KR20050040338A - 알도오스 환원 효소 저해 활성을 갖는 화합물 - Google Patents

알도오스 환원 효소 저해 활성을 갖는 화합물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식2, 3, 4, 5 및 6의 신규한 알도오스 환원 효소 저해 활성을 갖는 화합물 및 약학적으로 허용되는 그의 염, 그의 제조방법 및 이 알도오스 환원 효소 저해 활성을 갖는 화합물을 활성성분으로 함유하는 당뇨 합병증 치료용 또는 억제용 조성물에 관한 것이다:
[화학식2]
(상기에서, R1은 -OH이고, R2는 -CH3, -(CH2)3CH 3, -(CH2)6CH3, -(CH2)8CH3, -(CH2)10CH3, -(CH2)14CH3, 또는 이다),
[화학식3]
(상기에서, R1은 -OH, -H, -OCH3, -F, -Cl 또는 -Br이고, R2는 -CH2 CH2-, -CH=CH-, 또는 -(CH2)3-이다. 단, R1이 -OH인 경우, R2는 -(CH2 )3-이 아니다)
[화학식4]
(상기에서, n은 0 또는 1이고, R은 -CH2CH2-, -CH=CH-, 또는 -(CH2)3-이다)
[화학식5] [화학식6]
(상기에서, R1은 -H 또는 -OH이고, R2는 -CH2CH2-, -CH=CH- 또는 -(CH2)3-이며, R3는 -CH2CH2-, -CH=CH- 또는 -(CH2)3-이다. 단, R1이 -OH인 경우, R3는 -CH2CH2-이다)

Description

알도오스 환원 효소 저해 활성을 갖는 화합물{Compounds Which Inhibits Aldose Reduction Enzymes}
본 발명은 하기 화학식2, 3, 4, 5 및 6의 신규한 알도오스 환원 효소 저해 활성을 갖는 화합물 및 약학적으로 허용되는 그의 염, 그의 제조방법 및 이 알도오스 환원 효소 저해 활성을 갖는 화합물을 활성성분으로 함유하는 당뇨 합병증 치료용 또는 억제용 조성물에 관한 것이다:
[화학식2]
(상기에서, R1은 -OH이고, R2는 -CH3, -(CH2)3CH 3, -(CH2)6CH3, -(CH2)8CH3, -(CH2)10CH3, -(CH2)14CH3, 또는 이다),
[화학식3]
(상기에서, R1은 -OH, -H, -OCH3, -F, -Cl 또는 -Br이고, R2는 -CH2 CH2-, -CH=CH-, 또는 -(CH2)3-이다. 단, R1이 -OH인 경우, R2는 -(CH2 )3-이 아니다)
[화학식4]
(상기에서, n은 0 또는 1이고, R은 -CH2CH2-, -CH=CH-, 또는 -(CH2)3-이다)
[화학식5] [화학식6]
(상기에서, R1은 -H 또는 -OH이고, R2는 -CH2CH2-, -CH=CH- 또는 -(CH2)3-이며, R3는 -CH2CH2-, -CH=CH- 또는 -(CH2)3-이다. 단, R1이 -OH인 경우, R3는 -CH2CH2-이다)
당뇨병은 탄수화물, 지방, 단백질 대사에 이상을 보이는 만성질환으로서 그 자체보다는, 그에 수반되는 신경 장해(neuropathy), 백내장(cataract), 신장병(nephropathy), 망막증(retinopathy) 등과 같은 합병증이 환자의 생명까지도 위협할수 있어 이를 억제하거나 치료하고자 하는 많은 연구가 진행되어 왔다.
당뇨 합병증은 인슐린 분비장애에 의한 인슐린 감소로 인한 고혈당증, 고혈압, 고지혈증에 따른 대사이상으로 수반된다고 알려져 왔다. 특히, 당뇨환자와 같이 장기간 고혈당에 노출되어진 상태에서는 포도당이 효소의 촉매없이 단백질의 아미노산기에 직접 결합하거나, 인슐린의 작용없이 포도당이 세포내로 유입이 가능한 신경, 수정체, 신장, 혈관등의 조직에서는 혈중 포도당 농도가 증가시 세포내부의 포도당 농도가 동시에 증가하게 되며 이러한 조직에서는 해당과정(glycolysis) 이외의 하기의 반응식으로 표현되는 폴리올 대사경로(polyol pathway)가 활성화 되어 포도당 소모에 의해 축적되어진 솔비톨이 세포내 삼투압을 증가시켜 각종 합병증을 유발한다고 알려져 있다.
[반응식1]
알도오스 환원효소(Aldose reductase, EC 1.1.1.21)는 폴리올 대사경로에서 포도당을 솔비톨로 전환시켜주는 속도 결정단계 효소로서, 당뇨 합병증의 발생과 밀접한 관련이 있다고 알려져 왔다. 지금까지 알도오스 환원효소를 저해함으로써 당뇨 합병증을 치료하고자 하는 많은 연구가 진행되어져 왔다.
상기와 같은 문제점을 해결하기 위하여 본 발명의 발명자는 alkalophilic Corynebacterium sp. YUA25 로부터 동정된 YUA001 물질(하기 화학식1)이 알도오스 환원효소에 대한 저해 효과(IC50=1.8×10-3 M)를 보임을 알고, 이의 활성개선의 일환으로 그 모체가 되는 페네틸아민(phenethylamine)에 아실화(acylation), 알킬화(alkylation) 등을 통한 다양한 유도체 방법을 수행하여 46가지의 신규한 알도오스 환원 효소 저해제를 제공하고자 하는 것이다.
[화학식1]
본 발명의 다른 목적 및 장점들은 하기에 설명될 것이며, 본 발명의 실시에 의해 알게 될 것이다. 또한, 본 발명의 목적 및 장점들은 특허 청구 범위에 나타낸 수단 및 조합에 의해 실현될 수 있다.
상기 목적을 달성하기 위한 본 발명은, 하기 화학식 2;
[화학식2]
(상기에서, R1은 -OH이고, R2는 -CH3, -(CH2)3CH 3, -(CH2)6CH3, -(CH2)8CH3, -(CH2)10CH3, -(CH2)14CH3, 또는 이다),
또는 하기 화학식3;
[화학식3]
(상기에서, R1은 -OH, -H, -OCH3, -F, -Cl 또는 -Br이고, R2는 -CH2 CH2-, -CH=CH-, 또는 -(CH2)3-이다. 단, R1이 -OH인 경우, R2는 -(CH2 )3-이 아니다)
으로 표시되는 페네틸아민 유도체 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공함으로써 달성된다.
또한, 본 발명은 하기 화학식4로 표시되는 벤질 및 페닐 아민 유도체, 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공함으로써 달성된다.
[화학식4]
(상기에서, n은 0 또는 1이고, R은 -CH2CH2-, -CH=CH-, 또는 -(CH2)3-이다)
또한, 본 발명은 하기 화학식5 또는 화학식6으로 표시되는 인돌린 및 인돌 유도체, 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공함으로써 달성된다.
[화학식5] [화학식6]
(상기에서, R1은 -H 또는 -OH이고, R2는 -CH2CH2-, -CH=CH- 또는 -(CH2)3-이며, R3는 -CH2CH2-, -CH=CH- 또는 -(CH2)3-이다. 단, R1이 -OH인 경우, R3는 -CH2CH2-이다)
더욱 바람직하게는, 상기 인돌린 및 인돌 유도체, 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염은 4-옥소-4-(4-하이드록시인돌)부탄산이다.
본 발명에 따른 알도오스 환원 효소 저해 활성을 갖는 화합물의 구조는 다음과 같다.
본 발명에 따른 화학식 2 내지 6의 화합물은 또한 경우에 따라 약학적으로 허용 가능한 염을 형성할 수도 있다. 이러한 약학적으로 허용 가능한 염에는 약학적으로 허용 가능한 음이온을 함유하는 무독성 산부가염을 형성하는 산, 예를 들면 염산, 황산, 질산, 인산, 브롬화수소산, 요오드화수소산 등과 같은 무기산, 타타르산, 포름산, 시트르산, 아세트산, 트리클로로아세트산 또는 트리플루오로아세트산, 글루콘산, 벤조산, 락트산, 푸마르산, 말레인산 등과 같은 유기 카본산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산 또는 나프탈렌설폰산 등과 같은 설폰산 등에 의해 형성된 산부가염이 포함된다.
따라서, 본 발명의 또 다른 목적은 활성 성분인 상기 화학식2 내지 6의 화합물과 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 당뇨 합병증 치료용 또는 억제용 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 화합물을 임상적인 목적으로 투여시에 단일용량 또는 분리용량으로 숙주에게 투여될 총 일일용량은 체중 1kg 당 0.001mg 내지 10mg 의 범위가 바람직하나, 특정 환자에 대한 특이 용량 수준은 사용될 특정 화합물, 환자의 체중, 성, 건강상태, 식이, 약제의 투여시간, 투여방법, 배설률, 약제혼합 및 질환의 중증도 등에 따라 변화될 수 있다.
본 발명의 화합물은 목적하는 바에 따라 주사용 제제 및 경구용 제제로 투여할 수 있다. 주사용 제제, 예를 들면 멸균 주사용 수성 또는 유성 현탁액은 공지된 기술에 따라 적합한 분산제, 습윤제, 또는 현탁제를 사용하여 제조할 수 있다. 이를 위해 사용될 수 있는 용매에는 물, 링거액 및 등장성 NaCl 용액이 있으며, 멸균 고정오일도 통상적으로 용매 또는 현탁 매질로서 사용한다. 모노-, 디-글리세라이드를 포함하여 어떠한 무자극성 고정 오일도 이러한 목적으로 사용될 수 있으며, 또한 올레산과 같은 지방산도 주사용 제제에 사용할 수 있다.
경구 투여용 고체투여 형태로는 캅셀제, 정제, 환제, 산제 및 입제가 있으며, 특히 캅셀제와 정제가 유용하다. 정제 및 환제는 장피제로로 제조하는 것이 바람직하다. 고체투여 형태는 본 발명에 따른 화학식 2 내지 6의 활성 화합물을 수크로오즈, 락토오즈, 전분 등과 같은 하나 이상의 불활성 희석제 및 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제, 붕해제, 결합제 등과 같은 담체와 혼합시킴으로서 제조할 수 있다.
또한 본 발명은 하기 화학식7의 화합물과 탄산 칼륨이 들어 있는 DMF 혼합액에 산염화물을 첨가하고, 40℃에서 10시간 반응시켜 화학식2의 화합물 및 그의 염을 제조하는 방법을 제공한다.
[화학식7] [화학식2]
(상기에서, R1은 -OH이고, R2는 -CH3, -(CH2)3CH 3, -(CH2)6CH3, -(CH2)8CH3, -(CH2)10CH3, -(CH2)14CH3, 또는 이다)
또한 본 발명은, 아세토니트릴에 하기 화학식7 또는 8의 화합물을 첨가한 용액에 환상 무수물(cyclic anhydride)을 첨가하고, 40℃에서 10시간 반응시켜 화학식3 또는 4의 화합물, 및 그의 염을 제조하는 방법을 제공한다.
[화학식7] [화학식8]
[화학식3] [화학식4]
{상기에서, R1은 -OH, -H, -OCH3, -F, -Cl 또는 -Br이고,
R2는 -CH2CH2-, -CH=CH-, 또는 -(CH2)3-이며(단, R1이 -OH인 경우, R2는 -(CH2)3-이 아니다),
n은 0 또는 1이고, R은 -CH2CH2-, -CH=CH-, 또는 -(CH2)3-이다}
또한 본 발명은, 아세토니트릴에 하기 화학식9 또는 10의 화합물을 첨가한 용액에 환상 무수물(cyclic anhydride)과 TEA를 첨가하고, 24시간 환류반응시켜 화학식5 또는 6의 화합물, 및 그의 염을 제조하는 방법을 제공한다.
[화학식9] [화학식10]
[화학식5] [화학식6]
(상기에서, R1은 -H 또는 -OH이고, R2는 -CH2CH2-, -CH=CH- 또는 -(CH2)3-이며, R3는 -CH2CH2-, -CH=CH- 또는 -(CH2)3-이다. 단, R1이 -OH인 경우, R3는 -CH2CH2-이다)
본 발명은 하기 실시예 및 실험예에 의해 더욱 구체적으로 설명되나 본 발명의 범위가 이들에 의해 어떤 식으로든 제한되는 것은 아니다.
다음은 본 발명에 따른 화합물의 제조 방법을 나타내는 것으로, (A) 페네틸 아민 유도체 (1-31), (B) 벤질(benzyl) 및 페닐(phenyl) 아민 유도체 (32-39), (C) 인돌린(indoline) 및 인돌(indole) 유도체 (40-46)의 제조 방법이다.
실시예1: N -ethanoyl tyramine (1)의 합성
티라민 (tyramine, 300mg, 2.187mmol)과 탄산칼륨 (K2CO3, 377mg, 2.73mmol)가 들어있는 30ml의 DMF 혼합액에 에타노일 클로라이드 (ethanoyl chloride, 0.156ml, 2.187mmol)를 첨가 후 40℃에서 10시간 반응한다. 반응여액에 증류수 30ml을 넣은 후, 동량의 아세트산에틸 (EtoAc)로 3회 세척한다. 얻어진 물층을 농축하여 실리카겔 칼럼크로마토그래피 (CHCl3:MeOH=4:1)를 통하여 목적화합물 1 (213mg, 71%)을 얻었다.: 1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ7.21(2H, d, Ar- H ), δ7.03(2H, d, Ar- H ), δ3.26 (2H, m, NHCH 2 CH2Ar), δ2.72 (2H, t, NHCH 2 CH 2 Ar), δ2.79 (3H, s, NCOCH 3 ); ESI-MS m/z 179 (M+).
실시예2: N -pentanoyl tyramine (2)의 합성
펜타노일 클로라이드 (pentanoyl chloride, 0.259ml, 2.187mmol)를 티라민 (300mg, 2.187mmol)과 탄산칼륨 (377mg, 2.73mmol)가 들어있는 30ml의 DMF 혼합액에 첨가 후 40℃에서 10시간 반응한다. 반응 여액에 증류수 30ml을 넣은 후, 동량의 아세트산에틸로 3회 세척한다. 얻어진 물 층을 농축하여 실리카겔 칼럼크로마토그래피 (CHCl3:MeOH=4:1)를 통하여 목적화합물 2 (222mg, 74%)을 얻었다.: 1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ6.97 (2H, d, Ar- H ), δ6.68 (2H, d, Ar- H ), δ3.18 (2H, m, NHCH 2 CH2Ar), δ2.56 (2H, t, NHCH2CH 2 Ar), δ2.00 (2H, t, COCH 2 (CH2)2CH3), δ1.45 (4H, t, COCH2(CH 2 )2CH3), δ1.24 (2H, t, CO(CH 2)2CH 2 CH3), δ0.82 (3H, t, CO(CH2)3CH 3 ); ESI-MS m/z 221 (M+).
실시예3: N -octanoyl tyramine (3)의 합성
티라민 (300mg, 2.187mmol)과 탄산칼륨 (377mg, 2.73mmol)가 들어있는 30ml의 DMF 혼합액에 옥타노일 클로라이드 (octanoyl chloride, 0.374ml, 2.187mmol)를 첨가 후 40℃에서 10시간 반응한다. 반응 여액에 증류수 30ml을 넣은 후, 동량의 아세트산에틸로 3회 세척한다. 얻어진 물 층을 농축하여 실리카겔 칼럼크로마토그래피 (CHCl3:MeOH=4:1)를 통하여 목적화합물 3 (135mg, 45%)을 얻었다.: 1H-NMR (CDCl3, 300MHz) δ6.98 (2H, d, Ar- H ), δ6.51 (2H, d, Ar- H ), δ3.48 (2H, m, NHCH 2 CH2Ar), δ2.79 (2H, t, NHCH2CH 2 Ar), δ2.15 (2H, t, COCH 2 (CH2)5CH3), δ1.26 (10H, br, COCH2(CH 2 )5CH3), δ0.88 (3H, t, CO(CH2)6CH 3 ); ESI-MS m/z 263 (M+).
실시예4: N -decanoyl tyramine (4)의 합성
티라민 (300mg, 2.187mmol)과 탄산칼륨 (377mg, 2.73mmol)가 들어있는 30ml의 DMF 혼합액에 데카노일 클로라이드 (decanoyl chloride, 0.455ml, 2.187mmol)를 첨가 후 40℃에서 10시간 반응한다. 반응 여액에 증류수 30ml을 넣은 후, 동량의 에테르 (ether)로 3회 추출한다. 얻어진 에테르층을 농축하여 실리카겔 칼럼크로마토그래피 (CHCl3:MeOH=9:1)를 통하여 목적화합물 4 (171mg, 57%)을 얻었다.: 1H-NMR (CDCl3, 300MHz) δ7.01 (2H, d, Ar- H ), δ6.81 (2H, d, Ar- H ), δ3.48 (2H, m, NHCH 2 CH2Ar), δ2.74 (2H, t, NHCH2CH 2 Ar), δ2.16 (2H, t, COCH 2 (CH2)7CH3), δ1.26 (14H, br, COCH2(CH 2 )7CH3), δ0.88 (3H, t, CO(CH2)8CH 3 ); ESI-MS m/z 291 (M+).
실시예5: N -dodecanoyl tyramine (5)의 합성
티라민 (300mg, 2.187mmol)과 탄산칼륨 (377mg, 2.73mmol)가 들어있는 30ml의 DMF 혼합액에 데카노일 클로라이드 (dodecanoyl chloride, 0.507ml, 2.187mmol)를 첨가 후 40℃에서 10시간 반응한다. 반응 여액에 증류수 30ml을 넣은 후, 동량의 에테르로 3회 추출한다. 얻어진 에테르층을 농축하여 실리카겔 칼럼크로마토그래피 (CHCl3:MeOH=9:1)를 통하여 목적화합물 5 (222mg, 74%)을 얻었다.: 1H-NMR (CDCl3, 300MHz) δ7.01 (2H, d, Ar- H ), δ6.80 (2H, d, Ar- H ), δ3.45 (2H, m, NHCH 2 CH2Ar), δ2.74 (2H, t, NHCH2CH 2 Ar), δ2.17 (2H, t, COCH 2 (CH2)9CH3), δ1.27 (18H, br, COCH2(CH 2 )9CH3), δ0.88 (3H, t, CO(CH2)10CH 3 ); ESI-MS m/z 319 (M+).
실시예6: N -hexadecanoyl tyramine (6)의 합성
티라민 (300mg, 2.187mmol)과 탄산칼륨 (377mg, 2.73mmol)가 들어있는 30ml의 DMF 혼합액에 헥사데카노일 클로라이드 (hexadecanoyl chloride, 666ml, 2.187mmol)를 첨가 후 40℃에서 10시간 반응한다. 반응 여액에 증류수 30ml을 넣은 후, 동량의 에테르로 3회 추출한다. 얻어진 에테르층을 농축하여 실리카겔 칼럼크로마토그래피 (CHCl3:MeOH=9:1)를 통하여 목적화합물 6 (267mg, 89%)을 얻었다.: 1H-NMR (CDCl3, 300MHz) δ7.03 (2H, d, Ar- H ), δ6.81 (2H, d, Ar- H ), δ3.45 (2H, m, NHCH 2 CH2Ar), δ2.72 (2H, t, NHCH2CH 2 Ar), δ2.18 (2H, t, COCH 2 (CH2)13CH3), δ1.26 (26H, br, COCH2(CH 2 )13CH3), δ0.86 (3H, t, CO(CH2)14CH 3 ); ESI-MS m/z 375 (M+).
실시예7: N -benzoyl tyramine (7)의 합성
티라민 (300mg, 2.187mmol)과 탄산칼륨 (377mg, 2.73mmol)가 들어있는 30ml의 DMF 혼합액에 벤조일 클로라이드 (benzoyl chloride, 0.256ml, 2.187mmol)를 첨가 후 40℃에서 10시간 반응한다. 반응 여액에 증류수 30ml을 넣은 후, 동량의 에테르로 3회 추출한다. 얻어진 에테르층을 농축하여 실리카겔 칼럼크로마토그래피 (CHCl3:MeOH=9:1)를 통하여 목적화합물 7 (168mg, 56%)을 얻었다.: 1H-NMR (CDCl 3, 300MHz) δ7.79 (2H, d, COPh), δ7.48 (3H, m, COPh), δ7.03 (2H, d, Ar- H ), δ6.68 (2H, d, Ar- H ), δ3.42 (2H, m, NHCH 2 CH2Ar), δ2.72 (2H, t, NHCH2CH 2 Ar); ESI-MS m/z 241 (M+).
실시예8: N -3,4,5-trimethoxy benzoyl tyramine (8)의 합성
벤조일 클로라이드 (0.156ml, 2.187mmol)를 티라민 (300mg, 2.187mmol) 과 탄산칼륨 (377mg, 2.73mmol)가 들어있는 30ml의 DMF 혼합액에 첨가 후 40℃에서 10시간 반응한다. 반응 여액에 증류수 30ml을 넣은 후, 동량의 에테르로 3회 추출한다. 얻어진 에테르층을 농축하여 실리카겔 칼럼크로마토그래피 (CHCl3:MeOH=9:1)를 이용하여 목적화합물 8 (243mg, 81%)을 얻었다.: 1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ7.15 (2H, d, Ar- H ), δ7.02 (2H, d, Ar- H ), δ6.70 (2H, d, Ar- H ), δ3.81 (6H, s, m-OCH 3 ), δ3.70 (3H, s, p-OCH 3 ), δ3.40 (2H, m, NHCH 2 CH2Ar), δ2.72 (2H, t, NHCH2CH 2 Ar); ESI-MS m/z 283 (M+).
실시예9: N -2- p -hydroxyphenylethyl succinamic acid (9)의 합성
티라민 (300mg, 2.187mmol)이 녹아 있는 30ml의 아세토니트릴 용액에 숙신산무수물 (succinic anhydride, 262mg, 2.622mmol)을 넣은 후, 40℃에서 10시간 반응한다. 반응액에 증류수 30ml을 붓고 동량의 에테르로 3회 추출한 후 감압하에 농축한다. 농축된 물질을 실리카겔 칼럼크로마토그래피 (CHCl3:MeOH=9:1)를 이용하여 분리하고, 에테르로 추가 세척하여 목적 화합물 9 (123mg, 41%)을 얻었다.: 1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ6.96 (2H, d, Ar- H ), δ6.68 (2H, d, Ar- H ), δ3.19 (2H, m, NHCH 2 CH2Ar), δ2.54 (2H, t, NHCH2CH 2 Ar), δ2.43 (2H, t, COCH 2 CH2COOH), δ2.39 (2H, t, COCH2CH 2 COOH); ESI-MS m/z 237 (M+).
실시예10: N -2- p -hydroxyphenylethyl maleamic acid (10)의 합성
티라민 (300mg, 2.187mmol)이 녹아 있는 30ml의 아세토니트릴 용액에 말레산무수물 (maleic anhydride, 256mg, 2.622mmol)을 첨가하여 40℃에서 10시간 반응한다. 반응액을 분액 깔때기를 이용하여 물과 에테르로 분리한 후 에테르층을 취하여 실리카겔 칼럼크로마토그래피 (CHCl3:MeOH=9:1)를 이용하여 목적 화합물 10 (144mg, 48%)을 얻었다.: 1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz), δ7.01 (2H, d, Ar- H ), δ6.68 (2H, d, Ar- H ), δ6.39 (1H, t, COCH=CHCOOH), δ6.24 (1H, t, COCH=CHCOOH), δ3.35 (2H, m, NHCH 2 CH2Ar), δ2.66 (2H, t, NHCH2CH 2 Ar); ESI-MS m/z 235 (M+).
실시예11: N -2- p -hydroxyphenylethyl phthalamic acid (11)의 합성
30ml의 아세토니트릴에 티라민 (300mg, 2.187mmol)을 녹인 혼합물에 프탈산 무수물 (phthalic anhydride, 390mg, 2.622mmol)을 넣은 후, 40℃에서 10시간 반응한다. 반응액에 증류수 30ml을 붓고 동량의 에테르로 3회 추출한 후 감압하에 농축한다. 농축된 물질을 실리카겔 칼럼크로마토그래피 (CHCl3:MeOH=9:1)로 분리하여 목적 화합물 11 (120mg, 40%)을 얻었다.: 1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ7.83 (4H, s, COPhCOOH), δ6.97 (2H, d, Ar- H ), δ6.63 (2H, d, Ar- H ), δ3.74 (2H, m, NHCH 2 CH2Ar), δ2.79 (2H, t, NHCH2CH 2 Ar); ESI-MS m/z 285 (M+).
실시예12: N -2-Phenylethyl succinamic acid (12)의 합성
30ml의 아세토니트릴에 페네틸아민 (265mg, 2.187mmol)을 첨가한 혼합액에 숙신산무수물 (262mg, 2.622mmol)을 넣은 후, 40℃에서 10시간 반응하였다. 반응액에 증류수 30ml을 붓고 동량의 에테르로 3회 추출한 후 감압 하에 농축하였다. 농축된 물질을 실리카겔 칼럼크로마토그래피 (CHCl3:MeOH=9:1)를 이용하여 분리한 후, 추가로 에테르로 세척하여 목적 화합물 12 (513mg, 64%)을 얻었다.: 1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ7.92 (1H, t, NHCH2CH2Ar), δ7.32 (1H, m, Ar- H ), δ7.15 (4H, m, Ar- H ), δ3.22 (2H, m, NHCH 2 CH2Ar), δ2.7 (2H, t, NHCH 2CH 2 Ar), δ2.41 (2H, t, COCH 2 CH2COOH), δ2.32 (2H, t, COCH2CH 2 COOH); ESI-MS m/z 221 (M+). Anal. (C12H15NO3) C, H, N.
실시예13: N -2-Phenylethyl maleamic acid (13)의 합성
페네틸아민 (265mg, 2.187mmol)이 녹아 있는 30ml의 아세토니트릴 용액에 말레산무수물 (256mg, 2.622mmol)을 첨가하여 40℃에서 10시간 반응한다. 반응액을 분액 깔때기를 이용하여 물과 에테르로 분리한 후 에테르층을 취하여 실리카겔 칼럼크로마토그래피 (CHCl3:MeOH=9:1)를 이용하여 분리 정제 하였다. 얻어진 물질을 에테르로 추가 세척한 후 목적 화합물 13 (478mg, 60%)을 얻었다.: 1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz), δ6.49 (3H, d, Ar- H ), δ6.48 (2H, d, Ar- H ), δ6.39 (1H, t, COCH=CHCOOH), δ6.29 (1H, t, COCH=CHCOOH), δ3.41 (2H, m, NHCH 2 CH2Ar), δ2.46 (2H, t, NHCH2CH 2 Ar); ESI-MS m/z 219 (M+). Anal. (C12 H13NO3) C, H; N: calcd, 6.33; found, 6.43.
실시예14: N -2-Phenylethyl phthalamic acid (14)의 합성
30ml의 아세토니트릴에 페네틸아민 (265mg, 2.187mmol)을 녹인 혼합물에 프탈산무수물 (390mg, 2.622mmol)을 넣은 후, 40℃에서 10시간 반응하였다. 반응액에 증류수 30ml을 붓고 동량의 에테르로 3회 추출한 후 감압하에 농축하였다. 농축된 물질을 실리카겔 칼럼크로마토그래피 (CHCl3:MeOH=9:1)로 분리하여 목적 화합물 14 (345mg, 35%)를 얻었다.: 1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ8.4 (1H, d, NHCH 2CH2Ar), δ7.75 (2H, m, COPhCOOH), δ7.4 (1H, d, COPhCOOH), δ7.3 (5H, m, Ar- H ), δ3.54 (2H, m, NHCH 2 CH2Ar), δ2.71 (2H, t, NHCH2CH 2 Ar); ESI-MS m/z 269 (M+). Anal. (C16H15NO3) C, H; N: calcd, 5.20; found, 5.15.
실시예15: N -2-Phenylethyl glutaramic acid (15)의 합성
페네틸아민 (265mg, 2.187mmol)이 첨가된 30ml의 아세토니트릴 용액에 글루타르산무수물 (glutaric anhydride, 299mg, 2.622mmol)을 첨가 후, 40℃에서 10시간 반응한다. 아세토니트릴을 제거한 후, 증류수 30ml을 넣고 에테르로 3회 추출하였다. 추출한 에테르층을 농축한 후 실리카겔 칼럼크로마토그래피 (CHCl3:MeOH=9:1)로 분리하여 목적 화합물 15 (304mg, 36%)을 얻었다.: 1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ7.87 (1H, t, NHCH2CH2CH2Ar), δ6.89 (3H, m, Ar- H ), δ6.73 (2H, dd, Ar- H ), δ3.16 (2H, m, NHCH 2 CH2Ar), δ2.65 (2H, t, NHCH2CH 2 Ar), δ2.16 (2H, m, COCH 2 CH2CH2COOH), δ2.01 (1H, m, COCH2CH2 CH 2 COOH), δ1.52 (1H, m, COCH2CH 2 CH2COOH); ESI-MS m/z 235 (M+). Anal. (C13H17NO3) C; H: calcd, 7.28; found, 7.32, N: calcd, 5.95; found, 5.90.
실시예16: N -2-( p -Methoxyphenyl)ethyl succinamic acid (16)의 합성
파라메톡시페닐에틸아민 ((p-methoxyphenyl)ethyl amine,330mg, 2.187mmol)이 녹아 있는 30ml의 아세토니트릴 용액에 숙신산무수물 (262mg, 2.622mmol)을 넣은 후, 40℃에서 10시간 반응한다. 반응액에 증류수 30ml을 붓고 동량의 에테르로 3회 추출한 후 감압하에 농축한다. 농축된 물질을 실리카겔 칼럼크로마토그래피 (CHCl3:MeOH=9:1)를 이용하여 분리하여 목적 화합물 16 (377mg, 41%)을 합성하였다.: 1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ7.89 (1H, t, NHCH2CH2 Ar), δ7.11 (2H, d, Ar- H ), δ6.83 (2H, d, Ar- H ), δ3.70 (3H, s, OCH 3 ), δ3.20 (2H, m, NHCH 2 CH2Ar), δ2.59 (2H, t, NHCH2CH 2 Ar), δ2.40 (2H, t, COCH 2 CH2COOH), δ2.27 (2H, t, COCH2CH 2 COOH); ESI-MS m/z 251 (M+). Anal. (C 13H17NO4) C; H: calcd, 6.82; found, 6.95, N: calcd, 5.57; found, 5.54.
실시예17: N -2-( p -Methoxyphenyl)ethyl maleamic acid (17)의 합성
파라메톡시페닐에틸아민 (330mg, 2.187mmol)이 녹아 있는 30ml의 아세토니트릴용액에 말레산무수물 (256mg, 2.622mmol)을 첨가하여 40℃에서 10시간 반응한다. 반응액을 분액 깔때기를 이용하여 물과 에테르로 분리한 후 에테르층을 취하여 실리카겔 칼럼크로마토그래피 (CHCl3:MeOH=9:1)를 이용하여 분리 정제 하였다. 얻어진 분리물질을 에테르로 추가 세척한 후 목적 화합물 17 (176mg, 19%)을 합성하였다.: 1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ9.13 (1H, t, NHCH2CH2Ar), δ7.14 (2H, d, Ar- H ), δ6.86 (2H, d, Ar- H ), δ6.38 (1H, d, COCH=CHCOOH), δ6.23 (1H, d, COCH=CHCOOH), δ3.72 (3H, s, OCH 3 ), δ3.4 (2H, m, NHCH 2 CH2Ar), δ2.72 (2H, t, NHCH2CH 2 Ar); ESI-MS m/z 249 (M+). Anal. (C13H15 NO4) C; H: calcd, 6.07; found, 6.19, N: calcd, 5.62; found, 5.71.
실시예18: N -2-( p -Methoxyphenyl)ethyl phthalamic acid (18)의 합성
30ml의 아세토니트릴에 파라메톡시페닐에틸아민 (330mg, 2.187mmol)을 녹인 혼합물에 프탈산무수물 (390mg, 2.622mmol)을 넣은 후, 40℃에서 10시간 반응한다. 반응액에 증류수 30ml을 붓고 동량의 에테르로 3회 추출한 후 감압하에 농축하였다. 농축된 물질을 실리카겔 칼럼크로마토그래피 (CHCl3:MeOH=9:1)로 분리하여 목적 화합물 18 (276mg, 25%)을 합성하였다.: 1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ8.37 (1H, t, NHCH2CH2Ar), δ7.75 (1H, d, COPhCOOH), δ7.65 (2H, m, COPh COOH), δ7.18 (1H, m, COPhCOOH), δ7.16 (2H, d, Ar- H ), δ6.86 (2H, d, Ar- H ), δ3.72 (3H, s, OCH 3 ), δ2.73 (2H, m, NHCH 2 CH2Ar), δ2.49 (2H, t, NHCH2CH 2 Ar); ESI-MS m/z 299 (M+). Anal. (C17H17NO4) C; H: calcd, 5.72; found, 5.68, N: calcd, 4.68; found, 4.63.
실시예19: N -2-( p -Methoxyphenyl)ethyl glutaramic acid (19)의 합성
파라메톡시페닐에틸아민 (330mg, 2.187mmol)이 첨가된 30ml의 아세토니트릴 용액에 글루타르산무수물 (299mg, 2.622mmol)을 첨가 후, 40℃에서 10시간 반응한다. 아세토니트릴을 제거한 후, 증류수 30ml을 넣고 에테르로 3회 추출한다. 추출한 에테르층을 농축한 후 실리카겔 칼럼크로마토그래피 (CHCl3:MeOH=9:1)로 분리하여 목적 화합물 19 (316mg, 33%)을 얻었다.: 1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ7.84 (1H, t, NHCH2CH2Ar), δ7.1 (2H, d, Ar- H ), δ6.83 (2H, dd, Ar- H ), δ3.71 (3H, s, OCH 3 ), δ3.18 (2H, m, NHCH 2 CH2Ar), δ2.61 (2H, t, NHCH2CH 2 Ar), δ2.17 (2H, m, COCH 2 CH2CH2COOH), δ2.07 (2H, m, COCH2CH2 CH 2 COOH), δ1.69 (2H, m, COCH2CH 2 CH2COOH); ESI-MS m/z 265 (M+). Anal. (C14H19NO4) C; H: calcd, 7.22; found, 7.28, N: calcd, 5.28; found, 5.21.
실시예20: N -2-( p -Fluorophenyl)ethyl succinamic acid (20)의 합성
30ml의 아세토니트릴에 파라플루오로페닐에틸아민 ((p-fluorophenyl)ethyl amine , 304mg, 2.187mmol)을 첨가한 혼합액에 숙신산무수물 (262mg, 2.622mmol)을 넣은 후, 40℃에서 10시간 반응하였다. 반응액에 증류수 30ml을 붓고 동량의 에테르로 3회 추출한 후 감압하에 농축하였다. 농축된 물질을 실리카겔 칼럼크로마토그래피 (CHCl3:MeOH=9:1)를 이용하여 분리한 후, 추가로 에테르로 세척하여 목적 화합물 20 (429mg, 49%)을 얻었다.: 1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ7.92 (1H, t, NHCH2CH2Ar), δ7.22 (2H, d, Ar- H ), δ7.08 (2H, d, Ar- H ), δ3.21 (2H, m, NHCH 2 CH2Ar), δ2.66 (2H, t, NHCH2CH 2 Ar), δ2.38 (2H, t, COCH 2 CH2COOH), δ2.26 (2H, t, COCH2CH 2 COOH); ESI-MS m/z 239 (M+). Anal. (C 12H14FNO3) C; H: calcd, 5.90; found, 5.98, N: calcd, 5.85; found, 5.91.
실시예21: N -2-( p -Fluorophenyl)ethyl maleamic acid (21)의 합성
파라플루오로페닐에틸아민 (304mg, 2.187mmol)이 녹아 있는 30ml의 아세토니트릴용액에 말레산무수물 (256mg, 2.622mmol)을 첨가하여 40℃에서 10시간 반응한다. 반응액을 분액 깔때기를 이용하여 물과 에테르로 분리한 후 에테르층을 취하여 실리카겔 칼럼크로마토그래피 (CHCl3:MeOH=9:1)를 이용하여 분리 정제 하였다. 얻어진 분리물질을 에테르로 추가 세척한 후 목적 화합물 21 (650mg, 75%)을 합성하였다.: 1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz), δ9.12 (1H, t, NHCH2CH2Ar), δ7.25 (2H, d, Ar- H ), δ7.10 (2H, d, Ar- H ), δ6.36 (1H, t, COCH=CHCOOH), δ6.23 (1H, t, COCH=CHCOOH), δ3.37 (2H, m, NHCH 2 CH2Ar), δ2.76 (2H, t, NHCH2CH 2 Ar); ESI-MS m/z 237 (M+). Anal. (C12H12FNO3) C, H; N: calcd, 6.33; found, 6.43.
실시예22: N -2-( p -Fluorophenyl)ethyl phthalamic acid (22)의 합성
30ml의 아세토니트릴에 파라플루오로페닐에틸아민 (304mg, 2.187mmol)을 녹인 혼합물에 프탈산무수물 (390mg, 2.622mmol)을 넣은 후, 40℃에서 10시간 반응한다. 반응액에 증류수 30ml을 붓고 동량의 에테르로 3회 추출한 후 감압하에 농축한다. 농축된 물질을 실리카겔 칼럼크로마토그래피 (CHCl3:MeOH=9:1)로 분리하여 목적 화합물 22 (746mg, 71%)을 합성하였다.: 1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ8.38 (1H, t, NHCH2CH2Ar), δ7.73 (1H, s, COPhCOOH), δ7.54 (2H, d, Ar- H ), δ7.29 (3H, s, COPhCOOH), δ7.11 (2H, d, Ar- H ), δ3.15 (2H, m, NHCH 2 CH2Ar), δ2.80 (2H, t, NHCH2CH 2 Ar); ESI-MS m/z 287 (M+). Anal. (C16H 14FNO3) C; H: calcd, 4.91; found, 4.87, N: calcd, 5.95; found, 5.90.
실시예23: N -2-( p -Fluorophenyl)ethyl glutaramic acid (23)의 합성
파라플루오로페닐에틸아민 (304mg, 2.187mmol)이 첨가된 30ml의 아세토니트릴용액에 글루타르산무수물 (299mg, 2.622mmol)을 첨가 후, 40℃에서 10시간 반응한다. 아세토니트릴을 제거한 후, 증류수 30ml을 넣고 에테르로 3회 추출하였다. 추출한 에테르층을 농축한 후 실리카겔 칼럼크로마토그래피 (CHCl3:MeOH=9:1)로 분리하여 목적 화합물 23 (438mg, 47%)을 얻었다.: 1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ7.86 (1H, t, NHCH2CH2Ar), δ7.21 (2H, d, Ar- H ), δ7.08 (2H, dd, Ar- H ), δ3.23 (2H, m, NHCH 2 CH2Ar), δ2.66 (2H, t, NHCH2CH 2 Ar), δ2.14 (2H, m, COCH 2 CH2CH2COOH), δ2.04 (2H, m, COCH2CH2CH 2 COOH), δ1.65 (2H, m, COCH 2CH 2 CH2COOH); ESI-MS m/z 253 (M+). Anal. (C13H16FNO3) C, H; N: calcd, 5.53; found, 5.41.
실시예24: N -2-( p -Chlorophenyl)ethyl succinamic acid (24)의 합성
30ml의 아세토니트릴에 파라클로로페닐에틸아민 ((p-chlorophenyl)ethyl amine, 340mg, 2.187mmol)을 첨가한 혼합액에 숙신산무수물 (262mg, 2.622mmol)을 넣은 후, 40℃에서 10시간 반응한다. 반응액에 증류수 30ml을 붓고 동량의 에테르로 3회 추출한 후 감압하에 농축한다. 농축된 물질을 실리카겔 칼럼크로마토그래피 (CHCl3:MeOH=9:1)를 이용하여 분리한 후, 추가로 에테르로 세척하여 목적 화합물 24 (213mg, 23%)을 합성하였다.: 1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ7.31 (2H, d, Ar- H ), δ7.20 (2H, d, Ar- H ), δ3.21 (2H, m, NHCH 2 CH2Ar), δ2.66 (2H, t, NHCH2CH 2 Ar), δ2.40 (2H, t, COCH 2 CH2COOH), δ2.25 (2H, t, COCH2CH 2 COOH); ESI-MS m/z 255 (M+). Anal. (C12H14ClNO3) C; H: calcd, 5.52; found, 5.47, N: calcd, 5.48; found, 5.50.
실시예25: N -2-( p -Chlorophenyl)ethyl maleamic acid (25)의 합성
파라클로로페닐에틸아민 (340mg, 2.187mmol)이 녹아 있는 30ml의 아세토니트릴 용액에 말레산무수물 (256mg, 2.622mmol)을 첨가하여 40℃에서 10시간 반응하였다. 반응액을 분액 깔때기를 이용하여 물과 에테르로 분리한 후 에테르층을 취하여 실리카겔 칼럼크로마토그래피 (CHCl3:MeOH=9:1)를 이용하여 분리 정제 하였다. 얻어진 분리물질을 에테르로 추가 세척한 후 목적 화합물 25 (637mg, 69%)을 합성하였다.: 1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz), δ7.33 (2H, d, Ar- H ), δ7.24 (2H, d, Ar- H ), δ6.34 (1H, t, COCH=CHCOOH), δ6.20 (1H, t, COCH=CHCOOH), δ3.37 (2H, m, NHCH 2 CH2Ar), δ2.75 (2H, t, NHCH2CH 2 Ar); ESI-MS m/z 253 (M+). Anal. (C12H12ClNO3) C; H: calcd, 4.77; found, 4.68, N: calcd, 5.52; found, 5.62.
실시예26: N -2-( p -Chlorophenyl)ethyl phthalamic acid (26)의 합성
30ml의 아세토니트릴에 파라클로로페닐에틸아민 (340mg, 2.187mmol)을 녹인 혼합물에 프탈산무수물 (390mg, 2.622mmol)을 넣은 후, 40℃에서 10시간 반응한다. 반응액에 증류수 30ml을 붓고 동량의 에테르로 3회 추출한 후 감압하에 농축한다. 농축된 물질을 실리카겔 칼럼크로마토그래피 (CHCl3:MeOH=9:1)로 분리하여 목적 화합물 26 (607mg, 55%)을 합성하였다.: 1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ8.38 (1H, t, NHCH2CH2Ar), δ7.74 (2H, d, Ar- H ), δ7.56 (4H, m, COPh COOH), δ7.35 (2H, m, Ar- H ), δ3.15 (2H, m, NHCH 2 CH2Ar), δ2.49 (2H, t, NHCH2CH 2 Ar); ESI-MS m/z 303 (M+). Anal. (C16H14ClNO3) C; H: calcd, 4.65; found, 4.56, N: calcd, 4.61; found, 4.58.
실시예27: N -2-( p -Chlorophenyl)ethyl glutaramic acid (27)의 합성
파라클로로페닐에틸아민 (340mg, 2.187mmol)이 첨가된 30ml의 아세토니트릴 용액에 글루타르산무수물 (299mg, 2.622mmol)을 첨가 후, 40℃에서 10시간 반응한다. 아세토니트릴을 제거한 후, 증류수 30ml을 넣고 에테르로 3회 추출하였다. 추출한 에테르층을 농축한 후 실리카겔 칼럼크로마토그래피 (CHCl3:MeOH=9:1)로 분리하여 목적 화합물 27 (84mg, 86%)을 합성하였다.: 1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ7.86 (1H, t, NHCH2CH2Ar), δ7.31 (2H, m, Ar- H ), δ7.20 (2H, dd, Ar- H ), δ3.24 (2H, m, NHCH 2 CH2Ar), δ2.66 (2H, t, NHCH2CH 2 Ar), δ2.14 (2H, m, COCH 2 CH2CH2COOH), δ2.05 (2H, m, COCH2CH2CH 2 COOH), δ1.65 (2H, m, COCH 2CH 2 CH2COOH); ESI-MS m/z 269 (M+). Anal. (C13H16ClNO3) C: calcd, 57.89; found, 57.44, H: calcd, 5.98; found, 6.01, N: calcd, 5.19; found, 5.08.
실시예28: N -2-( p -Bromophenyl)ethyl succinamic acid (28)의 합성
30ml의 아세토니트릴에 파라브로모페닐에틸아민 ((p-bromophenyl)ethyl amine, 437mg, 2.187mmol)을 첨가한 혼합액에 숙신산무수물 (262mg, 2.622mmol)을 넣은 후, 40℃에서 10시간 반응한다. 반응액에 증류수 30ml을 붓고 동량의 에테르로 3회 추출한 후 감압하에 농축한다. 농축된 물질을 실리카겔 칼럼크로마토그래피 (CHCl3:MeOH=9:1)를 이용하여 분리한 후, 추가로 에테르 로 세척하여 목적 화합물 28 (738mg, 67%)을 합성하였다.: 1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ7.45 (2H, d, Ar- H ), δ7.15 (2H, d, Ar- H ), δ3.20 (2H, m, NHCH 2 CH2Ar), δ2.64 (2H, t, NHCH2CH 2 Ar), δ2.49 (2H, t, COCH 2 CH2COOH), δ2.26 (2H, t, COCH2CH 2 COOH); ESI-MS m/z 300 (M+). Anal. (C12H14BrNO3) C, N; H: calcd, 6.33; found, 6.43.
실시예29: N -2-( p -Bromophenyl)ethyl maleamic acid (29)의 합성
파라브로모페닐에틸아민 (437mg, 2.187mmol)이 녹아 있는 30ml의 아세토니트릴 용액에 말레산무수물 (256mg, 2.622mmol)을 첨가하여 40℃에서 10시간 반응한다. 반응액을 분액 깔때기를 이용하여 물과 에테르로 분리한 후, 에테르층을 취하여 실리카겔 칼럼크로마토그래피 (CHCl3:MeOH=9:1)를 이용하여 분리 정제 하였다. 얻어진 분리물질을 에테르로 추가 세척한 후 목적 화합물 29 (543mg, 50%)을 합성하였다.: 1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz), δ7.47 (2H, d, Ar- H ), δ7.18 (2H, d, Ar- H ), δ6.35 (1H, t, COCH=CHCOOH), δ6.21 (1H, t, COCH=CHCOOH), δ3.16 (2H, m, NHCH 2 CH2Ar), δ2.74 (2H, t, NHCH2CH 2 Ar); ESI-MS m/z 298 (M+). Anal. (C12H12BrNO3) C, N; H: calcd, 4.06; found, 4.02.
실시예30: N -2-( p -Bromophenyl)ethyl phthalamic acid (30)의 합성
30ml의 아세토니트릴에 파라브로모페닐에틸 아민 (437mg, 2.187mmol)을 녹인 혼합물에 프탈산무수물 (390mg, 2.622mmol)을 넣은 후, 40℃에서 10시간 반응한다. 반응액에 증류수 30ml을 붓고 동량의 에테르로 3회 추출한 후 감압하에 농축한다. 농축된 물질을 실리카겔 칼럼크로마토그래피 (CHCl3:MeOH=9:1)로 분리하여 목적 화합물 30 (686mg, 54%)을 얻었다.: 1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ7.73 (1H, d, Ar- H ), δ7.54 (4H, s, COPhCOOH), δ7.30 (1H, d, Ar- H ), δ7.22 (2H, d, Ar- H ), δ3.14 (2H, m, NHCH 2 CH2Ar), δ2.77 (2H, t, NHCH2CH 2 Ar); ESI-MS m/z 348 (M+). Anal. (C16H14BrNO3) C; H: calcd, 4.05; found, 3.97, N: calcd, 4.02; found, 3.98.
실시예31: N -2-( p -Bromophenyl)ethyl glutaramic acid (31)의 합성
파라브로모페닐에틸아민 (437mg, 2.187mmol)이 첨가된 30ml의 아세토니트릴 용액에 글루타르산무수물 (299mg, 2.622mmol)을 첨가 후, 40℃에서 10시간 반응한다. 아세토니트릴을 제거한 후, 증류수 30ml을 넣고 에테르로 3회 추출한다. 추출한 에테르층을 농축한 후 실리카겔 칼럼크로마토그래피 (CHCl3:MeOH=9:1)로 분리하여 목적 화합물 31 (920mg, 80%)을 합성하였다.: 1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ7.44 (2H, d, Ar- H ), δ7.14 (2H, m, Ar- H ), δ3.20 (2H, m, NHCH 2 CH2Ar), δ2.62 (2H, t, NHCH2CH 2 Ar), δ2.15 (2H, m, COCH 2 CH 2CH2COOH), δ2.03 (2H, m, COCH2CH2CH 2 COOH), δ1.66 (2H, m, COCH2CH 2 CH2COOH); ESI-MS m/z 314 (M+). Anal. (C13H16BrNO3) C, N; H: calcd, 5.13; found, 5.08.
실시예32: N -Phenyl succinamic acid (32)의 합성
상온에서 아닐린(aniline, 203mg, 2.187mmol)을 넣은 30ml의 아세토니트릴 용액에 숙신산무수물 (262mg, 2.622mmol)을 첨가한 후, 40℃에서 10시간동안 강렬히 교반 후 반응액을 농축하였다. 농축액에 30ml의 증류수를 부어넣은 후, 동량의 에테르를 가지고 3회 추출하여 얻은 농축액을 실리카겔 칼럼크로마토그래피 (CHCl3:MeOH=9:1)를 이용하여 목적화합물 32 (149mg, 21%)을 얻었다.: 1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ9.92 (1H, s, NHAr), δ7.58 (2H, d, Ar- H ), δ7.28 (2H, t, Ar- H ), δ7.0 (1H, m, Ar- H ), δ2.57 (4H, br, COCH2CH 2 COOH); ESI-MS m/z 193 (M+). Anal. (C10H11NO3) C, N; H: calcd, 5.74; found, 5.70.
실시예33: N -Phenyl maleamic acid (33)의 합성
아닐린 (203mg, 2.187mmol)이 녹아 있는 30ml의 아세토니트릴 용액에 말레산무수물 (256mg, 2.622mmol)을 첨가하여 40℃에서 10시간 반응한다. 반응액을 분액 깔때기를 이용하여 물과 에테르로 분리한 후 에테르층을 취하여 실리카겔 칼럼크로마토그래피 (CHCl3:MeOH=9:1)를 이용하여 목적 화합물 33 (605mg, 87%)을 얻었다.: 1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ10.38 (1H, s, NHAr), δ7.62 (2H, d, Ar- H ), δ7.32 (2H, m, Ar- H ), δ7.08 (H, t, Ar- H ), δ6.47 (1H, d, COCH=CHCOOH), δ6.3 (1H, d, COCH=CHCOOH); ESI-MS m/z 191 (M+). Anal. (C10H9NO3) C, N; H: calcd, 4.74; found, 4.68.
실시예34: N -Phenyl phthalamic acid (34)의 합성
30ml의 아세토니트릴에 아닐린(203mg, 2.187mmol)을 첨가한 혼합액에 프탈산무수물 (390mg, 2.622mmol)을 넣은 후, 40℃에서 10시간 반응한다. 아세토니트릴을 감압 상태에서 제거 후, 증류수 30ml을 붓고 동량의 에테르로 3회 추출한 후 농축한다. 농축된 물질을 실리카겔 칼럼크로마토그래피 (CHCl3:MeOH=9:1)로 분리하여 목적 화합물 34 (316mg, 36%)을 얻었다.: 1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ10.3 (1H, s, NHAr), δ7.91 (1H, d, COPhCOOH), δ7.62 (2H, m, COPhCOOH), δ7.6 (1H, m, Ar- H ), δ7.59 (2H, d, Ar- H ), δ7.3 (2H, d, Ar- H ), δ7.05 (1H, d, COPhCOOH); ESI-MS m/z 241 (M+). Anal. (C14H11NO3) C, N; H: calcd, 4.60; found, 4.53.
실시예35: N -Phenyl glutaramic acid (35)의 합성
아닐린 (203mg, 2.187mmol)이 첨가된 30ml의 아세토니트릴 용액에 글루타르산무수물 (299mg, 2.622mmol)을 첨가 후, 40℃에서 10시간 반응한다. 아세토니트릴을 제거한 후, 증류수 30ml을 넣고 에테르로 3회 추출한다. 추출한 에테르층을 농축한 후 실리카겔 칼럼크로마토그래피 (CHCl3:MeOH=9:1)로 분리하여 목적 화합물 35 (257mg, 34%) 을 합성하였다.: 1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ9.86 (1H, s, NHAr), δ7.58 (2H, d, Ar- H ), δ7.3 (2H, t, Ar- H ), δ6.98 (H, dd, Ar- H ), δ2.23 (4H, m, COCH 2 CH2CH 2 COOH), δ1.81 (2H, m, COCH 2CH 2 CH2COOH); ESI-MS m/z 207 (M+). Anal. (C11H13NO3) C, H; N: calcd, 6.33; found, 6.43.
실시예36: N -Benzyl succinamic acid (36)의 합성
상온에서 벤질아민 (234mg, 2.187mmol)을 넣은 30ml의 아세토니트릴 용액에 숙신산무수물 (262mg, 2.622mmol)을 첨가한 후, 40℃에서 10시간동안 강렬히 교반 후 반응액을 농축하였다. 농축액에 30ml의 증류수를 부어넣은 후, 동량의 에테르를 가지고 3회 추출하여 얻은 농축액을 실리카겔 칼럼크로마토그래피 (CHCl3:MeOH=9:1)를 이용하여 목적화합물 36 (172mg, 23%)을 합성하였다.: 1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ8.35 (1H, s, NHCH2Ar), δ7.32 (3H, d, Ar- H ), δ7.21 (2H, d, Ar- H ), δ4.25 (2H, d, NHCH 2 Ar), δ2.44 (2H, t, COCH 2 CH2COOH), δ2.39 (2H, t, COCH2CH 2 COOH); ESI-MS m/z 207 (M+). Anal. (C11H13NO3) C, H; N: calcd, 6.33; found, 6.43.
실시예37: N -Benzyl maleamic acid (37)의 합성
벤질아민 (234mg, 2.187mmol)이 녹아 있는 30ml의 아세토니트릴 용액에 말레산무수물 (256mg, 2.622mmol)을 첨가하여 40℃에서 10시간 반응한다. 반응액을 분액 깔때기를 이용하여 물과 에테르로 분리한 후 에테르층을 취하여 실리카겔 칼럼크로마토그래피 (CHCl3:MeOH=9:1)를 이용하여 목적 화합물 37 (203mg, 27%)을 얻었다.: 1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ9.39 (1H, s, NHCH2Ar), δ7.34 (5H, m, Ar- H ), δ6.44 (1H, d, COCH=CHCOOH), δ6.26 (1H, d, COCH=CHCOOH), δ4.39 (2H, d, NHCH 2 Ar); ESI-MS m/z 205 (M+). Anal. (C11H11NO 3) C, H; N: calcd, 6.33; found, 6.43.
실시예38: N -Benzyl phthalamic acid (38)의 합성
30ml의 아세토니트릴에 벤질아민 (234mg, 2.187mmol)을 첨가한 혼합액에 프탈산무수물 (390mg, 2.622mmol)을 넣은 후, 40℃에서 10시간 반응한다. 아세토니트릴을 감압상태에서 제거후, 증류수 30ml을 붓고 동량의 에테르로 3회 추출한 후 농축한다. 농축된 물질을 실리카겔 칼럼크로마토그래피 (CHCl3:MeOH=9:1)로 분리하여 목적 화합물 38 (259mg, 28%)을 합성하였다.: 1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ8.83 (1H, s, NHCH2Ar), δ7.76 (1H, s, COPhCOOH), δ7.5 (2H, m, COPhCOOH), δ7.3 (5H, br, Ar- H ), δ7.2 (1H, d, COPhCOOH), δ4.43 (2H, d, NHCH 2 Ar); ESI-MS m/z 255 (M+). Anal. (C15H13NO3) C, N, H: calcd, 5.13; found, 5.08.
실시예39: N -Benzyl glutaramic acid (39)의 합성
벤질아민 (234mg, 2.187mmol)이 첨가된 30ml의 아세토니트릴 용액에 글루타르산무수물 (299mg, 2.622mmol)을 첨가 후, 40℃에서 10시간 반응한다. 아세토니트릴을 제거한 후, 증류수 30ml을 넣고 에테르로 3회 추출한다. 추출한 에테르층을 농축한 후 실리카겔 칼럼크로마토그래피 (CHCl3:MeOH=9:1)로 분리하여 목적 화합물 39 (123mg, 16%)을 얻었다.: 1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ8.32 (1H, s, NHCH 2Ar), δ7.29 (3H, m, Ar- H ), δ7.22 (2H, dd, Ar- H ), δ4.24 (2H, d, NHCH 2 Ar), δ2.2 (4H, m, COCH 2 CH2CH 2 COOH), δ1.7 (2H, m, COCH2CH 2 CH2COOH); ESI-MS m/z 221 (M+). Anal. (C12H15NO3) C, H; N: calcd, 6.33; found, 6.36.
실시예40: 4-Oxo-4-(2,3-dihydroindole)butanoic acid (40)의 합성
30ml의 아세토니트릴에 숙신산무수물 (262mg, 2.622mmol), 인돌린 (260mg, 2.187mmol), TEA (3ml, 21.87mmol)를 첨가 후, 24시간동안 환류 (reflux) 하였다. 용매를 제거 후, 실리카겔 칼럼크로마토그래피 (CHCl3:MeOH=20:1)를 이용하여 분리하였다. 정제된 분말을 헥산으로 추가 세척 후에 목적화합물 40 (171mg, 21%)을 얻었다.: 1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz), δ12.09 (1H, s, COCH2CH2COOH), δ8.04 (1H, d, NCCH=CHCH=CH), δ7.22 (1H, dd, NCCH=CHCH=CH), δ7.13 (1H, dd, NCCH=CHCH=CH), δ6.97 (1H, t, NCCH=CHCH=CH), δ4.09 (2H, t, NCH 2 CH2), δ3.14 (2H, t, NCH2CH 2 ), δ2.67 (2H, t, COCH 2 CH2COOH), δ2.51 (2H, t, COCH2CH 2 COOH); ESI-MS m/z 219 (M+). Anal. (C12H13NO3) C, H; N: calcd, 6.33; found, 6.43.
실시예41: 4-Oxo-4-(2,3-dihydroindole)- cis -2-buteneoic acid (41)의 합성
30ml의 아세토니트릴에 인돌린 (260mg, 2.187mmol)을 녹인 후, TEA (3ml, 21.87mmol)를 첨가한다. 이 혼합용액에 말레산무수물 (256mg, 2.622mmol)를 첨가한 후 24시간 동안 환류 하였다. 실리카겔 칼럼크로마토그래피 (CHCl3:MeOH=20:1)를 이용하여 분리 후, 헥산을 사용하여 세척하여 준 후 목적 화합물 41 (318mg, 40%)을 얻었다.: 1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz), δ12.8 (1H, s, COCH=CHCOOH), δ8.03 (1H, d, NCCH=CHCH=CH), δ7.24 (2H, m, NCCH=CHCH=CH), δ7.18 (1H, dd, NCCH=CHCH=CH), δ7.90 (1H, d, COCH=CHCOOH), δ6.12 (1H, d, COCH=CHCOOH), δ3.98 (2H, t, NCH 2 CH2), δ3.1 (2H, t, NCH2CH 2 ); ESI-MS m/z 217 (M+). Anal. (C12H11NO3) C, N; H: calcd, 5.10; found, 5.15.
실시예42: 5-Oxo-5-(2,3-dihydroindole)pentanoic acid (42)의 합성
글루타르산무수물 (299mg, 2.622mmol)을 인돌린 (260mg, 2.187mmol), TEA (3ml, 21.87mmol)가 녹아있는 30ml의 아세토니트릴에 첨가한다. 24 시간 동안 환류 후, 실리카겔 칼럼크로마토그래피 (CHCl3:MeOH=20:1)를 이용하여 정제하였다. 얻어진 분말을 헥산으로 추가로 세척한 후, 목적 화합물 42 (211mg, 25%)을 얻었다.: 1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ8.04 (1H, d, NCCH=CHCH=CH), δ7.20 (1H, m, NCCH=CHCH=CH), δ7.71 (1H, m, NCCH=CHCH=CH), δ6.95 (1H, dd, NCCH=CHCH=CH), δ4.03 (2H, t, NCH 2 CH2), δ3.11 (2H, t, NCH2CH 2 ), δ2.48 (2H, t, COCH 2 CH2CH2COOH), δ2.29 (2H, t, COCH2CH2 CH 2 COOH), δ1.78 (2H, t, COCH2CH 2 CH2COOH); ESI-MS m/z 233 (M+). Anal. (C13H15NO3) H; C: calcd, 66.94; found, 67.52, N: calcd, 6.00; found, 6.11.
실시예43: 4-Oxo-4-indolebutanoic acid (43)의 합성
30ml의 아세토니트릴에 숙신산무수물 (262mg, 2.622mmol), 인돌 (256mg, 2.187mmol), TEA (3ml, 21.87mmol)를 첨가 후, 24시간동안 환류 하였다. 용매를 제거 후, 실리카겔 칼럼크로마토그래피 (CHCl3:MeOH=20:1)를 이용하여 분리하였다. 정제된 분말을 헥산으로 추가 세척 후에 목적화합물 43 (198mg, 25%)을 합성하였다.: 1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz), δ12.26 (1H, s, COCH2CH2COOH), δ8.33 (1H, d, NCCH=CHCH=CH), δ7.93 (1H, d, NCCH=CHCH=CH), δ7.63 (1H, dd, NCCH=CHCH=CH), δ7.32 (1H, d, NCH=CH), δ7.25 (1H, d, NCH=CH), δ6.76 (1H, m, NCCH=CHCH=CH), δ3.25 (2H, t, COCH 2 CH2COOH), δ2.66 (2H, t, COCH2CH 2 COOH); ESI-MS m/z 217 (M+). Anal. (C12H11NO3) C, H; N: calcd, 6.45; found, 6.36.
실시예44: 4-Oxo-4-indole- cis -2-buteneoic acid (44)의 합성
30ml의 아세토니트릴에 인돌 (256mg, 2.187mmol)을 녹인 후, TEA (3ml, 21.87mmol)를 첨가한다. 이 혼합용액에 말레산무수물 (256mg, 2.622mmol)를 첨가한 후 24시간 동안 환류 하였다. 실리카겔 칼럼크로마토그래피 (CHCl3:MeOH=20:1)를 이용하여 분리 후, 헥산을 사용하여 세척하여 준 후 목적 화합물 44 (144mg, 18%)을 얻었다.: 1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz), δ12.26 (1H, s, COCH2CH2COO H), δ8.33 (1H, d, NCCH=CHCH=CH), δ7.93 (1H, d, NCCH=CHCH=CH), δ7.63 (1H, dd, NCCH=CHCH=CH), δ7.32 (1H, d, NCH=CH), δ7.25 (1H, d, NCH=CH), δ6.76 (1H, m, NCCH=CHCH=CH), δ6.45 (1H, d, COCH=CHCOOH), δ6.33 (1H, d, COCH=CHCOOH); ESI-MS m/z 215 (M+). Anal. (C12H9NO3) C: calcd, 66.97; found, 57.38, H: calcd, 4.22; found, 4.39, N: calcd, 6.51; found, 5.31.
실시예45: 5-Oxo-5-indolepentanoic acid (45)의 합성
글루타르산무수물 (299mg, 2.622mmol)을 인돌 (256mg, 2.187mmol), TEA (3ml, 21.87mmol)가 녹아있는 30ml 의 아세토니트릴에 첨가한다. 24 시간 동안 환류 후, 실리카겔 칼럼크로마토그래피 (CHCl3:MeOH=20:1)를 이용하여 정제하였다. 얻어진 분말을 헥산으로 추가로 세척한 후, 목적 화합물 45 (471mg, 56%)을 얻었다.: 1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz), δ8.33 (1H, d, NCCH=CHCH=CH), δ7.86 (1H, d, NCCH=CHCH=CH), δ7.60 (1H, dd, NCCH=CHCH=CH), δ7.30 (1H, d, NCH=CH), δ7.24 (1H, d, NCH=CH), δ6.73 (1H, m, NCCH=CHCH=CH), δ3.04 (2H, t, COCH 2 CH2CH2COOH), δ2.36 (2H, t, COCH2CH2 CH 2 COOH), δ1.90 (2H, t, COCH2CH 2 CH2COOH); ESI-MS m/z 231 (M+). Anal. (C13H13NO3) H; C: calcd, 67.52, found, 68.31, N: calcd, 6.06; found, 6.21.
실시예46: 4-Oxo-4-(4-hydroxyindole) butanoic acid (46)의 합성
4-히드록시인돌(4-hydroxyindole, 291mg, 2.187mmol), TEA (3ml, 21.87mmol)가 녹아있는 30ml 의 아세토니트릴에 숙신산무수물 (262mg, 2.622mmol)을 첨가한다. 24 시간 동안 환류 후, 실리카겔 칼럼크로마토그래피 (CHCl3:MeOH=20:1)를 이용하여 정제하였다. 얻어진 분말을 헥산으로 추가로 세척한 후, 목적 화합물 46 (300mg, 33%)을 얻었다.: 1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz), δ7.80 (1H, d, NCCH=CHCH=CH), δ7.77 (1H, d, NCCH=CHCH=CH), δ7.10 (1H, m, NCH=CH), δ6.78 (1H, dd, NCCH=CHCH=CH), δ6.65 (1H, d, NCH=CH), δ3.22 (2H, t, COCH 2 CH2COOH), δ2.62 (2H, t, COCH2CH 2 COOH); ESI-MS m/z 233 (M+). Anal. (C12H11NO4) H; C: calcd, 61.80; found, 61.20, N: calcd, 6.01; found, 5.87.
실험예1: 알도오스 환원효소의 분리 및 정제
잘게 썬 돼지 신장을 10mM 인산 나트륨 (sodium phosphate, pH 7.0) 완충액을 첨가 한 후 균질화 하였다. 균질화 된 시료를 4℃에서 1시간 방치한 후 15,000 rpm으로 30분 동안 원심분리하여 상징액의 단백질을 회수하였다. 효소용액에 35% 황산 암모늄(ammonium sulfate)로 불순 단백질을 침전시킨 후 15,000 rpm으로 30 분동안 원심분리하여 상징액을 취한 후 70% 황산 암모늄이 되도록 조절하여 15,000 rpm으로 30분 동안 원심 분리하여 침전물을 회수하였다. 얻어진 침전 단백질을 10mM 인산 나트륨 (pH 7.0) 완충액으로 처리한 후 투석 (dialysis)하여 -20℃에서 보관하며 사용하였다.
실험예2: 알도오스 환원효소 저해활성 측정
알도오스 환원효소 저해 활성 측정은 37℃, 340nm에서 NADPH의 흡광도 변화를 분광 광도계 (spectrophotometer)로 측정하는 방법을 사용하였고 효소활성도 1unit 는 5분 동안 1μmol NADPH를 소모시키는 효소의 양으로 정하였다.
효소의 활성 측정은 Bahn(Bahn, Y. S.; Park, J. M.; Bai, D. H.; Takase, S.; Yu, J. H. YUA001, a novel aldose reductase inhibitor isolated from alkalophilic Corynebacterium sp. YUA25: I. taxonomy, fermentation, isolation and characterization. J. Antibiotics 1998, 10, 902-907) 등에 의한 방법을 사용하였다. 전체 부피 1ml에 50mM 인산 나트륨 (pH 7.0) 완충액, 400mM 황산 리튬 (lithium sulfate), 5mM DL-글리세르알데이드 (DL-glyderaldehyde), 0.125 mM NADPH 그리고 적당량의 효소액을 첨가하여 37℃에서 5분 동안 반응후에 NADPH의 감소량을 가지고 저해활성을 측정하였다.
본 발명에 따른 화합물에 대하여 각각의 돼지 신장으로부터 분리한 알도오스 환원효소에 대한 저해활성을 측정하였다. DL-글리세르알데히드를 기질로, YUA001을 대조군으로 사용하였다. 그 결과는 표1과 같다.
[표1]
아미드 (amide) 부분에 다양한 길이의 탄화수소 사슬 (aliphatic chain)이나, 방향족 환 (aromatic ring)을 도입하여 유도체를 합성한 아실 그룹을 도입한 유도체(N-acyl substituted derivatives(1-8))는 기존의 YUA001보다 높은 저해활성을 나타냈으나, N-아실 (N-acyl) 부분의 변형만으로는 충분한 활성의 증가를 얻어낼 수 없었다. 따라서 말단의 카르복시산 (carboxylic acid)을 도입한 신규한 유도체들을 합성하였다.
카르복시산이 도입된 유도체들은 구조에 따라 단일환 (single ring) (9-39)과 복합환 (fused ring) (40-46)을 갖는 두 가지 종류로 나뉘어 진다. 그 중, 단일 환의 파라 (para) 위치에 히드록시 (hydroxy), 메톡시 (methoxy), 할로겐 (halogen) 등을 도입한 물질 (9-39)들은 전체적으로 10-4 M 정도에서의 저해활성을 보였으나 현저한 활성 증가는 없었기에 방향족 환 부분의 변형을 통한 추가적 유도체화가 필요하였다. 즉 인돌린을 도입하여 고리화를 통한 페네틸 부위의 경직성 (rigidity)을 높였고, 인돌을 통하여 페네틸아민 부위에 방향족성 (aromaticity)을 부여하였다. 인돌과 인돌린이 도입된 유도체들 모두 알도오스 환원효소에 강력한 저해활성을 보였다. 합성된 유도체들은 전반적으로 YUA001 보다 10배 이상의 저해 활성을 보였다. 특히 46번 화합물인 4-oxo-4-indolebutanoic acid(IC50 = 0.074×10-4 M)은 대조군으로 사용된 YUA001에 대하여 약 240배 이상의 저해활성 증가를 보였다.
이상에서 상세히 설명한 바와 같이, 본 발명에 따른 알도오스 환원 효소 저해 활성을 갖는 화합물은 기존의 YUA001에 비하여 우수한 알도오스 환원 효소 저해 활성을 나타내며, 따라서 당뇨 합병증 치료 또는 억제제로서 유용하게 사용될 수 있다.

Claims (8)

  1. 하기 화학식 2;
    [화학식2]
    (상기에서, R1은 -OH이고, R2는 -CH3, -(CH2)3CH 3, -(CH2)6CH3, -(CH2)8CH3, -(CH2)10CH3, -(CH2)14CH3, 또는 이다),
    또는 하기 화학식3;
    [화학식3]
    (상기에서, R1은 -OH, -H, -OCH3, -F, -Cl 또는 -Br이고, R2는 -CH2 CH2-, -CH=CH-, 또는 -(CH2)3-이다. 단, R1이 -OH인 경우, R2는 -(CH2 )3-이 아니다)
    으로 표시되는 페네틸아민 유도체 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염.
  2. 하기 화학식4로 표시되는 벤질 및 페닐 아민 유도체, 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염.
    [화학식4]
    (상기에서, n은 0 또는 1이고, R은 -CH2CH2-, -CH=CH-, 또는 -(CH2)3-이다)
  3. 하기 화학식5 또는 화학식6으로 표시되는 인돌린 및 인돌 유도체, 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염.
    [화학식5] [화학식6]
    (상기에서, R1은 -H 또는 -OH이고, R2는 -CH2CH2-, -CH=CH- 또는 -(CH2)3-이며, R3는 -CH2CH2-, -CH=CH- 또는 -(CH2)3-이다. 단, R1이 -OH인 경우, R3는 -CH2CH2-이다)
  4. 제3항에 있어서,
    상기 화합물은 4-옥소-4-(4-하이드록시인돌)부탄산인 것을 특징으로 하는 인돌린 및 인돌 유도체, 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염.
  5. 활성 성분인 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 화합물과 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 당뇨 합병증 치료용 또는 억제용 조성물.
  6. 하기 화학식7의 화합물과 탄산 칼륨이 들어 있는 DMF 혼합액에 산염화물을 첨가하고, 40℃에서 10시간 반응시키는 것을 특징으로 하여 화학식2의 화합물 및 그의 염을 제조하는 방법:
    [화학식7] [화학식2]
    (상기에서, R1은 -OH이고, R2는 -CH3, -(CH2)3CH 3, -(CH2)6CH3, -(CH2)8CH3, -(CH2)10CH3, -(CH2)14CH3, 또는 이다)
  7. 아세토니트릴에 하기 화학식7 또는 8의 화합물을 첨가한 용액에 환상 무수물(cyclic anhydride)을 첨가하고, 40℃에서 10시간 반응시키는 것을 특징으로 하여 화학식3 또는 4의 화합물, 및 그의 염을 제조하는 방법.
    [화학식7] [화학식8]
    [화학식3] [화학식4]
    {상기에서, R1은 -OH, -H, -OCH3, -F, -Cl 또는 -Br이고,
    R2는 -CH2CH2-, -CH=CH-, 또는 -(CH2)3-이며(단, R1이 -OH인 경우, R2는 -(CH2)3-이 아니다),
    n은, 0 또는 1이고, R은 -CH2CH2-, -CH=CH-, 또는 -(CH2)3-이다}
  8. 아세토니트릴에 하기 화학식9 또는 10의 화합물을 첨가한 용액에 환상 무수물(cyclic anhydride)과 TEA를 첨가하고, 24시간 환류반응시키는 것을 특징으로 하여 화학식5 또는 6의 화합물, 및 그의 염을 제조하는 방법.
    [화학식9] [화학식10]
    [화학식5] [화학식6]
    (상기에서, R1은 -H 또는 -OH이고, R2는 -CH2CH2-, -CH=CH- 또는 -(CH2)3-이며, R3는 -CH2CH2-, -CH=CH- 또는 -(CH2)3-이다. 단, R1이 -OH인 경우, R3는 -CH2CH2-이다)
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