JP4759517B2 - 肥満症の処置のためのアリールアルキル酸誘導体の製造および使用 - Google Patents
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Description
本発明は、DGAT−1(ジアシルグリセロールO−アシルトランスフェラーゼ1型)の阻害においてそして肥満症および関連疾患の処置において有用性を有するアリールアルキル酸誘導体ならびにその製薬学的塩およびエステルに関する。
mは1であり、そしてnは1、2もしくは3である)
から選択されるリンカーであり、そしてここで、該リンカーは場合により1もしくは2個のR8基で置換されていてもよく;
R1およびR2は水素、ハロ、(C1−C6)アルキルおよび(C1−C6)アルコキシから独立して選択され;
R3は水素、場合によりヒドロキシで置換されていてもよい(C1−C6)アルキル、および場合により(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシもしくはハロで置換されていてもよいフェニルから選択され;
R4は水素、ニトロおよび(C1−C6)アルキルから選択されるか;または
R3およびR4は、それらが結合している炭素原子と一緒になる場合に、場合によりハロ、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、ニトロ、シアノ、(C1−C6)ハロアルキル、(C1−C6)ハロアルコキシ、アミノカルボニル、(C1−C6)アルキルアミノカルボニル、ビス[(C1−C6)アルキル]アミノカルボニル、アミノスルホニル、(C1−C6)アルキルアミノスルホニル、ビス[(C1−C6)アルキル]アミノスルホニル、(C1−C6)アルキルカルボニルアミノ、(C1−C6)アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシ−(C2−C6)アルキルアミノカルボニル、1−モルホリニルカルボニルおよび1−ピペリジニルカルボニルから選択される2個までの置換基で置換されていてもよいベンゼン環を形成することができ、そして該ベンゼン環置換基の2個が(C1−C6)アルキルであり且つベンゼン環の隣接する炭素原子に結合している場合、それらは一緒になって5〜7員の炭素環式環を形成することができ;
R5は水素もしくは(C1−C6)アルキルであり;
R6は水素であり;
R7は水素、あるいは場合により(C1−C6)アルコキシ、ビス[(C1−C3)アルキル]アミノまたは場合によりハロ、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシもしくはシアノで置換されていてもよいフェニルで置換されていてもよい(C1−C6)アルキルであるか;あるいは
R6およびR7は両方とも(C1−C6)アルキルであるか;あるいは
R6およびR7は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜5員の炭素環式環、もしくは
で表される6員環を形成することができ;
R8は(C1−C6)アルキルであり;そして
R9は水素もしくは(C1−C6)アルキルである]
の化合物またはその製薬学的に許容しうる塩およびエステルである。
「ハロ」という用語は、F、Br、ClおよびIを意味する。
ール、イソプロパノール、ブタノール、2−メチルプロパノール、2−メトキシエタノール、2−(ジメチルアミノ)エタノール、2−(ジエチルアミノ)エタノール、2−(1−ピペリジニル)エタノール、2−(1−モルホリニル)エタノール、ヒドロキシ酢酸、N,N−ジメチルグリコールアミド、ヒドロキシアセトンなどが包含されるがこれらに限定されるものではない。式(Ia)の化合物はヒドロキシ酸であり、従って、環状エステル(すなわち、ラクトン)を形成し得ることもまた、当業者には明らかである。式(Ib)により表されるものを包含するこれらのエステルは、本発明の範囲内に包含される。式(I)、式(Ia)および式(Ib)の化合物は、当業者に周知である種々な通常の方法によりエステル化することができる。当業者は、これらならびに他のエステル化方法をうまく実施する方法を容易に理解するであろう。
において示される場合、それらはその特定の反応スキームの実施に望ましい条件の説明に役立つ例であることを意味する。本文において示されていない略語は、本開示において「略語および頭字語」のもとで後で記載する。
式(I)を有する本発明の化合物の製造は、反応スキーム1および反応スキーム2において以下に示す2つの一般法のいずれかにより実施することができる。
7)−の(XIII)]の製造の一般法を反応スキーム4に示す。式(XV)の置換されたカルボン酸のエステル化により、式(XVI)の置換されたエステルを生成せしめ;ブロモ酢酸t−ブチルでのエステルのアルキル化により、式(XVII)のジエステルを生成せしめる。酸性条件下でのt−ブチル基の選択的除去により、式(XVIII)の一酸モノエステルを生成せしめ、それを標準的な手段(例えば、SOCl2)により式(XIIIa)のエステル−酸塩化物に転化することができる。
の選択的結晶化、および該塩の酸性化により光学的に精製された化合物を遊離することによって、その光学対掌体に分割することができる。このようにして、式(IId)の化合物を製造し、そして式(Ie)の対応するエステルに転化することができる。
77号;Bushweller,et al.,J.Org.Chem.54:2404−2409,1989に記述されている方法を参照)を用いることにより製造することができる。
ル(Katz,J.Am.Chem.Soc.73:4007−4010,1951);(d)2−クロロ−5−ベンゾチアゾールカルボキサミド、2−クロロ−N−メチル−6−ベンゾチアゾールカルボキサミド、2−クロロ−N−エチル−5−ベンゾチアゾールカルボキサミド、2−クロロ−N,N−ジメチル−5−ベンゾチアゾールカルボキサミド、2−クロロ−N,N−ジメチル−6−ベンゾチアゾールカルボキサミド、2−クロロ−N−(2−ヒドロキシエチル)−5−ベンゾチアゾールカルボキサミド、2−クロロ−N−(2−ヒドロキシエチル)−6−ベンゾチアゾールカルボキサミドおよび2−クロロ−7−モルホリノカルボニル−ベンゾチアゾール(米国特許第3,654,296号);(e)6−ブトキシ−2−クロロ−ベンゾチアゾール(Bordi,et al.,Farmaco 49:153−166,1994);(f)2−クロロ−6−イソプロポキシ−ベンゾチアゾール、2−クロロ−5−シアノ−ベンゾオキサゾールおよび5−シアノ−2−メチルチオベンゾチアゾール(欧州特許出願EP1308439A1);(g)2−クロロ−5−メチルスルホニル−ベンゾオキサゾール(Lok,et al.,J.Org.Chem.61:3289−3297,1996);(h)2−クロロ−5−(4−メチル−フェニル)−チアゾール、2−クロロ−5−(4−イソプロピル−フェニル)−チアゾールおよび2−クロロ−5−(2,4−ジメチル−フェニル)−チアゾール(Merijanian,et al.,J.Org.Chem.51:543−545,1986;(i)2−クロロ−5−(4−メトキシ−フェニル)−チアゾール(Fr.Demande FR 2152345);(j)2−クロロ−4,5−ジメチルチアゾール(Begtrup,et al.,Acta Chem.Scand.46:372−383,1992);(k)2−クロロ−4−ヒドロキシメチルチアゾール(WO2000078746);(l)2−クロロ−4−メチルチアゾール(欧州特許出願EP1216997);(m)2−クロロ−5−シアノベンゾオキサゾール、2−クロロ−ベンズイミダゾール−5−カルボニトリル、2−クロロ−5−トリフルオロメチルベンズイミダゾール、2−クロロ−5−フルオロベンズイミダゾール、2,5−ジクロロベンズイミダゾール、2−クロロ−5−ニトロベンズイミダゾール、2−クロロ−1−メチルベンズイミダゾール、2−クロロ−5−トリフルオロメチル−1−メチルベンズイミダゾールおよび2−クロロ−5−フルオロ−1−メチルベンズイミダゾール(欧州特許出願公開第1308439A1号);(n)2−クロロ−1−メチル−ベンズイミダゾール、2−クロロ−1−エチル−ベンズイミダゾール、2−クロロ−1−イソプロピル−ベンズイミダゾール、2−クロロ−1−ベンジル−ベンズイミダゾールおよび2−クロロ−6−フルオロ−1−メチル−1−ベンズイミダゾール(WO2001047898);(o)2−クロロ−1−シクロプロピル−ベンズイミダゾール(Orjales,et al.,J.Med.Chem.40:586−593,1997);(p)2−クロロ−7−メトキシ−1−イソプロピル−ベンズイミダゾールおよび2−クロロ−5−フルオロ−1−イソプロピル−ベンズイミダゾール(Fr.Demande FR2773800)。
一般的な情報
質量スペクトル
化学イオン化質量スペクトル(CI−MS)は、J&W DB−5カラム(0.25uMコーティング;30mx0.25mm)を有するHewlett Packard5890ガスクロマトグラフを備えたHewlett Packard5989A質量分析計で得られた。イオン源は250℃で維持し、そしてスペクトルはスキャン当たり2秒で50〜800amuをスキャンした。
通常の一次元NMR分光法を300MHzもしくは400MHzVarian Mercury−plus分光計上で行った。サンプルをCambridge Isotope
Labsから入手した重水素化溶媒に溶解し、そして5mm ID Wilmad NMRチューブに移した。スペクトルは、293°Kで得られた。化学シフトはppmスケールで記録し、そして1HスペクトルではDMSO−d6の2.49ppm、CD3CNの1.93ppm、CD3ODの3.30ppm、CD2Cl2の5.32ppmおよびCDCl3の7.26ppm;そして13CスペクトルではDMSO−d6の39.5ppm、CD3CNの1.3ppm、CD3ODの49.0ppm、CD2Cl2の53.8ppmおよびCDCl3の77.0ppmのような適切な溶媒シグナルを基準とした。
キラルクロマトグラフィーは、固定相としてRegis TechnologiesからのPirkle Covalent(R,R) Whelk−O 2 10/100を用いることにより実施した。移動相は、A=ヘキサン(0.1%のTFAを含有する)およびB=イソプロピルアルコール(0.1%のTFAを含有する)からなった。通常の勾配は、25分にわたって10%B〜60%Bであった。ある場合には、10〜90%Bもしくは50〜90%Bの勾配を使用した。定量および画分収集は、330nmで(また280nmでも)のUV検出に基づいた。サンプルは、典型的に、注入前にDMFに溶解し;分析作業には、これらのサンプル溶液をメタノールでさらに希釈した。分析作業には、4.6x250mmカラム、流速=1mL/分およびシマズ分析HPLCを用いた。分取作業には、50mgの典型的な注入サンプル量で、20x250mmカラム、流速=25mL/分およびギルソンHPLCを用いた。
以下の略語を本開示の全体にわたって使用する場合に、それらは下記の意味を有する:aq 水性
BuOH ブタノール
CDCl3 重水素化クロロホルム
セライト(R) 珪藻土フィルター剤、(R)Celite Corp.
DCE ジクロロエタン
DCM ジクロロメタン
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
DMSO−d6 重水素化ジメチルスルホキシド−
ee 鏡像体過剰率
EI−MS 電子衝撃−質量分析
ESI−MS エレクトロスプレーイオン化−質量分析
EtOH エタノール
EtOAc 酢酸エチル
h 時間
iPrOH イソプロパノール
GC−MS ガスクロマトグラフィー−質量分析
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
HRMS 高分解能質量分析
LC−MS 液体クロマトグラフィー−質量分析
MeI ヨウ化メチル
MeOH メタノール
min 分
MS 質量分析
NMR 核磁気共鳴
PdCl2(dppf) 1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジク
ロロパラジウム(II)
p.o. 経口投与される
Rf TLC移動率
rt 室温
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
TLC 薄層クロマトグラフィー
中間体A
4−(4’−アミノ−1,1’−ビフェニル−4−イル)−2,2−ジメチル−4−オキソブタン酸メチル
m/z340.1(MH+)。
酸メチルを薄い赤色の固体として生成せしめた(2.1g,95%)。1H NMR(CDCl3)δ7.96(d,J=9Hz,2H),7.60(d,J=9Hz,2H),7.46(d,J=9Hz,2H),6.76(d,J=9Hz,2H),3.85(br s,2H),3.69(s,3H),3.32(s,2H),1.35(s,6H);ESI−MS m/z312.4(MH+);HRMS m/z MH+の計算値312.1594、実測値312.1597。
4−(4’−アミノ−1,1’−ビフェニル−4−イル)−4−オキソ−2−(2−フェニル−エチル)ブタン酸エチル
),3.45−3.52(m,1H),4.20(q,2H),7.18−7.31(m,5H),7.72(d,2H),7.78(d,2H),8.05(d,2H),8.33(d,2H)。
2−[2−(4’−アミノ−1,1’−ビフェニル−4−イル)−2−オキソエチル]ペンタン酸エチル
保持時間3.74分,m/z399.0(MH+);1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.82−0.98(m,3H),1.10−1.45(m,8H),2.01−2.12(m,2H),3.60(s,2H),4.10−4.30(m,4H),7.60(d,2H),7.85(d,2H)。
9.1mL)を加えた。反応混合物を55°Cに3h加熱した。澄んだ、橙色−赤色の反応混合物を次に減圧下で濃縮し、そして残留物をジメトキシエタン(30mL)に再溶解した。混合物を80°Cに3h加熱した。反応混合物をrtに冷却し、酢酸エチル(100mL)および水(100mL)で希釈し、そしてほとんど全ての色が有機層に抽出されるまで15分間攪拌した。層を分離し、そして水層を追加の酢酸エチル(75mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和水性塩化ナトリウム溶液(75mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して橙色の油状物を生成せしめた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(10:1 ヘキサン:酢酸エチル)により精製して2−[2−(4−ブロモフェニル)−2−オキソエチル]ペンタン酸エチルを生成せしめた(1.33g,20%)。LC−MS 保持時間3.60分,m/z326.05(MH+);1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.87(t,3H),1.25(t,3H),1.29−1.43(m,2H),1.57−1.73(m,2H),2.90−3.08(m,2H),3.34−3.47(m,2H),4.15(q,2H),7.59(d,4H),7.82(d,2H)。
4−(4’−アミノ−1,1’−ビフェニル−4−イル)−2−(2−メトキシエチル)−4−オキソブタン酸エチル
,1H),3.05−3.2(m,2H),3.35−3.50(m,3H),4.09−4.25(m,2H),7.60(d,2H),7.83(d,2H)。
1−[2−(4’−アミノ−1,1’−ビフェニル−4−イル)−2−オキソエチル]シクロペンタンカルボン酸メチル
して1−[2−(4−ブロモフェニル)−2−オキソエチル]シクロペンタンカルボン酸メチルを黄色の結晶性固体として生成せしめた(1.62g,30%)。LC−MS 保持時間3.45分,m/z324.8(MH+);1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.50−1.83(重複するシグナル,6H),2.22−2.33(m,2H),3.37(s,2H),3.66(s,3H),7.59(d,2H),7.80(d,2H)。
4−[2−(4’−アミノ−1,1’−ビフェニル−4−イル)−2−オキソエチル]テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボン酸メチル
NMR(300MHz,CDCl3)δ1.38(s,9H),1.52−1.61(m,2H),2.00−2.07(m,2H),2.50(s,2H),3.52−3.60(m,2H),3.70(s,3H),3.71−3.77(m,2H)。
ェニルボロン酸(481mg,2.88mmol)をアルゴン下で乾燥フラスコにおいて合わせた。トルエン(20mL)およびジオキサン(5mL)を加え、そして得られる溶液をアルゴンの流れ(flow)により30分間脱気した。飽和水性炭酸ナトリウム(6mL)および[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−フェロセン]ジクロロパラジウム(II)、ジクロロメタンとの1:1複合体(98mg,0.12mmol)の添加中、脱気を続けた。次に、得られる混合物を85℃で16h加熱し、その後でそれをrtに冷却した。水を加え、そして水層を酢酸エチルで2回抽出した。次に、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。得られる残留物を1:1
酢酸エチル/ヘキサンを用いてフラッシュクロマトグラフィー(Biotage Flash 40)により精製して4−[2−(4’−ニトロ−1,1’−ビフェニル−4−イル)−2−オキソエチル]テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボン酸メチルを生成せしめた(730mg,79%)。LC−MS 保持時間3.03;m/z383.9(MH+);1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.65−1.73(m,2H),2.17−2.21(m,2H),3.37(s,2H),3.68(s,3H),3.71−3.78(m,4H),7.70(d,2H),7.77(d,2H),8.02(d,2H),8.31(d,2H)。
シス−2−[(4’−アミノ−1,1’−ビフェニル−4−イル)カルボニル]シクロヘキサンカルボン酸メチル
。水およびEtOAcを加え、そして水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機相を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物をヘキサン中33〜40%の酢酸エチルを用いてフラッシュクロマトグラフィー(Biotage Flash 40M)により精製してシス−2−[(4’−アミノ−1,1’−ビフェニル−4−イル)カルボニル]シクロヘキサンカルボン酸メチルを生成せしめた(1.54g,84%)。LC−MS 保持時間3.99;m/z338(MH+);1H NMR(400MHz,CD2Cl2)δ1.37−1.53(m,3H),1.74−1.88(m,2H),1.90−1.99(m,1H),2.04−2.22(m,2H),2.75(m,1H),3.59(s,3H),3.90(q,1H),6.79(m,2H),7.48(m,2H),7.63(m,2H),7.89(m,2H)。
2−(4−ブロモベンゾイル)シクロヘキサンカルボン酸トランス−(トリメチルシリル)エチル
トランス−2−(4−ブロモベンゾイル)シクロプロパンカルボン酸メチル
ンス−2−(4−ブロモベンゾイル)シクロプロパンカルボン酸を生成せしめた(9.43g,95%)。LC−MS 保持時間2.51,m/z270(MH+);1H NMR(400MHz,CD2Cl2)δ1.68(m,2H),2.38(m,1H),3.22(m,1H),7.67(m,2H),7.90(m,2H)。
トランス−2−[(4’−アミノ−1,1’−ビフェニル−4−イル)カルボニル]シクロプロパンカルボン酸メチル
66%)。1H NMR(400MHz,CD2Cl2)δ1.60(m,2H),2.35(m,1H),3.22(m,1H),3.73(s,3H),6.80(m,2H),7.51(m,2H),7.68(m,2H),8.05(m,2H)。
トランス−2−[(4’−アミノ−1,1’−ビフェニル−4−イル)カルボニル]シクロブタンカルボン酸メチル
(Biotage Flash 40M)で精製してトランス−2−(4−ブロモベンゾイル)シクロブタンカルボン酸メチルを生成せしめた(6.21g,78%)。1H NMR(400MHz,CD2Cl2)δ2.14−2.39(m,4H),3.62(m,1H),3.68(s,3H),4.24(m,1H),7.63(m,2H),7.80(m,2H)。
トランス−2−[(4’−アミノ−1,1’−ビフェニル−4−イル)カルボニル]シクロペンタンカルボン酸メチル
NMR(400MHz,CD2Cl2)δ1.70−1.95(m,4H),2.08−2.21(m,2H),3.40(m,1H),3.64(s,3H),4.04(m,1H),7.64(m,2H),7.86(m,2H)。
(R,R)−2−(4−ブロモ−ベンゾイル)−シクロペンタンカルボン酸メチルエステ
ル
>95%)の所望の生成物を生成せしめた。1H NMR(CDCl3)δ7.80(d,2H),7.60(d,2H),4.07(m,1H),3.53(s,3H),3.07(m,1H),2.20(m,1H),2.00(m,4H),1.70(m,1H)。
生成せしめた(30.5g,26.7%,キラルHPLCに基づき>99%のee)。キラルHPLC方法:キラルPAK AD分析カラム、5:95 iPrOH/ヘキサン(両方とも0.1%のTFAを含有する)、1.0mL/分の流速、保持時間は、それぞれ、(S,S)および(R,R)異性体について21.08分および23.40分であった。1H NMR(CDCl3)スペクトルは、ラセミ化合物の(±)−トランス−2−(4−ブロモ−ベンゾイル)−シクロペンタンカルボン酸についてのものと同一であった。
(R,R)−2−(4−ブロモ−ベンゾイル)−シクロペンタンカルボン酸tert−ブチルエステル
して40mLの飽和水性Na2CO3溶液を加えることによりクエンチした。有機層を分離し、水で洗浄し、そして無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下での溶媒の除去により所望のtert−ブチルエステルを透明な油状物として生成せしめ、それは静置すると凝固した(1.9g,80%の収率)。1H NMR(DMSO−d6)δ7.90(d,2H),7.88(d,2H),4.00(q,1H),3.10(q,1H),2.10(m,1H),1.90(m,1H),1.50−1.80(m,4H),1.30(s,9H)。
(1R,2R)−2−[(4’−アミノ−3’−フルオロ−1,1’−ビフェニル−4−イル)カルボニル]シクロペンタンカルボン酸メチル
4−(4’−アミノ−3’−フルオロ−1,1’−ビフェニル−4−イル)−2,2−ジ
メチル−4−オキソブタン酸メチル
Flash 40M,1:1 酢酸エチル/ヘキサン)により精製して4−[3’−フルオロ−4’−(ホルミルアミノ)−1,1’−ビフェニル−4−イル]−2,2−ジメチル−4−オキソブタン酸メチルを生成せしめた(1.2g,46%)。LC−MS 保持時間2.80分,m/z358.1(MH+);1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ1.19(s,6H),3.36(s,2H),3.51(s,3H),7.56(d,1H),7.69(dd,1H),7.82(d,2H),7.99(d,3H),8.21(t),10.25(s,1H)。
4−(4’−アミノ−3’−メチル−1,1’−ビフェニル−4−イル)−2,2−ジメチル−4−オキソブタン酸メチル
4−(4’−アミノ−3’−メトキシ−1,1’−ビフェニル−4−イル)−2,2−ジメチル−4−オキソブタン酸メチル
保持時間3.38分,m/z371.8(MH+);1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.19(s,6H),3.36(s,2H),3.51(s,3H),4.02(s,3H),7.21−7.24(m,2H),7.64−7.69(m,2H),7.93(d,1H),8.00−8.04(m,2H)。
4−(4’−アミノ−3−メチル−1,1’−ビフェニル−4−イル)−4−オキソ−2−(2−フェニルエチル)ブタン酸エチル
ム上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(Biotage Flash 75,10/90 酢酸エチル/ヘキサン)により精製してトリフルオロメタンスルホン酸4−アセチル−3−メチルフェニルを薄黄色の油状物として生成せしめた(40.83g,90%の収率)。GC−MS m/z282(M+),保持時間8.20分 1H NMR(CDCl3)δ2.56(s,3H),2.58(s,3H),7.05−7.14(m,2H),7.78(d,1H)。
酢酸エチル/ヘキサン)により精製して2−ブロモ−1−(3−メチル−4’−ニトロ−1,1’−ビフェニル−4−イル)エタノンを薄黄色の固体として生成せしめた(4.33g,59%の収率)。HPLC 保持時間3.63分;1H NMR(CDCl3)
δ:2.63(s,3H),2.25(s,2H),7.52−7.58(m,2H),7.72−7.83(m,3H),8.32(d,2H)。
た。溶液を水(2x5mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。得られる物質をフラッシュクロマトグラフィー(10:90 酢酸エチル/ヘキサン)により精製して4−(3−メチル−4’−ニトロ−1,1’−ビフェニル−4−イル)−4−オキソ−2−(2−フェニルエチル)ブタン酸エチルを薄黄色の油状物として生成せしめた(3.53g,99%の収率)。LC−MS 保持時間4.18分,m/z446.0(MH+);1H NMR(CDCl3)δ:1.33(t,3H),1.83−2.17(m,2H),2.58(s,3H),2.67−2.78(m,2H),3.00(dd,1H),3.14(m,1H),3.49(dd,1H),4.09(q,2H),7.14−7.36(m,5H),7.47−7.55(m,2H),7.72−7.83(m,3H),8.33(d,2H)。
3−(4’−アミノ−ビフェニル−4−カルボニル)−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
Inc.,Lincoln,NE,USAから入手した)および2,2−ジメトキシプロパン(669mg,6.43mmol)の溶液に、5滴のジオキサン中4M HClを加え、そしてこの反応混合物を50℃で一晩加熱した。溶媒を回転蒸発により除いて生成物3−(4−ブロモ−ベンゾイル)−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルを褐色の褐色の油状物として生成せしめた(500mg,収率95.7%)。1H NMR(300MHz,DMSO)δ7.80(d,2H),7.60(d,2H),3.70(s,3H),3.25(m,1H),2.50(m,1H),2.20−1.90(m,4H),1.70−1.50(m,4H);LC−MS 保持時間3.30分,m/z324.9(MH+)。
中間体U
2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)−1,3−ベンゾチアゾール
2−クロロ−4−メチル−1,3−ベンゾチアゾール
2−クロロ−4,6−ジフルオロ−1,3−ベンゾチアゾール
2−クロロ−6−トリフルオロメトキシ−1,3−ベンゾチアゾール
HClに慎重に注ぎ込み、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を1Nの水性HClおよびブラインで洗浄し、そして減圧下で濃縮してほぼ定量的収率の所望の化合物を生成せしめ、それをさらに精製せずに次に段階において使用した。
2−クロロ−5,7−ジフルオロ−1,3−ベンゾチアゾール
NMR(400MHz,MeOH−d4)δ6.72(m,1H),7.16(m,2H)。
0分間攪拌した。この懸濁液にトリ(エチレングリコール)ジメチルエーテル(20mL)およびアセトニトリル(30mL)中の5,7−ジフルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−アミン(1.03g,5.53mmol)の溶液を滴下して添加した。反応混合物をrtで10分間攪拌し、そして50℃で2.5h加熱した。反応混合物をrtに冷却し、そして次に冷えた水性6M HCl(400mL)に慎重に注ぎ込んだ。溶液をEtOAcで抽出した。有機層をHCl(1.0M)、水およびブラインで洗浄し、濾過し、そして濃縮した。残留物をヘキサン中5%の酢酸エチルを用いてフラッシュクロマトグラフィー(Biotage Flash 40M)により精製して2−クロロ−5,7−ジフルオロ−1,3−ベンゾチアゾールを生成せしめた(0.55g,48%)。1H NMR(400MHz,CD2Cl2)7.02(m,1H),7.52(m,1H)。
(a)2−クロロ−6−エトキシ−1,3−ベンゾチアゾール(LC−MS m/z214.2(MH+),保持時間3.09分);
(b)2−クロロ−6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール(HPLC 保持時間2.85分);
(c)2−クロロ−6−メチル−1,3−ベンゾチアゾール(LC−MS m/z184.2(MH+),保持時間3.09分);
(d)2−クロロ−5,7−ジメチル−1,3−ベンゾチアゾール(LC−MS m/z198.1(MH+),保持時間3.36分);
(e)2−クロロ−5,6−ジメチル−1,3−ベンゾチアゾール(LC−MS m/z198.2(MH+),保持時間3.34分);
(f)2−クロロ−6−メチルスルホニル−1,3−ベンゾチアゾール(HPLC 保持時間2.18分);および
(g)2−クロロ−5,7−ジフルオロ−1,3−ベンゾチアゾール(TLC Rf0.65,ヘキサン中40%のEtOAc)
のような、追加の2−クロロ−1,3−ベンゾチアゾールを対応する2−アミノ−1,3−ベンゾチアゾールから製造した。
2−クロロ−5−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール
2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ベンゾチアゾール
2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ベンゾチアゾール
5−クロロ−2−メタンスルホニルベンゾチアゾール
Rf0.72(2:1 ヘキサン/酢酸エチル)。
m/z248.0(MH+),保持時間3.05分。TLC Rf0.36(2:1 ヘキサン/酢酸エチル)。
6−メチル−2−(メチルスルホニル)−1,3−ベンゾオキサゾール
サゾール(200mg,33.9%)は、淡黄色の固体として得られた。GC−MS 保持時間10.53分,m/z211(MH+)。
(a)6−クロロ−2−(メチルスルホニル)−1,3−ベンゾオキサゾール;
(b)6−メトキシ−2−(メチルスルホニル)−1,3−ベンゾオキサゾール;
(c)5−メチル−2−(メチルスルホニル)−1,3−ベンゾオキサゾール;
(d)4−メチル−2−(メチルスルホニル)−1,3−ベンゾオキサゾール;
(e)2−(メチルスルホニル)−5,6,7,8−テトラヒドロナフト[2,3−d][1,3]オキサゾール;
(f)5−フルオロ−2−(メチルスルホニル)−1,3−ベンゾオキサゾール;
(g)6−フルオロ−2−(メチルスルホニル)−1,3−ベンゾオキサゾール;
(h)5−イソプロピル−2−(メチルスルホニル)−1,3−ベンゾオキサゾール;
(i)5−n−プロピル−2−(メチルスルホニル)−1,3−ベンゾオキサゾール;および
(j)5,6−ジメチル−2−(メチルスルホニル)−1,3−ベンゾオキサゾール。
2−クロロ−5,6−ジフルオロ−1H−ベンズイミダゾール
中間体FF
N−(4−ブロモフェニル)−6−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−アミン
N−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−N−[5−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]アミン
N−(4−ヨードフェニル)−6−メチル−1,3−ベンゾチアゾール−2−アミン
s,1H),9.76(s,1H)。
N−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−4−メチル−1,3−ベンゾチアゾール−2−アミン
N−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−N−(6−トリフルオロメトキシ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミン
N−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−N−(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミン
(a)N−(4−ブロモフェニル)−N−(5−トリフルオロメチル−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミン(LC−MS m/z373.0(MH+),保持時間3.92分);
(b)N−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−N−(5−トリフルオロメチル−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミン(LC−MS m/z391.0(MH+),保持時間4.04分(方法2));
(c)N−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−N−(6−トリフルオロメチル−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミン(LC−MS m/z391.0(MH+),保持時間3.95分);
(d)N−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−N−(5,7−ジメチル−1,3−
ベンゾチアゾール−2−イル)アミン(LC−MS m/z353.1(MH+),保持時間4.09分);
(e)N−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−N−(5,7−ジフルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミン(LC−MS m/z359.1(MH+),保持時間3.86分);
(f)N−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−N−(6−メトキシ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミン(LC−MS m/z353.2(MH+),保持時間3.55分);
(g)N−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−N−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミン(LC−MS m/z323.1(MH+),保持時間3.55分);(h)N−(4−ブロモフェニル)−N−(6−イソプロピル−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミン(LC−MS m/z347.2(MH+),保持時間4.44分);および
(i)N−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−N−(6−イソプロピル−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミン(LC−MS m/z365.2(MH+),保持時間4.57分)。
N−(4−ヨード−2−フルオロフェニル)−6−クロロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−アミン
NMR(DMSO−d6)δ10.45(s,1H),8.35(t,1H),7.95(s,1H),7.70(d,1H),7.58(d,2H),7.30(d,1H)。
N−(4−ブロモフェニル)−N−(5−メチル−1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル)アミン
N−(4−ブロモフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−1,3−ベンゾオキサゾール−2−アミン
m/z178.1(MH+),保持時間0.55分。
N−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−1,3−ベンゾオキサゾール−2−アミン
(a)N−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−N−(5−メチル−1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル)アミン(LC−MS m/z321.2(MH+),保持時間3.69分);
(b)N−(4−ブロモフェニル)−N−(6−メチル−1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル)アミン(LC−MS m/z303.2(MH+),保持時間3.49分)。
’−ビフェニル−4−イル]−2,2−ジメチル−4−オキソブタン酸について記述する方法と同様にして4−(4’−アミノ−1,1’−ビフェニル−4−イル)−2,2−ジメチル−4−オキソブタン酸メチル(64mg,0.21mmol)および2−クロロ−1H−ベンズイミダゾール(37.6mg,0.25mmol)から製造し、40.7mg(48%)の所望の生成物を生成せしめた。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ12.00(br s,1H),11.05(br s,1H),8.05(d,2H),7.85(m,4H),7.65(d,2H),7.40(m,2H),7.10(m,2H),3.35(s,2H),1.25(s,6H)。LC−MS m/z414.3(MH+),保持時間2.27分。
,DMSO−d6)δ10.80(br s,1H),7.75−8.05(m,9H),7.60(d,1H),7.10−7.40(m,6H),3.50(q,1H),3.10(m,1H),2.85(m,1H),2.65(m,2H),1.80(m,2H)。LC−MS m/z541.3(MH+),保持時間4.07分。
−[4’−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1,1’−ビフェニル−4−イル]−2−(2−メトキシエチル)−4−オキソブタン酸を白色の固体として生成せしめた(30mg,31%)。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.05(d,2H),7.95(d,2H),7.70(m,5H),7.60(d,1H),7.30(t,1H),7.15(t,2H),3.35(m,2H),3.25(s,3H),3.20(m,2H),2.90(m,1H),1.95−1.75(m,2H);LC−MS 保持時間3.29分(方法2),m/z461.15(MH+)。
に酢酸エチルで抽出した。有機相を減圧下で蒸発させ、そして残留物をフラッシュクロマトグラフィー(Biotage Flash 40S,6:1 EtOAc/ヘキサン)により精製して(1R,2R)−2−({3’−フルオロ−4’−[(6−メトキシ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]−1,1’−ビフェニル−4−イル}カルボニル)シクロペンタンカルボン酸を生成せしめた(129mg,30%,89%のee)。LC−MS 保持時間3.56分,m/z491.3(MH+);1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ1.58−1.84(m,4H),1.96−2.01(m,1H),2.14−2.17(m,1H),3.22(q,1H),3.77(s,3H),4.02−4.10(q,1H),6.94(dd,1H),7.46(d,1H),7.53(d,1H),7.65−7.76(m,2H),7.86(d,2H),8.04(d,2H),8.72(t,1H),10.33(br s,1H)。
酸(60mg,0.20mmol)および2−(4−クロロフェニル)−2−オキソエチルチオシアネート(64mg,0.30mmol)の混合物を90℃で一晩加熱した。溶媒を減圧下で除いた。混合物を5mLの1:4 MeOH/DMFに溶解し、そして逆相HPLCにより精製して6.8mg(7%)の所望の生成物を生成せしめた。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ11.90(br s,1H),10.50(s,1H),7.75−8.00(m,10H),7.50(m,3H),3.30(m,2H),1.05(s,6H);LC−MS m/z491.2(MH+),保持時間3.83分。
429.2(MH+)。
そして混合物を85℃で一晩加熱した。溶媒を回転蒸発により除き、そして残留物をBiotage QuadUVフラッシュクロマトグラフィーシステム(溶離剤:80:20
ヘキサン/EtOAc)を用いることにより精製して(1R,2R)−2−({3’−フルオロ−4’−[(6−メチル−1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル)アミノ]−1,1’−ビフェニル−4−イル}カルボニル)シクロペンタンカルボン酸メチルを生成せしめた(472mg)。このエステル中間体を1:1のジオキサン/THF(20mL)に再溶解し、1Nの水性NaOH(7.02mL,7.02mol)の溶液を加え、そして混合物を50℃で一晩加熱した。溶媒を回転蒸発により除き、そして水(20mL)およびEtOAc(40mL)を残留物に加えた。水層を分離し、1Nの水性HClの添加によりpH5に酸性化し、そして次にEtOAc(2x60mL)で抽出した。合わせた有機相を飽和NaClで洗浄し、そして乾燥させた(Na2SO4)。溶媒を回転蒸発により除き、そして残留物をDMF(10mL)およびメタノール(20mL)に再溶解した。粗生成物を分取逆相HPLC(0.1%のTFAを含有する、水/アセトニトリル勾配)により精製して(1R,2R)−2−({3’−フルオロ−4’−[(6−メチル−1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル)アミノ]−1,1’−ビフェニル−4−イル}カルボニル)シクロペンタンカルボン酸を黄色がかった白色の固体として生成せしめた(161mg,15%の収率,80%のee)。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.40(m,1H),8.00−7.60(m,6H),7.30(d,2H),7.00(d,1H),4.05(m,1H),3.20(m,1H),2.40(s,3H),2.20(m,1H),1.95(m,1H),1.80−1.60(m,4H);LC−MS 保持時間3.57分,m/z459.3(MH+)。
カルボニル]シクロペンタンカルボン酸メチル(50mg,0.16mmol)を1−ブタノールにおいて合わせた。溶液をジオキサン中4MのHCl(4mL,0.016mmol)で処理し、そして90℃で18h加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をメタノールに懸濁し、そして得られる溶液を濾過により集め、そして真空中で乾燥させた。表題化合物は、淡黄色の固体として得られた(55mg,77%);LC−MS m/z475.3(MH+),保持時間3.97分。
ロロ−6−(トリフルオロメチル)−1,3−ベンゾチアゾール(132mg,0.557mmol)の混合物をn−ブタノール(3mL)で希釈し、そして触媒量のジオキサン中4M HClで処理した。懸濁液を90℃で一晩加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、そして9:1〜3:2のヘキサン/酢酸エチルの勾配で溶出して、シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。得られる生成物をジエチルエーテルに懸濁し、そして得られる固体を濾過により集め、そして追加のジエチルエーテルおよびヘキサンで洗浄した。n−ブチルエステルについてのLC−MS:LC−MS m/z567.3(MH+),4.67分;1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.14−8.10(m,3H),7.80−7.71(m,6H),7.62(d,2H),4.17−4.13(m,1H),4.09−4.04(m,2H),3.51−3.41(m,1H),2.21−2.13(m,2H),1.97−1.90(m,1H),1.81−1.78(m,3H),1.58−1.51(m,2H),1.35−1.28(m,2H),1.23−1.18(t,3H),0.88(t,2H)。黄色がかった白色の固体をメタノール(2mL)およびテトラヒドロフラン(2mL)で希釈し、そして2Mの水性水酸化ナトリウム溶液(2mL)で処理した。溶液をrtで一晩攪拌した。混合物を過剰の2M水性塩酸溶液の添加により酸性化した。酸性溶液を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、乾燥させ(MgSO4)、そして減圧下で濃縮した。残留物をメタノールに懸濁し、そして得られる固体を濾過により除いた。生成物を含有する濾液を減圧下で濃縮して表題化合物を淡橙色の固体として生成せしめた(30mg,13%の全収率)。1H NMR(テトラヒドロフラン−d8)δ10.85(s,1H),8.11−8.07(m,3H),7.96−7.91(m,2H),7.79−7.71(m,5H),7.63−7.59(dd,1H),4.18(q,1H),3.37(q,1H),2.2−1.77(m,6H);LC−MS m/z511.3(MH+),保持時間4.27分。
に、1NのHClを濾液に加えて酸性度をpH<3に調整した。形成した固体を濾過により集め、次にEtOAc(50mL)に溶解し、そして得られる溶液をNa2SO4上で乾燥させた。溶媒の除去および真空中での乾燥により所望の生成物を生成せしめた(120mg,60%,>99%のee)。LC−MS m/z495.3(MH+),保持時間4.01分。
ン酸メチル(0.25g,0.71mmol)をアルゴン下で乾燥フラスコにおいて合わせた。次に、トルエン(15mL)、EtOH(6mL)および飽和水性NaHCO3(2mL)を加え、そして得られる溶液を、アルゴンの流れを30分間泡立てることにより脱気した。次に、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−フェロセン]ジクロロパラジウム(II)、ジクロロメタンとの複合体(1:1)(57mg,0.07mmol)を加え、そして得られる混合物を85℃で16h加熱した。次に、反応混合物をEtOAcで希釈し、そしてセライト(R)パッドを通して濾過した。溶媒を回転蒸発により除き、そして残留物をMeOHに持ち出した。次に、1Nの水性NaOH(2.0mL,2.0mmol)を懸濁液に加え、そして反応混合物を50℃で一晩攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、そして残留物を水に懸濁した。濃HClを加えて酸性度をpH1に調整し、そして懸濁液をEtOAcで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、シリカゲルのパッドに通し、そして真空中で濃縮した。残留物をEtOAcに持ち出し、そして沈殿物を濾過により集め、EtOAc、MeOHおよびDCMで洗浄し、そして真空オーブン中で乾燥させてトランス−2−({4’−[(6−メチル−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]−1,1’−ビフェニル−4−イル}カルボニル)シクロペンタンカルボン酸を生成せしめた(0.24g,19%)。LC−MS 保持時間3.57;m/z457.3(MH+);1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ1.57−1.86(m,4H),2.00(m,1H),2.17(m,1H),2.37(s,3H),3.22(q,1H),4.08(q,1H),7.14(m,1H),7.51(d,1H),7.61(s,1H),7.80(m,3H),7.89(d,2H),8.05(d,2H),10.58(s,1H),12.19(s,1H)。
アゾール−2−アミン(0.10g,0.30mmol)および(R,R)−トランス−2−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾイル]シクロペンタンカルボン酸メチル(0.19g,0.54mmol,94%のee)をアルゴン下で乾燥フラスコにおいて合わせた。トルエン(25mL)、EtOH(8mL)および飽和水性NaHCO3(5mL)を加え、そして得られる懸濁液をアルゴンの流れで30分間泡立てることにより脱気した。次に、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−フェロセン]ジクロロパラジウム(II)、ジクロロメタンとの複合体(1:1)(40mg,0.05mmol)を加え、そして得られる混合物を85℃で16h加熱した。次に、反応混合物をEtOAcで希釈し、そして層を分離した。有機層を水性HCl(1.0M)、水およびブラインで洗浄し、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物をヘキサン中10〜15%の酢酸エチルを用いてフラッシュクロマトグラフィー(Biotage Flash 25S)により精製して(R,R)−トランス−2−({3’−フルオロ−4’−[(4−メチル−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]−1,1’−ビフェニル−4−イル}カルボニル)シクロペンタンカルボン酸メチルを生成せしめた(0.09g,37%)。1H NMR(400MHz,CD2Cl2)δ1.75−1.86(m,3H),1.93(m,1H),2.12−2.26(m,2H),2.69(s,3H),3.45(q,1H),3.66(s,3H),4.12(q,1H),7.14(t,1H),7.22(d,1H),7.50(m,2H),7.56(t,2H),7.73(d,2H),8.07(d,2H),8.72(t,1H)。
2−イル)アミノ]−1,1’−ビフェニル−4−イル}カルボニル)シクロペンタンカルボン酸を最初に溶出する鏡像異性体として生成せしめた(13.2mg,9%,99%のee)。LC−MS 保持時間3.64;m/z479.2(MH+);1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ1.58−1.86(m,4H),2.00(m,1H),2.17(m,1H),3.21(q,1H),4.10(q,1H),7.29(m,1H),7.66(m,1H),7.82(m,4H),7.88(d,2H),8.06(d,2H),10.83(s,1H),12.23(s,1H)。
オーブン下で乾燥させてトランス−2−({4’−[(5,7−ジフルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]−1,1’−ビフェニル−4−イル}カルボニル)シクロペンタンカルボン酸を生成せしめた(65mg,58%)。LC−MS 保持時間3.75;m/z479.2(MH+)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ1.55−1.84(m,4H),2.01(m,1H),2.18(m,1H),3.22(q,1H),4.09(q,1H),7.15(m,1H),7.40(m,1H),7.83(m,4H),7.87(d,2H),8.05(d,2H),11.00(s,1H),12.12(s,1H)。
−イル)アミノ]−1,1’−ビフェニル−4−イル}カルボニル)シクロヘキサンカルボン酸を生成せしめた(45mg,15%)。LC−MS m/z491.1(MH+),保持時間3.90分;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ1.13(m,1H),1.28〜1.51(m,3H),1.78(m,1H),1.93(m,1H),2.09(m,1H),2.68(m,1H),3.63(m,1H),7.35(m,1H),7.60(m,1H),7.80(m,4H),7.90(d,1H),7.96(m,1H),8.05(d,2H),10.75(s,1H)。
3(m,1H),3.88(m,1H),4.08(m,2H),7.08(d,1H),7.21(s,1H),7.33(d,1H),7.67(m,2H),7.69(m,2H),7.73(m,2H),7.89(m,1H),7.91(m,1H)。
,DMSO−d6)δ1.69−1.81(m,4H),1.98−2.18(m,2H),3.14−3.22(m,1H),4.04−4.09(m,1H),7.38(t,2H),7.77−7.84(m,6H),8.05(d,2H)。
式(Ia)の化合物は、例えば、式(Ia)の化合物の自然脱水により、もしくは当該技術分野において既知である方法により誘導される式(Ib)の化合物の脱水により、式(Ib)を有する対応する環状エステル(ラクトン)に転化し、そしてそれとして単離できることが当業者により認識される。例えば、式(Ia)の化合物からの式(Ib)の化合物の形成のそのような方法には、真空オーブン中のような乾燥条件下での加熱;アセトニトリル、塩化メチレンもしくはトルエンのような適当な溶媒における酢酸、4−トルエンスルホン酸もしくはトリフルオロ酢酸のような酸の触媒量での処理;およびアセトニトリル、塩化メチレンもしくはトルエンのような適当な溶媒における4−ジメチルアミノピ
リジンの存在下でのジシクロヘキシルカルボジイミドのような脱水試薬での処理が包含される。
式(I)、式(Ia)もしくは式(Ib)の化合物の量を含有する組成物を該患者に投与することを含んでなる患者(哺乳類を包含する)における様々な症状を処置する方法が包含される。
み合わせて投与することができる。そのような治療は、本発明の化合物の投与の前に、それと同時にもしくは後に投与することができる。インシュリンおよびインシュリン誘導体には、インシュリンの長時間および短時間の両方の作用形態および製剤が包含される。PPARリガンドには、PPAR受容体もしくはその組み合わせのいずれかのアゴニストおよび/もしくはアンタゴニストを包含することができる。例えば、PPARリガンドには、PPAR−α、PPAR−γ、PPAR−δまたはPPARの受容体の2つもしくは3つの任意の組み合わせのリガンドを包含することができる。PPARリガンドには、例えば、ロシグリタゾン、トログリタゾンおよびピオグリタゾンが包含される。スルホニル尿素薬には、例えば、グリブリド、グリメピリド、クロルプロパミド、トルブタミドおよびグリピジドが包含される。本発明の化合物と投与する場合に糖尿病を処置することにおいて有用であることができるα−グルコシダーゼ阻害剤には、アカルボース、ミグリトールおよびボグリボースが包含される。糖尿病を処置することにおいて有用であることができるインシュリン感作物質には、グリタゾン(例えば、トログリタゾン、ピオグリタゾン、エングリタゾン、MCC−555、ロシグリタゾンなど)のようなPPAR−γアゴニストならびに他のチアゾリジンジオンおよび非チアゾリジンジオン化合物;メトホルミンおよびフェンホルミンのようなビグアニド;プロテインチロシンホスファターゼ−1B(PTP−1B)阻害剤;ジペプチジルペプチダーゼIV(DPP−IV)阻害剤、および11ベータ−HSD阻害剤が包含される。本発明の化合物と投与する場合に糖尿病を処置することにおいて有用であることができる肝臓グルコース生産低下化合物には、グルカゴンアンタゴニストならびにグルコファージおよびグルコファージXRのようなメトホルミンが包含される。本発明の化合物と投与する場合に糖尿病を処置することにおいて有用であることができるインシュリン分泌促進薬には、スルホニル尿素および非スルホニル尿素薬:GLP−1、GIP、PACAP、セクレチンおよびその誘導体;ナテグリニド、メグリチニド、レパグリニド、グリベンクラミド、グリメピリド、クロルプロパミド、グリピジドが包含される。GLP−1には、例えば、脂肪酸誘導体化GLP−1およびエキセンディンのような、天然のGLP−1より長い半減期を有するGLP−1の誘導体が包含される。
ド、ポリチアジド、ベンズサイアザイド、エタクリン酸トリクリナフェン(ethacrynic acid tricrynafen)、クロルタリドン、フロセミド、ムソリミン(musolimine)、ブメタニド、トリアムテレン(triamtrenene)、アミロリド、スピロノラクトン)、レニン阻害剤、ACE阻害剤(例えば、カプトプリル、ゾフェノプリル(zofenopril)、フォシノプリル、エナラプリル、セラノプリル、シラゾプリル、デラプリル、ペントプリル、キナプリル、ラミプリル、リシノプリル)、AT−1受容体アンタゴニスト(例えば、ロサルタン、イルベサルタン、バルサルタン)、ET受容体アンタゴニスト(例えば、シタックスセンタン(sitaxsentan)、アトルセンタン(atrsentan)、中性エンドペプチダーゼ(NEP)阻害剤、バソペプシダーゼ阻害剤(デュアルNEP−ACE阻害剤)(例えばオマパトリラトおよびゲモパトリラト(gemopatrilat))、およびナイトレートが包含される。
上記の試験、もしくは哺乳類における上記に同定する症状の処置についての効能を決定するために用いられる他の周知のアッセイに基づき、そしてこれらの症状を処置するために用いられる既知の薬剤の結果とこれらの結果との比較により、本発明の化合物の有効投薬量を各所望の適応症の処置について容易に決定することができる。これらの症状の1つの処置において投与する有効成分の量は、用いる特定の化合物および投与単位、投与の形態、処置の期間、処置する患者の年齢および性別、ならびに処置する症状の性質および程度のような考慮すべき事項に従って広く異なることができる。
方計画は、0.01〜200mg/kg総体重であることができる。経皮濃度は、0.01〜200mg/kgの毎日用量を維持するために必要とされるものであることができる。
とができる。
血液脳関門を迂回するために患者の脳室系への薬剤送達カテーテルの配置を含む。体の特定の解剖学的領域への薬剤の運搬に用いる1つのそのような埋め込み可能な送達系は、引用することにより本明細書に組み込まれる米国特許第5,011,472号に記述されている。
ファチジル誘導体、ケファリン、テルペン、アミド、エーテル、ケトンおよび尿素);可塑剤(例えば、フタル酸ジエチルおよびグリセリン);溶媒(例えば、アルコール、トウモロコシ油、綿実油、グリセリン、イソプロピルアルコール、鉱油、オレイン酸、ピーナッツ油、精製水、注射用水、注射用滅菌水および洗浄用滅菌水);硬化剤(例えば、セチルアルコール、セチルエステルワックス、マイクロクリスタリンワックス、パラフィン、ステアリルアルコール、白蝋および黄蝋);座薬ベース(例えば、ココアバターおよびポリエチレングリコール(混合物));界面活性剤(例えば、塩化ベンザルコニウム、ノノキシノール10、オキシトキシノール(oxtoxynol)9、ポリソルベート80、ラウリル硫酸ナトリウムおよびソルビタンモノパルミテート);沈殿防止剤(例えば、寒天、ベントナイト、カーボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カオリン、メチルセルロース、トラガカントおよびビーガム);甘味料(例えば、アスパルテーム、デキストロース、グリセリン、マンニトール、プロピレングリコール、サッカリンナトリウム、ソルビトールおよびショ糖);錠剤接着防止剤(例えば、ステアリン酸マグネシウムおよびタルク);錠剤結合剤(例えば、アカシア、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースナトリウム、圧縮可能な糖、エチルセルロース、ゼラチン、液状グルコース、メチルセルロース、ポビドンおよびアルファ化澱粉);錠剤およびカプセル剤希釈剤(例えば、第二リン酸カルシウム、カオリン、ラクトース、マンニトール、微晶質セルロース、粉末セルロース、沈降炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、ソルビトールおよび澱粉);錠剤コーティング剤(例えば、液状グルコース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、酢酸フタル酸セルロースおよびシェラック);錠剤直接圧縮賦形剤(例えば、第二リン酸カルシウム);錠剤崩壊剤(例えば、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウム、微晶質セルロース、ポラクリリン(polacrillin)カリウム、アルギン酸ナトリウム、グリコール酸ナトリウム澱粉および澱粉);錠剤流動促進剤(例えば、コロイドシリカ、コーンスターチおよびタルク);錠剤潤滑剤(例えば、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、ステアリン酸およびステアリン酸亜鉛);錠剤/カプセル剤不透明化剤(opaquants)(例えば、二酸化チタン);錠剤研磨剤(例えば、カルナバ蝋および白蝋);増粘剤(例えば、蜜蝋、セチルアルコールおよびパラフィン);等張化剤(例えば、デキストロースおよび塩化ナトリウム);粘性増加剤(例えば、アルギン酸、ベントナイト、カーボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポビドン、アルギン酸ナトリウムおよびトラガカント);ならびに湿潤剤(例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、レシチン、ポリエチレンソルビトールモノオレエート、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートおよびポリオキシエチレンステアレート)が包含されるがこれらに限定されるものではない。
本発明をよりよく理解することができるように、以下の実施例を記載する。これらの実施例は説明の目的のためだけであり、そして決して本発明の範囲を限定すると解釈されるべきではない。本明細書に記載する全ての公開は、それらの全部が引用することにより組み込まれる。
ヒトDGAT−1遺伝子(例えば、米国特許第6,100,077号を参照)をPCRによりヒトcDNAライブラリーから単離した。封入体形成タンパク質ポリヘドリンの遺伝子をDGAT−1遺伝子で置換した組み換えAcNPVバキュロウイルスを構築した。DGAT−1遺伝子配列をポリヘドリンプロモーター配列の3’のAcNPVゲノムに挿入し、DGAT−1をポリヘドリンプロモーターの転写制御下に置いた。スポドプテラ・フルギペルダ(Spodoptera frugiperda)由来のSf9昆虫細胞にDGAT−1を含有する組み換えバキュロウイルスを5の感染多重度で感染させ、そして感染後48時間で採取した。DGAT−1を発現する昆虫細胞を10mMのTris、250mMのショ糖、pH7.5においてmL当たり100mgの湿細胞バイオマスの濃度で均質化した。ホモジネートを25,000gで30分間遠心分離した。25,000gのペレットを捨て、そして上清を100,000gで1h遠心分離した。100,000gの上清を捨て、そして100,000gのDGAT−1含有膜ペレットを10mMのTris、50%(v/v)のグリセロール、pH7.5に再懸濁した。
DGAT−1の細胞に基づくアッセイは、ヒト結腸直腸腺癌細胞HT−29(HTB−38、ATCC)で行った。HT−29細胞を75cm2のプレートにおいて10%のFBS、PSF、グルタミンおよび10mMのアセテートを有するDMEM培地中で〜90%の融合性まで培養した。次に、細胞を24ウェルプレートにおいて1:1.2の希釈を
与えるように再平板培養し、そして約16h培養した。トリアシルグリセリド形成は、様々な濃度の阻害剤の存在下で0.01%の最終濃度にラウリン酸を加えることにより刺激した。6h後に、トリプシンにより細胞をプレートから遊離させ、遠心分離により集め、水に再懸濁し、ガラスHPLCに移し、−70℃で凍結させ、そして凍結乾燥させた。凍結乾燥した細胞ペレットを150μlのHPLC等級のテトラヒドロフランに再懸濁し、そしてバイアルに封入した。バイアルを超音波処理水浴(Fisher,Inc.)において加熱しながら30分間超音波処理した。細胞トリアシルグリセリドは、蒸発光散乱検出(PL−ELS 1000、Polymer Labs,Inc.)を利用してHPLC(HP1100,Agilent,Inc.)により定量した。クロマトグラフィー分離は、50℃でPLRP S 100カラム(5ミクロン、150X4.6mm、Polymer Labs,Inc.)を用いて4分で30〜100%のBバッファー、続いて100%のBバッファーで3分により行った(A:50%のアセトニトリル、2.5%のメタノール、B:100%のテトラヒドロフラン)。サンプル注入は20μlであり、そして検出器を0.4SLM、40℃噴霧器および80℃エバポレーターに設定した。非極性脂肪酸およびグリセロール脂質は、市販されている基準を用いることにより同定しそして定量した。
このプロトコルの目的は、45% kcal/gの高脂肪食に10週より多くの間さらすことにより肥満症にしたマウスの体重への化合物の慢性投与の効果を決定することである。これらの研究に選択したマウスの体重は、標準的な低脂肪(5〜6%の脂肪)マウス食を与えたマウスのコントロール群の重量から3標準偏差より高かった。食事誘導肥満症(DIO)動物は、体重の減少における化合物効能の決定に頻繁に用いられている(例えば、Brown,et al.,Brit.J.Pharmacol.132:1898−1904,2001;Guerre−Millo,et al.,J.Biol.Chem.275(22):16638−42,2000;Han,et al.,Intl.J.Obesity and Related Metabolic Disorders 23(2):174−79,1999;Surwit,et al.,Endocrinol.141(10):3630−37,2000を参照)。
としてp.o.b.i.d.投与し、そして賦形剤で処置したコントロール動物に対して、少なくとも7日の処置期間後に処置動物に体重の統計的に有意な減少が認められた場合に化合物は有効であると見なした。
Claims (15)
- 式(I)
QはO、SもしくはNR5であり;
Aは
および
mは1であり、そしてnは1、2もしくは3である)
から選択されるリンカーであり、そしてここで、該リンカーは場合により1もしくは2個のR8基で置換されていてもよく;
R1およびR2は水素、ハロ、(C1−C6)アルキルおよび(C1−C6)アルコキシから独立して選択され;
R3は水素、場合によりヒドロキシで置換されていてもよい(C1−C6)アルキル、および場合により(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシもしくはハロで置換されていてもよいフェニルから選択され;
R4は水素、ニトロおよび(C1−C6)アルキルから選択されるか;または
R3およびR4は、それらが結合している炭素原子と一緒になる場合に、場合によりハロ、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、ニトロ、シアノ、(C1−C6)ハロアルキル、(C1−C6)ハロアルコキシ、アミノカルボニル、(C1−C6)アルキルアミノカルボニル、ビス[(C1−C6)アルキル]アミノカルボニル、アミノスルホニル、(C1−C6)アルキルアミノスルホニル、ビス[(C1−C6)アルキル]アミノスルホニル、(C1−C6)アルキルカルボニルアミノ、(C1−C6)アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシ−(C2−C6)アルキルアミノカルボニル、1−モルホリニルカルボニルおよび1−ピペリジニルカルボニルから選択される2個までの置換基で置換されていてもよいベンゼン環を形成することができ、そして該ベンゼン環置換基の2個が(C1−C6)アルキルであり且つベンゼン環の隣接する炭素原子に結合している場合、それらは一緒になって5〜7員の炭素環式環を形成することができ;
R5は水素もしくは(C1−C6)アルキルであり;
R6は水素であり;
R7は水素、あるいは場合により(C1−C6)アルコキシ、ビス[(C1−C3)アルキル]アミノまたは場合によりハロ、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシもしくはシアノで置換されていてもよいフェニルで置換されていてもよい(C1−C6)アルキルであるか;あるいは
R6およびR7は両方とも(C1−C6)アルキルであるか;あるいは
R6およびR7は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜5員の炭素環式環、または
で表される6員環を形成することができ;
R8は(C1−C6)アルキルであり;そして
R9は水素もしくは(C1−C6)アルキルである]
の化合物またはその製薬学的に許容しうる塩。 - QがNR5であり;
Aが
であり、そしてここで、該リンカーは場合により1もしくは2個のR8基で置換されていてもよく;
R3およびR4が、それらが結合している炭素原子と一緒になる場合に、場合によりハロ、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、ニトロ、シアノ、(C1−C6)ハロアルキル、(C1−C6)ハロアルコキシ、アミノカルボニル、(C1−C6)アルキルアミノカルボニル、ビス[(C1−C6)アルキル]アミノカルボニル、アミノスルホニル、(C1−C6)アルキルアミノスルホニル、ビス[(C1−C6)アルキル]アミノスルホニル、(C1−C6)アルキルカルボニルアミノ、(C1−C6)アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシ−(C2−C6)アルキルアミノカルボニル、1−モルホリニルカルボニルおよび1−ピペリジニルカルボニルから選択される2個までの置換基で置換されていてもよいベンゼン環を形成することができ;そして
R1、R2、R5、R6、R7、R8、R9およびWが請求項1で定義されているとおりである
請求項1の化合物。 - QがNR5であり;
Aが
mは1であり、そしてnは1、2もしくは3である)
であり、そしてここで、該リンカーは場合により1もしくは2個のR8基で置換されていてもよく;
R3およびR4が、それらが結合している炭素原子と一緒になる場合に、場合によりハロ、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、ニトロ、シアノ、(C1−C6)ハロアルキル、(C1−C6)ハロアルコキシ、アミノカルボニル、(C1−C6)アルキルアミノカルボニル、ビス[(C1−C6)アルキル]アミノカルボニル、アミノスルホニル、(C1−C6)アルキルアミノスルホニル、ビス[(C1−C6)アルキル]アミノスルホニル、(C1−C6)アルキルカルボニルアミノ、(C1−C6)アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシ−(C2−C6)アルキルアミノカルボニル、1−モルホリニルカルボニルおよび1−ピペリジニルカルボニルから選択される2個までの置換基で置換されていてもよいベンゼン環を形成することができ;そして
R1、R2、R5およびR8が請求項1に定義されているとおりである
請求項1の化合物。 - QがOであり;
Aが
であり、そしてここで、該リンカーは場合により1もしくは2個のR8基で置換されていてもよく;
R3およびR4が、それらが結合している炭素原子と一緒になる場合に、場合によりハロ、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、ニトロ、シアノ、(C1−C6)ハロアルキル、(C1−C6)ハロアルコキシ、アミノカルボニル、(C1−C6)アルキルアミノカルボニル、ビス[(C1−C6)アルキル]アミノカルボニル、アミノスルホニル、(C1−C6)アルキルアミノスルホニル、ビス[(C1−C6)アルキル]アミノスルホニル、(C1−C6)アルキルカルボニルアミノ、(C1−C6)アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシ−(C2−C6)アルキルアミノカルボニル、1−モルホリニルカルボニルおよび1−ピペリジニルカルボニルから選択される2個までの置換基で置換されていてもよいベンゼン環を形成することができ;そして
R1、R2、R6、R7、R8、R9およびWが請求項1で定義されているとおりである
請求項1の化合物。 - QがOであり;
Aが
mは1であり、そしてnは1、2もしくは3である)
であり、そしてここで、該リンカーは場合により1もしくは2個のR8基で置換されていてもよく;
R3およびR4が、それらが結合している炭素原子と一緒になる場合に、場合によりハロ、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、ニトロ、シアノ、(C1−C6)ハロアルキル、(C1−C6)ハロアルコキシ、アミノカルボニル、(C1−C6)アルキルアミノカルボニル、ビス[(C1−C6)アルキル]アミノカルボニル、アミノスルホニル、(C1−C6)アルキルアミノスルホニル、ビス[(C1−C6)アルキル]アミノスルホニル、(C1−C6)アルキルカルボニルアミノ、(C1−C6)アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシ−(C2−C6)アルキルアミノカルボニル、1−モルホリニルカルボニルおよび1−ピペリジニルカルボニルから選択される2個までの置換基で置換されていてもよいベンゼン環を形成することができ;そして
R1、R2およびR8が請求項1で定義されているとおりである
請求項1の化合物。 - QがSであり;
Aが
であり、そしてここで、該リンカーは場合により1もしくは2個のR8基で置換されていてもよく;
R3およびR4が、それらが結合している炭素原子と一緒になる場合に、場合によりハロ、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、ニトロ、シアノ、(C1−C6)ハロアルキル、(C1−C6)ハロアルコキシ、アミノカルボニル、(C1−C6)アルキルアミノカルボニル、ビス[(C1−C6)アルキル]アミノカルボニル、アミノスルホニル、(C1−C6)アルキルアミノスルホニル、ビス[(C1−C6)アルキル]アミノスルホニル、(C1−C6)アルキルカルボニルアミノ、(C1−C6)アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシ−(C2−C6)アルキルアミノカルボニル、1−モルホリニルカルボニルおよび1−ピペリジニルカルボニルから選択される2個までの置換基で置換されていてもよいベンゼン環を形成することができ;そして
R1、R2、R6、R7、R8、R9およびWが請求項1で定義されているとおりである
請求項1の化合物。 - QがSであり;
Aが
mは1であり、そしてnは1、2もしくは3である)
であり、そしてここで、該リンカーは場合により1もしくは2個のR8基で置換されていてもよく;
R3およびR4が、それらが結合している炭素原子と一緒になる場合に、場合によりハロ、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、ニトロ、シアノ、(C1−C6)ハロアルキル、(C1−C6)ハロアルコキシ、アミノカルボニル、(C1−C6)アルキルアミノカルボニル、ビス[(C1−C6)アルキル]アミノカルボニル、アミノスルホニル、(C1−C6)アルキルアミノスルホニル、ビス[(C1−C6)アルキル]アミノスルホニル、(C1−C6)アルキルカルボニルアミノ、(C1−C6)アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシ−(C2−C6)アルキルアミノカルボニル、1−モルホリニルカルボニルおよび1−ピペリジニルカルボニルから選択される2個までの置換基で置換されていてもよいベンゼン環を形成することができ;そして
R1、R2およびR8が、請求項1で定義されているとおりである
請求項1の化合物。 - 4−[4'−(1H−ベンズイミダゾール−2−イルアミノ)−1,1'−ビフェニル−4−イル]−2,2−ジメチル−4−オキソブタン酸;
4−{4'−[(5−メトキシ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)アミノ]−1,1'−ビフェニル−4−イル}−2,2−ジメチル−4−オキソブタン酸;
トランス−2−{[4'−(1H−ベンズイミダゾール−2−イルアミノ)−1,1'−ビフェニル−4−イル]カルボニル}シクロペンタン−カルボン酸;
トランス−2−({4'−[(5−メトキシ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)アミノ]−1,1'−ビフェニル−4−イル}カルボニル)シクロペンタン−カルボン酸;
トランス−2−[(4'−{[5−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]アミノ}−1,1'−ビフェニル−4−イル)カルボニル]シクロペンタン−カルボン酸;
トランス−2−({4'−[(5,6−ジフルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)アミノ]−1,1'−ビフェニル−4−イル}カルボニル)シクロペンタン−カルボン酸;
トランス−(1R,2R)−2−{[4'−(1H−ベンズイミダゾール−2−イルアミノ)−3'−フルオロ−1,1'−ビフェニル−4−イル]カルボニル}シクロペンタン−カルボン酸;
トランス−(1R,2R)−2−({3'−フルオロ−4'−[(5−メトキシ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)アミノ]−1,1'−ビフェニル−4−イル}カルボニル)シクロペンタン−カルボン酸;および
トランス−(1R,2R)−2−[(3'−フルオロ−4'−{[5−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]アミノ}−1,1'−ビフェニル−4−イル)カルボニル]シクロペンタン−カルボン酸
よりなる群から選択される請求項1の化合物。 - 4−[4'−(1,3−ベンゾオキサゾール−2−イルアミノ)−1,1'−ビフェニル−4−イル]−4−オキソ−2−(2−フェニルエチル)ブタン酸;
2,2−ジメチル−4−{4'−[(6−メチル−1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル)アミノ]−1,1'−ビフェニル−4−イル}−4−オキソブタン酸;
4−{4'−[(6−クロロ−1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル)アミノ]−1,1'−ビフェニル−4−イル}−2,2−ジメチル−4−オキソブタン酸;
4−{4'−[(6−メトキシ−1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル)アミノ]−1,1'−ビフェニル−4−イル}−2,2−ジメチル−4−オキソブタン酸;
2,2−ジメチル−4−{4'−[(5−メチル−1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル)アミノ]−1,1'−ビフェニル−4−イル}−4−オキソブタン酸;
2,2−ジメチル−4−{4'−[(4−メチル−1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル)アミノ]−1,1'−ビフェニル−4−イル}−4−オキソブタン酸;
2,2−ジメチル−4−オキソ−4−[4'−(5,6,7,8−テトラヒドロナフト[2,3−d][1,3]オキサゾール−2−イルアミノ)−1,1'−ビフェニル−4−イル]ブタン酸;
4−{4'−[(5−フルオロ−1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル)アミノ]−1,1'−ビフェニル−4−イル}−2,2−ジメチル−4−オキソブタン酸;
4−{4'−[(5−イソプロピル−1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル)アミノ]−1,1'−ビフェニル−4−イル}−2,2−ジメチル−4−オキソブタン酸;
2,2−ジメチル−4−オキソ−4−{4'−[(5−プロピル−1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル)アミノ]−1,1'−ビフェニル−4−イル}ブタン酸;
トランス−2−({4'−[(6−クロロ−1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル)アミノ]−1,1'−ビフェニル−4−イル}カルボニル)シクロペンタン−カルボン酸;
トランス−2−({4'−[(6−メトキシ−1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル)アミノ]−1,1'−ビフェニル−4−イル}カルボニル)シクロペンタン−カルボン酸;
トランス−2−({4'−[(5−フルオロ−1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル)アミノ]−1,1'−ビフェニル−4−イル}カルボニル)シクロペンタン−カルボン酸;
トランス−2−({4'−[(5,6−ジメチル−1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル)アミノ]−1,1'−ビフェニル−4−イル}カルボニル)シクロペンタン−カルボン酸;
トランス−2−{[4'−(1,3−ベンゾオキサゾール−2−イルアミノ)−1,1'−ビフェニル−4−イル]カルボニル}シクロペンタン−カルボン酸;
トランス−2−({4'−[(6−メチル−1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル)アミノ]−1,1'−ビフェニル−4−イル}カルボニル)シクロペンタン−カルボン酸;
トランス−2−({4'−[(5−メチル−1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル)アミノ]−1,1'−ビフェニル−4−イル}カルボニル)シクロペンタン−カルボン酸;
トランス−(1R,2R)−2−({4'−[(5−フルオロ−1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル)アミノ]−1,1'−ビフェニル−4−イル}カルボニル)シクロペンタン−カルボン酸;
トランス−(1R,2R)−2−({4'−[(6−クロロ−1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル)アミノ]−1,1'−ビフェニル−4−イル}カルボニル)シクロペンタン−カルボン酸;
トランス−(1R,2R)−2−({4'−[(6−メチル−1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル)アミノ]−1,1'−ビフェニル−4−イル}カルボニル)シクロペンタン−カルボン酸;
トランス−(1R,2R)−2−({4'−[(5−メチル−1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル)アミノ]−1,1'−ビフェニル−4−イル}カルボニル)シクロペンタン−カルボン酸;
トランス−(1R,2R)−2−[(4'−{[5−(トリフルオロメチル)−1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル]アミノ}−1,1'−ビフェニル−4−イル)カルボニル]シクロペンタン−カルボン酸;
トランス−(1R,2R)−2−({4'−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル)アミノ]−1,1'−ビフェニル−4−イル}カルボニル)シクロペンタン−カルボン酸;
トランス−(1S,2S)−2−({4'−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル)アミノ]−1,1'−ビフェニル−4−イル}カルボニル)シクロペンタン−カルボン酸;
トランス−2−({4'−[(6−メチル−1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル)アミノ]−1,1'−ビフェニル−4−イル}カルボニル)シクロヘキサン−カルボン酸;
トランス−2−({4'−[(5−メチル−1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル)アミノ]−1,1'−ビフェニル−4−イル}カルボニル)シクロヘキサン−カルボン酸;
4−{4'−[(5−メチル−1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル)アミノ]−1,1'−ビフェニル−4−イル}−4−オキソ−2−(2−フェニルエチル)ブタン酸;
トランス−2−({3'−フルオロ−4'−[(6−メトキシ−1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル)アミノ]−1,1'−ビフェニル−4−イル}カルボニル)シクロペンタン−カルボン酸;
トランス−2−({4'−[(6−クロロ−1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル)アミノ]−3'−フルオロ−1,1'−ビフェニル−4−イル}カルボニル)シクロペンタン−カルボン酸;
トランス−(1R,2R)−2−({3'−フルオロ−4'−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル)アミノ]−1,1'−ビフェニル−4−イル}カルボニル)シクロペンタン−カルボン酸;
トランス−(1R,2R)−2−({3'−フルオロ−4'−[(5−フルオロ−1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル)アミノ]−1,1'−ビフェニル−4−イル}カルボニル)シクロペンタン−カルボン酸;
トランス−(1R,2R)−2−({3'−フルオロ−4'−[(6−メチル−1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル)アミノ]−1,1'−ビフェニル−4−イル}カルボニル)シクロペンタン−カルボン酸;
トランス−(1R,2R)−2−({3'−フルオロ−4'−[(5−メチル−1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル)アミノ]−1,1'−ビフェニル−4−イル}カルボニル)シクロペンタン−カルボン酸;および
トランス−(1R,2R)−2−[(3'−フルオロ−4'−{[5−(トリフルオロメチル)−1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル]アミノ}−1,1'−ビフェニル−4−イル)カルボニル]シクロペンタン−カルボン酸
よりなる群から選択される請求項1の化合物。 - 4−[4'−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1,1'−ビフェニル−4−イル]−2,2−ジメチル−4−オキソブタン酸;
4−{4'−[(6−クロロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]−1,1'−ビフェニル−4−イル}−2,2−ジメチル−4−オキソブタン酸;
4−{4'−[(6−メトキシ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]−1,1'−ビフェニル−4−イル}−2,2−ジメチル−4−オキソブタン酸;
2,2−ジメチル−4−オキソ−4−[4'−(1,3−チアゾール−2−イルアミノ)−1,1'−ビフェニル−4−イル]ブタン酸;
4−[4'−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1,1'−ビフェニル−4−イル]−2−(2−メトキシエチル)−4−オキソブタン酸;
4−{4'−[(6−クロロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]−1,1'−ビフェニル−4−イル}−2−(2−メトキシエチル)−4−オキソブタン酸;
4−{4'−[(6−メトキシ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]−1,1'−ビフェニル−4−イル}−2−(2−メトキシエチル)−4−オキソブタン酸;
トランス−2−({4'−[(6−クロロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]−1,1'−ビフェニル−4−イル}カルボニル)シクロブタン−カルボン酸;
トランス−2−({4'−[(6−クロロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]−1,1'−ビフェニル−4−イル}カルボニル)シクロペンタン−カルボン酸;
4−{4'−[(5−メトキシ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]−1,1'−ビフェニル−4−イル}−2,2−ジメチル−4−オキソブタン酸;
2,2−ジメチル−4−{4'−[(6−ニトロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]−1,1'−ビフェニル−4−イル}−4−オキソブタン酸;
4−{4'−[(4−クロロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]−1,1'−ビフェニル−4−イル}−2,2−ジメチル−4−オキソブタン酸;
トランス−(1R,2R)−2−{[4'−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1,1'−ビフェニル−4−イル]カルボニル}シクロペンタン−カルボン酸;
トランス−2−{[4'−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1,1'−ビフェニル−4−イル]カルボニル}シクロペンタン−カルボン酸;
4−{4'−[(6−クロロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]−1,1'−ビフェニル−4−イル}−4−オキソ−2−(2−フェニルエチル)ブタン酸;
2−(2−{4'−[(6−クロロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]−1,1'−ビフェニル−4−イル}−2−オキソエチル)ペンタン酸;
トランス−2−({4'−[(5−メトキシ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]−1,1'−ビフェニル−4−イル}カルボニル)シクロペンタン−カルボン酸;
トランス−2−({4'−[(6−ニトロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]−1,1'−ビフェニル−4−イル}カルボニル)シクロペンタン−カルボン酸;
トランス−2−({4'−[(4−クロロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]−1,1'−ビフェニル−4−イル}カルボニル)シクロペンタン−カルボン酸;
4−{4'−[(6−クロロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]−1,1'−ビフェニル−4−イル}−2−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−4−オキソブタン酸;
2−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−4−{4'−[(5−メトキシ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]−1,1'−ビフェニル−4−イル}−4−オキソブタン酸;
2−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−4−{4'−[(6−ニトロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]−1,1'−ビフェニル−4−イル}−4−オキソブタン酸;
トランス−2−({4'−[(6−メトキシ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]−1,1'−ビフェニル−4−イル}カルボニル)シクロペンタン−カルボン酸;
トランス−2−({4'−[(6−メチル−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]−1,1'−ビフェニル−4−イル}カルボニル)シクロペンタン−カルボン酸;
トランス−2−({4'−[(6−エトキシ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]−1,1'−ビフェニル−4−イル}カルボニル)シクロペンタン−カルボン酸;
トランス−2−({4'−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]−1,1'−ビフェニル−4−イル}カルボニル)シクロペンタン−カルボン酸;
トランス−(1R,2R)−2−({4'−[(6−クロロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]−1,1'−ビフェニル−4−イル}カルボニル)シクロペンタン−カルボン酸;
トランス−(1S,2S)−2−({4'−[(6−クロロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]−1,1'−ビフェニル−4−イル}カルボニル)シクロペンタン−カルボン酸;
2,2−ジメチル−4−{4'−[(5−ニトロ−1,3−チアゾール−2−イル)アミノ]−1,1'−ビフェニル−4−イル}−4−オキソブタン酸;
4−(4'−{[4−(4−クロロフェニル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}−1,1'−ビフェニル−4−イル)−2,2−ジメチル−4−オキソブタン酸;
トランス−(1R,2R)−2−({4'−[(4,6−ジフルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]−1,1'−ビフェニル−4−イル}カルボニル)シクロペンタン−カルボン酸;
トランス−(1S,2S)−2−({4'−[(4,6−ジフルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]−1,1'−ビフェニル−4−イル}カルボニル)シクロペンタン−カルボン酸;
シス−3−({4'−[(6−クロロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]−1,1'−ビフェニル−4−イル}カルボニル)シクロヘキサン−カルボン酸;
シス−3−({4'−[(6−メトキシ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]−1,1'−ビフェニル−4−イル}カルボニル)シクロヘキサン−カルボン酸;
トランス−2−[(4'−{[6−(トリフルオロメトキシ)−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル]アミノ}−1,1'−ビフェニル−4−イル)カルボニル]シクロペンタン−カルボン酸;
トランス−(1R,2R)−2−({4'−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]−1,1'−ビフェニル−4−イル}カルボニル)シクロペンタン−カルボン酸;
トランス−(1R,2R)−2−({4'−[(6−メチル−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]−1,1'−ビフェニル−4−イル}カルボニル)シクロペンタン−カルボン酸;
トランス−(1S,2S)−2−({4'−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]−1,1'−ビフェニル−4−イル}カルボニル)シクロペンタン−カルボン酸;
トランス−(1S,2S)−2−({4'−[(6−メチル−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]−1,1'−ビフェニル−4−イル}カルボニル)シクロペンタン−カルボン酸;
トランス−2−({4'−[(4,6−ジフルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]−1,1'−ビフェニル−4−イル}カルボニル)シクロペンタン−カルボン酸;
トランス−2−({4'−[(4−メチル−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]−1,1'−ビフェニル−4−イル}カルボニル)シクロペンタン−カルボン酸;
トランス−2−({4'−[(5−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]−1,1'−ビフェニル−4−イル}カルボニル)シクロペンタン−カルボン酸;
トランス−2−[(4'−{[6−(トリフルオロメチル)−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル]アミノ}−1,1'−ビフェニル−4−イル)カルボニル]シクロペンタン−カルボン酸;
トランス−2−({4'−[(5−クロロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]−1,1'−ビフェニル−4−イル}カルボニル)シクロペンタン−カルボン酸;
トランス−2−({4'−[(5,7−ジメチル−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]−1,1'−ビフェニル−4−イル}カルボニル)シクロペンタン−カルボン酸;
トランス−2−({4'−[(5,6−ジメチル−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]−1,1'−ビフェニル−4−イル}カルボニル)シクロペンタン−カルボン酸;
4−{4'−[(6−エトキシ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]−1,1'−ビフェニル−4−イル}−2,2−ジメチル−4−オキソブタン酸;
4−{4'−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]−1,1'−ビフェニル−4−イル}−2,2−ジメチル−4−オキソブタン酸;
トランス−2−({4'−[(5,7−ジフルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]−1,1'−ビフェニル−4−イル}カルボニル)シクロペンタン−カルボン酸;
トランス−2−({4'−[(6−クロロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]−1,1'−ビフェニル−4−イル}カルボニル)シクロプロパン−カルボン酸;
トランス−(1R,2R)−2−[(4'−{[5−(トリフルオロメチル)−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル]アミノ}−1,1'−ビフェニル−4−イル)カルボニル]シクロペンタン−カルボン酸;
トランス−2−{[4'−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1,1'−ビフェニル−4−イル]カルボニル}シクロプロパン−カルボン酸;
トランス−2−({4'−[(6−クロロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]−1,1'−ビフェニル−4−イル}カルボニル)シクロヘキサン−カルボン酸;
トランス−2−({4'−[(4−メチル−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]−1,1'−ビフェニル−4−イル}カルボニル)シクロプロパン−カルボン酸;
トランス−2−({4'−[(6−メトキシ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]−1,1'−ビフェニル−4−イル}カルボニル)シクロプロパン−カルボン酸;
トランス−2−({4'−[(5,7−ジフルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]−1,1'−ビフェニル−4−イル}カルボニル)シクロプロパン−カルボン酸;
トランス−2−({4'−[(4,6−ジフルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]−1,1'−ビフェニル−4−イル}カルボニル)シクロプロパン−カルボン酸;
トランス−2−{[4'−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−1,1'−ビフェニル−4−イル]カルボニル}シクロブタン−カルボン酸;
トランス−2−({4'−[(6−メトキシ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]−1,1'−ビフェニル−4−イル}カルボニル)シクロブタン−カルボン酸;
トランス−2−({4'−[(4−メチル−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]−1,1'−ビフェニル−4−イル}カルボニル)シクロブタン−カルボン酸;
トランス−(1R,2R)−2−({4'−[(6−イソプロピル−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]−1,1'−ビフェニル−4−イル}カルボニル)シクロペンタン−カルボン酸;
トランス−2−({4'−[(6−クロロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]−3'−フルオロ−1,1'−ビフェニル−4−イル}カルボニル)シクロペンタン−カルボン酸;
トランス−2−({3'−フルオロ−4'−[(6−メトキシ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]−1,1'−ビフェニル−4−イル}カルボニル)シクロペンタン−カルボン酸;
トランス−(1R,2R)−2−({4'−[(6−クロロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]−3'−フルオロ−1,1'−ビフェニル−4−イル}カルボニル)シクロペンタン−カルボン酸;
トランス−(1R,2R)−2−({3'−フルオロ−4'−[(6−メトキシ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]−1,1'−ビフェニル−4−イル}カルボニル)シクロペンタン−カルボン酸;
トランス−2−{[4'−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−3'−フルオロ−1,1'−ビフェニル−4−イル]カルボニル}シクロペンタン−カルボン酸;
トランス−(1R,2R)−2−({4'−[(4,6−ジフルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]−3'−フルオロ−1,1'−ビフェニル−4−イル}カルボニル)シクロペンタン−カルボン酸;
トランス−(1S,2S)−2−({4'−[(4,6−ジフルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]−3'−フルオロ−1,1'−ビフェニル−4−イル}カルボニル)シクロペンタン−カルボン酸;
トランス−(1R,2R)−2−[(3'−フルオロ−4'−{[6−(トリフルオロメチル)−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル]アミノ}−1,1'−ビフェニル−4−イル)カルボニル]シクロペンタン−カルボン酸;
トランス−(1R,2R)−2−({3'−フルオロ−4'−[(5−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]−1,1'−ビフェニル−4−イル}カルボニル)シクロペンタン−カルボン酸;
トランス−(1R,2R)−2−({3'−フルオロ−4'−[(4−メチル−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]−1,1'−ビフェニル−4−イル}カルボニル)シクロペンタン−カルボン酸;
トランス−(1R,2R)−2−({4'−[(5−クロロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]−3'−フルオロ−1,1'−ビフェニル−4−イル}カルボニル)シクロペンタン−カルボン酸;
トランス−(1R,2R)−2−({3'−フルオロ−4'−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]−1,1'−ビフェニル−4−イル}カルボニル)シクロペンタン−カルボン酸;
トランス−(1R,2R)−2−({3'−フルオロ−4'−[(6−メチル−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]−1,1'−ビフェニル−4−イル}カルボニル)シクロペンタン−カルボン酸;
トランス−(1R,2R)−2−({4'−[(5,7−ジメチル−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]−3'−フルオロ−1,1'−ビフェニル−4−イル}カルボニル)シクロペンタン−カルボン酸;
トランス−(1R,2R)−2−({4'−[(5,7−ジフルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]−3'−フルオロ−1,1'−ビフェニル−4−イル}カルボニル)シクロペンタン−カルボン酸;
トランス−(1R,2R)−2−[(3'−フルオロ−4'−{[5−(トリフルオロメチル)−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル]アミノ}−1,1'−ビフェニル−4−イル)カルボニル]シクロペンタン−カルボン酸;
トランス−(1R,2R)−2−[(3'−フルオロ−4'−{[6−(トリフルオロメトキシ)−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル]アミノ}−1,1'−ビフェニル−4−イル)カルボニル]シクロペンタン−カルボン酸;
トランス−2−({3'−フルオロ−4'−[(6−メトキシ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]−1,1'−ビフェニル−4−イル}カルボニル)シクロブタン−カルボン酸;
トランス−2−{[4'−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−3'−フルオロ−1,1'−ビフェニル−4−イル]カルボニル}シクロブタン−カルボン酸;
トランス−2−{[4'−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−3'−フルオロ−1,1'−ビフェニル−4−イル]カルボニル}シクロプロパン−カルボン酸;
トランス−2−({3'−フルオロ−4'−[(6−メトキシ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]−1,1'−ビフェニル−4−イル}カルボニル)シクロプロパン−カルボン酸;
トランス−(1R,2R)−2−({3'−フルオロ−4'−[(6−イソプロピル−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]−1,1'−ビフェニル−4−イル}カルボニル)シクロペンタン−カルボン酸;
トランス−2−({3'−フルオロ−4'−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]−1,1'−ビフェニル−4−イル}カルボニル)シクロペンタン−カルボン酸;
トランス−2−[(3'−フルオロ−4'−{[6−(トリフルオロメチル)−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル]アミノ}−1,1'−ビフェニル−4−イル)カルボニル]シクロペンタン−カルボン酸;
4−{4'−[(6−クロロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]−3'−フルオロ−1,1'−ビフェニル−4−イル}−4−オキソ−2−(2−フェニルエチル)ブタン酸;および
(1R,2R)−2−[{3'−フルオロ−4'−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]ビフェニル−4−イル}(ヒドロキシ)メチル]シクロペンタンカルボン酸
よりなる群から選択される請求項1の化合物。 - 式(Ia)
QはO、SもしくはNR5であり;
Aは
および
mは1であり、そしてnは1、2もしくは3である)
から選択されるリンカーであり、そしてここで、該リンカーは場合により1もしくは2個のR8基で置換されていてもよく;
R1およびR2は水素、ハロ、(C1−C6)アルキルおよび(C1−C6)アルコキシから独立して選択され;
R3は水素、場合によりヒドロキシで置換されていてもよい(C1−C6)アルキル、および場合により(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシもしくはハロで置換されていてもよいフェニルから選択され;
R4は水素、ニトロおよび(C1−C6)アルキルから選択されるか;または
R3およびR4は、それらが結合している炭素原子と一緒になる場合に、場合によりハロ、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、ニトロ、シアノ、(C1−C6)ハロアルキル、(C1−C6)ハロアルコキシ、アミノカルボニル、(C1−C6)アルキルアミノカルボニル、ビス[(C1−C6)アルキル]アミノカルボニル、アミノスルホニル、(C1−C6)アルキルアミノスルホニル、ビス[(C1−C6)アルキル]アミノスルホニル、(C1−C6)アルキルカルボニルアミノ、(C1−C6)アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシ−(C2−C6)アルキルアミノカルボニル、1−モルホリニルカルボニルおよび1−ピペリジニルカルボニルから選択される2個までの置換基で置換されていてもよいベンゼン環を形成することができ、そして該ベンゼン環置換基の2個が(C1−C6)アルキルであり且つベンゼン環の隣接する炭素原子に結合している場合、それらは一緒になって5〜7員の炭素環式環を形成することができ;
R5は水素もしくは(C1−C6)アルキルであり;
R6は水素であり;
R7は水素、あるいは場合により(C1−C6)アルコキシ、ビス[(C1−C3)アルキル]アミノまたは場合によりハロ、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシもしくはシアノで置換されていてもよいフェニルで置換されていてもよい(C1−C6)アルキルであるか;あるいは
R6およびR7は両方とも(C1−C6)アルキルであるか;あるいは
R6およびR7は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜5員の炭素環式環、もしくは
で表される6員環を形成することができ;
R8は(C1−C6)アルキルであり;そして
R9は水素もしくは(C1−C6)アルキルである]
の化合物またはその製薬学的塩。 - 式(Ib)
QはO、SもしくはNR5であり;
Aは
および
mは1であり、そしてnは1、2もしくは3である。)
から選択されるリンカーであり、そしてここで、該リンカーは場合により1もしくは2個のR8基で置換されていてもよく;
R1およびR2は水素、ハロ、(C1−C6)アルキルおよび(C1−C6)アルコキシから独立して選択され;
R3は水素、場合によりヒドロキシで置換されていてもよい(C1−C6)アルキル、および場合により(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシもしくはハロで置換されていてもよいフェニルから選択され;
R4は水素、ニトロおよび(C1−C6)アルキルから選択されるか;または
R3およびR4は、それらが結合している炭素原子と一緒になる場合に、場合によりハロ、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、ニトロ、シアノ、(C1−C6)ハロアルキル、(C1−C6)ハロアルコキシ、アミノカルボニル、(C1−C6)アルキルアミノカルボニル、ビス[(C1−C6)アルキル]アミノカルボニル、アミノスルホニル、(C1−C6)アルキルアミノスルホニル、ビス[(C1−C6)アルキル]アミノスルホニル、(C1−C6)アルキルカルボニルアミノ、(C1−C6)アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシ−(C2−C6)アルキルアミノカルボニル、1−モルホリニルカルボニルおよび1−ピペリジニルカルボニルから選択される2個までの置換基で置換されていてもよいベンゼン環を形成することができ、そして該ベンゼン環置換基の2個が(C1−C6)アルキルであり且つベンゼン環の隣接する炭素原子に結合している場合、それらは一緒になって5〜7員の炭素環式環を形成することができ;
R5は水素もしくは(C1−C6)アルキルであり;
R6は水素であり;
R7は水素、あるいは場合により(C1−C6)アルコキシ、ビス[(C1−C3)アルキル]アミノ、または場合によりハロ、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシもしくはシアノで置換されていてもよいフェニルで置換されていてもよい(C1−C6)アルキルであるか;あるいは
R6およびR7は両方とも(C1−C6)アルキルであるか;あるいは
R6およびR7は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜5員の炭素環式環、もしくは
で表される6員環を形成することができ;
R8は(C1−C6)アルキルであり;そして
R9は水素もしくは(C1−C6)アルキルである]
の化合物またはその製薬学的塩。 - 式(II)
Rは水素もしくは(C1−C6)アルキルであり;
XはCl、BrもしくはIであり;そして
R1およびAは請求項1で定義されているとおりである]
の化合物をボロン酸エステル試薬と反応させて式(X)
Rは水素もしくは(C1−C6)アルキルであり;そして
R1およびAは請求項1で定義されているとおりである]
の化合物を生成せしめる段階;
およびパラジウム触媒の存在下で、そして場合により塩基の存在下で式(X)の化合物を式(IX)
R2、R3、R4およびQは請求項1で定義されているとおりである]
の化合物とカップリングさせて式(VIII)
Rは水素もしくは(C1−C6)アルキルであり、
R1、R2、R3、R4、AおよびQは請求項1で定義されているとおりである]
の化合物を生成せしめる段階を含んでなる式(VIII)の化合物の製造方法。 - ボロン酸エステル試薬がピナコールボランであり、そして塩基が炭酸カリウムある請求項13の方法。
- トランス−(1R,2R)−2−({3'−フルオロ−4'−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]−1,1'−ビフェニル−4−イル}カルボニル)シクロペンタン−カルボン酸。
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