。実測値Ｃ，６２．６８；Ｈ，６．４１；Ｎ、６．１１。
【０１８６】 （実施例６１） ［５−フルオロ−２−（３−ニトロ−ベンジルカルバモイル）−フェノキシ］−
酢酸ブチルエステル
【化１３６】 クロロ酢酸ブチルが、段階３でブロモ酢酸エチルの代わりに使用された以外は
、実施例５８（段階１−４）に規定されたものと類似の手段で、［５−フルオロ
−２−（３−ニトロ−ベンジルカルバモイル）−フェノキシ］−酢酸ブチルエス
テルを製造した：融点８０−８１℃；Ｒｆ０．３６（ヘプタン中の４０％酢酸エ
チル）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ９．０（ｔ，Ｊ＝６
．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１
Ｈ），７．８９（ｄｄ，Ｊ１＝９Ｈｚ，Ｊ２＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（
ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（
ｄｄ，Ｊ１＝１１．０Ｈｚ，Ｊ２＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄｔ，Ｊ１ ＝８．４Ｈｚ，Ｊ２＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０１（ｓ，２Ｈ），４．６３（
ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），４．１０（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），１．５１（
ｑｎｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．２５（ｓｘ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），
０．８２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚは、Ｃ２ ０ Ｈ２１ＦＮ２Ｏ６と計算された：４０４．４；実測値４０５．０（Ｍ＋１）＋ 。分析は、Ｃ２０Ｈ２１ＦＮ２Ｏ６と計算された：Ｃ、５９．４０；Ｈ、６．９
３。実測値Ｃ，５９．４９；Ｈ，５．２８；Ｎ、６．９０。
【０１８７】 （実施例６２） ［５−フルオロ−２−（３−ニトロ−ベンジルカルバモイル）−フェノキシ］−
酢酸シクロヘキシルエステル
【化１３７】 クロロ酢酸シクロヘキシルが、段階３でブロモ酢酸エチルの代わりに使用され
た以外は、実施例５８（段階１−４）に規定されたものと類似の手段で、［５−
フルオロ−２−（３−ニトロ−ベンジルカルバモイル）−フェノキシ］−酢酸シ
クロヘキシルエステルを製造した：融点８７−９０℃；Ｒｆ０．３９（ヘプタン
中の４０％酢酸エチル）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ９
．０１（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ
ｄ，Ｊ１＝７．５Ｈｚ，Ｊ２＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄｄ，Ｊ１＝９
．０Ｈｚ，Ｊ２＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）
，７．６１（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ１＝１１Ｈｚ，Ｊ２ ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄｔ，Ｊ１＝８．４Ｈｚ，Ｊ２＝２．４Ｈｚ
，１Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），４．７８−４．７２（ｍ，１Ｈ），４．６３
（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），１．７２（ｂｒｓ，２Ｈ），１．５７（ｂｒｄ
，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），１．４４−１．１５（ｍ，６Ｈ）。ＥＳＩ−ＬＣ／
ＭＳ ｍ／ｚは、Ｃ２２Ｈ２３ＦＮ２Ｏ６と計算された：４３０．４；実測値４
３１．０（Ｍ＋１）＋。分析は、Ｃ２２Ｈ２３ＦＮ２Ｏ６と計算された：Ｃ、６
１．３９；Ｈ、５．３９；Ｈ、５．３９；Ｎ、６．５１。実測値Ｃ，６１．４８
；Ｈ，５．４３；Ｎ、６．５７。
【０１８８】 （実施例６３） ［５−フルオロ−２−（３−ニトロ−ベンジルカルバモイル）−フェノキシ］−
酢酸２−エチル−ヘキシルエステル
【化１３８】 クロロ酢酸２−エチルヘキシルが、段階３でブロモ酢酸エチルの代わりに使用
された以外は、実施例５８（段階１−４）に規定されたものと類似の手段で、［
５−フルオロ−２−（３−ニトロ−ベンジルカルバモイル）−フェノキシ］−酢
酸２−エチル−ヘキシルエステルを製造した：融点５９−６０℃；Ｒｆ０．４６
（ヘプタン中の４０％酢酸エチル）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｍ
Ｈｚ）δ８．９９（ｂｒｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），８．
０９（ｄｄ，Ｊ１＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄｄ，Ｊ１＝７．８Ｈｚ，
Ｊ２＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６１
（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄｄ，Ｊ１＝１１．２Ｈｚ，Ｊ２＝２．
３Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄｔ，Ｊ１＝８．４Ｈｚ，Ｊ２＝２．３Ｈｚ，１Ｈ
），５．０４（ｓ，２Ｈ），４．６３（ｂｒｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，２Ｈ），１．
７２（ｂｒｓ，２Ｈ），１．５７（ｂｒｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），１．２５
−１．１５（ｍ，８Ｈ），０．８２−０．７０（ｍ，６Ｈ）；ＥＳＩ−ＬＣ／Ｍ
Ｓ ｍ／ｚは、Ｃ２４Ｈ２９ＦＮ２Ｏ６と計算された：４６０．５；実測値４６
１．０（Ｍ＋１）＋。分析は、Ｃ２４Ｈ２９ＦＮ２Ｏ６と計算された：Ｃ、６２
．６０；Ｈ、６．３５；Ｎ、６．０８。実測値Ｃ，６２．６６；Ｈ，６．３４；
Ｎ、６．０５。
【０１８９】 （実施例６４） ［５−フルオロ−２−（３−ニトロ−ベンジルカルバモイル）−フェノキシ］−
酢酸２−メトキシ−ヘエチルエステル
【化１３９】 クロロ酢酸２−メトキシエチルが、段階３でブロモ酢酸エチルの代わりに使用
された以外は、実施例５８（段階１−４）に規定されたものと類似の手段で、［
５−フルオロ−２−（３−ニトロ−ベンジルカルバモイル）−フェノキシ］−酢
酸２−メトキシ−ヘエチルエステルを製造した：融点１１２−１１５℃；Ｒｆ０
．１４（ヘプタン中の４０％酢酸エチル）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３
００ＭＨｚ）δ９．０（ｂｒｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｂｒｓ，１Ｈ
），８．１１（ｂｒｄｄ，Ｊ１＝８．１Ｈｚ，Ｊ２＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．
８９（ｄｄ，Ｊ１＝８．７Ｈｚ，Ｊ２＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ
＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄｄ，
Ｊ１＝１１．４Ｈｚ，Ｊ２＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄｔ，Ｊ１＝８．
４Ｈｚ，Ｊ２＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｓ，２Ｈ），４．６３（ｄ，Ｊ
＝６Ｈｚ，２Ｈ），４．２５（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ），３．５２（ｔ，Ｊ
＝４．５Ｈｚ，２Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚは
、Ｃ１９Ｈ１９ＦＮ２Ｏ７と計算された：４０６．４；実測値４０７．０（Ｍ＋
１）＋。分析は、Ｃ１９Ｈ１９ＦＮ２Ｏ７と計算された：Ｃ、５６．１６；Ｈ、
４．７１；Ｎ、６．８９。実測値Ｃ，５６．１３；Ｈ，４．７３；Ｎ、６．９４
。
【０１９０】 （実施例６５） ［５−フルオロ−２−（３−ニトロ−ベンジルチオカルバモイル）−フェノキシ
］−酢酸オクチルエステル
【化１４０】 ［５−フルオロ−２−（３−ニトロ−ベンジルカルバモイル）−フェノキシ］
−酢酸オクチルエステル（実施例６０）が、段階１で［５−フルオロ−２−（３
−ニトロ−ベンジルカルバモイル）−フェノキシ］−酢酸エチルエステルの代わ
りに使用された以外は、実施例３２に規定されたものと類似の手段で、［５−フ
ルオロ−２−（３−ニトロ−ベンジルチオカルバモイル）−フェノキシ］−酢酸
オクチルエステルを製造した：融点６９−７２℃；Ｒｆ０．６０（ヘプタン中の
４０％酢酸エチル）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ１０．
７０（ｂｒｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄｄ，Ｊ１＝８．１
Ｈｚ，Ｊ２＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７
．７２−７．５９（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ１＝１１．４Ｈｚ，Ｊ２＝
２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄｔ，Ｊ１＝８．４Ｈｚ，Ｊ２＝２．４Ｈｚ，
１Ｈ），５．０６（ｂｒｓ，２Ｈ），４．０７（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），
１．５４−１．４８（ｍ，２Ｈ），１．２８−１．１６（ｍ，１０Ｈ），０．８
３（ｂｒｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）．ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚは、Ｃ２４ Ｈ２９ＦＮ２Ｏ５Ｓと計算された：４７６．６；実測値４７７．０（Ｍ＋１）＋ 。分析は、Ｃ２４Ｈ２９ＦＮ２Ｏ５Ｓと計算された：Ｃ、６０．４９；Ｈ、６．
１３；Ｎ，５．８８；Ｓ，６．７３。実測値Ｃ，６０．２５；Ｈ，６．０３；Ｎ
、５．７９；Ｓ、６．５８。
【０１９１】 （実施例６６） ［５−フルオロ−２−（３−ニトロ−ベンジルチオカルバモイル）−フェノキシ
］−酢酸３−メチル−ブチルエステル
【化１４１】 ［５−フルオロ−２−（３−ニトロ−ベンジルカルバモイル）−フェノキシ］
−酢酸３−メチル−ブチルエステル（実施例５９）が、段階１で［５−フルオロ
−２−（３−ニトロ−ベンジルカルバモイル）−フェノキシ］−酢酸３−メチル
−ブチルエステルの代わりに使用された以外は、実施例３２に規定されたものと
類似の手段で、［５−フルオロ−２−（３−ニトロ−ベンジルチオカルバモイル
）−フェノキシ］−酢酸３−メチル−ブチルエステルを製造した：融点５６−５
８℃；Ｒｆ０．５９（ヘプタン中の４０％酢酸エチル）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳ
Ｏ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ１０．６８（ｂｒｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ
），８．１６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，
１Ｈ），７．７２−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１
Ｈ），６．８６（ｄｔ，Ｊ１＝８．４Ｈｚ，Ｊ２＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），５．０
６（ｂｒｓ，２Ｈ），４．９０（ｓ，２Ｈ），４．１１（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，
２Ｈ），１．５８（ｂｒｓｐｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），１．４３（ｑ，Ｊ＝
６．７Ｈｚ，２Ｈ），０．８４（ｓ，３Ｈ），０．８２（ｓ，３Ｈ）。ＥＳＩ−
ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚは、Ｃ２１Ｈ２３ＦＮ２Ｏ５Ｓと計算された：４３４．５；
実測値４３５．０（Ｍ＋１）＋。分析は、Ｃ２１Ｈ２３ＦＮ２Ｏ５Ｓと計算され
た：Ｃ、５８．０５；Ｈ、５．４３；Ｎ，６．４５；Ｓ，７．３８。実測値Ｃ，
５８．０９；Ｈ，５．２６；Ｎ、６．４１；Ｓ，７．３１。
【０１９２】 （実施例６７） ［５−フルオロ−２−（３−ニトロ−ベンジルカルバモイル）−フェノキシ］−
酢酸２−ジエチルアンモニウム−エチルエステル・ヒドロクロリド
【化１４２】 アセトニトリル（１５０ｍＬ）中の［５−フルオロ−２−（３−ニトロ−ベン
ジルカルバモイル）−フェノキシ］−酢酸（実施例３２、２．０ｇ、５．７４ミ
リモル）の溶液を、ＣｓＦ−セライト１（１．９ｇ、８．６１ミリモル）および
２−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジエチルエチルアミン・ヒドロクロリド（３．０ｇ、１１
．５ミリモル）を処理した。懸濁液を、２４時間還流するまで加熱し、室温に冷
却し、濃縮した。混合液を、酢酸エチルで希釈し、そして濾過して、不溶性塩を
除去した。濾液を、引き続き２Ｎ Ｋ２ＣＯ３および飽和ＮａＣｌで洗浄した。
濃厚な油状物を、引き続きいずれかで（６ｍＬ、１当量）、無水１．０Ｍ ＨＣ
ｌで処理して、［５−フルオロ−２−（３−ニトロ−ベンジルカルバモイル）−
フェノキシ］−酢酸２−ジエチルアンモニウム−エチルエステル・ヒドロクロリ
ド（１．２ｇ、４３％）を得た：融点９６−１００℃；Ｒｆ０．３５（ジクロロ
メタン中の１０％メタノール）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ
）δ１０．５０（ｂｒｓ，１Ｈ），９．０１（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），８
．１９（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｂｒｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８８−
７．７９（ｍ，２Ｈ），７．６２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ
ｄ，Ｊ１＝１１．１Ｈｚ，Ｊ２＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄｔ，Ｊ１＝
８．１Ｈｚ，Ｊ２＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），４．６２（ｄ
，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），４．４８（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），３．８３
−３．３５（ｍ，２Ｈ），３．１３−３．０８（ｍ，４Ｈ），１．１８（ｔ，Ｊ
＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）。ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚは、Ｃ２２Ｈ２６ＦＮ３Ｏ ６ と計算された：４４７．５；実測値４４８（Ｍ＋１）＋。
【０１９３】 （実施例６８） ［５−フルオロ−２−（３−ニトロ−ベンジルカルバモイル）−フェノキシ］−
酢酸２−トリメチルアンモニウムクロリド−エチルエステル
【化１４３】 アセトニトリル（３００ｍＬ）中の［５−フルオロ−２−（３−ニトロ−ベン
ジルカルバモイル）−フェノキシ］−酢酸（１．４ｇ、４．０２ミリモル）の溶
液を、ＣｓＦ−セライト１（１．３０ｇ、６．０３ミリモル）および（２−ブロ
モエチル）トリメチルアンモニウムブロミド（１．９９ｇ、８．０４ミリモル）
で処理した。懸濁液を、２４時間還流まで加熱し、冷却し、そして濃縮した。生
じた混合液を、酢酸エチルで希釈し、そして濾過して不溶性塩を除去した。濾液
を、濃縮し、そして続いて、逆相ＨＰＬＣ（０．０５％ＨＣｌを示す水中の１０
−９０％アセトニトリル、１０ｍＬ／分、３５分）により精製して、［５−フル
オロ−２−（３−ニトロ−ベンジルカルバモイル）−フェノキシ］−酢酸２−ト
リメチルアンモニウムクロリド−エチルエステル（０．５ｇ、２６％）を得た。
融点１００−１０５℃；Ｒｆ０．３０（ジクロロメタン中の２０％メタノール）
；１ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ９．００（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈ
ｚ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｂｒｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ
），７．８８−７．７９（ｍ，２Ｈ），７．６３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）
，７．１４（ｄｄ，Ｊ１＝１１．１Ｈｚ，Ｊ２＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９５
（ｄｔ，Ｊ１＝８．４Ｈｚ，Ｊ２＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ）
，４．６３（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），４．５７（ｂｒｓ，２Ｈ），３．６９−
３．６６（ｍ，２Ｈ），３．１０（ｓ，９Ｈ）．ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚは
、Ｃ２１Ｈ２５ＣｌＦＮ３Ｏ６と計算された：４６９．９０。実測値４３４．０
（Ｍ−３５．５−クロリド）＋。
【０１９４】 （実施例６９） ［２−（４−ブロモ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−４−メトキシ−
フェノキシ］−酢酸
【化１４４】 ２−ヒドロキシ−５−メトキシ安息香酸が、段階１で４−クロロサリチル酸の
代わりに使用された以外は、実施例１に規定されたものと類似の手段で、［２−
（４−ブロモ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−４−メトキシ−フェノ
キシ］−酢酸を製造した：Ｒｆ０．１１（ジクロロメタン中の１０％メタノール
）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ９．２３（ｂｒｔ，Ｊ＝
６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｂｒｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−
４．３４（ｍ，３Ｈ），７．１１−７．００（ｍ，２Ｈ），４．７９（ｓ，２Ｈ
），４．４９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ−
ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚは、Ｃ１７Ｈ１５ＢｒＦＮＯ５と計算された：４１１．０１
；実測値ｘｘ（Ｍ＋１）−。分析は、Ｃ１７Ｈ１５ＢｒＦＮＯ５と計算された：
Ｃ、４９．５３；Ｈ、３．６７；Ｎ、３．４０。実測値Ｃ，４９．４７；Ｈ，３
．６５；Ｎ、３．３３。
【０１９５】 本発明の代表的化合物は、ヒトアルドースレダクターゼの阻害剤としてのそれ
らの効能、選択性および効力について試験された。その化合物の効能またはアル
ドースレダクターゼ阻害効果は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３２巻、７５７頁、１
９８９年で、Ｂｕｔｅｒａらにより記述されたものに類似の方法を使用して試験
された。このアッセイを使用して、５０％までヒトアルドースレダクターゼ（ｈ
ＡＬＲ２）活性を阻害するために必要とされる濃度（ＩＣ５０）が測定された。
【０１９６】 第二のアッセイで、多数の同様の化合物を、構造的に関連した酵素であるアル
デヒトレダクターゼ（ｈＡＬＲ１）を阻害するそれらの能力について測定した。
使用された試験方法は、基本的に、Ｉｓｈｉｉら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３９
巻、１９２４頁、１９９６年によって記述されるものであった。これらのアッセ
イを使用して、５０％までヒトアルデヒドレダクターゼ活性を阻害するために必
要とされる濃度（ＩＣ５０）を、測定した。
【０１９７】 これらのデータから、ｈＡＬＲ１／ｈＡＬＲ２比を決定した。アルドースレダ
クターゼの阻害剤として高効能の試験化合物が、望ましいので、低ｈＡＬＲ２
ＩＣ５０値が考えられる。他方、アルデヒドレダクターゼの阻害剤として高効能
の試験化合物は望ましくないので、それにより高ｈＡＬＲ１ ＩＣ５０値が考え
られる。したがって、ｈＡＬＲ１／ｈＡＬＲ２比は、試験化合物の選択性を決定
するために使用される。この選択性の重要さは、Ｋｏｔａｎｉら、Ｊ．Ｍｅｄ．
Ｃｈｅｍ．４０巻、６８４頁、１９９７年に記述される。
【０１９８】 全てのこれらの試験の結果は、合せて、そして表１に示される。
【０１９９】
【表１】 （公開の時に失われた） 先述が、本発明の好ましい実施形態を記述すること、および修飾が、請求項に規
定されるとおり、本発明の概念または範囲から逸脱することなしにここで行われ
うること。本発明として考慮される主題を特に指摘し、そして明らかに主張する
ために、以下の請求項は、この明細書に含まれる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/216 Ａ６１Ｋ 31/216 ４Ｈ００６ 31/275 31/275 31/36 31/36 31/401 31/401 31/403 31/403 31/407 31/407 31/428 31/428 31/472 31/472 31/536 31/536 31/5375 31/5375 31/55 31/55 31/551 31/551 45/00 45/00 Ａ６１Ｐ 3/10 Ａ６１Ｐ 3/10 25/00 25/00 Ｃ０７Ｃ 317/46 Ｃ０７Ｃ 317/46 323/63 323/63 327/48 327/48 Ｃ０７Ｄ 265/26 Ｃ０７Ｄ 265/26 277/64 277/64 295/14 295/14 Ｚ 317/58 317/58 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ， ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，Ｃ Ｎ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ， ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，Ｋ Ｒ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ， ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，Ｓ Ｉ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C022 CA02 4C056 AA02 AB01 AC02 AD03 AE04 DA01 DB08 DC03 4C084 AA19 MA02 NA14 ZA011 ZA012 ZC202 ZC351 ZC352 4C086 AA02 AA03 BA13 BC07 BC72 BC73 BC84 MA02 MA04 NA14 ZA01 ZC20 ZC35 4C206 AA02 AA03 GA14 GA17 GA28 JA66 KA01 MA02 MA04 MA14 NA14 ZA01 ZC20 ZC35 4H006 AA01 AA03 AB20 AB27 BJ50 BM30 BM71 BM72 BM73 BP30 BS10 BT12 BV72 TA04 TB61 TN10 TN20 TN30 TN50 TN60

Claims (57)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式： 【化１】 （式中、 Ａは、共有結合、都合によりＣ１−Ｃ２アルキルで置換されるか、あるいはハ
    ロゲン、好ましくはフルオロまたはクロロで一または二置換されたＣ１−Ｃ４ア
    ルキレン基である； Ｘは、酸素、硫黄またはＮＲ６（式中、各Ｒ６は、水素、シアノ、または１−
    ６個の炭素原子のアルキル基（１つまたはそれ以上のハロゲンで置換されうる）
    である）である； Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、各々独立に、 水素、ハロゲン、またはニトロ、あるいは都合により１つまたはそれ以上のハロ
    ゲンで置換された１−６個の炭素原子のアルキル基である； ＯＲ７、ＳＲ７、Ｓ（Ｏ）Ｒ７、Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、また
    はＮ（Ｒ７）２（式中、各Ｒ７は、独立に、水素、１−６個の炭素原子のアルキ
    ル基（１つまたはそれ以上のハロゲンで置換されうる）またはベンジル（式中、
    フェニル部分は、都合により、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アル
    コキシ、アミノ、およびモノ−またはジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノから独立
    に選択される３個までの基で置換されている）である）である； フェニルまたはヘテロアリール（その各々のフェニルまたはヘテロアリールは
    、都合により、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アミノ
    、およびモノ−またはジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノから独立に選択される３
    個までの基で置換されている）である； フェノキシ（式中、フェニル部分は、都合により、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アル
    キル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アミノ、およびモノ−またはジ（Ｃ１−Ｃ６）ア
    ルキルアミノから独立に選択される３個までの基で置換されている）である；ま
    たは 式 【化２】 （式中、 Ｊは、結合、ＣＨ２、酸素、または窒素である；および 各ｒは、独立に２または３である） で表される基である； Ｒ５は、ヒドロキシまたはプロドラッグ基である；および Ａｒは、アリールまたはヘテロアリール（その各々が、都合により５個までの
    基で置換されている）である） で表される化合物または医薬上許容しうるその塩。
  2. 【請求項２】 Ａｒが、都合により置換されたベンゾチアゾリル、ベンゾキ
    サゾリル、イソキノリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニルまたはベンズイ
    ミダゾリルまたは置換オキサジアゾリルまたはインドリルである請求項１に記載
    の化合物。
  3. 【請求項３】 Ａが、共有結合またはＣＨ２である；Ｒ５が、ヒドロキシで
    ある；およびＲ１−Ｒ４の各々が、独立に水素、ハロゲン、より好ましくはブロ
    モ、クロロ、またはフルオロ、Ｃ１−Ｃ２アルキル、フェノキシ、ベンジルオキ
    シ、またはＣ１−Ｃ２アルコキシである請求項１に記載の化合物。
  4. 【請求項４】 Ａが、共有結合またはＣＨ２である；Ｒ５が、ヒドロキシで
    ある；およびＲ１−Ｒ４の各々が、独立に水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ２アルキル
    、フェノキシ、ベンジルオキシ、またはＣ１−Ｃ２アルコキシである請求項２に
    記載の化合物。
  5. 【請求項５】 Ｒ１およびＲ４が、水素、メチルまたはエチルである；およ
    びＲ２およびＲ３が、独立に水素、ブロモ、クロロ、フルオロ、Ｃ１−Ｃ２アル
    キル、フェノキシ、ベンジルオキシ、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、アミノ、およびモ
    ノ−またはジ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）アミノ、モルフォリニル、ピペリジン−１
    −イル、またはピペラジン−１−イルである請求項２に記載の化合物。
  6. 【請求項６】 Ｒ２およびＲ３の少なくとも１つが、水素であり、そしてＲ １ およびＲ４の両方が、水素である請求項５に記載の化合物。
  7. 【請求項７】 Ａが、メチレンである； Ｒ５が、ヒドロキシである； Ａｒが、都合により置換されたベンゾチアゾール−２−イル、ベンゾチアゾー
    ル−５−イル、ベンゾイソチアゾール−３−イル、ベンゾキサゾール−２−イル
    、２−キノリル、２−キノキサリル、オキサゾル［４，５−ｂ］ピリジン−２−
    イル、ベンゾチオフェニ−２−イル、ベンゾフラン−２−イル、またはサゾロ［
    ４，５−ピリジニ−２−ル、チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル、イミダ
    ゾ［１，５−ａ］ピリジニ−２−イル、またはインドール−２−イル、または置
    換１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、１，２，４−オキサジアゾール−
    ５−イル、イソチアゾール−５−イル、イソチアゾール−４−イル、１，３，４
    −オキサジアゾール−５−イル、１，２，５−チアジアゾール−３−イル、オキ
    サゾール−２−イル、チアゾール−２−イル、またはチアゾール−４−イルであ
    る；および Ｒ１−Ｒ４が、独立に水素、ハロゲン、いっそう好ましくはブロモ、クロロま
    たはフルオロ、Ｃ１−Ｃ２アルキル、フェノキシ、ベンジルオキシ、またはフェ
    ニル（式中、各フェニル部分は、都合により、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、
    Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、あるいはモノ−またはジ（Ｃ１−
    Ｃ６）アルキルアミノで置換されている）である請求項１に記載の化合物。
  8. 【請求項８】 Ｒ１およびＲ４が、水素、メチルまたはエチルである；およ
    びＲ２およびＲ３が、独立に水素、ブロモ、クロロ、フルオロ、Ｃ１−Ｃ２アル
    キル、フェノキシ、ベンジルオキシ、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、アミノ、モノ−ま
    たはジ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）アミノ、モルフォリニル、ピペリジン−１−イル
    、またはピペラジン−１−イルである請求項２に記載の化合物。
  9. 【請求項９】 Ａが、メチレンである； Ｒ５が、ヒドロキシである； Ａｒは、都合により４、５、６または７−置換ベンゾチアゾリル、ベンゾキサ
    ゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、またはイ
    ンドリルであるか、または Ａｒは、１つのトリフルオロアセチルまたはトリフルオロメチルチオに、また
    はフルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、メチル、メトキシ、トリフルオロメ
    チル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオの内の１つまたは２つ、
    または１つまたは、好ましくは２つのフルオロおよび１つのトリフルオロメチル
    、または１つのメトキシを伴う２つのフルオロまたは２つのトリフルオロメチル
    、または３つのフルオロ、または６，７−ベンゾに、ベンゾ上で置換された２−
    ベンゾチアゾリルである請求項１に記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 Ｒ１およびＲ４の両方が、水素またはＣ１−Ｃ３アルキル
    である請求項７に記載の化合物。
  11. 【請求項１１】 Ｒ２およびＲ３の少なくとも１つが、水素であり、そして
    Ｒ１およびＲ４の両方が、水素である請求項１０に記載の化合物。
  12. 【請求項１２】 式： 【化３】 （式中、 Ａは、都合によりＣ１−Ｃ２アルキルで置換されたＣ１−Ｃ４アルキレン基で
    ある； Ｘは、酸素、硫黄またはＮＲ６（式中、各Ｒ６は、水素、シアノ、または１−
    ６個の炭素原子のアルキル基（１つまたはそれ以上のハロゲンで置換されうる）
    である）である； Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、各々独立に、 水素、ハロゲン、都合により１つまたはそれ以上のハロゲンで置換された１−６
    個の炭素原子のアルキル基、ニトロ、ＯＲ７、ＳＲ７、Ｓ（Ｏ）Ｒ７、Ｓ（Ｏ） ２ ＮＲ７、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、またはＮ（Ｒ７）２（式中、各Ｒ７は、独立
    に、水素、都合により１つまたはそれ以上のハロゲンで置換された１−６個の炭
    素原子のアルキル基またはベンジル（式中、フェニル部分は、都合により、ハロ
    ゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アミノ、およびモノ−また
    はジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノから独立に選択される３個までの基で置換さ
    れている）である； フェニルまたは２−、３−または４−イミダゾリルまたは２−、３−または４
    −ピリジルのようなヘテロアリール（その各々のフェニルまたはヘテロアリール
    は、都合により、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アミ
    ノ、およびモノ−またはジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノから独立に選択される
    ３個までの基で置換されている）である； フェノキシ（式中、フェニル部分は、都合により、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アル
    キル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アミノ、およびモノ−またはジ（Ｃ１−Ｃ６）ア
    ルキルアミノから独立に選択される３個までの基で置換されている）である；ま
    たは 式 【化４】 （式中、 Ｊは、結合、ＣＨ２、酸素、または窒素である；および 各ｒは、独立に２または３である） で表される基である； Ｒ５は、ヒドロキシ、１−６個の炭素原子のアルコキシ基、または−Ｏ−Ｍ＋
    （式中、Ｍ＋は、医薬上許容しうる塩を形成する陽イオンである）である；およ
    び Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、組合せて、水素、またはフッ素
    、塩素、臭素、トリフルオロメチルまたはニトロから選択される１−３個の基を
    表す） で表される化合物または医薬上許容しうるその塩。
  13. 【請求項１３】 Ｒ１およびＲ４が、水素、メチルまたはエチルである；お
    よびＲ２およびＲ３が、独立に水素、ブロモ、クロロ、フルオロ、Ｃ１−Ｃ２ア
    ルキル、フェノキシ、ベンジルオキシ、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、アミノ、モノ−
    またはジ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）アミノ、モルフォリニル、ピペリジン−１−イ
    ル、またはピペラジン−１−イルである請求項１２に記載の化合物。
  14. 【請求項１４】 Ｒ８−Ｒ１２は、１つのトリフルオロアセチルまたはトリ
    フルオロメチルチオ、または１つまたは２つのフルオロ、クロロ、ブロモ、ヒド
    ロキシ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリ
    フルオロメチルチオ、または１つまたは、好ましくは２つのフルオロおよび１つ
    のトリフルオロメチル、または１つのメトキシを伴う２つのフルオロまたは２つ
    のトリフルオロメチル、または３つのフルオロを表す請求項１３に記載の化合物
    。
  15. 【請求項１５】 Ｒ１およびＲ４が、水素、メチルまたはエチルである；お
    よびＲ２およびＲ３が、独立に水素、ブロモ、クロロ、フルオロ、Ｃ１−Ｃ２ア
    ルキル、フェノキシ、ベンジルオキシ、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、アミノ、モノ−
    またはジ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）アミノ、モルフォリニル、ピペリジン−１−イ
    ル、またはピペラジン−１−イルである請求項１２に記載の化合物。
  16. 【請求項１６】 Ｒ１およびＲ４の両方が、水素またはＣ１−Ｃ３アルキル
    である請求項１５に記載の化合物。
  17. 【請求項１７】 Ｒ２およびＲ３の少なくとも１つが、水素であり、そして
    Ｒ１およびＲ４の両方が、水素である請求項１６に記載の化合物。
  18. 【請求項１８】 式： 【化５】 （式中、 Ａは、共有結合、都合によりＣ１−Ｃ２アルキルで置換されたＣ１−Ｃ４アル
    キレン基である； Ｘは、酸素、硫黄またはＮＲ６（式中、各Ｒ６は、水素、シアノ、または１−
    ６個の炭素原子のアルキル基（１つまたはそれ以上のハロゲンで置換されうる）
    である）である； Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、各々独立に、 水素、ハロゲン、１−６個の炭素原子のアルキル基（１つまたはそれ以上のハロ
    ゲンで置換されうる）、ニトロ、ＯＲ７、ＳＲ７、Ｓ（Ｏ）Ｒ７、Ｓ（Ｏ）２Ｎ
    Ｒ７、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、またはＮ（Ｒ７）２（式中、各Ｒ７は、独立に、
    水素、１−６個の炭素原子のアルキル基（１つまたはそれ以上のハロゲンで置換
    されうる）またはベンジル（式中、フェニル部分は、都合により、ハロゲン、Ｃ １ −Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アミノ、およびモノ−またはジ（Ｃ １ −Ｃ６）アルキルアミノから独立に選択される３個までの基で置換されている
    ）である； フェニルまたは２−、３−または４−イミダゾリルまたは２−、３−または４
    −ピリジルのようなヘテロアリール（その各々のフェニルまたはヘテロアリール
    は、都合により、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アミ
    ノ、およびモノ−またはジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノから独立に選択される
    ３個までの基で置換されている）である； フェノキシ（式中、フェニル部分は、都合により、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アル
    キル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アミノ、およびモノ−またはジ（Ｃ１−Ｃ６）ア
    ルキルアミノから独立に選択される３個までの基で置換されている）である；ま
    たは 式 【化６】 （式中、 Ｊは、結合、ＣＨ２、酸素、または窒素である；および 各ｒは、独立に２または３である） で表される基である； Ｒ５は、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、または−Ｏ−Ｍ＋（式中、Ｍ ＋ は、医薬上許容しうる塩を形成する陽イオンである）である；および Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６は、独立に水素、ハロゲン、ニトロ、
    ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル
    チオ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルフ
    ィニル、またはＣ１−Ｃ６アルキルスルホニルである） で表される化合物または医薬上許容しうるその塩。
  19. 【請求項１９】 Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６は、組合せて、ブ
    ロモ、シアノまたはニトロの内の１つ、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、（Ｃ１ −Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、またはトリフルオロメチルの内
    の１つまたは２つ、または１つのメトキシまたは１つの（Ｃ１−Ｃ６）アルコキ
    シを伴う２つのフルオロまたは２つのメチル、または２つのフルオロおよび１つ
    のメチル、または３つのフルオロ基を表す請求項１８に記載の化合物。
  20. 【請求項２０】 Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６は、独立にフッ素
    、塩素、ニトロおよびトリフルオロメチルを表す請求項１８に記載の化合物。
  21. 【請求項２１】 Ａは、メチレン、メチル基で置換されたメチレン、または
    メチレンである請求項１９に記載の化合物。
  22. 【請求項２２】 Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６は、独立にニトロ
    、１つ、２つまたは３つのフルオロ、１つまたは２つのクロロ、または１つのト
    リフルオロメチル基を表す請求項２１に記載の化合物。
  23. 【請求項２３】 Ａは、メチレンであり、そしてＲ５は、ヒドロキシまたは
    Ｃ１−Ｃ６アルコキシである請求項２２に記載の化合物。
  24. 【請求項２４】 Ｒ２およびＲ３が、独立に水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ア
    ルキル、アルコキシ、アミノ、モノまたはジ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）アミノ、モ
    ルフォリニル、ピペリジン−１−イル、またはピペラジン−１−イルである請求
    項２３に記載の化合物。
  25. 【請求項２５】 Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１６が、フッ素であり、そして
    Ｒ１５が、水素である請求項２４に記載の化合物。
  26. 【請求項２６】 Ｒ１およびＲ４が、水素、メチルまたはエチルである；お
    よびＲ２およびＲ３が、独立に水素、ブロモ、クロロ、フルオロ、Ｃ１−Ｃ２ア
    ルキル、フェノキシ、ベンジルオキシ、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、アミノ、モノ−
    またはジ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）アミノ、モルフォリニル、ピペリジン−１−イ
    ル、またはピペラジン−１−イルである請求項１８に記載の化合物。
  27. 【請求項２７】 Ｒ８−Ｒ１２は、１つのトリフルオロアセチルまたはトリ
    フルオロメチルチオ、または１つまたは２つのフルオロ、クロロ、ブロモ、ヒド
    ロキシ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリ
    フルオロメチルチオ、または１つまたは、好ましくは２つのフルオロおよび１つ
    のトリフルオロメチル、または１つのメトキシを伴う２つのフルオロまたは２つ
    のトリフルオロメチル、または３つのフルオロを表す請求項２６に記載の化合物
    。
  28. 【請求項２８】 Ｒ１およびＲ４が、水素、メチルまたはエチルである；お
    よびＲ２およびＲ３が、独立に水素、ブロモ、クロロ、フルオロ、Ｃ１−Ｃ２ア
    ルキル、フェノキシ、ベンジルオキシ、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、アミノ、モノ−
    またはジ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）アミノ、モルフォリニル、ピペリジン−１−イ
    ル、またはピペラジン−１−イルである請求項２７に記載の化合物。
  29. 【請求項２９】 Ｒ１およびＲ４の両方が、水素またはＣ１−Ｃ３アルキル
    である請求項２８に記載の化合物。
  30. 【請求項３０】 Ｒ２およびＲ３の少なくとも１つが、水素であり、そして
    Ｒ１およびＲ４の両方が、から選択される水素である請求項２９に記載の化合物
    。
  31. 【請求項３１】 ［２−（４−ブロモ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイ
    ル）−５−クロロ−フェノキシ］−酢酸、 ［２−（４−ブロモ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−５−クロロ−
    フェノキシ］−酢酸エチルエステル； （２−ベンジルカルバモイル−５−クロロ−フェノキシ）−酢酸； ［５−クロロ−２−（３−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−フェノキシ］
    −酢酸； ［５−クロロ−２−（３−トリフルオロメチル−ベンジルカルバモイル）−フ
    ェノキシ］−酢酸； ［２−（３−ニトロ−ベンジルカルバモイル）−５−クロロ−フェノキシ］−
    酢酸； ［５−クロロ−２−（３−クロロ−ベンジルカルバモイル）−フェノキシ］−
    酢酸； ［２−（４−ブロモ−ベンジルカルバモイル）−５−クロロ−フェノキシ］−
    酢酸； ［５−クロロ−２−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−フェノキシ］
    −酢酸；または ［５−クロロ−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジルカルバモイル）−
    フェノキシ］−酢酸である請求項１に記載の化合物。
  32. 【請求項３２】 ［５−クロロ−２−（２，６−ジフルオロ−ベンジルカル
    バモイル）−フェノキシ］−酢酸； ［５−クロロ−２−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンジルカル
    バモイル）−フェノキシ］−酢酸； ［２−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンジルカルバモイル）−５−ク
    ロロ−フェノキシ］−酢酸、 ［５−クロロ−２−（３，５−ジメトキシ−ベンジルカルバモイル）−フェノ
    キシ］−酢酸； ［５−クロロ−２−（３，４−ジクロロ−ベンジルカルバモイル）−フェノキ
    シ］−酢酸； ｛２−［（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−カルバモイル
    ］−５−クロロ−フェノキシ｝−酢酸； ［２−（４−ブロモ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−５−メトキシ
    −フェノキシ］−酢酸；または ［２−（４−ブロモ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−５−メトキシ
    −フェノキシ］−酢酸エチルエステルである請求項１に記載の化合物。
  33. 【請求項３３】 ［２−（４−ブロモ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイ
    ル）−４−クロロ−フェノキシ］−酢酸； ［２−（４−ブロモ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−４−フルオロ
    −フェノキシ］−酢酸； ［２−（４−ブロモ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−４−フルオロ
    −フェノキシ］−酢酸； ［２−（４−ブロモ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−４−メチル−
    フェノキシ］−酢酸； ［２−（４−ブロモ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−４−ニトロ−
    フェノキシ］−酢酸； ［２−（４−ブロモ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−４−ニトロ−
    フェノキシ］−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル； ［２−（４−ブロモ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−４−ニトロ−
    フェノキシ］−酢酸；または ［２−（４−ブロモ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−５−メチル−
    フェノキシ］−酢酸である請求項１に記載の化合物。
  34. 【請求項３４】 ［２−（４−ブロモ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイ
    ル）−フェノキシ］−酢酸； ［２−（４−ブロモ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−５−メチルス
    ルファニル−フェノキシ］−酢酸； ［２−（４−ブロモ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−５−メチルス
    ルファニル−フェノキシ］−酢酸エチルエステル； ［２−（４−ブロモ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−５−メチルシ
    ルファニル−フェノキシ］−酢酸； ［２−（３−ニトロ−ベンジルカルバモイル）−４−メチル−フェノキシ］−
    酢酸； ［２−（３−ニトロ−ベンジルカルバモイル）−４−トリフルオロメトキシ−
    フェノキシ］−酢酸； ［５−フルオロ−２−（３−ニトロ−ベンジルカルバモイル）−フェノキシ］
    −酢酸；または ［５−フルオロ−２−（３−ニトロ−ベンジルカルバモイル）−フェノキシ］
    −酢酸エチルエステルである請求項１に記載の化合物。
  35. 【請求項３５】 ［２−（４−ブロモ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイ
    ル）−５−フルオロ−フェノキシ］−酢酸； ［５−フルオロ−２−（４−メチル−３−ニトロ−ベンジルカルバモイル）−
    フェノキシ］−酢酸； ［２−（４−ブロモ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−４，５−ジフ
    ルオロ−フェノキシ］−酢酸； ［２−（４−ブロモ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−３，５−ジフ
    ルオロ−フェノキシ］−酢酸； ［５−フルオロ−２−（３−ニトロ−ベンジルチオカルバモイル）−フェノキ
    シ］−酢酸； ［５−フルオロ−２−（３−ニトロ−ベンジルチオカルバモイル）−フェノキ
    シ］−酢酸エチルエステル； ［２−（４−ブロモ−２−フルオロ−ベンジルチオカルバモイル）−５−フル
    オロ−フェノキシ］−酢酸；または ［４−ブロモ−２−（４−ブロモ−２−フルオロ−ベンジルチオカルバモイル
    ）−フェノキシ］−酢酸である請求項１に記載の化合物。
  36. 【請求項３６】 ［２−（３−ニトロ−ベンジルチオカルバモイル）−４−
    トリフルオロメトキシ−フェノキシ］−酢酸； ［２−（４−ブロモ−２−フルオロ−ベンジルチオカルバモイル）−４，５−
    ジフルオロ−フェノキシ］−酢酸； ［２−（４−ブロモ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−５−メタンス
    ルホニル−フェノキシ］−酢酸； ［２−（４−ブロモ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−５−メタンス
    ルホニル−フェノキシ］−酢酸エチルエステル； ［２−（４−ブロモ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−５−メタンス
    ルホニル−フェノキシ］−酢酸； ［４−アミノ−２−（４−ブロモ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−
    フェノキシ］−酢酸； ［２−（４−ブロモ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−４−メトキシ
    −フェノキシ］−酢酸；または ［４−アミノ−２−（４−ブロモ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−
    フェノキシ］−酢酸アリルエステルである請求項１に記載の化合物。
  37. 【請求項３７】 ［４−アセチルアミノ−２−（４−ブロモ−２−フルオロ
    −ベンジルカルバモイル）−フェノキシ］−酢酸アリルエステル； ［４−アセチルアミノ−２−（４−ブロモ−２−フルオロ−ベンジルカルバモ
    イル）−フェノキシ］−酢酸； ［２−（４−ブロモ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−５−トリフル
    オロメチル−フェノキシ］−酢酸； ［４−アリルオキシ−２−（４−ブロモ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイ
    ル）−フェノキシ］−酢酸； ［４−アリルオキシ−２−（４−ブロモ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイ
    ル）−フェノキシ］−酢酸； ［２−（４−ブロモ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−４−ヒドロキ
    シ−フェノキシ］−酢酸； ［２−（４−ブロモ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−４−プロポキ
    シ−フェノキシ］−酢酸；または ［２−（２−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−４−プロポキシ−フェノキ
    シ］−酢酸である請求項１に記載の化合物。
  38. 【請求項３８】 ［２−（４−ブロモ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイ
    ル）−５−フルオロ−４−メチル−フェノキシ］−酢酸； ［２−（４−ブロモ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−５−フルオロ
    −４−メチル−フェノキシ］−酢酸エチルエステル； ［２−（４−ブロモ−２−フルオロ−ベンジルチオカルバモイル）−５−フル
    オロ−４−メチル−フェノキシ］−酢酸； ［２−（４−ブロモ−２−フルオロ−ベンジルチオカルバモイル）−５−フル
    オロ−４−メチル−フェノキシ］−酢酸エチルエステル； ［２−（４−ブロモ−２−フルオロ−ベンジルチオカルバモイル）−５−フル
    オロ−４−メチル−フェノキシ］−酢酸； ［２−（３−ニトロ−ベンジルカルバモイル）−５−フルオロ−４−メチル−
    フェノキシ］−酢酸； ［２−（３−ニトロ−ベンジルチオカルバモイル）−５−フルオロ−４−メチ
    ル−フェノキシ］−酢酸；または ［４−ブロモ−５−フルオロ−２−（３−ニトロ−ベンジルカルバモイル）−
    フェノキシ］−酢酸である請求項１に記載の化合物。
  39. 【請求項３９】 ［４−ブロモ−５−フルオロ−２−（３−ニトロ−ベンジ
    ルカルバモイル）−フェノキシ］−酢酸； ［５−（３−ニトロ−ベンジルカルバモイル）−２−フルオロ−ビフェニル−
    ４−イルオキシ］−酢酸； ［５−（３−ニトロ−ベンジルチオカルバモイル）−２−フルオロ−ビフェニ
    ル−４−イルオキシ］−酢酸； ［２−（３−ニトロ−ベンジルカルバモイル）−２−シアノ−５−フルオロ−
    フェノキシ］−酢酸； ［２−（３−ニトロ−ベンジルカルバモイル）−５−フルオロ−４−モルホリ
    ン−４−イル−フェノキシ］−酢酸； ［２−（４−ブロモ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−５−フルオロ
    −４−モルホリン−４−イル−フェノキシ］−酢酸エチルエステル； ｛５−フルオロ−２［（４，５，７−トリフルオロ−ベンゾチアゾール−２−
    イルメチル）カルバモイル］−フェノキシ｝−酢酸；または ｛５−フルオロ−２［（４，５，７−トリフルオロ−ベンゾチアゾール−２−
    イルメチル）カルバモイル］−フェノキシ｝−酢酸エチルエステルである請求項
    １に記載の化合物。
  40. 【請求項４０】 ｛５−フルオロ−２−［（４，５，７−トリフルオロ−ベ
    ンゾチアゾール−２−イルメチル）−チオカルバモイル］−フェノキシ｝−酢酸
    ； ｛５−フルオロ−２−［（４，５，７−トリフルオロ−ベンゾチアゾール−２
    −イルメチル）−チオカルバモイル］−フェノキシ｝−酢酸エチルエステル； ｛５−フルオロ−２−［（５−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−２−
    イルメチル）−カルバモイル］−フェノキシ｝−酢酸； ｛５−クロロ−２−［（５−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−２−イ
    ルメチル）−カルバモイル］−フェノキシ｝−酢酸； ｛５−フルオロ−２−（３−ニトロ−ベンジルカルバモイル］−フェノキシ｝
    −酢酸ベンジルエステル； ｛５−フルオロ−２−（３−ニトロ−ベンジルカルバモイル］−フェノキシ｝
    −酢酸３−メチル−ブチルエステル； ｛５−フルオロ−２−（３−ニトロ−ベンジルカルバモイル］−フェノキシ｝
    −酢酸オクチルエステル；または ｛５−フルオロ−２−（３−ニトロ−ベンジルカルバモイル］−フェノキシ｝
    −酢酸ブチルエステルである請求項１に記載の化合物。
  41. 【請求項４１】 ［５−フルオロ−２−（３−ニトロ−ベンジルカルバモイ
    ル）−フェノキシ］−酢酸シクロヘキシルエステル； ［５−フルオロ−２−（３−ニトロ−ベンジルカルバモイル）−フェノキシ］
    −酢酸２−エチル−ヘキシルエステル； ［５−フルオロ−２−（３−ニトロ−ベンジルカルバモイル）−フェノキシ］
    −酢酸２−メトキシ−エチルエステル； ［５−フルオロ−２−（３−ニトロ−ベンジルチオカルバモイル）−フェノキ
    シ］−酢酸オクチルエステル； ［５−フルオロ−２−（３−ニトロ−ベンジルチオカルバモイル）−フェノキ
    シ］−酢酸３−メチル−ブチルエステル； ［５−フルオロ−２−（３−ニトロ−ベンジルカルバモイル）−フェノキシ］
    −酢酸２−ジエチルアンモニウム−エチルエステル・ヒドロクロリド； ［５−フルオロ−２−（３−ニトロ−ベンジルカルバモイル）−フェノキシ］
    −酢酸２−トリメチルアンモニウム・クロリド−エチルエステル；または ［２−（４−ブロモ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−４−メトキシ
    −フェノキシ］−酢酸である請求項１に記載の化合物。
  42. 【請求項４２】 医薬上許容しうる担体および予め決定した量の請求項１に
    よる化合物を包含する医薬組成物。
  43. 【請求項４３】 さらに、アンゴテンシン変換酵素阻害剤（Ａｎｇｏｔｅｎ
    ｓｉｎ Ｃｏｎｖｅｒｔｉｎｇ Ｅｎｚｙｍｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）を包含す
    る請求項４２による医薬組成物。
  44. 【請求項４４】 アンギオテンシン変換酵素阻害剤が、ベナゼプリル、ベナ
    ゼプリラル、カプトプリル、デラプリル、フェンチアプリル、ホシノプリル、リ
    ベンザプリル、モエキシプリル、ペントプリル、ペチンドプリル、ピボプリル、
    キナプリル、キナプリラット、ラミプリル、スピラプリル、スピラプリラット、
    ゾフェノプリル、セロナプリル、エナラプリル、インドラプリル、オマプリラッ
    ト、リシノプリル、アラセプリル、シラザプリル、およびその医薬上許容しうる
    塩から選択される請求項４３に記載の医薬組成物。
  45. 【請求項４５】 糖尿病合併症の治療に使用するための医薬組成物の製造に
    おける、請求項１による化合物およびアンギオテンシン変換酵素阻害剤の使用法
    。
  46. 【請求項４６】 損傷を受けた神経単位の伝達速度に関連した疾病症状の発
    生を治療または防止する上で使用するための医薬品の製造のための、請求項１に
    よる化合物およびアンギオテンシン変換酵素阻害剤の使用法。
  47. 【請求項４７】 損傷を受けた神経単位の伝達速度の逆行で使用するための
    医薬品の製造のための、請求項１による化合物およびアンギオテンシン変換酵素
    阻害剤の使用法。
  48. 【請求項４８】 糖尿病ニューロパシーの治療に使用するための医薬組成物
    の製造における、請求項１による化合物およびアンギオテンシン変換酵素阻害剤
    の使用法。
  49. 【請求項４９】 アンギオテンシン変換酵素阻害剤が、ベナゼプリル、ベナ
    ゼプリラル、カプトプリル、デラプリル、フェンチアプリル、ホシノプリル、リ
    ベンザプリル、モエキシプリル、ペントプリル、ペチンドプリル、ピボプリル、
    キナプリル、キナプリラット、ラミプリル、スピラプリル、スピラプリラット、
    ゾフェノプリル、セロナプリル、エナラプリル、インドラプリル、オマプリラッ
    ト、リシノプリル、アラセプリル、シラザプリル、およびその医薬上許容しうる
    塩から選択される請求項４３に記載の医薬組成物。
  50. 【請求項５０】 このような合併症に罹っている患者に、有効量の請求項１
    による化合物を投与することを特徴とする糖尿病合併症を治療する方法。
  51. 【請求項５１】 化合物が、請求項１の化合物および医薬上許容しうる担体
    を包含する医薬組成物として、患者に投与される請求項５０に記載の方法。
  52. 【請求項５２】 医薬組成物が、さらに、アンギオテンシン変換酵素阻害剤
    を包含する請求項５１に記載の方法。
  53. 【請求項５３】 このような合併症に罹っているか、または発生する傾向に
    ある患者に、有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを特徴とする、損
    傷を受けた神経単位の伝導速度に関連した疾病状態の発生を治療または予防する
    方法。
  54. 【請求項５４】 このような合併症に罹っているか、または発生する傾向に
    ある患者に、有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを特徴とする、糖
    尿病ニューロパシーを治療または予防する方法。
  55. 【請求項５５】 化合物が、請求項１に記載の化合物および医薬上許容しう
    る担体を包含する医薬組成物として患者に投与される請求項５４に記載の方法。
  56. 【請求項５６】 医薬組成物が、さらに、アンギオテンシン変換酵素阻害剤
    を包含する請求項５５に記載の方法。
  57. 【請求項５７】 アンギオテンシン変換酵素阻害剤が、ベナゼプリル、ベナ
    ゼプリラル、カプトプリル、デラプリル、フェンチアプリル、ホシノプリル、リ
    ベンザプリル、モエキシプリル、ペントプリル、ペチンドプリル、ピボプリル、
    キナプリル、キナプリラット、ラミプリル、スピラプリル、スピラプリラット、
    ゾフェノプリル、セロナプリル、エナラプリル、インドラプリル、オマプリラッ
    ト、リシノプリル、アラセプリル、シラザプリル、およびその医薬上許容しうる
    塩から選択される請求項５６に記載の医薬組成物。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2005502600A (ja) * 2001-06-07 2005-01-27 イーライ・リリー・アンド・カンパニー ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ｐｐａｒ）のモジュレーター
JP2014501763A (ja) * 2010-12-22 2014-01-23 ザ トラスティーズ オブ コロンビア ユニヴァーシティ イン ザ シティ オブ ニューヨーク ヒストンアセチル基転移酵素モジュレーターおよびその使用

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EE200100708A (et) * 1999-06-25 2003-02-17 The Institutes For Pharmaceutical Discovery, Llc Asendatud fenoksüäädikhapped
US6958355B2 (en) 2000-04-24 2005-10-25 Aryx Therapeutics, Inc. Materials and methods for the treatment of diabetes, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, and atherosclerosis
US6784199B2 (en) 2000-09-21 2004-08-31 Aryx Therapeutics Isoxazolidine compounds useful in the treatment of diabetes, hyperlipidemia, and atherosclerosis in mammals
US6680387B2 (en) 2000-04-24 2004-01-20 Aryx Therapeutics Materials and methods for the treatment of diabetes, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, and atherosclerosis
US6768008B2 (en) 2000-04-24 2004-07-27 Aryx Therapeutics Materials and methods for the treatment of diabetes, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, and atherosclerosis
KR100356374B1 (ko) * 2000-09-14 2002-10-19 사회복지법인삼성생명공익재단(삼성서울병원) 안지오텐신 전환효소 억제제의 부작용으로 발생하는마른기침을 저해하기 위한 철분을 포함하는 기침 저해조성물
WO2004073606A2 (en) 2003-02-14 2004-09-02 Eli Lilly And Company Sulfonamide derivatives as ppar modulators
JP2006525329A (ja) * 2003-04-30 2006-11-09 ジ インスチチュート フォー ファーマシューティカル ディスカバリー、エルエルシー 置換カルボン酸類
EP1750862B1 (en) 2004-06-04 2011-01-05 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Pharmaceutical composition containing irbesartan
AU2005302475A1 (en) * 2004-10-28 2006-05-11 The Institutes For Pharmaceutical Discovery, Llc Substituted phenylalkanoic acids
GB0427603D0 (en) * 2004-12-16 2005-01-19 Novartis Ag Organic compounds
US10640457B2 (en) 2009-12-10 2020-05-05 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Histone acetyltransferase activators and uses thereof
WO2018002673A1 (en) 2016-07-01 2018-01-04 N4 Pharma Uk Limited Novel formulations of angiotensin ii receptor antagonists
CN109289696B (zh) * 2018-10-29 2022-03-22 天津先光化工有限公司 一种咪唑啉两性表面活性剂的制备方法
CN114790133A (zh) * 2021-01-26 2022-07-26 江苏中旗科技股份有限公司 一种以2-氯-4-氨基苯腈为原料合成2-氯-4-氟苯甲酸的方法
CN114790139A (zh) * 2021-01-26 2022-07-26 江苏中旗科技股份有限公司 一种以2-氯-4-氨基溴苯为原料合成2-氯-4-氟苯甲酸的方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1986005779A1 (en) * 1985-04-03 1986-10-09 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Phenylene derivatives
US5399703A (en) * 1990-06-22 1995-03-21 Nippon Shinyaku Company, Limited Tetrazole derivatives and drugs
JPH08502278A (ja) * 1992-10-16 1996-03-12 ビイク ネダーラント ベスローテン フェンノートシャップ 置換されたエタノールアミンエステル
JPH11508244A (ja) * 1995-06-09 1999-07-21 藤沢薬品工業株式会社 バソプレッシン拮抗物質としてのベンズアミド誘導体およびその用途

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EE200100708A (et) * 1999-06-25 2003-02-17 The Institutes For Pharmaceutical Discovery, Llc Asendatud fenoksüäädikhapped

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1986005779A1 (en) * 1985-04-03 1986-10-09 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Phenylene derivatives
US5399703A (en) * 1990-06-22 1995-03-21 Nippon Shinyaku Company, Limited Tetrazole derivatives and drugs
JPH08502278A (ja) * 1992-10-16 1996-03-12 ビイク ネダーラント ベスローテン フェンノートシャップ 置換されたエタノールアミンエステル
JPH11508244A (ja) * 1995-06-09 1999-07-21 藤沢薬品工業株式会社 バソプレッシン拮抗物質としてのベンズアミド誘導体およびその用途

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2005502600A (ja) * 2001-06-07 2005-01-27 イーライ・リリー・アンド・カンパニー ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ｐｐａｒ）のモジュレーター
JP2014501763A (ja) * 2010-12-22 2014-01-23 ザ トラスティーズ オブ コロンビア ユニヴァーシティ イン ザ シティ オブ ニューヨーク ヒストンアセチル基転移酵素モジュレーターおよびその使用

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