KR20060009916A - 아릴 알킬 산 유도체의 제조 및 비만증을 치료하기 위한그의 용도 - Google Patents

아릴 알킬 산 유도체의 제조 및 비만증을 치료하기 위한그의 용도 Download PDF

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닝 수
간 왕
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Abstract

본 발명은 특정 아릴 알킬 산 화합물, 조성물, 및 비만증 및 관련 질환의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다.
아릴 알킬 산 화합물, 비만증, 비만증-관련 장애, 트리아실글리세롤

Description

아릴 알킬 산 유도체의 제조 및 비만증을 치료하기 위한 그의 용도{PREPARATION AND USE OF ARYL ALKYL ACID DERIVATIVES FOR THE TREATMENT OF OBESITY}
본 출원은 2003년 5월 9일 출원된 미국 가출원 제60/469,619호를 우선권으로 주장하며, 상기 출원 내용은 그 전체가 참고로 본원에 포함된다.
본 발명은 특정 아릴 알킬 산 화합물, 조성물, 및 비만증 및 관련 질환의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다.
마른 체중에 비해 체지방이 과량인 비만증은 현대 사회에서 매우 일반적인 만성 질환이다. 이는 사회적 낙인효과 뿐만 아니라, 수명 단축, 및 부정적인 심리발달, 관상동맥 질환, 고혈압, 뇌졸중, 당뇨병, 고지혈증 및 특정 암을 비롯한 다수의 의학적 문제와 관련된다 (예를 들어, 문헌 [Nishina, et al., Metab. 43:554-558, 1994]; [Grundy and Barnett, Dis. Mon. 36:641-731,1990]; [Rissanen, et al., British Medical Journa1, 301:835-837, 1990] 참조).
비만증은 문제인 채로 남아 있으며, 이의 치료는 제한적이다. 따라서, 비만증을 완화시키는데 효과적인 약제 및 치료법을 개발할 필요성이 있다.
비만증의 특징은 대체로 트리아실글리세롤의 축적으로 인한 백색 지방 조직 (WAT) 질량의 증가이다. 이러한 WAT 질량의 증가는 비만증-관련 합병증의 핵심 인자이다. 디아실글리세롤 O-아실트랜스퍼라제 (DGAT, EC 2.3.1.2)는 트리아실글리세롤 생합성의 종료 단계를 촉매하는 막-결합 효소이다. DGAT 활성을 나타내는 두 가지 효소는 DGAT-1 (디아실글리세롤 O-아실트랜스퍼라제 유형 1) (예를 들어, 미국 특허 제6,100,077호; 문헌 [Cases, et al., Proc. Nat. Acad. Sci. 95:13018-13023, 1998]) 및 DGAT-2 (디아실글리세롤 O-아실트랜스퍼라제 유형 2) (문헌 [Cases, et al., J. Biol. Chem. 276:38870-38876, 2001])이다. DGAT-1 및 DGAT-2는 유의한 단백질 서열 동일성을 나타내지 않는다. 중요하게는, 무-DGAT-1 마우스(null mice)는 고 지방식을 섭취한 경우 야생형 한배새끼(littermate)에 비해 비만이 되지 않았다 (문헌 [Smith, et al., Nature 유전자tics 25:87-90, 2000]). 무-AT-1 마우스는 감소된 식후 혈장 글루코스 수준 및 증가된 에너지 소모를 나타냈으나, 아마도 보존된 DGAT-2 활성으로 인하여 혈청 트리글리세리드 수준은 정상이었다 (문헌 [Smith, et al., 2000]). DGAT-1은 장 및 지방 조직에서 발현되기 때문에 (문헌 [Cases, et al., 1998]), 식이법-유도된 비만증에 대한 무-DGAT-1 마우스의 저항을 설명하는 2가지 이상의 가능한 메카니즘이 존재한다. 먼저, 장에서 DGAT-1 활성의 제거는 트리아실글리세롤의 재형성 및 킬로미크론(chylomicron) 입자를 통한 장 세포에서 순환계로의 전달을 차단할 수 있다. 두번째로, 지방세포에서 DGAT-1 활성을 넉아웃(knock-out)시키면 WAT에서 트리아실글리세롤의 침착이 감소할 수 있다. 무-DGAT-1 마우스의 표현형은, 식이법-유도된 비만 (DIO) 마우스에서 DGAT-1 억제제를 사용하는 본 발명자의 연구 결과에 따르면, DGAT-1 억제제가 비만증 및 비만증-관련 합병증의 치료에 유용함을 나타내었다.
본 발명은 DGAT-1 (디아실글리세롤 O-아실트랜스퍼라제 유형 1)의 억제 및 비만증 및 관련 질환의 치료에 유용한 아릴 알킬 산 유도체, 및 그의 제약학적 염 및 에스테르에 관한 것이다.
본 발명의 한 실시양태는 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약학적 염 및 에스테르이다.
Figure 112005064221183-PCT00001
식 중에서,
Q는 O, S 또는 NR5이고;
A는
Figure 112005064221183-PCT00002
(여기서, p는 1 또는 2임) 및
Figure 112005064221183-PCT00003
(여기서, m은 0이고, n은 1, 2, 3 또는 4이거나, 또는 m은 1이고, n은 1, 2 또는 3임)으로부터 선택되며, 1개 또는 2개의 R8기로 임의로 치환된 링커(linker)이고;
R1 및 R2는 독립적으로 수소, 할로, (C1-C6)알킬 및 (C1-C6)알콕시로부터 선택되고;
R3은 수소; 히드록시로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬; 및 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시 또는 할로로 임의로 치환된 페닐로부터 선택되고;
R4는 수소, 니트로 및 (C1-C6)알킬로부터 선택되거나; 또는
R3 및 R4는, 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 할로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 니트로, 시아노, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)할로알콕시, 아미노카르보닐, (C1-C6)알킬아미노카르보닐, 비스[(C1-C6)알킬]아미노카르보닐, 아미노술포닐, (C1-C6)알킬아미노술포닐, 비스[(C1-C6)알킬]아미노술포닐, (C1-C6)알킬카르보닐아미노, (C1-C6)알킬술포닐아미노, 히드록시-(C2-C6)알킬아미노카르보닐, 1-모르폴리닐카르보닐, 및 1-피페리디닐카르보닐로부터 선택되는 2개 이하의 치환체로 임의로 치환된 벤젠 고리를 형성할 수 있고, 여기서 상기 벤젠 고리 치환체 중 2개는 (C1-C6)알킬이고 벤젠 고리의 인접 탄소 원자에 부착되는 경우, 이들은 함께 결합하여 5원 내지 7원의 카보시클릭 고리를 형성할 수 있고;
R5는 수소 또는 (C1-C6)알킬이고;
R6은 수소이고;
R7은 수소; 또는 (C1-C6)알콕시, 비스[(C1-C3)알킬]아미노, 또는 할로, (C1- C6)알킬, (C1-C6)알콕시 또는 시아노로 임의로 치환된 페닐로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬이거나; 또는
R6 및 R7은 둘다 (C1-C6)알킬이거나; 또는
R6 및 R7은, 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 3원 내지 5원의 카보시클릭 고리, 또는
Figure 112005064221183-PCT00004
(여기서, W는 CH2, C(CH3)2, O, NR9, S 또는 SO2임)로 나타내는 6원의 고리를 형성할 수 있고;
R8은 (C1-C6)알킬이고;
R9는 수소 또는 (C1-C6)알킬이다.
본 발명의 제2 실시양태는 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 제약학적 염 및 에스테르이다.
Figure 112005064221183-PCT00005
식 중에서,
Q, A 및 R1 내지 R4는 화학식 I에 대한 상기 의미를 갖는다.
본 발명의 제3 실시양태는 화학식 Ib의 화합물 또는 그의 제약학적 염 및 에스테르이다.
Figure 112005064221183-PCT00006
식 중에서,
Q, A 및 R1 내지 R4는 화학식 I에 대한 상기 의미를 갖는다.
본 발명의 예는 하기의 실시예, 및 표 1 및 2에서 발견할 수 있다. 실시예에 기재된 화합물은 본 발명을 대표하며, 본 발명의 범위는 실시예의 범위에 의해 제한되지 않는 것으로 이해될 것이다. 당업자는 본 발명이 개시된 구조, 물질, 조성 및 방법의 변법으로도 실행될 수 있으며, 상기 변법이 본 발명의 범위 내에 속하는 것으로 간주됨을 인식할 것이다.
상기 확인된 용어는 전체를 통해 하기의 의미를 갖는다:
용어 "할로"는 F, Br, Cl, 및 I를 의미한다.
용어 "(C1-C6)알킬" 및 "(C2-C6)알킬"은 각각 탄소 원자수 약 1 내지 약 6 또는 2 내지 약 6의 선형 또는 분지형 포화 탄화수소기를 의미한다. 탄화수소기는 알킬기의 일부로서 시클릭 알킬 라디칼을 포함할 수도 있다. 이러한 기는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 펜틸, 헥실, 시클로프로필, 시클로 헥실, 시클로프로필-메틸 및 시클로펜틸-메틸 기를 포함하나 이에 한정되지는 않는다.
용어 "(C1-C6)알콕시"는 산소 원자에 부착된 탄소 원자수 약 1 내지 약 6의 선형 또는 분지형 포화 탄화수소기를 의미한다. 산소 원자는 알콕시 치환체를 분자의 나머지에 부착시키는 원자이다. 탄화수소기는 또한 알킬기의 일부로서 시클릭 알킬 라디칼을 포함할 수 있다. 이러한 기는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, n-헥실옥시, 3,3-디메틸프로폭시, 시클로프로폭시, 시클로프로필메톡시, 시클로펜틸옥시 등을 포함하나 이에 한정되지는 않는다.
용어 "(C1-C6)할로알콕시"는 탄소 상에서 할로겐 원자로 치환된 (C1-C6)알콕시기를 의미한다. 이러한 기는 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 2,2-디플루오로에톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 3-플루오로프로폭시, 2-클로로에톡시, 3-클로로프로폭시, 1-플루오로-2,2,-디클로로에톡시 등을 포함한다.
용어 "(C1-C6)할로알킬"은 탄소 상에서 할로겐 원자로 치환된 (C1-C6)알킬기를 의미한다. 이러한 기는 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 3-플루오로프로필, 디플루오로에틸, 1-플루오로-2,2-디클로로에틸, 3-클로로프로필, 4-브로모헥실 등을 포함한다.
용어 "아미노카르보닐", "(C1-C6)알킬아미노카르보닐" 및 "비스[(C1-C6)알킬]아미노카르보닐"은 질소 원자에 의해 치환된 카르보닐 [C(=O)]기를 의미하며, 여기 서 질소 원자는 각각 비치환되거나, 1개의 (C1-C6)알킬기로 치환되거나, 또는 2개의 (C1-C6)알킬기로 치환된다. 카르보닐기는 치환체가 분자의 나머지에 부착되는 지점이다. 이러한 기는 카르복스아미도 [NH2C(=O)-], N-메틸카르복스아미도 [CH3NHC(=O)], N-메틸-N-프로필카르복스아미도 [CH3CH2CH2N(CH3)C(=O)-] 및 N,N-디에틸카르복스아미도 [(CH3CH2)2NC(=O)-] 등을 포함한다.
용어 "히드록시-(C2-C6)알킬아미노카르보닐"은 질소 원자로 치환된 카르보닐 [C(=O)]기를 의미하며, 여기서 질소 원자는 1개의 (C2-C6)알킬기로 치환되며, 상기 알킬기는 히드록시 기로 추가로 치환된다. 이러한 기는 2-히드록시에틸아미도-, 3-히드록시프로필아미도, 4-히드록시헥실아미도 등을 포함한다.
용어 "아미노술포닐", "(C1-C6)알킬아미노술포닐" 및 "비스[(C1-C6)알킬]아미노술포닐"은 질소 원자로 치환된 S(=O)2기를 의미하며, 여기서 질소 원자는 각각 비치환되거나, 1개의 (C1-C6)알킬기로 치환된거나, 또는 2개의 (C1-C6)알킬기로 치환된다. S(=O)2기는 치환체가 분자의 나머지에 부착되는 지점이다. 이러한 기는 아미노술포닐 [NH2S(=O)2-], N-메틸아미노술포닐-[ CH3NHS(=O)2], N-메틸-N-프로필아미노술포닐 [CH3CH2CH2N(CH3)S(=O)2-] 및 N,N,-디에틸아미노술포닐 [(CH3CH2)2NS(=O)2-] 등을 포함한다.
용어 "(C1-C6)알킬카르보닐아미노"는 질소 원자가 카르보닐기로 치환된 아미노기를 의미하며, 상기 카르보닐기는 (C1-C6)알킬기로 추가로 치환된다. 질소 원자는 치환체가 분자의 나머지에 부착되는 지점이다. 이러한 기는 아세틸아미노 [CH3C(=O)NH-], 프로파노일아미노 [CH3CH2C(=O)NH-] 및 i-부타노일아미노 [(CH3)2CHC(=O)NH-]기 등을 포함한다.
용어 "(C1-C6)알킬술포닐아미노"는 질소 원자가 술포닐 [S(=O)2]기로 치환된 아미노기를 의미하며, 상기 술포닐기는 추가로 (C1-C6)알킬기로 치환된다. 질소 원자는 치환체가 분자의 나머지에 부착되는 지점이다. 이러한 기는 메틸술포닐아미노 [CH3S(=O)2NH-], 프로필술포닐아미노 [CH3CH2CH2S(=O)2NH-] 및 i-프로필술포닐아미노 [(CH3)2CHS(=O)2NH-]기 등을 포함한다.
용어 "1-모르폴리닐카르보닐" 및 "1-피페리디닐카르보닐"은 각각
Figure 112005064221183-PCT00007
및
Figure 112005064221183-PCT00008
를 의미한다.
용어 "임의로 치환된"은 그렇게 변형된 잔기가 언급된 치환체를 하나도 가지지 않는 것에서부터 적어도 가장 많은 수 이하까지를 가질 수 있는 것을 의미한다. 치환이 화학적으로 가능하고 안정하다면 각 치환체는 그렇게 변형된 잔기 상의 임의의 수소 원자를 치환할 수 있다. 임의의 잔기 상에 2개 이상의 치환체가 존재하는 경우, 각 치환체는 임의의 다른 치환체와 무관하게 선택되며, 따라서 동일하거 나 상이할 수 있다.
임의의 잔기가 치환되었다고 기재된 경우, 이것은 잔기 상의 임의의 가능한 위치에 위치할 수 있는 1개 이상의 언급된 치환체를 가질 수 있다. 임의의 잔기 상에 2개 이상의 치환체가 존재하는 경우, 각 용어는 각 경우에 서로 독립적으로 정의된다.
화학식 I, 화학식 Ia 및 화학식 Ib의 화합물의 대표적 염은, 예를 들어 당업계에 익히 공지된 방법에 의해 무기산 또는 유기산 또는 염기로부터 형성된 통상의 비독성염 및 4급 암모늄염을 포함한다. 예를 들어, 이러한 산 부가 염은 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트, 비술페이트, 부티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포르술포네이트, 신나메이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실술페이트, 에탄술포네이트, 푸마레이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로요오다이드, 2-히드록시에탄술포네이트, 이타코네이트, 락테이트, 말레에이트, 만델레이트, 메탄술포네이트, 2-나프탈렌술포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 3-페닐프로피오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 술포네이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 토실레이트 및 운데카노에이트를 포함한다.
염기 염은 알칼리 금속 염, 예컨대 칼륨 및 나트륨염, 알칼리 토금속 염, 예컨대 칼슘 및 마그네슘염, 및 유기 염기와의 암모늄염, 예컨대 디시클로헥실아민염 및 N-메틸-D-글루카민을 포함한다. 또한, 염기성 질소 함유 기는, 저급 알킬 할라이드, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 클로라이드, 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 브로마이드, 및 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 요오다이드; 디알킬 술페이트, 예컨대 디메틸, 디에틸 및 디부틸술페이트; 및 디아밀 술페이트, 장쇄 할라이드, 예컨대 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 브로마이드, 및 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 요오다이드, 아르알킬 할라이드, 예컨대 벤질 및 페네틸 브로마이드 등과 같은 작용제에 의해 4차화될 수 있다.
본 발명의 에스테르는 화학식 I, 화학식 Ia 및 화학식 Ib 화합물의 제약상 허용되는 비독성 에스테르 유도체이다. 이는, 예를 들어 아세트산, 벤조산, 만델산, 스테아르산, 락트산, 살리실산, 히드록시나프토산, 글루코헵톤산 및 글루콘산으로 제조된 화학식 I, 화학식 Ia 및 화학식 Ib 히드록시-함유 화합물의 에스테르 유도체를 포함한다. 이는 또한 예를 들어 제약상 허용되는 알콜로 제조된 화학식 I 및 화학식 Ia 카르복실산-함유 화합물의 에스테르 유도체를 포함한다. 제약상 허용되는 알콜은 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 부탄올, 2-메틸-프로판올, 2-메톡시에탄올, 2-(디메틸아미노)에탄올, 2-(디에틸아미노)에탄올, 2-(1-피페리디닐)에탄올, 2-(1-모르폴리닐)에탄올, 히드록시아세트산, N,N-디메틸글리콜아미드, 히드록시아세톤 등을 포함하나 이에 한정되지는 않는다. 또한, 화학식 Ia의 화합물은 히드록시 산이며, 따라서 시클릭 에스테르 (즉, 락톤)를 형성할 수 있음이 당업자에게 명백할 것이다. 화학식 Ib로 나타낸 것들을 비롯한 이들 에스테르는 본 발명 의 범위 내에 포함된다. 화학식 I, 화학식 Ia 및 화학식 Ib의 화합물은 당업자에게 익히 공지된 통상의 다양한 절차에 의해 에스테르화될 수 있다. 당업자는 이를 성공적으로 수행하는 방법 및 다른 에스테르화 방법을 용이하게 알 수 있다.
에스테르를 형성하는 임의의 상기 방법을 수행하는 동안 화학식 I, 화학식 Ia 및 화학식 Ib의 화합물 상의 감응성 또는 반응성 기는 보호될 필요가 있을 수 있고, 당업계에 익히 공지된 통상의 방법으로 보호기를 부가하고 제거할 수 있다.
본 발명의 화합물은 비대칭 중심 또는 제한된 회전에 의해 이성질체 형태로 존재할 수 있다. 비대칭 중심이 (R)-, (S)- 또는 (R,S)형인 임의의 이성질체가 존재할 수 있다.
또한, 2개 이상의 비대칭 중심이 본 발명의 화합물에 존재하는 경우, 예시된 구조의 수개의 부분입체이성질체 및 거울상이성질체가 빈번하게 가능하며, 순수 부분입체이성질체 및 순수 거울상이성질체는 바람직한 실시양태를 나타내는 것으로 인식될 것이다. 순수 입체이성질체, 순수 부분입체이성질체, 순수 거울상이성질체 및 이들의 혼합물은 본 발명의 범위 내에 속하는 것으로 의도된다.
본 발명의 화합물이 순수, 부분 순수 또는 라세미 혼합물로 분리되는지 여부에 관계없이 모든 이성질체는 본 발명의 범위 내에 포함된다. 상기 이성질체의 정제 및 상기 이성질체 혼합물의 분리는 당업계에 공지된 표준 기술에 의해 수행될 수 있다.
이중 결합 또는 고리 주위의 치환체 특성에 의한 기하 이성질체는 시스 (=　Z-) 또는 트랜스 (= E-) 형태로 존재할 수 있고, 두 이성질체는 본 발명의 범위 내에 포함된다.
본 발명의 화합물 제조에 이용되는 특정 방법은 목적하는 특정 화합물에 따라 달라진다. 특정 잔기 및 각종 잔기 상의 특정 치환체의 선택과 같은 요인들은 모두 본 발명의 특정 화합물의 제조 경로에 있어 중요한 역할을 한다. 이들 요인은 당업자에게 용이하게 인식된다.
임의의 특정 화합물을 합성하는데 있어, 당업자는 특정 치환체를 함유하는 화합물의 합성을 위해 보호기의 사용이 요구될 수 있음을 인식할 것이다. 적합한 보호기, 및 이러한 기를 첨가 및 제거하는 적절한 방법에 대한 설명은 문헌 [Protective Groups in Organic Synthesis, Second Edition, T. W. Greene, John Wiley and Sons, New York, 1991]에서 찾아볼 수 있다.
하기 반응식에서, 당업자는 실제로 사용되는 시약 및 용매가 당업계에 익히 공지된 여러 시약 및 용매로부터 선택하여 유효한 등가물로 사용할 수 있음을 인식할 것이다. 따라서, 하기 반응식에 나타낸 특정 시약 또는 용매는 그 특정 반응식을 시행하기 위한 바람직한 조건의 예시적인 예를 의미한다. 첨부된 텍스트에서 언급되지 않은 약어는 본원에서 하기 "약어 및 약성어" 부분에 나타낸다.
본 발명의 또다른 목적은 본 발명의 화합물의 제조 방법을 제공하는 것이다. 상기 화합물은 하기 반응식 및 실시예에 나타낸 방법 및 그에 대한 명백한 별법에 의해 용이하게 입수가능한 물질로부터 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물의 일반적 제조 방법
화학식 I을 갖는 본 발명의 화합물의 제조는 하기 반응식 1 및 2에 나타낸 2 가지의 일반적인 방법 중 하나에 의해 수행될 수 있다.
반응식 1에서, 화학식 II의 화합물을 PdCl2(dppf)와 같은 팔라듐 촉매의 존재하에서 화학식 III의 니트로페닐보론산 또는 보론산 에스테르와 커플링 반응시켜 화학식 V의 중간체를 수득한다. 화학식 V 화합물의 니트로기의 환원을 철/아세트산과 같은 표준 수단으로 수행하여 상응하는 화학식 VI의 아미노 화합물을 수득한다. 화학식 VI의 화합물로의 다른 경로는 화학식 II의 화합물을 화학식 IV의 임의로 보호된 아닐리노 보론산/보론산 에스테르와 팔라듐-촉매된 커플링 반응을 수행하고, 이어서 필요한 경우 탈보호하여 직접 화학식 VI의 화합물을 수득하는 것이다. 화학식 III 및 IV의 각 니트로 또는 아미노 보론산/보론산 에스테르 시약은 상업적으로 입수가능하거나 당업계에 익히 공지된 방법에 의해 용이하게 입수가능한 상응하는 할로니트로벤젠으로부터 제조할 수 있다.
이어서, 화학식 VI의 화합물을 화학식 VII의 2-할로-치환된 헤테로사이클 및 관련 화합물과 반응시켜 R이 H가 아닌 경우 화학식 VIII의 화합물, 또는 R이 H인 경우 화학식 I의 화합물을 수득한다. 화학식 VIII의 화합물을 표준 에스테르 가수분해 조건하에서 가수분해하여 화학식 I의 화합물을 수득할 수 있다.
Figure 112005064221183-PCT00009
화학식 III 및 IV의 보론산 또는 보론산 에스테르를 입수하는 것이 용이하지 않는 경우에 유용한, 화학식 VIII의 화합물의 제조를 위한 별법이 하기 반응식 2에 나타나 있다. 상응하는 화학식 II의 화합물로부터 화학식 X 보론산 에스테르의 제조는 화학식 II의 화합물을 피나콜 보란과 같은 보론산에스테르 시약과 반응시켜 화학식 X의 중간체를 수득함으로써 달성된다. 상기 화학식 X의 보론산/에스테르 시약을 팔라듐 촉매, 및 탄산칼륨과 같은 염기의 존재하에서 화학식 IX의 2-아닐리노-헤테로사이클과 커플링시켜 화학식 VIII의 중간체를 수득할 수 있다. 화학식 VIII의 화합물은 화학식 X의 화합물을 화학식 XI의 임의로 보호된 할로아닐린과 커플링 반응시켜 제조할 수 있으며, 화학식 VI의 중간체로의 또다른 경로를 제공한다. 반응식 1에 기재된 화학식 VIII의 가수분해는 화학식 I의 화합물을 제공한다.
Figure 112005064221183-PCT00010
화학식 II의 화합물은 하기 반응식 3에 나타낸 표준 프리델-크래프츠(Friedel-Crafts) 아실화 반응에 의해 용이하게 입수가능한 화학식 XII의 무수물 또는 화학식 XIII의 산 클로라이드-에스테르로부터 제조할 수 있다.
Figure 112005064221183-PCT00011
화학식 XIII의 중간체는 상업적으로 입수가능하거나, 또는 용이하게 입수가능한 전구체로부터 간단한 방식으로 제조할 수 있다. 화학식 XIIIa의 화합물 [A = -(CH2)C(R6)(R7)-인 화학식 XIII의 화합물]의 일반적인 제조 방법은 반응식 4에 나타나 있다. 화학식 XV의 치환된 카르복실산의 에스테르화는 화학식 XVI의 치환된 에스테를 제공하며; t-부틸 브로모아세테이트로에 의한 에스테르의 알킬화는 화학식 XVII의 디에스테르를 제공한다. 산성 조건하에서 t-부틸기의 선택적 제거는 화학식 XVIII의 모노산 모노에스테르를 제공하며, 이를 표준 수단 (예, SOCl2)에 의해 화학식 XIIIa의 에스테르-산 클로라이드로 전환시킬 수 있다.
Figure 112005064221183-PCT00012
A가
Figure 112005064221183-PCT00013
이고, R6가 H이고, p가 1인 화학식 II의 화합물은 반응식 5에 나타낸 바와 같이 화학식 XIX의 치환된 말론산 에스테르를 수소화나트륨과 같은 강 염기의 존재하에서 화학식 XX의 펜아실 브로마이드로 알킬화하여 화학식 XXI의 중간체를 수득함으로써 제조할 수 있다. 화학식 XXI 화합물의 가수분해 및 탈카르복실화는 화학식 IIa의 화합물 [A가 -(CH2)CH(R7)-인 화학식 II의 화합물]을 제공한다.
Figure 112005064221183-PCT00014
A가
Figure 112005064221183-PCT00015
이고, m이 0이고, n이 1, 2, 3 또는 4이고, 2개 이하의 R8기로 임의로 치환된 화학식 II의 화합물의 제조는 반응식 6에 요약되어 있다. 이 반응식은 입체이성질체가 가능한 화학식 II 화합물의 일반적인 수득 방법을 예시하며, 특히 화학식 IId 및 화학식 IIe의 (R,R)부분입체이성질체의 제조를 나타낸다.
반응식 6에서, 화학식 XIIb의 무수물 [A가
Figure 112005064221183-PCT00016
이고, m이 0이고, n이 1, 2, 3 또는 4이고, 2개 이하의 R8기로 임의로 치환된 화학식 XII의 화합물]은 2 단계로 화학식 XIIIb의 화합물 [A가 화학식 XII에 대해 상기 정의된 바와 같은 화학식 XIII의 화합물]로 전환된다. 반응식 3의 방법을 수행하여 화학식 XIIIb의 화합물로부터 화학식 IIb의 화합물을 제조한다. 화학식 IIb의 화합물은 염기성 가수분해에 의해 화학식 IIc의 화합물로 전환될 수 있다. 필요한 경우, 화학식 IIc의 화합물은 표준 수단에 의해, 예를 들어 (R)- 또는 (S)-1-페닐에틸아민과 같은 광학 활성 염기에 의한 부분입체이성질체 염의 선택적 결정화를 통해 그의 광학적 거울상체(antipode)로 분리될 수 있으며, 염의 산성화에 의해 광학적으로 정제된 화합물이 방출된다. 이와 같이, 화학식 IId의 화합물을 제조하여 상응하는 화학식 Ie의 에스테르로 전환시킬 수 있다.
상기 반응식 1 및 2에 나타낸 방법에 의해 화학식 IIb 내지 IIe의 중간체가 개별적으로 상응하는 화학식 I의 화합물로 처리되어 화학식 I의 상이한 부분입체이성질체성 화합물이 제조될 수 있음을 이해해야 한다.
Figure 112005064221183-PCT00017
화학식 II의 다른 화합물은 당업계에 공지된 방법 및 본원에 기재된 방법, 예를 들어 화합물 1 (문헌 [McDonald, et al., J. Org. Chem. 35:2666-2669, 1970]에 기재된 바와 같이 제조됨), 화합물 2 (문헌 [Hronowski, et al., Can. J. Chem. 66:61-70, 1988]에 기재된 바와 같이 제조됨), 화합물 3 (문헌 [Chung, et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 5:1097-1102, 1995]; [Seetz, et al., Rec. Trav. Chim. Pays-Bas 107:160-162, 1988]에 기재된 바와 같이 제조됨), 화합물 4 (문헌 [Jun, et al., Bull. Korean Chem. Soc. 9:206-209, 1988]); 화합물 5 (예를 들어, 미국 특허 제6,562,828호에 기재된 방법 참조); 화합물 6 및 7 (예를 들어, 문헌 [Carlon, et al., Org. Prep. Proc. Int. 9:94-96, 1977]; 미국 특허 제3,256,277호; 문헌 [Bushweller, et al., J. Org. Chem. 54:2404-2409, 1989]에 기 재된 방법 참조)을 사용하여 제조할 수 있다.
Figure 112005064221183-PCT00018
또한, 화학식 II의 화합물은 당업계에 공지된 다른 방법을 적용하여 제조할 수 있다. 예를 들어, 화합물 8 내지 13 으로 명명된 하기 화학식 II의 특정 화합물을 제조하기 위해서 하기 방법을 사용할 수 있다: 화합물 8 (예를 들어, WO 9615096 및 미국 특허 제5,789,434호 참조); 9 (예를 들어, WO 9717317에 기재된 방법 참조); 화합물 10 (예를 들어, 문헌 [van der Mey, et al., J. Med. Chem. 44:2511-2522,2001]; [Gaare, et al., Acta Chem. Scand. 51:1229-1233, 1997]; [Kuchar, et al., Coll. Czech. Chem. Commun. 51:2617-25, 1986]에 기재된 방법 참조); 화합물 11 (예를 들어, 문헌 [Kawamatsu, et al., Arzneim. Forsch. 30:454-459, 1980]; [Bajaj, et al., J. Indian Chem. Soc. 52:1076-1078, 1975]에 기재된 방법 참조); 화합물 12 및 13 (예를 들어, WO 9615096 및 문헌 [Sen, et al,. Indian J. Chem. 23B:821-824, 1984]에 기재된 방법 참조).
Figure 112005064221183-PCT00019
화학식 IX의 화합물은 화학식 XXII의 아닐린을 화학식 VII의 화합물과 일반적으로 불활성 용매 중에서 함께 가열하면서 반응시켜 제조할 수 있다. 이 방법은 반응식 7에 예시되어 있다.
Figure 112005064221183-PCT00020
화학식 IX의 다른 화합물은 당업계에 공지된 방법, 예를 들어 문헌 [Sharma, et al., Tetrahedron, 15:53-59, 1961]; [Schantl, et al., Synth. Commun. 28:1451-1462, 1998]에 기재된 바와 같이 2-옥소에틸 티오시아네이트를 화학식 XXII의 아닐린과 반응시켜 2-(아실아미노)-티아졸을 형성함으로써 제조할 수 있다.
하기와 같은 화학식 VII의 화합물은 당업계에 공지된 방법으로 제조할 수 있 다: (a) 2-클로로-5-시아노벤조티아졸 및 2-클로로-6-시아노벤조티아졸 (WO 2002000633); (b) 5-아세트아미도-2-클로로벤조티아졸 (문헌 [Sharpe, et al., J. Med. Chem. 15:523-529, 1972]); (c) 6-아세트아미도-2-클로로벤조티아졸 (문헌 [Katz, J. Am. Chem. Soc. 73:4007-4010, 1951]); (d) 2-클로로-5-벤조티아졸카르복스아미드, 2-클로로-N-메틸-6-벤조티아졸카르복스아미드, 2-클로로-N-에틸-5-벤조티아졸카르복스아미드, 2-클로로-N,N-디메틸-5-벤조티아졸카르복스아미드, 2-클로로-N,N-디메틸-6-벤조티아졸카르복스아미드, 2-클로로-N-(2-히드록시에틸)-5-벤조티아졸카르복스아미드, 2-클로로-N-(2-히드록시에틸)-6-벤조티아졸카르복스아미드 및 2-클로로-7-모르폴리노카르보닐벤조티아졸 (미국 특허 제3,654,296호); (e) 6-부톡시-2-클로로-벤조티아졸 (문헌 [Bordi, et al., Farmaco 49:153-166, 1994]); (f) 2-클로로-6-이소프로폭시-벤조티아졸, 2-클로로-5-시아노벤족사졸 및 5-시아노-2-메틸티오벤조티아졸 (유럽 특허 출원 EP1308439A1); (g) 2-클로로-5-메틸술포닐-벤족사졸 (문헌 [Lok, et al., J. Org. Chem. 61:3289-3297, 1996]); (h) 2-클로로-5-(4-메틸-페닐)-티아졸, 2-클로로-5-(4-이소프로필-페닐)-티아졸 및 2-클로로-5-(2,4-디메틸-페닐)-티아졸 (문헌 [Merijanian, et al., J. Org. Chem. 51:543-545, 1986]); (i) 2-클로로-5-(4-메톡시-페닐)-티아졸 (Fr. Demande FR 2152345); (j) 2-클로로-4,5-디메틸티아졸 (문헌 [Begtrup, et al., Acta Chem. Scand. 46:372-383, 1992]); (k) 2-클로로-4-히드록시메틸티아졸 (WO 2000078746); (l) 2-클로로-4-메틸티아졸 (유럽 특허 출원 EP1216997); (m) 2-클로로-5-시아노벤족사졸, 2-클로로-벤즈이미다졸-5-카르보니트릴, 2-클로로-5-트리플루오로메틸벤즈 이미다졸, 2-클로로-5-플루오로벤즈이미다졸, 2,5-디클로로벤즈이미다졸, 2-클로로-5-니트로벤즈이미다졸, 2-클로로-1-메틸벤즈이미다졸, 2-클로로-5-트리플루오로메틸-1-메틸벤즈이미다졸 및 2-클로로-5-플루오로-1-메틸벤즈이미다졸 (유럽 특허 출원 EP1308439A1); (n) 2-클로로-1-메틸-벤즈이미다졸, 2-클로로-1-에틸-벤즈이미다졸, 2-클로로-1-이소프로필-벤즈이미다졸, 2-클로로-1-벤질-벤즈이미다졸 및 2-클로로-6-플루오로-1-메틸-1-벤즈이미다졸 (WO 2001047898); (o) 2-클로로-1-시클로프로필-벤즈이미다졸 (문헌 [Orjales, et al., J. Med. Chem. 40:586-593, 1997]); (p) 2-클로로-7-메톡시-1-이소프로필-벤즈이미다졸 및 2-클로로-5-플루오로-1-이소프로필-벤즈이미다졸 (Fr. Demande FR 2773800).
화학식 Ia의 화합물은 당업자에게 공지된 선택적 환원제 및 선택적 환원 방법을 이용하여 화학식 I 또는 화학식 VI의 화합물로부터 제조할 수 있다. 예를 들어, 화학식 I의 화합물은 수소화붕소나트륨 또는 유사한 환원제로 처리하여 상응하는 화학식 Ia의 화합물을 수득할 수 있다.
화학식 Ib의 화합물은 톨루엔과 같은 무수 용매 중 히드록시 산의 락톤화 표준 방법 (예를 들어, TsOH와 같은 산 촉매의 존재하에)에 의해 화학식 Ia의 화합물로부터 제조한다.
<화학식 Ia>
Figure 112005064221183-PCT00021
<화학식 Ib>
Figure 112005064221183-PCT00022
본 발명의 예는 하기 실시예, 및 표 1 및 2에서 발견할 수 있다. 실시예에 기재된 화합물은 본 발명을 대표하는 것으로 의도되며, 본 발명의 범위는 실시예의 범위에 의해 제한되지 않는 것으로 이해될 것이다. 당업자는 본 발명이 개시된 구조, 물질, 조성 및 방법의 변법으로 실행할 수 있으며, 이러한 변법이 본 발명의 범위 내에 속하는 것으로 간주됨을 인식할 것이다.
본 발명의 화합물의 제조
일반적 정보
질량 스펙트럼
화학적 이온화 질량 스펙트럼 (CI-MS)은 J ＆ W DB-5 컬럼 (0.25 μM 코팅; 30 m x 0.25 mm)을 갖는 휴렛 패커드(Hewlett Packard) 5890 기체 크로마토그래프를 장착한 휴렛 패커드 5989A 질량 분석기로 얻었다. 이온 공급원을 250 ℃에서 유지하고, 50 내지 800 amu로부터 스캔 당 2초로 스펙트럼을 스캐닝하였다.
액체 크로마토그래피 - 전기분무 질량 스펙트럼 (LC-MS) 데이타는 하기 2가지 방법 중 하나를 사용하여 얻었다. 하기에 제공되는 실시예 및 표에서, HPLC 체류 시간과 함께 LC-MS 데이타가 주어졌다. 달리 지시되지 않는다면, 방법 1을 사 용하였다.
방법 1: 4가지 요소인 펌프, 254 nm로 설정된 가변 파장 검출기, YMC Pro C-18 컬럼 (2 x 23 mm, 120A), 및 전기분무 이온화를 사용하는 핀니간(Finnigan) LCQ 이온 트랩 질량 분석기가 장착된 휴렛-팩커드 1100 HPLC. 공급원 내의 이온 수에 따라 가변적 이온 시간을 이용하여 120 내지 1200 amu로 스펙트럼을 스캐닝하였다. 용출액은 A: 0.02％ TFA 함유 물 중 2％ 아세토니트릴, 및 B: 0.018％ TFA 함유 아세토니트릴 중 2％ 물이었다. 유속 1.0 mL/분으로 3.5분 동안 10％ B에서 95％ B의 구배로 용출하였고, 초기에는 0.5분 동안 및 최종 0.5분 동안 95％ B로 유지하였다. 총 실시 시간은 6.5분이었다.
방법 2: 2개의 길슨(Gilson) 306 펌프, 길슨 215 오토샘플러, 길슨 다이오드 배열 검출기, YMC Pro C-18 컬럼 (2 x 23mm, 120 A), 및 z-분무 전기분무 이온화를 이용하는 마이크로매스 LCZ 싱글 4극자 질량 분석기가 장착된 길슨 HPLC 시스템. 120 내지 800 amu로 1.5초에 걸쳐 스펙트럼을 스캐닝하였다. ELSD (증기 광산란 검출기; Evaporative Light Scattering Detector) 데이타가 또한 유사 채널로 수득되었다. 용출액은 A: 0.02％ TFA 함유 물 중 2％ 아세토니트릴, 및 B: 0.018％ TFA 함유 아세토니트릴 중 2％ 물이었다. 유속 1.5 mL/분으로 3.5분 동안 10％ B에서 90％ B의 구배로 용출하였고, 초기 0.5분 동안 및 최종 0.5분 동안 90％ B로 유지하였다. 총 실시 시간은 4.8분이었다. 컬럼 교환 및 재생을 위해 추 가 스위칭 밸브를 사용하였다.
NMR 스펙트럼
통상의 1차원 NMR 스펙트로스코피는 300 MHz 또는 400 MHz 베리안-머큐리-플러스(Varian Mercury-plus) 스펙트로미터 상에서 수행하였다. 캠브리지 이소토프 랩스(Cambridge Isotope Labs)로부터 입수한 중수소화 용매 중에 샘플을 용해시키고, 5 mm ID 윌매드(Wilmad) NMR 튜브로 옮겼다. 스펙트럼을 293 K°에서 수득하였다. 케미칼 시프트는 ppm 단위로 기록되었으며, 적절한 용매 신호를 참조하였고, 예컨대 1H 스펙트럼에서는 DMSO-d 6의 경우 2.49 ppm, CD3CN의 경우 1.93 ppm, CD3OD의 경우 3.30 ppm, CD2Cl2의 경우 5.32 ppm, CDCl3의 경우 7.26 ppm; 13C 스펙트럼에서는 DMSO-d 6의 경우 39.5 ppm, CD3CN의 경우 1.3 ppm, CD3OD의 경우 49.0 ppm, CD2Cl2의 경우 53.8 ppm, CDCl3의 경우 77.0 ppm이다.
키랄 크로마토그래피
고정상으로 레지스 테크놀로지즈(Regis Technologies)사의 퍼클 코발런트 (R,R) 웰크-O(Pirkle Covalent (R,R) Whelk-O) 2 10/100를 이용하여 키랄 크로마토그래피를 수행하였다. 이동상은 A = 헥산 (0.1％ TFA 함유) 및 B = 이소프로필 알콜 (0.1％ TFA 함유)로 이루어진다. 25분에 걸쳐 10％ B에서 60％ B의 구배를 사용하였다. 몇몇의 경우에는, 10％ B 내지 90％ B 또는 50％ B 내지 90％ B의 구배를 사용하였다. 정량분석 및 분획물 수집은 330 nm (또한 280 nm)에서의 UV 검 출기를 기준으로 하였다. 샘플을 전형적으로 DMF 중에 용해시킨 다음 주입하고; 분석 작업을 위해, 상기 샘플 용액을 추가로 메탄올로 희석하였다. 분석 작업을 위해서는, 4.6 x 250 mm 컬럼, 유속 = 1 mL/분 및 시마즈(Shimadzu) 분석용 HPLC를 사용하였다. 정제 작업을 위해서는, 50 mg의 전형적인 주입 샘플량과 함께 20 x 250 mm 컬럼, 유속 = 25 mL/분, 및 길슨 HPLC를 사용하였다.
약어 및 약성어
하기 약어가 명세서 전반에 사용된 경우, 이들은 하기의 의미를 갖는다:
aq 수성
BuOH 부탄올
CDCl3 중수소화 클로로포름
셀라이트(등록상표) 규조토 여과제, 셀라이트 코포레이션(Celite Corp.)
DCE 디클로로에탄
DCM 디클로로메탄
DMF N,N-디메틸포름아미드
DMSO 디메틸 술폭시드
DMSO-d 6 중수소화 디메틸 술폭시드
ee 거울상이성질체 과량
EI-MS 전자 충격 - 질량 분광법
ESI-MS 전기분무 이온화 - 질량 분광법
EtOH 에탄올
EtOAc 에틸 아세테이트
h 시간
iPrOH 이소프로판올
GC-MS 기체 크로마토그래피 - 질량 분광법
HPLC 고압 액체 크로마토그래피
HRMS 고분해능 질량 분광법
LC-MS 액체 크로마토그래피 - 질량 분광법
MeI 메틸 요오다이드
MeOH 메탄올
min 분
MS 질량 분광법
NMR 핵 자기 공명
PdCl2(dppf) 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (II)
p.o. 경구 투여
Rf TLC 체류 인자
rt 실온
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라히드로푸란
TLC 박층 크로마토그래피
화학식 II, V 및 VI 화합물의 제조
중간체 A
메틸 4-(4'-아미노-1,1'-비페닐-4-일)-2,2-디메틸-4- 옥소부타노에이트
Figure 112005064221183-PCT00023
4- 요오도포름아닐리드
Figure 112005064221183-PCT00024
단계 1. THF 100 mL 및 톨루엔 100 mL 중 4-요오도아닐린 (30.0 g, 137 mmol)의 용액에 아세트산 무수물 (16.0 g, 157 mmol) 및 포름산 (10.8 g, 235 mmol)의 용액을 아르곤 분위기하에 부가 깔때기로부터 서서히 첨가하였다. 첨가하는 동안 반응 혼합물 온도를 15 ℃ 이하로 유지하였다. 첨가를 완료한 후에, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (300 mL) 및 에틸 아세테이트 (200　mL)로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 물 (2 x 200 mL) 및 포화 중탄산나트륨 수용액 200 mL로 세척하였다. 황산나트륨으로 건조시킨 후에, 혼합물을 감압하에서 농축하여 4-요오도포름아닐리드 (33.5 g, >98％)를 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112005064221183-PCT00025
4-(4- 브로모페닐 )-2,2-디메틸-4- 옥소부탄산
Figure 112005064221183-PCT00026
단계 2. 디클로로에탄 (150 mL) 중 브로모벤젠 (7.71 g, 49.1 mmol) 및 3,3-디메틸디히드로-2,5-푸란디온 (5.99 g, 46.7 mmol)의 냉각된 용액 (빙수조)에 삼염화알루미늄 (13.28 g, 99.58 mmol)을 첨가하였다. 빙욕조를 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 다시 빙수조에서 냉각시키고, 이어서 1 M 수성 염산을 사용하여 켄칭시켰다. 물 (70 mL)을 첨가하여 층을 분리하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무 수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피 (바이오테이지(Biotage) 장치, 17:83 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 4-(4-브로모페닐)-2,2-디메틸-4-옥소부탄산 (8.34 g, 63％)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112005064221183-PCT00027
메틸 4-(4- 브로모페닐 )-2,2-디메틸-4- 옥소부타노에이트
Figure 112005064221183-PCT00028
단계 3. 메탄올 (100 mL) 중 4-(4-브로모페닐)-2,2-디메틸-4-옥소부탄산 (8.33 g, 29.2 mmol) 및 2,2-디메톡시프로판 (3.95 g, 37.9 mmol)의 용액에 디옥산 (2.0　mL) 중의 1 M HCl을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50 ℃에서 22시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에서 농축하였다. 톨루엔 (2 x 60 mL)을 첨가하고, 혼합물을 다시 농축하여 (2x) 메틸 4-(4-브로모페닐)-2,2-디메틸-4-옥소부타노에이트 (8.60 g, 99％)를 회백색의 반고체로서 수득하였다. 상기 물질을 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
Figure 112005064221183-PCT00029
메틸 4-[4'-( 포르밀아미노 )-1,1'-비페닐-4-일]-2,2-디메틸-4- 옥소부타노에이트
Figure 112005064221183-PCT00030
단계 4. 2-L의 3구 환저 플라스크에 4-요오도포름아닐리드 (30.0 g, 121　mmol, 1.0 당량), 비스(피나콜레이토)이붕소 (30.8 g, 121 mmol, 1.0 당량), 팔라듐 아세테이트 (0.82 g, 3.6　mmo1, 3 mol％), 아세트산칼륨 (35.70 g, 364.3 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 500 mL를 충전하였다. 용액을 통해 아르곤을 부드럽게 버블링함으로써 혼합물을 실온에서 30분 동안 탈기하였다. 이어서, 반응이 완료될 때까지 (2 내지 3시간) 혼합물을 아르곤하에 80 ℃에서 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후에, 메틸 4-(4-브로모페닐)-2,2-디메틸-4-옥소부타노에이트 (36.3 g, 121　mmol), 탄산세슘 (59.4 g, 182 mmol) 및 팔라듐 테트라키스트리페닐포스핀 (4.2 g, 3.6 mmo1, 3　mol％)을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 아르곤하에 80 ℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (1.5 L)로 서서히 희석하자 고체 물질이 침전되었다. 상기 고체를 여과하여 제거하고, 물 500 mL로 세척하였다. 상기 고체를 메틸렌 클로라이드 500 mL 중에 용해시키고, 용액을 셀라이트(등록상표) 패드에 통과시킴으로써 흑색 입자를 제거하였다. 여액을 물 150 mL로 세척하였다 (2x). 용액을 황산나트륨으로 건조시킨 후에, 용액을 감압하에서 농축하여 암갈색 잔사를 수득하였다. 상기 잔사를 에틸 아세테이트 (200 mL) 및 헥산 (200 mL) 중에서 1시간 동안 교반하였다. 여과하고 건조시킨 후에, 메틸 4-[4'-(포르밀아미노)-1,1'-비페닐-4-일]-2,2-디메틸-4-옥소부타노에이트 (28.0 g, 68％)를 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112005064221183-PCT00031
메틸 4-(4'-아미노-1,1'-비페닐-4-일)-2,2-디메틸-4- 옥소부타노에이트
Figure 112005064221183-PCT00032
단계 5. 메탄올 20 mL 중 메틸 4-[4'-(포르밀아미노)-1,1'-비페닐-4-일]-2,2-디메틸-4-옥소부타노에이트 (2.40 g, 7.07 mmol)의 현탁액에 진한 염산 7 mL를 실온 이하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 감압하에서 농축하고, pH > 8.0이 될 때까지 포화 중탄산나트륨 수용액을 서서히 첨가하였다. 이어서, 수성 층을 메틸렌 클로라이드 (2 x 25 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 황산나트륨으로 건조시켰다. 혼합물을 감압하에서 농축하여 메틸 4-(4'-아미노-1,1'-비페닐-4-일)-2,2-디메틸-4-옥소부타노에이트 (2.1 g, 95％)를 담적색 고체로서 수득하였다.
Figure 112005064221183-PCT00033
중간체 B
에틸 4-(4'-아미노-1,1'-비페닐-4-일)-4-옥소-2-(2- 페닐 -에틸) 부타노에이트
Figure 112005064221183-PCT00034
디에틸 2-[2-(4- 브로모페닐 )-2- 옥소에틸 ]-2-(2- 페닐에틸 )- 말로네이트
Figure 112005064221183-PCT00035
단계 1. 아르곤 주입구 및 부가 깔때기를 장착한 500 mL의 3구 환저 플라스크에 수소화나트륨 (95％, 1.40 g, 58.3 mmol)에 이어 테트라히드로푸란 (30 mL)을 첨가하였다. 이어서, 생성된 현탁액을 0 ℃로 냉각시키고, 테트라히드로푸란 (20 mL) 중 디에틸 2-(2-페닐에틸)말로네이트 (14.0 g, 53.0　mmol)를 20분에 걸쳐 적가하였다. 냉각 욕조를 제거하고, 반응 혼합물을 실온으로 45분에 걸쳐 가온시켰다. 테트라히드로푸란 (40 mL) 중 2-브로모-1-(4-브로모페닐)에타논 (14.72 g, 58.26 mmol)을 신속히 첨가하고, 생성된 오렌지-적색 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 1 N 염산 300　mL에 조심스럽게 붓고, 생성된 혼합물을 10분 동안 교반하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 추출물을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. 생성된 잔사를 플래쉬 크로마토그래피 (바이오테이지 플래쉬 75, 10:90 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 디에틸 2-[2-(4-브로모페닐)-2-옥소에틸]-2-(2-페닐에틸)말로네이트 (14.8 g, 61％)를 수득하였다.
Figure 112005064221183-PCT00036
에틸 4-(4- 브로모페닐 )-4-옥소-2-(2- 페닐에틸 ) 부타노에이트
Figure 112005064221183-PCT00037
단계 2. 아세톤 (18.5 mL) 및 에탄올 (17.0 mL) 중 디에틸 2-[2-(4-브로모페닐)-2-옥소에틸]-2-(2-페닐에틸)말로네이트 (7.89 g, 17.1 mmol)의 용액에 1 N 수산화나트륨 수용액 (17.1 mL)을 첨가하고, 생성된 용액을 50 ℃에서 3시간 동안 가열하였다. 이어서, 용매를 감압하에서 회전 증발을 통해 제거하고, 생성된 잔사를 고진공하에서 1시간 동안 추가로 농축하였다. 잔사를 디메톡시에탄 (18.5　mL) 중에 재용해시키고, 용액을 80 ℃에서 2.5시간 동안 가열시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 고진공하에서 농축하였다. 생성된 잔사를 플래쉬 크로마토그래피 (바이오테이지 플래쉬 75, 10:90 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 에틸 4-(4-브로모페닐)-4-옥소-2-(2-페닐에틸)부타노에이트 (4.32 g, 65％)를 수득하였다.
Figure 112005064221183-PCT00038
에틸 4-(4'-니트로-1,1'-비페닐-4-일)-4-옥소-2-(2- 페닐에틸 ) 부타노에이트
Figure 112005064221183-PCT00039
단계 3. 에틸 4-(4-브로모페닐)-4-옥소-2-(2-페닐에틸)부타노에이트 (4.32 g, 11.1 mmol) 및 4-니트로페닐보론산 (2.22, 13.3 mmol)을 아르곤하의 무수 플라스크에 첨가하였다. 톨루엔 (100　mL), 디옥산 (25 mL), 포화 수성 탄산나트륨 (30 mL) 및 [1,1'-비스-(디페닐포스피노)-페로센]-디클로로 팔라듐(II) (디클로로메탄과 1:1의 착물, 453 mg, 0.55　mmol)을 첨가하고, 혼합물을 철저히 탈기시켰다. 이어서, 생성된 혼합물을 85 ℃에서 16시간 동안 가열한 다음 이를 실온으로 냉각시켰다. 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 추출물을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피 (바이오테이지 플래쉬 75, 5:1 에틸 아세테이트 / 헥산)로 정제하여 에틸 4-(4'-니트로-1,1'-비페닐-4-일)-4-옥소-2-(2-페닐에틸)부타노에이트 (3.6 g, 75％)를 수득하였다.
Figure 112005064221183-PCT00040
에틸 4-(4'-아미노-1,1'-비페닐-4-일)-4-옥소-2-(2- 페닐 -에틸) 부타노에이트
Figure 112005064221183-PCT00041
단계 4. 85％ 에탄올 (160 mL) 중 4-(4'-니트로-1,1'-비페닐-4-일)-4-옥소-2-(2-페닐에틸)부타노에이트 (5.35　g, 12.4 mmol)의 용액에 철분 (6.94 g)에 이어 2 N 염산 수용액 (6.2 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2.5시간 동안 환류하고, 셀라이트(등록상표) 패드를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 농축하여 에틸 4-(4'-아미노-1,1'-비페닐-4-일)-4-옥소-2-(2-페닐에틸)부타노에이트 (4.74 g, 95％)를 수득하였다.
Figure 112005064221183-PCT00042
퍼클 코발런트 (R,R) 웰크-O(Pirkle Covalent (R,R) Whelk-O) 2 10/100 컬럼, 0.1％ 트리플루오로아세트산 함유 헥산 중 50％ 이소프로판올에서 헥산 중 85％ 이소프로판올의 용매 용출 구배, 30 mL/분의 유속을 이용하는 정제용 키랄 HPLC에 의해 라세미체 혼합물인 상기 중간체 화합물 에틸 4-(4'-아미노-1,1'-비페닐-4-일)-4-옥소-2-(2-페닐에틸)-부타노에이트를 그의 2가지 (R) 및 (S) 거울상이성질체로 분리하였다. 자외선 검출 (254 nm)에 의한 모니터링은 2가지 이성질체의 거울상-풍부 샘플의 확인 및 단리를 가능케하며, 이를 이용하여 본 발명의 화합물의 개별 (R) 및 (S) 거울상이성질체를 제조할 수 있었다.
중간체 C
에틸 2-[2-(4'-아미노-1,1'-비페닐-4-일)-2- 옥소에틸 ] 펜타노에이트
Figure 112005064221183-PCT00043
디에틸 2-[2-(4- 브로모페닐 )-2- 옥소에틸 ]-2- 프로필말로네이트
Figure 112005064221183-PCT00044
단계 1. 100 mL의 3구 플라스크에 수소화나트륨 (95％, 0.55 g, 22 mmol)에 이어 테트라히드로푸란 (13 mL)을 첨가하였다. 현탁액을 0 ℃로 냉각시키고, 테트라히드로푸란 (10 mL) 중 디에틸 프로필말로네이트 (4.00 g, 19.8 mmol)의 용액을 10분에 걸쳐 적가하였다. 냉각 욕조를 제거하고, 반응 혼합물을 실온으로 45분에 걸쳐 가온시켰다. 테트라히드로푸란 (30 mL) 중 2,4'-브로모아세토페논 (5.50 g, 19.8 mmol)의 용액을 부가 깔때기를 통해 10분에 걸쳐 첨가하고, 생성된 오렌지-적색 반응 혼합물 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각시킨 1.0 N 염산 수용액 (100 mL)에 서서히 붓고, 15분 동안 교반하고, 이어서 에틸 아세테이트 (100 mL) 및 물 (100 mL)을 첨가하여 층을 분리하였다. 수성 층을 추가의 에틸 아세테이트 (75 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 포화 염화나트륨 수용액 (75 mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에 2.5 cm 셀라이트(등록상표)/2.5 cm 실리카를 통해 여과하고, 여액을 감압하에서 농축하여 디에틸 2-[2-(4-브로모페닐)-2-옥소에틸]-2-프로필말로네이트 (7.62 g, 86 ％)를 수득하였다.
Figure 112005064221183-PCT00045
에틸 2-[2-(4- 브로모페닐 )-2- 옥소에틸 ] 펜타노에이트
Figure 112005064221183-PCT00046
단계 2. 200 mL의 플라스크에 조 2-[2-(4-브로모페닐)-2-옥소에틸]-2-프로필말로네이트 (7.62 g, 19.2 mmol), 아세톤 (21 mL), 및 에탄올 (19 mL)에 이어 1 N 수산화나트륨 수용액 (19.1 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 55 ℃로 3시간 동안 가열하였다. 이어서, 투명한 오렌지-적색 반응 혼합물을 감압하에 농축하고, 잔사를 디메톡시에탄 (30 mL) 중에 재용해시켰다. 혼합물을 80 ℃로 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (100 mL) 및 물 (100 mL)로 희석하고, 거의 모든 색이 유기 층으로 추출될 때까지 15분 동안 교반하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 추가의 에틸 아세테이트 (75 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 염화나트륨 수용액 (75 mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 농축하여 오렌지색 오일을 수득하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (10:1 헥산:에틸 아세테이트)로 정제하여 에틸 2-[2-(4-브로모페닐)-2-옥소에틸]펜타노에이트 (1.33 g, 20％)를 수득하였다.
Figure 112005064221183-PCT00047
에틸 2-[2-(4'-니트로-1,1'-비페닐-4-일)-2- 옥소에틸 ] 펜타노에이트
Figure 112005064221183-PCT00048
단계 3. 환류 콘덴서를 장착한 150 mL의 3구 플라스크에 톨루엔 (37 mL) 및 디옥산 (10 mL)에 용해시킨 에틸 2-[2-(4-브로모페닐)-2-옥소에틸]펜타노에이트 (1.33 g, 4.10 mmol) 및 4-니트로 페닐 보론산 (0.81 g, 4.9　mmol)에 이어 포화 수성 탄산나트륨 (11 mL)을 첨가하였다. 가는 게이지 니들을 2상 혼합물에 삽입하고 혼합물을 아르곤으로 30분에 걸쳐 탈기하고, 이 시점에 1,2-비스[(디페닐포스피노) 페로센] 디클로로팔라듐(II) (0.17 g, 0.20 mmol)을 첨가한 데 이어 15분 동안 탈기하였다. 혼합물을 85 ℃로 16시간 동안 가열하였다. 매우 어두운 색의 반응 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (100 mL) 및 포화 염화나트륨 수용액 (100 mL)으로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 2회 추출하고, 합한 유기 층을 포화 염화나트륨 수용액 (75 mL)으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공하에 2 cm 셀라이트(등록상표)/2 cm 실리카를 통해 여과하였다. 여액을 감압하에서 농축하여, 암적갈색 오일을 수득하였으며, 이를 플래쉬 크로마토그래피 (10:1 헥산:에틸 아세테이트, 이어서 7:1 헥산:에틸 아세테이트, 이어서 4:1 헥산:에틸 아세테이트)로 정제하여 에틸 2-[2-(4'-니트로-1,1'-비페닐-4-일)-2-옥소에틸]펜타노에이트 (0.71 g , 48％)를 수득하였다.
Figure 112005064221183-PCT00049
에틸 2-[2-(4'-아미노-1,1'-비페닐-4-일)-2- 옥소에틸 ] 펜타노에이트
Figure 112005064221183-PCT00050
단계 4. 환류 콘덴서를 장착한 100 mL의 플라스크에, 85％ 수성 에탄올 (24 mL) 중에 용해된 에틸 2-[2-(4'-니트로-1,1'-비페닐-4-일)-2-옥소에틸]펜타노에이트 (0.71 g, 1.9 mmol)에 이어 2 N 염산 수용액 (0.95 mL) 및 미세 분말 철 (0) (1.10 g, 19.1 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 85 ℃로 2시간에 걸쳐 가열하였다. 냉각 후, 암색 반응 혼합물을 진공하에 2 cm 셀라이트(등록상표)/2 cm 실리카를 통해 여과하고, 생성된 모든 철 침전물/기저 물질을 제거하였다. 황색 여액을 감압하에서 농축하여 고체를 생성시켰으며, 이를 디에틸 에테르 20 mL/헥산 20 mL으로 연화처리하여 메틸 2-[2-(4'-아미노-1,1'-비페닐-4-일)-2-옥소에틸]펜타노에이트 (0.56 g, 88％)를 황갈색 고체로서 수득하였다.
Figure 112005064221183-PCT00051
중간체 D
에틸 4-(4'-아미노-1,1'-비페닐-4-일)-2-(2- 메톡시에틸 )-4- 옥소부타노에이트
Figure 112005064221183-PCT00052
디에틸 2-[2-(4-브로모페닐)-2-옥소에틸]-2-(2-메톡시에틸)말로네이트
Figure 112005064221183-PCT00053
단계 1. 100 mL의 플라스크에 수소화나트륨 (95％, 0.25 g, 10.1 mmol)에 이어 테트라히드로푸란 (5 mL)을 첨가하였다. 현탁액을 0 ℃로 냉각시키고, 테트라히드로푸란 (10 mL) 중 디에틸 (2-메톡시에틸)-말로네이트 (2.0 g, 9.16 mmol)의 용액을 10분에 걸쳐 적가하였다. 냉욕조를 제거하고, 반응 혼합물을 45분에 걸쳐 실온으로 가온시켰다. 테트라히드로푸란 (15 mL) 중 2,4'-브로모아세토페논(2.55 g, 19.6 mmol)의 용액을 10분에 걸쳐 부가 깔때기를 통해 첨가하고, 생성된 오렌지-적색 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 냉각시키면서 1 N 염산 수용액 (50 mL)에 서서히 붓고, 15분 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 (75 mL) 및 물 (75　mL)을 첨가하여 층을 분리하였다. 수성 층을 추가의 에틸 아세테이트 (50 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 포화 염화나트륨 수용액 (75 mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 여액을 진공하에서 농축하여 황색 오일 3.7 g을 수득하였다. 상기 오일을 플래쉬 크로마토그래피 (10:1 헥산/에틸 아세테이트, 이어서 4:1 헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 디에틸 2-[2-(4-브로모페닐)-2-옥소에틸]-2-(2-메톡시에틸)-말로네이트 (1.59 g, 42％)를 수득하였다.
Figure 112005064221183-PCT00054
에틸 4-(4- 브로모페닐 )-2-(2- 메톡시에틸 )-4- 옥소부타노에이트
Figure 112005064221183-PCT00055
단계 2. 150 mL의 플라스크에, 아세톤 (16 mL) 및 에탄올 (16 mL) 중에 용해시킨 디에틸 2-[2-(4-브로모페닐)-2-옥소에틸]-2-(2-메톡시에틸)-말로네이트 (1.59 g, 3.59 mmol)에 이어 1 N 수산화나트륨 수용액 (3.6 mL)을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 55 ℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공하에서 농축하여 용매를 제거하고, 잔사를 디메톡시에탄 (32 mL) 중에 재용해시키고, 반응 혼합물을 80 ℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (50 mL) 및 물 (50 mL)로 희석하고, 거의 모든 색이 유기 층으로 추출될 때까지 15분 동안 교반하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 추가의 에틸 아세테이트 (50 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 포화 염화나트륨 수용액 (50 mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에서 농축하여 에틸 4-(4-브로모페닐)-2-(2-메톡시에틸)-4-옥소부타노에이트 (1.06 g, 86％)를 수득하였다. 상기 물질은 더 이상의 정제가 요구되지 않았다.
Figure 112005064221183-PCT00056
에틸 2-(2- 메톡시에틸 )-4-(4'-니트로-1,1'-비페닐-4-일)-4- 옥소부타노에이트
Figure 112005064221183-PCT00057
단계 3. 환류 콘덴서를 장착한 150 mL의 3구 플라스크에, 톨루엔 (30 mL) 및 디옥산 (8.50 mL) 중에 용해시킨 에틸 4-(4-브로모페닐)-2-(2-메톡시에틸)-4-옥소부타노에이트 (1.06 g, 3.09 mmol) 및 4-니트로-페닐 보론산 (0.62 g, 3.70　mmol)에 이어 포화 탄산나트륨 수용액 (8.50 mL)을 첨가하였다. 가는 게이지 니들을 2상 혼합물에 삽입하고, 아르곤으로 30분에 걸쳐 탈기하였으며, 이 시점에 1,2-비스[(디페닐포스피노) 페로센] 디클로로팔라듐(II) (0.13 g, 0.15 mmol)을 첨가한 데 이어 추가 15분 동안 탈기하였다. 반응 혼합물을 85 ℃에서 16시간 동안 가열하고, 이어서 생성된 암색 반응 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (75 mL) 및 포화 염화나트륨 수용액 (75 mL)으로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 2회 추출하고, 합한 유기 층을 포화 염화나트륨 수용액 (75 mL)으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공하에 2 cm 셀라이트(등록상표)/2 cm 실리카를 통해 여과하였다. 여액을 진공하에 농축하여 암적갈색 오일을 수득하였으며, 이를 플래쉬 크로마토그래피 (4:1 헥산/에틸 아세테이트, 이어서 3:1 헥산/에틸 아세테이트, 이어서 2:1 헥산/에틸 아세테이트)로 정 제하여 에틸 2-(2-메톡시에틸)-4-(4'-니트로-1,1'-비페닐-4-일)-4-옥소부타노에이트 (1.04 g, 88％)를 수득하였다.
Figure 112005064221183-PCT00058
에틸 4-(4'-아미노-1,1'-비페닐-4-일)-2-(2- 메톡시에틸 )-4- 옥소부타노에이트
Figure 112005064221183-PCT00059
단계 4. 환류 콘덴서를 장착한 100 mL의 플라스크에, 85％ 수성 에탄올 (24 mL) 중에 용해된 에틸 2-(2-메톡시에틸)-4-(4'-니트로-1,1'-비페닐-4-일)-4-옥소부타노에이트 (1.04 g, 2.71 mmol)에 이어 2 N 염산 수용액 (1.35 mL) 및 미세 분말 철 (0) (1.51 g, 27.1 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 85 ℃로 2시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 암색 반응 혼합물을 진공하에 2 cm 셀라이트(등록상표)/2 cm 실리카를 통해 여과하고, 생성된 모든 철 침전물 및 극성 물질을 제거하였다. 황색 여액을 감압하에서 농축하여 고체를 생성시켰으며, 이를 플래쉬 크로마토그래피 (3:1 헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 에틸 4-(4'-아미노-1,1'-비페닐-4-일)-2-(2-메톡시에틸)-4-옥소부타노에이트 (0.89g, 93％)를 갈색 고체로서 수득하였다.
Figure 112005064221183-PCT00060
중간체 E
메틸 1-[2-(4'-아미노-1,1'-비페닐-4-일)-2- 옥소에틸 ] 시클로펜탄카르복실레 이트
Figure 112005064221183-PCT00061
메틸 1-[2-(4- 브로모페닐 )-2- 옥소에틸 ] 시클로펜탄카르복실레이트
Figure 112005064221183-PCT00062
단계 1. 150 mL의 플라스크에 디클로로메탄 (70 mL), 메틸 1-(2-클로로-2-옥소에틸)시클로펜탄카르복실레이트 (3.50 g, 16.8 mmol) (문헌 [Bajaj, et al., J. Indian Chem. Soc. 52:1076-78, 1975]에 기재된 바와 같이 제조됨) 및 브로모벤젠 (2.77 g, 17.6 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각시킨 다음 삼염화알루미늄 (4.77 g, 35.7 mmol)을 서서히 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 1시간 동안, 이어서 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각된 (0 ℃) 1 N 염산 수용액 50 mL에 서서히 부었다. 물 (50 mL)에 이어 에틸 아세테이트 (100 mL)를 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 추가의 에틸 아세테이트 (100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 염화나트륨 (100 mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 농축하여 갈색 오일을 수득하였으며 이를 플래쉬 크로마토그래피 (10:1/헥산: 에틸 아세테이트)로 정제하여 메틸 1-[2-(4-브로모페닐)-2-옥소에틸]시클로펜탄 카르복실레이트 (1.62 g, 30％)를 황색의 결정질 고체로서 수득하였다.
Figure 112005064221183-PCT00063
메틸 1-[2-(4'-니트로-1,1'-비페닐-4-일)-2- 옥소에틸 ] 시클로펜탄카르복실레이트
Figure 112005064221183-PCT00064
단계 2. 환류 콘덴서를 장착한 150 mL의 3구 플라스크에 메틸 1-[2-(4-브로모페닐)-2-옥소에틸]시클로펜탄카르복실레이트 (1.58 g, 4.64 mmol), 4-니트로 페닐 보론산 (0.93 g, 5.6 mmol), 톨루엔 (45 mL), 및 디옥산 (13 mL)에 이어 포화 탄산나트륨 수용액 (13 mL)을 첨가하였다. 아르곤을 사용하여 혼합물을 탈기하고, 1,2-비스[(디페닐포스피노) 페로센] 디클로로팔라듐(II) (0.19 g, 0.23 mmol)을 첨가한데 이어 추가 15분 동안 탈기하고, 암적색 반응 혼합물을 85 ℃로 16시간 동안 가열하였다. 매우 어두운 색의 반응 혼합물을 냉각시키고, 이어서 에틸 아세테이트 (100　mL) 및 포화 염화나트륨 수용액 (100 mL)으로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 염화나트륨 수용액 (100 mL)으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공하에 2 cm 셀라이트(등록상표)/2 cm 실리카를 통해 여과하였다. 여액을 감압하에서 농축하여 암적갈색 오일을 수득하였으며, 이를 플래쉬 크로마토그래피 (4:1/헥산: 에틸 아세테이트, 이어서 3:1/헥산: 에틸 아세테이트, 이어서 2:1/헥산: 에 틸 아세테이트)로 정제하여 메틸 1-[2-(4'-니트로-1,1'-비페닐-4-일)-2-옥소에틸]시클로펜탄카르복실레이트 (1.65 g, 93 ％)를 수득하였다.
Figure 112005064221183-PCT00065
메틸 1-[2-(4'-아미노-1,1'-비페닐-4-일)-2- 옥소에틸 ] 시클로펜탄카르복실레이트
Figure 112005064221183-PCT00066
단계 3. 환류 콘덴서를 장착한 100 mL의 플라스크에, 85％ 수성 에탄올 (55 mL) 중에 용해된 메틸 1-[2-(4'-니트로-1,1'-비페닐-4-일)-2-옥소에틸]시클로펜탄카르복실레이트 (1.68 g, 4.40 mmol)에 이어 2 N 염산 수용액 (2.20 mL) 및 미세 분말 철 (0) (2.46 g, 44.1 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 85 ℃로 2시간에 걸쳐 가열하였다. 냉각 후, 암색 반응 혼합물을 감압하에 2 cm 셀라이트(등록상표)/2 cm 실리카를 통해 여과하여 철 침전물 및 극성 불순물을 제거하였다. 황색 여액을 감압하에서 농축하여 고체를 생성시켰으며, 이를 디에틸 에테르 20 mL/헥산 20 mL로 연화처리하여 메틸 1-[2-(4'-아미노-1,1'-비페닐-4-일)-2-옥소에틸]시클로펜탄카르복실레이트 (1.20 g, 76 ％)를 담황갈색 고체로서 수득하였다.
Figure 112005064221183-PCT00067
중간체 F
메틸 4-[2-(4'-아미노-1,1'-비페닐-4-일)-2-옥소에틸]테트라히드로-2H-피란-4-카르복실레이트
Figure 112005064221183-PCT00068
메틸 테트라히드로 -2H-피란-4- 카르복실레이트
Figure 112005064221183-PCT00069
단계 1. 테트라히드로-2H-피란-4-카르복실산 (1.00 g, 7.68 mmol)을 아세톤 (40 mL) 중 무수 탄산칼륨 (1.17 g, 8.45 mmol)의 교반된 현탁액에 서서히 첨가한데 이어, 디메틸 술페이트 (0.8 mL, 8.45 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 교반하고, 3시간 동안 가열하였다. 이어서, 무기 염을 여과하여 제거하고, 아세톤으로 세척하고, 여액을 건조시키고, 농축하여 메틸 테트라히드로-2H-피란-4-카르복실레이트 (1.1 g, 99％)를 수득하였으며, 이를 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
Figure 112005064221183-PCT00070
메틸 4-(2- tert - 부톡시 -2- 옥소에틸 ) 테트라히드로 -2H-피란-4- 카르복실레이트
Figure 112005064221183-PCT00071
단계 2. 디이소프로필아민 (1.28 mL, 9.16 mmol)을 테트라히드로푸란 (2 mL)으로 희석하고, -78 ℃로 냉각시켰다. n-부틸리튬 (2.5 M, 3.66 mL, 9.16 mmol)을 적가하고, 용액을 1시간 동안 교반하였다. 메틸 테트라히드로-2H-피란-4-카르복실레이트 (1.1 g, 7.63 mmol)을 테트라히드로푸란 (1.5 mL) 중의 용액으로서 -78 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 -35 ℃로 가온시키고, 1시간 동안 교반하였다. tert -부틸 브로모아세테이트 (1.58 mL, 10.7 mmol)를 순전하게 -35 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃로 가온시키고, 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 0 ℃에서 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (바이오테이지 플래쉬 40 M, 6:1 헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 메틸 4-(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)테트라히드로-2H-피란-4-카르복실레이트 (1.12 g, 56％)를 수득하였다.
Figure 112005064221183-PCT00072
[4-( 메톡시카르보닐 ) 테트라히드로 -2H-피란-4-일]아세트산
Figure 112005064221183-PCT00073
단계 3. 디클로로메탄 (5.0 mL) 중 메틸 4-(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)테트라히드로-2H-피란-4-카르복실레이트 (1.1　g, 4.26 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (5.0 mL)을 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에서 농축하여 [4-(메톡시카르보닐)테트라히드로-2H-피란-4-일]아세트산 (900 mg, 94％)을 수득하였으며, 이를 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
Figure 112005064221183-PCT00074
메틸 4-(2- 클로로 -2- 옥소에틸 ) 테트라히드로 -2H-피란-4- 카르복실레이트
Figure 112005064221183-PCT00075
단계 4. 티오닐 클로라이드 (20 mL)를 [4-(메톡시카르보닐)테트라히드로-2H-피란-4-일]-아세트산 (970 mg, 4.80 mmol)에 첨가하고, 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 제거하고, 혼합물을 디클로로에탄과 함께 3회 공비증류하여 메틸 4-(2-클로로-2-옥소에틸)테트라히드로-2H-피란-4-카르복실레이트 (1.05 g, 99％)를 수득하였으며, 이를 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
메틸 4-[2-(4-브로모페닐)-2-옥소에틸]테트라히드로-2H-피란-4-카르복실레이트
Figure 112005064221183-PCT00076
단계 5. 0 ℃에서 디클로로메탄 (20 mL) 중 메틸 4-(2-클로로-2-옥소에틸)테트라히드로-2H-피란-4-카르복실레이트 (1.06 g, 4.8 mmol) 및 브로모벤젠 (1.13 g, 7.21 mmol)의 용액에 염화알루미늄 (1.92 g, 14.4 mmol)을 첨가하였다. 빙수조를 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 이어서 0 ℃에서 냉각시키고, 1 N HCl 용액을 첨가하여 켄칭시켰다. 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고, 합한 유기 상을 황산나트륨으로 건조시켰다. 이어서, 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (바이오테이지 플래쉬 40 M, 2:1 헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 메틸 4-[2-(4-브로모-페닐)-2-옥소에틸]-테트라히드로-2H-피란-4-카르복실레이트 (900 mg, 55％)를 수득하였다.
Figure 112005064221183-PCT00077
메틸 4-[2-(4'-니트로-1,1'-비페닐-4-일)-2-옥소에틸]테트라히드로-2H-피란-4-카르복실레이트
Figure 112005064221183-PCT00078
단계 6. 메틸 4-[2-(4-브로모페닐)-2-옥소에틸]테트라히드로-2H-피란-4-카르복실레이트 (820 mg, 2.40　mmol)과 4-니트로페닐 보론산 (481 mg, 2.88 mmol)을 아르곤하에 무수 플라스크에서 합하였다. 톨루엔 (20 mL) 및 디옥산 (5 mL)을 첨가하고, 생성된 용액을 아르곤 흐름에 의해 30분 동안 탈기하였다. 포화 수성 탄산나트륨 (6 mL) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)-페로센]-디클로로 팔라듐(II) (디클로로메탄과 1:1 착물, 98 mg, 0.12 mmol)을 첨가하는 동안 탈기를 지속하였다. 생성된 혼합물을 이어서 85 ℃로 16시간 동안 가열한 다음 이를 실온으로 냉각시켰다. 물을 첨가하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 상 을 이어서 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. 1:1 에틸 아세테이트/헥산을 사용하는 플래쉬 크로마토그래피 (바이오테이지 플래쉬 40)로 생성된 잔사를 정제하여 메틸 4-[2-(4'-니트로-1,1'-비페닐-4-일)-2-옥소에틸]테트라히드로-2H-피란-4-카르복실레이트 (730 mg, 79％)를 수득하였다.
Figure 112005064221183-PCT00079
메틸 4-[2-(4'-아미노-1,1'-비페닐-4-일)-2- 옥소에틸 ] 테트라히드로 -2H-피란-4- 카르복실레이트
Figure 112005064221183-PCT00080
단계 7. 85％ 에탄올 (50 mL) 중 메틸 4-[2-(4'-니트로-1,1'-비페닐-4-일)-2-옥소에틸]테트라히드로-2H-피란-4-카르복실레이트 (1.24 g, 3.25 mmol)의 용액에 철분 (1.81 g)에 이어 2 N 수성 HCl (1.62 mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 2.5시간 동안 환류하였다. 이어서, 혼합물을 셀라이트(등록상표) 패드를 통해 여과하고, 여액을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 상을 이어서 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에서 농축하여 메틸 4-[2-(4'-아미노-1,1'-비페닐-4-일)-2-옥소에틸]-테트라히드로-2H-피란-4-카르복실레이트 (1.05 g, 91％)를 수득하였다.
Figure 112005064221183-PCT00081
중간체 G
메틸 시스 -2-[(4'-아미노-1,1'-비페닐-4-일)카르보닐] 시클로헥산카르복실레이트
Figure 112005064221183-PCT00082
메틸 시스 -2-(4- 브로모벤조일 ) 시클로헥산카르복실레이트
Figure 112005064221183-PCT00083
단계 1. MeOH (50 mL) 중 시스-2-(4-브로모벤조일)-1-시클로헥산카르복실산 (4.0 g, 12.85　mmol)의 용액에 2,2-디메톡시프로판 (2.01 g, 19.28 mmol) 및 HCl (디옥산 중 4.0　M, 1.20 mL)을 첨가하였다. 생성된 용액을 40 ℃에서 3일 동안 교반하고, 이어서 증발 건조시켰다. 생성된 잔사를 헥산 중 3％에서 6％의 에틸 아세테이트를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피 (바이오테이지 플래쉬 40 M)로 정제하여 메틸 시스-2-(4-브로모벤조일)시클로헥산카르복실레이트 (1.76 g, 42％)를 수득하였다.
Figure 112005064221183-PCT00084
메틸 시스-2-[(4'-아미노-1,1'-비페닐-4-일)카르보닐]시클로헥산카르복실 레이트
Figure 112005064221183-PCT00085
단계 2. 메틸 시스-2-(4-브로모벤조일)시클로헥산카르복실레이트 (1.76 g, 5.41 mmol) 및 4-아미노 페닐 보론산 (1.13 g, 6.49 mmol)을 아르곤하에 투명한 무수 플라스크에 첨가하였다. 톨루엔 (50 mL), EtOH (20 mL), 및 3 M 수성 Na2CO3 (14 mL, 43 mmol)을 첨가하고, 아르곤 흐름을 사용하여 생성된 용액을 30분 동안 탈기하였다. 이어서, [1,1'-비스(디페닐포스피노)-페로센]디클로로 팔라듐(II) (디클로로메탄과의 1:1 착물, 442 mg, 0.54 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 85 ℃에서 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이어서 EtOAc로 희석하고, 셀라이트(등록상표) 패드에 통과시켰다. 용매를 회전 증발에 의해 제거하였다. 물 및 EtOAc를 첨가하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 상을 물, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축하였다. 헥산 중 33％에서 40％의 에틸 아세테이트를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피 (바이오테이지 플래쉬 40 M)로 잔사를 정제하여 메틸 시스-2-[(4'-아미노-1,1'-비페닐-4-일)카르보닐]시클로헥산카르복실레이트.(1.54 g, 84％)를 수득하였다.
Figure 112005064221183-PCT00086
중간체 H
트랜스-( 트리메틸실릴 )-에틸 2-(4-브로모벤조일) 시클로헥산카르복실레이트
Figure 112005064221183-PCT00087
DCM (80 mL) 중 트랜스-2-(4-브로모벤조일)시클로헥산카르복실산 (5.0 g, 16.07 mmol)의 용액에 2-(트리메틸실릴)-에탄올 (2.1 g, 17.68mmol), N,N'-디메틸아미노-피리딘 (98 mg, 0.80 mmol) 및 EDCI (4.0 g, 20.89 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 DCM으로 희석하였다. 수성 층을 분리하고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축하였다. 헥산 중 10％ EtOAC로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피 (바이오테이지 카트리지)하여 트랜스-(트리메틸실릴)-에틸 2-(4-브로모벤조일)시클로헥산카르복실레이트 (2.44 g, 37％)를 수득하였다.
Figure 112005064221183-PCT00088
중간체 I
메틸 트랜스-2-(4- 브로모벤조일 ) 시클로프로판카르복실레이트
Figure 112005064221183-PCT00089
시스-2-(4- 브로모벤조일 ) 시클로프로판카르복실산
Figure 112005064221183-PCT00090
단계 1. 무수 DCM (150 mL) 중 브로모벤젠 (9.09 g, 57.89 mmol) 및 AlCl3 (18.36 g, 137.84 mmol)의 냉각 (0 ℃) 교반된 용액에 3-옥사비시클로[3.1.0]헥산-2,4-디온 (5.40 g, 48.24　mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 이어서, 암적색 용액을 빙냉수 (120 mL)에 붓고, 진한 HCl (10 mL)을 첨가하였다. 용액을 수분 동안 교반하여 층을 분리하였다. 수성 층을 DCM으로 추출하고, 합한 유기 상을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축하여 시스-2-(4-브로모벤조일)시클로프로판카르복실산 (9.69 g, 65％)을 수득하였다.
Figure 112005064221183-PCT00091
메틸 시스 -2-(4- 브로모벤조일 ) 시클로프로판카르복실레이트
Figure 112005064221183-PCT00092
단계 2. MeOH (250 mL) 중 시스-2-(4-브로모벤조일)시클로프로판카르복실산 (10.6 g, 36.63　mmol)의 용액에 2,2-디메톡시프로판 (9.54 g, 91.59 mmol) 및 HCl (디옥산 중 4.0 M, 3.50 mL)을 첨가하였다. 생성된 용액을 40 ℃에서 3일 동안 교반하고, 이어서 증발 건조시켰다. 헥산 중 15％에서 25％의 에틸 아세테이트를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피 (바이오테이지 플래쉬 40 M)로 생성된 잔사를 정제하여 메틸 시스-2-(4-브로모벤조일)시클로프로판카르복실레이트 (10.34 g, 99％)를 수득하였다.
Figure 112005064221183-PCT00093
트랜스-2-(4- 브로모벤조일 ) 시클로프로판카르복실산
Figure 112005064221183-PCT00094
단계 3. MeOH (100 mL) 중에 메틸 시스-2-(4-브로모벤조일)시클로프로판카르복실레이트 (10.34 g, 36.52 mmol)를 용해시키고, 이어서 50％ NaOH 수용액 15 mL를 첨가하였다. 반응 혼합물을 40 ℃에서 3일 동안 교반하였다. 용매를 회전 증발에 의해 제거하고, 잔사를 물 중에 용해시켰다. 진한 HCl을 첨가하여 산성도를 pH 1로 조정하였다. 형성된 침전물을 여과하여 수집하고, 진공 오븐에서 밤새 건조시켜 트랜스-2-(4-브로모벤조일)시클로프로판카르복실산 (9.43 g, 95％)을 수득하였다.
Figure 112005064221183-PCT00095
메틸 트랜스-2-(4- 브로모벤조일 ) 시클로프로판카르복실레이트
Figure 112005064221183-PCT00096
단계 4. MeOH (200 mL) 중 트랜스-2-(4-브로모벤조일)시클로프로판카르복실산 (9.43 g, 32.59　mmol)의 용액에 2,2-디메톡시프로판 (10.18 g, 97.77 mmol) 및 HCl (디옥산 중 4.0　M, 4.0 mL)을 첨가하였다. 생성된 용액을 40 ℃에서 밤새 교반하고, 이어서 증발 건조시켰다. 헥산 중 15％에서 25％의 에틸 아세테이트를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피 (바이오테이지 플래쉬 40 M)로 생성된 잔사를 정제하여 메틸 트랜스-2-(4-브로모벤조일)시클로프로판카르복실레이트 (7.7 g, 83％)를 수득하였다.
Figure 112005064221183-PCT00097
중간체 J
메틸 트랜스-2-[(4'-아미노-1,1'-비페닐-4-일)카르보닐] 시클로프로판카르복실레이트
Figure 112005064221183-PCT00098
메틸 트랜스-2-(4-브로모벤조일)시클로프로판카르복실레이트 (1.33 g, 4.70 mmol) 및 4-아미노-페닐 보론산 (0.98 g, 5.64 mmol)을 아르곤하에 무수 플라스크에서 합하였다. 톨루엔 (25 mL), EtOH (10 mL) 및 3 M 수성 Na2CO3 (7 mL, 20 mmol)을 첨가하고, 아르곤 흐름을 사용하여 생성된 용액을 30분 동안 탈기하였다. 이어서, [1,1'-비스(디페닐포스피노)-페로센]디클로로 팔라듐(II) (디클로메탄과의 1:1 착물, 383 mg, 0.47 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 85 ℃에서 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이어서 EtOAc로 희석하고, 셀라이트(등록상표) 패드에 통과시켰다. 용매를 회전 증발에 의해 제거하였다. 물 및 EtOAc를 첨가하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축하였다. 헥산 중 33％에서 40％의 에틸 아세테이트를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피 (바이오테이지 플래쉬 40 M)로 잔사를 정제하여 메틸 트랜스-2-[(4'-아미노-1,1'-비페닐-4-일)카르보닐]시클로프로판카르복실레이트 (0.92 g, 66％)를 수득하였다.
Figure 112005064221183-PCT00099
중간체 K
메틸 트랜스-2-[(4'-아미노-1,1'-비페닐-4-일)카르보닐] 시클로부탄카르복실레이트
Figure 112005064221183-PCT00100
트랜스-2-(4- 브로모벤조일 ) 시클로부탄카르복실산
Figure 112005064221183-PCT00101
단계 1. 무수 DCM (150 mL) 중 브로모벤젠 (10.98 g, 69.94 mmol) 및 AlCl3 (19.41 g, 145.71 mmol)의 냉각 (0 ℃) 교반된 용액에 시클로부탄 디카르복실산 무수물 (7.35 g, 58.28　mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 이어서, 암적색 용액을 빙냉수 (120 mL)에 붓고, 진한 HCl (10 mL)을 첨가하였다. 용액을 수분 동안 교반하고, 수성 층을 DCM으로 추출하고, 이어서 합 한 유기 상을 1 N 수성 NaOH로 추출하였다. 수성 층을 실온에서 밤새 교반하였다. 진한 HCl을 첨가하여 용액을 pH 1.5로 산성화시키고, EtOAc로 추출하고, 합한 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축하여 트랜스-2-(4-브로모벤조일)시클로부탄카르복실산 (8.20 g, 49)을 수득하였다.
Figure 112005064221183-PCT00102
메틸 트랜스-2-(4- 브로모벤조일 ) 시클로부탄카르복실레이트
Figure 112005064221183-PCT00103
단계 2. MeOH (250 mL) 중 트랜스-2-(4-브로모벤조일)시클로부탄카르복실산 (8.2 g, 28.94 mmol)의 용액에 2,2-디메톡시프로판 (3.65 g, 35.02 mmol) 및 HCl (디옥산 중 4.0 M) (2.0 mL)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 3일 동안 교반하고, 이어서 증발 건조시켰다. 헥산 중 4％에서 11％의 에틸 아세테이트를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피 (바이오테이지 플래쉬 40 M)로 생성된 잔사를 정제하여 메틸 트랜스-2-(4-브로모벤조일)시클로부탄카르복실레이트 (6.21 g, 78％)를 수득하였다.
Figure 112005064221183-PCT00104
메틸 트랜스-2-[(4'-아미노-1,1'-비페닐-4-일)카르보닐]시클로부탄카르복실레이 트
Figure 112005064221183-PCT00105
단계 3. 메틸 트랜스-2-[(4'-아미노-1,1'-비페닐-4-일)카르보닐]시클로부탄카르복실레이트 (1.25 g, 4.21　mmol) 및 4-아미노페닐 보론산 (0.88 g, 5.05 mmol)을 아르곤하에 무수 플라스크에서 합하였다. 톨루엔 (25 mL), EtOH (10 mL) 및 3 M 수성 Na2CO3 (5.0 mL, 15 mmol)을 첨가하고, 아르곤 흐름을 사용하여 생성된 용액을 30분 동안 탈기하였다. 이어서 [1,1'-비스(디페닐포스피노)-페로센]디클로로 팔라듐(II) (디클로메탄과의 1:1 착물) (343　mg, 0.42 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 85 ℃에서 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 셀라이트(등록상표) 패드에 통과시켰다. 용매를 회전 증발에 의해 제거하였다. 물 및 EtOAc를 첨가하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축하였다. 헥산 중 29％에서 37％의 에틸 아세테이트를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피 (바이오테이지 플래쉬 40 M)로 잔사를 정제하여 메틸 트랜스-2-[(4'-아미노-1,1'-비페닐-4-일)카르보닐]시클로부탄카르복실레이트 (0.91 g, 70％)를 수득하였다.
Figure 112005064221183-PCT00106
중간체 L
메틸 트랜스-2-[(4'-아미노-1,1'-비페닐-4-일)카르보닐]시클로펜탄카르 복실레이트
Figure 112005064221183-PCT00107
메틸 트랜스-2-(4- 브로모벤조일)시클로펜탄카르복실레이트
Figure 112005064221183-PCT00108
단계 1. MeOH (70 mL) 중 트랜스-2-(4-브로모벤조일)시클로펜탄카르복실산 (2.0 g, 6.26 mmol)의 용액에 2,2-디메톡시프로판 (1.63 g, 15.65 mmol) 및 HCl (디옥산 중 4.0 M) (1.0 mL)을 첨가하였다. 생성된 용액을 40 ℃에서 밤새 교반하고, 이어서 증발 건조시켰다. 헥산 중 7％에서 11％의 에틸 아세테이트를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피 (바이오테이지 플래쉬 40 M)로 생성된 잔사를 정제하여 메틸 트랜스-2-(4-브로모벤조일)시클로펜탄카르복실레이트 (1.62 g, 83％)를 수득하였다.
Figure 112005064221183-PCT00109
메틸 트랜스-2-[(4'-아미노-1,1'-비페닐-4-일)카르보닐]시클로펜탄카르 복실레이 트
Figure 112005064221183-PCT00110
단계 2. 메틸 트랜스-2-(4-브로모벤조일)시클로펜탄카르복실레이트 (1.60 g, 5.14 mmol) 및 4-아미노-페닐 보론산 (1.07 g, 6.17 mmol)을 아르곤하에 무수 플라스크에서 합하였다. 톨루엔 (25　mL), EtOH (10 mL) 및 3 M 수성 Na2CO3 (8.50 mL, 25 mmol)을 첨가하고, 아르곤 흐름을 사용하여 생성된 용액을 30분 동안 탈기하였다. 이어서, [1,1'-비스(디페닐포스피노)-페로센]디클로로 팔라듐(II) (디클로메탄과의 1:1 착물) (419.9 mg, 0.51 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 85 ℃로 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 셀라이트(등록상표) 패드에 통과시켰다. 용매를 회전 증발에 의해 제거하였다. 물 및 EtOAc를 첨가하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축하였다. 헥산 중 29％에서 33％의 에틸 아세테이트를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피 (바이오테이지 플래쉬 40 M)로 잔사를 정제하여 메틸 트랜스-2-[(4'-아미노-1,1'-비페닐-4-일)카르보닐]시클로펜탄카르복실레이트 (1.12 g, 67％)를 수득하였다.
Figure 112005064221183-PCT00111
중간체 M
( R,R )-2-(4- 브로모 - 벤조일 )- 시클로펜탄카르복실산 메틸 에스테르
Figure 112005064221183-PCT00112
(±)-시클로펜탄-1,2-디카르복실산 모노메틸 에스테르
Figure 112005064221183-PCT00113
단계 1. 메탄올 (250 mL) 중에 무수 테트라히드로-시클로펜타[c]푸란-1,3-디온 (50.0 g, 356.8 mmol, 문헌 [Wilkening, et al., Syn Comm. 14(3):227, 1984]에 기재된 바와 같이 제조됨)를 용해시키고, 이어서 혼합물을 N2하에 50 내지 55 ℃에서 5시간 동안 가열하였다. NMR 분석은 어떠한 출발 물질도 남아 있지 않음을 나타냈다. 메탄올을 회전 증발로 제거하고, 잔사를 진공하에서 건조시켜 목적하는 생성물 (60.0 g, 98％)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure 112005064221183-PCT00114
(±)-시스-2-(4-브로모벤조일)시클로펜탄카르 복실산 메틸 에스테르
Figure 112005064221183-PCT00115
단계 2. CH2Cl2 850 mL 중 모노메틸 에스테르 (92.0 g, 534.3 mmol), SOCl2 (116.3 mL, 1.60 mol) 및 DMF (1 mL)를 N2하에 실온에서 밤새 교반하였다. NMR 분석은 거의 출발 물질이 남아 있지 않음을 나타냈다. 용매를 회전 증발에 의해 40 ℃ 미만에서 제거하고, 잔사를 진공하에서 1시간 동안 건조시켰다. 상기 건조된 잔사를 브로모벤젠 (337.6 m1, 3.2　mol) 중에 용해시키고, 이어서 AlCl3 (142.5 g, 1.07 mol)을 5 ℃ 미만에서 적가하였다. 반응 혼합물이 암갈색으로 변하면 N2 하에 5 ℃ 미만에서 4시간 동안 교반하였다. NMR 분석은 출발 물질이 거의 남아 있지 않음을 나타냈다. 이어서, 반응 혼합물을 빙수 2 L에 서서히 붓고, 이어서 EtOAc 1 L를 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 교반한 후에, 수성 층 (상부)을 분리하고, EtOAc 500 mL로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (2 x 1 L) 및 포화 NaHCO3 용액 (200 mL)으로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 제거하고, 진공하에서 건조시켜 목적하는 생성물 175.0 g (>95％)을 수득하였다.
Figure 112005064221183-PCT00116
(±)-트랜스-2-(4-브로모벤조일)시클로펜탄카르 복실산
Figure 112005064221183-PCT00117
단계 3. 물 700 mL 중 NaOH (128.2 g, 3.2 mol)의 용액을 MeOH (700　mL) 중 시스-2-(4-브로모벤조일)시클로펜탄카르복실산 메틸 에스테르 (166.3 g, 534.3 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. NMR 분석은 출발 물질이 거의 남아 있지 않음을 나타냈다. 용매 약 1 L를 회전 증발에 의 해 제거한 후에, 혼합물을 물 1 L로 희석하였다. 진한 HCl을 15 ℃ 미만에서 교반하면서 서서히 첨가하여 산성도를 pH 6 미만으로 조정하였다. 침전물이 형성되고, 교반을 1시간 동안 지속하였다. 고체 침전물을 여과하고, 물로 세정하였다. 건조된 여과 케이크를 EtOAc 1 L 중에 용해시키고, Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 제거하고, 진공하에서 건조시켜 목적하는 생성물 (131 g , 83％)을 수득하였다.
Figure 112005064221183-PCT00118
( R,R )-트랜스-2-(4-브로모벤조일)시클로펜탄카르 복실산
Figure 112005064221183-PCT00119
단계 4. CH3CN (1125 mL) 중 (±)-트랜스-2-(4-브로모벤조일)시클로펜탄카르복실산 (114.3 g, 384.7　mmol)과 (R)-(+)-알파-메틸-벤질아민 (23.3 g, 192.3 mmol)의 혼합물을 N2하에 90 내지 95 ℃에서 가열하여 용액을 수득하였다. 고온 용액을 밤새 서서히 교반하면서 서서히 냉각시켰다. 결정화된 고체를 여과하고, CH3CN (50 mL)로 세정하였다. 일정 중량으로 건조시켜 백색 고체 (56％ ee, 키랄 HPLC에 의해) 64.5 g을 수득하였다. 이어서, 상기 고체를 N2하에 90 내지 95 ℃에서 가열하면서 용매 혼합물 (EtOH 258 mL 및 물 516 mL) 중에 용해시켰다. 고온 용액을 밤새 서서히 교반하면서 서서히 냉각시켰다. 형성된 고체를 여과하고, 1:2 EtOH/물 60 mL로 세정하였다. 일정 중량으로 건조시킨 후에, 상기 백색 고체를 1 N HCl (500 mL) 및 EtOAc (500 mL)와 함께 10분 동안 교반하였다. 유기 층을 분리하고, 물 (2 x 200 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 제거하고, 진공하에서 건조시켜 회백색 고체 (30.5 g, 26.7％, >99％ ee 키랄 HPLC를 기준으로 함)를 수득하였다. 키랄 HPLC 방법: 키랄PAK AD 분석용 컬럼, 5:95 iPrOH/헥산 (둘다 0.1％ TFA를 함유함), 1.0　mL/분 유속, (S,S) 및 (R,R) 이성질체에 대한 각 체류 시간은 21.08분 및 23.40분이었다. 1H NMR (CDCl3) 스펙트럼은 라세미 (±)-트랜스-2-(4-브로모벤조일)시클로펜탄카르복실산에 대한 스펙트럼과 동일하였다.
( R,R )-트랜스-2-(4-브로모벤조일)시클로펜탄카르 복실산 메틸 에스테르
Figure 112005064221183-PCT00120
단계 5. DMF 360 mL 중 (R,R)-트랜스-2-(4-브로모벤조일)시클로펜탄카르복실산 (30.5 g, 102.6 mmol), MeI (9.6 mL, 154.0 mmol) 및 NaHCO3 (25.9 g, 307.9 mmol)의 현탁액을 아르곤하에 실온에서 밤새 교반하였다. NMR 분석은 거의 출발 물질이 남아 있지 않음을 나타냈다. 물 (1 L)를 반응 혼합물에 첨가하고, 이어서 진한 HCl을 15 ℃ 미만에서 교반하면서 서서히 첨가하여 산성도를 pH <7로 조정하자 침전물이 형성되었다. 혼합물을 1시간 동안 교반한 후에, 고체를 여과하고, 물 (200 mL)로 세정하였다. 고체를 일정 중량으로 진공하에서 건조시켜 목적하는 생성물 (29.5 g, 92.5％, 94.5％ ee 키랄 HPLC를 기준으로 함)을 담황색 고체로서 수 득하였다. HPLC 방법: 키랄PAK AD 분석용 컬럼, 5:95 iPrOH/헥산 (둘다 0.1％ TFA를 함유함), 1.0　mL/분 유속, (S,S) 및 (R,R) 이성질체에 대한 각 체류 시간은 10.64분 및 12.98분이었다.
Figure 112005064221183-PCT00121
중간체 N
( R,R )-2-(4-브로모벤조일)시클로펜탄카르 복실산 tert -부틸 에스테르
Figure 112005064221183-PCT00122
(R,R)-트랜스-2-(4-브로모벤조일)시클로펜탄카르복실산 (2.0 g, 6.73 mmol)을 실온에서 CH2Cl2 (40 mL) 중에 용해시키고, 이어서 진한 황산 몇 방울을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 빙수조에서 냉각시키면서 이소부틸렌 (약 2.0 g)을 부드럽게 버블링시켜 도입하였다. 이어서, 반응물을 실온에서 60 시간 동안 교반하고, 40 mL 포화 수성 Na2CO3 용액을 첨가하여 켄칭시켰다. 유기 층을 분리하고, 물로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 제거하여 목적하는 tert-부틸 에스테르를 투명한 오일로서 수득하였으며, 이를 정치시켜 고체화시켰다 (1.9 g, 80％ 수율).
Figure 112005064221183-PCT00123
중간체 O
메틸 (1R,2R)-2-[(4'-아미노-3'-플루오로-1,1'-비페닐-4-일)카르보닐]시클로펜탄카르 복실레이트
Figure 112005064221183-PCT00124
2- 플루오로 -4- 요오도페닐포름아미드
Figure 112005064221183-PCT00125
단계 1. 테트라히드로푸란 (15 mL) 및 톨루엔 (15 mL) 중 4-요오도-2-플루오로아닐린 (3.05 g, 12.9 mmol)의 냉각된 용액 (0 ℃)에 아세트산 무수물 (1.39 mL, 14.7 mmol)과 포름산 (0.83 mL, 22.0 mmol)의 혼합물을 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 이어서 에틸 아세테이트 (100 mL) 및 1N 수성 HCl (100 mL)로 희석하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 물 및 포화 탄산나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 제거하여 2-플루오로-4-요오도-페닐-포름아미드 (3.32 g, 97％)를 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112005064221183-PCT00126
메틸 (1 R ,2 R )-2-{[3'- 플루오로 -4'-( 포르밀아미노 )-1,1'-비페닐-4-일]카르보닐}시클로펜탄카르 복실레이트
Figure 112005064221183-PCT00127
단계 2. N,N-디메틸포름아미드 (125 mL) 중 2-플루오로-4-요오도페닐포름아미드 (5.11 g, 19.28 mmol) 비스(피나콜레이토)이붕소 (4.89 g, 19.28 mmol), 아세트산칼륨 (5.67 g, 57.84 mmol) 및 팔라듐 아세테이트 (129 mg, 0.58 mmol)의 현탁액을, 아르곤을 통해 30분 동안 버블링하였다. 이어서, 반응 혼합물을 80 ℃에서 3시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후에, 메틸 (R,R)-2-(4-브로모벤조일)시클로펜탄카르복실레이트 (2.2 g, 7.35 mmol, 97％ ee), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (668 mg, 0.58 mmol) 및 탄산세슘 (9.43 g, 28.92　mmol)을 첨가하고, 이어서, 반응 혼합물을 80 ℃에서 16시간 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 이어서, 용매를 감압하에서 제거하고, 조 생성물을 1:1 에틸아세테이트/헥산을 사용하는 플래쉬 크로마토그래피 (바이오테이지 75)로 정제하여 메틸 2-{[3'-플루오로-4'-(포르밀아미노)-1,1'-비페닐-4-일]카르보닐}시클로펜탄카르복실레이트 (4.6 g, 65％)를 수득하였다.
Figure 112005064221183-PCT00128
메틸 (1 R ,2 R )-2-[(4'-아미노-3'- 플루오로 -1,1'-비페닐-4-일)카르보닐]시클로펜탄카르 복실레이트
Figure 112005064221183-PCT00129
단계 3. 메탄올 (34 mL) 중 메틸 2-{[3'-플루오로-4'-(포르밀아미노)-1,1'-비페닐-4-일]카르보닐}시클로펜탄카르복실레이트 (4.24 g, 11.48 mmol)의 용액에 진한 HCl (11.4　mL)을 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 제거하고, 잔류 혼합물을 물 중에 용해시키고, 포화 중탄산나트륨 수용액을 서서히 첨가하여 혼합물의 산성도를 약 pH 7로 조정하였다. 이어서, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고, 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 진공하에서 제거하였다. 이어서, 조 혼합물을 에틸 아세테이트/헥산으로 연화처리하여 메틸 2-[(4'-아미노-3'-플루오로-1,1'-비페닐-4-일)카르보닐]시클로펜탄카르복실레이트 (3.5 g, 89％, 80％ ee)를 수득하였다.
Figure 112005064221183-PCT00130
중간체 P
메틸 4-(4'-아미노-3'- 플루오로 -1,1'-비페닐-4-일)-2,2-디메틸-4- 옥소부타노에이트
Figure 112005064221183-PCT00131
메틸 4-[3'- 플루오로 -4'-( 포르밀아미노 )-1,1'-비페닐-4-일]-2,2-디메틸-4-옥소부타노 에이트
Figure 112005064221183-PCT00132
단계 1. 혼합물을 통해 아르곤 흐름을 30분 동안 버블링시켜 N,N-디메틸포름아미드 (50 mL) 중 2-플루오로-4-요오도페닐포름아미드 (1.94 g, 7.35 mmol, 상기 기재된 바와 같이 제조됨), 비스(피나콜레이토)이붕소 (1.86 g, 7.35 mmol), 아세트산칼륨 (2.16 g, 22.1 mmol) 및 팔라듐 아세테이트 (49.4 mg, 0.22 mmol)의 현탁액을 탈기하였다. 이어서, 혼합물을 80 ℃에서 3시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후에, 메틸 4-(4-브로모페닐)-2,2-디메틸-4-옥소부타노에이트 (2.2 g, 7.4 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (254.8 mg, 0.22 mmol) 및 탄산세슘 (3.59 g, 11.0 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 80 ℃에서 16시간 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 추출물을 황산나트륨으로 건조시켰다. 혼합물을 감압하에 농축하고, 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (바이오테이지 플래쉬 40 M, 1:1 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 메틸 4-[3'-플루오로-4'-(포르 밀아미노)-1,1'-비페닐-4-일]-2,2-디메틸-4-옥소부타노에이트 (1.2 g, 46％)를 수득하였다.
Figure 112005064221183-PCT00133
메틸 4-(4'-아미노-3'- 플루오로 -1,1'-비페닐-4-일)-2,2-디메틸-4- 옥소부타노에이트
Figure 112005064221183-PCT00134
단계 2. 메탄올 (10 mL) 중 메틸 4-[3'-플루오로-4'-(포르밀아미노)-1,1'-비페닐-4-일]-2,2-디메틸-4-옥소부타노에이트 (1.21 g, 3.39 mmol)의 용액에 진한 HCl (3.5 mL)을 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 농축하고, 물로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 수용액을 서서히 첨가하여 산성도를 pH 약 7로 조정하였다. 이어서, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고, 합한 유기 층을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. 이어서, 잔사를 에틸 아세테이트/헥산으로 연화처리하여 메틸 4-(4'-아미노-3'-플루오로-1,1'-비페닐-4-일)-2,2-디메틸-4-옥소부타노에이트 (998 mg, 89％)를 수득하였다.
Figure 112005064221183-PCT00135
중간체 Q
메틸 4-(4'-아미노-3'-메틸-1,1'-비페닐-4-일)-2,2-디메틸-4-옥소부타노에이트
Figure 112005064221183-PCT00136
4- 요오도 -2- 메틸페닐포름아미드
Figure 112005064221183-PCT00137
단계 1. 2-플루오로-4-요오도페닐포름아미드에 대한 상기 기재와 유사한 절차를 이용하여 이 중간체를 제조하였다.
Figure 112005064221183-PCT00138
메틸 4-[4'-(포르밀아미노)-3'-메틸-1,1'-비페닐-4-일]-2,2-디메틸-4-옥소부타노에이트
Figure 112005064221183-PCT00139
단계 2. 메틸 4-[3'-플루오로-4'-(포르밀아미노)-1,1'-비페닐-4-일]-2,2-디메틸-4-옥소부타노에이트에 대한 상기 기재와 유사한 절차를 이용하여 이 중 간체를 제조하였다.
Figure 112005064221183-PCT00140
메틸 4-(4'-아미노-3'- 메틸 -1,1'-비페닐-4-일)-2,2-디메틸-4- 옥소부타노에이트
Figure 112005064221183-PCT00141
단계 3. 메틸 4-(4'-아미노-3'-플루오로-1,1'-비페닐-4-일)-2,2-디메틸-4-옥소부타노에이트에 대한 상기 기재와 유사한 절차를 이용하여 이 중간체를 제조하였다.
Figure 112005064221183-PCT00142
중간체 R
메틸 4-(4'-아미노-3'-메톡시-1,1'-비페닐-4-일)-2,2-디메틸-4-옥소부타노에 이트
Figure 112005064221183-PCT00143
메틸 4-(3'-메톡시-4'-니트로-1,1'-비페닐-4-일)-2,2-디메틸-4-옥소부타노에 이트
Figure 112005064221183-PCT00144
단계 1. 아르곤 흐름을 30분 동안 버블링시켜 N,N-디메틸포름아미드 (4.0 mL) 중 메틸 4-(4-브로모페닐)-2,2-디메틸-4-옥소부타노에이트 (200 mg, 0.67　mmol), 비스(피나콜레이토)이붕소 (170 mg, 0.67 mmol), 아세트산칼륨 (197 mg, 2.01 mmol) 및 팔라듐 아세테이트 (5 mg, 0.02 mmol)의 현탁액을 탈기하였다. 이어서, 반응 혼합물을 80 ℃에서 3시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후에, 5-클로로-2-니트로아니솔 (125 mg, 0.67 mmol), 테트라키스(트리페닐-포스핀)팔라듐(0) (23 mg, 0.02 mmol) 및 탄산세슘 (327 mg, 1.0 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 80 ℃에서 16시간 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물을 첨가하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기 상을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔사를 플래쉬 크로마토그래피 (바이오테이지 플래쉬 40 M, 1:3 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 메틸 4-(3'-메톡시-4'-니트로-1,1'-비페닐-4-일)-2,2-디메틸-4-옥소부타노에이트 (120mg, 48％)를 수득하였다.
Figure 112005064221183-PCT00145
메틸 4-(4'-아미노-3'- 메톡시 -1,1'-비페닐-4-일)-2,2-디메틸-4- 옥소부타노에 이트
Figure 112005064221183-PCT00146
단계 2. 85％ 수성 에탄올 (27 mL) 중 메틸 4-(3'-메톡시-4'-니트로-1,1'-비페닐-4-일)-2,2-디메틸-4-옥소부타노에이트 (670 mg, 1.80 mmol)의 용액에 철분 (1.01 g, 18.04 mmol) 및 2 N 수성 HCl (0.9 mL, 1.8 mmol)을 첨가하고, 생성된 현탁액을 환류에서 2.5시간 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이드(등록상표) 패드를 통해 여과하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기 상을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트/헥산으로 연화처리하여 메틸 4-(4'-아미노-3'-메톡시-1,1'-비페닐-4-일)-2,2-디메틸-4-옥소부타노에이트 (410 mg, 67％)를 수득하였다.
Figure 112005064221183-PCT00147
중간체 S
에틸 4-(4'-아미노-3- 메틸 -1,1'-비페닐-4-일)-4-옥소-2-(2- 페닐에틸 ) 부타노 에이트
Figure 112005064221183-PCT00148
4-아세틸-3- 메틸페닐 트리플루오로메탄술포네이트
Figure 112005064221183-PCT00149
단계 1. 디클로로메탄 (100 mL) 중 1-(4-히드록시-2-메틸페닐)에타논 (22.1 g, 0.147　mol) 및 피리딘 (40.0 mL, 0.500 mol)의 냉각된 용액 (0-5 ℃)에 트리플루오로메탄술폰산 무수물 (35.0 mL, 0.207 mol)을 서서히 첨가하였다. 첨가를 완료한 후에, 빙욕조를 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 물 (50 mL)을 첨가하여 층을 분리하였다. 유기 층을 물 (2 x 20 mL) 및 0.5 N 수성 HCl로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (바이오테이지 플래쉬 75, 10/90 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 4-아세틸-3-메틸페닐 트리플루오로메탄술포네이트 (40.83 g, 90％ 수율)를 담황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112005064221183-PCT00150
1-(3- 메틸 -4'-니트로-1,1'-비페닐-4-일)에타논
Figure 112005064221183-PCT00151
단계 2. 4-아세틸-3-메틸페닐 트리플루오로메탄술포네이트 (6.90 g, 24.0 mmol), 4-니트로페닐보론산 (3.80 g, 24 mmol), 2 N 수성 탄산나트륨 (88.0 mL), 디옥산 (88.0 mL) 및 톨루엔 (296 mL)의 혼합물을 아르곤으로 30분 동안 퍼징한 다음 [1,1'-비스(디페닐포스피노)-페로센]디클로로 팔라듐(II) (디클로로메탄과의 1:1 착물, 1.90 g, 2.30 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 85 ℃에서 밤새 교반하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 물 (2 x 50 mL)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축하여 암갈색 오일을 수득하였다. 상기 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (7％ 내지 20％의 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 1-(3-메틸-4'-니트로-1,1'-비페닐-4-일)에타논 (6.12 g, 99％ 수율)을 담황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112005064221183-PCT00152
2- 브로모 -1-(3- 메틸 -4'-니트로-1,1'-비페닐-4-일)에타논
Figure 112005064221183-PCT00153
단계 3. 1-(3-메틸-4'-니트로-1,1'-비페닐-4-일)에타논 (5.66 g, 22 mmol), 삼브롬화피리듐 (10.63 g, 33.0 mmol) 및 빙초산 (60 mL)의 혼합물을 110 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0 내지 5 ℃로 냉각시키고, 침전물을 여과하여 수집하고, 소량의 물, 에탄올 및 디에틸 에테르로 세척하였다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (5:95 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 2-브로모-1-(3-메틸-4'-니트로-1,1'-비페닐-4-일)에타논 (4.33 g, 59％ 수율)을 담황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112005064221183-PCT00154
디에틸 2-[2-(3- 메틸 -4'-니트로-1,1'-비페닐-4-일)-2- 옥소에틸 ]-2-(2- 페닐에틸 ) 말로네이트
Figure 112005064221183-PCT00155
단계 4. 무수 테트라히드로푸란 (30 mL) 중 95％ 수소화나트륨 (3.53 g, 13.0 mmol)의 냉각된 (0 내지 5 ℃) 현탁액에 디에틸 2-페닐에틸말로네이트 (3.53 g, 13 mmol)를 서서히 첨가하였다. 빙욕조를 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 45분 동안 교반하였다. 무수 테트라히드로푸란 (50 mL) 중 2-브로모-1-(3-메틸-4'-니트로-1,1'-비페닐-4-일)에타논 (4.06 g, 12.0 mmol)의 용액을 서서히 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 약 70시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 (80 mL) 및 물 (20 mL)을 첨가하여 층을 분리하였다. 유기 층을 물 (2 x 30 mL)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축하여 암갈색 오일을 수득하였다. 상기 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (10:90 에틸 아세테이트/헥산)로 정 제하여 디에틸 2-[2-(3-메틸-4'-니트로-1,1'-비페닐-4-일)-2-옥소에틸]-2-(2-페닐에틸) 말로네이트 (5.30 g, 82％ 수율)를 담황색 오일로서 수득하였다 .
Figure 112005064221183-PCT00156
에틸 4-(3- 메틸 -4'-니트로-1,1'-비페닐-4-일)-4-옥소-2-(2- 페닐에틸 ) 부타노에이트 .
Figure 112005064221183-PCT00157
단계 5. 디에틸 2-[2-(3-메틸-4'-니트로-1,1'-비페닐-4-일)-2-옥소에틸]-2-(2-페닐에틸) 말로네이트 (4.87 g, 9.41 mmol), 1 N 수성 수산화나트륨 (10.4 mL, 10.40 mmol), 에탄올 (10 mL) 및 아세톤 (10 mL)의 혼합물을 50 ℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 잔사를 디메톡시에탄 (20 mL) 중에 용해시키고, 80 ℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 잔사를 에틸 아세테이트 (30 mL) 중에 용해시켰다. 용액을 물 (2 x 5 mL)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. 수득한 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (10:90 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 에틸 4-(3-메틸-4'-니트로-1,1'-비페닐-4-일)-4-옥소-2-(2-페닐에틸)부타노에이트 (3.53 g, 99％ 수율)를 담황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112005064221183-PCT00158
에틸 4-(4'-아미노-3- 메틸 -1,1'-비페닐-4-일)-4-옥소-2-(2- 페닐에틸 ) 부타노 에이트
Figure 112005064221183-PCT00159
단계 6. 에틸 4-(3-메틸-4'-니트로-1,1'-비페닐-4-일)-4-옥소-2-(2-페닐에틸)부타노에이트 (3.40 g, 7.60 mmol), 철분 (4.20 g, 76.00 mmol), 2 N 수성 염산 (3.80 mL, 7.60　mmol) 및 85/15 에탄올/물 (100 mL)의 혼합물을 환류에서 2.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트(등록상표) 패드를 통해 여과하고, 농축하여 에틸 4-(4'-아미노-3-메틸-1,1'-비페닐-4-일)-4-옥소-2-(2-페닐에틸)부타노에이트 (2.94 g, 93％ 수율)를 담갈색 고체로서 수득하였다.
Figure 112005064221183-PCT00160
중간체 T
3-(4'-아미노-비페닐-4-카르보닐)- 시클로헥산카르복실산 메틸 에스테르
Figure 112005064221183-PCT00161
3-(4-브로모벤조일)- 시클로헥산카르복실산 메틸 에스테르
Figure 112005064221183-PCT00162
단계 1. 메탄올 (20 mL) 중 트랜스-3-(4-브로모벤조일)시클로헥산-1-카르복 실산 (500 mg, 1.61　mmol, 미국 네브라스카주 린콜른 소재의 리에케 메탈즈 인크.(Rieke Metals Inc)) 및 2,2-디메톡시프로판 (669 mg, 6.43 mmol)의 용액에 디옥산 중 4 M HCl 5 방울을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 50 ℃에서 밤새 가열하였다. 용매를 회전 증발에 의해 제거하여 생성물 3-(4-브로모벤조일)-시클로헥산카르복실산 메틸 에스테르 (500 mg, 수율 95.7％)를 갈색 오일로서 수득하였다.
Figure 112005064221183-PCT00163
3-(4'-아미노-비페닐-4-카르보닐)- 시클로헥산카르복실산 메틸 에스테르
Figure 112005064221183-PCT00164
단계 2. 톨루엔 (40 mL) 및 디옥산 (10　mL) 중 3-(4-브로모벤조일)-시클로헥산카르복실산 메틸 에스테르 (500 mg, 1.54　mmol) 및 4-아미노페닐 보론산 (252 mg, 1.85 mmol)의 용액에 2 N 수성 Na2CO3 (10 mL)을 첨가하고, 혼합물을 아르곤 흐름으로 45분 동안 버블링시켜 탈기하였다. (1,1-비스(디페닐포스피노)페로센)-디클로로팔라듐 (63 mg, 0.08　mmol)을 혼합물에 첨가하였으며, 이어서 이를 80 ℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이어서 셀라이트(등록상표) 패드를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 세정하였다. 유기 층을 분리하고, 물 및 염수로 세척하고, 건조시켰다 (Na2SO4). 용매를 회전 증발로 제거하고, 바이오테이지 쿼드UV 플래쉬 크로마토그래피 시스템 (용출액: 3:1 헥산/EtOAc)을 이용하여 고체 잔사를 정제하였다. 생성물 3-(4'-아미노-비페닐-4-카르보닐)-시클로헥산카르복실산 메틸 에스테르 (200 mg, 수율 38.5％)를 갈색 고체로서 수득하였다.
Figure 112005064221183-PCT00165
화학식 VII 화합물의 제조
중간체 U
2- 클로로 -6-( 트리플루오로메틸 )-1,3- 벤조티아졸
Figure 112005064221183-PCT00166
콘덴서를 장착한 3구 플라스크에서, 아세토니트릴 (5 mL) 중 구리 II 클로라이드 (370 mg, 2.75　mmol)의 현탁액을 tert-부틸 니트라이트 (0.41 m1,3.44 mmol)로 처리하고, 실온에서 10분 동안 교반하였다. 이어서, 아세토니트릴 (1 mL) 중 2-아미노-6-트리플루오로메틸벤즈티아졸 (500 mg, 2.29 mmol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 65 ℃에서 30분 동안 가열하고, 이어서 냉각시키고, 과량의 1 N 염산 수용액으로 희석하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 분리하고, 건조시키고 (MgSO4), 감압하에서 농축하였다. 오렌지색 반고체 (501 mg, 92％)를 수득하여 추가 정제없이 사용하였다.
Figure 112005064221183-PCT00167
중간체 V
2- 클로로 -4- 메틸 -1,3- 벤조티아졸
Figure 112005064221183-PCT00168
아세토니트릴 (100 mL) 중 구리 클로라이드 (II) (1.96 g, 14.61 mmol) 및 트리(에틸렌 글리콜) 디메틸 에테르 (6 mL)를 함유한 용액에 이소아밀 니트라이트 (2.14 g, 18.27 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 상기 현탁액에 트리(에틸렌 글리콜) 디메틸 에테르 (10 mL) 중 2-아미노-4-메틸벤조티아졸 (2.0 g, 12.18 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하고, 이어서 50 ℃에서 2.5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이어서 냉각 수성 6 M HCl (400 mL)에 조심스럽게 부었다. 용액을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 HCl (1.0 M), 물 및 염수로 세척하고, 여과하고, 진공하에서 농축하였다. 헥산 중 5％ 에틸 아세테이트를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피 (바이오테이지 플래쉬 40 M)로 잔사를 정제하여 2-클로로-4-메틸-1,3-벤조티아졸 (1.6 g, 71％)을 수득하였다.
Figure 112005064221183-PCT00169
중간체 W
2- 클로로 -4,6- 디플루오로 -1,3- 벤조티아졸
Figure 112005064221183-PCT00170
아세토니트릴 (50 mL) 중 구리 클로라이드 (II) (0.87 g, 6.45 mmol) 및 트리(에틸렌 글리콜) 디메틸 에테르 (3 mL)를 함유한 용액에 이소아밀 니트라이트 (0.94 g, 8.06 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 상기 현탁액에 트리(에틸렌 글리콜) 디메틸 에테르 (5　mL) 중 4,6-디플루오로-1,3-벤조티아졸-2-아민 (1.0 g, 5.37 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하고, 이어서 50 ℃에서 2.5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이어서 냉각 수성 6 M HCl (200 mL)에 조심스럽게 부었다. 용액을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 HCl (1.0 M), 물 및 염수로 세척하고, 여과하고, 농축하여 2-클로로-4,6-디플루오로-1,3-벤조티아졸 (1.1 g, 99％)을 수득하였다.
Figure 112005064221183-PCT00171
중간체 X
2- 클로로 -6- 트리플루오로메톡시 -1,3- 벤조티아졸
Figure 112005064221183-PCT00172
아세토니트릴 (150 mL) 중 무수 구리 (II) 클로라이드 (3.44 g, 25.62 mmol) 및 트리(에틸렌 글리콜) 디메틸 에테르 (10 g)를 함유한 용액에 이소아밀 니트라 이트 (4.5 mL, 32.02　mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤하에 실온에서 30분 동안 교반하였다. 상기 현탁액에 6-트리플루오로메톡시-1,3-벤조티아졸-2-일아민 (5 g, 21.35 mmol) 및 트리(에틸렌 글리콜) 디메틸 에테르 (10 g)를 함유한 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하고, 이어서 50 ℃에서 3시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 수성 6 N HCl에 조심스럽게 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 1N 수성 HCl 및 염수로 세척하고, 감압하에서 농축하여 목적하는 화합물을 거의 정량적 수율로 수득하였으며, 이를 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
중간체 Y
2- 클로로 -5,7- 디플루오로 -1,3-벤조 티아졸
Figure 112005064221183-PCT00173
N-(3,5- 디플루오로페닐 ) 티오우레아
Figure 112005064221183-PCT00174
단계 1. 벤조일 클로라이드 (5.44 g, 38.73 mmol)를 30 ℃에서 아세톤 (80 mL) 중 티오시안산암모늄 (3.83 g, 50.35 mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 환류에서 30분 동안 교반하고, 이어서 50 ℃에서 냉각시키고, 아세톤 (10　mL) 중 3,5-디플루오로아닐린 (5.00 g, 38.73 mmol)의 용액을 한번에 첨가하였다. 혼합물을 환류에서 30분 동안 교반하였다. 물 (65 mL) 중 NaOH (5.42 g, 135.54 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 환류에서 20분 동안 교반하고, 이어서 20 ℃로 냉각시켰다. 진한 HCl을 첨가하여 산성도를 pH = 5로 조정하고, 이어서 진한 수산화암모늄을 첨가하여 혼합물을 약 알칼리로 조정하였다. 30분 후에, 혼합물을 10 ℃로 냉각시키고, EtOAc로 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 여과하고, 농축하여 N-(3,5-디플루오로페닐)티오우레아 (3.52 g, 48％)를 수득하였다.
Figure 112005064221183-PCT00175
5,7- 디플루오로 -1,3- 벤조티아졸 -2-아민
Figure 112005064221183-PCT00176
단계 2. DCE (95 mL) 중 N-(3,5-디플루오로페닐) 티오우레아 (3.40 g, 18.07 mmol)의 현탁액에 DCE (5 mL) 중 브롬 용액을 30 ℃ 이하에서 첨가하였다. 혼합물을 환류에서 2.5시간 동안 가열하고, 이어서 10 ℃로 냉각시키고, 형성된 침전물을 여과하여 수집하고, DCE로 세척하였다. 고체를 물 (200 mL)과 함께 교반한고, 진한 수산화암모늄으로 처리하여 염기화하고, 여과하고, 진공 오븐에서 건조시켜 5,7-디플루오로-1,3-벤조티아졸-2-아민 (3.05 g, 90％)을 수득하였다.
Figure 112005064221183-PCT00177
2- 클로로 -5,7- 디플루오로 -1,3- 벤조티아졸
Figure 112005064221183-PCT00178
단계 3. 아세토니트릴 (60 mL) 중 구리 클로라이드 (II) (0.89 g, 6.64 mmol) 및 트리(에틸렌 글리콜) 디메틸 에테르 (6 mL)를 함유한 용액에 이소아밀 니트라이트 (0.97 g, 8.30 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 상기 현탁액에 트리(에틸렌 글리콜) 디메틸 에테르 (20　mL) 및 아세토니트릴 (30 mL) 중 5,7-디플루오로-1,3-벤조티아졸-2-아민 (1.03 g, 5.53 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하고, 50 ℃에서 2.5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이어서 냉각 수성 6　M HCl (400　mL)에 조심스럽게 부었다. 용액을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 HCl (1.0 M), 물 및 염수로 세척하고, 여과하고, 농축하였다. 헥산 중 5％ 에틸 아세테이트를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피 (바이오테이지 플래쉬 40 M)로 잔사를 정제하여 2-클로로-5,7-디플루오로-1,3-벤조티아졸 (0.55 g, 48％)을 수득하였다.
Figure 112005064221183-PCT00179
상기 기재된 절차와 유사한 방식으로 추가의 2-클로로-1,3-벤조티아졸을
(a) 2-클로로-6-에톡시-1,3-벤조티아졸 (LC-MS m/z 214.2 (MH+), 체류 시간 3.09분);
(b) 2-클로로-6-플루오로-1,3-벤조티아졸 (HPLC 체류 시간 2.85분);
(c) 2-클로로-6-메틸-1,3-벤조티아졸 (LC-MS m/z 184.2 (MH+), 체류 시간 3.09분);
(d) 2-클로로-5,7-디메틸-1,3-벤조티아졸 (LC-MS m/z 198.1 (MH+), 체류 시간 3.36분);
(e) 2-클로로-5,6-디메틸-1,3-벤조티아졸 (LC-MS m/z 198.2 (MH+), 체류 시간 3.34분);
(f) 2-클로로-6-메틸술포닐-1,3-벤조티아졸 (HPLC 체류 시간 2.18분); 및
(g) 2-클로로-5,7-디플루오로-1,3-벤조티아졸 (TLC Rf 0.65, 헥산 중 40％ EtOAc)
과 같은 상응하는 2-아미노-1,3-벤조티아졸로부터 제조하였다.
특정한 경우에, 필수 2-아미노-1,3-벤조티아졸은 N-(3,5-디플루오로페닐) 티오우레아 및 5,7-디플루오로-1,3-벤조티아졸-2-아민의 제조에 대해 상기 기재된 바와 같이 상응하는 티오우레아로부터 제조할 수 있었다.
중간체 Z
2- 클로로 -5- 플루오로 -1,3- 벤조티아졸
Figure 112005064221183-PCT00180
술푸릴 클로라이드 (50 μL, 0.65 mmol)를 5-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-티올 (100　mg, 0.54 mmol)에 순전하게 첨가하였다. 혼합물을 주변 온도에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 60 ℃에서 30분 동안 가열하였다. 생성된 용액을 실온으로 냉각시키고, 얼음에 부었다. 표제 화합물을 여과하여 수집하고, 물로 세척하고, 진공하에서 건조시켰다. 수득한 고체를 추가의 정제없이 사용하였다; LC-MS m/z 188.1 (MH+), 체류 시간 3.27분.
중간체 AA
2- 클로로 -5-( 트리플루오로메틸 )벤조 티아졸
Figure 112005064221183-PCT00181
2- 메르캅토 -5-( 트리플루오로메틸 ) 벤조티아졸
Figure 112005064221183-PCT00182
단계 1. 수소화나트륨 (0.98g, 40.91 mmol)과 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르 (25 mL)의 혼합물에 2-클로로-5-(트리플루오로메틸)아닐린 (5.00 g, 25.57 mmol)을 질소 분위기 하에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 이어서 이황화탄소 (3.89 g, 51.13 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 140 ℃에서 6시간 동안 가열하였다. 용액을 실온으로 냉각시킨 후에, 진한 HCl을 첨가하자 생성물이 침전되어 여과하여 수집하고, 이소프로필 에테르로부터 재결정화함으로써 2-메르캅토-5-(트리플루오로메틸)벤조티아졸 (2.65 g, 44％)을 수득하였다.
Figure 112005064221183-PCT00183
2- 클로로 -5-( 트리플루오로메틸 ) 벤조티아졸
Figure 112005064221183-PCT00184
단계 2. 술푸릴 클로라이드 (9.09 g, 67.33 mmol)를 교반하면서 2-메르캅토-5-(트리플루오로메틸)벤조티아졸 (2.64 g, 11.22 mmol)에 5분의 기간에 걸쳐 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 약 1시간 동안 정치시켰다. 빙수를 교반하면서 반응 혼합물에 첨가하여 잉여량의 술푸릴 클로라이드를 분해시키고, 이어서 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물 (3x) 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축하였다. 생성된 고체를 EtOAc 중에 용해시키고, EtOAc로 용출시키는 짧은 실리카-겔 컬럼을 통해 여과하여 2-클로로-5-(트리플루오로메틸)벤조티아졸 (2.50 g, 94％)을 수득하였다.
Figure 112005064221183-PCT00185
중간체 BB
2- 클로로 -6-( 트리플루오로메틸 ) 벤조티아졸
Figure 112005064221183-PCT00186
2- 메르캅토 -6-( 트리플루오로메틸 ) 벤조티아졸
Figure 112005064221183-PCT00187
단계 1. 무수 DMF 75 mL 중 2-클로로-4-트리플루오로메틸아닐린 (15.0 g, 76.7 mmol)과 O-에틸 디티오탄산칼륨 (29.5 g, 184.1 mmol)의 혼합물을 질소 분위기 하에 130 ℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이어서 1　N HCl 용액 (200 mL)을 교반하면서 첨가하자 침전이 유도되었다. 혼합물을 30분 동안 교반한 후에, 고체 침전물을 여과하여 수집하고, 물로 세정하였다. 여과 케이크를 EtOAc 100 mL 중에 용해시키고, 용액을 Na2SO4로 건조시켰다. EtOAc를 회전 증발로 제거하고, 잔사를 진공하에서 건조시켜 목적하는 생성물 (18.0 g, 99％)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112005064221183-PCT00188
2- 클로로 -6-( 트리플루오로메틸 ) 벤조티아졸
Figure 112005064221183-PCT00189
단계 2. 술푸릴 클로라이드 (40 mL)를 2-메르캅토-6-(트리플루오로메틸)벤조티아졸 (18.0 g, 76.7 mmol)에 질소 분위기 하에 20 ℃ 미만에서 교반하면서 첨가하고, 이어서 현탁액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 교반하면서 빙수에 부었다. 침전물이 형성되었고, 교반을 2시간 동안 지속하였다. 고체 침전물을 여과하고, 물로 세정하였다. 습윤 여과 케이크를 EtOAc 100 mL 중에 용해시키고, 용액을 물 100 mL 및 포화 NaHCO3 수용액 50 mL로 세척하고, 이어서 Na2SO4로 건조시켰다. EtOAc를 회전 증발로 제거하고, 잔사를 진공하에서 건조시켜 목적하는 생성물 (16.5 g, 91％)을 담황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112005064221183-PCT00190
상기 기재된 절차와 유사한 방식으로 추가의 2-클로로-1,3-벤조티아졸을 상응하는 2-메르캅토-1,3-벤조티아졸, 예컨대 2-클로로-5-플루오로-1,3-벤조티아졸 (LC-MS m/z 188.1 (MH+), 체류 시간 3.27분)로부터 제조하였다. 추가의 2-클로로-1,3-벤조티아졸, 예컨대 2-클로로-벤조티아졸, 2,6-디클로로벤조티아졸, 2,4-디클로로벤조티아졸, 2-클로로-6-메톡시-1,3-벤조티아졸, 2-클로로-5-메톡시-1,3-벤조티아졸, 및 2-클로로-6-니트로-1,3-벤조티아졸은 상업적으로 입수가능하였다. 몇몇의 2-브로모-티아졸, 예컨대 2-브로모-티아졸 및 2-브로모-5-니트로-티아졸은 상업적으로 입수가능하였다.
중간체 CC
5- 클로로 -2- 메탄술포닐벤조티아졸
Figure 112005064221183-PCT00191
5- 클로로 -2- 메틸술파닐 - 벤조티아졸
Figure 112005064221183-PCT00192
단계 1. 무수 테트라히드로푸란 (20　mL) 중 5-클로로벤조티아졸-2-티올 (1.00 g, 4.96 mmol)에 분말 탄산칼륨 (1.37 g, 9.92 mmol)을 고체로 첨가하였다. 이어서, 요오도메탄 (0.62　mL, 1.41 g, 9.92 mmol)을 혼합물에 빠르게 교반하면서 순전하게 첨가하였다. 18시간 동안 교반한 후에, 고체를 여과하여 제거하였다. 여액을 진공하에서 농축하여 표제 화합물 (1.0 g, 93％)을 왁스성 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112005064221183-PCT00193
5- 클로로 -2- 메탄술포닐벤조티아졸
Figure 112005064221183-PCT00194
단계 2. 디클로로메탄 (25 mL) 중 5-클로로-2-메틸술파닐-벤조티아졸 (1.00 g, 4.64 mmol)의 0 ℃ 용액에 3-클로로퍼옥시벤조산 (50％, 3.20 g, 9.27 mmol)을 첨가하였다. 용액을 실온에서 24시간 동안 교반하고, 포화 Na2S2O5 수용액을 첨가하여 임의의 미반응 과산을 분해하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 포화 중탄산나트륨 수용액 및 염수로 세척하고, 이어서 건조시키고 (MgSO4), 황색 고체로 감압하에서 농축하였다. 조 고체를 헥산으로 연화처리하고, 여과하여 수집하고, 공기-건조시켜 표제 화합물 (0.96 g, 83％)을 담황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112005064221183-PCT00195
중간체 DD
6- 메틸 -2-( 메틸술포닐 )-1,3- 벤족사졸
Figure 112005064221183-PCT00196
6- 메틸 -1,3- 벤족사졸 -2(3H)- 티온
Figure 112005064221183-PCT00197
단계 1. 피리딘 (10 mL) 중 6-아미노-m-크레졸 (593.7 mg, 4.82 mmol)과 칼륨 O-에틸 크산테이트 (850　mg, 5.30 mmol)의 혼합물을 교반하고, 2시간 동안 가열 환류하였다. 이를 실온으로 냉각시키고, 빙수 (40 mL)와 진한 HCl (4 mL)의 혼합물에 부었다. 고체를 수집하고, 물로 세척하고, 후드에서 밤새 건조시키고, 이어서 45 ℃의 진공 오븐에서 3시간 동안 건조시켰다. 생성물 6-메틸-1,3-벤족사졸-2(3H)-티온 (735 mg, 수율 92.3％)을 베이지색 분말로서 수득하였다.
Figure 112005064221183-PCT00198
6- 메틸 -2-( 메틸술파닐 )-1,3- 벤족사졸
Figure 112005064221183-PCT00199
단계 2. 6-메틸-1,3-벤족사졸-2(3H)-티온 (375 mg, 2.27 mmol)을 THF (2.0　mL) 중에 용해시키고, 요오도메탄 (1610.8 mg, 11.35 mmol) 및 탄산칼륨 (627.36 mg, 4.54 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 밤새 격렬하게 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 고체를 추가의 THF로 세정하였다. 여액 을 황색 고체로 진공하에서 농축하였다. 고체를 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 농축하였다. 고체를 50 ℃의 오븐에서 1시간 동안 건조시켰다. 생성물 6-메틸-2-(메틸술파닐)-1,3-벤족사졸 (145 mg, 35.6％)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112005064221183-PCT00200
6- 메틸 -2-( 메틸술포닐 )-1,3- 벤족사졸
Figure 112005064221183-PCT00201
단계 3. meta-클로로퍼옥시벤조산 (1.37 g, 6.14 mmol)을 디클로로메탄 (20 mL) 중 6-메틸-2-(메틸술파닐)-1,3-벤족사졸 (500 mg, 2.79 mmol)의 용액에 0 ℃에서 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온시키고, 실온에서 총 48시간 동안 교반하였다. 반응물을 분리 깔때기로 옮기고, 포화 수성 NaHCO3 (3 x 5 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 가열하지 않고 농축하였다. 생성물 6-메틸-2-(메틸술포닐)-1,3-벤족사졸 (200 mg, 33.9％)을 담황색 고체로서 수득하였다. GC-MS 체류 시간 10.53분, m/z 211 (MH+).
상기 실시예와 유사한 방식으로, 하기 2-(메틸술포닐)-1,3-벤족사졸을 제조하였다:
(a) 6-클로로-2-(메틸술포닐)-1,3-벤족사졸;
(b) 6-메톡시-2-(메틸술포닐)-1,3-벤족사졸;
(c) 5-메틸-2-(메틸술포닐)-1,3-벤족사졸;
(d) 4-메틸-2-(메틸술포닐)-1,3-벤족사졸;
(e) 2-(메틸술포닐)-5,6,7,8-테트라히드로나프토[2,3-d][1,3]옥사졸;
(f) 5-플루오로-2-(메틸술포닐)-1,3-벤족사졸;
(g) 6-플루오로-2-(메틸술포닐)-1,3-벤족사졸;
(h) 5-이소프로필-2-(메틸술포닐)-1,3-벤족사졸;
(i) 5-n-프로필-2-(메틸술포닐)-1,3-벤족사졸; 및
(j) 5,6-디메틸-2-(메틸술포닐)-1,3-벤족사졸.
중간체 EE
2- 클로로 -5,6- 디플루오로 -1H- 벤즈이미다졸
Figure 112005064221183-PCT00202
5,6- 디플루오로 -1H- 벤즈이미다졸 -2-아민
Figure 112005064221183-PCT00203
단계 1. 이용한 절차는 문헌 [J. Med. Chem. 40:811-818, 1997]에 기록되어 있는 절차와 유사하였다. 물 (5 mL) 중 1,2-디아미노-4,5-디플루오로벤젠 (500 mg, 3.47 mmol)의 용액을 0 ℃로 냉각시키고, 이어서 시아노겐 브로마이드 (0.83 mL, 4.16 mmol, 아세토니트릴 중 5 M) 및 고체 중탄산나트륨 (583 mg, 6.94 mmol) 의 용액으로 처리하였다. 용액을 실온에서 밤새 교반하고, 이어서 진공하에서 농축하였다. 암색 잔사를 에탄올 중에 현탁시키고, 환류에서 15분 동안 가열하였다. 고온 현탁액을 여과하고, 고온 에탄올로 세정하고, 여액을 진공하에서 농축하여 5,6-디플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-아민 (580 mg, 59％)을 수득하였으며, 이를 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
Figure 112005064221183-PCT00204
2- 클로로 -5,6- 디플루오로 -1H- 벤즈이미다졸
Figure 112005064221183-PCT00205
단계 2. 이용한 절차는 문헌 [J. Med. Chem. 40:811-818, 1997]에 기록되어 있는 절차와 유사하였다. 아세톤 (20 mL) 중 구리(II) 클로라이드 (795 mg, 5.91 mmol)의 혼합물에 tert-부틸 니트라이트 (0.53　mL, 4.43 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하고, 이어서 5,6-디플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-아민 (500 mg, 2.96 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 환류에서 2시간 동안 가열하였다(매 0.5시간 마다 추가 분량의 tert-부틸 니트라이트를 첨가하면서). 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 2 N HCl로 처리하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에서 농축하여 2-클로로-5,6-디플루오로-1H-벤즈이미다졸 (580 mg, 73％)을 수득하였으며, 이를 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
Figure 112005064221183-PCT00206
특정 2-클로로벤즈이미다졸, 예컨대 2-클로로벤즈이미다졸 및 2-클로로-5-메톡시벤즈이미다졸은 상업적으로 입수가능하였다.
화학식 (IX)의 화합물의 제조
중간체 FF
N-(4- 브로모페닐 )-6-( 트리플루오로메틸 )-1H- 벤즈이미다졸 -2-아민
Figure 112005064221183-PCT00207
1,2-디아미노-5-트리플루오로메틸벤젠 (0.25 g, 1.42 mmol)을 톨루엔 (5 mL) 으로 희석하고, 4-브로모페닐이소티오시아네이트 (0.30 g, 1.42 mmol)로 처리하였다. 암색 용액을 100 ℃에서 15분 동안 교반하고, 이어서 1,3-디시클로헥실카르보디이미드 (0.44 g, 2.13 mmol)로 처리하였다. 반응물을 100 ℃에서 5시간 동안 유지하였다. 반응물을 농축하고, 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 유기 층을 분리하고, 건조시키고 (MgSO4), 감압하에서 농축하였다. 9:1 헥산/에틸 아세테이트 내지 100％ 에틸 아세테이트의 구배로 용출시키는 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피하여 암갈색 오일을 정제하였다. 표제 화합물 (0.50　g, 30％)을 밝은 분홍색 고체로서 수득하였다.
Figure 112005064221183-PCT00208
중간체 GG
N-(4- 브로모 -2- 플루오로페닐 -N-[5-( 트리플루오로메틸 )-1H- 벤즈이미다졸 -2-일]아민
Figure 112005064221183-PCT00209
1,2-디아미노-5-트리플루오로메틸벤젠 (0.50 g, 2.84 mmol)을 디클로로메탄 (5 mL)으로 희석하고, 4-브로모-2-플루오로-페닐이소티오시아네이트 (0.66 g, 2.84 mmol)로 처리하였다. 암색 용액을 45 ℃에서 15분 동안 교반하고, 이어서 1,3-디시클로헥실카르보디이미드 (0.44 g, 2.13 mmol)를 한번에 첨가하였다. 반응물을 45 ℃의 오일 욕조에서 밤새 가열하고, 이어서 냉각시키고, 감압하에서 농축하였다. 암색 잔사를 에틸 아세테이트로 희석하고, 유기 층을 물로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고 (MgSO4), 진공하에서 농축하였다. 9:1 헥산/에틸 아세테이트 내지 100％ 에틸 아세테이트의 구배로 용출하는 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 생성된 암갈색 오일을 정제하였다. 표제 화합물 (0.60 g, 57％)을 밝은 분홍색 고체로서 수집하였다.
Figure 112005064221183-PCT00210
중간체 HH
N-(4- 요오도페닐 )-6- 메틸 -1,3- 벤조티아졸 -2-아민
Figure 112005064221183-PCT00211
N-(4- 요오도페닐 )-N'-(4- 메틸페닐 ) 티오우레아
Figure 112005064221183-PCT00212
단계 1. EtOH 중 p-톨릴 티오시아네이트 (0.65 g, 4.35 mmol) 및 p-요오도-아닐린 (1.00 g, 4.57　mmol)의 용액을 환류에서 3시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 EtOH로 희석하고, 침전물을 여과하여 수집하고, EtOH 및 에테르로 세척하고, 진공 오븐에서 건조시켜 N-(4-요오도페닐)-N'-(4-메틸페닐) 티오우레아 (1.32 g, 90％ 순도, 74％ 수율)를 수득하였다.
Figure 112005064221183-PCT00213
N-(4- 요오도페닐 )-6- 메틸 -1,3- 벤조티아졸 -2-아민
Figure 112005064221183-PCT00214
단계 2. 클로로포름 (23 mL) 중 N-(4-요오도페닐)-N'-(4-메틸페닐) 티오우레아 (0.62 g, 4.68 mmol)의 현탁액을 클로로포름 (1　mL) 중 브롬 (2.65 g, 16.59 mmol) 용액으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하고, 이어서 50 ℃에서 5분 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 냉각시키고, 오렌지색이 사라질 때까지 아황산으로 처리하였다. 진한 수산화 암모늄을 처리하여 반응 혼합물을 중화시켰다. 이어서, 추가의 클로로포름을 첨가하여 침전물을 용해시켰다. 층을 분리하고, 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 N-(4-요오도페닐)-6-메틸-1,3-벤조티아졸-2-아민 (0.6 g, 97％)을 수득하였다.
Figure 112005064221183-PCT00215
중간체 II
N -(4- 브로모 -2- 플루오로페닐 )-4- 메틸 -1,3-벤조티아졸-2-아민
Figure 112005064221183-PCT00216
n-BuOH (8 mL) 중 2-클로로-4-메틸-1,3-벤조티아졸 (0.25 g, 1.36 mmol)의 용액에 4-브로모-2-플루오로아닐린 (0.52 g, 2.72 mmol) 및 HCl (디옥산 중 4.0 M, 0.5 mL)을 첨가하였다. 반응물을 90 ℃에서 밤새 가열하였다. 용매를 회전 증발에 의해 제거하고, 1 N 수성 HCl을 첨가하였다. 수성 층을 분리하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 상을 1 N 수성 HCl 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축하였다. 잔사를 MeOH 중에 용해시키고, 침전물을 여과하여 수집하고, MeOH로 세척하고, 진공 오븐에서 건조시켜 N-(4-브로모-2-플루 오로페닐)-4-메틸-1,3-벤조티아졸-2-아민 (0.41 g, 89％)을 수득하였다.
Figure 112005064221183-PCT00217
중간체 JJ
N -(4- 브로모 -2- 플루오로페닐 )- N -(6- 트리플루오로메톡시 -1,3-벤조티아졸-2-일)-아민
Figure 112005064221183-PCT00218
250-mL의 환저 플라스크에서, 2-클로로-6-트리플루오로메톡시-1,3-벤조티아졸 (5.36 g, 21.14　mmol)과 4-브로모-2-플루오로아닐린 (4.82 g, 25.36 mmol)을 디옥산 중 1％ 4.0 M HCl을 함유한 n-부탄올 100 mL 중에서 합하고, 90 ℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 에틸 아세테이트 (50 mL)을 첨가하고, 초음파 욕조에서 30분 동안 상기 플라스크를 부유시킴으로써 혼합물을 초음파처리하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 감압하에서 농축하였다. 아세토니트릴 (50 mL)을 혼합물에 첨가하였으며, 이어서 이를 30분 동안 초음파처리하고, 이어서 여과하여 생성물 (5 g, 58％)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112005064221183-PCT00219
중간체 KK
N -(4- 브로모 -2- 플루오로페닐 )- N -(6- 플루오로 -1,3- 벤조티아졸 -2-일)-아민
Figure 112005064221183-PCT00220
N-(4-브로모-2-플루오로페닐)-4-메틸-1,3-벤조티아졸-2-아민 및 N-(4-브로모-2-플루오로페닐)-N-(6-트리플루오로메톡시-1,3-벤조티아졸-2-일)-아민의 제조에 대해 상기 기재된 방식과 유사한 방식으로 2-클로로-6-플루오로-1,3-벤조티아졸 및 2-플루오로-4-브로모아닐린을 사용하여 목적하는 생성물 (78％ 수율)을 백색 고체로서 제조하였다.
Figure 112005064221183-PCT00221
상기 기재된 절차와 유사한 방식으로 하기 N-(4-브로모페닐)-N-(1,3-벤조티아졸-2-일)-아민을 적합한 4-브로모아닐린 및 2-클로로-1,3-벤조티아졸로부터 제조하였다:
(a) N-(4-브로모페닐)-N-(5-트리플루오로메틸-1,3-벤조티아졸-2-일)-아민
(LC-MS m/z 373.0 (MH+), 체류 시간 3.92분);
(b) N-(4-브로모-2-플루오로페닐)-N-(5-트리플루오로메틸-1,3-벤조티아졸-2-일)-아민
(LC-MS m/z 391.0 (MH+), 체류 시간 4.04분 (방법 2));
(c) N-(4-브로모-2-플루오로페닐)-N-(6-트리플루오로메틸-1,3-벤조티아졸-2-일)-아민
(LC-MS m/z 391.0 (MH+), 체류 시간 3.95분);
(d) N-(4-브로모-2-플루오로페닐)-N-(5,7-디메틸-1,3-벤조티아졸-2-일)-아민
(LC-MS m/z 353.1 (MH+), 체류 시간 4.09분);
(e) N-(4-브로모-2-플루오로페닐)-N-(5,7-디플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일)-아민
(LC-MS m/z 359.1 (MH+), 체류 시간 3.86분);
(f) N-(4-브로모-2-플루오로페닐)-N-(6-메톡시-1,3-벤조티아졸-2-일)-아민
(LC-MS m/z 353.2 (MH+), 체류 시간 3.55분);
(g) N-(4-브로모-2-플루오로페닐)-N-(1,3-벤조티아졸-2-일)-아민
(LC-MS m/z 323.1 (MH+), 체류 시간 3.55분);
(h) N-(4-브로모페닐)-N-(6-이소프로필-1,3-벤조티아졸-2-일)-아민
(LC-MS m/z 347.2 (MH+), 체류 시간 4.44분); 및
(i) N-(4-브로모-2-플루오로페닐)-N-(6-이소프로필-1,3-벤조티아졸-2-일)-아민
(LC-MS m/z 365.2 (MH+), 체류 시간 4.57분).
중간체 LL
N-(4- 요오도 -2- 플루오로페닐 )-6- 클로로 -1,3-벤조티아졸-2-아민
Figure 112005064221183-PCT00222
20 mL BuOH 중 2,6-디클로로벤조티아졸 (1.0 g, 4.9 mmol)과 2-플루오로-4-요오도아닐린 (2.32 g, 9.8　mmol)의 혼합물을 90 ℃에서 교반하고, 이어서 HCl (디옥산 중 4 M, 1.0 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤하에 90 ℃에서 밤새 가열하면서 교반하였다. NMR 분석은 2,6-디클로로벤조티아졸이 거의 남아 있지 않음을 나타냈다. BuOH를 회전 증발에 의해 제거한 후에, EtOAc (100　mL) 및 1 N 수성 HCl (100 mL)을 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 1 N 수성 HCl (100 mL), 포화 Na2O2S3 용액 (50 mL) 및 물 (100 mL)로 세척하고, 이어서 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 제거하여 잔사를 수득하였으며, 이를 EtOAc (10 mL) 및 헥산 (40 mL)으로 연화처리하였다. 고체를 여과하고, 일정 중량으로 진공하에서 건조시켜 목적하는 생성물 (0.75 g, 38％)을 밝은 자주색 고체로서 수득하였다.
Figure 112005064221183-PCT00223
중간체 MM
N -(4- 브로모페닐 )- N -(5- 메틸 -1,3-벤족사졸-2-일)아민
Figure 112005064221183-PCT00224
250-mL의 플라스크에서, 1-브로모-4-이소티오시아네이토벤젠 (4.28 g, 20 mmol) 및 2-아미노-4-메틸-페놀 (2.46 g, 20 mmol)을 에탄올 120 mL 중에 실온에서 밤새 교반하였다. N-(4-브로모페닐)-N'-(2-히드록시-5-메틸페닐)티오우레아가 형성되었음을 LC-MS로 확인하였다. 혼합물에, 1.5 당량의 1-(3-디메틸-아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDCI)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 추가 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 환류에서 6시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 고체를 EtOAc 중에 용해시키고, 2 N 수성 HCl 및 H2O로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고 (MgSO4), 용매를 감압하에서 제거하였다. 형성된 고체를 30 mL 에테르 중에서 초음파처리하고, 여과하여 목적하는 화합물 (3.64 g, 60％)을 수득하였다.
Figure 112005064221183-PCT00225
중간체 NN
N-(4- 브로모페닐 )-5-( 트리플루오로메틸 )-1,3-벤족사졸-2-아민
Figure 112005064221183-PCT00226
2-아미노-4-( 트리플루오로메틸 )페놀
Figure 112005064221183-PCT00227
단계 1. 메탄올 중 수산화팔라듐 (3.05 g, 21.7 mmol)의 현탁액에 2-니트로-4-(트리플루오로메틸)페놀 (1.00 g, 4.8 mmol)의 메탄올 용액에 이어 고체 포름산 암모늄 (3.04 g, 48.3 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 85 ℃에서 가열하고, TLC로 모니터링하였다. 완료된 반응물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트(등록상표) 패드를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여액을 감압하에서 농축하여 표제 화합물 (0.58 g, 67％)을 수득하였다. LC-MS m/z 178.1 (MH+), 체류 시간 0.55 분.
N-(4- 브로모페닐 )-5-( 트리플루오로메틸 )-1,3-벤족사졸-2-아민
Figure 112005064221183-PCT00228
단계 2. 2-아미노-4-(트리플루오로메틸)페놀 (250 mg, 1.41 mmol) 및 1-브로모-4-이소티오시아네이토벤젠 (302 mg, 1.41 mmol)을 에틸 알콜 중에 주변 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 플라스크를 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDCI) (405 mg, 2.12　mmol)로 충전하고, 혼합물을 2시간 동안 교반한 다음 환류에서 밤새 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 감압하에서 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 2 N 염산 수용액 및 물로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 진공하에서 농축하였다. 85:15 헥산/에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 잔사를 정제하여 표제 화합물 (315 mg, 62％)을 수득하였다. LC-MS m/z 357.1 (MH+), 체류 시간 4.20 분.
중간체 OO
N-(4- 브로모 -2- 플루오로페닐 )-5-( 트리플루오로메틸 )-1,3-벤족사졸-2-아민
Figure 112005064221183-PCT00229
2-아미노-4-(트리플루오로메틸)페놀 (580 mg, 3.25 mmol) 및 4-브로모-2-플루오로-1-이소티오시아네이토벤젠 (750 mg, 3.25 mmol)을 에틸 알콜 중에 주변 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 플라스크를 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDCI) (405 mg, 2.12　mmol)로 충전하고, 혼합물을 2시간 동안 교반한 다음 환류에서 밤새 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 감압하에서 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 2 N 염산 수용액 및 물로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 진공하에서 농축하였다. 조 물질을 에테르 중에 현탁시키고, 초음파처리하고, 생성된 고체를 여과하여 수집함으로써 표제 화합물 (214 mg, 18％)을 수득하였다. LC-MS m/z 375.1 (MH+), 체류 시간 3.70 분.
상기 기재된 절차와 유사한 방식으로 하기의 N-(4-브로모페닐)-N-(1,3-벤족사졸-2-일)아민을 적합한 4-브로모-1-이소티오시아네이토벤젠 및 2-아미노페놀로부터 제조하였다:
(a) N-(4-브로모-2-플루오로페닐)-N-(5-메틸-1,3-벤족사졸-2-일)아민
(LC-MS m/z 321.2 (MH+), 체류 시간 3.69분);
(b) N-(4-브로모페닐)-N-(6-메틸-1,3-벤족사졸-2-일)아민
(LC-MS m/z 303.2 (MH+), 체류 시간 3.49분).
화학식 I의 화합물의 제조
실시예 1
4-[4'-(1,3-벤조티아졸-2- 일아미노 )-1,1'-비페닐-4-일]-2,2-디메틸-4- 옥소부 탄산
Figure 112005064221183-PCT00230
8-mL의 스크류-캡(screw-cap) 바이알에서, n-부탄올 3 mL 중 메틸 4-(4'-아미노-1,1'-비페닐-4-일)-2,2-디메틸-4-옥소부타노에이트 (60 mg, 0.19 mmol)와 2-클로로-1,3-벤조티아졸 (40 mg, 0.23 mmol)의 혼합물을 90 ℃에서 밤새 가열하였다. 메틸 4-[4'-(1,3-벤조티아졸-2-일아미노)-1,1'-비페닐-4-일]-2,2-디메틸-4-옥소부타노에이트의 형성을 LC-MS로 모니터링하였다. 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔사를 테트라히드로푸란/디옥산 (1:1) 2 mL 중에 용해시키고, 3 당량의 1 N 수성 수산화나트륨을 상기 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새, 이어서 50 ℃에서 2시간 동안 진탕하였다. 가수분해 반응의 진행을 LC-MS로 모니터링하였다. 이어서, 1N 수성 HCl (3.1 당량)의 용액을 혼합물에 첨가하고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔사를 메탄올 2 mL 및 최소량의 DMF 중에 재용해시키고, 생성물을 단리하고, 정제용 역상 HPLC (0.1％ TFA를 함유하는 물/아세토니트릴 구배)로 정제하여 4-[4'-(1,3-벤조티아졸-2-일아미노)-1,1'-비페닐-4-일]-2,2-디메틸-4-옥소부탄산 40 mg (수율: 45％)을 수득하였다.
Figure 112005064221183-PCT00231
실시예 2
4-[4'-(1 H - 벤즈이미다졸 -2- 일아미노 )-1,1'-비페닐-4-일]-2,2-디메틸-4- 옥소 부탄산
Figure 112005064221183-PCT00232
4-[4'-(1,3-벤조티아졸-2-일아미노)-1,1'-비페닐-4-일]-2,2-디메틸-4-옥소부탄산에 대해 기재된 방법과 유사한 방식으로 메틸 4-(4'-아미노-1,1'-비페닐-4-일)-2,2-디메틸-4-옥소부타노에이트 (64 mg, 0.21 mmol) 및 2-클로로-1H-벤즈이미다졸 (37.6 mg, 0.25 mmol)로부터 상기 화합물을 제조하여 목적하는 생성물 40.7 mg (48％)을 수득하였다.
Figure 112005064221183-PCT00233
실시예 3
2,2-디메틸-4-옥소-4-[4'-(1,3-티아졸-2- 일아미노 )-1,1'-비페닐-4-일]부탄산
Figure 112005064221183-PCT00234
4-[4'-(1,3-벤조티아졸-2-일아미노)-1,1'-비페닐-4-일]-2,2-디메틸-4-옥소부탄산에 대해 기재된 방법과 유사한 방식으로 메틸 4-(4'-아미노-1,1'-비페닐-4-일)-2,2-디메틸-4-옥소부타노에이트 (64 mg, 0.21 mmol) 및 2-브로모티아졸 (41 mg, 0.25 mmol)로부터 상기 화합물을 제조하여 목적하는 생성물 18.6 mg (24％)을 수득하였다. LC-MS m/z 381.4 (MH+), 체류 시간 2.53분.
실시예 4
4-{4'-[(6- 클로로 -1,3- 벤조티아졸 -2-일)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}-4-옥소-2-(2- 페닐에틸 )-부탄산
Figure 112005064221183-PCT00235
4-[4'-(1,3-벤조티아졸-2-일-아미노)-1,1'-비페닐-4-일]-2,2-디메틸-4-옥소부탄산에 대해 기재된 방법과 유사한 방식으로 메틸 4-(4'-아미노-1,1'-비페닐-4-일)-4-옥소-2-(2-페닐에틸)부타노에이트 (78 mg, 0.20 mmol), 2,6-디클로로-1,3-벤조티아졸 (61.6 mg, 0.30 mmol)로부터 상기 화합물을 제조하여 목적하는 생성물 26.7 mg (25％)을 수득하였다.
Figure 112005064221183-PCT00236
실시예 5
2-(2-{4'-[(6- 클로로 -1,3- 벤조티아졸 -2-일)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}-2- 옥소에틸 ) 펜탄산
Figure 112005064221183-PCT00237
4-[4'-(1,3-벤조티아졸-2-일아미노)-1,1'-비페닐-4-일]-2,2-디메틸-4-옥소부탄산에 대해 기재된 방법과 유사한 방식으로 메틸 2-[2-(4'-아미노-1,1'-비페닐-4-일)-2-옥소에틸]-펜타노에이트 (68 mg, 0.20 mmol) 및 2,6-디클로로-1,3-벤조티아졸 (61.3 mg, 0.30 mmol)로부터 상기 화합물을 제조하여 목적하는 생성물 17.2 mg (18％)을 수득하였다.
Figure 112005064221183-PCT00238
실시예 6
4-[4'-(1,3- 벤조티아졸 -2- 일아미노 )-1,1'-비페닐-4-일]-2-(2- 메톡시에틸 )-4- 옥소부탄산
Figure 112005064221183-PCT00239
부탄올 (4 mL) 중 에틸 4-(4'-아미노-1,1'-비페닐-4-일)-2-(2-메톡시에틸)-4-옥소부타노에이트 (75 mg, 0.21 mmol)의 용액에 2-클로로-벤조티아졸 (43 mg, 0.25 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 90 ℃에서 밤새 가열하였다. 용매를 회전 증발에 의해 제거하고, 잔사를 DMF (1 mL) 중에 재용해시키고, 1 N 수성 NaOH (0.63 mL, 0.63 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 1 N 수성 HCl (0.3 mL, 0.3　mmol) 및 메탄올 (5　mL)의 용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 조 생성물을 정제용 역상 HPLC (0.1％ TFA를 함유하는 물/아세토니트릴 구배)로 정제하여 4-[4'-(1,3-벤조티아졸-2-일아미노)-1,1'-비페닐-4-일]-2-(2-메톡시에틸)-4-옥소부탄산 (30 mg, 31％)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112005064221183-PCT00240
실시예 7
4-{4'-[(6- 클로로 -1,3- 벤조티아졸 -2-일)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}-2-[2-(디 메틸 -아미노)에틸]-4- 옥소부탄산
Figure 112005064221183-PCT00241
4-[4'-(1,3-벤조티아졸-2-일아미노)-1,1'-비페닐-4-일]-2,2-디메틸-4-옥소부 탄산에 대해 기재된 방법과 유사한 방식으로 메틸 4-(4'-아미노-1,1'-비페닐-4-일)-2-[2-(디메틸-아미노)-에틸]-4-옥소부타노에이트 (60 mg, 0.17 mmol) 및 2,6-디클로로-1,3-벤조티아졸 (51.8 mg, 0.25　mmol)로부터 상기 화합물을 제조하여 목적하는 생성물 14.1 mg (13％)을 트리플루오로 아세테이트 염으로 수득하였다.
Figure 112005064221183-PCT00242
실시예 8
(1 R ,2 R )-2-({3'- 플루오로 -4'-[(6- 메톡시 -1,3- 벤조티아졸 -2-일)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}카르보닐)시클로펜탄카르 복실산
Figure 112005064221183-PCT00243
부틸 (1 R ,2 R )-2-({3'-플루오로-4'-[(6-메톡시-1,3-벤조티아졸-2-일)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}카르보닐)시클로펜탄카르 복실레이트
Figure 112005064221183-PCT00244
단계 1. 메틸 (1R,2R)-2-[(4'-아미노-3'-플루오로-1,1'-비페닐-4-일)카르보닐]시클로펜탄카르복실레이트 (462 mg, 1.35 mmol)를 n-부탄올 (15 mL) 중에 용해시키고, 6-메톡시-2-(메틸술포닐)-1,3-벤조티아졸 (162 mg, 0.8 mmol) 및 4 M 수성 HCl (1.5 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 90 ℃에서 5시간 동안 가열하였다. 추가 분량의 6-메톡시-2-(메틸술포닐)-1,3-벤조티아졸 (162 mg, 0.8 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 90 ℃에서 교반하였다. 이어서, 용매를 회전 증발에 의해 제거하고, 잔사를 플래쉬 크로마토그래피 (바이오테이지 플래쉬 40 M, 3:1 헥산/EtOAc)로 정제하여 부틸 (1R,2R)-2-({3'-플루오로-4'-[(6-메톡시-1,3-벤조티아졸-2-일)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}카르보닐)시클로펜탄카르복실레이트 (480 mg, 65％)를 수득하였다.
Figure 112005064221183-PCT00245
(1 R ,2 R )-2-({3'- 플루오로 -4'-[(6- 메톡시 -1,3- 벤조티아졸 -2-일)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}카르보닐)시클로펜탄카르 복실산
Figure 112005064221183-PCT00246
단계 2. 메탄올 (8 mL) 중에 부틸 (1R,2R)-2-({3'-플루오로-4'-[(6-메톡시-1,3-벤조티아졸-2-일)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}카르보닐)시클로펜탄카르복실레이트의 용액에 1 N 수성 수산화나트륨 (6.15 mL)을 첨가하고, 혼합물을 50 ℃에서 밤새 교반하였다. 이어서, 용매를 회전 증발에 의해 제거하였다. 물 (5 mL)을 잔사에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이어서, 수성 층을 1 N 수 성 HCl로 처리하여 산성도를 pH 2로 조정하고, 이어서 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 감압하에서 증발시키고, 잔사를 플래쉬 크로마토그래피 (바이오테이지 플래쉬 40S, 6:1 EtOAc/헥산 ) 로 정제하여 (1R,2R)-2-({3'-플루오로-4'-[(6-메톡시-1,3-벤조티아졸-2-일)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}카르보닐)시클로펜탄카르복실산 (129 mg, 30％, 89％ ee)을 수득하였다.
Figure 112005064221183-PCT00247
실시예 9
2,2-디메틸-4-{4'-[(5-니트로-1,3-티아졸-2-일)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}-4- 옥소부탄산
Figure 112005064221183-PCT00248
8 mL의 스크류-캡 바이알에서, n-부탄올 4　mL 중 4-(4'-아미노-1,1'-비페닐-4-일)-2,2-디메틸-4-옥소부탄산 (60 mg, 0.20 mmol)과 2-브로모-5-니트로-1,3-티아졸 (63.3 mg, 0.30 mmol)의 혼합물을 90 ℃에서 밤새 가열하였다. 용매를 감압하에서 제거하였다. 혼합물을 1:4 MeOH/DMF 5 mL 중에 용해시키고, 역상 HPLC로 정제하여 목적하는 생성물 8.9 mg (10％)을 수득하였다.
Figure 112005064221183-PCT00249
실시예 10
4-(4'-{[4-(4- 클로로페닐 )-1,3-티아졸-2-일]아미노}-1,1'-비페닐-4-일)-2,2-디메틸-4- 옥소부탄산
Figure 112005064221183-PCT00250
8 mL의 스크류-캡 바이알에서, n-부탄올 4 mL 중 4-(4'-아미노-1,1'-비페닐-4-일)-2,2-디메틸-4-옥소부탄산 (60 mg, 0.20 mmol)과 2-(4-클로로페닐)-2-옥소에틸 티오시아네이트 (64 mg, 0.30　mmol)의 혼합물을 90 ℃에서 밤새 가열하였다. 용매를 감압하에서 제거하였다. 혼합물을 1:4 MeOH/DMF 5 mL 중에 용해시키고, 역상 HPLC로 정제하여 목적하는 생성물 6.8 mg (7％)을 수득하였다.
Figure 112005064221183-PCT00251
실시예 11
4-[4'-(1,3- 벤족사졸 -2- 일아미노 )-1,1'-비페닐-4-일]-4-옥소-2-(2- 페닐에틸 )부탄산
Figure 112005064221183-PCT00252
톨루엔 (1.0 mL) 중 에틸 4-(4'-아미노-1,1'-비페닐-4-일)-4-옥소-2-(2-페닐에틸)부타노에이트 (100　mg, 0.25 mmol) 및 2-클로로벤족사졸 (38.3 mg, 0.25 mmol)의 용액을 환류에서 16시간 동안 가열하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, 잔사를 디클로로메탄 중에 용해시켰다. 용액을 물로 세척하고, 용매를 감압하에서 다시 제거하고, 잔사를 메탄올 (1 mL) 및 테트라히드로푸란 (1 mL) 중에 용해시켰다. 1 N 수산화나트륨 수용액 (0.77 mL, 0.77 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 이어서 감압하에서 농축하였다. 잔사를 정제용 역상 HPLC (0.1％ TFA를 함유하는 물/아세토니트릴 구배)로 정제하여 4-[4'-(1,3-벤족사졸-2-일아미노)-1,1'-비페닐-4-일]-4-옥소-2-(2-페닐에틸)부탄산 (40 mg, 33％ 수율)을 수득하였다.
Figure 112005064221183-PCT00253
실시예 12
2,2-디메틸-4-{4'-[(6- 메틸 -1,3-벤족사졸-2-일)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}-4-옥소부탄산
Figure 112005064221183-PCT00254
디클로로에탄 (3 mL) 중 메틸 4-(4'-아미노-1,1'-비페닐-4-일)-2,2-디메틸-4-옥소부타노에이트 (74　mg, 0.24　mmol)의 용액에 6-메틸-2-(메틸술포닐)-1,3-벤족사졸 (50 mg, 0.24 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 85 ℃에서 밤새 가열하였다. 용매를 회전 증발로 제거하고, 잔사를 DMF (5 mL) 중에 재용해시켰다. 1 N 수성 NaOH (0.72　mL, 0.72 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 65 ℃에서 밤새 가열하였다. 1 N 수성 HCl (0.24 mL, 0.24 mmol) 및 메탄올 (5 mL)의 용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 조 생성물을 정제용 역상 HPLC (0.1％ TFA를 함유하는 물/아세토니트릴 구배) 로 정제하여 2,2-디메틸-4-{4'-[(6-메틸-1,3-벤족사졸-2-일)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}-4-옥소부탄산 (32.6 mg, 32.1 ％)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112005064221183-PCT00255
실시예 13
2,2-디메틸-4-{4'-[(4- 메틸 -1,3-벤족사졸-2-일)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}-4-옥소부탄산
Figure 112005064221183-PCT00256
디클로로에탄 (3 mL) 중 메틸 4-(4'-아미노-1,1'-비페닐-4-일)-2,2-디메틸-4-옥소부타노에이트 (74　mg, 0.24　mmol)의 용액에 4-메틸-2-(메틸술포닐)-1,3-벤족사졸 (50 mg, 0.24 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 85 ℃에서 밤새 가열하였다. 용매를 회전 증발에 의해 제거하고, 잔사를 DMF (5 mL) 중에 재용해시켰다. 1 N 수성 NaOH (0.72 mL, 0.72 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 65 ℃에서 밤새 가열하였다. 1 N 수성 HCl (0.24 mL, 0.24 mmol) 및 메탄올 (5 mL)의 용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 조 생성물을 정제용 역상 HPLC (0.1％ TFA를 함유하는 물/아세토니트 릴 구배)로 정제하여 2,2-디메틸-4-{4'-[(4-메틸-1,3-벤족사졸-2-일)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}-4-옥소부탄산 (32.6 mg, 32.1％)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112005064221183-PCT00257
실시예 14
트랜스-2-({4'-[(5- 플루오로 -1,3-벤족사졸-2-일)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}카르보닐)시클로펜탄카르 복실산
Figure 112005064221183-PCT00258
디클로로에탄 (3 mL) 중 메틸 트랜스-2-[(4'-아미노-1,1'-비페닐-4-일)카르보닐]시클로펜탄카르복실레이트 (100 mg, 0.31 mmol)의 용액에 5-플루오로-2-(메틸술포닐)-1,3-벤족사졸 (80 mg, 0.37 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 85 ℃에서 밤새 가열하였다. 용매를 회전 증발로 제거하고, 잔사를 DMF (5 mL) 중에 재용해시켰다. 1 N 수성 NaOH (0.93 mL, 0.93 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 65 ℃에서 밤새 가열하였다. 1 N 수성 HCl (0.31 mL, 0.31 mmol) 및 메탄올 (5 mL)의 용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 조 생성물을 정제용 역상 HPLC (0.1％ TFA를 함유하는 물/아세토니트릴 구배)로 정제하여 2-({4'-[(5-플루오로-1,3-벤족사졸-2-일)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}카르보닐)시클로펜탄카르복실산 (43.7 mg, 31.4％)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112005064221183-PCT00259
실시예 15
(1 R ,2 R )-2-({3'- 플루오로 -4'-[(6- 메틸 -1,3-벤족사졸-2-일)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}카르보닐)시클로펜탄카르 복실산
Figure 112005064221183-PCT00260
디클로로에탄 (15 mL) 중 메틸 (1R,2R)-2-[(4'-아미노-3'-플루오로-1,1'-비페닐-4-일)카르보닐]시클로펜탄카르복실레이트 (800 mg, 2.34 mmol, 78％ ee)의 용액에 6-메틸-2-(메틸술포닐)-1,3-벤족사졸 (891 mg, 4.22 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 85 ℃에서 밤새 가열하였다. 용매를 회전 증발로 제거하고, 바이오테이지 쿼드UV 플래쉬 크로마토그래피 시스템(용출액: 80:20 헥산/EtOAc)을 이용하여 잔사를 정제함으로써 메틸 (1R,2R)-2-({3'-플루오로-4'-[(6-메틸-1,3-벤족사졸-2-일)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}카르보닐)시클로펜탄카르복실레이트 (472 mg)를 수득하였다. 상기 에스테르 중간체를 1:1 디옥산/THF (20　mL) 중에 재용해시키고, 1 N 수성 NaOH (7.02 mL, 7.02 mol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 50 ℃에서 밤새 가열하였다. 용매를 회전 증발로 제거하고, 물 (20 mL) 및 EtOAc (40 mL)를 잔사에 첨가하였다. 수성 층을 분리하고, 1 N 수성 HCl을 첨가하여 pH 5로 산성화시키고, 이어서 EtOAc (2 x 60 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 NaCl로 세척하고, 건조 시켰다 (Na2SO4). 용매를 회전 증발에 의해 제거하고, 잔사를 DMF (10 mL) 및 메탄올 (20 mL) 중에 재용해시켰다. 조 생성물을 정제용 역상 HPLC (0.1％ TFA를 함유하는 물/아세토니트릴 구배)로 정제하여 (1R,2R)-2-({3'-플루오로-4'-[(6-메틸-1,3-벤족사졸-2-일)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}카르보닐)시클로펜탄카르복실산 (161 mg, 15％ 수율, 80％ ee)을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112005064221183-PCT00261
실시예 16
트랜스-2-({4'-[(5- 플루오로 -1,3- 벤조티아졸 -2-일)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}카르보닐)시클로펜탄카르 복실산
Figure 112005064221183-PCT00262
메틸 트랜스-2-({4'-[(5- 플루오로 -1,3- 벤조티아졸 -2-일)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}카르보닐)시클로펜탄카르 복실레이트
Figure 112005064221183-PCT00263
단계 1. 2-클로로-5-플루오로-1,3-벤조티아졸 (29 mg, 0.16 mmol) 및 메틸 트랜스-2-[(4'-아미노-1,1'-비페닐-4-일)카르보닐]시클로펜탄카르복실레이트 (50 mg, 0.16 mmol)를 1-부탄올 중에서 합하였다. 용액을 디옥산 중 4 M HCl (4 μL, 0.016 mmol)로 처리하고, 90 ℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축하였다. 잔사를 메탄올 중에 현탁시키고, 생성된 고체를 여과하여 수집하고, 진공하에서 건조시켰다. 표제 화합물 (55 mg, 77 ％)을 담황색 고체로서 수득하였다; LC-MS m/z 475.3 (MH+), 체류 시간 3.97 분.
트랜스-2-({4'-[(5- 플루오로 -1,3- 벤조티아졸 -2-일)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}카르보닐)시클로펜탄카르 복실산
Figure 112005064221183-PCT00264
단계 2. 1 N 수산화나트륨 수용액 (1 mL)의 용액을 THF (2 mL) 중 트랜스-메틸 2-({4'-[(5-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}카르보닐)시클로펜탄카르복실레이트 (55　mg, 0.12 mmol)에 첨가하였다. 혼합물이 균질화될 때까지 메탄올을 첨가하고, 생성된 용액을 60 ℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응물을 감압하에서 농축하여 초과량의 용매를 제거하고, 잔사를 물과 클로로포름/이소프로판올 (4:1) 사이에 분배시켰다. 인산 수용액을 교반하면서 첨가하여 수성 층을 pH 2로 조정하였다. 이어서, 유기 층을 분리하고, 건조시키고 (Na2SO4), 감압하에서 농축하였다. 잔사를 아세톤 중에 현탁시키고, 생성된 고체를 여과하여 수집하고, 진공하에서 건조시켜 표제 화합물 (45 mg, 84％)을 수득하였다.
Figure 112005064221183-PCT00265
실시예 17
(1 R ,2 R ) - 2-[(4'-{[6-( 트리플루오로메틸 )-1,3- 벤조티아졸 -2-일]아미노}-1,1'-비페닐-4-일)카르보닐]시클로펜탄카르 복실산
Figure 112005064221183-PCT00266
메틸 (1R,2R)-2-[(4'-아미노-1,1'-비페닐-4-일)카르보닐]시클로펜탄카르복실레이트 (150 mg, 0.464 mmol)와 2-클로로-6-(트리플루오로메틸)-1,3-벤조티아졸(132 mg, 0.557　mmol)의 혼합물을 n-부탄올 (3 mL)로 희석하고, 촉매량의 디옥산 중 4 M HCl로 처리하였다. 현탁액을 90 ℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하고, 9:1에서 3:2로의 헥산/에틸 아세테이트의 구배로 용출시키는 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 수득한 생성물을 디에틸 에테르 중에 현탁시키고, 생성된 고체를 여과하여 수집하고, 추가의 디에틸 에테르 및 헥산으로 세척하였다.
n-부틸 에스테르에 대한 LC-MS:
Figure 112005064221183-PCT00267
회백색 고체를 메탄올 (2 mL) 및 테트라히드로푸란 (2 mL)으로 희석하고, 2 M 수산화나트륨 수용액 (2 mL)으로 처리하였다. 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 과량의 2 M 염산 수용액을 첨가하여 혼합물을 산성화시켰다. 산성 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 건조시키고 (MgSO4), 감압하에서 농축하였다. 잔사를 메탄올 중에 현탁시키고, 생성된 고체를 여과하여 제거하였다. 생성물을 함유한 여액을 감압하에서 농축하여 표제 화합물 (30 mg, 13％ 총수율)을 엷은 오렌지색 고체로서 수득하였다.
Figure 112005064221183-PCT00268
실시예 18
(1 R ,2 R )-2-({4'-[(6- 클로로 -1,3- 벤조티아졸 -2-일)아미노]-3'- 플루오로 -1,1'-비페닐-4-일}카르보닐)시클로펜탄카르 복실산
Figure 112005064221183-PCT00269
30분 동안 질소 흐름을 버블링시켜 DMF (5.0 mL) 중 N-(4-요오도-2-플루오로페닐)-6-클로로-1,3-벤조티아졸-2-아민 (200 mg, 0.49　mmol), 비스(피나콜레이토)이붕소 (130 mg, 0.52 mmol), KOAc (150 mg, 1.48 mmol), 및 PdCl2(dppf) (30 mg, 0.04 mmol)의 현탁액을 탈기시켰다. 반응 혼합물을 질소하에 85 ℃에서 3시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후에, (1R,2R)-2-(4-브로모벤조일)- 시클로-펜탄카르복실산 (140 mg, 0.49 mmol, >99％ee), Cs2CO3 (400 mg, 1.23　mmol) 및 PdCl2(dppf) (30 mg, 0.04 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 질소하에 85 ℃에서 3시간 동안 가열하였다. TLC 분석은 출발 물질이 거의 남아 있지 않음을 나타냈다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (50 mL)로 희석하였다. 혼합물을 셀라이트(등록상표) 패드를 통해 여과한 후에, 1 N HCl을 여액에 첨가하여 산성도를 pH<3로 조정하였다. 형성된 고체를 여과하여 수집하고, 이어서 EtOAc (50 mL) 중에 용해시키고, 생성된 용액을 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 제거하고, 진공하에서 건조시켜 목적하는 생성물을 (120 mg, 60％, >99％ ee)을 수득하였다. LC-MS m/z 495.3 (MH+), 체류 시간 4.01분.
실시예 19
트랜스-2-({4'-[(6- 클로로 -1,3- 벤조티아졸 -2-일)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}카르보닐)시클로부탄카르 복실산
Figure 112005064221183-PCT00270
n-부탄올 (15 mL) 중 메틸 트랜스-2-[(4'-아미노-1,1'-비페닐-4-일)카르보닐]시클로부탄카르복실레이트 (100 mg, 0.32 mmol)의 용액에 2,6-디클로로-1,3-벤조티아졸 (396 mg, 1.94　mmol)을 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 90 ℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 증발 건조시키고, 잔사를 MeOH 중에 용해시켰다. 이어서 1 N 수성 NaOH (1.0　mL, 1.0　mmol)를 현탁액에 첨가하고, 반응 혼합물을 50 ℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔사를 물 중에 현탁시켰다. 진한 HCl을 첨가하여 산성도를 pH 1로 조정하고, 형성된 침전물을 여과하여 수집하고, 물 및 MeOH로 세척하고, 진공 오븐에서 건조시켜 트랜스-2-({4'-[(6-클로로-1,3-벤조티아졸-2-일)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}카르보닐)시클로부탄카르복실산 (16 mg, 10％)을 수득하였다.
Figure 112005064221183-PCT00271
실시예 20
트랜스-2-({4'-[(6- 메틸 -1,3- 벤조티아졸 -2-일)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}카르보닐 )시클로펜탄카르복실산
Figure 112005064221183-PCT00272
N-(4-요오도페닐)-6-메틸-1,3-벤조티아졸-2-아민 (0.28 g, 0.78 mmol) 및 메틸 트랜스-2-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조일]시클로펜탄카르복실레이트 (0.25 g, 0.71 mmol)를 아르곤하에 무수 플라스크에서 합하였다. 이어서, 톨루엔 (15 mL), EtOH (6 mL) 및 포화 수성 NaHCO3 (2 mL)을 첨가하고, 아르곤 흐름을 30분 동안 버블링시켜 생성된 용액을 탈기시켰다. 이어서 [1,1'-비스(디페닐포스피노)-페로센]디클로로팔라듐 (II) (디클로로메탄과의 착물 (1:1), 57 mg, 0.07 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 85 ℃로 16시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 셀라이트(등록상표) 패드를 여과하였다. 용매를 회전 증발에 의해 제거하고, 잔사를 MeOH 중에 용해시켰다. 이어서 1 N 수성 NaOH (2.0 mL, 2.0 mmol)를 현탁액에 첨가하고, 반응 혼합물을 50 ℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하고, 잔사를 물 중에 현탁시켰다. 진한 HCl을 첨가하여 산성도를 pH 1로 조정하고, 현탁액을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 실리카 겔 패드에 통과시키고, 진공하에서 농축하였다. 잔사를 EtOAc 중에 용해시키고, 침전물을 여과하여 수집하고, EtOAc, MeOH 및 DCM로 세척하고, 진공 오븐에서 건조시켜 트랜스-2-({4'-[(6-메틸-1,3-벤조티아졸-2-일)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}카르보닐)시클로펜탄카르복실산 (0.24 g, 19％)을 수득하였다 .
Figure 112005064221183-PCT00273
실시예 21
(1 R ,2 R )-2-({3'- 플루오로 -4'-[(4- 메틸 -1,3- 벤조티아졸 -2-일)아미노]-1,1'-비 페닐 -4-일}카르보닐)시클로펜탄카르 복실산
Figure 112005064221183-PCT00274
메틸 (R,R)-트랜스-2-({3'-플루오로-4'-[(4-메틸-1,3-벤조티아졸-2-일)아미 노]-1,1'-비페닐-4-일}카르보닐)시클로펜탄카르 복실레이트
Figure 112005064221183-PCT00275
단계 1. N-(4-브로모-2-플루오로페닐)-4-메틸-1,3-벤조티아졸-2-아민 (0.10 g, 0.30 mmol) 및 메틸 (R,R)-트랜스-2-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일) 벤조일]시클로펜탄카르복실레이트 (0.19 g, 0.54 mmol, 94％ ee)을 아르곤하에 무수 플라스크에서 합하였다. 톨루엔 (25 mL), EtOH (8 mL) 및 포화 수성 NaHCO3 (5 mL)을 첨가하고, 아르곤 흐름을 30분 동안 버블링시켜 생성된 현탁액을 탈기시켰다. 이어서, [1,1'-비스(디페닐포스피노)-페로센]디클로로팔라듐(II) (디클로로메탄과의 착물 (1:1)) (40　mg, 0.05 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 85 ℃로 16시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 층을 분리하였다. 유기 층을 수성 HCl (1.0 M), 물 및 염수로 세척하고, 여과하고, 진공하에서 농축하였다. 헥산 중 10에서 15％로의 에틸 아세테이트를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피 (바이오테이지 플래쉬 25S)로 잔사를 정제하여 메틸 (R,R)-트랜스-2-({3'-플루오로-4'-[(4-메틸-1,3-벤조티아졸-2-일)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}카르보닐)시클로펜탄카르복실레이트 (0.09 g, 37％)를 수득하였다.
Figure 112005064221183-PCT00276
( R,R )-트랜스-2-({3'- 플루오로 -4'-[(4- 메틸 -1,3- 벤조티아졸 -2-일)아미노]- 1,1'-비페닐-4-일}카르보닐)시클로펜탄카르 복실산
Figure 112005064221183-PCT00277
단계 2. 메틸 (R,R)-트랜스-2-({3'-플루오로-4'-[(4-메틸-1,3-벤조티아졸-2-일)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}카르보닐)시클로펜탄카르복실레이트 (90 mg, 0.18 mmol)를 MeOH 중에 용해시켰다. 이어서, 1　N 수성 NaOH (1.0 mL, 1.0 mmol)를 현탁액에 첨가하고, 반응 혼합물을 50 ℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔사를 물 중에 현탁시켰다. 진한 HCl을 첨가하여 산성도를 pH 1로 조정하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 (R,R)-트랜스-2-({3'-플루오로-4'-[(4-메틸-1,3-벤조티아졸-2-일)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}카르보닐)시클로펜탄카르복실산 (32 mg, 36％)을 수득하였다.
Figure 112005064221183-PCT00278
실시예 22
트랜스-2-({4'-[(4,6- 디플루오로 -1,3- 벤조티아졸 -2-일)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}카르보닐)시클로펜탄카르 복실산
Figure 112005064221183-PCT00279
n-부탄올 (15 mL) 중에 라세미 메틸 트랜스-2-[(4'-아미노-1,1'-비페닐-4-일)카르보닐]시클로부탄카르복실레이트 (250 mg, 0.77 mmol)의 용액에 2-클로로-4,6-디플루오로-1,3-벤조티아졸 (318 mg, 1.55 mmol)을 첨가하고, 생성된 용액을 90 ℃에서 밤새 가열하였다. 이어서, 혼합물을 감압하에서 증발 건조시키고, 잔사를 MeOH 중에 용해시켰다. 이어서, 1 N 수성 NaOH (8.0 mL, 8.0 mmol)를 현탁액에 첨가하고, 반응 혼합물을 50 ℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축하고, 잔사를 물 중에 현탁시켰다. 진한 HCl 첨가하여 산성도를 pH 1로 조정하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔사를 MeOH 중에 용해시키고, 침전물을 여과하여 수집하고, MeOH, EtOAc, 및 DCM으로 세척하고, 진공 오븐에서 건조시켜 라세미 트랜스-2-({4'-[(4,6-디플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}카르보닐)시클로펜탄카르복실산 (160 mg, 43％)을 수득하였다.
Figure 112005064221183-PCT00280
실시예 23
(1 R ,2 R )-2-({4'-[(4,6- 디플루오로 -1,3- 벤조티아졸 -2-일)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}카르보닐) 시클로펜탄카르복실산
Figure 112005064221183-PCT00281
라세미 트랜스-2-({4'-[(4,6-디플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}카르보닐)시클로펜탄카르복실산 (140 mg, 0.29 mmol)을 키랄 HPLC로 분리하여 (1R,2R)-2-({4'-[(4,6-디플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}카르보닐)시클로펜탄카르복실산 (13.2 mg, 9％, 99％ ee)을 처음 용출된 거울상 이성질체로서 수득하였다.
Figure 112005064221183-PCT00282
실시예 24
(1 S ,2 S )-2-({4'-[(4,6- 디플루오로 -1,3- 벤조티아졸 -2-일)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}카르보닐)시클로펜탄카르 복실산
Figure 112005064221183-PCT00283
라세미 트랜스-2-({4'-[(4,6-디플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}카르보닐)시클로펜탄카르복실산 (140 mg, 0.29 mmol)을 키랄 HPLC로 분리하여 (1S,2S)-2-({4'-[(4,6-디플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}카르보닐)시클로펜탄카르복실산 (23.8 mg, 17％, 74％ ee)을 제2 용출된 거울상이성질체로서 수득하였다.
Figure 112005064221183-PCT00284
실시예 25
(1 R ,2 R )-2-({3'- 플루오로 -4'-[(6- 트리플루오로메톡시 -1,3- 벤조티아졸 -2-일)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}카르보닐)시클로펜탄카르 복실산
Figure 112005064221183-PCT00285
메틸 (1 R ,2 R )-2-[(3'- 플루오로 -4'-{[6-( 트리플루오로메톡시 )-1,3- 벤조티아졸 -2-일]아미노}-1,1'-비페닐-4-일)카르보닐]시클로펜탄카르복실레이트
Figure 112005064221183-PCT00286
단계 1. 100 mL의 3구 환저 플라스크에서, 질소 기체 흐름을 30분 동안 버블링시켜 50 mL N,N-디메틸포름아미드 중 메틸 (1R,2R)-2-(4-브로모벤조일)시클로펜탄카르복실레이트 (3.11 g, 10 mmol, 94.5％ ee), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비-1,3,2-디옥사보롤란 (2.54 g, 10 mmol) 및 아세트산칼륨 (2.94 g, 30 mmol)의 혼합물을 탈기시켰다. 팔라듐 (II) 아세테이트 (0.07 g, 0.30 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 85 ℃에서 3시간 동안 가열하였다. 메틸 (1R,2R)-2-(4-브로모벤조일)시클로펜탄카르복실레이트에서 메틸 (1R,2R)-2-[4- (4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조일]시클로펜탄카르복실레이트로의 변환을 TLC로 분석하여 확인하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 분리 깔때기에 부었다. 에틸 아세테이트 (100 mL) 및 H2O (100 mL)를 첨가하였다. 유기 층을 물 (2 x 50　mL)로 세척하고, Na2SO4 및 활성탄으로 처리하였다. 혼합물을 실리카 겔 패드를 통해 여과하고, 여액을 감압하에서 농축하여 메틸 (1R,2R)-2-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조일]시클로펜탄카르복실레이트를 오일로서 수득하였다. 상기 오일을 250-mL의 3구 환저 플라스크에 옮겼다. 플라스크에, N-(4-브로모-2-플루오로페닐)-N-(6-트리플루오로메톡시-1,3-벤조티아졸-2-일)아민 (3.66 g, 9 mmol), 톨루엔 150 mL, 에탄올 60 mL 및 포화 수성 NaHCO3 20 mL를 첨가하였다. 질소 기체를 버블링시켜 30분 동안 혼합물을 탈기시켰다. 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센)디클로로팔라듐(II) 디클로로메탄 착물 (0.82 g, 1.0 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 85 ℃에서 밤새 가열하였다. 이어서, 상기 기재된 절차와 유사하게 후처리 절차를 수행하였다. 여액을 감압하에 농축하고, 고체 잔사를 아세토니트릴 100 mL 중에서 30분 동안 초음파처리하고, 여과하여 목적하는 화합물 (2.59 g, 52％)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS m/z 559.3 (MH+), 체류 시간 4.75분.
(1 R ,2 R )-2-({3'- 플루오로 -4'-[(6- 트리플루오로메톡시 -1,3- 벤조티아졸 -2-일)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}카르보닐)시클로펜탄카르 복실산
Figure 112005064221183-PCT00287
단계 2. 250-mL의 환저 플라스크에서, 5.0 몰당량의 1 N 수성 NaOH를 함유한 1:1 THF/디옥산 100 mL 중에 메틸 (1R,2R)-2-[(3'-플루오로-4'-{[6-(트리플루오로메톡시)-1,3-벤조티아졸-2-일]아미노}-1,1'-비페닐-4-일)카르보닐]시클로펜탄카르복실레이트 (2.53 g, 4.53 mmol)를 용해시켰다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 약 20 mL 부피로 감압하에서 농축하였다. 에틸 아세테이트 (100 mL), 물 (30 mL) 및 5.1 몰당량의 1 N 수성 HCl을 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 분리 깔때기에 옮겼다. 유기 층을 물 (1 x 50 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 감압하에서 농축하였다. 고체를 아세토니트릴 30 mL 중에서 초음파처리하고, 여과하여 목적하는 화합물 (1.96 g, 80％, 94.5％ ee)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112005064221183-PCT00288
실시예 26
(1 R ,2 R )-2-({3'- 플루오로 -4'-[(6- 플루오로 -1,3- 벤조티아졸 -2-일)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}카르보닐) 시클로펜탄카르복실산
Figure 112005064221183-PCT00289
메틸 (1R,2R)-2-[(3'-플루오로-4'-{[6-(트리플루오로-메톡시)-1,3-벤조티아졸-2-일]아미노}-1,1'-비페닐-4-일)카르보닐]시클로펜탄카르복실레이트에 대해 상기 기재된 방식과 유사한 방식으로 tert-부틸 (1R,2R)-2-(4-브로모벤조일)시클로펜탄카르복실레이트 및 N-(4-브로모-2-플루오로페닐)-N-(6-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일)아민으로부터 tert-부틸 (1R,2R)-2-({3'-플루오로-4'-[(6-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}카르보닐)시클로펜탄카르복실레이트를 제조하였다. 2.0 mL TFA 및 10 mL CH2Cl2 중 tert-부틸 에스테르 (1.5 g, 2.81 mmol)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 회전 증발에 의해 제거한 후에, EtOAc 50 mL 및 물 50 mL를 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 50 mL 물로 세척하고, 이어서 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 회전 증발에 의해 제거한 후에, EtOAc 5 mL에 이어 헥산 5 mL를 잔사에 첨가하였다. 형성된 침전물을 여과하여 수집함으로써 목적하는 생성물 (1.0　g, 77％, 95.2％ ee)을 담황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112005064221183-PCT00290
실시예 27
(1 R ,2 R )-2-({4'-[(5- 메틸 -1,3-벤족사졸-2-일)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}카르보닐)시클로펜탄카르 복실산
Figure 112005064221183-PCT00291
(1R,2R)-2-({3'-플루오로-4'-[(6-트리플루오로메톡시-1,3-벤조티아졸-2-일)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}카르보닐)시클로펜탄카르복실산에 대해 상기 기재된 방법과 유사한 방식으로 N-(4-브로모페닐)-N-(5-메틸-1,3-벤족사졸-2-일)아민 (0.50 g, 1.65 mmol), 메틸 (1R,2R)-2-(4-브로모벤조일)시클로펜탄카르복실레이트 (0.57 g, 1.83 mmol, 94.5％ ee)로부터 상기 화합물을 제조하였다. 수율: 17％.
Figure 112005064221183-PCT00292
실시예 28
트랜스-2-({4'-[(5,7- 디플루오로 -1,3- 벤조티아졸 -2-일)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}카르보닐)시클로펜탄카르 복실산
Figure 112005064221183-PCT00293
n-부탄올 (8 mL) 중 메틸 트랜스-2-[(4'-아미노-1,1'-비페닐-4-일)카르보닐]시클로부탄카르복실레이트 (80 mg, 0.25 mmol)의 용액에 2-클로로-5,7-디플루오로-1,3-벤조티아졸 (102 mg, 0.49 mmol) 및 HCl (디옥산 중 4.0 M, 0.2 mL)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 90 ℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 증발 건조시키고, 잔사를 MeOH 중에 용해시켰다. 이어서, 1 N 수성 NaOH (2.0 mL, 2.0 mmol) 를 첨가하고, 반응 혼합물을 50 ℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔사를 물 중에 현탁시켰다. 진한 HCl을 첨가하여 산성도를 pH 1로 조정하고, 현탁액을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔사를 MeOH 중에 용해시키고, 침전물을 여과하여 수집하고, 진공 오븐하에서 건조시켜 트랜스-2-({4'-[(5,7-디플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}카르보닐)시클로펜탄카르복실산 (65 mg, 58％)을 수득하였다. LC-MS 체류 시간 3.75; m/z 479.2 (MH+).
Figure 112005064221183-PCT00294
실시예 29
(1 R ,2 R )-2-{[4'-(1H- 벤즈이미다졸 -2- 일아미노 )-3'- 플루오로 -1,1'-비페닐-4-일]카르보닐} 시클로펜탄카르복실산
Figure 112005064221183-PCT00295
메틸 (1 R ,2 R )-2-{[4'-(1H- 벤즈이미다졸 -2- 일아미노 )-3'- 플루오로 -1,1'-비페닐-4-일]카르보닐}시클로펜탄카르 복실레이트
Figure 112005064221183-PCT00296
단계 1. 메틸 (1R,2R)-2-[(4'-아미노-3'-플루오로-1,1'-비페닐-4-일)카르보닐]시클로펜탄카르복실레이트 (100 mg, 0.29 mmol, 80 ％ee) 및 2-클로로벤즈이미다졸 (49 mg, 0.32 mmol)을 1,4-디옥산 (2 mL) 중에서 합하고, 1 몰당량의 디옥산 중 4 M HCl (73　μL)로 처리하였다. 혼합물을 90 ℃에서 18시간 동안 가열하고, 이어서 실온으로 냉각시키고, 오렌지색 오일로 감압하에서 농축하였다. 2:1 헥산/에틸 아세테이트에 이어 메탄올로 용출하는 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 잔사를 정제하여 표제 화합물 (0.12 g, 90％)을 암색 오일로서 수득하였다.
Figure 112005064221183-PCT00297
(1 R ,2 R )-2-{[4'-(1H- 벤즈이미다졸 -2- 일아미노 )-3'- 플루오로 -1,1'-비페닐-4-일]카르보닐}시클로펜탄카르 복실산 .
Figure 112005064221183-PCT00298
단계 2. 메틸 (1R,2R)-2-{[4'-(1H-벤즈이미다졸-2-일아미노)-3'-플루오로-1,1'-비페닐-4-일]카르보닐}시클로펜탄카르복실레이트 (100 mg, 0.22 mmol)를 메탄올 중에 용해시키고, 과량의 1 N 수산화나트륨 수용액 (2.19 mL, 2.19 mmol)으로 처리하였다. 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 감압하에서 농축하였다. 잔사를 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시키고, 1 N 수성 HCl을 첨가하여 수성 층을 pH　2로 조정하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 감압하에서 농축하여 오렌지색 오일을 수득하였다. 침전물이 형성될 때까지오일을 THF 중에 현탁시켰다. 침전물을 여과하여 수집하고, 추가의 THF로 세척하여 표제 화합물 (30 mg, 31％, 80％ ee)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112005064221183-PCT00299
실시예 30
트랜스-2-({4'-[(6- 클로로 -1,3- 벤조티아졸 -2-일)아미노]비페닐-4-일}카르보닐) 시클로헥산카르복실산
Figure 112005064221183-PCT00300
n-부탄올 (8 mL) 중 시스-메틸 2-[(4'-아미노-1,1'-비페닐-4-일)카르보닐]시클로헥산카르복실레이트 (200　mg, 0.59 mmol)의 용액에 2,6-디클로로-1,3-벤조티아졸 (241 mg, 1.19　mmol)을 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 90 ℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 증발 건조시키고, 잔사를 MeOH와 합하였다. 이어서, 1 N NaOH (6.0 mL, 6.0 mmol)를 현탁액에 첨가하고, 반응 혼합물을 50 ℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축하고, 잔사를 물 중에 현탁시켰다. 진한 수성 HCl 첨가하여 산성도를 pH 1로 조정하고, 침전물을 여과하여 수집하고, 물 및 MeOH로 세척하고, 진공 오븐에서 건조시켜 트랜스-2-({4'-[(6-클로로-1,3-벤조티아졸-2-일)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}카르보닐)시클로헥산카르복실산 (45 mg, 15％)을 수득하였다.
Figure 112005064221183-PCT00301
실시예 31
트랜스-2-({4'-[(5- 메틸 -1,3-벤족사졸-2-일)아미노]비페닐-4-일}카르보닐)시클로헥산카 르복실산
Figure 112005064221183-PCT00302
트랜스-2-( 트리메틸실릴 )-에틸-2-({4'-[(5- 메틸 -1,3-벤족사졸-2-일)아미노]비페닐-4-일}카르보닐)시클로헥산카르복실레이트
Figure 112005064221183-PCT00303
단계 1. N-(4-브로모페닐)-5-메틸-1,3-벤족사졸-2-아민 (76.70 mg, 0.25 mmol)과 트랜스-2-(트리메틸실릴)-에틸-2-(4-브로모벤조일)시클로헥산카르복실레이트 (105.45 mg, 0.23 mmol)를 아르곤하에 투명한 무수 플라스크에서 합하였다. 톨루엔 (25 mL), EtOH (8 mL) 및 포화 수성 NaHCO3 (5 mL)을 첨가하고, 생성된 용액을 아르곤으로 30분 동안 버블링시켜 탈기시켰다. 이어서, [1,1'-비스(디페닐포스피노)-페로센]디클로로 팔라듐(II) (디클로메탄과의 1:1 착물) (18.78 mg, 0.02 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 90 ℃에서 16시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 셀라이트 패드에 통과시키고, 용매를 회전 증발에 의해 제거하였다. 헥산 중 25％ EtOAc로 용출하는 실리카 겔 크로마토그래피 (바이오테이지 카트리지)하여 트랜스-2-(트리메틸실릴)-에틸-2-({4'-[(5-메틸-1,3-벤족사졸-2-일)아미노]비페닐-4-일}카르보닐)시클로헥산카르복실레이트 (64 mg, 50％)를 수득하였다.
Figure 112005064221183-PCT00304
트랜스-2-({4'-[(5- 메틸 -1,3- 벤족사졸 -2-일)아미노]비페닐-4-일}카르보닐) 시클로헥산카르복실산
Figure 112005064221183-PCT00305
단계 2. THF (2 mL) 중 트랜스-2-(트리메틸실릴)-에틸-2-({4'-[(5-메틸-1,3-벤족사졸-2-일)아미노]비페닐-4-일}카르보닐)시클로헥산카르복실레이트 (64 mg, 0.12mmol)의 용액에 테트라-부틸-암모늄 플루오라이드 (THF 중 1.0 M, 0.70 mL)를 첨가하고, 이어서 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 포화 수성 NH4Cl을 첨가하고, 반응 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 증발시켰다. 잔사를 MeOH로 처리하고, 침전물을 여과하여 수집하고, 진공 오븐에서 건조시켜 트랜스-2-({4'-[(5-메틸-1,3-벤족사졸-2-일)아미노]비페닐-4-일}카르보닐)시클로헥산카르복실산 (44.3 mg, 84％)을 수득하였다.
Figure 112005064221183-PCT00306
실시예 32
시스-3-[4'-(6- 클로로 -벤조티아졸-2- 일아미노 )-비페닐-4-카르보닐]- 시클로헥산카르복실산
Figure 112005064221183-PCT00307
시스 -3-[4'-(6- 클로로 - 벤조티아졸 -2- 일아미노 )-비페닐-4-카르보닐]- 시클로헥산카르복실산
Figure 112005064221183-PCT00308
부탄올 (5 mL) 중 3-(4'-아미노-비페닐-4-카르보닐)-시클로헥산카르복실산 메틸 에스테르 (100　mg, 0.3 mmol)의 용액에 2,6-디클로로-벤조티아졸 (60 mg, 0.3 mmol) 및 디옥산 중 4　M HCl 5 방울을 첨가하고, 반응 혼합물을 90 ℃에서 5시간 동안 가열하였다. 이어서, 2,6-디클로로벤조티아졸 (60 mg, 0.3 mmol) 및 디옥산 중 4 M HCl 5 방울의 추가 샘플을 첨가하고, 반응 혼합물을 90 ℃에서 밤새 가열하였다. 용매를 회전 증발에 의해 제거하고, 잔사를 DMF (2 mL) 중에 용해시키고, 1 N 수성 NaOH (0.3 mL, 0.3 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 75 ℃에서 밤새 가열하였다. 1 N 수성 HCl (0.3 mL, 0.3　mmol) 및 메탄올 (5 mL)의 용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 조 생성물을 정제용 역상 HPLC (0.1％ TFA를 함유하는 물/아세토니트릴 구배) 로 정제하여 시스-3-[4'-(6-클로로-벤조티아졸-2-일아미노)-비페닐-4-카르보닐]-시클로헥산카르복실산 (12.6 mg, 수율 23.4％)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112005064221183-PCT00309
실시예 33
트랜스-2-({4'-[(5,6- 디플루오로 -1H- 벤즈이미다졸 -2-일)아미노]비페닐-4-일}카르보닐) 시클로펜탄카르복실산
Figure 112005064221183-PCT00310
메틸 2-[(4'-아미노비페닐-4-일)카르보닐]시클로펜탄카르복실레이트 (264 mg, 0.02 mmol)를 n-부탄올 (8 mL) 중에 용해시키고, 이어서 2-클로로-5,6-디플루오로-1H-벤즈이미다졸 (185 mg, 0.98 mmol) 및 4 N HCl (0.2 mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 90 ℃에서 5시간 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각 시키고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔사를 메탄올 (5 mL) 및 테트라히드로푸란 (5 mL) 중에 용해시키고, 이어서 1 N 수성 수산화나트륨 (2.45　mL, 2.45 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 이어서 감압하에서 농축하였다. 정제용 역상 HPLC (0.1％ TFA를 함유하는 물/아세토니트릴 구배)로 잔사를 정제하여 트랜스-2-({4'-[(5,6-디플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일)아미노]비페닐-4-일}카르보닐)시클로펜탄카르복실산 (9.1 mg, 3 ％)을 수득하였다.
Figure 112005064221183-PCT00311
화학식 Ia 의 화합물의 제조
실시예 34
(1 R ,2 R )-2-[{3'- 플루오로 -4'-[(6- 플루오로 -1,3- 벤조티아졸 -2-일)아미노]비페닐-4-일}(히드록시) 메틸 ] 시클로펜탄카르복실산
Figure 112005064221183-PCT00312
THF (6 mL) 중 (1R,2R)-2-({3'-플루오로-4'-[(6-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일)아미노]비페닐-4-일}카르보닐)시클로펜탄카르복실산 (300 mg, 0.63 mmol)의 용액에 물 (3 mL) 중 수소화붕소나트륨 (23.82 mg, 0.63 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 이어서 잔사를 메탄올 (2 mL) 중에 용해시키고, 목적하는 생성물을 정제용 역상 HPLC (0.1％ TFA 를 함유하는 물/아세토니트릴 구배)로 단리하였다. (1R,2R)-2-[{3'-플루오로-4'-[(6-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일)아미노]비페닐-4-일}(히드록시)메틸]시클로펜탄카르복실산의 2종의 부분이성질체를 수득하였다: 보다 극성인 이성질체 (15 mg, 수율 5％).
Figure 112005064221183-PCT00313
화학식 Ib 의 화합물의 제조
화학식 Ia의 화합물을, 예를 들어 화학식 Ia의 자발적인 탈수, 또는 당업계에 공지된 방법에 의한 화학식 Ib의 화합물의 탈수에 의해 화학식 Ib의 상응하는 시클릭 에스테르 (락톤)로서 전환하고 단리할 수 있는 것으로 당업자는 인식할 것이다. 예를 들어, 화학식 Ia의 화합물로부터 화학식 Ib의 화합물을 형성하는 상기 방법은 진공 오븐과 같은 무수 조건하에서의 가열; 적합한 용매, 예컨대 아세토니트릴, 메틸렌 클로라이드 또는 톨루엔 중에서 촉매량의 산, 예컨대 아세트산, 4-톨루엔술폰산 또는 트리플루오로아세트산으로의 처리; 적합한 용매, 예컨대 아세토니트릴, 메틸렌 클로라이드 또는 톨루엔 중 4-디메틸아미노피리딘의 존재하에서 탈수 시약, 예컨대 디시클로헥실카르보디이미드로의 처리를 포함한다.
적절한 출발 물질 및 상기 기재된 실험 절차를 이용하여, 화학식 I의 화합물을 표 1에 열거된 바와 같이 제조하였다. 화학식 Ia의 추가 화합물을 적절한 출발 물질 및 (1R,2R)-2-[{3'-플루오로-4'-[(6-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일)아미노]비 페닐-4-일}(히드록시)메틸]시클로펜탄카르복실산에 대해 상기 기재된 절차와 유사한 실험 절차를 이용하여 제조할 수 있다. 화학식 Ib의 화합물을 출발 물질로서 적절한 화학식 Ia의 화합물을 사용하고, 예를 들어 상기 기재된 방법을 적용하여 제조할 수 있다. 화학식 I, 화학식 Ia, 및 화학식 Ib의 추가의 화합물, 예컨대 표 2에 열거된 화합물을 본원에 기재된 방법으로 제조할 수 있다. 당업자는 기재된 절차에 약간의 사소한 변형이 이루어질 수 있으나, 이러한 변형이 제조 결과에 유효한 영향을 끼치지 않음을 이해할 것이다. 표에 열거된 바와 같이, 화합물의 LC-MS 특징 규명은 상기에 나타낸 기기 및 방법을 이용하여 수행하였다.
상기 기재된 방법을 이용하고, 적절한 출발 물질(들)을 바꿈으로써, 본 발명의 다른 화합물을 제조하고 특징 규명하였다. 이들 화합물을 실시예 1 내지 34의 화합물과 함께 하기 표 1에 요약하였다.
Figure 112005064221183-PCT00314
Figure 112005064221183-PCT00315
Figure 112005064221183-PCT00316
Figure 112005064221183-PCT00317
Figure 112005064221183-PCT00318
Figure 112005064221183-PCT00319
Figure 112005064221183-PCT00320
Figure 112005064221183-PCT00321
Figure 112005064221183-PCT00322
Figure 112005064221183-PCT00323
Figure 112005064221183-PCT00324
Figure 112005064221183-PCT00325
Figure 112005064221183-PCT00326
Figure 112005064221183-PCT00327
Figure 112005064221183-PCT00328
Figure 112005064221183-PCT00329
Figure 112005064221183-PCT00330
Figure 112005064221183-PCT00331
Figure 112005064221183-PCT00332
Figure 112005064221183-PCT00333
Figure 112005064221183-PCT00334
Figure 112005064221183-PCT00335
Figure 112005064221183-PCT00336
Figure 112005064221183-PCT00337
Figure 112005064221183-PCT00338
Figure 112005064221183-PCT00339
Figure 112005064221183-PCT00340
Figure 112005064221183-PCT00341
Figure 112005064221183-PCT00342
Figure 112005064221183-PCT00343
Figure 112005064221183-PCT00344
Figure 112005064221183-PCT00345
Figure 112005064221183-PCT00346
Figure 112005064221183-PCT00347
상기 기재된 방법을 이용하고, 적절한 출발 물질(들)을 선택함으로써, 본 발명의 다른 화합물을 제조할 수 있었으며, 이들을 하기 표 2에 요약하였다.
Figure 112005064221183-PCT00348
Figure 112005064221183-PCT00349
Figure 112005064221183-PCT00350
Figure 112005064221183-PCT00351
Figure 112005064221183-PCT00352
Figure 112005064221183-PCT00353
Figure 112005064221183-PCT00354
Figure 112005064221183-PCT00355
Figure 112005064221183-PCT00356
Figure 112005064221183-PCT00357
Figure 112005064221183-PCT00358
Figure 112005064221183-PCT00359
Figure 112005064221183-PCT00360
Figure 112005064221183-PCT00361
Figure 112005064221183-PCT00362
사용된 방법
본원에 사용된 다양한 용어는 하기에 정의된다.
본 발명 또는 그의 바람직한 실시양태(들)의 요소들이 언급되는 경우, 관사 "a", "an", "the" 및 "said(상기)"는 하나 이상의 요소들이 존재함을 의미한다. 용어 "포함하는(comprising)", "비롯한(including)" 및 "갖는"은 열거된 요소들 이외의 추가 요소가 존재할 수 있음을 내포하며 의미한다.
본원에 사용된 용어 "대상체"는 포유동물 (예, 인간 및 동물)을 포함한다.
용어 "치료"는, 대상체의 상태를 직접적으로 또는 간접적으로 개선시거나, 대상체의 상태 또는 장애의 진행을 늦출 목적으로 의학적 도움을 대상체 (인간 포함)에게 제공하는 임의의 방법, 조치, 적용, 요법 등을 포함한다.
용어 "병용 요법" 또는 "공동-요법"은 비만 상태 및(또는) 장애 치료용 치료제를 2종 이상 투여하는 것을 의미한다. 상기 투여는 고정된 비율의 활성 성분을 갖는 단일 캡슐제로, 또는 각 억제제에 대한 복수개의 분리 캡슐제로 실질적으로 동시에 2종의 치료제를 투여하는 것을 포함한다. 또한, 이러한 투여는 순차적으로 각각의 종류의 치료제를 사용하는 것을 포함한다.
어구 "치료 유효량"은 비만 상태 또는 장애 중증도에 있어서 개선의 목적을 달성하는 한편, 주어진 치료법과 관련된 부작용을 피하거나 최소화하는 각 투여 제제의 양을 의미한다.
용어 "제약상 허용되는"은 주요 항목이 제약 생성물에 사용하기에 적절함을 의미한다.
본 발명의 화학식 I, 화학식 Ia 및 화학식 Ib의 화합물은 치료제로서 가치있는 것으로 예상된다. 따라서, 본 발명의 실시양태는 표적 증상을 치료하기에 유효한 양의 화학식 I, 화학식 Ia 또는 화학식 Ib 화합물을 함유한 조성물을, 다양한 증상을 가진 환자 (포유동물 포함)에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자의 다양한 증상을 치료하는 방법을 포함한다.
본 발명의 목적은 본 발명의 화합물을 투여함으로써 개체의 비만증을 치료하고, 체중 감량을 유도시키는 방법을 제공하는 것이다. 본 발명의 방법은 체중 감량을 유도하기에 충분한 치료 유효량의 본 발명의 1종 이상의 화합물, 또는 그의 전구약물을 개체에게 투여하는 것을 포함한다. 본 발명은 체중 증가를 방지하기에 충분한 양의 본 발명의 1종 이상의 화합물, 또는 그의 전구약물을 투여함으로써 개체의 체중 증가를 방지하는 방법을 추가로 포함한다.
본 발명은 또한 관련된 이상지혈증 및 다른 비만증- 및 과체중-관련 합병증 예컨대, 콜레스테롤 담석, 담낭 질환, 통풍, 암 (예, 결장, 직장, 전립선, 유방, 난소, 자궁내막, 자궁경부, 담낭 및 담관), 월경 이상증, 불임증, 다낭성 난소증, 골관절염 및 수면 무호흡증을 비롯한 비만증-관련 질환을 치료하기 위한 본 발명의 화합물의 용도, 뿐만 아니라 식욕 및 음식 흡수, 이상지혈증, 고트리글리세리드혈증, 증후군 X, 유형 2 당뇨병 (비-인슐린-의존 당뇨병), 아테롬성 경화증 질환, 예컨대 심부전, 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 낮은 HDL 수준, 고혈압, 심혈관 질환 (아테롬성 경화증 질환, 관상 심장 질환, 관상 동맥 질환 및 고혈압을 포함함), 뇌혈관성 질환, 예컨대 뇌졸중, 및 말초 혈관 질환의 조절과 같은 상기와 관련된 다수의 기타 제약 용도에 관한 것이다. 또한, 본 발명은, 예를 들어 인슐린 민감성, 염증성 반응, 혈장 트리글리세리드, HDL, LDL 및 콜레스테롤 수준의 조절 등에 관련된 생리적 장애를 치료하는데 유용할 수 있다.
화학식 I, 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물을 단독으로 또는 1종 이상의 추가 치료제와 함께 투여할 수 있다. 병용 요법은 화학식 I, 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물 및 1종 이상의 추가 치료제를 함유한 단일 제약 투여 제제를 투여하는 것 뿐만 아니라 화학식 I, 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물 및 추가의 치료제 각각을 그 자체의 분리 제약 투여 제형으로 투여하는 것을 포함한다. 예를 들어, 화학식 I, 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물 및 치료제를 환자에게 예컨대 정제 또는 캡슐제와 같은 단일 경구 투여 조성물로 투여할 수 있거나, 각 제제를 분리 경구 투여 제형으로 투여할 수 있다.
분리 투여 제형을 사용하는 경우, 화학식 I, 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물 및 1종 이상의 추가 치료제는 본질적으로 동일 시간 (예를 들어, 동시에) 또는 분리 시간차 시간 (예를 들어, 순차적으로)에서 투여할 수 있다.
예를 들어, 화학식 I, 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물은 비만증 치료에 유용한 다른 치료제 및 약물과 병용할 수 있다. 예를 들어, 항-비만증 약물은 β-3 효능제, 예컨대 CL-316,243; CB-1 길항제; 신경펩티드 Y5 억제제; 식욕 억제제, 예컨대 시부트르아민 (메리디아(Meridia)); 및 리파제 억제제, 예컨대 오를리스타트(orlistat) (제니칼(Xenical))를 포함한다. 본 발명의 화합물은 소화 및(또는) 대사를 조절하는 약물 화합물, 예컨대 열발생, 지질 분해, 창자 운동, 지방 흡수 및 포만을 조절하는 약물과 함께 투여할 수 있다.
또한, 화학식 I, 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물은 PPAR 리간드 (효능제, 길항제), 인슐린 분비촉진제, 예를 들어 술포닐우레아 약물 및 비-술포닐우레아 분비촉진제, α-글루코시다제 억제제, 인슐린 민감제, 간 글루코스 배출 강하 화합물 및 인슐린 및 인슐린 유도체를 비롯한 당뇨병 또는 당뇨병-관련 장애 치료용 1종 이상의 제제와 함께 투여할 수 있다. 상기 치료제는 본 발명의 화합물을 투여하기 전에, 동시에, 또는 후에 투여할 수 있다. 인슐린 및 인슐린 유도체는 인슐린의 장기 작용 및 단기 작용 형태 및 제형 둘다를 포함한다. PPAR 리간드는 임의의 PPAR 수용체의 효능제 및(또는) 길항제 또는 이들의 조합물을 포함할 수 있다. 예를 들어, PPAR 리간드는 PPAR-α, PPAR-γ, PPAR-δ 또는 PPAR의 2개 또는 3개의 수용체의 임의의 조합물의 리간드를 포함할 수 있다. PPAR 리간드는, 예를 들어 로지글리타존(rosiglitazone), 트로글리타존(troglitazone) 및 피오글리타존(pioglitazone)을 포함한다. 술포닐 우레아 약물은, 예를 들어 글리부리드(glyburide), 글리메피리드(glimepride), 클로로프로프아미드, 톨부트아미드 및 글리피지드(glipizide)를 포함한다. 본 발명의 화합물을 함께 투여시, 당뇨병을 치료하기에 유용할 수 있는 α-글루코시다제 억제제는 아카르보제(acarbose), 미글리톨(miglitol) 및 보글리보제(voglibose)를 포함한다. 당뇨병 치료에 유용할 수 있는 인슐린 민감제는 PPAR-γ 효능제, 예컨대 글리타존 (예, 트로글리타존, 피오글리타존, 엔글리타존, MCC-555, 로지글리타존 등) 및 다른 티아졸리딘디온 및 비-티아졸리딘디온 화합물; 비구아니드제, 예컨대 메트포르민 및 펜포르민; 단백질 티로신 포스타제-1B (PTP-1B) 억제제; 디펩티딜 펩티다제 IV (DPP-IV) 억제제 및 11 베타-HSD 억제제를 포함한다. 본 발명의 화합물과 함께 투여시, 당뇨병 치료에 유용할 수 있는 간 글루코스 배출 강하 화합물은 글루카곤 길항제 및 메트포르민, 예컨대 글루코파지 및 글루코파지 XR을 포함한다. 본 발명의 화합물과 함께 투여시, 당뇨병 치료에 유용할 수 있는 인슐린 분비촉진제는 술포닐우레아 및 비-술포닐우레아 약물: GLP-1, GIP, PACAP, 세크레틴, 및 그의 유도체; 나테글리니드, 메글리티니드, 레파글리니드, 글리벤클아미드, 글리메피리드, 클로르프로프아미드, 글리피지드를 포함한다. GLP-1은 순전한 GLP-1보다 더 긴 반감기를 갖는 GLP-1의 유도체, 예컨대 지방산으로부터 유도된 GLP-1 및 엑센딘을 포함한다.
본 발명의 화합물은 주로 환자의 지질 장애를 치료하는데 통상 사용되는 약물과 함께 본 발명의 방법에 사용할 수 있다. 상기 약물은 HMG-CoA 리덕타제 억제제, 니코틴산, 지방산 강하 화합물 (예, 액시피목스(acipimox)); 지질 강하 약물 (예, 스타놀 에스테르, 스테롤 글리코시드, 예컨대 티퀘시드(tiqueside) 및 아제티디논, 예컨대 에제티미브), ACAT 억제제 (예컨대, 아바시미브), 담즙산 격리제(sequestrant), 답즙산 재흡수 억제제, 미세소체 트리글리세리드 운반 억제제 및 피브린산 유도체를 포함하나 이에 한정되지는 않는다. HMG-CoA 리덕타제 억제제는, 예를 들어 로바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 플루바스타틴, 아토르바스타틴, 리바스타틴, 이타바스타틴, 세리바스타틴 및 ZD-4522을 포함한다. 피브린산 유도체는, 예를 들어 클로피브레이트, 페노피브레이트, 벤자피브레이트, 시프로피브레이트, 베클로피브레이트, 에토피브레이트 및 겜피브로질을 포함한다. 격리제는, 예를 들어 콜레스티르아민, 콜레스티폴 및 가교 덱스트란의 디알킬아미노알킬 유도체를 포함한다.
본 발명의 화합물은 항-고혈압 약물, 예컨대 β-차단제 및 ACE 억제제와 함께 사용할 수 있다. 본 발명의 화합물과 병용하는 추가의 항-고혈압 제제의 예는 칼슘 채널 차단제 (L-유형 및 T-유형; 예, 딜티아젬, 베라파밀, 니페디핀, 아몰로디핀 및 미베프라딜), 이뇨제 (예, 클로로티아지드, 히드로클로로티아지드, 플루메티아지드, 히드로플루메티아지드, 벤드로플루메티아지드, 메틸클로로티아지드, 트리클로로메티아지드, 폴리티아지드, 벤즈티아지드, 에타크린산 트리크리나펜, 클로르탈리돈, 푸로세미드, 무솔리민, 부메타니드, 트리암트레넨, 아밀로리드, 스피로놀락톤), 레닌 억제제, ACE 억제제 (예, 카프토프릴, 조페노프릴, 포시노프릴, 에날라프릴, 세라노프릴, 실라조프릴, 델라프릴, 펜토프릴, 퀴나프릴, 라미프릴, 리시노프릴), AT-1 수용체 길항제 (예, 로사르탄, 이르베사르탄, 발사르탄), ET 수용체 길항제 (예, 시탁센탄, 아트르센탄, 중성 엔도펩티다제 (NEP) 억제제, 바소펩시다제 억제제 (이중 NEP-ACE 억제제) (예, 오마파트릴라트 및 게마파트릴라트) 및 니트레이트를 포함한다.
화학식 I, 화학식 Ia 및 화학식 Ib의 화합물을 유리 염기 형태 또는 조성물, 뿐만 아니라 연구 및 진단 또는 당업계에 익히 공지된 분석용 참조 표준으로서 사용할 수 있다. 따라서, 본 발명은 불활성 담체 및 유효량의 화학식 I, 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물, 또는 그의 염 또는 에스테르로 이루어진 조성물을 포함한다. 불활성 담체는 담지될 화합물과 상호 작용하지 않으며, 담지될 화합물에 지지, 전달 수단, 벌크, 추적용 물질 등을 제공하는 임의의 물질이다. 화합물의 유효량은 바람직한 결과를 생성시키고 수행되는 특정 절차에 영향을 끼치는 양이다.
본 발명의 화합물의 전구약물 형태는 특정 상황에 유용함이 입증될 것이며, 상기 화합물은 또한 본 발명의 범위 내에 존재할 것으로 예상된다. 전구약물 형태는 본원에 예시된 모 화합물에 비해 더 우수한 흡수, 더 우수한 분산, 보다 용이한 중추 신경계 침투, 더 느린 대사 또는 제거 등의 이점을 갖는다. 전구약물 형태는 또한 결정성 또는 수가용성의 관점에서 배합 이점을 갖는다. 예를 들어, 하나 이상의 히드록실기를 갖는 본 발명의 화합물은 생리적 pH 값에서 가수분해되거나, 생체내에서 내인성 에스테라제 또는 리파제에 의해 분해되는 하나 이상의 카르복실, 히드록실 또는 아미노기를 갖는 에스테르 또는 카르보네이트로 전환될 수 있다 (예를 들어, 미국 특허 번호 제4,942,184호; 동 제4,960,790호; 동 제817,840호; 및 동 제5,824,701호를 참조, 이들 모두는 이 거명에 의해 그 전체가 본원에 포함되는 것으로 간주됨).
제약 조성물
포유동물에서 상기 규명된 증상의 치료에 대한 효능을 측정하는데 사용된 상기 시험, 또는 다른 익히 공지된 분석법에 기초하여, 및 이들 증상을 치료하는데 사용하는 공지된 의약의 결과와 이들 결과를 비교하여, 본 발명 화합물의 유효 투여량을 각 바람직한 징후를 치료하기 위해 용이하게 결정할 수 있다. 이들 증상 중 하나를 치료하는데 있어 투여되어야 할 활성 성분의 양은 특정 화합물 및 사용 투여량, 투여 방식, 치료 기간, 치료할 환자의 연령 및 성별, 및 치료될 증상의 특성 및 정도의 고려에 따라 광범위하게 달라질 수 있다.
투여할 활성 성분의 총 양은 일반적으로 1일에 체중 1kg 당 약 0.001 mg 내지 약 200 mg, 및 바람직하게는 약 0.01 mg 내지 약 200 mg일 수 있다. 단위 투여량은 활성 성분 약 0.05 mg 내지 약 1500 mg을 함유할 수 있고, 1일 당 1회 이상 투여될 수 있다. 정맥, 근육내, 피하 및 경구 주사를 비롯한 주사, 및 주입 기술의 이용에 의한 투여시 1일 투여량은 약 0.01 내지 약 200 mg/kg일 수 있다. 1일 직장 투여량 계획은 전체 체중 kg 당 0.01 내지 200 mg일 수 있다. 경피 농도는 0.01 내지 200 mg/kg의 1일 투여량을 유지하는데 필요한 것일 수 있다.
물론, 각 환자에 대한 구체적인 개시 및 지속 투여량 계획은 수행 진단의에 의해 결정된 바와 같은 증상의 특성 및 중증도, 사용된 특정 화합물의 활성도, 환자의 연령, 환자의 식이, 투여 시간, 투여 경로, 약물 배출률, 약물 조합 등에 따라 달라질 것이다. 바람직한 치료 방식, 및 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 횟수는 통상적인 치료 시험을 사용하는 당업자에 의해 확정될 수 있다.
본 발명의 화합물은 적절하게 제형화된 제약 조성물로 이를 필요로 하는 대상체에게 투여함으로써 바람직한 약리 효과를 달성하기 위해 사용할 수 있다. 대상체는, 예를 들어 특정 증상 또는 질환의 치료가 필요한 인간을 비롯한 포유동물일 수 있다. 따라서, 본 발명은 제약상 허용되는 담체, 및 제약상 유효량의 본원에 기재된 방법에 의해 규명된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 에스테르로 구성된 제약 조성물을 포함한다. 제약상 허용되는 담체는 활성 성분의 유효 활성과 일치하는 농도에서 환자에게 상대적으로 비-독성이고 해가 없는 임의의 담체이므로, 담체에 의한 임의의 부작용이 활성 성분의 이로운 효과를 무효화시키지 못한다. 화합물의 제약 유효량은 결과를 제공하고 치료될 특정 증상에 영향을 미치는 양이다. 본원에 기재된 방법에 의해 규명된 화합물은, 예를 들어 즉각 방출 제제 및 지효성 제제를 포함하는 임의의 효과적인 통상의 투여 단위 형태를 사용하여 제약상 허용되는 담체와 함께 경구, 비경구, 국소 등으로 투여할 수 있다.
경구 투여시, 화합물은 고체 또는 액체 제제 예컨대, 캡슐제, 환제, 정제, 구내정제, 로젠지, 용융물(melt), 분말, 액제, 현탁액제 또는 유제로 제형화될 수 있고, 제약 조성물의 제조에 대해 당업계에 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다. 고체 단위 투여 형태는, 예를 들어 계면활성제, 윤활제, 및 불활성 충전제, 예컨대 락토스, 수크로스, 인산칼슘 및 옥수수 전분을 함유한 통상의 경질- 또는 연질-쉘 젤라틴 형태일 수 있는 캡슐제일 수 있다.
또다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 통상의 정제 기재, 예컨대 락토스, 수크로스 및 옥수수 전분을 결합제, 예컨대 아카시아, 옥수수 전분 또는 젤라틴; 투여 후 정제의 분해 및 용해를 돕는 붕해제, 예컨대 감자 전분, 알긴산, 옥수수 전분 및 구아검; 정제 과립 흐름을 개선시키고 정제 다이 및 천공기 표면에 정제 물질이 접착되는 것을 방지하는 윤활제, 예를 들어 활석, 스테아르산, 또는 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘 또는 스테아르산아연; 염료; 착색제; 및 정제의 미적 품질을 개선시키고 환자에게 보다 허용가능하게 만들 향미제와 함께 정제화될 수 있다. 경구용 액체 투여 형태에서 사용하기에 적합한 부형제는, 제약상 허용되는 계면활성제, 현탁제 또는 유화제를 첨가하거나 첨가하지 않은 희석제, 예컨대 물 및 알콜, 예를 들어 에탄올, 벤질 알콜 및 폴리에틸렌 알콜을 포함한다. 각종 다른 물질은 코팅제로서 또는 투여 단위의 물리적 형태를 달리 변형시키기 위해 존재할 수 있다. 예를 들어, 정제, 환제 또는 캡슐제는 셀락, 당 또는 둘다로 코팅될 수 있다.
분산가능 분말 및 과립제는 수성 현탁제의 제조에 적합하다. 이들은 활성 성분을 분산제 또는 습윤제, 현탁제 및 1종 이상의 보존제와의 혼합물로 제공한다. 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제는 이미 상기에서 언급된 것들에 의해 예시된다. 추가의 부형제, 예를 들어 상기 언급된 감미제, 향미제 및 착색제가 또한 존재할 수 있다.
본 발명의 제약 조성물은 수중유(oil-in-water)의 유제 형태로 존재할 수 있다. 오일 상은 식물성 오일, 예컨대 액체 파라핀, 또는 식물성 오일의 혼합물일 수 있다. 적합한 유화제는 (1) 천연 발생 검, 예컨대 아카시아검 및 트래거캔스검, (2) 천연 발생 포스파티드, 예컨대 대두 및 레시틴, (3) 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유래된 에스테르 또는 부분 에스테르, 예를 들어 소르비탄 모노올레에이트, 및 (4) 상기 부분 에스테르와 에틸렌 옥시드와의 축합 생성물, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트일 수 있다. 유제는 또한 감미제 및 향미제를 함유할 수 있다.
오일성 현탁액제는 활성 성분을 식물성 오일, 예컨대 아라키스 오일, 올리브 오일, 참기름 또는 코코넛 오일; 또는 미네랄 오일, 예컨대 액체 파라핀 중에 현탁시킴으로써 제형화할 수 있다. 오일성 현탁액제는 증점제, 예컨대 밀랍, 경질 파라핀 또는 세틸 알콜을 함유할 수 있다. 현탁액은 또한 1종 이상의 보존제, 예를 들어 에틸 또는 n-프로필 p-히드록시벤조에이트; 1종 이상의 착색제; 1종 이상의 향미제; 및 1종 이상의 감미제, 예컨대 수크로스 또는 사카린을 함유할 수 있다.
시럽제 및 엘릭시르는 감미제 예컨대, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨 또는 수크로스와 함께 제형화될 수 있다. 상기 제형은 또한 점활제 및 보존제, 향미제 및 착색제를 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물은, 또한 제약상 허용되는 계면활성제, 예컨대 비누 또는 세정제, 현탁제, 예컨대 펙틴, 카르보머(carbomer), 메틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스 또는 카르복시메틸셀룰로스, 또는 유화제 및 다른 제약 보조제를 첨가하거나 첨가하지 않은 멸균 액체 또는 액체의 혼합물, 예컨대 물, 염수, 수성 덱스트로스 및 관련 당 용액; 알콜, 예컨대 에탄올, 이소프로판올, 또는 헥사데실 알콜; 글리콜, 예컨대 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜; 글리세롤 케탈, 예컨대 2,2-디메틸-1,1-디옥솔란-4-메탄올, 에테르, 예컨대 폴리(에틸렌글리콜) 400; 오일; 지방산; 지방산 에스테르 또는 글리세리드; 또는 아세틸화 지방산 글리세리드일 수 있는 제약 담체와 함께 생리학상 허용되는 희석제 중 화합물의 주사가능한 투여물로서 비경구, 즉 피하, 정맥, 근육내, 또는 복막내 투여할 수 있다.
본 발명의 비경구용 제형에 사용할 수 있는 오일의 예로는 석유, 동물, 식물 또는 합성 기원의 것들, 예를 들어 땅콩 오일, 대두유, 참기름, 면실유, 옥수수 오일, 올리브 오일, 바셀린 및 미네랄 오일이 있다. 적합한 지방산은 올레산, 스테아르산 및 이소스테아르산을 포함한다. 적합한 지방산 에스테르에는, 예를 들어 에틸 올레에이트 및 이소프로필 미리스테이트가 있다. 적합한 비누는 지방산 알칼리 금속, 암모늄 및 트리에탄올아민 염을 포함하고, 적합한 세정제는 양이온성 세정제, 예를 들어 디메틸 디알킬 암모늄 할라이드, 알킬 피리디늄 할라이드 및 알킬아민 아세테이트; 음이온성 세정제, 예를 들어 알킬, 아실, 및 올레핀 술포네이트, 알킬, 올레핀, 에테르, 및 모노글리세리드 술페이트 및 술포숙시네이트; 비이온성 세정제, 예를 들어 지방산 아민 옥시드, 지방산 알칸올 아미드 및 폴리옥시에틸렌폴리프로필렌 공중합체; 및 양쪽성 세정제, 예를 들어 알킬-베타-아미노프로피오네이트 및 2-알킬이미다졸린 4급 암모늄 염, 및 이들의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 비경구 조성물은 전형적으로 용액 중 활성 성분 약 0.5 중량％ 내지 약 25 중량％를 함유할 수 있다. 또한, 보존제 및 완충제를 유리하게 사용할 수 있다. 주사 부위에서의 염증을 최소화하거나 소거시키기 위해, 상기 조성물은 친수성-지용성 밸런스 (HLB)가 약 12 내지 약 17인 비-이온성 계면활성제를 함유할 수 있다. 상기 제제 중 계면활성제의 양은 약 5 중량％ 내지 약 15 중량％에 이른다. 계면 활성제는 상기 HLB를 갖는 단일 성분이거나, 바람직한 HLB를 갖는 2종 이상의 성분의 혼합물일 수 있다.
비경구 제제에 사용된 계면활성제의 예로는 폴리에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르 부류, 예를 들어 소르비탄 모노올레에이트 및 프로필렌 옥시드와 프로필렌 글리콜과의 축합에 의해 형성된, 에틸렌 옥시드와 소수성 염기와의 고분자량 부가물이 있다.
제약 조성물은 멸균 주사가능한 수성 현탁액의 형태일 수 있다. 이러한 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제, 예컨대 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸-셀룰로스, 알긴산나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 트라거캔스 검 및 아카시아 검을 사용하는 공지된 방법에 따라 제형화될 수 있고, 분산제 또는 습윤제는 레시틴과 같은 천연 발생 포스파티드, 알킬렌 옥시드와 지방산의 축합 생성물, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 에틸렌 옥시드와 장쇄 지방족 알콜의 축합 생성물, 예를 들어 헵타데카에틸렌옥시세타놀, 에틸렌 옥시드와 지방산 및 헥시톨에서 유도된 부분 에스테르의 축합 생성물, 예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레에이트, 또는 에틸렌 옥시드와 지방산 및 헥시톨 무수물에서 유도된 부분 에스테르의 축합 생성물, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트일 수 있다.
또한, 멸균 주사가능한 제제는 비경구 허용되는 비독성 희석제 또는 용매 중 멸균 주사가능한 액제 또는 현탁액제일 수 있다. 사용될 수 있는 희석제 및 용매는, 예를 들어 물, 링거(Ringer) 용액 및 염화나트륨 등장액이다. 또한, 멸균 픽스드(fixed) 오일이 통상적으로 용매 또는 현탁 매질로 사용된다. 이 목적을 위해, 합성 모노 또는 디글리세리드를 포함한 임의의 블랜드의 픽스드 오일이 사용될 수 있다. 또한, 올레산과 같은 지방산이 주사제 제조에 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 조성물은 약물의 직장 투여를 위한 좌제의 형태로 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 약물을, 통상의 온도에서는 고체이지만 직장 온도에서는 액체여서 직장내에서 용융되어 약물을 방출하는 적합한 비자극성 부형제와 혼합하여 제조할 수 있다. 이러한 물질은, 예를 들어 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜이다.
본 발명의 방법에서 사용되는 다른 제형은 경피용 전달 장치 ("패치")를 사용한다. 이러한 경피용 패치는 제어된 양으로 본 발명 화합물의 연속적 또는 불연속적 주입을 위해서 사용된다. 제약 제제의 전달을 위한 경피용 패치의 제조 및 용도는 당업계에 익히 공지되어 있다 (예, 참고로 본원에 포함된 미국 특허 제5,023,252호 참조). 이러한 패치는 제약 제제의 연속 전달, 맥동성 전달 또는 요구시 전달용으로 제조될 수 있다.
기계적 전달 장치를 통해 제약 조성물을 환자에게 도입시키는 것이 바람직하거나 필수적이다. 제약 제제의 전달을 위한 기계적 전달 장치의 제조 및 용도는 당업계에 익히 공지되어 있다. 예를 들어, 약물을 뇌에 직접 투여하는 직접 기술은 통상 약물 전달 카테터를 뇌-혈관 장벽(blood-brain barrier)을 우회하도록 환자의 심실 시스템 내에 배치하는 것을 포함한다. 신체의 해부학적 특정 영역에 약물 전달을 위해 사용되는 이러한 이식가능한 전달 시스템은 본원에 참고로 포함된 미국 특허 제5,011,472호에 기재되어 있다.
또한 본 발명의 조성물은, 필요 또는 목적에 따라, 일반적으로 담체 또는 희석제로 언급되는 다른 통상의 제약상 허용되는 배합 성분을 함유할 수 있다. 본 발명의 임의의 조성물은 아스코르브산과 같은 항산화제의 첨가 또는 다른 적합한 방부제에 의해 보전될 수 있다. 적절한 투여 형태로 이러한 조성물을 제조하는 통상의 방법을 사용할 수 있다.
의도된 투여 경로를 위한 조성물을 제형화하는데 적합하게 사용될 수 있는 일반적으로 사용되는 제약 성분은, 산성화제, 예를 들어 비제한적으로 아세트산, 시트르산, 푸마르산, 염산, 질산; 및 알칼리화 제제, 예컨대 비제한적으로 암모니아 용액, 탄산암모늄, 디에탄올아민, 모노에탄올아민, 수산화칼륨, 붕산나트륨, 탄산나트륨, 수산화나트륨, 트리에탄올아민, 트롤아민을 포함한다.
다른 제약 성분은, 예를 들어 흡착제 (예, 분말 셀룰로스 및 활성탄); 에어로졸 분사제 (예, 이산화탄소, CCl2F2, F2ClC-CClF2 및 CClF3); 공기 치환제 (예, 질소 및 아르곤); 항진균성 방부제 (예, 벤조산, 부틸파라벤, 에틸파라벤, 메틸파라벤, 프로필파라벤, 벤조산나트륨); 항세균성 방부제 (예, 벤잘코늄 클로라이드, 벤즈에토늄 클로라이드, 벤질 알콜, 세틸피리디늄 클로라이드, 클로로부탄올, 페놀, 페닐에틸 알콜, 페닐머큐릭 니트레이트 및 티메로잘); 항산화제 (예, 아스코르브산, 아스코르빌 팔미테이트, 부틸화 히드록시아니솔, 부틸화 히드록시톨루엔, 차아인산, 모노티오글리세롤, 프로필 갈레이트, 아스코르브산나트륨, 중아황산나트륨, 나트륨 포름알데하이드 술폭실레이트, 메타중아황산나트륨); 결합 물질 (예, 블록 중합체, 천연 또는 합성 고무, 폴리아크릴레이트, 폴리우레탄, 실리콘 및 스티렌-부타디엔 공중합체); 완충제 (예, 메타인산칼륨, 1염기성 인산칼륨, 아세트산나트륨, 시트르산나트륨 무수물 및 시트르산나트륨 이수화물); 운반제 (예, 아카시아 시럽, 방향성 시럽, 엘릭시르, 체리 시럽, 코코아 시럽, 오렌지 시럽, 시럽, 옥수수 오일, 미네랄 오일, 땅콩 오일, 참기름, 정균성 염화나트륨 주사액 및 주사용 정균수); 킬레이트화제 (예, 에데테이트 디나트륨 및 에데트산); 착색제 (예, FD&C 적색 3호, FD&C 적색 20호, FD&C 황색 6호, FD&C 청색 2호, D&C 녹색 5호, D&C 오렌지색 5호, D&C 적색 8호, 카라멜색 및 산화제2철 적색); 정화제 (예, 벤토나이트); 유화제 (비제한적으로 아카시아, 세토마크로골(cetomacrogol), 세틸 알콜, 글리세롤 모노스테아레이트, 레시틴, 소르비탄 모노올레에이트, 폴리에틸렌 50 스테아레이트); 캡슐화제 (예, 젤라틴 및 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트); 향미제 (예, 아니스 오일, 계피 오일, 코코아, 멘톨, 오렌지 오일, 페퍼민트 오일 및 바닐린); 습윤제 (예, 글리세린, 프로필렌 글리콜 및 소르비톨); 레비게이팅(levigating)제 (예, 미네랄 오일 및 글리세린); 오일 (예, 아라치스 오일, 미네랄 오일, 올리브 오일, 땅콩 오일, 참기름 및 식물성 오일); 연고 기재 (예, 라놀린, 친수성 연고, 폴리에틸렌 글리콜 연고, 바세린, 친수성 바세린, 백색 연고, 황색 연고 및 장미수 연고); 침투 증강제 (경피성 전달제) (예, 모노히드록시 또는 폴리히드록시 알콜, 포화 또는 불포화 지방산 알콜, 포화 또는 불포화 지방산 에스테르, 포화 또는 불포화 디카르복실산, 필수 오일, 포스파티딜 유도체, 세팔린, 테르펜, 아미드, 에테르, 케톤 및 우레아); 가소제 (예, 디에틸 프탈레이트 및 글리세린); 용매 (예, 알콜, 옥수수 오일, 면실유, 글리세린, 이소프로필 알콜, 미네랄 오일, 올레산, 땅콩 오일, 정제수, 주사용수, 주사용 멸균수 및 관주용 멸균수); 경화제(stiffening agent) (예, 세틸 알콜, 세틸 에스테르 왁스, 미세 결정질 왁스, 파라핀, 스테아릴 알콜, 백색 왁스 및 황색 왁스); 좌제 기재 (예, 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜 (혼합물)); 계면 활성제 (예, 벤잘코늄 클로라이드, 노녹시놀 10, 옥톡시놀 9, 폴리소르베이트 80, 나트륨 라우릴 술페이트 및 소르비탄 모노팔미테이트); 현탁제 (예, 아가, 벤토나이트, 카르보머, 카르복시메틸셀룰로스 나트륨, 히드록시에틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 카올린, 메틸셀룰로스, 트래거캔스 및 비검); 감미제 (예, 아스파탐, 덱스트로스, 글리세린, 만니톨, 프로필렌 글리콜, 사카린 나트륨, 소르비톨 및 수크로스); 정제 점착방지제 (예, 마그네슘 스테아레이트 및 활석); 정제 결합제 (예, 아카시아, 알긴산, 카르복시메틸셀룰로스 나트륨, 압착성 당, 에틸셀룰로스, 젤라틴, 액체 글루코스, 메틸셀룰로스, 포비돈 및 프리젤라틴화 전분); 정제 및 캡슐 희석제 (예, 2염기성 인산칼슘, 카올린, 락토스, 만니톨, 미세 결정질 셀룰로스, 분말 셀룰로스, 침전형 탄산칼슘, 탄산나트륨, 인산나트륨, 소르비톨 및 전분); 정제 코팅제 (예, 액체 글루코스, 히드록시에틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 에틸셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 및 셀락); 정제 직접 압착 부형제 (예, 2염기성 인산칼슘); 정제 붕해제 (예, 알긴산, 카르복시메틸셀룰로스 칼슘, 미세 결정질 셀룰로스, 폴라크릴린 포타슘, 알긴산나트륨, 나트륨 전분 글리콜레이트 및 전분); 정제 글리단트 (예, 콜로이드성 실리카, 옥수수 전분 및 활석); 정제 윤활제 (예, 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 미네랄 오일, 스테아르산 및 스테아르산아연); 정제/캡슐 불투명화제 (예, 이산화티탄); 정제 광택제 (예, 카르누바 왁스 및 백색 왁스); 증점제 (예, 밀랍, 세틸 알콜 및 파라핀); 삼투성 제제(tonicity agents) (예, 덱스트로스 및 염화나트륨); 점도 증가제 (예, 알긴산, 벤토나이트, 카르보머, 카르복시메틸셀룰로스 나트륨, 메틸셀룰로스, 포비돈, 알긴산나트륨 및 트래거캔스); 및 습윤제 (예, 헵타데카에틸렌 옥시세타놀, 레시틴, 폴리에티렌 소르비톨 모노올레에이트, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레에이트 및 폴리옥시에틸렌 스테아레이트)가 포함되나, 이에 한정되지는 않는다.
본원에 기재된 방법에 의해 확인된 화합물은 단독 제약 제제로, 또는 조합이 부작용을 일으키지 않는다면 1종 이상의 다른 제약 제제와 조합으로 투여할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물을 공지된 항비만제, 또는 공지된 항당뇨제 또는 다른 지시제 등, 및 이들의 혼합물 및 조합물과 조합할 수 있다.
또한, 본원에 기재된 방법에 의해 확인된 화합물은 유리 염기 형태 또는 조성물로 연구 및 진단에, 또는 분석용 참고 표준물 등으로서 사용할 수 있다. 따라서, 본 발명은 불활성 담체 및 본원에 기재된 방법에 의해 확인된 유효량의 화합물 또는 그의 염 또는 에스테르를 포함하는 조성물을 포함한다. 불활성 담체는 담지될 화합물과 상호작용하지 않고 담지될 화합물에 지지체, 전달 수단, 벌크, 추적가능 물질 등을 제공하는 임의의 물질이다. 유효량의 화합물은 수행되는 특정 과정에 영향을 주거나 또는 결과를 제공하는 양이다.
피하, 정맥내, 근육내 등에 적합한 제형, 제약 담체, 제형화 및 투여를 위한 기술은 당업계에 공지되어 있다 (예를 들어, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pa., 20th edition, 2000] 참조).
화합물의 생활성
본 발명을 더 잘 이해될 수 있도록 하기 위하여, 하기 예를 나타냈다. 이들 예는 단지 예시 목적을 위함이지 임의의 방식으로 본 발명의 범위를 제한하려는 것으로 파악해서는 안된다. 본원에 언급된 모든 출판물은 참고로 그 전체가 본원에 포함된다.
본 발명의 화합물의 활성의 입증은 당업계에 익히 공지된 시험관내, 생체외 및 생체내 분석을 통해 달성될 수 있다. 예를 들어, 비만증 및 관련 장애 치료용 제약 제제의 효능을 입증하기 위해, 하기 분석법을 이용할 수 있다.
DGAT -1 효소 활성의 억제에 대한 화합물 효과 평가
인간 DGAT-1 유전자 (예를 들어, 미국 특허 제6,100,077호 참조)를 PCR에 의해 인간 cDNA 라이브러리로부터 단리하였다. 봉입체(occlusion body) 형성 단백질 폴리헤드린에 대한 유전자를 DGAT-1 유전자로 대체시킨 재조합 AcNPV 배큘로바이러스를 제작하였다. 폴리헤드린 프로모터의 전사 조절하에 DGAT-1을 위치시키는 폴리헤드린 프로모터 서열에 대한 AcNPV 게놈 3'에 DGAT-1 유전자 서열을 삽입하였다. 스포도프테라 프루기페르다(Spodoptera frugiperda)-유래된 Sf9 곤충 세포를 5번의 다수회 감염으로 DGAT-1-함유 재조합 배큘로바이러스로 감염시키고, 감염시킨 후 48시간째에 수확하였다. DGAT-1-발현 곤충 세포를 10 mM 트리스, 250　mM 수크로스 (pH 7.5) 중에서 mL 당 습윤 세포 생물량 100 mg의 농도로 균질화시켰다. 균질화물을 25,000 g에서 30분 동안 원심분리하였다. 25,000 g의 펠렛을 버리고, 상등액을 100,000 g에서 1시간 동안 원심분리하였다. 100,000 g의 상등액을 버리고, 100,000 g의 DGAT-1-함유 막 펠렛을 10 mM 트리스, 50％ (v/v) 글리세롤 (pH 7.5) 중에 재현탁시켰다.
DGAT-1 효소 활성을 상 분배 프로토콜에 의해 측정하였다. 구체적으로, DGAT-1 함유 막을 다양한 농도의 억제제의 존재하에 20 mM 디데카노일 글리세롤, 5 mM 14C-데카노일-CoA, 2 mM MgCl2, 0.04％ BSA, 20 mM HEPES 완충액 (pH 7.5) 중에 인큐베이션하였다. 96-웰 미량적정(Microtiter) 플레이트에서 웰 당 총 막 단백질 0.5 μg을 100 μl 부피로 분석을 수행하였다. 기질에 의해 분석을 개시하고, 주변 온도에서 1시간 동안 부드럽게 혼합하였다. 0.1％ 인산 용액 25 μl를 첨가하여 활성을 켄칭시켰다. 상 분배 섬광계수 유동액 마이크로신트(Microscint(등록상표)) (패커드, 인크.(Packard, Inc.)) 150 μl를 첨가함으로써 소수성 트리데카노일글리세롤 생성물의 선별 추출을 수행하고, 30분 동안 격렬하게 혼합하였다. 주변 온도에서 약 16시간 동안 침강시킨 후에 생성물의 정량 분석을 마이크로베타(등록상표) 섬광계수기 (웰락, 인크(Wallac, Inc.))에 의해 수행하였다.
세포내 트리글리세리드의 억제에 대한 화합물 효과 평가
DGAT-1에 대한 세포 기반 분석을 인간 직장결장 선암종 세포 HT-29 (HTB-38, ATCC)로 수행하였다. 10％ FBS, PSF, 글루타민 및 10 mM 아세테이트를 함유한 DMEM 배지 중에 HT-29 세포를 약 90％ 융합(confluent)이 될 때까지 75 cm2 플레이트에서 성장시켰다. 이어서, 세포를 24-웰 플레이트에 재플레이팅시켜 희석률이 1:1.2이 되게 하고, 약 16시간 동안 성장시켰다. 다양한 농도의 억제제 존재하에 라우르산을 최종 농도 0.01％로 첨가하여 트리아실글리세리드 형성을 자극시켰다. 6시간 후에, 트립신에 의해 세포를 플레이트로부터 방출시키고, 원심분리하여 수집하고, 물 중에 재현탁시키고, 유리 HPLC로 옮겨서 -70 ℃에서 동결시키고, 동결건조시켰다. 동결 건조된 세포 펠렛을 HPLC 등급의 테트라히드로푸란 150 μl 중에 재현탁시키고, 바이알을 밀봉하였다. 바이알을 초음파처리하는 수조 (피셔, 인크.(Fisher, Inc.))에서 가열하면서 30분 동안 초음파처리하였다. 증발 광산란 검출기 (PL-ELS 1000, 중합체 랩스, 인크.(Polymer Labs, Inc.))를 이용하는 HPLC (HP 1100, 아길렌트 인크(Agilent, Inc.))로 세포내 트리아실글리세리드를 정량하였다. PLRP S 100 컬럼 (5 마이크론, 150 X 4.6 mm, 중합체 랩스, 인크.) 50 ℃ (A: 50％ 아세토니트릴, 2.5％ 메탄올, B: 100％ 테트라히드로푸란)을 이용하여 4분 동안 30에서 100％로의 B 완충액에 이어 3분 동안 100％ B 완충액에 의해 크로마토그래피 분리를 수행하였다. 샘플 주입량은 20 μl였고, 검출기는 0.4 SLM, 40 ℃ 네불라이저(nebulizer) 및 80 ℃ 증발기를 구비하였다. 상업적으로 입수가능한 표준을 이용하여 비극성 지방산 및 글리세롤 지질을 확인하고 정량분석하였다.
식이법 -유도된 비만 마우스에서의 체중 감소에 대한 화합물 효능 평가
이 프로토콜의 목적은 10주 이상 동안 45％ kcal/고지방 식이 g에 노출시켜 비만이 된 마우스의 체중에 대한 화합물의 만성 투여 효과를 측정하기 위한 것이다. 이들 연구를 위해 선별된 마우스의 체중은 표준 저지방 (5 내지 6％ 지방) 마우스 음식물을 공급한 마우스 대조군의 체중으로부터 3개의 표준 편차보다 더 높다. 체중 감소에 있어서의 화합물 효능을 측정하는데 식이법-유도된 비만 (DIO) 동물을 빈번하게 사용하였다 (예를 들어, 문헌 [Brown, et al., Brit. J. Pharmacol. 132:1898-1904, 2001]; [Guerre-Millo, et al., J. Biol. Chem. 275(22):16638-42,2000]; [Han, et al., Intl. J. Obesity and Related Metabolic Disorders 23(2):174-79, 1999]; [Surwit, et al., Endocrinol. 141(10):3630-37, 2000)] 참조).
상기 동물 모델을 비만 인간의 체중 관리에 사용하고 있고 사용해 왔던 화합물의 효능 프로파일을 확인하고 특징규명하는데 성공적으로 사용하였다 (예를 들어, 문헌 [Brown, et al., 2001; Guerre-Millo, et al., 2000; Han, et al., 1999] 참조).
전형적인 연구는 표준 체중이 약 45 g인 60 내지 80마리의 수컷 C57bl/J6 마우스 (n = 10/처리군)를 포함한다. 조절된 온도 및 습도 및 12 시간/12 시간 명/암 사이클하의 표준 동물실에서 마우스를 사육하였다. 물 및 음식을 지속적으로 이용가능하게 하였다. 마우스를 개별적으로 수용하였다. 4일 이상 동안 연구 비히클을 동물에 허위 투여한 다음, 체중 및 24-시간 식이 및 물 소비를 2일 기준으로 측정하여 기록하였다. 기준치에 대해 그들의 체중을 기준을 하여 6 내지 8개의 처리군 중 하나로 마우스를 할당하였다. 군을 설정하여 평균 체중 및 이의 표준 오차를 유사하게 하였다.
그들의 할당된 투여량/화합물로 미리-결정된 일수 (전형적으로 8일 내지 14일) 동안 명/암 사이클 중 암기 전에 동물을 매일 (5 mL/kg) 경구로 위관영양하였다. 체중 및 식이 및 물 소비를 측정하였다. 연구 설계에 따라 적절한 통계를 이용하여 데이타를 분석하였다. 마지막 날에, CO2 흡입을 이용하여 동물을 안락사시켰다.
50:50 PEG/물 중의 현탁액 제형의 경우, 화합물을 전형적으로 5 또는 10 mg/kg (경구로, 매일)으로, 또는 0.5％ 메틸셀룰로스 중의 현탁액 제형의 경우, (경구로, 1일 2회)로 투여하고, 7일 이상 처리 기간 후 처리된 동물의 체중이 비히클-처리 대조군에 비해 통계학적으로 유의하게 감소하는 경우, 화합물은 활성적인 것으로 간주하였다.
본원에 기재된 구조, 물질, 조성 및 방법은 본 발명의 대표적인 예로서 의도되며, 본 발명의 범위는 상기 예의 범위에 의해 제한되지 않는 것으로 이해될 것이다. 당업자는 본 발명이 개시된 구조, 물질, 조성 및 방법의 변법으로 실행될 수 있으며, 상기 변법이 본 발명의 범위 내에 속하는 것으로 간주됨을 인식할 것이다.

Claims (35)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 에스테르.
    <화학식 I>
    Figure 112005064221183-PCT00363
    식 중에서,
    Q는 O, S 또는 NR5이고;
    A는
    Figure 112005064221183-PCT00364
    (여기서, p는 1 또는 2임) 및
    Figure 112005064221183-PCT00365
    (여기서, m은 0이고, n은 1, 2, 3 또는 4이거나, 또는 m은 1이고, n은 1, 2 또는 3임)으로부터 선택되며, 1개 또는 2개의 R8기로 임의로 치환된 링커(linker)이고;
    R1 및 R2는 독립적으로 수소, 할로, (C1-C6)알킬 및 (C1-C6)알콕시로부터 선택되고;
    R3은 수소; 히드록시로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬; 및 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시 또는 할로로 임의로 치환된 페닐로부터 선택되고;
    R4는 수소, 니트로 및 (C1-C6)알킬로부터 선택되거나; 또는
    R3 및 R4는, 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 할로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 니트로, 시아노, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)할로알콕시, 아미노카르보닐, (C1-C6)알킬아미노카르보닐, 비스[(C1-C6)알킬]아미노카르보닐, 아미노술포닐, (C1-C6)알킬아미노술포닐, 비스[(C1-C6)알킬]아미노술포닐, (C1-C6)알킬카르보닐아미노, (C1-C6)알킬술포닐아미노, 히드록시-(C2-C6)알킬아미노카르보닐, 1-모르폴리닐카르보닐, 및 1-피페리디닐카르보닐로부터 선택되는 2개 이하의 치환체로 임의로 치환된 벤젠 고리를 형성할 수 있고, 여기서 상기 벤젠 고리 치환체 중 두개가 (C1-C6)알킬이고 벤젠 고리의 인접 탄소 원자에 부착되는 경우, 이들은 함께 결합하여 5원 내지 7원의 카보시클릭 고리를 형성할 수 있고;
    R5는 수소 또는 (C1-C6)알킬이고;
    R6은 수소이고;
    R7은 수소; 또는 (C1-C6)알콕시, 비스[(C1-C3)알킬]아미노, 또는 할로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시 또는 시아노로 임의로 치환된 페닐로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬이거나; 또는
    R6 및 R7은 둘다 (C1-C6)알킬이거나; 또는
    R6 및 R7은, 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 3원 내지 5원의 카보시클릭 고리, 또는
    Figure 112005064221183-PCT00366
    (여기서, W는 CH2, C(CH3)2, O, NR9, S 또는 SO2임)로 나타내는 6원의 고리를 형성할 수 있고;
    R8은 (C1-C6)알킬이고;
    R9는 수소 또는 (C1-C6)알킬이다.
  2. 제1항에 있어서,
    Q가 NR5이고;
    A가
    Figure 112005064221183-PCT00367
    (여기서, P는 1 또는 2임)이며, 상기 링커가 1개 또는 2개의 R8기에 의해 임의로 치환되고;
    R3 및 R4가, 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 할로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 니트로, 시아노, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)할로알콕시, 아미노카르보닐, (C1-C6)알킬아미노카르보닐, 비스[(C1-C6)알킬]아미노카르보닐, 아미노술포닐, (C1-C6)알킬아미노술포닐, 비스[(C1-C6)알킬]아미노술포닐, (C1-C6)알킬카르보닐아미노, (C1-C6)알킬술포닐아미노, 히드록시-(C2-C6)알킬아미노카르보닐, 1-모르폴리닐카르보닐 및 1-피페리디닐카르보닐로부터 선택되는 2개 이하의 치환체로 임의로 치환된 벤젠 고리를 형성할 수 있고;
    R1, R2, R5, R6, R7, R8, R9 및 W가 제1항에서 정의된 바와 같은 화합물.
  3. 제1항에 있어서,
    Q가 NR5이고;
    A가
    Figure 112005064221183-PCT00368
    (여기서, m은 0이고, n은 1, 2, 3 또는 4이거나, 또는 m은 1이고, n은 1, 2 또는 3임)이며, 상기 링커가 1개 또는 2개의 R8기로 임의로 치환되고;
    R3 및 R4가, 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 할로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 니트로, 시아노, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)할로알콕시, 아미노카르보닐, (C1-C6)알킬아미노카르보닐, 비스[(C1-C6)알킬]아미노카르보닐, 아미노술포닐, (C1-C6)알킬아미노술포닐, 비스[(C1-C6)알킬]아미노술포닐, (C1-C6)알킬카르보닐아미노, (C1-C6)알킬술포닐아미노, 히드록시-(C2-C6)알킬아미노카르보닐, 1-모르폴리닐카르보닐 및 1-피페리디닐카르보닐로부터 선택되는 2개 이하의 치환체로 임의로 치환된 벤젠 고리를 형성할 수 있고;
    R1, R2, R5 및 R8이 제1항에서 정의된 바와 같은 화합물.
  4. 제1항에 있어서,
    Q가 O이고;
    A가
    Figure 112005064221183-PCT00369
    (여기서, P는 1 또는 2임)이며, 상기 링커가 1개 또는 2개의 R8기에 의해 임의로 치환되고;
    R3 및 R4가, 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 할로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 니트로, 시아노, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)할로알콕시, 아미노카르보닐, (C1-C6)알킬아미노카르보닐, 비스[(C1-C6)알킬]아미노카르보닐, 아미노술포닐, (C1-C6)알킬아미노술포닐, 비스[(C1-C6)알킬]아미노술포닐, (C1-C6)알킬카르보닐아미노, (C1-C6)알킬술포닐아미노, 히드록시-(C2-C6)알킬아미노카르보닐, 1-모르폴리닐카르보닐 및 1-피페리디닐카르보닐로부터 선택되는 2개 이하의 치환체로 임의로 치환된 벤젠 고리를 형성할 수 있고;
    R1, R2, R6, R7, R8, R9 및 W가 제1항에서 정의된 바와 같은 화합물.
  5. 제1항에 있어서,
    Q가 O이고;
    A가
    Figure 112005064221183-PCT00370
    (여기서, m은 0이고, n은 1, 2, 3 또는 4이거나, 또는 m은 1이고, n은 1, 2 또는 3임)이며, 상기 링커가 1개 또는 2개의 R8기로 임의로 치환되고;
    R3 및 R4가, 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 할로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 니트로, 시아노, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)할로알콕시, 아미노카르보닐, (C1-C6)알킬아미노카르보닐, 비스[(C1-C6)알킬]아미노카르보닐, 아미노술포닐, (C1-C6)알킬아미노술포닐, 비스[(C1-C6)알킬]아미노술포닐, (C1-C6)알킬카르보닐아미노, (C1-C6)알킬술포닐아미노, 히드록시-(C2-C6)알킬아미노카르보닐, 1-모르폴리닐카르보닐 및 1-피페리디닐카르보닐로부터 선택되는 2개 이하의 치환체로 임의로 치환된 벤젠 고리를 형성할 수 있고;
    R1, R2 및 R8이 제1항에서 정의된 바와 같은 화합물.
  6. Q가 S이고;
    A가
    Figure 112005064221183-PCT00371
    (여기서, P는 1 또는 2임)이며, 상기 링커가 1개 또는 2개의 R8기에 의해 임의로 치환되고;
    R3 및 R4가, 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 할로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 니트로, 시아노, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)할로알콕시, 아미노카르보닐, (C1-C6)알킬아미노카르보닐, 비스[(C1-C6)알킬]아미노카르보닐, 아미노술포닐, (C1-C6)알킬아미노술포닐, 비스[(C1-C6)알킬]아미노술포닐, (C1-C6)알킬카르보닐아미노, (C1-C6)알킬술포닐아미노, 히드록시-(C2-C6)알킬아미노카르보닐, 1-모르폴리닐카르보닐 및 1-피페리디닐카르보닐로부터 선택되는 2개 이하의 치환체로 임의로 치환된 벤젠 고리를 형성할 수 있고;
    R1, R2, R6, R7, R8, R9 및 W가 제1항에서 정의된 바와 같은 화합물.
  7. 제1항에 있어서,
    Q가 S이고;
    A가
    Figure 112005064221183-PCT00372
    (여기서, m은 0이고, n은 1, 2, 3 또는 4이거나, 또는 m은 1 이고, n은 1, 2 또는 3임)이며, 상기 링커가 1개 또는 2개의 R8기로 임의로 치환되고;
    R3 및 R4가, 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 할로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 니트로, 시아노, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)할로알콕시, 아미노카르보닐, (C1-C6)알킬아미노카르보닐, 비스[(C1-C6)알킬]아미노카르보닐, 아미노술포닐, (C1-C6)알킬아미노술포닐, 비스[(C1-C6)알킬]아미노술포닐, (C1-C6)알킬카르보닐아미노, (C1-C6)알킬술포닐아미노, 히드록시-(C2-C6)알킬아미노카르보닐, 1-모르폴리닐카르보닐 및 1-피페리디닐카르보닐로부터 선택되는 2개 이하의 치환체로 임의로 치환된 벤젠 고리를 형성할 수 있고;
    R1, R2 및 R8이 제1항에서 정의된 바와 같은 화합물.
  8. 제1항에 있어서,
    4-[4'-(1H-벤즈이미다졸-2-일아미노)-1,1'-비페닐-4-일]-2,2-디메틸-4-옥소부탄산;
    4-{4'-[(5-메톡시-1H-벤즈이미다졸-2-일)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}-2,2-디메틸-4-옥소부탄산;
    트랜스-2-{[4'-(1H-벤즈이미다졸-2-일아미노)-1,1'-비페닐-4-일]카르보닐}시 클로펜탄-카르복실산;
    트랜스-2-({4'-[(5-메톡시-1H-벤즈이미다졸-2-일)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}카르보닐)시클로펜탄-카르복실산;
    트랜스-2-[(4'-{[5-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일]아미노}-1,1'-비페닐-4-일)카르보닐]시클로펜탄-카르복실산;
    트랜스-2-({4'-[(5,6-디플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}카르보닐)시클로펜탄-카르복실산;
    트랜스-(1R,2R)-2-{[4'-(1H-벤즈이미다졸-2-일아미노)-3'-플루오로-1,1'-비페닐-4-일]카르보닐}시클로펜탄-카르복실산;
    트랜스-(1R,2R)-2-({3'-플루오로-4'-[(5-메톡시-1H-벤즈이미다졸-2-일)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}카르보닐)시클로펜탄-카르복실산; 및
    트랜스-(1R,2R)-2-[(3'-플루오로-4'-{[5-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일]아미노}-1,1'-비페닐-4-일)카르보닐]시클로펜탄-카르복실산
    으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  9. 제1항에 있어서,
    4-[4'-(1,3-벤족사졸-2-일아미노)-1,1'-비페닐-4-일]-4-옥소-2-(2-페닐에틸)부탄산;
    2,2-디메틸-4-{4'-[(6-메틸-1,3-벤족사졸-2-일)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}-4-옥소부탄산;
    4-{4'-[(6-클로로-1,3-벤족사졸-2-일)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}-2,2-디메틸-4-옥소부탄산;
    4-{4'-[(6-메톡시-1,3-벤족사졸-2-일)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}-2,2-디메틸-4-옥소부탄산;
    2,2-디메틸-4-{4'-[(5-메틸-1,3-벤족사졸-2-일)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}-4-옥소부탄산;
    2,2-디메틸-4-{4'-[(4-메틸-1,3-벤족사졸-2-일)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}-4-옥소부탄산;
    2,2-디메틸-4-옥소-4-[4'-(5,6,7,8-테트라히드로나프토[2,3-d][1,3]옥사졸-2-일아미노)-1,1'-비페닐-4-일]부탄산;
    4-{4'-[(5-플루오로-1,3-벤족사졸-2-일)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}-2,2-디메틸-4-옥소부탄산;
    4-{4'-[(5-이소프로필-1,3-벤족사졸-2-일)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}-2,2-디메틸-4-옥소부탄산;
    2,2-디메틸-4-옥소-4-{4'-[(5-프로필-1,3-벤족사졸-2-일)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}부탄산;
    트랜스-2-({4'-[(6-클로로-1,3-벤족사졸-2-일)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}카르보닐)시클로펜탄-카르복실산;
    트랜스-2-({4'-[(6-메톡시-1,3-벤족사졸-2-일)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}카르보닐)시클로펜탄-카르복실산;
    트랜스-2-({4'-[(5-플루오로-1,3-벤족사졸-2-일)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}카르보닐)시클로펜탄-카르복실산;
    트랜스-2-({4'-[(5,6-디메틸-1,3-벤족사졸-2-일)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}카르보닐)시클로펜탄-카르복실산;
    트랜스-2-{[4'-(1,3-벤족사졸-2-일아미노)-1,1'-비페닐-4-일]카르보닐}시클로펜탄-카르복실산;
    트랜스-2-({4'-[(6-메틸-1,3-벤족사졸-2-일)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}카르보닐)시클로펜탄-카르복실산;
    트랜스-2-({4'-[(5-메틸-1,3-벤족사졸-2-일)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}카르보닐)시클로펜탄-카르복실산;
    트랜스-(1R,2R)-2-({4'-[(5-플루오로-1,3-벤족사졸-2-일)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}카르보닐)시클로펜탄-카르복실산;
    트랜스-(1R,2R)-2-({4'-[(6-클로로-1,3-벤족사졸-2-일)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}카르보닐)시클로펜탄-카르복실산;
    트랜스-(1R,2R)-2-({4'-[(6-메틸-1,3-벤족사졸-2-일)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}카르보닐)시클로펜탄-카르복실산;
    트랜스-(1R,2R)-2-({4'-[(5-메틸-1,3-벤족사졸-2-일)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}카르보닐)시클로펜탄-카르복실산;
    트랜스-(1R,2R)-2-[(4'-{[5-(트리플루오로메틸)-1,3-벤족사졸-2-일]아미노}-1,1'-비페닐-4-일)카르보닐]시클로펜탄-카르복실산;
    트랜스-(1R,2R)-2-({4'-[(6-플루오로-1,3-벤족사졸-2-일)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}카르보닐)시클로펜탄-카르복실산;
    트랜스-(1R,2S)-2-({4'-[(6-플루오로-1,3-벤족사졸-2-일)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}카르보닐)시클로펜탄-카르복실산;
    트랜스-2-({4'-[(6-메틸-1,3-벤족사졸-2-일)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}카르보닐)시클로헥산-카르복실산;
    트랜스-2-({4'-[(5-메틸-1,3-벤족사졸-2-일)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}카르보닐)시클로헥산-카르복실산;
    4-{4'-[(5-메틸-1,3-벤족사졸-2-일)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}-4-옥소-2-(2-페닐에틸)부탄산;
    트랜스-2-({3'-플루오로-4'-[(6-메톡시-1,3-벤족사졸-2-일)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}카르보닐)시클로펜탄-카르복실산;
    트랜스-2-(4'-[(6-클로로-1,3-벤족사졸-2-일)아미노]-3'-플루오로-1,1'-비페닐-4-일}카르보닐)시클로펜탄-카르복실산;
    트랜스-(1R,2R)-2-({3'-플루오로-4'-[(6-플루오로-1,3-벤족사졸-2-일)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}카르보닐)시클로펜탄-카르복실산;
    트랜스-(1R,2R)-2-(3'-플루오로-4'-[(5-플루오로-1,3-벤족사졸-2-일)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}카르보닐)시클로펜탄카르복실산;
    트랜스-(1R,2R)-2-(3'-플루오로-4'-[(6-메틸-1,3-벤족사졸-2-일)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}카르보닐)시클로펜탄-카르복실산;
    트랜스-(1R,2R)-2-({3'-플루오로-4'-[(5-메틸-1,3-벤족사졸-2-일)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}카르보닐)시클로펜탄-카르복실산; 및
    트랜스-(1R,2R)-2-[(3'-플루오로-4'-{[5-(트리플루오로메틸)-1,3-벤족사졸-2-일]아미노}-1,1'-비페닐-4-일)카르보닐]시클로펜탄-카르복실산
    으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  10. 제1항에 있어서,
    4-[4'-(1,3-벤조티아졸-2-일아미노)-1,1'-비페닐-4-일]-2,2-디메틸-4-옥소부탄산;
    4-{4'-[(6-클로로-1,3-벤조티아졸-2-일)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}-2,2-디메틸-4-옥소부탄산;
    4-{4'-[(6-메톡시-1,3-벤조티아졸-2-일)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}-2,2-디메틸-4-옥소부탄산;
    2,2-디메틸-4-옥소-4-[4'-(1,3-티아졸-2-일아미노)-1,1'-비페닐-4-일]부탄산;
    4-[4'-(1,3-벤조티아졸-2-일아미노)-1,1'-비페닐-4-일]-2-(2-메톡시에틸)-4-옥소부탄산;
    4-{4'-[(6-클로로-1,3-벤조티아졸-2-일)아미노]-1,l'-비페닐-4-일}-2-(2-메톡시에틸)-4-옥소부탄산;
    4-{4'-[(6-메톡시-1,3-벤조티아졸-2-일)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}-2-(2-메 톡시에틸)-4-옥소부탄산;
    트랜스-2-({4'-[(6-클로로-1,3-벤조티아졸-2-일)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}카르보닐)시클로부탄-카르복실산;
    트랜스-2-({4'-[(6-클로로-1,3-벤조티아졸-2-일)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}카르보닐)시클로펜탄-카르복실산;
    4-{4'-[(5-메톡시-1,3-벤조티아졸-2-일)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}-2,2-디메틸-4-옥소부탄산;
    2,2-디메틸-4-{4'-[(6-니트로-1,3-벤조티아졸-2-일)아미노]-1,l'-비페닐-4-일}-4-옥소부탄산;
    4-{4'-[(4-클로로-1,3-벤조티아졸-2-일)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}-2,2-디메틸-4-옥소부탄산;
    트랜스-(1R,2R)-2-{[4'-(1,3-벤조티아졸-2-일아미노)-1,1'-비페닐-4-일]카르보닐}시클로펜탄-카르복실산;
    트랜스-2-{[4'-(1,3-벤조티아졸-2-일아미노)-1,1'-비페닐-4-일]카르보닐}시클로펜탄-카르복실산;
    4-{4'-[(6-클로로-1,3-벤조티아졸-2-일)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}-4-옥소-2-(2-페닐에틸)부탄산;
    2-(2-{4'-[(6-클로로-1,3-벤조티아졸-2-일)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}-2-옥소에틸)펜탄산;
    트랜스-2-({4'-[(5-메톡시-1,3-벤조티아졸-2-일)아미노]-1,1'-비페닐-4-일} 카르보닐)시클로펜탄-카르복실산;
    트랜스-2-({4'-[(6-니트로-1,3-벤조티아졸-2-일)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}카르보닐)시클로펜탄-카르복실산;
    트랜스-2-{4'-[(4-클로로-1,3-벤조티아졸-2-일)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}카르보닐)시클로펜탄-카르복실산;
    4-{4'-[(6-클로로-1,3-벤조티아졸-2-일)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}-2-[2-(디메틸아미노)에틸]-4-옥소부탄산;
    2-[2-(디메틸아미노)에틸]-4-{4'-[(5-메톡시-1,3-벤조티아졸-2-일)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}-4-옥소부탄산;
    2-[2-(디메틸아미노)에틸]-4-{4'-[(6-니트로-1,3-벤조티아졸-2-일)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}-4-옥소부탄산;
    트랜스-2-({4'-[(6-메톡시-1,3-벤조티아졸-2-일)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}카르보닐)시클로펜탄-카르복실산;
    트랜스-2-({4'-[(6-메틸-1,3-벤조티아졸-2-일)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}카르보닐)시클로펜탄-카르복실산;
    트랜스-2-({4'-[(6-에톡시-1,3-벤조티아졸-2-일)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}카르보닐)시클로펜탄-카르복실산;
    트랜스-2-({4'-[(6-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}카르보닐)시클로펜탄-카르복실산;
    트랜스-(1R,2R)-2-({4'-[(6-클로로-1,3-벤조티아졸-2-일)아미노]-1,1'-비페 닐-4-일}카르보닐)시클로펜탄-카르복실산;
    트랜스-(1S,2S)-2-({4'-[(6-클로로-1,3-벤조티아졸-2-일)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}카르보닐)시클로펜탄-카르복실산;
    2,2-디메틸-4-{4'-[(5-니트로-1,3-티아졸-2-일)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}-4-옥소부탄산;
    4-(4'-{[4-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-2-일]아미노}-1,1'-비페닐-4-일)-2,2-디메틸-4-옥소부탄산;
    트랜스-(1R,2R)-2-({4'-[(4,6-디플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}카르보닐)시클로펜탄-카르복실산;
    트랜스-(1S,2S)-2-({4'-[(4,6-디플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}카르보닐)시클로펜탄-카르복실산;
    시스-3-{4'-[(6-클로로-1,3-벤조티아졸-2-일)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}카르보닐)시클로헥산-카르복실산;
    시스-3-({4'-[(6-메톡시-1,3-벤조티아졸-2-일)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}카르보닐)시클로헥산-카르복실산;
    트랜스-2-[(4'-{[6-(트리플루오로메톡시)-1,3-벤조티아졸-2-일]아미노}-1,1'-비페닐-4-일)카르보닐]시클로펜탄-카르복실산;
    트랜스-(1R,2R)-2-({4'-[(6-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}카르보닐)시클로펜탄-카르복실산;
    트랜스-(1R,2R)-2-({4'-[(6-메틸-1,3-벤조티아졸-2-일)아미노]-1,1'-비페닐- 4-일}카르보닐)시클로펜탄-카르복실산;
    트랜스-(1S,2S)-2-({4'-[(6-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}카르보닐)시클로펜탄-카르복실산;
    트랜스-(1S,2S)-2-({4'-[(6-메틸-1,3-벤조티아졸-2-일)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}카르보닐)시클로펜탄-카르복실산;
    트랜스-2-({4'-[(4,6-디플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}카르보닐)시클로펜탄-카르복실산;
    트랜스-2-({4'-[(4-메틸-1,3-벤조티아졸-2-일)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}카르보닐)시클로펜탄-카르복실산;
    트랜스-2-({4'-[(5-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}카르보닐)시클로펜탄-카르복실산;
    트랜스-2-[(4'-{[6-(트리플루오로메틸)-1,3-벤조티아졸-2-일]아미노}-1,1'-비페닐-4-일)카르보닐]시클로펜탄-카르복실산;
    트랜스-2-({4'-[(5-클로로-1,3-벤조티아졸-2-일)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}카르보닐)시클로펜탄-카르복실산;
    트랜스-2-({4'-[(5,7-디메틸-1,3-벤조티아졸-2-일)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}카르보닐)시클로펜탄-카르복실산;
    트랜스-2-[(4'-{[6-(메틸술포닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]아미노}-1,1'-비페닐-4-일)카르보닐]시클로펜탄카르복실산;
    트랜스-2-({4'-[(5,6-디메틸-1,3-벤조티아졸-2-일)아미노]-1,1'-비페닐-4- 일}카르보닐)시클로펜탄-카르복실산;
    4-4'-[(6-에톡시-1,3-벤조티아졸-2-일)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}-2,2-디메틸-4-옥소부탄산;
    4-{4'-[(6-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}-2,2-디메틸-4-옥소부탄산;
    트랜스-2-({4'-[(5,7-디플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}카르보닐)시클로펜탄-카르복실산;
    트랜스-2-({4'-[(6-클로로-1,3-벤조티아졸-2-일)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}카르보닐)시클로프로판-카르복실산;
    트랜스-(1R,2R)-2-[(4'-{[5-(트리플루오로메틸)-1,3-벤조티아졸-2-일]아미노}-1,1'-비페닐-4-일)카르보닐]시클로펜탄-카르복실산;
    트랜스-2-{[4'-(1,3-벤조티아졸-2-일아미노)-1,1'-비페닐-4-일]카르보닐}시클로프로판-카르복실산;
    트랜스-2-({4'-[(6-클로로-1,3-벤조티아졸-2-일)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}카르보닐)시클로헥산-카르복실산;
    트랜스-2-({4'-[(4-메틸-1,3-벤조티아졸-2-일)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}카르보닐)시클로프로판-카르복실산;
    트랜스-2-(({4'-[(6-메톡시-1,3-벤조티아졸-2-일)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}카르보닐)시클로프로판-카르복실산;
    트랜스-2-({4'-[(5,7-디플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일)아미노]-1,1'-비페닐- 4-일}카르보닐)시클로프로판-카르복실산;
    트랜스-2-({4'-[(4,6-디플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}카르보닐)시클로프로판-카르복실산;
    트랜스-2-{[4'-(1,3-벤조티아졸-2-일아미노)-1,1'-비페닐-4-일]카르보닐}시클로부탄-카르복실산;
    트랜스-2-({4'-[(6-메톡시-1,3-벤조티아졸-2-일)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}카르보닐)시클로부탄-카르복실산;
    트랜스-2-({4'-[(4-메틸-1,3-벤조티아졸-2-일)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}카르보닐)시클로부탄-카르복실산;
    트랜스-(1R,2R)-2-({4'-[(6-이소프로필-1,3-벤조티아졸-2-일)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}카르보닐)시클로펜탄-카르복실산;
    트랜스-2-({4'-[(6-클로로-1,3-벤조티아졸-2-일)아미노]-3'-플루오로-1,1'-비페닐-4-일}카르보닐)시클로펜탄-카르복실산;
    트랜스-2-({3'-플루오로-4'-[(6-메톡시-1,3-벤조티아졸-2-일)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}카르보닐)시클로펜탄-카르복실산;
    트랜스-(1R,2R)-2-({4'-[(6-클로로-1,3-벤조티아졸-2-일)아미노]-3'-플루오로-1,1'-비페닐-4-일}카르보닐)시클로펜탄-카르복실산;
    트랜스-(1R,2R)-2-({3'-플루오로-4'-[(6-메톡시-1,3-벤조티아졸-2-일)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}카르보닐)시클로펜탄-카르복실산;
    트랜스-2-{[4'-(1,3-벤조티아졸-2-일아미노)-3'-플루오로-1,1'-비페닐-4-일] 카르보닐}시클로펜탄-카르복실산;
    트랜스-(1R,2R)-2-({4'-[(4,6-디플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일)아미노]-3'-플루오로-1,1'-비페닐-4-일}카르보닐)시클로펜탄-카르복실산;
    트랜스-(1S,2S)-2-({4'-[(4,6-디플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일)아미노]-3'-플루오로-1,1'-비페닐-4-일}카르보닐)시클로펜탄-카르복실산;
    트랜스-(1R,2R)-2-[(3'-플루오로-4'-{[6-(트리플루오로메틸)-1,3-벤조티아졸-2-일]아미노}-1,1'-비페닐-4-일)카르보닐]시클로펜탄-카르복실산;
    트랜스-(1R,2R)-2-({3'-플루오로-4'-[(5-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}카르보닐)시클로펜탄-카르복실산;
    트랜스-(1R,2R)-2-({3'-플루오로-4'-[(4-메틸-1,3-벤조티아졸-2-일)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}카르보닐)시클로펜탄-카르복실산;
    트랜스-(1R,2R)-2-({4'-[(5-클로로-1,3-벤조티아졸-2-일)아미노]-3'-플루오로-1,1'-비페닐-4-일}카르보닐)시클로펜탄-카르복실산;
    트랜스-(1R,2R)-2-({3'-플루오로-4'-[(6-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}카르보닐)시클로펜탄-카르복실산;
    트랜스-(1R,2R)-2-({3'-플루오로-4'-[(6-메틸-1,3-벤조티아졸-2-일)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}카르보닐)시클로펜탄-카르복실산;
    트랜스-(1R,2R)-2-({4'-[(5,7-디메틸-1,3-벤조티아졸-2-일)아미노]-3'-플루오로-1,1'-비페닐-4-일}카르보닐)시클로펜탄카르복실산;
    트랜스-(1R,2R)-2-(4'-[(5,7-디플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일)아미노]-3'-플 루오로-1,1'-비페닐-4-일}카르보닐)시클로펜탄-카르복실산;
    트랜스-(1R,2R)-2-[(3'-플루오로-4'-{[5-(트리플루오로메틸)-1,3-벤조티아졸-2-일]아미노}-1,1'-비페닐-4-일)카르보닐]시클로펜탄-카르복실산;
    트랜스-(1R,2R)-2-[(3'-플루오로-4'-{[6-(트리플루오로메톡시)-1,3-벤조티아졸-2-일]아미노}-1,1'-비페닐-4-일)카르보닐]시클로펜탄-카르복실산;
    트랜스-2-({3'-플루오로-4'-[(6-메톡시-1,3-벤조티아졸-2-일)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}카르보닐)시클로부탄-카르복실산;
    트랜스-2-{[4'-(1,3-벤조티아졸-2-일아미노)-3'-플루오로-1,1'-비페닐-4-일]카르보닐}시클로부탄-카르복실산;
    트랜스-2-{[4'-(1,3-벤조티아졸-2-일아미노)-3'-플루오로-1,1'-비페닐-4-일]카르보닐}시클로프로판-카르복실산;
    트랜스-2-{3'-플루오로-4'-[(6-메톡시-1,3-벤조티아졸-2-일)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}카르보닐)시클로프로판-카르복실산;
    트랜스-(1R,2R)-2-({3'-플루오로-4'-[(6-이소프로필-1,3-벤조티아졸-2-일)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}카르보닐)시클로펜탄-카르복실산;
    트랜스-2-({3'-플루오로-4'-[(6-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}카르보닐)시클로펜탄-카르복실산;
    트랜스-2-[(3'-플루오로-4'-{[6-(트리플루오로메틸)-1,3-벤조티아졸-2-일]아미노}-1,1'-비페닐-4-일)카르보닐]시클로펜탄-카르복실산;
    4-{4'-[(6-클로로-1,3-벤조티아졸-2-일)아미노]-3'-플루오로-1,1'-비페닐-4- 일}-4-옥소-2-(2-페닐에틸)부탄산; 및
    (1R,2R)-2-[{3'-플루오로-4'-[(6-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일)아미노]비페닐-4-일}(히드록시)메틸]시클로펜탄-카르복실산
    으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  11. 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 제약학적 염 또는 에스테르.
    <화학식 Ia>
    Figure 112005064221183-PCT00373
    식 중에서,
    Q는 O, S 또는 NR5이고;
    A는
    Figure 112005064221183-PCT00374
    (여기서, p는 1 또는 2임) 및
    Figure 112005064221183-PCT00375
    (여기서, m은 0이고, n은 1, 2, 3 또는 4이거나, 또는 m은 1이고, n은 1, 2 또는 3임)으로부터 선택되며, 1개 또는 2개의 R8기로 임의로 치환된 링커이고;
    R1 및 R2는 독립적으로 수소, 할로, (C1-C6)알킬 및 (C1-C6)알콕시로부터 선택되고;
    R3은 수소; 히드록시로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬; 및 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시 또는 할로로 임의로 치환된 페닐로부터 선택되고;
    R4는 수소, 니트로 및 (C1-C6)알킬로부터 선택되거나; 또는
    R3 및 R4는, 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 할로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 니트로, 시아노, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)할로알콕시, 아미노카르보닐, (C1-C6)알킬아미노카르보닐, 비스[(C1-C6)알킬]아미노카르보닐, 아미노술포닐, (C1-C6)알킬아미노술포닐, 비스[(C1-C6)알킬]아미노술포닐, (C1-C6)알킬카르보닐아미노, (C1-C6)알킬술포닐아미노, 히드록시-(C2-C6)알킬아미노카르보닐, 1-모르폴리닐카르보닐 및 1-피페리디닐카르보닐로부터 선택되는 2개 이하의 치환체로 임의로 치환된 벤젠 고리를 형성할 수 있고, 여기서상기 벤젠 고리 치환체 중 2개는 (C1-C6)알킬이고 벤젠 고리의 인접 탄소 원자에 부착되는 경우, 이들은 함께 결합하여 5원 내지 7원의 카보시클릭 고리를 형성할 수 있고;
    R5는 수소 또는 (C1-C6)알킬이고;
    R6은 수소이고;
    R7은 수소; 또는 (C1-C6)알콕시, 비스[(C1-C3)알킬]아미노, 또는 할로, (C1- C6)알킬, (C1-C6)알콕시 또는 시아노로 임의로 치환된 페닐로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬이거나; 또는
    R6 및 R7은 둘다 (C1-C6)알킬이거나; 또는
    R6 및 R7은, 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 3원 내지 5원의 카보시클릭 고리, 또는
    Figure 112005064221183-PCT00376
    (여기서, W는 CH2, C(CH3)2, O, NR9, S 또는 SO2임)로 나타나는 6원의 고리를 형성할 수 있고;
    R8은 (C1-C6)알킬이고;
    R9는 수소 또는 (C1-C6)알킬이다.
  12. 화학식 Ib의 화합물 또는 그의 제약학적 염 또는 에스테르.
    <화학식 Ib>
    Figure 112005064221183-PCT00377
    식 중에서,
    Q는 O, S 또는 NR5이고;
    A는
    Figure 112005064221183-PCT00378
    (여기서, p는 1 또는 2임) 및
    Figure 112005064221183-PCT00379
    (여기서, m은 0이고, n은 1, 2, 3 또는 4이거나, 또는 m은 1이고, n은 1, 2 또는 3임)으로부터 선택되며, 1개 또는 2개의 R8기로 임의로 치환된 링커이고;
    R1 및 R2는 독립적으로 수소, 할로, (C1-C6)알킬 및 (C1-C6)알콕시로부터 선택되고;
    R3은 수소; 히드록시로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬; 및 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시 또는 할로로 임의로 치환된 페닐로부터 선택되고;
    R4는 수소, 니트로 및 (C1-C6)알킬로부터 선택되거나; 또는
    R3 및 R4는, 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 할로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 니트로, 시아노, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)할로알콕시, 아미노카르보닐, (C1-C6)알킬아미노카르보닐, 비스[(C1-C6)알킬]아미노카르보닐, 아미노술포닐, (C1-C6)알킬아미노술포닐, 비스[(C1-C6)알킬]아미노술포닐, (C1-C6)알킬카르보닐아미노, (C1-C6)알킬술포닐아미노, 히드록시-(C2-C6)알킬아미노카르보닐, 1-모르폴리닐카르보닐, 및 1-피페리디닐카르보닐로부터 선택되는 2개 이하의 치환체로 임의로 치환된 벤젠 고리를 형성할 수 있고, 여기서 상기 벤젠 고리 치환체 중 2개는 (C1-C6)알킬이고 벤젠 고리의 인접 탄소 원자에 부착되는 경우, 이들은 함께 결합하여 5원 내지 7원의 카보시클릭 고리를 형성할 수 있고;
    R5는 수소 또는 (C1-C6)알킬이고;
    R6은 수소이고;
    R7은 수소; 또는 (C1-C6)알콕시, 비스[(C1-C3)알킬]아미노, 또는 할로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시 또는 시아노로 임의로 치환된 페닐로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬이거나; 또는
    R6 및 R7은 둘다 (C1-C6)알킬이거나; 또는
    R6 및 R7은, 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 3원 내지 5원의 카보시클릭 고리, 또는
    Figure 112005064221183-PCT00380
    (여기서, W는 CH2, C(CH3)2, O, NR9, S 또는 SO2임)로 나타나는 6원의 고리를 형성할 수 있고;
    R8은 (C1-C6)알킬이고;
    R9는 수소 또는 (C1-C6)알킬이다.
  13. 치료 유효량의 제1항의 화합물 또는 제약상 허용되는 염 또는 에스테르를 제약상 허용되는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물.
  14. 치료 유효량의 제1항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 에스테르를 제약상 허용되는 담체 및 하나 이상의 제약 제제와 함께 포함하는 제약 조성물.
  15. 제14항에 있어서, 상기 제약 제제가 β-3 효능제, CB-1 길항제, 신경펩티드 Y5 억제제, 식욕 억제제 및 리파제 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된 항-비만제인 제약 조성물.
  16. 제14항에 있어서, 상기 제약 제제가 인슐린, 인슐린 유도체, PPAR 리간드, 술포닐우레아 약물, α-글루코시다제 억제제, 비구아니드제, PTP-1B 억제제, DPP-IV 억제제, 11-베타-HSD 억제제, GLP-1 및 GLP-1 유도체, GIP 및 GIP 유도체, PACAP 및 PACAP 유도체, 및 세크레틴 및 세크레틴 유도체로 이루어진 군으로부터 선택된 당뇨병 치료용 제제인 제약 조성물.
  17. 제14항에 있어서, 상기 제약 제제가 HMG-CoA 억제제, 니코틴산, 지방산 강하 화합물, 지질 강하 약물, ACAT 억제제, 담즙 격리제(sequestrant), 답즙산 재흡수 억제제, 미세소체 트리글리세리드 운반 억제제 및 피브린산 유도체로 이루어진 군 으로부터 선택된 지질 장애 치료용 제제인 제약 조성물.
  18. 제14항에 있어서, 상기 제약 제제가 β-차단제, 칼슘 채널 차단제, 이뇨제, 레닌 억제제, ACE 억제제, AT-1 수용체 길항제, ET 수용체 길항제 및 니트레이트로 이루어진 군으로부터 선택된 항-고혈압제인 제약 조성물.
  19. 치료 유효량의 제8항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제약상 허용되는 염 또는 에스테르를 제약상 허용되는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물.
  20. 치료 유효량의 제8항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제약상 허용되는 염 또는 에스테르를 제약상 허용되는 담체 및 하나 이상의 제약 제제와 함께 포함하는 제약 조성물.
  21. 치료 유효량의 제1항의 화합물 또는 제13항의 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 비만증 치료 방법.
  22. 치료 유효량의 제1항의 화합물 또는 제13항의 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 체중 감량 유도 방법.
  23. 치료 유효량의 제1항의 화합물 또는 제13항의 조성물을 이를 필요로 하는 대 상체에게 투여하는 단계를 포함하는 체중 증가 예방 방법.
  24. 치료 유효량의 제1항의 화합물 또는 제13항의 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 비만증-관련 장애의 치료 방법.
  25. 제24항에 있어서, 상기 비만증-관련 장애가 이상지혈증, 콜레스테롤 담석, 담낭 질환, 통풍, 암, 월경 이상증, 불임증, 다낭성 난소증, 골관절염, 수면 무호흡증, 고트리글리세리드혈증, 증후군 X, 제2형 당뇨병, 아테롬성 경화증 질환, 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 낮은 HDL 수준, 고혈압, 심혈관 질환, 관상 심장 질환, 관상 동맥 질환, 뇌혈관성 질환, 뇌졸중 및 말초 혈관 질환으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  26. 치료 유효량의 제1항의 화합물을 하나 이상의 제약 제제와 함께 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 비만증 치료 방법.
  27. 제26항에 있어서, 제1항의 화합물 및 하나 이상의 제약 제제를 단일 제약 투여량 제형으로서 투여하는 방법.
  28. 치료 유효량의 제14항 내지 제18항 중 어느 한 항에 따른 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 비만증 치료 방법.
  29. 치료 유효량의 제14항 내지 제18항 중 어느 한 항에 따른 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 비만증-관련 장애의 치료 방법.
  30. 비만증 및 비만증-관련 장애의 치료 및(또는) 예방용 제1항의 화합물.
  31. 1종 이상의 제1항의 화합물을 하나 이상의 제약상 허용되고 제약상 안전한 담체 또는 부형제와 함께 함유하는 의약.
  32. 비만증 및 비만증-관련 장애의 치료 및(또는) 예방용 의약을 제조하기 위한 제1항의 화합물의 용도.
  33. 제31항에 있어서, 비만증의 치료 및(또는) 예방용 의약.
  34. 화학식 II의 화합물을 보론산 에스테르 시약과 반응시켜 화학식 X의 화합물을 수득하는 단계,
    화학식 X의 화합물을 팔라듐 촉매 및 임의로 염기의 존재하에서 화학식 IX의 화합물과 커플링시켜 화학식 VIII의 화합물을 수득하는 단계
    를 포함하는 화학식 VIII 화합물의 제조 방법.
    Figure 112005064221183-PCT00381
    Figure 112005064221183-PCT00382
    Figure 112005064221183-PCT00383
    Figure 112005064221183-PCT00384
    식 중에서,
    R은 수소 또는 (C1-C6)알킬이고;
    X는 Cl, Br 또는 I이고;
    R1, R2, R3, R4, A 및 Q는 제1항에 정의된 바와 같다.
  35. 제34항에 있어서, 보론산 에스테르 시약이 피나콜 보란이고, 염기가 탄산칼륨인 방법.
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