ES2369220T3 - Preparación y uso de derivados de ácidos arilalquílicos para el tratamiento de la obesidad. - Google Patents

Preparación y uso de derivados de ácidos arilalquílicos para el tratamiento de la obesidad. Download PDF

Info

Publication number
ES2369220T3
ES2369220T3 ES04751430T ES04751430T ES2369220T3 ES 2369220 T3 ES2369220 T3 ES 2369220T3 ES 04751430 T ES04751430 T ES 04751430T ES 04751430 T ES04751430 T ES 04751430T ES 2369220 T3 ES2369220 T3 ES 2369220T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
biphenyl
amino
alkyl
carbonyl
acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES04751430T
Other languages
English (en)
Inventor
Roger Smith
Ann-Marie Campbell
Philip Coish
Miao Dai
Susan Jenkins
Derek Lowe
Stephen O'connor
Ning Su
Gan Wang
Mingbao Zhang
Lei Zhu
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Healthcare LLC
Original Assignee
Bayer Healthcare LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Healthcare LLC filed Critical Bayer Healthcare LLC
Application granted granted Critical
Publication of ES2369220T3 publication Critical patent/ES2369220T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C07D263/58—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/30—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/60—Naphthoxazoles; Hydrogenated naphthoxazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/42—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/58—Nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D277/82—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Un compuesto de Fórmula (I) en la que Q es O, S, o NR5; A es un conector seleccionado de en la que p es 1 o 2 y en la que m es 0 y n es 1, 2, 3 o 4, o m es 1 y n es 1, 2 o 3, y en la que dicho conector está opcionalmente sustituido por uno o dos grupos R8; R1 y R2 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halo, alquilo (C1-C6) y alcoxi (C1-C6) ; R3 se selecciona de hidrógeno, alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido por hidroxi, y fenilo opcionalmente sustituido con alquilo (C1-C6) , alcoxi (C1-C6) o halo; R4 se selecciona de hidrógeno, nitro y alquilo (C1-C6) ; o R3 y R4 tomados junto con los átomos de carbono a los que están unidos, pueden formar un anillo de benceno opcionalmente sustituido con hasta dos sustituyentes seleccionados de halo, alquilo (C1-C6) , alcoxi (C1-C6) , nitro, ciano, haloalquilo (C1-C6) , haloalcoxi (C1-C6) , aminocarbonilo, alquil (C1-C6) aminocarbonilo, bis [alquil (C1-C6) ] aminocarbonilo, aminosulfonilo, alquil (C1-C6) aminosulfonilo, bis [alquil (C1-C6) ] aminosulfonilo, alquil (C1-C6) carbonilamino, alquil (C1-C6) sulfonilamino, hidroxi-alquil (C2-C6) aminocarbonilo, 1-morfolinilcarbonilo y 1piperidinilcarbonilo, y cuando dos de dichos sustituyentes del anillo de benceno son alquilo (C1-C6) y están unidos a átomos de carbono adyacentes del anillo de benceno, pueden estar unidos juntos formando un anillo carbocíclico de 5 a 7 miembros; R5 es hidrógeno o alquilo (C1-C6) ; R6 es hidrógeno; R7 es hidrógeno o alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con alcoxi (C1-C6) , bis [alquil (C1-C3) ] amino o fenilo opcionalmente sustituido con halo, alquilo (C1-C6) , alcoxi (C1-C6) o ciano; o R6 y R7 son ambos alquilo (C1-C6) ; o R6 y R7 junto con el átomo de carbono al que están unidos, pueden formar un anillo carbocíclico de 3 a 5 miembros o un anillo de 6 miembros representado por en la que W es CH2, C (CH3) 2, O, NR9, S o SO2; R8 es alquilo (C1-C6) ; y R9 es hidrógeno o alquilo (C1-C6) ; o sus ésteres y sales farmacéuticamente aceptables, en el que los derivados éster de compuestos de Fórmula (I) que contienen hidroxi están preparados con un ácido seleccionado del grupo que consiste en ácido acético, benzoico, mandélico, esteárico, láctico, salicílico, hidroxinaftoico, glucoheptónico y glucónico, y en el que los derivados éster de compuestos de Fórmula (I) están preparados con un alcohol seleccionado del grupo que consiste en metanol, etanol, isopropanol, butanol, 2-metilpropanol, 2-metoxietanol, 2- (dimetilamino) etanol, 2- (dietilamino) etanol, 2- (1-piperidinil) etanol, 2- (1-morfolinil) etanol, ácido hidroxiacético, N, N-dimetilglicolamida e hidroxiacetona.

Description

Preparación y uso de derivados de ácidos arilalquílicos para el tratamiento de la obesidad
Campo de la invención
La presente invención se refiere a ciertos compuestos de ácidos arilalquílicos, a composiciones y a procedimientos para tratar o prevenir la obesidad y enfermedades relacionadas.
Antecedentes de la invención
La obesidad, que es un exceso de grasa corporal con relación a la masa magra corporal, es una enfermedad crónica que es muy prevalente en la sociedad moderna. Está asociada no sólo con un estigma social, sino también con una menor esperanza de vida y con numerosos problemas médicos, que incluyen un desarrollo psicológico desfavorable, enfermedad arterial coronaria, hipertensión, ictus, diabetes, hiperlipidemia y algunos cánceres (véase, Nishina, y col., Metab., 43: 554-558, 1994; Grundy and Barnett, Dis. Mon., 36: 641-731, 1990; Rissanen, y col., British Medical Journal, 301: 835-837, 1990).
La obesidad sigue siendo un problema, y el tratamiento ha sido limitado. Por consiguiente, es necesario desarrollar productos farmacéuticos y regímenes de tratamiento eficaces para aliviar la obesidad.
Una característica distintiva de la obesidad es un aumento en la masa del tejido adiposo blanco (WAT, por “white adipose tissue”) que en gran medida es debido a la acumulación de triacilglicerol. Este aumento en la masa del WAT contribuye de forma fundamental a las complicaciones asociadas con la obesidad. Las diacilglicerol Oaciltransferasas (DGAT, EC 2.3.1.2) son enzimas unidas a membrana que catalizan la etapa terminal de la biosíntesis del triacilglicerol. Se han caracterizado dos enzimas que presentan actividad DGAT: la DGAT-1 (diacilglicerol O-aciltransferasa de tipo 1) (véase, por ejemplo, Patente de EEUU Nº 6.100.077; Cases, y col., Proc. Nat. Acad. Sci., 95: 13018-13023, 1998) y la DGAT-2 (diacilglicerol O-aciltransferasa de tipo 2) (Cases, y col., J. Biol. Chem., 276: 38870-38876, 2001). La DGAT-1 y la DGAT-2 no presentan una significativa identidad de secuencia de proteína. Es importante destacar que ratones con DGAT-1 anulada no se vuelven obesos cuando se les ofrece una dieta rica en grasas, al contrario que sus compañeros de camada de tipo salvaje (Smith, y col., Nature Genetics, 25: 87-90, 2000). Los ratones con DGAT-1 anulada presentan niveles más bajos de glucosa plasmática postprandial y presentan mayor gasto de energía, pero tienen niveles normales de triglicéricos séricos (Smith, y col., 2000), probablemente debido a que mantienen la actividad DGAT-2. Puesto que la DGAT-1 se expresa en el intestino y en el tejido adiposo (Cases, y col., 1998), existen al menos dos posibles mecanismos para explicar la resistencia de los ratones con DGAT-1 anulada a la obesidad inducida por la dieta. En primer lugar, la supresión de la actividad DGAT1 en el intestino puede bloquear la reformación y la exportación de triacilglicerol desde las células intestinales hacia la circulación a través de partículas de quilomicrones. En segundo lugar, la eliminación de la actividad DGAT-1 en los adipocitos puede disminuir el depósito de triacilglicerol en el WAT. El fenotipo del ratón con DGAT-1 anulada, junto con los resultados de los estudios de los presentes inventores con inhibidores de DGAT-1 en ratones con obesidad inducida por la dieta (DIO, por “diet induced obese”), indican que un inhibidor de DGAT-1 tiene utilidad para el tratamiento de la obesidad y de las complicaciones asociadas a la obesidad.
Descripción detallada de la invención
La invención se refiere a derivados de ácidos aril alquílicos, y a sus ésteres y sales farmacéuticas, que tienen utilidad en la inhibición de la DGAT-1 (diacilglicerol O-aciltransferasa de tipo 1) y para su uso en el tratamiento de la obesidad y enfermedades relacionadas.
Una forma de realización de la invención es un compuesto de Fórmula (I)
en la que
Q es O, S o NR5;
A es un conector seleccionado de
2 5
en la que p es 1 o 2 y
en la que m es 0 y n es 1, 2, 3 o 4, o m es 1 y n es 1, 2 o 3, y en la que dicho conector está opcionalmente sustituido por uno o dos grupos R8; R1 y R2 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halo, alquilo (C1-C6) y alcoxi (C1-C6); R3 se selecciona de hidrógeno, alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido por hidroxi, y fenilo opcionalmente
sustituido con alquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6) o halo; R4 se selecciona de hidrógeno, nitro y alquilo (C1-C6); o R3 y R4 tomados junto con los átomos de carbono a los que están unidos, pueden formar un anillo de benceno
opcionalmente sustituido con hasta dos sustituyentes seleccionados de halo, alquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6), nitro, ciano, haloalquilo (C1-C6), haloalcoxi (C1-C6), aminocarbonilo, alquil (C1-C6) aminocarbonilo, bis [alquil (C1-C6)] aminocarbonilo, aminosulfonilo, alquil (C1-C6) aminosulfonilo, bis [alquil (C1-C6)] aminosulfonilo, alquil (C1-C6) carbonilamino, alquil (C1-C6) sulfonilamino, hidroxi-alquil (C2-C6) aminocarbonilo, 1-morfolinilcarbonilo y 1piperidinilcarbonilo, y cuando dos de dichos sustituyentes del anillo de benceno son alquilo (C1-C6) y están unidos a átomos de carbono adyacentes del anillo de benceno, pueden estar unidos juntos formando un anillo carbocíclico de 5 a 7 miembros;
R5 es hidrógeno o alquilo (C1-C6); R6 es hidrógeno; R7 es hidrógeno o alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con alcoxi (C1-C6), bis [alquil (C1-C3)] amino o fenilo
opcionalmente sustituido con halo, alquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6) o ciano; o R6 y R7 son ambos alquilo (C1-C6); o R6 y R7 junto con el átomo de carbono al que están unidos, pueden formar un anillo carbocíclico de 3 a 5
miembros o un anillo de 6 miembros representado por
en la que W es CH2, C(CH3)2, O, NR9, S o SO2; R8 es alquilo (C1-C6); y R9 es hidrógeno o alquilo (C1-C6);
o sus ésteres y sales farmacéuticamente aceptables. Una segunda forma de realización de la presente invención es un compuesto de Fórmula (Ia)
en la que Q, A y R1-R4 tienen el significado que se describió anteriormente para la Fórmula (I)
o sus ésteres y sales farmacéuticamente aceptables. Un tercera forma de realización de la invención es un compuesto de Fórmula (Ib)
en la que
Q, A y R1-R4 tienen el significado que se describió anteriormente para la Fórmula (I),
o sus ésteres y sales farmacéuticamente aceptables.
Ejemplos de la invención pueden encontrarse en los Ejemplos que se describen a continuación y en las Tablas 1 y 2. Los compuestos que se describen en los Ejemplos pretenden ser representativos de la invención, y se entenderá que el alcance de la invención no se limita al alcance de los ejemplos. Los expertos en la técnica reconocerán que la invención puede llevarse a la práctica con variaciones en las estructuras, los materiales, las composiciones y los procedimientos dados a conocer, y se considera que tales variaciones están dentro del ámbito de la invención.
Los términos identificados anteriormente tienen el siguiente significado a lo largo de la memoria descriptiva:
El término “halo” significa F, Br, Cl y I.
Los términos “alquilo (C1-C6)” y “alquilo (C2-C6)” se refieren a grupos hidrocarburo saturados, lineales o ramificados, que tienen desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 6 átomos de carbono o desde 2 hasta aproximadamente 6 átomos de carbono, respectivamente. El grupo hidrocarburo puede también incluir un radical alquilo cíclico como parte del grupo alquilo. Tales grupos incluyen, pero no se limitan a, grupos metilo, etilo, npropilo, isopropilo, butilo, isobutilo, pentilo, hexilo, ciclopropilo, ciclohexilo, ciclopropilmetilo y ciclopentilmetilo.
El término “alcoxi (C1-C6)” se refiere a un grupo hidrocarburo saturado, lineal o ramificado, que tiene desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 6 átomos de carbono, estando dicho grupo unido a un átomo de oxígeno. El átomo de oxígeno es el átomo a través del cual el sustituyente alcoxi se une al resto de la molécula. El grupo hidrocarburo también puede incluir un radical alquilo cíclico como parte del grupo alquilo. Tales grupos incluyen, pero no se limitan a, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, n-hexiloxi, 3,3-dimetilpropoxi, ciclopropoxi, ciclopropilmetoxi, ciclopentiloxi, y similares.
El término “haloalcoxi (C1-C6)” se refiere a un grupo alcoxi (C1-C6) sustituido en el carbono con un átomo de halógeno. Tales grupos incluyen trifluorometoxi, difluorometoxi, 2,2-difluoroetoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, 3-fluoropropoxi, 2-cloroetoxi, 3-cloropropoxi, 1-fluoro-2,2-dicloroetoxi, y similares.
El término “haloalquilo (C1-C6)” se refiere a un grupo alquilo (C1-C6) sustituido en el carbono con un átomo de halógeno. Tales grupos incluyen trifluorometilo, difluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 3-fluoropropilo, difluoroetilo, 1fluoro-2,2-dicloroetilo, 3-cloropropilo, 4-bromohexilo, y similares.
El término “aminocarbonilo” y las expresiones “alquil (C1-C6) aminocarbonilo” y “bis [alquil (C1-C6)] aminocarbonilo” se refieren a un grupo carbonilo [C(=O)] sustituido por un átomo de nitrógeno, en el que el átomo de nitrógeno no
está sustituido, está sustituido por un solo grupo alquilo (C1-C6) o por dos grupos alquilo (C1-C6), respectivamente. El grupo carbonilo es el punto de unión del sustituyente al resto de la molécula. Tales grupos incluyen carboxamido [NH2C(=O)-], N-metilcarboxamido [CH3NHC(=O)], N-metil-N-propilcarboxamido [CH3CH2CH2N(CH3)C(=O)-] y N,Ndietilcarboxamido [(CH3CH2)2NC(=O)-], y similares.
La expresión “hidroxi(alquil (C2-C6)) aminocarbonilo” se refiere a un grupo carbonilo [C(=O)] sustituido por un átomo de nitrógeno, en el que el átomo de nitrógeno está sustituido por un solo grupo alquilo (C2-C6), y dicho alquilo está sustituido además por un grupo hidroxi. Tales grupos incluyen 2-hidroxietilamido, 3-hidroxipropilamido, 4hidroxihexilamido, y similares.
El término “aminosulfonilo” y las expresiones “alquil (C1-C6) aminosulfonilo” y “bis [alquil (C1-C6)] aminosulfonilo” se refieren a un grupo S(=O)2 sustituido por un átomo de nitrógeno, en el que el átomo de nitrógeno no está sustituido, está sustituido por un solo grupo alquilo (C1-C6) o por dos grupos alquilo (C1-C6), respectivamente. El grupo S(=O)2 es el punto de unión del sustituyente al resto de la molécula. Tales grupos incluyen aminosulfonilo [NH2S(=O)2-], Nmetilaminosulfonilo [CH3NHS(=O)2], N-metil-N-propilaminosulfonilo [CH3CH2CH2N(CH3)S(=O)2-] y N,N,dietilaminosulfonilo [(CH3CH2)2NS(=O)2-], y similares.
La expresión “alquil (C1-C6) carbonilamino” se refiere a un grupo amino en el que el átomo de nitrógeno está sustituido por un grupo carbonilo, y dicho grupo carbonilo está sustituido además por un grupo alquilo (C1-C6). El átomo de nitrógeno es el punto de unión del sustituyente al resto de la molécula. Tales grupos incluyen grupos acetilamino [CH3C(=O)NH-], propanoilamino [CH3CH2C(=O)NH-] e i-butanoilamino [(CH3)2CHC(=O)NH-], y similares.
El término “alquil (C1-C6) sulfonilamino” se refiere a un grupo amino en el que el átomo de nitrógeno está sustituido por un grupo sulfonilo [S(=O)2], y dicho grupo sulfonilo está sustituido además por un grupo alquilo (C1-C6). El átomo de nitrógeno es el punto de unión del sustituyente al resto de la molécula. Tales grupos incluyen grupos metilsulfonilamino [CH3S(=O)2NH-], propilsulfonilamino [CH3CH2CH2S(=O)2NH-] e i-propilsulfonilamino [(CH3)2CHS(=O)2NH-], y similares.
Los términos “1-morfolinilcarbonilo” y “1-piperidinilcarbonilo” se refieren a
respectivamente.
La expresión “opcionalmente sustituido” significa que el resto modificado puede tener desde ninguno hasta al menos el número mayor de sustituyentes indicados. Cada sustituyente puede reemplazar a cualquier átomo de hidrógeno en el resto modificado, con la condición de que el reemplazo sea químicamente posible y químicamente estable. Cuando hay dos o más sustituyentes en cada resto, cada sustituyente se selecciona independientemente de cualquier otro sustituyente y, por consiguiente, pueden ser iguales o diferentes.
Cuando se describe cualquier resto como sustituido, puede tener uno o más de los sustituyentes indicados que pueden encontrarse en cualquier posición disponible en el resto. Cuando hay dos o más sustituyentes en cualquier resto, cada término debe definirse independientemente de cualquier otro en cada aparición.
Las sales representativas de los compuestos de Fórmula (I), Fórmula (Ia) y Fórmula (Ib) incluyen las sales no tóxicas convencionales y las sales de amonio cuaternario que se forman, por ejemplo, con ácidos o bases orgánicos o inorgánicos por medios muy conocidos en la técnica. Por ejemplo, tales sales de adición de ácidos incluyen las sales acetato, adipato, alginato, ascorbato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato, bisulfato, butirato, citrato, canforato, canforsulfonato, cinnamato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanosulfonato, fumarato, glucoheptanoato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, 2hidroxietanosulfonato, itaconato, lactato, maleato, mandelato, metanosulfonato, 2-naftalenosulfonato, nicotinato, nitrato, oxalato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, sulfonato, tartrato, tiocianato, tosilato y undecanoato.
Las sales de bases incluyen sales de metales alcalinos, tales como las sales de potasio y sodio, sales de metales alcalinotérreos, tales como las sales de calcio y magnesio, y sales de amonio con bases orgánicas, tales como las sales de diciclohexilamina y N-metil-D-glucamina. Además, los grupos que contienen nitrógeno básico pueden cuaternizarse con agentes tales como haluros de alquilo inferior, tales como cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo y butilo; sulfatos de dialquilo, tales como sulfatos de dimetilo, dietilo y dibutilo, y sulfatos de diamilo; haluros de cadena larga, tales como cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo; haluros de aralquilo, tales como bromuros de bencilo y fenetilo, y otros.
Los ésteres en la presente invención son derivados éster de los compuestos de Fórmula (I), Fórmula (Ia) y Fórmula (Ib) farmacéuticamente aceptables y no tóxicos. Incluyen, por ejemplo, derivados éster de compuestos de Fórmula
(I), Fórmula (Ia) y Fórmula (Ib) que contienen hidroxi, preparados con ácido acético, benzoico, mandélico, esteárico, láctico, salicílico, hidroxinaftoico, glucoheptónico y glucónico. También se incluyen, por ejemplo, derivados éster de compuestos de Fórmula (I), Fórmula (Ia) y Fórmula (Ib) que contienen ácido carboxílico, preparados con alcoholes farmacéuticamente aceptables. Los alcoholes farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, metanol, etanol, isopropanol, butanol, 2-metilpropanil, 2-metoxietanol, 2-(dimetilamino) etanol, 2-(dietilamino) etanol, 2-(1piperidinil) etanol, 2-(1-morfolinil) etanol, ácido hidroxiacético, N,N-dimetilglicolamida, hidroxiacetona, y similares. También resultará evidente para los expertos en la técnica que los compuestos de Fórmula (Ia) son hidroxiácidos y por consiguiente pueden formar ésteres cíclicos (es decir, lactonas). Estos ésteres, incluidos los representados por la Fórmula (Ib), están incluidos en el alcance de la invención. Los compuestos de Fórmula (I), Fórmula (Ia) y Fórmula (Ib) pueden esterificarse por una diversidad de procedimientos convencionales muy conocidos por los expertos en la técnica. Un experto en la técnica sabrá cómo llevar a cabo de modo satisfactorio estos y otros procedimientos de esterificación.
Puede ser necesario proteger los grupos reactivos o sensibles en los compuestos de Fórmula (I), Fórmula (Ia) y Fórmula (Ib) durante cualquiera de los procedimientos anteriores para formar ésteres, y los grupos protectores pueden añadirse y eliminarse por medio de procedimientos convencionales conocidos en la técnica.
Los compuestos de la presente invención pueden estar presentes en forma de isómeros, ya sea porque tienen centros asimétricos o por una rotación restringida. Cualquier isómero puede estar presente en el centro asimétrico en el que está en la configuración (R), (S) o (R,S).
También se apreciará que cuando están presentes dos o más centros asimétricos en los compuestos de la invención, a menudo serán posibles varios diastereómeros y enantiómeros de las estructuras de ejemplo, y que los diastereómeros puros y los enantiómeros puros representan formas de realización de preferencia. Es la intención que los estereoisómeros puros, diastereómeros puros, enantiómeros puros, y sus mezclas, estén dentro del alcance de la invención.
Todos los isómeros, tanto en forma separada, pura, parcialmente pura o en mezclas racémicas, de los compuestos de la presente invención están incluidos en el alcance de la presente invención. La purificación de dichos isómeros y la separación de dichas mezclas isoméricas pueden realizarse mediante técnicas convencionales conocidas en la técnica.
Los isómeros geométricos, por los sustituyentes que estén alrededor de un doble enlace o un anillo, pueden estar presentes en forma cis (=Z) o trans (=E), y ambas formas isoméricas se incluyen en el alcance de la presente invención.
El proceso particular a utilizar en la preparación de los compuestos de la presente invención depende del compuesto específico deseado. Factores tales como la selección de los restos específicos y los sustituyentes específicos sobre los diversos restos, desempeñan un papel en la vía que se sigue para la preparación de los compuestos específicos de la presente invención. Los expertos en la técnica pueden reconocer con facilidad estos factores.
Para la síntesis de cualquier compuesto particular, los expertos en la técnica reconocerán que puede ser necesario el uso de grupos protectores para la síntesis de compuestos que contengan ciertos sustituyentes. Una descripción de grupos protectores adecuados y de procedimientos apropiados para añadir y retirar tales grupos puede encontrarse, por ejemplo, en Protective Groups in Organic Synthesis, Second Edition, T. W. Greene, John Wiley and Sons, Nueva York, 1991.
En los esquemas de reacción que se presentan a continuación, un experto en la técnica reconocerá que los reactivos y disolventes que realmente se utilizan pueden seleccionarse de varios reactivos y disolventes muy conocidos en la técnica por ser equivalentes eficaces. Por consiguiente, cuando se muestran reactivos o disolventes específicos en un esquema de reacción, se pretende que sean ejemplos ilustrativos de condiciones deseables para la ejecución de ese esquema de reacción particular. Las abreviaturas no identificadas en el texto acompañante se presentan en una lista a continuación en la presente divulgación bajo el título “Abreviaturas y acrónimos”.
Otro objeto de la presente invención es proporcionar procedimientos para preparar los compuestos de la invención. Los compuestos se pueden preparar a partir de materiales fácilmente disponibles mediante los procedimientos indicados en los esquemas de reacción y los Ejemplos que aparecen a continuación, y por medio de modificaciones evidentes que se puedan realizar a los mismos.
Preparación general de los compuestos de la invención
La preparación de los compuestos de la presente invención que tienen Fórmula (I), puede llevarse a cabo por cualquiera de los dos procedimientos generales que se muestran a continuación en el Esquema de reacción 1 y el Esquema de reacción 2.
En el Esquema de reacción 1, una reacción de acoplamiento del compuesto de Fórmula (II) con ácido nitrofenilborónico o éster borónico de Fórmula (III), en presencia de un catalizador de paladio tal como PdCl2(dppf), da el intermedio de Fórmula (V). La reducción del grupo nitro en el compuesto de Fórmula (V) puede llevarse a cabo
por medios convencionales tales como hierro/ácido acético para proporcionar el compuesto amino de Fórmula (VI) correspondiente. Una vía alternativa para los compuestos de Fórmula (VI) es realizar una reacción de acoplamiento del compuesto de Fórmula (II) catalizada con paladio con el ácido anilino borónico/éster borónico de Fórmula (IV) opcionalmente protegidos, seguido por la desprotección, de ser necesario, para proporcionar el compuesto de
5 Fórmula (VI) directamente. Los reactivos ácido nitro o amino borónico/éster borónico (III) y (IV), respectivamente, están disponibles en el mercado o pueden prepararse a partir de los halonitrobencenos correspondientes fácilmente disponibles por medios muy conocidos en la técnica.
El compuesto de Fórmula (VI) se deja reaccionar a continuación con el heterociclo sustituido en posición 2 con halo y los compuestos relacionados de Fórmula (VII) para dar los compuestos de Fórmula (VIII) en la que R ? H o
10 Fórmula (I) cuando R = H. Los compuestos de Fórmula (VIII) pueden ser hidrolizados en condiciones convencionales de hidrólisis de ésteres para dar los compuestos de Fórmula (I).
Esquema de reacción 1
Alternativas para la preparación de compuestos de Fórmula (VIII), útiles cuando no se tiene fácil acceso a los ácidos
borónicos o ésteres borónicos de Fórmulas (III) y (IV), se muestran en el Esquema de reacción 2 a continuación. La
preparación del éster borónico de Fórmula (X) a partir del correspondiente compuesto de Fórmula (II) se lleva a cabo
5 por medio de la reacción de (II) con un reactivo éster borónico tal como pinacolborano para dar el intermedio de
Fórmula (X). Este reactivo ácido/éster borónico de Fórmula (X) puede acoplarse con el 2-anilino-heterociclo de
Fórmula (IX) en presencia de un catalizador de paladio y una base tal como carbonato de potasio, para dar el
intermedio de Fórmula (VIII). El compuesto de Fórmula (VIII) también puede prepararse llevando a cabo una
reacción de acoplamiento de (X) con la haloanilina de Fórmula (XI) opcionalmente protegida, que proporciona una 10 vía adicional para el intermedio de Fórmula (VI). La hidrólisis de (VIII), como se describe en el Esquema de reacción
1, proporciona el compuesto de Fórmula (I).
Esquema de reacción 2
Los compuestos de Fórmula (II) pueden prepararse a partir de un anhídrido de Fórmula (XII) o un cloruro ácido-éster de Fórmula (XIII) fácilmente disponibles por medio de la reacción de acilación convencional de Friedel-Crafts como se muestra en el Esquema de reacción 3.
Esquema de reacción 3
Los intermedios de Fórmula (XIII) están disponibles en el mercado o pueden prepararse de una manera sencilla a partir de precursores fácilmente disponibles. En el Esquema de reacción 4 se muestra un procedimiento general de preparación de Fórmula (XIII) [(XIII) en la que A = -(CH2)C(R6)(R7)-]. La esterificación de un ácido carboxílico sustituido de Fórmula (XV) da un éster sustituido de Fórmula (XVI); la alquilación de un éster con bromoacetato de t
10 butilo da el diéster de Fórmula (XVII). La eliminación selectiva del grupo t-butili en condiciones de acidez proporciona el monoéster de monoácido de Fórmula (XVIII) que puede convertirse por medios convencionales (por ejemplo, SOCl2) en el éster-cloruro ácido de Fórmula (XIIIa).
Esquema de reacción 4
Los compuestos de Fórmula (II) en la que A es
R6 es H y p es 1, pueden prepararse como se muestra en el Esquema de reacción 5, por alquilación de un éster malónico sustituido de Fórmula (XIX) con el bromuro de fenacilo de Fórmula (XX), en presencia de una base fuerte tal como hidruro de sodio, para dar el intermedio de Fórmula (XXI). La hidrólisis y descarboxilación de (XXI) proporciona el compuesto de Fórmula (IIa) [(II) en la que A es -(CH2)CH(R7)-].
Esquema de reacción 5
La preparación de compuestos de Fórmula (II) en la que A es
m es 0 y n es 1, 2, 3 o 4, y está opcionalmente sustituido por hasta dos grupos R8 se resume en el Esquema de reacción 6. Este esquema de reacción ilustra un procedimiento general para obtener los compuestos de Fórmula (II) en la que es posible la formación de estereoisómeros, y específicamente muestra la preparación de diastereómeros (R,R) de Fórmula (IId) y Fórmula (IIe).
En el Esquema de reacción 6, el anhídrido de Fórmula (XIIb) [Fórmula (XII) en la que A es
10 m es 0, n es 1, 2, 3 o 4, y está opcionalmente sustituido por hasta dos grupos R8 se convierte en dos etapas en el compuesto de Fórmula (XIIIb) [Fórmula (XIII) en la que A está definida como anteriormente para la Fórmula (XII)]. Para preparar el compuesto de Fórmula (IIb) a partir de (XIIIb) se sigue el procedimiento del Esquema de reacción 3. La Fórmula (IIb) puede convertirse en el compuesto de Fórmula (IIc) mediante hidrólisis básica. Si se desea, se puede resolver (IIc) en sus antípodas ópticas por medios convencionales, por ejemplo, por medio de cristalización
15 selectiva de sus sales diastereoméricas con una base ópticamente activa tal como (R)- o (S)-1-feniletilamina, y liberando el compuesto ópticamente purificado por medio de acidificación de la sal. Por consiguiente, el compuesto de Fórmula (IId) puede prepararse y convertirse en el éster correspondiente de Fórmula (Ie).
Debe entenderse que los intermedios de Fórmulas (IIb) a (IIe) pueden convertirse individualmente en los compuestos de Fórmula (I) correspondientes por medio de los procedimientos que se resumen en los Esquemas de
20 reacción 1 y 2 anteriores, haciendo posible de esta manera la preparación de diferentes compuestos diastereoméricos de Fórmula (I).
Esquema de reacción 6
Las Fórmula (IIb) - (IIe) representan la Fórmula (II) en la que A es
5 m es 0; n es 1, 2, 3 o 4; y A está opcionalmente sustituido por hasta dos grupos R8.
Se pueden preparar otros compuestos de Fórmula (II) por procedimientos muy conocidos en la técnica y por los procedimientos que se describen en el presente documento, por ejemplo, mediante la utilización de compuestos 1 (preparados como se describe en McDonald, y col., J. Org. Chem. 35: 2666-2669, 1970), 2 (preparados como se describe en Hronowski, y col., Can. J. Chem, 66: 61-70, 1988), 3 (preparados como se describe en Chung, y col.,
10 Bioorg. Med. Chem. Lett. 5: 1097-1102, 1995; Seetz, y col., Rec. Trav. Chim. Pays-Bas 107: 160-162, 1988), 4 (preparados como se describe en Jun, y col., Bull. Korean Chem. Soc. 9: 206-209, 1988); 5 (véase, por ejemplo, los procedimientos que se describen en la Patente de EEUU Nº 6.562.828); 6 y 7 (véase, por ejemplo, los procedimientos que se describen en Carlon, y col., Org. Prep. Proc. Int 9: 94-96, 1977; Patente de EEUU Nº 3.256.277; Bushweller, y col., J. Org. Chem. 54: 2404-2409, 1989).
Además, los compuestos de Fórmula (II) se pueden preparar aplicando otros procedimientos muy conocidos en la técnica. Por ejemplo, para preparar los siguientes compuestos específicos de Fórmula (II), designados 8-13, pueden utilizarse los siguientes procedimientos: 8 (véase, por ejemplo, documento WO 9615096 y Patente de EEUU Nº 5 5.789.434); 9 (véase, por ejemplo, los procedimientos que se describen en el documento WO 9717317); 10 (véase, por ejemplo, los procedimientos que se describen en van der Mey, y col., J. Med. Chem. 44: 2511-2522, 2001; Gaare, y col., Acta Chem. Scand. 51: 1229-1233, 1997; Kuchar, y col., Coll. Czech. Chem. Commun. 51: 2617-25, 1986); 11 (véase, por ejemplo, los procedimientos que se describen en Kawamatsu, y col., Arzneim. Forsch. 30: 454459, 1980; Bajaj, y col., J: Indian Chem. Soc. 52: 1076-1078, 1975); 12 y 13 (véase, por ejemplo, los procedimientos
10 que se describen en el documento WO 9615096, y Sen, y col., Indian J. Chem. 23B: 821-824, 1984).
Los compuestos de Fórmula (IX) pueden prepararse haciendo reaccionar una anilina de Fórmula (XXII) dejando que tenga lugar la reacción con un compuesto de Fórmula (VII), por lo general calentándolos juntos en un disolvente inerte. Este procedimiento se ilustra en el Esquema de reacción 7.
Esquema de reacción 7
Se pueden preparar otros compuestos de Fórmula (IX) por medio de otros procedimientos conocidos en la técnica, por ejemplo, por la reacción de un tiocianato de 2-oxoetilo con una anilina de Fórmula (XXII) para formar un 2(arilamino)-tiazol como se describe en la técnica (Sharma, y col., Tetrahedron, 15: 53-59, 1961; Schantl, y col.,
10 Synth. Commun. 28: 1451-1462, 1998).
Los compuestos de Fórmula (VII) pueden prepararse por medio de procedimientos conocidos en la técnica, tales como los siguientes: (a) 2-cloro-5-cianobenzotiazol y 2-cloro-6-cianobenzotiazol (documento WO 2002000633); (b) 5-acetamido-2-clorobenzotiazol (Sharpe, y col., J. Med. Chem, 15: 523-529, 1972); (c) 6-acetamido-2
14 5
clorobenzotiazol (Katz, J. Am. Chem. Soc. 73: 4007-4010, 1951); (d) 2-cloro-5-benzotiazolcarboxamida, 2-cloro-Nmetil-6-benzotiazolcarboxamida, 2-cloro-N-etil-5-benzotiazolcarboxamida, 2-cloro-N,N-dimetil-5benzotiazolcarboxamida, 2-cloro-N,N-dimetil-6-benzotiazolcarboxamida, 2-cloro-N-(2-hidroxietil)-5benzotiazolcarboxamida, 2-cloro-N-(2-hidroxietil)-6-benzotiazolcarboxamida y 2-cloro-7-morfolinocarbonil-benzotiazol (Patente de EEUU Nº 3.654.296); (e) 6-butoxi-2-cloro-benzotiazol (Bordi, y col., Farmaco 49: 153-166, 1994); (f) 2cloro-6-isopropoxi-benzotiazol, 2-cloro-5-ciano-benzoxazol y 5-ciano-2-metiltiobenzotiazol (Solicitud de Patente europea EP1308439A1); (g) 2-cloro-5-metilsulfonil-benzoxazol (Lok, y col., J. Org. Chem. 61: 3289-3297, 1996); (h) 2-cloro-5-(4-metil-fenil)-tiazol, 2-cloro-5-(4-isopropil-fenil)-tiazol y 2-cloro-5-(2,4-dimetilfenil)-tiazol (Merijanian, y col.,
J. Org. Chem. 51: 543-545, 1986; (i) 2-cloro-5-(4-metoxifenil)-tiazol (Fr. Demande FR 2152345); (j) 2-cloro-4,5dimetiltiazol (Begtrup, y col., Acta Chem. Scand. 46: 372-383, 1992); (k) 2-cloro-4-hidroximetiltiazol (documento WO 2000078746); (1) 2-cloro-4-metiltiazol (Solicitud de Patente europea EP1216997); (m) 2-cloro-5-cianobenzoxazol, 2clorobencimidazol-5-carbonitrilo, 2-cloro-5-trifluorometilbencimidazol, 2-cloro-5-fluorobencimidazol, 2,5diclorobencimidazol, 2-cloro-5-nitrobencimidazol, 2-cloro-1-metilbencimidazol, 2-cloro-5-trifluorometil-1metilbencimidazol y 2-cloro-5-fluoro-1-metilbencimidazol (Solicitud de Patente europea EP1308439A1); (n) 2-cloro-1metil-bencimidazol, 2-cloro-1-etil-bencimidazol, 2-cloro-1-isopropil-bencimidazol, 2-cloro-1-bencil-bencimidazol y 2cloro-6-fluoro-1-metil-1-bencimidazol (documento WO 2001047898); (o) 2-cloro-1-ciclopropil-bencimidazol (Orjales, y col., J. Med. Chem. 40: 586-593, 1997); (p) 2-cloro-7-metoxi-1-isopropil-bencimidazol y 2-cloro-5-fluoro-1-isopropilbencimidazol (Fr. Demande FR 2773800).
Se pueden preparar los compuestos que tienen Fórmula (Ia) a partir de compuestos de Fórmula (I) o Fórmula (VI), por medio del uso de agentes reductores selectivos y procedimientos para la reducción selectiva conocidos por los expertos en la técnica. Por ejemplo, puede tratarse un compuesto de Fórmula (I) con borohidruro de sodio o un agente reductor similar para dar el compuesto correspondiente de Fórmula (Ia).
Los compuestos de Fórmula (Ib) se preparan a partir de compuestos de Fórmula (Ia) por procedimientos convencionales para la lactonización de hidroxiácidos (por ejemplo, en presencia de un catalizador ácido tal como TsOH) en un disolvente anhidro tal como tolueno.
Pueden encontrarse ejemplos de la invención en la sección de Ejemplos que se describe a continuación y en las Tablas 1 y 2. Los compuestos que se describen en los Ejemplos pretenden ser representativos de la invención, y se entenderá que el alcance de la invención no se limita al alcance de los ejemplos. Los expertos en la técnica reconocerán que la invención puede llevarse a la práctica con variaciones en las estructuras, los materiales, las composiciones y los procedimientos dados a conocer, y se considera que tales variaciones están dentro del ámbito de la invención.
Preparación de compuestos de la invención
Información general
Espectros de masas
Los espectros de masas de ionización química (EM-IQ) se obtuvieron con un espectrómetro de masas Hewlett Packard 5989A equipado con un cromatógrafo de gases Hewlett Packard 5890 con una columna DB-5 de J & W (recubrimiento de 0,25 uM; 30 m x 0,25 mm). La fuente de iones se mantuvo a 250 ºC y los espectros se exploraron desde 50 hasta 800 uma a 2 segundos por exploración.
Los datos de la cromatografía líquida-espectros de masas de electrovaporización (CL-EM) se obtuvieron utilizando uno de dos los procedimientos siguientes. En los Ejemplos y Tablas que se proporcionan a continuación, los datos de CL-EM se presentan con los tiempos de retención (tiempo de ret.) de HPLC. A menos que se indique en contra, se utilizó el Procedimiento 1.
Procedimiento 1: HPLC Hewlett Packard 1100 equipado con una bomba cuaternaria, un detector de longitudes de onda variable ajustado a 254 nm, una columna pro C-18 de YMC (2 x 23 mm, 120 A) y un espectrómetro de masas de trampa de iones Finnigan LCQ con ionización por electrovaporización. Los espectros se exploraron desde 120 hasta 1200 uma utilizando un tiempo iónico variable según el número de iones en la fuente. Los eluyentes eran, A: acetonitrilo al 2% en agua con TFA al 0,02%, y B: agua al 2% en acetonitrilo con TFA al 0,018%. Se utilizó un gradiente de elución desde B al 10% hasta B al 95% a lo largo de 3,5 minutos con un caudal de 1,0 ml/min, con una
15 5
parada inicial de 0,5 minutos y una parada final de 0,5 minutos con B al 95%. El tiempo de ejecución total fue de 6,5 minutos.
Procedimiento 2: sistema de HPLC Gilson equipado con dos bombas Gilson 306, un procesador automatizado de muestras Gilson 215, un detector de haz de diodos Gilson, una columna Pro C-18 de YMC (2 x 23 mm, 120 A) y un espectrómetro de masas de cuadrupolo simple Micromass LCZ con ionización por electrovaporización con vaporización z. Los espectros se exploraron desde 120 hasta 800 uma durante 1,5 segundos. Los datos del ELSD (detector de dispersión de luz evaporativo) también se adquirieron como un canal análogo. Los eluyentes eran, A: acetonitrilo al 2% en agua con TFA al 0,02%, y B: agua al 2% en acetonitrilo con TFA al 0,018%. Se utilizó un gradiente de elución desde B al 10% hasta B al 90% a lo largo de 3,5 minutos a un caudal de 1,5 ml/min con una parada inicial de 0,5 minutos y una parada final de 0,5 minutos con B al 90%. El tiempo de ejecución total fue de 4,8 minutos. Para el cambio de columna y la regeneración se utilizó una válvula intercambiadora adicional.
Espectros de RMN
Se realizó una espectroscopía de RNM unidimensional rutinaria en espectrómetros Varian Mercury-plus 300 MHz o 400 MHz. Las muestras se disolvieron en disolventes deuterados obtenidos en Cambridge Isotope Labs, y se transfirieron a tubos de RMN Wilmad de 5 mm de DI. Los espectros se adquirieron a 20 ºC (293 ºK). Los desplazamientos químicos se registraron en la escala de ppm y se referenciaron a las señales del disolvente apropiadas, tales como 2,49 ppm para DMSO-d6, 1,93 ppm para CD3CN, 3,30 ppm para CD3OD, 5,32 ppm para CD2Cl2 y 7,26 ppm para CDCl3 para los espectros de 1H; y 39,5 ppm para DMSO-d6, 1,3 ppm para CD3CN, 49,0 ppm para CD3OD, 53,8 ppm para CD2Cl2 y 77,0 ppm para CDCl3 para los espectros de 13C.
Cromatografía quiral
La cromatografía quiral se llevó a cabo utilizando Pirkle Covalent (R,R) Whelk-O 2 10/100 de Regis Technologies como fase estacionaria. La fase móvil consistía en A = Hexano (que contenía TFA al 0,1%) y B = alcohol isopropílico (que contenía TFA al 0,1%). El gradiente habitual fue B al 10% hasta B al 60% durante 25 minutos. En algunos casos, se utilizó un gradiente de B al 10 hasta B al 90% o de B al 50% hasta B al 90%. La cuantificación y la recogida de fracciones se realizó en base a la detección UV a 330 nm (también a 280 nm). Típicamente, las muestras se disolvieron en DMF antes de la inyección; para el proceso analítico, estas disoluciones de muestra se diluyeron además con metanol. Para el proceso analítico, se usó una columna de 4,6 x 250 mm, caudal = 1 ml/min y HPLC analítica de Shimadzu). Para el proceso preparativo, se usó una columna de 20 x 250 mm, caudal = 25 ml/min y HPLC Gilson, con una cantidad de muestra inyectada típica de 50 mg.
Abreviaturas y acrónimos
Cuando se usan las siguientes abreviaturas a lo largo de la divulgación, las mismas tienen el siguiente significado:
ac.
acuoso
BuOH
butanol
CDCl3
cloroformo deuterado
Celite®
agente de filtro de tierra diatomeas, obtenido en ®Celite Corp.
DCE
dicloroetano
DCM
diclorometano
DMF
N,N-dimetilformamida
DMSO
sulfóxido de dimetilo
DMSO-d6
sulfóxido de dimetilo deuterado
ee
exceso enantiomérico
EM-IEV
espectrometría de masas de impacto de electrones
EM-IEV
espectrometría de masas – ionización por electrovaporización
EtOH
etanol
EtOAc
acetato de etilo
h
hora(s)
iPrOH
isopropanol
16 5
CG-EM
cromatografía gaseosa - espectrometría de masas
HPLC
cromatografía líquida de alta presión
EMAR
espectrometría de masas de alta resolución
CL-EM
cromatografía líquida - espectrometría de masas
MeI
yoduro de metilo
MeOH
metanol
min
minutos
EM
espectrometría de masas
RMN
resonancia magnética nuclear
PdCl2(dppf)
1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno] dicloropaladio(II)
p.o.
administrado por vía oral
Fr
factor de retención de la CCF
ta
temperatura ambiente
TFA
ácido trifluoroacético
THF
tetrahidrofurano
CCF
cromatografía de capa fina
Preparación de Compuestos de Fórmula (II), (V) y (VI) Intermedio A 4-(4’-Amino-1,1’-bifenil-4-il)2,2-dimetil-4-oxobutanoato de metilo
4-Yodoformanilida
Etapa 1. A una disolución de 4-yodoanilina (30,0 g, 137 mmol) en 100 ml de THF y 100 ml de tolueno, se le añadió lentamente una disolución de anhídrido acético (16,0 g, 157 mmol) y ácido fórmico (10,8 g, 235 mmol) desde un embudo de adición bajo atmósfera de argón. Durante la adición, se mantuvo la temperatura de la mezcla de reacción por debajo de 15 ºC. Una vez finalizada la adición, la mezcla de reacción se agitó a ta durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con agua (300 ml) y acetato de etilo (200 ml). Se separó la fase orgánica, se lavó con agua (2 x 200 ml) y con 200 ml de disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. Tras secar sobre sulfato de sodio, se concentró la mezcla bajo presión reducida dando 4-yodoformanilida como un sólido blancuzco (33,5 g, >98%). RMN de 1H (DMSO-d6) į 10,27 (s, 1H), 8,26 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 12 Hz, 2H), 7,40 (d, J = 11,7 Hz, 2H) y tautómero al 30%; EM-IEV m/z 248,0 (MH+).
Ácido 4-(4-bromofenil)-2,2-dimetil-4-oxobutanoico
17 5
Etapa 2. A una disolución helada (baño de hielo/agua) de bromobenceno (7,71 g, 49,1 mmol) y 3,3-dimetildihidro2,5-furandiona (5,99 g, 46,7 mmol) en dicloroetano (150 ml) se le añadió tricloruro de aluminio (13,28 g, 99,58 mmol). Se retiró el baño de hielo y la mezcla de reacción se agitó a ta durante la noche. La mezcla se enfrió nuevamente en un baño de hielo/agua y a continuación se extinguió con ácido clorhídrico acuoso 1 M. Se añadió agua (70 ml) y se separaron las fases. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por medio de cromatografía de resolución rápida (aparato Biotage, acetato de etilo/hexano 17:83) dando el ácido 4-(4-bromofenil)-2,2-dimetil-4-oxobutanoico como un sólido blanco (8,34 g, 63%). CL-EM: tiempo de retención 2,79 minutos; m/z 284,8 (MH+); RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) į 1,36 (s, 6H), 3,27 (s, 2H), 7,60 (d, 2H), 7,81 (d, 2H).
4-(4-Bromofenil)-2,2-dimetil-4-oxobutanoato de metilo
Etapa 3. A una disolución de ácido 4-(4-bromofenil)-2,2-dimetil-4-oxobutanoico (8,33 g, 29,2 mmol) y 2,2dimetoxipropano (3,95 g, 37,9 mmol) en metanol (100 ml) se le añadió HCl 1 M en dioxano (2,0 ml). La mezcla de reacción se agitó a 50 ºC durante 22 horas. La mezcla se concentró bajo presión reducida. Se añadió tolueno (2 x 60 ml) y la mezcla se concentró nuevamente (2x) dando 4-(4-bromofenil)-2,2-dimetil-4-oxobutanoato de metilo como un semisólido blancuzco (8,60 g, 99%). Este material se utilizó en la siguiente etapa sin otra purificación. CL-EM: tiempo de retención 3,23 minutos; m/z 298,8 (MH+); RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) į 1,34 (s, 6H), 3,28 (s, 2H), 3,67 (s, 3H), 7,58 (d, 2H), 7,78 (d, 2H).
4-[4’-(Formilamino)-1,1’-bifenil-4-il]-2,2-dimetil-4-oxobutanoato de metilo
Etapa 4. A un matraz de base redonda de tres bocas de 2 litros, se le cargó 4-yodoformanilida (30,0 g, 121 mmol, 1,0 eq), bis(pinacolato) de diboro (30,8 g, 121 mmol, 1,0 eq), acetato de paladio (0,82 g, 3,6 mmol, 3 % en moles), acetato de potasio (35,70 g, 364,3 mmol) y 500 ml de N,N dimetilformamida. La mezcla se desgaseó haciendo burbujear suavemente argón a través de la disolución durante 30 minutos a ta. La mezcla se calentó a continuación a 80 ºC bajo argón hasta completar la reacción (2-3 horas). Tras enfriar la mezcla hasta ta, se añadió 4-(4bromofenil)-2,2-dimetil-4-oxobutanoato de metilo (36,3 g, 121 mmol), carbonato de cesio (59,4 g, 182 mmol) y tetrakistrifenilfosfina paladio (4,2 g, 3,6 mmol, 3 % en moles). A continuación, la mezcla de reacción se calentó hasta 80 ºC durante la noche, bajo argón. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se diluyó lentamente con agua (1,5 l), que causó la precipitación de material sólido. Se retiraron los sólidos mediante filtración y se lavaron con 500 ml agua. A continuación, los sólidos se disolvieron en 500 ml cloruro de metileno y se eliminaron partículas de color negro haciendo pasar la disolución a través de una almohadilla de Celite®. El filtrado se lavó con 150 ml agua (2x). Tras secar la disolución sobre sulfato de sodio, la disolución se concentró bajo presión reducida dando un residuo marrón, oscuro. El residuo se agitó en acetato de etilo (200 ml) y hexano (200 ml) durante 1 hora. Tras la filtración y el secado, se obtuvo 4-[4’-(formilamino)-1,1’-bifenil-4-il]-2,2-dimetil-4-oxobutanoato de metilo como un sólido amarillo (28,0 g, 68%). RMN de 1H (CDCl3) į 8,42 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,62 (m, 6H), 3,70 (s, 3H), 3,33 (s, 2H), 1,35 (s, 6H) y tautómero al 40%; EM-IEV m/z 340,1 (MH+).
4-(4’-Amino-1,1’-bifenil-4-il)-2,2-dimetil-4-oxobutanoato de metilo
Etapa 5. A una suspensión de 4-[4’-(formilamino)-1,1’-bifenil-4-il]-2,2-dimetil-4-oxobutanoato de metilo (2,40 g, 7,07 mmol) en 20 ml de metanol, se le añadió ácido clorhídrico concentrado 7 ml a una temperatura inferior a la ta. La mezcla de reacción se agitó a ta durante la noche. Se concentró la mezcla bajo presión reducida y se añadió 5 lentamente la disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio hasta obtener un pH > 8,0. A continuación, se extrajo la fase acuosa con cloruro de metileno (2 x 25 ml) y la fase orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio. Se concentró la mezcla bajo presión reducida dando 4-(4’-amino-1,1’-bifenil-4-il)-2,2-dimetil-4-oxobutanoato de metilo como un sólido rojo claro (2,1 g, 95%). RMN de 1H (CDCl3) į 7,96 (d, J = 9 Hz; 2H), 7,60 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,46 (d, J = 9 Hz, 2H), 6,76 (d, J = 9 Hz, 2H), 3,85 (s a, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,32 (s, 2H), 1,35 (s, 6H); EM-IEV m/z
10 312,4 (MH+); EMAR m/z calculado para MH+ 312,1594, hallado 312,1597.
Intermedio B
4-(4’-Amino-1,1’-bifenil-4-il)-4-oxo-2-(2-fenil-etil)butanoato de etilo
2-[2-(4-Bromofenil)-2-oxoetil]-2-(2-feniletil)-malonato de dietilo
Etapa 1. A un matraz de base redonda de 3 bocas de 500 ml, equipado con una entrada para argón y un embudo de adición, se le añadió hidruro de sodio (95%, 1,40 g, 58,3 mmol) seguido de tetrahidrofurano (30 ml). A continuación, la suspensión resultante se enfrió hasta 0 ºC y se añadió gota a gota 2-(2-feniletil)malonato de dietilo (14,0 g, 53,0 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml) durante 20 minutos. Se retiró el baño de enfriamiento y la mezcla de reacción se 20 dejó calentar hasta temperatura ambiente durante 45 minutos. Se añadió rápidamente una disolución de 2-bromo-1(4-bromofenil)etanona (14,72 g, 58,26 mmol) en tetrahidrofurano (40 ml) y la mezcla de color naranja rojizo resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se vertió cuidadosamente en 300 ml de ácido clorhídrico 1N y la mezcla resultante se agitó durante 10 minutos y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo presión reducida. El
25 residuo resultante se purificó por medio de cromatografía de resolución rápida (Biotage flash 75, acetato de etilo/hexano 10:90) dando 2-[2-(4-bromofenil)-2-oxoetil]-2-(2-feniletil)malonato de dietilo (14,8 g, 61%). CL-EM tiempo de retención 3,89 minutos, m/z 461,2 (MH+); RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) į 1,26 (t, 6H), 2,41-2,45 (m, 2H), 2,56-2,59 (m, 2H), 3,67 (s, 2H), 4,23 (q, 4H), 7,14-7,22 (m, 3H), 7,22 (d, 2H), 7,61 (d, 2H), 7,79 (d, 2H).
4-(4-Bromofenil)-4-oxo-2-(2-feniletil)butanoato de etilo
19 5
Etapa 2. A una disolución de 2-[2-(4-bromofenil)-2-oxoetil]-2-(2-feniletil)malonato de dietilo (7,89 g, 17,1 mmol) en acetona (18,5 ml) y etanol (17,0 ml) se le añadió disolución de hidróxido de sodio acuosa 1 N (17,1 ml) y la disolución resultante se calentó a 50 ºC durante 3 horas. A continuación, el disolvente se eliminó bajo presión reducida por medio de evaporación rotativa y el residuo resultante se concentró más bajo alto vacío durante 1 hora. El residuo se volvió a disolver en dimetoxietano (18,5 ml) y la disolución se calentó a 80 ºC durante 2,5 horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo alto vacío. El residuo resultante se purificó por medio de cromatografía de resolución rápida (Biotage flash 75, acetato de etilo/hexano 10:90) dando 4-(4-bromofenil)-4-oxo-2(2-feniletil)butanoato de etilo (4,32 g, 65%). CL-EM tiempo de retención 3,79 min, m/z 389,2 (MH+); RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) į 1,20 (t, 3H), 1,78-1,94 (m, 2H), 2,62 (t, 2H), 2,86-3,01 (m, 2H), 3,26-3,36 (m, 1H), 4,10 (q, 2H), 7,057,11 (m, 3H), 7,18-7,23 (m, 2H), 7,51 (d, 2H), 7,72 (d, 2H).
4-(4’-Nitro-1,1’-bifenil-4-il)-4-oxo-2(2-feniletil)butanoato de etilo
Etapa 3. Se añadió 4-(4-bromofenil)-4-oxo-2-(2-feniletil)butanoato de etilo (4,32 g, 11,1 mmol) y ácido 4nitrofenilborónico (2,22, 13,3 mmol) a un matraz seco bajo argón. Se añadió tolueno (100 ml), dioxano (25 ml), carbonato de sodio acuoso saturado (30 ml) y [1,1’-bis(difenil-fosfino)-ferroceno]dicloro paladio(II) (complejo 1:1 con diclorometano, 453 mg, 0,55 mmol) y la mezcla se desgaseó meticulosamente. A continuación, la mezcla resultante se calentó a 85 ºC durante 16 horas antes de enfriarla hasta temperatura ambiente. Se añadió agua y la mezcla se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por medio de cromatografía de resolución rápida (Biotage flash 75, acetato de etilo/hexano 5:1) dando 4-(4’-nitro-1,1’-bifenil-4-il)-4-oxo-2-(2-feniletil)butanoato de etilo (3,6 g, 75%). HPLC tiempo de retención 3,99 minutos, RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) į 1,29 (t, 3H), 1,85-2,08 (m, 2H), 2,71 (t, 2H), 3,05-3,20 (m, 2H), 3,45-3,52 (m, 1H), 4,20 (q, 2H), 7,18-7,31 (m, 5H), 7,72 (d, 2H), 7,78 (d, 2H), 8,05 (d, 2H), 8,33 (d, 2H).
4-(4’-Amino-1,1’-bifenil-4-il)-4-oxo-2-(2-fenil-etil)butanoato de etilo
Etapa 4. A una disolución de 4-(4’-nitro-1,1’-bifenil-4-il)-4-oxo-2-(2-feniletil)butanoato de etilo (5,35 g, 12,4 mmol) en etanol al 85% (160 ml) se le añadió polvo de hierro (6,94 g) seguido por una disolución acuosa de ácido clorhídrico 2 N (6,2 ml). La mezcla resultante se sometió a reflujo durante 2,5 horas, se filtró a través de una almohadilla de Celite® y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo presión reducida dando 4-(4’-amino-1,1’-bifenil-4-il)-4-oxo-2-(2-feniletil)butanoato de etilo (4,74 g, 95%). CL-EM tiempo de retención 3,22 min, m/z 402,0 (MH+); RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) į 1,18 (t, 3H), 1,83-2,10 (m, 2H), 2,65 (t, 2H), 3,03-3,12 (m, 2H), 3,41-3,48 (m, 1H), 4,12 (q, 2H), 6,70 (d, 2H), 7,19 (d, 4H), 7,25 (m, 1H), 7,38 (d, 2H), 7,53 (d, 2H), 7,89 (d, 2H).
Este compuesto intermedio 4-(4’-amino-1,1’-bifenil-4-il)-4-oxo-2-(2-feniletil)-butanoato de etilo, una mezcla racémica, se separó en sus dos isómeros enantioméricos (R) y (S) por medio de HPLC preparativa quiral utilizando una columna tipo Pirkle Covalent (R,R) Whelk-O 2 10/100 (25 cm x 21,1 mm) y un gradiente de disolvente de elución de isopropanol en hexano al 50% hasta isopropanol en hexano al 85%, que contenía ácido trifluoroacético al 0,1%, a un caudal de 30 ml/min. El control por detección ultravioleta (254 nm) permitió la identificación y el aislamiento de muestras enantioméricamente enriquecidas de los dos isómeros, que pudieron utilizarse para preparar los enantiómeros individuales (R) y(S) de los compuestos de la invención.
Intermedio C
2-[2-(4’-Amino-1,1’-bifenil-4-il)-2-oxoetil]pentanoato de etilo
20 5
2-[2-(4-Bromofenil)-2-oxoetil]-2-propilmalonato de dietilo
Etapa 1. A un matraz de 3 bocas de 100 ml se le añadió hidruro de sodio (95%, 0,55 g, 22 mmol) seguido de tetrahidrofurano (13 ml). Se enfrió la suspensión hasta 0 ºC y se añadió gota a gota una disolución de propilmalonato de dietilo (4,00 g, 19,8 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) durante 10 minutos. Se eliminó el baño de enfriamiento y la mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente durante 45 minutos. Se añadió una disolución de 2,4’-bromoacetofenona (5,50 g, 19,8 mmol) en tetrahidrofurano (30 ml) por medio de un embudo de adición durante 10 minutos y la mezcla de reacción de color naranja rojizo resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se vertió lentamente en una disolución acuosa de ácido clorhídrico 1,0 N (100 ml) se enfrió hasta 0 ºC, se agitó durante 15 minutos, seguido por la adición de acetato de etilo (100 ml) y agua (100 ml) y se separaron las fases. La fase acuosa se extrajo con más acetato de etilo (75 ml), las fases orgánicas combinadas se lavaron con disolución de cloruro de sodio acuosa saturada (75 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró en vacío a través de Celite® 2,5 cm / sílice 2,5 cm y el filtrado se concentró bajo presión reducida, dando 2-[2(4-bromofenil)-2-oxoetil]-2-propilmalonato de dietilo (7,62 g, 86%). CL-EM tiempo de retención 3,74 min, m/z 399,0 (MH+); RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) į 0,82-0,98 (m, 3H), 1,10-1,45 (m, 8 H), 2,01-2,12 (m, 2H), 3,60 (s, 2H), 4,104,30 (m, 4H), 7,60 (d, 2H), 7,85 (d, 2H).
2-[2-(4-Bromofenil)-2-oxoetil]pentanoato de etilo
Etapa 2. A un matraz de 200 ml se le añadió 2-[2-(4-bromofenil)-2-oxoetil]-2-propilmalonato bruto (7,62 g, 19,2 mmol), acetona (21 ml) y etanol (19 ml), seguido por la adición de disolución de hidróxido de sodio acuosa 1 N (19,1 ml). La mezcla de reacción se calentó a 55 ºC durante 3 horas. A continuación la mezcla de reacción transparente, de color naranja rojizo se concentró bajo presión reducida y el residuo se redisolvió en dimetoxietano (30 ml). La mezcla se calentó hasta 80 ºC durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo (100 ml) y agua (100 ml) y se agitó durante 15 minutos hasta la extracción de casi todo el color en la fase orgánica. Se separaron las fases y se extrajo la fase acuosa con más acetato de etilo (75 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con disolución de cloruro de sodio acuosa saturada (75 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo presión reducida dando un aceite naranja. El producto bruto se purificó por medio de cromatografía de resolución rápida (hexano:acetato de etilo 10:1) dando 2-[2-(4-bromofenil)-2oxoetil]pentanoato de etilo (1,33 g, 20%). CL-EM tiempo de retención 3,60 min, m/z 326,05 (MH+); RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) į 0,87 (t, 3H), 1,25 (t, 3H), 1,29-1,43 (m, 2H), 1,57-1,73 (m, 2H), 2,90-3,08 (m, 2H), 3,34-3,47 (m, 2H), 4,15 (q, 2H), 7,59 (d, 4H), 7,82 (d, 2H).
2-[2-(4’-Nitro-1,1’-bifenil-4-il)-2-oxoetil]pentanoato de etilo
21 5
Etapa 3. A un matraz de 3 bocas de 150 ml equipado con un condensador de reflujo se le añadió 2-[2-(4-bromofenil)2-oxoetil]pentanoato de etilo (1,33 g, 4,10 mmol) y ácido 4-nitro fenil borónico (0,81 g, 4,9 mmol) disuelto en tolueno (37 ml) y dioxano (10 ml), seguido por la adición de carbonato de sodio acuoso saturado (11 ml). Se insertó una aguja de fino calibre en la mezcla bifásica y la mezcla se desgaseó con argón durante 30 minutos, momento en el que se añadió 1,2-bis[(difenilfosfino) ferroceno] dicloropaladio(II) (0,17 g, 0,20 mmol), seguido por otros 15 minutos de degaseado. La mezcla se calentó hasta 85 ºC durante 16 horas. La mezcla de reacción de color muy oscuro se dejó enfriar y se diluyó con acetato de etilo (100 ml) y disolución de cloruro de sodio acuosa saturada (100 ml). Se separaron las fases, la fase acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo (50 ml) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con disolución de cloruro de sodio acuosa saturada (75 ml), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtró en vacío a través de Celite® 2 cm / sílice 2 cm. El filtrado se concentró bajo presión reducida, dejando un aceite marrón oscuro, que se purificó por medio de cromatografía de resolución rápida (hexano:acetato de etilo 10:1, a continuación hexano:acetato de etilo 7:1, posteriormente hexano: acetato de etilo 4:11) dando 2-[2-(4’-nitro-1,1’-bifenil-4-il)-2-oxoetil]pentanoato de etilo (0,71 g, 48%). CL-EM tiempo de retención 3,88 min, m/z 369,8 (MH+); RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) į 0,95 (t, 3H), 1,30 (t, 3H), 1,35-1,50 (m, 2H), 1,60-1,83 (m, 2H), 3,0-3,18 (m, 2H), 3,5 (dd, 1H), 4,20 (q, 2H), 7,65-7,88 (d solapado, 4H), 8,10 (d, 2H), 8,35 (d, 2H).
2-[2-(4’-Amino-1,1’-bifenil-4-il)-2-oxoetil]pentanoato de etilo
Etapa 4. A un matraz de 100 ml equipado con un condensador de reflujo se le añadió 2-[2-(4’-nitro-1,1’-bifenil-4-il)-2oxoetil]pentanoato de etilo (0,71 g, 1,9 mmol) disuelto en etanol acuoso al 85% (24 ml), seguido por la adición de disolución acuosa de ácido clorhídrico 2 N (0,95 ml) y polvo fino de hierro (0) (1,10 g, 19,1 mmol) y la mezcla de reacción se calentó hasta 85 ºC durante 2 horas. Tras enfriar, la mezcla de reacción de color oscuro se filtró en vacío a través de Celite® 2 cm / sílice 2 cm, dando como resultado la eliminación de todas las partículas de hierro del material inicial. El filtrado amarillo se concentró bajo presión reducida, dando un sólido que se trituró en éter dietílico 20 ml / hexano 20 ml, dando 2-[2-(4’-amino-1,1-bifenil-4-il)-2-oxoetil]pentanoato de metilo como un sólido color bronce (0,56 g, 88%). CL-EM tiempo de retención 2,82 min, m/z 340,4 (MH+); RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) į 0,87 (t, 3H), 1,13 (t, 3H), 1,25-1,40 (m, 2H), 1,44-1,64 (m, 2H), 2,78-2,90 (m, 1H), 3,06-3,40 (m, 2H), 3,95-4,10 (m, 2H), 5,30-5,64 (s a, 1H), 6,65 (d, 2H), 7,46 (d, 2H), 7,67 (d, 2H), 7,93 (d, 2H).
Intermedio D
4-(4’-Amino-1,1’-bifenil-4-il)-2-(2-metoxietil)-4-oxobutanoato de etilo
2-[2-(4-Bromofenil)-2-oxoetil]-2-(2-metoxietil)malonato de dietilo
Etapa 1. En un matraz de 100 ml se añadió hidruro de sodio (95%, 0,25 g, 10,1 mmol) seguido por tetrahidrofurano (5 ml). La suspensión se enfrió hasta 0 ºC y se añadió gota a gota una disolución de (2-metoxietil)-malonato de dietilo (2,0 g, 9,16 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) durante 10 minutos. Se retiró el baño de enfriamiento y la mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente durante 45 minutos. Se añadió una disolución de 2,4’-bromoacetofenona (2,55 g, 19,6 mmol) en tetrahidrofurano (15 ml) por medio de un embudo de adición durante 10 minutos y la mezcla de reacción de color naranja rojizo resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se vertió lentamente en disolución acuosa de ácido clorhídrico 1 N (50 ml) con enfriamiento a 0 ºC y se agitó durante 15 minutos. Se añadió acetato de etilo (75 ml) y agua (75 ml) y se separaron las fases. La fase acuosa se extrajo con más acetato de etilo (50 ml) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con disolución de cloruro de sodio acuosa saturada (75 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró el filtrado en vacío dando 3,7 g de un aceite amarillo. Este aceite se purificó por medio de cromatografía de resolución rápida (hexano/acetato de etilo 10:1, a continuación hexano/acetato de etilo 4:1) dando 2-[2-(4bromofenil)-2-oxoetil]-2-(2-metoxietil)malonato de dietilo (1,59 g, 42%). CL-EM tiempo de retención 3,40 min, m/z 415 (MH+); RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) į 1,20 (t, 6H), 2,38 (t, 2H), 3,09 (s, 3H), 3,40 (t, 2H), 3,74 (s, 2H), 4,19 (q, 4H), 7,60 (d, 2H), 7,83 (d, 2H).
4-(4-Bromofenil)-2-(2-metoxietil)-4-oxobutanoato de etilo
Etapa 2. A un matraz de 150 ml se le añadió 2-[2-(4-bromofenil)-2-oxoetil]-2-(2-metoxietil)malonato de dietilo (1,59 g, 3,59 mmol) disuelto en acetona (16 ml) y etanol (16 ml), seguido por la adición de disolución acuosa de hidróxido de sodio 1N (3,6 ml). A continuación, la mezcla de reacción se calentó a 55 ºC durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró en vacío para eliminar los disolventes, el residuo se redisolvió en dimetoxietano (32 ml) y la mezcla de reacción se calentó a 80 ºC durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo (50 ml) y agua (50 ml) y se agitó durante 15 minutos hasta la extracción de casi todo el color en la fase orgánica. Se separaron las fases, la fase acuosa se extrajo con más acetato de etilo (50 ml) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con disolución de cloruro de sodio acuosa saturada (50 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró en vacío, dando 4-(4-bromofenil)-2-(2-metoxietil)-4-oxobutanoato de etilo (1,06 g, 86%). No fue necesario purificar más este material. CL-EM tiempo de retención 3,18 min, m/z 342,8 (MH+); RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) į 1,35 (t, 3H), 1,77-1,92 (m, 1H), 1,94-2,10 (m, 1H), 3,05-3,2 (m, 2H), 3,35-3,50 (m, 3H), 4,094,25 (m, 2H), 7,60 (d, 2H), 7,83 (d, 2H).
2-(2-Metoxietil)-4-(4’-nitro-1,1-bifenil-4-il)-4-oxobutanoato de etilo
Etapa 3. A un matraz de 150 ml de 3 bocas equipado con un condensador de reflujo se le añadió 4-(4-bromofenil)-2(2-metoxietil)-4-oxobutanoato de etilo (1,06 g, 3,09 mmol) y ácido 4-nitro-fenilo borónico (0,62 g, 3,70 mmol) disuelto en tolueno (30 ml) y dioxano (8,50 ml), seguido por la adición de disolución acuosa saturada de carbonato de sodio (8,50 ml). Se insertó una aguja de fino calibre en la mezcla bifásica y la mezcla se desgaseó con argón durante 30 minutos, tras lo cual se añadió 1,2-bis[(difenilfosfino) ferroceno] dicloropaladio(II) (0,13 g, 0,15 mmol), seguido por otros 15 minutos de degaseado. La mezcla de reacción se calentó a 85 ºC durante 16 horas y a continuación la mezcla de reacción resultante de color oscuro se dejó enfriar y se diluyó con acetato de etilo (75 ml) y disolución de cloruro de sodio acuosa saturada (75 ml). Se separaron las fases, la fase acuosa se extrajo dos veces con acetato
23 5
de etilo (50 ml) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con disolución de cloruro de sodio acuosa saturada (75 ml), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtró en vacío a través de Celite® 2 cm / sílice 2 cm. El filtrado se concentró en vacío, dando un aceite marrón rojizo, que se purificó por medio de cromatografía de resolución rápida (hexano/acetato de etilo 4:1, a continuación hexano/acetato de etilo 3:1, a continuación hexano/acetato de etilo 2:1) dando 2-(2-metoxietil)-4-(4’-nitro-1,1’-bifenil-4-il)-4-oxobutanoato de etilo (1,04 g, 88%). CL-EM tiempo de retención 3,38 min, m/z 385,9 (MH+); RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) į 1,27 (t, 3H), 1,80-1,95 (m, 1H), 1,95-2,10 (m, 1H), 3,10-3,25 (m, 2H), 3,40-3,58 (m, 3H), 4,17 (q, 2H), 7,67-7,82 (2d, 4H), 8,10 (d, 2H), 8,33 (d, 2H).
4-(4’-amino-1,1’-bifenil-4-il)-(2-metoxietil)-4-oxobutanoato de etilo
Etapa 4. A un matraz de 100 ml equipado con un condensador de reflujo se le añadió 2-(2-metoxietil)-4-(4’-nitro-1,1’bifenil-4-il)-4-oxobutanoato de etilo (1,04 g, 2,71 mmol) disuelto en etanol acuoso al 85% (24 ml), seguido por la adición de disolución acuosa de ácido clorhídrico 2 N (1,35 ml) y polvo de acero fino (0) (1,51 g, 27,1 mmol) y la mezcla de reacción se calentó hasta 85 ºC durante 2 horas. Una vez frío, la mezcla de reacción de color oscuro se filtró en vacío a través de Celite® 2 cm / sílice 2 cm, dando como resultado la eliminación de todas las partículas de hierro y el material polar. Se concentró el filtrado amarillo en vacío, dando como resultado un sólido que se purificó por medio de cromatografía de resolución rápida (hexano/acetato de etilo 3:1) dando 4-(4’-amino-1,1’-bifenil-4-il)-2(2-metoxietil)-4-oxobutanoato de etilo como un sólido color bronce (0,89 g, 93%). CL-EM tiempo de retención 2,33 min, m/z 356,2 (MH+); RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) į 1,18-1,33 (m, 3H), 1,79-2,10 (solapamiento m, 2H), 3,10-3,21 (m, 2H), 3,30 (s, 3H), 3,48 (t, 3H), 4,16 (t, 3H), 7,15 (d, 2H), 7,55 (d, 2H), 7,62 (d, 2H), 8,03 (d, 2H).
Intermedio E
1-[2-(4’-Amino-1,1’-bifenil-4-il)-2-oxoetil]ciclopentanocarboxilato de metilo
1-[2-(4-Bromofenil)-2-oxoetil]ciclopentanocarboxilato de metilo
Etapa 1. A un matraz de 150 ml se le añadió diclorometano (70 ml), 1-(2-cloro-2-oxoetil)ciclopentanocarboxilato de metilo (3,50 g, 16,8 mmol) [preparado como se describió por Bajaj y col., J. Indian Chem. Soc. 52: 1076-78, 1975] y bromobenceno (2,77 g, 17,6 mmol) y la mezcla de reacción se enfrió hasta 0 ºC antes de añadir lentamente tricloruro de aluminio (4,77 g, 35,7 mmol). La mezcla se agitó durante 1 hora a 0 ºC, a continuación durante 12 horas a ta. La mezcla de reacción se vertió lentamente en 50 ml de disolución acuosa de ácido clorhídrico 1 N fría (0 ºC). Se añadió agua (50 ml), seguido por acetato de etilo (100 ml) y la mezcla se agitó durante 30 minutos. Se separaron las fases y la fase acuosa se extrajo con más acetato de etilo (100 ml). La fase orgánica combinada se lavó con cloruro de sodio acuoso saturado (100 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo presión reducida dando un aceite marrón que se purificó por medio de cromatografía de resolución rápida (hexano: acetato de etilo 10:1) dando 1-[2-(4-bromofenil)-2-oxoetil]ciclopentanocarboxilato de metilo como un sólido cristalino, amarillo (1,62 g, 30%). CL-EM tiempo de retención 3,45 min, m/z 324,8 (MH+); RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) į 1,50-1,83 (señales de solapamiento, 6H), 2,22-2,33 (m, 2H), 3,37 (s, 2H), 3,66 (s, 3H), 7,59 (d, 2H), 7,80 (d, 2H).
24 5
1-[2-(4’-Nitro-1,1’-bifenil-4-il)-2-oxoetil]ciclopentanocarboxilato de metilo
Etapa 2. A un matraz de 150 ml de 3 bocas equipado con un condensador de reflujo se le añadió 1-[2-(4-bromofenil)2-oxoetil]ciclopentanocarboxilato de metilo (1,58 g, 4,64 mmol), ácido 4-nitro fenil borónico (0,93 g, 5,6 mmol), tolueno (45 ml) y dioxano (13 ml), seguido por la adición de una disolución acuosa saturada de carbonato de sodio (13 ml). La mezcla se desgaseó utilizando argón y se añadió 1,2-bis[(difenilfosfino) ferroceno] dicloropaladio(II) (0,19 g, 0,23 mmol), seguido por otros 15 minutos de degaseado y la mezcla de reacción de color rojo intenso se calentó hasta 85 ºC durante 16 horas. La mezcla de reacción de color muy oscuro se dejó enfriar y a continuación se diluyó con acetato de etilo (100 ml) y disolución de cloruro de sodio acuosa saturada (100 ml). Se separaron las fases y la fase acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo (50 ml). La fase orgánica combinada se lavó con disolución de cloruro de sodio acuosa saturada (100 ml), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtró bajo presión reducida a través de Celite® 2 cm / sílice 2 cm. El filtrado se concentró bajo presión reducida, dando un aceite marrón rojizo oscuro, que se purificó por medio de cromatografía de resolución rápida (hexano: acetato de etilo 4:1, a continuación hexano: acetato de etilo 3:1, a continuación hexano: acetato de etilo 2:1) dando 1-[2-(4’-nitro-1,1’bifenil-4-il)-2-oxoetil]ciclopentanocarboxilato de metilo (1,65 g, 93 %). CL-EM tiempo de retención 3,56 min, m/z 368,0 (MH+); RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) į 1,56-1,85 (señales de solapamiento, 6H), 2,23-2,37 (m, 2H), 3,45 (s, 2H), 3,67 (s, 3H), 7,70 (d, 2H), 7,77 (d, 2H), 8,06 (d, 2H), 8,34 (d, 2H).
1-[2-(4’-Amino-1,1’-bifenil-4-il)-2-oxoetil]ciclopentanocarboxilato de metilo
Etapa 3. A un matraz de 100 ml equipado con un condensador de reflujo se le añadió 1-[2-(4’-nitro-1,1’-bifenil-4-il)-2oxoetil]ciclopentanocarboxilato de metilo (1,68 g, 4,40 mmol) disuelto en etanol acuoso al 85% (55 ml), seguido por la adición de disolución acuosa de ácido clorhídrico 2 N (2,20 ml) y polvo fino de hierro (0) (2,46 g, 44,1 mmol). La mezcla de reacción se calentó hasta 85 ºC durante 2 horas. Una vez fría, la mezcla de reacción de color oscuro se filtró bajo presión reducida a través de Celite® 2 cm / sílice 2 cm, para eliminar las partículas de hierro y las impurezas polares. Se concentró el filtrado amarillo bajo presión reducida, dando como resultado un sólido que se trituró con éter dietílico 20 ml / hexano 20 ml dando 1-[2-(4’-amino-1,1’-bifenil-4-il)-2-oxoetil] ciclopentanocarboxilato de metilo como un sólido color bronce claro (1,20 g, 76 %). CL-EM tiempo de retención 2,71 min, m/z 338,1 (MH+); RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) į 1,55-1,84 (señales solapadas, 6H), 2,25-2,35 (m, 2 H), 3,44 (s, 2H), 3,67 (s, 3H), 7,40-8,10 (señales solapadas, 8H).
Intermedio F
4-[2-(4’-Amino-1,1’-bifenil-4-il)-2-oxoetil]tetrahidro-2H-piran-4-carboxilato de metilo
Tetrahidro-2H-piran-4-carboxilato de metilo
Etapa 1. Se añadió lentamente ácido tetrahidro-2H-piran-4-carboxílico (1,00 g, 7,68 mmol) a una suspensión agitada de carbonato de potasio anhidro (1,17 g, 8,45 mmol) en acetona (40 ml), seguido por sulfato de dimetilo (0,8 ml, 8,45 mmol). La mezcla se agitó y se calentó durante 3 horas. Las sales inorgánicas se eliminaron a continuación por filtración y se lavaron con acetona y el filtrado se secó y se concentró dando tetrahidro-2H-piran-4-carboxilato de metilo (1,1 g, 99%), que se utilizó en la siguiente etapa sin otra purificación. CG-EM m/z 145 (MH+); RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) į 11,70-1,80 (m, 4H), 2,47-2,52 (m, 1H), 3,34-3,43 (m, 2H), 3,65 (s, 3H), 3,88-3,95 (m, 2H).
4-(2-terc-Butoxi-2-oxoetil)tetrahidro-2H-piran-4-carboxilato de metilo
Etapa 2. Se diluyó diisopropilamina (1,28 ml, 9,16 mmol) con tetrahidrofurano (2 ml) y se enfrió hasta -78 ºC. Se añadió gota a gota n-butillitio (2,5 M, 3,66 ml, 9,16 mmol) y la disolución se dejó en agitación durante 1 hora. Se añadió tetrahidro-2H-piran-4-carboxilato de metilo (1,1 g, 7,63 mmol) como una disolución en tetrahidrofurano (1,5 ml) a -78 ºC. La mezcla se dejó calentar hasta -35 ºC y se agitó durante 1 hora. Se añadió bromoacetato de tercbutilo (1,58 ml, 10,7 mmol) puro a -35 ºC. La mezcla se dejó calentar hasta 0 ºC y se agitó durante 2 horas. La mezcla se agitó a ta durante la noche. Se añadió agua a 0 ºC y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. El producto bruto se purificó por medio de cromatografía de resolución rápida (Biotage Flash 40M, hexano/acetato de etilo 6:1) dando 4-(2-terc-butoxi-2oxoetil)tetrahidro-2H-piran-4-carboxilato de metilo (1,12 g, 56%). CL-EM tiempo de retención 2,47 min, m/z 258,7 (MH+); RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) į 1,38 (s, 9H), 1,52-1,61 (m, 2H), 2,00-2,07 (m, 2H), 2,50 (s, 2H), 3,52-3,60 (m, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,71-3,77 (m, 2H).
Ácido [4-(metoxicarbonil)tetrahidro-2H-piran-4-il]acético
Etapa 3. A una disolución de 4-(2-terc-butoxi-2-oxoetil)tetrahidro-2H-piran-4-carboxilato de metilo (1,1 g, 4,26 mmol) en diclorometano (5,0 ml) se le añadió ácido trifluoroacético (5,0 ml) y la disolución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. Se concentró la mezcla bajo presión reducida dando ácido [4-(metoxicarbonil)tetrahidro2H-piran-4-il]acético (900 mg, 94%), que se utilizó en la siguiente etapa sin otra purificación. CL-EM tiempo de retención 0,93 min, m/z 202,9 (MH+); RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) į 1,60-1,70 (m, 2H), 2,10-2,15 (m, 2H), 2,68 (s, 2H), 3,62-3,71 (m, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,79-3,86 (m, 2H).
4-(2-cloro-2-oxoetil)tetrahidro-2H-piran-4-carboxilato de metilo
Etapa 4. Se añadió cloruro de tionilo (20 ml) a ácido [4-(metoxicarbonil)tetrahidro-2H-piran-4-il]acético (970 mg, 4,80 mmol) y la disolución se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. A continuación, se eliminó el disolvente y se obtuvo la mezcla azeotrópica tratando con dicloroetano tres veces para dar 4-(2-cloro-2-oxoetil)tetrahidro-2H-piran4-carboxilato de metilo (1,05 g, 99%), que se utilizó sin purificación en la siguiente etapa.
26 5
4-[2-(4-Bromofenil)-2-oxoetil]tetrahidro-2H-piran-4-carboxilato de metilo
Etapa 5. A una disolución de 4-(2-cloro-2-oxoetil)tetrahidro-2H-piran-4-carboxilato de metilo (1,06 g, 4,8 mmol) y bromobenceno (1,13 g, 7,21 mmol) en diclorometano (20 ml) a 0 ºC se le añadió cloruro de aluminio (1,92 g, 14,4 mmol). Se retiró el baño de agua helada y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. A continuación, la mezcla se enfrió a 0 ºC y se extinguió por la adición de disolución de HCl 1 N y agua. La mezcla se extrajo con diclorometano y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio. A continuación, el material bruto se purificó por medio de cromatografía de resolución rápida (Flash 40 M de Biotage, hexano/acetato de etilo 2:1, dando 4-[2-(4-bromofenil)-2-oxoetil]tetrahidro-2H-piran-4-carboxilato de metilo (900 mg, 55%). CL-EM tiempo de retención 2,76 minutos; m/z 342,9 (MH+); RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) į 1,58-1,69 (m, 2H), 2,12-2,18 (m, 2H), 3,28 (s, 2H), 3,64 (s, 3H), 3,69-3,77 (m, 4H), 7,59 (d, 2H), 7,77 (d, 2H).
4-[2-(4’-Nitro-1,1’-bifenil-4-il)-2-oxoetil]tetrahidro-2H-piran-4-carboxilato de metilo
Etapa 6. Se combinaron 4-[2-(4-bromofenil)-2-oxoetil]tetrahidro-2H-piran-4-carboxilato de metilo (820 mg, 2,40 mmol) y ácido 4-nitrofenil borónico (481 mg, 2,88 mmol) en un matraz seco bajo argón. Se añadió tolueno (20 ml) y dioxano (5 ml) y la disolución resultante se desgaseó durante 30 minutos por medio de un flujo de argón. Se continuó con el degaseado durante la adición de carbonato de sodio acuoso saturado (6 ml) y [1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloro paladio(II), complejo 1:1 con diclorometano (98 mg, 0,12 mmol). A continuación, la mezcla resultante se calentó a 85 ºC durante 16 horas antes de enfriarla hasta temperatura ambiente. Se añadió agua y la fase acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. A continuación, se secaron las fases orgánicas combinadas sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por medio de cromatografía de resolución rápida (Flash 40 de Biotage) utilizando acetato de etilo/hexano 1:1 dando 4-[2-(4’-nitro1,1’-bifenil-4-il)-2-oxoetil]tetrahidro-2H-piran-4-carboxilato de metilo (730 mg, 79%). CL-EM tiempo de retención 3,03; m/z 383,9 (MH+); RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) į 1,65-1,73 (m, 2H), 2,17-2,21 (m, 2H), 3,37 (s, 2H), 3,68 (s, 3H), 3,71-3,78 (m, 4H), 7,70 (d, 2H), 7,77 (d, 2H), 8,02 (d, 2H), 8,31 (d, 2H).
4-[2-(4’-Amino-1,1’-bifenil-4-il)-2-oxoetil]tetrahidro-2H-piran-4-carboxilato de metilo
Etapa 7. A una disolución de 4-[2-(4’-nitro-1,1’-bifenil-4-il)-2-oxoetil]tetrahidro-2H-piran-4-carboxilato de metilo (1,24 g, 3,25 mmol) en etanol al 85% (50 ml) se le añadió polvo de hierro (1,81 g), seguido por HCl acuoso 2 N (1,62 ml) y la mezcla resultante se sometió a reflujo durante 2,5 horas. A continuación, se filtró la mezcla a través de una almohadilla de Celite® y el filtrado se extrajo con diclorometano. A continuación, se secaron las fases orgánicas combinadas sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró en vacío dando 4-[2-(4’-amino-1,1’-bifenil-4-il)-2oxoetil]tetrahidro-2H-piran-4-carboxilato de metilo (1,05 g, 91%). CL-EM tiempo de retención 2,20; m/z 354,0 (MH+); RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) į 1,57-1,66 (m, 2H), 2,09 (m, 2H), 3,28 (s, 2H), 3,61 (s, 3H), 3,64-3,71 (m, 4H), 6,76 (d, 2H), 7,42 (d, 2H), 7,54 (d, 2H), 7,88 (d, 2H).
Intermedio G
cis-2-[(4’-Amino-1,1’-bifenil-4-il)carbonil]ciclohexanocarboxilato de metilo
27 5
cis-2-(4-Bromobenzoil)ciclohexanocarboxilato de metilo
Etapa 1. A una disolución de ácido cis-2-(4-bromobenzoil)-1-ciclohexanocarboxílico (4,0 g, 12,85 mmol) en MeOH (50 ml) se le añadió 2,2-dimetoxipropano (2,01 g, 19,28 mmol) y HCl (4,0 M en dioxano, 1,20 ml). La disolución resultante se agitó a 40 ºC durante 3 días y a continuación se evaporó hasta sequedad. El residuo resultante se purificó por medio de cromatografía de resolución rápida (Biotage Flash 40M) utilizando acetato de etilo del 3% al 6% en hexanos para dar cis-2-(4-bromobenzoil)ciclohexanocarboxilato de metilo (1,76 g, 42%). CL-EM tiempo de retención 3,40; m/z 326 (MH+); RMN de 1H (400 MHz, CD2Cl2) į 1,35-1,51 (m, 3H), 1,72-1,86 (m, 2H), 1,91-2,05 (m, 2H), 2,11-2,20 (m, 1H), 2,74 (m, 1H), 3,58 (s, 3H), 3,82 (q, 1H), 7,62 (m, 2H), 7,73 (m, 2H).
cis-2-[(4’-Amino-1,1’-bifenil-4-il)carbonil]ciclohexanocarboxilato de metilo
Etapa 2. Se añadió cis-2-(4-bromobenzoil)ciclohexanocarboxilato de metilo (1,76 g, 5,41 mmol) y ácido 4-amino fenil borónico (1,13 g, 6,49 mmol) a un matraz seco y limpio bajo argón. Se añadió tolueno (50 ml), EtOH (20 ml) y Na2CO3 acuoso 3 M (14 ml, 43 mmol) y la disolución resultante se desgaseó durante 30 minutos utilizando un flujo de argón. A continuación, se añadió [1,1’-bis(difenilfosfino)-ferroceno]dicloro paladio(II), complejo 1:1 con diclorometano (442 mg, 0,54 mmol) y la mezcla resultante se calentó a 85 ºC durante 16 horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y a continuación se diluyó con EtOAc y se hizo pasar a través de una almohadilla de Celite®. El disolvente se eliminó por medio de evaporación rotativa. Se añadieron agua y EtOAc y la fase acuosa se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró en vacío. El residuo se purificó por medio de cromatografía de resolución rápida (Biotage Flash 40M) utilizando acetato de etilo del 33% al 40% en hexano para dar cis-2-[(4’-amino-1,1’-bifenil-4il)carbonil]ciclohexanocarboxilato de metilo.(1,54 g, 84%). CL-EM tiempo de retención 3,99; m/z 338 (MH+); RMN de 1H (400 MHz, CD2Cl2) į 1,37-1,53 (m, 3H), 1,74-1,88 (m, 2H), 1,90-1,99 (m, 1H), 2,04-2,22 (m, 2H), 2,75 (m, 1H), 3,59 (s, 3H), 3,90 (q, 1H), 6,79 (m, 2H), 7,48 (m, 2H), 7,63 (m, 2H), 7,89 (m, 2H).
Intermedio H
2-(4-Bromobenzoil)ciclohexanocarboxilato trans-(trimetilsilil)etilo
A una disolución de ácido trans-2-(4-bromobenzoil)ciclohexanocarboxílico (5,0 g, 16,07 mmol) en DCM (80 ml) se le añadió 2-(trimetilsilil)etanol (2,1 g, 17,68mmol), NN’-dimetilaminopiridina (98 mg, 0,80 mmol) y EDCI (4,0 g, 20,89 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. Se añadió agua y la mezcla se diluyó con DCM. La fase acuosa se separó y se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró bajo presión reducida. La
28 5
cromatografía en gel de sílice (cartucho Biotage), eluyendo con EtOAc al 10% en hexano dio 2-(4bromobenzoil)ciclohexanocarboxilato de trans-(trimetilsilil)etilo (2,44 g, 37%). RMN de 1H (400 MHz, CD2Cl2) į -0,01 (s, 9H), 0,85 (m, 2H), 1,45 (m, 3H), 1,73 (m, 2H), 1,90 (m, 2H), 2,18 (m, 1H), 2,71 (m, 1H), 3,80 (m, 1H), 4,05 (m, 2H), 7,58 (d, 2H), 7,70 (d, 2H).
Intermedio I trans-2-(4-Bromobenzoil)ciclopropanocarboxilato de metilo
Ácido cis-2-(4-Bromobenzoil)ciclopropanocarboxílico
Etapa 1. A una disolución agitada y fría (0 ºC) de bromobenceno (9,09 g, 57,89 mmol) y AlCl3 (18,36 g, 137,84 mmol) en DCM seco (150 ml) se le añadió 3-oxabiciclo[3,1,0]hexano-2,4-diona (5,40 g, 48,24 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. A continuación, la disolución de color rojo oscuro se vertió en agua helada (120 ml) y se añadió HCl conc. (10 ml). La disolución se agitó durante unos minutos y se separaron las fases. La fase acuosa se extrajo con DCM y las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró dando ácido cis-2-(4-bromobenzoil)ciclopropanocarboxílico (9,69 g, 65%). CL-EM tiempo de retención 2,50; m/z 270 (MH+); RMN de 1H (400 MHz, CD2Cl2) į 1,54 (m, 1H), 1,85 (m, 1H), 2,37 (m, 1H), 2,88 (m, 1H), 7,65 (m, 2H), 7,90 (m, 2H).
cis-2-(4-Bromobenzoil)ciclopropanocarboxilato de metilo
Etapa 2. A una disolución de ácido cis-2-(4-bromobenzoil)ciclopropanocarboxílico (10,6 g, 36,63 mmol) en MeOH (250 ml) se le añadió 2,2-dimetoxipropano (9,54 g, 91,59 mmol) y HCl (4,0 M en dioxano, 3,50 ml). La disolución resultante se agitó a 40 ºC durante 3 días y a continuación se evaporó hasta sequedad. El residuo resultante se purificó por medio de cromatografía de resolución rápida (Biotage Flash 40M) utilizando acetato de etilo del 15% al 25% en hexanos para dar cis-2-(4-bromobenzoil)-ciclopropanocarboxilato de metilo (10,34 g, 99%). RMN de 1H (400 MHz, CD2Cl2) į 1,39 (m, 1H), 1,82 (m, 1H), 2,34 (m, 1H), 2,77 (m, 1H), 3,54 (s, 3H), 7,65 (m, 2H), 7,89 (m, 2H).
Ácido trans-2-(4-bromobenzoil)ciclopropanocarboxíclico
Etapa 3. Se disolvió cis-2-(4-bromobenzoil)ciclopropanocarboxilato de metilo (10,34 g, 36,52 mmol) en MeOH (100 ml) y a continuación se añadieron 15 ml de disolución acuosa de NaOH al 50%. La mezcla de reacción se agitó a 40 ºC durante 3 días. Se eliminó el disolvente por medio de evaporación rotativa y el residuo se disolvió en agua. Se añadió HCl concentrado para ajustar la acidez hasta pH 1. El precipitado formado se recogió por filtración y se secó en un horno en vacío durante la noche dando ácido trans-2-(4-bromobenzoil)ciclopropanocarboxílico (9,43 g, 95%). CL-EM tiempo de retención 2,51, m/z 270 (MH+); RMN de 1H (400 MHz, CD2Cl2) į 1,68 (m, 2H), 2,38 (m, 1H), 3,22 (m, 1H), 7,67 (m, 2H), 7,90 (m, 2H).
trans-2-(4-Bromobenzoil)ciclopropanocarboxilato de metilo
29 5
Etapa 4. A una disolución de ácido trans-2-(4-bromobenzoil)ciclopropanocarboxílico (9,43 g, 32,59 mmol) en MeOH (200 ml) se le añadió 2,2-dimetoxipropano (10,18 g, 97,77 mmol) y HCl (4,0 M en dioxano, 4,0 ml). La disolución resultante se agitó a 40 ºC durante la noche y a continuación se evaporó hasta sequedad. El residuo resultante se purificó por medio de cromatografía de resolución rápida (Biotage Flash 40M) utilizando acetato de etilo del 15 al 25% en hexanos para dar trans-2-(4-bromobenzoil) ciclopropanocarboxilato de metilo (7,7 g, 83%). RMN de 1H (400 MHz, CD2Cl2) į 1,68 (m, 2H), 2,37 (m, 1H), 3,21 (m, 1H), 3,65 (s, 3H), 7,68 (m, 2H), 7,90 (m, 2H).
Intermedio J
trans-2-[(4’-Amino-1,1’-bifenil-4-il) carbonil]ciclopropanocarboxilato de metilo
Se combinaron trans-2-(4-bromobenzoil)ciclopropanocarboxilato de metilo (1,33 g, 4,70 mmol) y ácido 4-aminofenilo borónico (0,98 g, 5,64 mmol) en un matraz seco bajo argón. Se añadió tolueno (25 ml), EtOH (10 ml) y Na2CO3 acuoso 3 M (7 ml, 20 mmol) y la disolución resultante se desgaseó durante 30 minutos utilizando un flujo de argón. A continuación, se añadió [1,1’-bis(difenilfosfino)-ferroceno]dicloro paladio(II), complejo 1:1 con diclorometano (383 mg, 0,47 mmol) y la mezcla resultante se calentó a 85 ºC durante 16 horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, a continuación se diluyó con EtOAc y se hizo pasar a través de una almohadilla de Celite®. El disolvente se eliminó por medio de evaporación rotativa. Se añadió agua y EtOAc y la fase acuosa se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró en vacío. El residuo se purificó por medio de cromatografía de resolución rápida (Biotage Flash 40M) utilizando acetato de etilo del 33% al 40% en hexano para dar trans-2-[(4’-amino-1,1’bifenil-4-il)carbonil]ciclopropanocarboxilato de metilo (0,92 g, 66%). RMN de 1H (400 MHz, CD2Cl2) į 1,60 (m, 2H), 2,35 (m, 1H), 3,22 (m, 1H), 3,73 (s, 3H), 6,80 (m, 2H), 7,51 (m, 2H), 7,68 (m, 2H), 8,05 (m, 2H).
Intermedio K
trans-2-[(4’-Amino-1,1’-bifenil-4-il)carbonil]ciclobutanocarboxilato de metilo
Ácido trans-2-(4-bromobenzoil)ciclobutanocarboxílico
A una disolución agitada y fría (0 ºC) de bromobenceno (10,98 g, 69,94 mmol) y AlCl3 (19,41 g, 145,71 mmol) en DCM seco (150 ml) se le añadió anhídrido ciclobutano dicarboxílico (7,35 g, 58,28 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. A continuación, la disolución de color rojo oscuro se vertió en agua helada (120 ml) y se añadió HCl conc. (10 ml). La disolución se agitó durante unos minutos, la fase acuosa se extrajo con DCM y a continuación las fases orgánicas combinadas se extrajeron con NaOH acuoso 1 N. La fase acuosa se agitó a ta durante la noche. La disolución se acidificó mediante la adición de HCl conc. hasta pH 1,5, se extrajo con EtOAc y las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se
30 5
concentró dando ácido trans-2-(4-bromobenzoil)ciclobutanocarboxílico (8,20 g, 49). RMN de 1H (400 MHz, CD2Cl2) į 2,20-2,44 (m, 4H), 3,67 (m, 1H), 4,21 (m, 1H), 7,64 (m, 2H), 7,80 (m, 2H).
trans-2-(4-Bromobenzoil)ciclobutanocarboxilato de metilo
Etapa 2. A una disolución de ácido trans-2-(4-bromobenzoil)ciclobutanocarboxílico (8,2 g, 28,94 mmol) en MeOH (250 ml) se le añadió 2,2-dimetoxipropano (3,65 g, 35,02 mmol) y HCl (4,0 M en dioxano) (2,0 ml). La disolución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 días y a continuación se evaporó hasta sequedad. El residuo resultante se purificó con cromatografía de resolución rápida (Biotage Flash 40M) utilizando acetato de etilo del 4% al 11% en hexanos para dar trans-2-(4-bromobenzoil)ciclobutanocarboxilato de metilo (6,21 g, 78%). RMN de 1H (400 MHz, CD2Cl2) į 2,14-2,39 (m, 4H), 3,62 (m, 1H), 3,68 (s, 3H), 4,24 (m, 1H), 7,63 (m, 2H), 7,80 (m, 2H).
trans-2[(4’-Amino-1,1’-bifenil-4-il)carbonil]ciclobutanocarboxilato de metilo
Etapa 3. Se combinaron trans-2-[(4’-amino-1,1’-bifenil-4-il)carbonil]ciclobutanocarboxilato de metilo (1,25 g, 4,21 mmol) y ácido 4-aminofenil borónico (0,88 g, 5,05 mmol) en un matraz seco bajo argón. Se añadió tolueno (25 ml), EtOH (10 ml) y Na2CO3 acuoso 3 M (5,0 ml, 15 mmol) y la disolución resultante se desgaseó durante 30 minutos utilizando un flujo de argón. A continuación, se añadió [1,1’-bis(difenilfosfino)-ferroceno]dicloro paladio(II), complejo
1:1 con diclorometano (343 mg, 0,42 mmol) y la mezcla resultante se calentó a 85 ºC durante 16 horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se diulyó con EtOAc y se hizo pasar a través de una almohadilla de Celite®. Se eliminó el disolvente por medio de evaporación rotativa. Se añadieron agua y EtOAc y la fase acuosa se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró en vacío. El residuo se purificó por medio de cromatografía de resolución rápida (Biotage Flash 40M) utilizando acetato de etilo del 29% al 37% en hexano para dar trans-2-[(4’-amino-1,1’-bifenil-4-il)carbonil]ciclobutanocarboxilato de metilo (0,91 g, 70%). CL-EM tiempo de retención 2,24; m/z 310,4 (MH+); RMN de 1H (400 MHz, CD2Cl2) į 2,13-2,36 (m, 4H), 3,60 (m, 1H), 3,64 (s, 1H), 4,24 (m, 1H), 6,73 (m, 2H), 7,43 (m, 2H), 7,59 (m, 2H), 7,88 (m, 2H).
Intermedio L
trans-2-[(4’-Amino-1,1’-bifenil-4-il) carbonil]ciclopentanocarboxilato de metilo
trans-2-(4-Bromobenzoil)ciclopentanocarboxilato de metilo
Etapa 1. A una disolución de ácido trans-2-(4-bromobenzoil)ciclopentanocarboxílico (2,0 g, 6,26 mmol) en MeOH (70 ml) se le añadió 2,2-dimetoxipropano (1,63 g, 15,65 mmol) y HCl (4,0 M en dioxano) (1,0 ml). La disolución resultante se agitó a 40 ºC durante la noche y a continuación se evaporó hasta sequedad. El residuo resultante se purificó por medio de cromatografía de resolución rápida (Biotage Flash 40M) utilizando acetato de etilo del 7% al
11% en hexanos para dar trans-2-(4-bromobenzoil)ciclopentanocarboxilato de metilo (1,62 g, 83%). RMN de 1H (400 MHz, CD2Cl2) į 1,70-1,95 (m, 4H), 2,08-2,21 (m, 2H), 3,40 (m, 1H), 3,64 (s, 3H), 4,04 (m, 1H), 7,64 (m, 2H), 7,86 (m, 2H).
trans-2-[(4’-Amino-1,1’-bifenil-4-il)carbonil]ciclopentanocarboxilato de metilo
Etapa 2. Se combinaron trans-2-(4-bromobenzoil)ciclopentanocarboxilato de metilo (1,60 g, 5,14 mmol) y ácido 4aminofenilo borónico (1,07 g, 6,17 mmol) en un matraz seco bajo argón. Se añadió tolueno (25 ml), EtOH (10 ml) y Na2CO3 acuoso 3 M (8,50 ml, 25 mmol) y la disolución resultante se desgaseó durante 30 minutos utilizando un flujo de argón. A continuación, se añadió [1,1’-bis(difenilfosfino)-ferroceno]dicloro paladio(II), complejo 1:1 con 10 diclorometano (419,9 mg, 0,51 mmol) y la mezcla resultante se calentó a 85 ºC durante 16 horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se diulyó con EtOAc y se hizo pasar a través de una almohadilla de Celite®. Se eliminó el disolvente por medio de evaporación rotativa. Se añadió agua y EtOAc y la fase acuosa se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró en vacío. El residuo se purificó por medio de cromatografía de resolución rápida (Biotage Flash
15 40M) utilizando acetato de etilo del 29% al 33% en hexano para dar trans-2-[(4’-amino-1,1’-bifenil-4--il)carbonil]ciclopentanocarboxilato de metilo (1,12 g, 67%). RMN de 1H (400 MHz, CD2Cl2) į 1,71-1,97 (m, 4H), 2,17 (m, 2H), 3,44 (m, 1H), 3,65 (s, 3H), 4,12 (m, 1H), 6,84 (m, 2H), 7,51 (m, 2H), 7,66 (m, 2H), 8,00 (m, 2H).
Intermedio M
Metiléster del ácido (R,R)-2-(4-bromo-benzoil)-ciclopentanocarboxílico
Monometiléster del ácido (±)-ciclopentano-1,2-dicarboxílico
Etapa 1. Se disolvió el anhídrido tetrahidro-ciclopenta[c]furan-1,3-diona (50,0 g, 356,8 mmol, preparado como se describe por Wilkening y col., Syn Comm. 14(3): 227, 1984) en metanol (250 ml) y a continuación la mezcla se
25 calentó a 50-55 ºC bajo N2 durante 5 horas. El análisis de RMN mostró que no quedaba más material de partida. Se eliminó el metanol por medio de evaporación rotativa y el residuo se secó en vacío dando el producto deseado como un aceite incoloro (60,0 g, 98%). RMN de 1H (CDCl3) į 3,65 (s, 3H), 3,08 (m, 2H), 2,04 (m, 4H), 1,90 (m, 1H), 1,65 (m, 1H).
Metiléster del ácido (±)-cis-2-(4-Bromo-benzoil)-ciclopentanocarboxílico
32 5
Etapa 2. Se agitó una disolución del éster de monometilo (92,0 g, 534,3 mmol), SOCl2 (116,3 ml, 1,60 mol) y DMF (1 ml) en 850 ml de CH2Cl2 a ta durante la noche bajo N2. El análisis de RMN mostró que quedaba poco material de partida. El disolvente se eliminó por medio de evaporación rotativa a temperatura inferior a 40 ºC y el residuo se secó en vacío durante 1 hora. Este residuo seco se disolvió en bromobenceno (337,6 ml, 3,2 mol) y a continuación se añadió AlCl3 (142,5 g, 1,07 mol) en porciones a temperatura inferior a 5 ºC. La mezcla de reacción se volvió marrón oscura y se agitó a temperatura inferior a 5 ºC durante 4 horas bajo N2. El análisis de RMN mostró a continuación que quedaba poco material de partida. La mezcla de reacción se vertió a continuación lentamente en 2 l de agua helada y posteriormente se añadió 1 l de EtOAc. Tras agitar la mezcla durante 10 minutos, la fase acuosa (superior) se separó y se extrajo con 500 ml EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 x 1 l) y disolución saturada de NaHCO3 (200 ml) y se secó sobre Na2SO4. La eliminación del disolvente y el secado en vacío dio 175,0 g (>95%) del producto deseado: RMN de 1H (CDCl3) į 7,80 (d, 2H), 7,60 (d, 2H), 4,07 (m, 1H), 3,53 (s, 3H), 3,07 (m, 1H), 2,20 (m, 1H), 2,00 (m, 4H), 1,70 (m, 1H).
Ácido (±)-trans-2-(4-bromo-benzoil)-ciclopentanocarboxílico
Etapa 3. Se añadió una disolución de NaOH (128,2 g, 3,2 mol) en 700 ml de agua a una disolución de metiléster del ácido cis-2-(4-bromobenzoil)-ciclopentanocarboxílico (166,3 g, 534,3 mmol) en MeOH (700 ml). La mezcla de reacción se agitó a ta durante la noche. El análisis de RMN mostró que quedaba poco material de partida. Después de eliminar aproximadamente 1 l de disolvente por medio de evaporación rotativa, la mezcla se diluyó con 1 l de agua. Se añadió lentamente HCl conc. con agitación a temperatura inferior a 15 ºC, para ajustar la acidez hasta pH
<6. Se formó un precipitado y se continuó con la agitación durante 1 hora. El precipitado sólido se filtró y se aclaró con agua. La torta del filtro seca se disolvió en 1 l de EtOAc y se secó sobre Na2SO4. La eliminación del disolvente y el secado en vacío dio el producto deseado (131 g, 83%). RMN de 1H (CDCl3) į 7,83 (d, 2H), 7,60 (d, 2H), 4,05 (m, 1H), 3,50 (m, 1H), 2,20 (m, 2H), 2,00 (m, 1H), 1,78 (m, 3H).
Ácido (R,R)-trans-2-(4-bromo-benzoil)-ciclopentanocarboxílico
Etapa 4. Se calentó una mezcla de ácido (±)-trans-2-(4-bromo-benzoil)-ciclopentanocarboxílico (114,3 g, 384,7 mmol) y (R)-(+)-alfa-metil-bencilamina (23,3 g, 192,3 mmol) en CH3CN (1125 ml) a 90-95 ºC bajo N2 para proporcionar una disolución. La disolución caliente se dejó enfriar lentamente con agitación lenta durante la noche. El sólido cristalizado se filtró y se aclaró con CH3CN (50 ml). El secado en vacío hasta peso constante dio 64,5 g de un sólido blanco (con un ee del 56%, por medio de HPLC quiral). Este sólido, a continuación se disolvió en una mezcla de disolventes (EtOH 258 ml y agua 516 ml) calentando a 90-95 ºC bajo N2. La disolución caliente se dejó enfriar lentamente con agitación lenta durante la noche. El sólido formado se filtró y se aclaró con 60 ml de EtOH/agua 1:2. Tras el secado en vacío hasta peso constante, este sólido blanco se agitó con HCl 1 N (500 ml) y EtOAc (500 ml) durante 10 minutos. Se separó la fase orgánica, se lavó con agua (2 x 200 ml) y se secó sobre Na2SO4. La eliminación del disolvente y el secado en vacío proporcionó un sólido blancuzco (30,5 g, 26,7%, con un ee >99% en base a la HPLC quiral). Procedimiento de HPLC quiral: Columna analítica ChiralPAK AD, iPrOH/hexanos 5:95 (ambos conteniendo TFA al 0,1%), caudal 1,0 ml/min, los tiempos de retención fueron de 21,08 min y 23,40 min para los isómeros (S,S) y (R,R), respectivamente. Los espectros de la RMN de 1H (CDCl3) fueron idénticos a los del ácido (±)-trans-2-(4-bromo-benzoil)-ciclopentanocarboxílico racémico.
Metiléster del ácido (R,R)-trans-2-(4-bromo-benzoil)-ciclopentanocarboxílico
Etapa 5. Se agitó una suspensión de ácido (R,R)-trans-2-(4-bromo-benzoil)-ciclopentanocarboxílico (30,5 g, 102,6 mmol), MeI (9,6 ml, 154,0 mmol) y NaHCO3 (25,9 g, 307,9 mmol) en 360 ml de DMF a ta bajo argón durante la noche. El análisis de RMN mostró que quedaba poco material de partida. Se añadió agua (1 l) a la mezcla de 5 reacción y a continuación se añadió lentamente HCl concentrado con agitación a temperatura inferior a 15 ºC para ajustar la acidez hasta pH <7, y se formó un precipitado. Después de agitar la mezcla durante 1 hora, el sólido se filtró y se aclaró con agua (200 ml). El sólido se secó en vacío hasta peso constante, dando el producto deseado como un sólido amarillo claro (29,5 g, 92,5%, con ee del 94,5% en base a HPLC quiral). Procedimiento de HPLC: Columna analítica ChiralPAK AD, iPrOH/hexanos 5:95 (ambos conteniendo TFA al 0,1%), caudal 1,0 ml/min, los
10 tiempos de retención fueron de 10,64 min y 12,98 min para los isómeros (S,S) y (R,R), respectivamente. RMN de 1H (CDCl3) į 7,82 (d, 2H), 7,60 (d, 2H), 4,05 (m, 1H), 3,65 (s, 3H), 3,42 (m, 1H), 2,18 (m, 2H), 1,90 (m, 1H), 1,80 (m, 3H).
Intermedio N
terc-Butiléster del ácido (R,R)-2-(4-bromo-benzoil)-ciclopentanocarboxílico
Se disolvió ácido (R,R)-trans-2-(4-bromo-benzoil)-ciclopentanocarboxílico (2,0 g, 6,73 mmol) en CH2Cl2 (40 ml) a ta, seguido por la adición de unas pocas gotas de ácido sulfúrico concentrado. A continuación se introdujo isobutileno (ca. 2,0 g) por medio de un burbujeo suave mientras se enfrió la mezcla de reacción en un baño de agua helada. A continuación, la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 60 horas y se extinguió por adición de 40 ml de
20 disolución acuosa saturada de Na2CO3. Se separó la fase orgánica, se lavó con agua y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La eliminación del disolvente bajo presión reducida dio el terc-butiléster deseado como un aceite transparente que solidificó tras estar en reposo (1,9 g, rendimiento del 80%). RMN de 1H (DMSO-d6) į 7,90 (d, 2H), 7,88 (d, 2H), 4,00 (q, 1H), 3,10 (q, 1H), 2,10 (m, 1H), 1,90 (m, 1H), 1,50-1,80 (m, 4H), 1,30 (s, 9H).
Intermedio O
25 (1R,2R)-2-[(4’-Amino-3’-fluoro-1,1’-bifenil-4-il)carbonil]ciclopentanocarboxilato de metilo
2-Fluoro-4-yodofenilformamida
Etapa 1. A una disolución fría (0 ºC) de 4-yodo-2-fluoroanilina (3,05 g, 12,9 mmol) en tetrahidrofurano (15 ml) y 30 tolueno (15 ml), se le añadió lentamente una mezcla de anhídrido acético (1,39 ml, 14,7 mmol) y ácido fórmico (0,83 ml, 22,0 mmol). La mezcla de reacción se agitó a ta durante la noche, a continuación se diluyó con acetato de etilo
34 5
(100 ml) y HCl acuoso 1N (100 ml). Se separaron las fases y la fase orgánica se lavó con agua y disolución saturada de carbonato de sodio y se secó sobre sulfato de sodio. Se eliminó el disolvente bajo presión reducida dando 2fluoro-4-yodofenilformamida como un sólido blancuzco (3,32 g, 97%). CG-EM tiempo de retención 2,27 min, mlz 265 (M+); RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) į: 7,37-7,51 (m, 3H), 8,13 (t, 1H), 8,46 (s, 1H).
(1R,2R)-2-{[3’-Fluoro-4’-(formilamino)-1,1’-bifenil-4-il]carbonil}ciclopentanocarboxilato de metilo
Etapa 2. Se hizo burbujear una suspensión de 2-fluoro-4-yodofenilformamida (5,11 g, 19,28 mmol) bis(pinacolato) de diboro (4,89 g, 19,28 mmol), acetato de potasio (5,67 g, 57,84 mmol) y acetato de paladio (129 mg, 0,58 mmol) en N,N-dimetilformamida (125 ml) a través de argón durante 30 minutos. A continuación, la mezcla de reacción se calentó a 80 ºC durante 3 horas. Tras enfriar la mezcla hasta ta, se añadió (R,R)-2-(4bromobenzoil)ciclopentanocarboxilato de metilo (2,2 g, 7,35 mmol, con ee del 97%), tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (668 mg, 0,58 mmol) y carbonato de cesio (9,43 g, 28,92 mmol) y a continuación la mezcla de reacción se calentó a 80 ºC durante 16 horas. A continuación, la mezcla se enfrió hasta ta, se extinguió con agua, se extrajo con acetato de etilo y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. A continuación, se eliminó el disolvente bajo presión reducida y el producto bruto se purificó por medio de cromatografía de resolución rápida (Biotage 75) utilizando acetato de etilo/hexano 1:1 para dar 2-{[3’-fluoro-4’-(formilamino)-1,1’-bifenil-4-il]carbonil}ciclopentanocarboxilato de metilo (4,6 g, 65%). CL-EM tiempo de retención 3,15 min, m/z 342,0 (MH+); RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) į 1,52-1,94 (m, 1H), 1,92-2,07 (m, 1H), 2,10-2,21 (m, 1H), 3,48 (m, 1H), 3,55 (s, 3H), 4,12 (q, 1H), 7,59 (dd, 1H), 7,62 (dd, 1H), 7,87 (d, 2H), 8,09 (d, 2H), 8,25 (t, 1H), 8,34 (s, 1H), 10,62 (s, 1H).
(1R,2R)-2-[(4’-Amino-3’-fluoro-1,1’-bifenil-4-il)carbonil]ciclopentanocarboxilato de metilo
Etapa 3. A una disolución de 2-{[3’-fluoro-4’-(formilamino)-1,1’-bifenil-4-il]-carbonil}ciclopentanocarboxilato de metilo (4,24 g, 11,48 mmol) en metanol (34 ml) se le añadió HCl conc. (11,4 ml) y la disolución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. A continuación, se eliminó el disolvente, la mezcla residual se disolvió en agua y la acidez de la mezcla se ajustó hasta aproximadamente pH 7 por medio de la adición lenta de disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. A continuación, la mezcla se extrajo con diclorometano y se lavó con disolución saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio y el disolvente se eliminó en vacío. A continuación, se trituró la mezcla bruta con acetato de etilo/hexano dando 2-[(4’-amino-3’-fluoro-1,1’-bifenil-4il)carbonil]ciclopentanocarboxilato de metilo (3,5 g, 89%, ee del 80%). CL-EM tiempo de retención 3,00 min, mlz 370,0 (MH+); RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) į 1,52-1,84 (m, 4H), 1,97-2,02 (m, 1H), 2,14-2,18 (m, 1H), 3,24-3,33 (m, 1H), 3,56 (s, 3H), 4,08 (q, 1H), 5,47 (s a, 2H), 6,84 (t, 1H), 7,34 (dd, 1H), 7,48 (dd, 1H), 7,78 (d, 2H), 7,99 (d, 2H).
Intermedio P
4-(4’-Amino-3’-fluoro-1,1’-bifenil-4-il)-2,2-dimetil-4-oxobutanoato de metilo
4-[3’-Fluoro-4’-(formilamino)-1,1’-bifenil-4-il]-2,2-dimetil-4-oxobutanoato de metilo
Etapa 1. Se desgaseó una suspensión de 2-fluoro-4-yodofenilformamida (1,94 g, 7,35 mmol, preparada como se describió anteriormente), bis(pinacolato) de diboro (1,86 g, 7,35 mmol), acetato de potasio (2,16 g, 22,1 mmol) y 5 acetato de paladio (49,4 mg, 0,22 mmol) en N,N-dimetilformamida (50 ml) por medio del burbujeo de un flujo de argón a través de la mezcla durante 30 minutos. A continuación la mezcla se calentó a 80 ºC durante 3 horas. Una vez enfriada la mezcla hasta ta, se añadió 4-(4-bromofenil)-2,2-dimetil-4-oxobutanoato de metilo (2,2 g, 7,4 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (254,8 mg, 0,22 mmol) y carbonato de cesio (3,59 g, 11,0 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 80 ºC durante 16 horas. A continuación, se enfrió la mezcla hasta ta y se añadió agua. La 10 mezcla se extrajo con acetato de etilo y los extractos combinados se secaron sobre sulfato de sodio. Se concentró la mezcla bajo presión reducida y el producto bruto se purificó por medio de cromatografía de resolución rápida (Biotage Flash 40M, acetato de etilo/hexano 1:1) dando 4-[3’-fluoro-4’-(formilamino)-1,1’-bifenil-4-il]-2,2-dimetil-4oxobutanoato de metilo (1,2 g, 46%). CL-EM tiempo de retención 2,80 min, m/z 358,1 (MH+); RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) į 1,19 (s, 6H), 3,36 (s, 2H), 3,51 (s, 3H), 7,56 (d, 1H), 7,69 (dd, 1H), 7,82 (d, 2H), 7,99 (d, 3H), 8,21 (t),
15 10,25 (s, 1H).
4-(4’-Amino-3’-fluoro-1,1’-bifenil-4-il)-2,2-dimetil-4-oxobutanoato de metilo
Etapa 2. A una disolución de 4-[3’-fluoro-4’-(formilamino)-1,1’-bifenil-4-il]-2,2-dimetil-4-oxobutanoato de metilo (1,21
g, 3,39 mmol) en metanol (10 ml) se le añadió HCl conc. (3,5 ml) y la disolución resultante se agitó a temperatura 20 ambiente durante 16 horas. A continuación, la mezcla se concentró, se diluyó con agua y se ajustó hasta
aproximadamente pH 7 por medio de la adición lenta de disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. A
continuación, la mezcla se extrajo con diclorometano y las fases orgánicas combinadas se lavaron con disolución
saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida. A continuación,
se trituró el residuo con acetato de etilo/hexano dando 4-(4’-amino-3’-fluoro-1,1’-bifenil-4-il)-2,2-dimetil-425 oxobutanoato de metilo (998 mg, 89%). CL-EM tiempo de retención 3,11 min, m/z 329,9 (MH+); RMN de 1H (300
MHz, CDCl3) į 1,31 (s, 6H), 3,28 (s, 2H), 3,66 (s, 3H), 6,84 (t, 1H), 7,21-7,35 (m, 2H), 7,55 (d, 2H), 7,93 (d, 2H).
Intermedio Q
4-(4’-Amino-3’-metil-1,1’-bifenil-4-il)-2,2-dimetil-4-oxobutanoato de metilo
4-Yodo-2-metilfenilformamida
Etapa 1. Este intermedio se preparó utilizando un procedimiento similar al descrito anteriormente para 2-fluoro-4yodofenilformamida. CL-EM tiempo de retención 2,43 min, m/z 262,0 (MH+); RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) į 2,14 (s, 3H), 7,49 (dd, 1H), 7,52-7,59 (m, 2H), 8,24 (s, 1H), 9,56 (s, 1H).
4-[4’-(Formilamino)-3’-metil-1,1’-bifenil-4-il]-2,2-dimetil-4-oxobutanoato de metilo
Etapa 2. Este intermedio se preparó utilizando un procedimiento similar al descrito anteriormente para metil 4-[3’fluoro-4’-(formilamino)-1,1’-bifenil-4-il]-2,2-dimetil-4-oxobutanoato. CL-EM tiempo de retención 2,78 min, m/z 354,1 10 (MH+); RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) į 1,02 y 1,13 (s, 6H), 2,22 y 2,28 (s, 3H), 3,36 (s, 2H), 3,51 (s, 3H), 7,29 (d) y 7,40 (s) (2H), 7,78 (d, 2H), 7,90 y 7,96 (d, 3H), 8,46 (d) (1H), 9,82 (d) (1H).
4-(4’-Amino-3’-metil-1,1’-bifenil-4-il)-2,2-dimetil-4-oxobutanoato de metilo
Etapa 3. Este intermedio se preparó utilizando un procedimiento similar al descrito anteriormente para 4-(4’-amino
15 3’-fluoro-1,1’-bifenil-4-il)-2,2-dimetil-4-oxobutanoato de metilo. CL-EM tiempo de retención 2,64 min, m/z 326,1 (MH+); RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) į 1,31 (s, 6H), 2,25 (s, 3H), 3,29 (s, 2H), 3,66 (s, 3H), 6,80 (s, 1H), 7,35 (s, 2H), 7,60 (d, 2H), 7,93 (d, 2H).
Intermedio R
4-(4’-Amino-3’-metoxi-1,1’-bifenil-4-il)-2,2-dimetil-4-oxobutanoato de metilo
4-(3’-Metoxi-4’-nitro-1,1’-bifenil-4-il)-2,2-dimetil-4-oxobutanoato de metilo
Etapa 1. Se desgaseó una suspensión de 4-(4-bromofenil)-2,2-dimetil-4-oxobutanoato de metilo (200 mg, 0,67 mmol), bis (pinacolato) de diboro (170 mg, 0,67 mmol), acetato de potasio (197 mg, 2,01 mmol) y acetato de paladio 5 (5 mg, 0,02 mmol) en N,N-dimetilformamida (4,0 ml) por medio del burbujeo de un flujo de argón durante 30 minutos. A continuación, la mezcla de reacción se calentó a 80 ºC durante 3 horas. Tras enfriar la mezcla hasta ta, se añadió 5-cloro-2-nitroanisol (125 mg, 0,67 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (23 mg, 0,02 mmol) y carbonato de cesio (327 mg, 1,0 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 80 ºC durante 16 horas. A continuación, se enfrió la mezcla hasta ta y se añadió agua. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo y las fases orgánicas combinadas se
10 secaron sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo se purificó por medio de cromatografía de resolución rápida (Biotage Flash 40M, acetato de etilo/hexano 1:3) dando 4-(3’-metoxi-4’nitro-1,1’-bifenil-4-il)-2,2-dimetil-4-oxobutanoato de metilo (120 mg, 48%). CL-EM tiempo de retención 3,38 min, m/z 371,8 (MH+); RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) į 1,19 (s, 6H), 3,36 (s, 2H), 3,51 (s, 3H), 4,02 (s, 3H), 7,21-7,24 (m, 2H), 7,64-7,69 (m, 2H), 7,93 (d, 1H), 8,00-8,04 (m, 2H).
15 4-(4’-Amino-3’-metoxi-1,1’-bifenil-4-il)-2,2-dimetil-4-oxobutanoato de metilo
Etapa 2. A una disolución de 4-(3’-metoxi-4’-nitro-1,1’-bifenil-4-il)-2,2-dimetil-4-oxobutanoato de metilo (670 mg, 1,80 mmol) en etanol acuoso al 85% (27 ml) se añadió polvo de hierro (1,01 g, 18,04 mmol) y HCl acuoso 2 N (0,9 ml, 1,8 mmol) y la suspensión resultante se calentó a reflujo durante 2,5 horas. A continuación, se enfrió la mezcla hasta ta 20 y se filtró a través de una almohadilla de Celite®. Se añadió agua, la mezcla se extrajo con acetato de etilo y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo se trituró con acetato de etilo/hexano dando 4-(4’-amino-3’-metoxi-1,1’-bifenil-4-il)-2,2-dimetil-4oxobutanoato de metilo (410 mg, 67%). CL-EM tiempo de retención 2,58 min, m/z 342,1 (MH+); RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) į 1,31 (s, 6H), 3,28 (s, 2H), 3,66 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 6,75 (d, 1H), 7,02-7,09 (m, 2H), 7,59 (d, 2H), 7,94
25 (d, 2H).
Intermedio S
4-(4’-Amino-3-metil-1,1’-bifenil-4-il)-4-oxo-2-(2-feniletil)butanoato de etilo
Trifluorometanosulfonato de 4-acetil-3-metilfenilo
38 5
Etapa 1. A una disolución fría (0-5 ºC) de 1-(4-hidroxi-2-metilfenil)etanona (22,1 g, 0,147 mol) y piridina (40,0 ml, 0,500 mol) en diclorometano (100 ml) se le añadió lentamente anhídrido trifluorometanosulfónico (35,0 ml, 0,207 mol). Una vez completada la adición, se retiró el baño de hielo y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. Se añadió agua (50 ml) y se separaron las fases. La fase orgánica se lavó con agua (2 x 20 ml) y HCl acuoso 0,5 N, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo presión reducida. El producto bruto se purificó por medio de cromatografía de resolución rápida (Biotage flash 75, acetato de etilo/hexano 10/90) dando trifluorometanosulfonato de 4-acetil-3-metilfenilo como un aceite amarillo claro (40,83 g, rendimiento del 90%). CG-EM mlz 282 (M+), tiempo de retención 8,20 min; RMN de 1H (CDCl3) į 2,56 (s, 3H), 2,58 (s, 3H), 7,05-7,14 (m, 2H), 7,78 (d, 1H).
1-(3-Metil-4’-nitro-1,1’-bifenil-4-il)etanona
Etapa 2. Se purgó una mezcla de trifluorometanosulfonato de 4-acetil-3-metilfenilo (6,90 g, 24,0 mmol), ácido 4nitrofenilborónico (3,80 g, 24 mmol), carbonato de sodio acuoso 2 N (88,0 ml), dioxano (88,0 ml) y tolueno (296 ml) con argón durante 30 minutos antes de añadir [1,1’-bis(difenil-fosfino)-ferroceno]dicloro paladio(II) (complejo 1:1 con diclorometano, 1,90 g, 2,30 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 85 ºC y se agitó durante la noche. Se separaron las fases y la fase orgánica se lavó con agua (2 x 50 ml), se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo presión reducida dando un aceite marrón oscuro. Este material se purificó por medio de cromatografía de resolución rápida (acetato de etilo del 7% al 20%/hexano) dando 1-(3-metil-4’-nitro-1,1’-bifenil-4il)etanona como un sólido amarillo claro (6,12 g, rendimiento del 99%). CG-EM mlz 255 (M+), tiempo de retención 9,89 minutos; RMN de 1H (CDCl3) į: 2,61 (s, 3H), 2,62 (s, 3H), 7,49-55 (m, 2H), 7,78 (d, 2H), 7,81 (d, 1H), 8,32 (d, 2H).
2-Bromo-1-(3-metil-4’-nitro-1,1’-bifenil-4-il)etanona
Etapa 3. Se agitó una mezcla de 1-(3-metil-4’-nitro-1,1’-bifenil-4-il)etanona (5,66 g, 22 mmol), tribromuro de piridinio (10,63 g, 33,0 mmol) y acético ácido glacial (60 ml) a 110 ºC durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta 0-5 ºC y se recogió el producto precipitado por filtración y se lavó con pequeñas cantidades de agua, etanol y éter dietílico. El material bruto se purificó por medio de cromatografía de resolución rápida (acetato de etilo/hexano 5:95) dando 2-bromo-1-(3-metil-4’-nitro-1,1’-bifenil-4-il)etanona como un sólido amarillo claro (4,33 g, rendimiento del 59%). HPLC tiempo de retención 3,63 minutos; RMN de 1H (CDCl3) į: 2,63 (s, 3H), 2,25 (s, 2H), 7,52-7,58 (m, 2H), 7,72-7,83 (m, 3H), 8,32 (d, 2H).
2-[2-(3-Metil-4’-nitro-1,1’-bifenil-4-il)-2-oxoetil]-2-(2-feniletil)malonato de dietilo
39 5
Etapa 4. A una suspensión fría (0-5 ºC) de 95% hidruro de sodio (3,53 g, 13,0 mmol) en tetrahidrofurano seco (30 ml) se le añadió lentamente 2-feniletilmalonato de dietilo (3,53 g, 13 mmol). Se retiró el baño de hielo y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos. Se añadió lentamente una disolución de 2-bromo-1(3-metil-4’-nitro-1,1’-bifenil-4-il)etanona (4,06 g, 12,0 mmol) en tetrahidrofurano seco (50 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 70 horas. Se añadió acetato de etilo (80 ml) y agua (20 ml) y se separaron las fases. La fase orgánica se lavó con agua (2 x 30 ml), se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo presión reducida dando un aceite marrón oscuro. Este material se purificó por medio de cromatografía de resolución rápida (acetato de etilo/hexano 10:90) dando 2-[2-(3-metil-4’-nitro-1,1’-bifenil-4-il)-2oxoetil]-2-(2-feniletil) malonato de dietilo como un aceite amarillo claro (5,30 g, rendimiento del 82%). CL-EM tiempo de retención 4,01 min, m/z 517,9 (MH+); RMN de 1H (CDCl3) į 1,23-1,35 (m, 6H), 2,41-2,50 (m, 2H), 2,56 (s, 3H), 2,59-2,66 (m, 2H), 3,71 (s, 2H), 4,21-4,32 (m, 4H), 7,13-7,19 (m, 3H), 7,22-7,30 (m, 2H), 7,49-7,55 (m, 2H), 7,73-7,82 (m, 3H), 8,31 (d, 2H).
4-(3-Metil-4’-nitro-1,1’-bifenil-4-il)-4-oxo-2-(2-feniletil)butanoato de etilo
Etapa 5. Se agitó una mezcla de 2-[2-(3-metil-4’-nitro-1,1’-bifenil-4-il)-2-oxoetil]-2-(2-feniletil) malonato de dietilo (4,87 g, 9,41 mmol), hidróxido de sodio acuoso 1 N (10,4 ml, 10,40 mmol), etanol (10 ml) y acetona (10 ml) a 50 ºC durante la noche. Se concentró la mezcla y el residuo se disolvió en dimetoxietano (20 ml) y se agitó a 80 ºC durante la noche. La mezcla se concentró y el residuo se disolvió en acetato de etilo (30 ml). La disolución se lavó con agua (2 x 5 ml), se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo presión reducida. El material obtenido se purificó por medio de cromatografía de resolución rápida (acetato de etilo/hexano 10:90) dando 4-(3-metil-4’-nitro-1,1’-bifenil4-il)-4-oxo-2-(2-feniletil)butanoato de etilo como un aceite amarillo claro (3,53 g, rendimiento del 99%). CL-EM tiempo de retención 4,18 min, m/z 446,0 (MH+); RMN de 1H (CDCl3) į: 1,33 (t, 3H), 1,83-2,17 (m, 2H), 2,58 (s, 3H), 2,67-2,78 (m, 2H), 3,00 (dd, 1H), 3,14 (m, 1H), 3,49 (dd, 1H), 4,09 (q, 2H), 7,14-7,36 (m, 5H), 7,47-7,55 (m, 2H), 7,72-7,83 (m, 3H), 8,33 (d, 2H).
4-(4’-Amino-3-metil-1,1’-bifenil-4-il)-4-oxo-2-(2-feniletil)butanoato de etilo
Etapa 6. Se agitó una mezcla de 4-(3-metil-4’-nitro-1,1’-bifenil-4-il)-4-oxo-2-(2-feniletil)butanoato de etilo (3,40 g, 7,60 mmol), polvo de hierro (4,20 g, 76,00 mmol), ácido clorhídrico acuoso 2 N (3,80 ml, 7,60 mmol) y etanol/agua 85/15 (100 ml) a reflujo durante 2,5 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite® y se concentró dando 4-(4’-amino-3-metil-1,1’-bifenil-4-il)-4-oxo-2-(2-feniletil)butanoato de etilo como un sólido marrón claro (2,94 g, rendimiento del 93%). CL-EM tiempo de retención 3,23 min, m/z 416,1 (MH+); RMN de 1H (CDCl3) į 1,32 (t, 3H), 1,82-2,17 (m, 2H), 2,58 (s, 3H), 2,68-2,77 (m, 2H), 2,98-3,09 (m, 2H), 3,49 (dd, 1H), 3,74 (s a, 2H), 4,10 (q, 2H), 6,79 (d, 2H), 7,12-7,37 (m, 5H), 7,38-7,54 (m, 4H), 7,78 (d, 1H).
Intermedio T
Metiléster del ácido 3-(4’-amino-bifenil-4-carbonil)-ciclohexanocarboxílico
Etapa 1. A una disolución de ácido trans-3-(4-bromobenzoil)ciclohexano-1-carboxílico (500 mg, 1,61 mmol, obtenida de Rieke Metals Inc., Lincoln, NE, EEUU) y 2,2-dimetoxipropano (669 mg, 6,43 mmol) en metanol (20 ml), se le añadieron 5 gotas de HCl 4 M en dioxano y esta mezcla de reacción se calentó a 50 ºC durante la noche. El disolvente se eliminó por medio de evaporación rotativa dando el producto metiléster del ácido 3-(4-bromo-benzoil)ciclohexanocarboxílico como un aceite marrón (500 mg, rendimiento del 95,7%). RMN de 1H (300 MHz, DMSO) į 7,80 (d, 2 H), 7,60 (d, 2 H), 3,70 (s, 3 H), 3,25 (m, 1 H), 2,50 (m, 1 H), 2,20-1,90 (m, 4 H), 1,70-1,50 (m, 4 H); CL-EM tiempo de retención 3,30 min, m/z 324,9 (MH+).
Metiléster del ácido 3-(4’-amino-bifenil-4-carbonil)-ciclohexanocarboxílico
Etapa 2. A una disolución de metiléster del ácido 3-(4-bromo-benzoil)-ciclohexanocarboxílico (500 mg, 1,54 mmol) y ácido 4-aminofenil borónico (252 mg, 1,85 mmol) en tolueno (40 ml) y dioxano (10 ml), se le añadió Na2CO3 acuoso 2 N (10 ml) y la mezcla se desgaseó haciendo burbujear con un flujo de argón durante 45 minutos. Se añadió (1,1Bis(difenilfosfino)ferroceno)-dicloropaladio (63 mg, 0,08 mmol) a la mezcla, que a continuación se calentó a 80 ºC durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y a continuación se filtró a través de una almohadilla de Celite®, aclarando con acetato de etilo. Se separó la fase orgánica, se lavó con agua y salmuera y se secó (Na2SO4). El disolvente se eliminó por medio de evaporación rotativa y el sólido residuo se purificó utilizando un sistema de cromatografía de resolución rápida QuadUV de Biotage (eluyente: hexano/EtOAc 3:1). El producto metiléster del ácido 3-(4’-amino-bifenil-4-carbonil)-ciclohexanocarboxílico se obtuvo como un sólido marrón (200 mg, rendimiento del 38,5%). RMN de 1H (300 MHz, DMSO) į 7,90 (d, 2 H), 7,60 (d, 2 H), 7,45 (d, 2 H), 6,80 (d, 2 H), 3,70 (s, 3 H), 3,25 (m, 1H), 2,50 (m, 1 H), 2,20 - 1,90 (m, 4 H), 1,70-1,50 (m, 4 H); CL-EM tiempo de retención 3,80 min (procedimiento 2), m/z 338,17 (MH+).
Preparación de Compuestos de Fórmula (VII)
Intermedio U
2-Cloro-6-(trifluorometil)-1,3-benzotiazol
En un matraz de tres bocas equipado con un condensador se trató una suspensión de cloruro de cobre II (370 mg, 2,75 mmol) en acetonitrilo (5 ml) con nitrito de terc-butilo (0,41 ml, 3,44 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. A continuación, se añadió una disolución de 2-amino-6-trifluorometilbenzotiazol (500 mg, 2,29 mmol) en acetonitrilo (1 ml) gota a gota. La mezcla se calentó a 65 ºC durante 30 minutos, a continuación se enfrió y se diluyó con un exceso de disolución acuosa de ácido clorhídrico 1 N. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se separó, se secó (MgSO4) y se concentró bajo presión reducida. Se obtuvo un semisólido naranja (501 mg, 92%) que se usó sin otra purificación. RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) į 8,10-8,05 (m; 2 H), 7,74 (d, 1 H); CL-EM m/z 238,2 (MH+), tiempo de retención 3,76 min, Fr de la CCF = 0,50 (hexanos/acetato de etilo 9:1).
Intermedio V
2-Cloro-4-metil-1,3-benzotiazol
41 5
A una disolución que contenía cloruro de cobre (II) (1,96 g, 14,61 mmol) y dimetiléter de tri(etilenglicol) (6 ml) en acetonitrilo (100 ml) se le añadió nitrito de isoamilo (2,14 g, 18,27 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. A esta suspensión se le añadió gota a gota una disolución de 2-amino-4metilbenzotiazol (2,0 g, 12,18 mmol) en dimetiléter de tri(etilenglicol) (10 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos y a continuación se calentó a 50 ºC durante 2,5 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y a continuación se vertió cuidadosamente en HCl 6 M acuoso frío (400 ml). La disolución se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con HCl (1,0 M), agua, salmuera, se filtró y se concentró en vacío. El residuo se purificó por medio de cromatografía de resolución rápida (Biotage Flash 40M) utilizando acetato de etilo al 5% en hexano dando 2-cloro-4-metil-1,3-benzotiazol (1,6 g, 71%). RMN de 1H (400 MHz, CD2Cl2) į 2,70 (s, 3H), 7,32 (m, 2H), 7,64 (m, 1H).
Intermedio W
2-Cloro-4,6-difluoro-1,3-benzotiazol
A una disolución que contenía cloruro de cobre (II) (0,87 g, 6,45 mmol) y dimetiléter de tri(etilenglicol) (3 ml) en acetonitrilo (50 ml) se le añadió nitrito de isoamilo (0,94 g, 8,06 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. A esta suspensión se le añadió gota a gota una disolución de 4,6-difluoro-1,3benzotiazol-2-amina (1,0 g, 5,37 mmol) en dimetiléter de tri(etilenglicol) (5 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos y a continuación se calentó a 50 ºC durante 2,5 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y a continuación se vertió cuidadosamente en HCl 6 M acuoso frío (200 ml). La disolución se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con HCl (1,0 M), agua, salmuera, se filtró y se concentró dando 2-cloro-4,6-difluoro-1,3-benzotiazol (1,1 g, 99%). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 7,05 (m, 1H), 7,36 (m, 1H).
Intermedio X
2-Cloro-6-trifluorometoxi-1,3-benzotiazol
A una disolución que contenía cloruro de cobre (II) (3,44 g, 25,62 mmol) y dimetiléter de tri(etilenglicol) (10 g) en acetonitrilo (150 ml) se le añadió nitrito de isoamilo (4,5 ml, 32,02 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. A esta suspensión se le añadió gota a gota una disolución que contenía 6-trifluorometoxi-1,3-benzotiazol-2-ilamina (5 g, 21,35 mmol) y dimetiléter de tri(etilenglicol) (10 g). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos y a continuación se calentó a 50 ºC durante 3 horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se vertió cuidadosamente en HCl 6 M acuoso y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con HCl acuoso 1 N y salmuera y se concentró bajo presión reducida dando el compuesto deseado con un rendimiento casi cuantitativo, que se usó sin otra purificación en la siguiente etapa.
Intermedio Y
2-Cloro-5,7-difluoro-1,3-benzotiazol
N-(3,5-Difluorofenil) tiourea
42 5
Etapa 1. Se añadió cloruro de benzoílo (5,44 g, 38,73 mmol) a una disolución agitada de tiocianato de amonio (3,83 g, 50,35 mmol) en acetona (80 ml) a 30 ºC. La mezcla se agitó a reflujo durante 30 minutos, a continuación se enfrió hasta 50 ºC y se añadió una disolución de 3,5-difluoroanilina (5,00 g, 38,73 mmol) en acetona (10 ml) en una porción. La mezcla se agitó a reflujo durante 30 minutos. Se añadió una disolución de NaOH (5,42 g, 135,54 mmol) en agua (65 ml) y la mezcla se agitó a reflujo durante 20 minutos y a continuación se enfrió hasta 20 ºC. Se añadió HCl concentrado para ajustar la acidez hasta pH = 5 y a continuación la mezcla se ajustó hasta obtener un pH ligeramente alcalino por medio de la adición de hidróxido de amonio concentrado. Tras 30 minutos, la mezcla se enfrió hasta 10 ºC y se extrajo con EtOAc y la fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se filtró y se concentró dando N-(3,5-difluorofenil) tiourea (3,52 g, 48%). Tiempo de retención 1,73; m/z 189,0 (MH+); RMN de 1H (400 MHz, MeOH-d4) į 6,72 (m, 1H), 7,16 (m, 2H).
5,7-Difluoro-1,3-benzotiazol-2-amina
Etapa 2. A una suspensión de N-(3,5-difluorofenil) tiourea (3,40 g, 18,07 mmol) en DCE (95 ml) se le añadió una disolución de bromo en DCE (5 ml) a una temperatura inferior a 30 ºC. La mezcla se calentó a reflujo durante 2,5 horas, a continuación se enfrió hasta 10 ºC y el precipitado formado se recogió por medio de filtración y se lavó con DCE. El sólido se agitó con agua (200 ml), se alcalinizó por medio de tratamiento con hidróxido de amonio concentrado, se filtró y se secó en un horno de vacío dando 5,7-difluoro-1,3-benzotiazol-2-amina (3,05 g, 90%). tiempo de retención 2,18; m/z 187,1 (MH+); RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) į 6,92 (m, 1H), 7,00 (m, 2H), 7,92 (s, 2H).
2-Cloro-5,7-difluoro-1,3-benzotiazol
Etapa 3. A una disolución que contenía cloruro de cobre (II) (0,89 g, 6,64 mmol) y dimetiléter de tri(etilenglicol) (6 ml) en acetonitrilo (60 ml) se le añadió nitrito de isoamilo (0,97 g, 8,30 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. A esta suspensión se le añadió gota a gota una disolución de 5,7difluoro-1,3-benzotiazol-2-amina (1,03 g, 5,53 mmol) en dimetiléter de tri(etilenglicol) (20 ml) y acetonitrilo (30 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos y se calentó a 50 ºC durante 2,5 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y a continuación se vertió cuidadosamente en HCl 6 M acuoso frío (400 ml). La disolución se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con HCl (1,0 M), agua, salmuera, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por medio de cromatografía de resolución rápida (Biotage Flash 40M) utilizando acetato de etilo al 5% en hexano dando 2-cloro-5,7-difluoro-1,3-benzotiazol (0,55 g, 48%). RMN de 1H (400 MHz, CD2Cl2) 7,02 (m, 1H), 7,52 (m, 1H).
De manera similar a los procedimientos descritos anteriormente, se prepararon otros 2-cloro-1,3-benzotiazoles a partir de los 2-amino-1,3-benzotiazoles correspondientes, tales como:
(a)
2-cloro-6-etoxi-1,3-benzotiazol (CL-EM m/z 214,2 (MH+), tiempo de retención 3,09 min);
(b)
2-cloro-6-fluoro-1,3-benzotiazol (HPLC tiempo de retención 2,85 min);
(c)
2-cloro-6-metil-1,3-benzotiazol (CL-EM m/z 184,2 (MH+), tiempo de retención 3,09 min);
(d)
2-cloro-5,7-dimetil-1,3-benzotiazol (CL-EM m/z 198,1 (MH+), tiempo de retención 3,36 min);
(e)
2-cloro-5,6-dimetil-1,3-benzotiazol (CL-EM m/z 198,2 (MH+), tiempo de retención 3,34 min);
(f)
2-cloro-6-metilsulfonil-1,3-benzotiazol (HPLC tiempo de retención 2,18 min); y
(g) 2-cloro-5,7-difluoro-1,3-benzotiazol (Fr de la CCF 0,65, EtOAc al 40% en hexano).
En algunos casos el 2-amino-1,3-benzotiazol requerido se preparó a partir de la tiourea correspondiente como se describió anteriormente para la preparación de N-(3,5-difluorofenil) tiourea y 5,7-difluoro-1,3 benzotiazol-2-amina.
Intermedio Z 2-Cloro-5-fluoro-1,3-benzotiazol
Se añadió cloruro de sulfurilo puro (50 μl, 0,65 mmol) a 5-fluoro-1,3-benzotiazol-2-tiol (100 mg, 0,54 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, a continuación se calentó a 60 ºC durante 30 minutos. La disolución resultante se enfrió hasta temperatura ambiente y se vertió sobre hielo. El compuesto del título se recogió por medio de filtración, se lavó con agua y se secó bajo vacío. El sólido obtenido se usó sin otra purificación; CL-EM m/z 188,1 (MH+), tiempo de retención 3,27 min.
Intermedio AA
2-Cloro-5-(trifluorometil)benzotiazol
2-Mercapto-5-(trifluorometil)benzotiazol
Etapa 1. A una mezcla de hidruro de sodio (0,98 g, 40,91 mmol) y monoetiléter de dietilenglicol (25 ml) se le añadió 2-cloro-5-(trifluorometil)anilina (5,00 g, 25,57 mmol) bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y a continuación se añadió disulfuro de carbono (3,89 g, 51,13 mmol). A continuación, se calentó la mezcla de reacción a 140 ºC durante 6 horas. Tras enfriar la disolución hasta ta, se hizo precipitar el producto por medio de la adición de HCl concentrado, se recogió por medio de filtración y se recristalizó a partir de éter de isopropilo dando 2-mercapto-5-(trifluorometil)benzotiazol (2,65 g, 44%). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) į 7,49 (s, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,94 (d, 1H).
2-Cloro-5-(trifluorometil)benzotiazol
Etapa 2. Se añadió cloruro de sulfurilo (9,09 g, 67,33 mmol) con agitación a 2-mercapto-5-(trifluorometil)benzotiazol (2,64 g, 11,22 mmol) durante un período de 5 minutos. A continuación, la mezcla de reacción se dejó en reposo durante aproximadamente 1 hora. Se añadió agua helada a la mezcla de reacción con agitación para descomponer el exceso de cloruro de sulfurilo, y a continuación el producto se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se
30 lavó con agua (3x) y salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró. El sólido resultante se disolvió en EtOAc y se filtró a través de una columna corta de gel de sílice, eluyendo con EtOAc, para dar 2-cloro-5(trifluorometil)benzotiazol (2,50 g, 94%). CL-EM m/z 238,0 (MH+), tiempo de retención 2,55 minutos; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) į 7,81 (d, 1H), 8,38 (m, 2H).
Intermedio BB
35 2-Cloro-6-(trifluorometil)benzotiazol
44 5
2-Mercapto-6-(trifluorometil)benzotiazol
Etapa 1. Se calentó una mezcla de 2-cloro-4-trifluorometilanilina (15,0 g, 76,7 mmol) y O-etil ditiocarbonato de potasio (29,5 g, 184,1 mmol) en 75 ml de DMF anhidro a 130 ºC durante la noche bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y a continuación se añadió disolución de HCl 1 N (200 ml) con agitación para inducir formación de precipitados. Tras agitar la mezcla durante 30 minutos, el sólido precipitado se recogió por medio de filtración y se aclaró con agua. La torta del filtro se disolvió en 100 ml de EtOAc y la disolución se secó sobre Na2SO4. El EtOAc se eliminó por medio de evaporación rotativa y el residuo se secó en vacío dando el producto deseado como un sólido blanco (18,0 g, 99%). RMN de 1H (DMSO-d6) į 14,00 (s a, 1H), 8,20 (s, 1 H), 7,70 (d, 1 H), 7,40 (d, 1 H); GC- EIMS m/z 235 (M+).
2-Cloro-6-(trifluorometil)benzotiazol
Etapa 2. Se añadió cloruro de sulfurilo (40 ml) con agitación a 2-mercapto-6-(trifluorometil)-benzotiazol (18,0 g, 76,7 mmol) a una temperatura inferior a 20 ºC bajo una atmósfera de nitrógeno y a continuación se agitó la suspensión a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua helada con agitación. Se formó un precipitado y se continuó con agitación durante 2 horas. El precipitado sólido se filtró y se aclaró con agua. La torta del filtro húmeda se disolvió en 100 ml de EtOAc y la disolución se lavó con 100 ml de agua y 50 ml de disolución acuosa saturada de NaHCO3, a continuación se secó sobre Na2SO4. Se eliminó el EtOAc por medio de evaporación rotativa y el residuo se secó en vacío dando el producto deseado como un sólido amarillo claro (16,5 g, 91%). GCEIMS m/z 237 (M+); RMN de 1H (CDCl3) į 8,10 (s, 1 H), 8,00 (d, 1 H), 7,70 (d, 1 H).
De manera similar a los procedimientos descritos anteriormente, se prepararon otros 2-cloro-1,3-benzotiazoles a partir de los 2-mercapto-1,3-benzotiazoles correspondientes, tales como 2-cloro-5-fluoro-1,3-benzotiazol (CL-EMm/z 188,1 (MH+), tiempo de retención 3,27 min). Otros 2-cloro-1,3-benzotiazoles estaban disponibles en el mercado, tales como 2-cloro-benzotiazol, 2,6-diclorobenzotiazol, 2,4-diclorobenzotiazol, 2-cloro-6-metoxi-1,3-benzotiazol, 2cloro-5-metoxi-1,3-benzotiazol y 2-cloro-6-nitro-1,3-benzotiazol. Algunos 2-bromo-tiazoles estaban disponibles en el mercado, tales como 2-bromo-tiazol y 2-bromo-5-nitro-tiazol.
Intermedio CC
5-Cloro-2-metanosulfonilbenzotiazol
5-Cloro-2-metilsulfanil-benzotiazol
Etapa 1. A una disolución de 5-clorobenzotiazol-2-tiol (1,00 g, 4,96 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (20 ml) se le añadió carbonato potasio en polvo (1,37 g, 9,92 mmol) como un sólido. A continuación se añadió yodometano puro (0,62 ml, 1,41 g, 9,92 mmol) a la mezcla, con agitación rápida. Tras agitar durante 18 horas, se eliminaron los sólidos por medio de filtración. El filtrado se concentró bajo vacío proporcionando el compuesto del título como un sólido amarillo ceroso (1,0 g, 93%). RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) į 7,77 (s, 1 H), 7,57 (d, 1 H), 7,21-7,17 (m, 1 H),
45 5
2,72 (s, 3 H); CL-EM m/z 216,2 (MH+), tiempo de retención 3,20 minutos. Fr de la CCF 0,72 (hexanos/acetato de etilo 2:1).
5-Cloro-2-metanosulfonilbenzotiazol
Etapa 2. A una disolución a 0 ºC de 5-cloro-2-metilsulfanil-benzotiazol (1,00 g, 4,64 mmol) en diclorometano (25 ml) se le añadió ácido 3-cloroperoxibenzoico (50%, 3,20 g, 9,27 mmol). La disolución se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas y se añadió una disolución saturada acuosa de Na2S2O5 para destruir cualquier perácido que hubiera quedado sin reaccionar. Se separaron las fases y la fase orgánica se lavó con disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y salmuera, a continuación se secó (MgSO4) y se concentró bajo presión reducida hasta obtener un sólido amarillo. El sólido bruto se trituró con hexanos, se recogió por filtración y se secó con aire proporcionando el compuesto del título como un sólido amarillo pálido (0,96 g, 83%). RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) į 8,17 (s, 1 H), 8,04 (d, 1 H), 7,41 (dd, 1 H), 3,40 (s, 3 H); CL-EM mlz 248,0 (MH+), tiempo de retención 3,05 minutos. Fr de la CCF 0,36 (hexanos/acetato de etilo 2:1).
Intermedio DD
6-Metil-2-(metilsulfonil)-1,3-benzoxazol
6-Metil-1,3 benzoxazol-2(3H)-tiona
Etapa 1. Se agitó una mezcla de 6-amino-m-cresol (593,7 mg, 4,82 mmol) y O-etil xantato de potasio (850 mg, 5,30 mmol) en piridina (10 ml) y se calentó a reflujo durante 2 horas. Se enfrió hasta temperatura ambiente, se vertió en una mezcla de agua helada (40 ml) y HCl concentrado (4 ml). El sólido se recogió, se lavó con agua y se secó bajo campana durante la noche y a continuación en un horno en vacío a 45 ºC durante 3 horas. El producto 6-metil-1,3benzoxazol-2(3H)-tiona se obtuvo como un polvo beis (735 mg, rendimiento del 92,3%). RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) į 7,10 (s, 1 H), 7,03 (d, 2 H), 2,42 (s, 3H); CL-EM tiempo de retención 2,37 min (procedimiento 2), m/z 166,0 (MH+).
6-Metil-2-(metilsulfanil)-1,3-benzoxazol
Etapa 2. Se disolvió 6-metil-1,3-benzoxazol-2(3H)-tiona (375 mg, 2,27 mmol) en THF (2,0 ml) y se añadió yodometano (1610,8 mg, 11,35 mmol) y carbonato de potasio (627,36 mg, 4,54 mmol). Esta mezcla de reacción se agitó vigorosamente a ta durante la noche. La mezcla de reacción se filtró y el sólido se aclaró con más THF. El filtrado se concentró en vacío hasta obtener un sólido amarillo. El sólido se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se separó y se lavó con salmuera, se secó con MgSO4 y se concentró. El sólido se secó durante 1 hora en un horno a 50 ºC. El producto 6-metil-2-(metilsulfanil)-1,3-benzoxazol se obtuvo como un sólido amarillo (145 mg, 35,6%). RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) į 7,50 (d, 1H), 7,20 (s, 1 H), 7,10 (d, 1 H), 2,78 (s, 3 H), 2,42 (s, 3 H); CL-EM tiempo de retención 2,90 min (procedimiento 2), mlz 180,1 (MH+).
6-Metil-2-(metilsulfonil)-1,3-benzoxazol
46 5
Etapa 3. Se añadió ácido meta-cloroperoxibenzoico (1,37 g, 6,14 mmol) a una disolución de 6-metil-2-(metilsulfanil)1,3-benzoxazol (500 mg, 2,79 mmol) en diclorometano (20 ml) a 0 ºC. La reacción se calentó hasta ta y se agitó a temperatura ambiente durante un total de 48 horas. La reacción se transfirió a un embudo de separación, se lavó con disolución acuosa saturada de NaHCO3 (3 x 5 ml) y salmuera (10 ml), se secó con MgSO4 y se concentró sin calentar. El producto 6-metil-2-(metilsulfonil)-1,3-benzoxazol (200 mg, 33,9%) se obtuvo como un sólido amarillo pálido. CG-EM tiempo de retención 10,53 min, m/z 211 (MH+).
De manera similar al ejemplo anterior, se prepararon los siguientes 2-(metilsulfonil)-1,3-benzoxazoles:
(a)
6-cloro-2-(metilsulfonil)-1,3-benzoxazol;
(b)
6-metoxi-2-(metilsulfonil)-1,3-benzoxazol;
(c)
5-metil-2-(metilsulfonil)-1,3-benzoxazol;
(d)
4-metil-2-(metilsulfonil)-1,3-benzoxazol;
(e)
2-(metilsulfonil)-5,6,7,8-tetrahidronafto[2,3-d][1,3]oxazol;
(f)
5-fluoro-2-(metilsulfonil)-1,3-benzoxazol;
(g)
6-fluoro-2-(metilsulfonil)-1,3-benzoxazol;
(h)
5-isopropil-2-(metilsulfonil)-1,3-benzoxazol;
(i)
5-n-propil-2-(metilsulfonil)-1,3-benzoxazol; y
(j) 5,6-dimetil-2-(metilsulfonil)-1,3-benzoxazol. Intermedio EE 2-Cloro-5,6-difluoro-1H-bencimidazol
5,6-Difluoro-1H-bencimidazol-2-amina
Etapa 1. El procedimiento que se utilizó fue similar al informado en J. Med. Chem. 40: 811-818, 1997. Una disolución de 1,2-diamino-4,5-difluorobenceno (500 mg, 3,47 mmol) en agua (5 ml) se enfrió hasta 0 ºC y a continuación se trató con una disolución de bromuro de cianógeno (0,83 ml, 4,16 mmol, 5 M en acetonitrilo) y bicarbonato de sodio sólido (583 mg, 6,94 mmol). La disolución se agitó a ta durante la noche y a continuación se concentró en vacío. El residuo oscuro se suspendió en etanol y se calentó a reflujo durante 15 minutos. La suspensión caliente se filtró, se aclaró con etanol caliente y el filtrado se concentró en vacío dando 5,6-difluoro-1H-bencimidazol-2-amina (580 mg, 59%), que se utilizó en la siguiente etapa sin otra purificación. CL-EM m/z 170,2 (MH+), tiempo de retención 0,85 minutos; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) į 6,30 (s a, 2H), 7,06 (dd, 2H), 10,79 (s a, 1H).
2-Cloro-5,6-difluoro-1H-bencimidazol
47 5
Etapa 2. El procedimiento que se utilizó fue similar al informado en J. Med. Chem. 40: 811-818, 1997. A una mezcla de cloruro de cobre(II) (795 mg, 5,91 mmol) en acetona (20 ml) se le añadió nitrito de terc-butilo (0,53 ml, 4,43 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos, a continuación se añadió 5,6difluoro-1H-bencimidazol-2-amina (500 mg, 2,96 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas (añadiendo porciones adicionales de nitrito de terc-butilo cada 0,5 horas). A continuación, la mezcla de reacción se enfrió a ta, se trató con HCl 2 N y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró en vacío dando 2-cloro-5,6-difluoro-1H-bencimidazol (580 mg, 73%), que se usó sin otra purificación en la siguiente etapa. CL-EM mlz 189,2 (MH+), tiempo de retención 1,96 minutos; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) į 7,62 (t, 2H), 13,5 (s a, 1H).
Algunos 2-clorobencimidazoles que estaban disponibles en el mercado eran 2-clorobencimidazol y 2-cloro-5metoxibencimidazol.
Preparación de Compuestos de Fórmula (IX)
Intermedio FF
N-(4-Bromofenil)-6-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-2-amina
Se diluyó 1,2-diamino-5-trifluorometilbenceno (0,25 g, 1,42 mmol) en tolueno (5 ml) y se trató con 4bromofenilisotiocianato (0,30 g, 1,42 mmol). La disolución oscura se agitó a 100 ºC durante 15 minutos, a continuación se trató con 1,3-diciclohexilcarbodiimida (0,44 g, 2,13 mmol). La reacción se mantuvo a 100 ºC durante 5 horas. La reacción se concentró y se repartió entre acetato de etilo y agua. Se separó la fase orgánica, se secó (MgSO4) y se concentró bajo presión reducida. El aceite marrón oscuro se purificó por medio de cromatografía de resolución rápida en gel de sílice, eluyendo con un gradiente de hexanos/acetato de etilo 9:1 hasta acetato de etilo al 100%. El compuesto del título se obtuvo como un sólido rosa claro (0,50 g, 30%). RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) į 11,3 (d ancho,1 H), 9,87 (d, 1H), 7,50 (d, 2 H), 7,61 (d, 1 H), 7,55-7,42 (m, 3 H), 7,35-7,30 (m, 1 H); LC/MS m/z 356,2 (MH+), tiempo de retención 2,33 minutos.
Intermedio GG
N-(4-Bromo-2-fluorofenil)-N-0[5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-2-il]amina
Se diluyó 1,2-diamino-5-trifluorometilbenceno (0,50 g, 2,84 mmol) en diclorometano (5 ml) y se trató con 4-bromo-2fluoro-fenilisotiocianato (0,66 g, 2,84 mmol). La disolución oscura se agitó a 45 ºC durante 15 minutos, a continuación se añadió 1,3-diciclohexilcarbodiimida (0,44 g, 2,13 mmol) de una vez. La reacción se calentó en un baño de aceite a 45 ºC durante la noche, a continuación se enfrió y se concentró a presión reducida. El residuo oscuro se diluyó con acetato de etilo y la fase orgánica se lavó con agua. La fase orgánica se secó (MgSO4) y se concentró en vacío. El aceite marrón oscuro resultante se purificó por medio de cromatografía de resolución rápida en gel de sílice se eluyó en un gradiente de hexanos/acetato de etilo 9:1 hasta acetato de etilo al 100%. El compuesto del título se recogió como un sólido rosa claro (0,60 g, 57%). RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) į 11,3 (d ancho,1H), 9,87 (d, 1H), 7,50 (d, 2H), 7,61 (d, 1H), 7,55-7,41 (m, 3H), 7,35-7,30 (m, 1H); LC/MS m/z 356,2 (MH+), tiempo de retención 2,33 minutos.
Intermedio HH
N-(4-Yodofenil)-6-metil-1,3-benzotiazol-2-amina
N-(4-Yodofenil)-N’-(4-metilfenil) tiourea
Etapa 1. Se calentó una disolución de tiocianato de p-tolilo (0,65 g, 4,35 mmol) y p-yodo-anilina (1,00 g, 4,57 mmol) en EtOH a reflujo durante 3 horas. A continuación, la mezcla de reacción se diluyó con EtOH y el precipitado se recogió por medio de filtración, se lavó con EtOH y éter y se secó en un horno de vacío dando N-(4-yodofenil)-N’-(4metilfenil) tiourea (1,32 g, 90% de pureza, rendimiento del 74%). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) į 1,78 (s, 3H), 7,12 (d, 2H), 7,29 (m, 4H), 7,63 (m, 2H), 9,72 (s, 1H), 9,76 (s, 1H).
N-(4-Yodofenil)-6-metil-1,3-benzotiazol-2-amina
Etapa 2. Se trató una suspensión de N-(4-yodofenil)-N’-(4-metilfenil) tiourea (0,62 g, 4,68 mmol) en cloroformo (23 ml) con una disolución de bromo (2,65 g, 16,59 mmol) en cloroformo (1 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos y a continuación, se calentó a 50 ºC durante 5 minutos. Posteriormente, la mezcla de reacción se dejó enfriar y se trató con ácido sulfúrico hasta la desaparición del color naranja. La mezcla
15 de reacción se neutralizó por medio del tratamiento con hidróxido de amonio concentrado. A continuación, se añadió más cloroformo para disolver el precipitado. Se separaron las fases y la fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró dando N-(4-yodofenil)-6-metil-1,3-benzotiazol-2-amina (0,6 g, 97%). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) į 2,36 (s, 3H), 7,12 (m, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,60 (m, 3H), 7,65 (m, 2H), 10,50 (s, 1H).
20 Intermedio II
N-(4-Bromo-2-fluorofenil)-4-metil-1,3-benzotiazol-2-amina
A una disolución de 2-cloro-4-metil-1,3 benzotiazol (0,25 g, 1,36 mmol) en n-BuOH (8 ml) se le añadió 4-bromo-2fluoroanilina (0,52 g, 2,72 mmol) y HCl (4,0 M en dioxano, 0,5 ml). La reacción se calentó a 90 ºC durante la noche. 25 El disolvente se eliminó por medio de evaporación rotativa y se añadió HCl acuoso 1 N. La fase acuosa se separó y se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con HCl acuoso 1 N y salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró en vacío. El residuo se retomó en MeOH y el precipitado se recogió por medio de filtración, se lavó con MeOH y se secó en un horno de vacío dando N-(4-bromo-2-fluorofenil)-4-metil-1,3-benzotiazol2-amina (0,41 g, 89%). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) į 2,62 (s, 3H), 7,07 (t, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,36 (m, 2H), 7,51
30 (d, 1H), 8,72 (t, 1H).
Intermedio JJ
N-(4-Bromo-2-fluorofenil)-N-(6-trifluorometoxi-1,3-benzotiazol-2-il)amina
49 5
En un matraz de base redonda de 250 ml, se combinaron 2-cloro-6-trifluorometoxi-1,3-benzotiazol (5,36 g, 21,14 mmol) y 4-bromo-2-fluoroanilina (4,82 g, 25,36 mmol) en 100 ml de n-butanol que contenía HCl 4,0 M al 1% en dioxano y se calentó a 90 ºC durante la noche. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y el disolvente se eliminó bajo presión reducida. Se añadió acetato de etilo (50 ml) y la mezcla se sometió a ultrasonido al suspender el matraz en un baño de ultrasonido durante 30 minutos. Se filtró la mezcla y el filtrado se concentró bajo presión reducida. Se añadió acetonitrilo (50 ml) a la mezcla, que a continuación se sometió a ultrasonido durante 30 minutos y posteriormente se filtró proporcionando el producto como un sólido blanco (5 g, 58%). CL-EM m/z 409,1 (MH+), tiempo de retención 4,02 min.
Intermedio KK
N-(4-Bromo-2-fluorofenil)-N-(6-fluoro-1,3-benzotiazol-2-il)amina
De manera similar a la descrita anteriormente para la preparación de N-(4-bromo-2-fluorofenil)-4-metil-1,3benzotiazol-2-amina y N-(4-bromo-2-fluorofenil)-N-(6-trifluorometoxi-1,3-benzotiazol-2-il)amina, utilizando 2-cloro-6fluoro-1,3-benzotiazol y 2-fluoro-4-bromoanilina, se preparó el producto deseado como un sólido blanco (rendimiento del 78%). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) į 10,50 (s, 1H), 8,60 (t, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,60 (m, 2H), 7,40 (d, 1H), 7,20 (m, 1H).
De manera similar a los procedimientos descritos anteriormente, las siguientes N-(4-bromofenil)-N-(1,3-benzotiazol2-il)aminas se prepararon a partir de las 4-bromoanilinas y los 2-cloro-1,3-benzotiazoles adecuados:
(a)
N-(4-bromofenil)-N-(5-trifluorometil-1,3-benzotiazol-2-il)amina (CL-EM m/z 373,0 (MH+), tiempo de retención 3,92 min);
(b)
N-(4-bromo-2-fluorofenil)-N-(5-trifluorometil-1,3-benzotiazol-2-il)amina (CL-EM mlz 391,0 (MH+), tiempo de retención 4,04 min (procedimiento 2));
(c)
N-(4-bromo-2-fluorofenil)-N-(6-trifluorometil-1,3-benzotiazol-2-il)amina (CL-EM m/z 391,0 MH+), tiempo de retención 3,95 min);
(d)
N-(4-bromo-2-fluorofenil)-N-(5,7-dimetil-1,3-benzotiazol-2-il)amina (CL-EM m/z 353,1 (MH+), tiempo de retención 4,09 min);
(e)
N-(4-bromo-2-fluorofenil)-N-(5,7-difluoro-1,3-benzotiazol-2-il)amina (CL-EM m/z 359,1 (MH+), tiempo de retención 3,86 min);
(f)
N-(4-bromo-2-fluorofenil)-N-(6-metoxi-1,3-benzotiazol-2-il)amina (CL-EM m/z 353,2 (MH+), tiempo de retención 3,55 min);
(g)
N-(4-bromo-2-fluorofenil)-N-(1,3-benzotiazol-2-il)amina (CL-EM m/z 323,1 (MH+), tiempo de retención 3,55 min);
(h)
N-(4-bromofenil)-N-(6-isopropil-1,3-benzotiazol-2-il)amina (CL-EM m/z 347,2 (MH+), tiempo de retención 4,44 min); y
(i) N-(4-bromo-2-fluorofenil)-N-(6-isopropil-1,3-benzotiazol-2-il)amina (CL-EM m/z 365,2 (MH+), tiempo de retención 4,57 min).
Intermedio LL N-(4-Yodo-2-fluorofenil)-6-cloro-1,3-benzotiazol-2-amina
Se agitó una mezcla de 2,6-diclorobenzotiazol (1,0 g, 4,9 mmol) y 2-fluoro-4-yodoanilina (2,32 g, 9,8 mmol) en 20 ml BuOH a 90 ºC y a continuación se le añadió HCl (4 M en dioxano, 1,0 ml). La mezcla de reacción se agitó con calor a 90 ºC durante la noche, bajo argón. A continuación, el análisis de RMN mostró que quedaba poco 2,6diclorobenzotiazol. Tras eliminar el BuOH por medio de evaporación rotativa, se añadió EtOAc (100 ml) y HCl
10 acuoso 1 N (100 ml). La fase orgánica se separó y se lavó con HCl acuoso 1 N (100 ml), disolución saturada de Na2O2S3 (50 ml), agua (100 ml) y a continuación se secó sobre Na2SO4. La eliminación del disolvente bajo presión reducida dio un residuo, que se trituró con EtOAc (10 ml) y hexanos (40 ml). El sólido se filtró y se secó en vacío hasta peso constante, dando el producto deseado como un sólido púrpura claro (0,75 g, 38%). RMN de 1H (DMSOd6) į 10,45 (s, 1H), 8,35 (t, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,58 (d, 2H), 7,30 (d, 1H).
15 Intermedio MM
N-(4-Bromofenil)-N-5-metil-1,3-benzoxazol-2-il)amina
En un matraz de base redonda de 250 ml, se agitó 1-bromo-4-isotiocianatobenceno (4,28 g, 20 mmol) y 2-amino-4metilfenol (2,46 g, 20 mmol) en 120 ml etanol a ta durante la noche. La formación de N-(4-bromofenil)-N’-(2-hidroxi20 5-metilfenil)tiourea se confirmó por medio de CL-EM. A la mezcla, se le añadió 1,5 eq. de clorhidrato de 1-(3dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante otras 2 horas. A continuación, la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 6 horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y el disolvente se eliminó bajo presión reducida. El sólido se disolvió en EtOAc y se lavó con HCl acuoso 2 N y H2O. La fase orgánica se secó (MgSO4) y el disolvente se eliminó bajo presión reducida. El sólido obtenido se
25 sometió a ultrasonido en 30 ml de éter y se filtró dando el compuesto deseado (3,64 g, 60%). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) į 10,70 (s, 1 H), 7,70 (m, 2 H), 7,55 (m, 2 H), 7,35 (d, 1 H), 7,25 (s, 1 H), 6,95 (d, 1 H), 2,40 (s, 3 H). CLEM m/z 303,3 (MH+), tiempo de retención 3,46 min.
Intermedio NN
N-(4-Bromofenil)-5-(trifluorometil)-1,3-benzoxazol-2-amina
2-Amino-4-(trifluorometil)fenol
51 5
Etapa 1. A una suspensión de hidróxido de paladio (3,05 g, 21,7 mmol) en metanol se le añadió una disolución en metanol de 2-nitro-4-(trifluorometil)fenol (1,00 g, 4,8 mmol) seguido por formiato de amonio sólido (3,04 g, 48,3 mmol). La mezcla se calentó a 85 ºC y se controló por medio de CCF. La reacción completada se dejó enfriar a ta y se filtró a través de una almohadilla de Celite®, lavando con acetato de etilo. El filtrado se concentró bajo presión reducida proporcionando el compuesto del título (0,58 g, 67%). CL-EM m/z 178,1 (MH+), tiempo de retención 0,55 minutos.
N-(4-Bromofenil)-5-(trifluorometil)-1,3-benzoxazol-2-amina
Etapa 2. Se agitó 2-amino-4-(trifluorometil)fenol (250 mg, 1,41 mmol) y 1-bromo-4-isotio-cianatobenceno (302 mg, 1,41 mmol) en alcohol etílico a temperatura ambiente durante 18 horas. Se cargó el matraz con clorhidrato de 1-[3(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (EDCI) (405 mg, 2,12 mmol) y la mezcla se agitó durante 2 horas antes de calentarla a reflujo durante la noche. La reacción se dejó enfriar a ta y se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con disolución acuosa de ácido clorhídrico 2 N y agua, se secó (Na2SO4) y se concentró en vacío. El residuo se purificó por medio de cromatografía de resolución rápida en gel de sílice, eluyendo con hexanos/acetato de etilo 85:15 para proporcionar el compuesto del título (315 mg, 62%). CL-EM m/z 357,1 (MH+), tiempo de retención 4,20 minutos.
Intermedio OO
N-(4-Bromo-2-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-1,3-benzoxazol-2-amina
Se agitó 2-amino-4-(trifluorometil)fenol (580 mg, 3,25 mmol) y 4-bromo-2-fluoro-1-isotio-cianatobenceno (750 mg, 3,25 mmol) en alcohol etílico a temperatura ambiente durante 18 horas. Se cargó el matraz con clorhidrato de 1-[3(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (EDCI) (405 mg, 2,12 mmol) y la mezcla se agitó durante 2 horas antes de calentarla a reflujo durante la noche. La reacción se dejó enfriar a ta y se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con disolución acuosa de ácido clorhídrico 2 N y agua, se secó (Na2SO4) y se concentró en vacío. El material bruto se suspendió en éter, se sometió a ultrasonido y se recogió el sólido resultante por medio de filtración proporcionando el compuesto del título (214 mg, 18%). CL-EM m/z 375,1 (MH+), tiempo de retención 3,70 minutos.
De manera similar a los procedimientos descritos anteriormente, se prepararon las siguientes N-(4-bromofenil)-N(1,3-benzoxazol-2-il)aminas a partir del 4-bromo-1-isotiocianatobenceno y del 2-aminofenol adecuado:
(a)
N-(4-bromo-2-fluorofenil)-N-(5-metil-1,3-benzoxazol-2-il)amina (CL-EM m/z 321,2 (MH+), tiempo de retención 3,69 min);
(b)
N-(4-bromofenil)-N-(6-metil-1,3-benzoxazol-2-il)amina (CL-EM m/z 303,2 (MH+), tiempo de retención 3,49 min).
Preparación de Compuestos de Fórmula (I) Ejemplo 1 Ácido 4-[4’-(1,3-benzotiazol-2-ilamino)-1,1’-bifenil-4-il]-2,2-dimetil-4-oxobutanoico
En un vial de 8 ml con tapa de rosca, se calentó una mezcla de 4-(4’-amino-1,1’-bifenil-4-il)-2,2-dimetil-4oxobutanoato de metilo (60 mg, 0,19 mmol) y 2-cloro-1,3-benzotiazol (40 mg, 0,23 mmol) en 3 ml de n-butanol a 90 ºC durante la noche. La formación de 4-[4’-(1,3-benzotiazol-2-ilamino)-1,1’-bifenil-4-il]-2,2-dimetil-4-oxobutanoato de 5 metilo se controló por medio de CL-EM. El disolvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo se disolvió en 2 ml de tetrahidrofurano/dioxano (1:1) y se añadieron 3 equivalentes de hidróxido de sodio acuoso 1 N a la disolución. La mezcla se agitó a ta durante la noche y a continuación a 50 ºC durante 2 horas. El progreso de la reacción de hidrólisis se controló por medio de CL-EM. A continuación se añadió una disolución de HCl acuoso 1 N (3,1 equivalentes) a la mezcla y el disolvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo se redisolvió en 2 ml de
10 metanol y una cantidad mínima de DMF y el producto se aisló y se purificó por medio de HPLC preparativa de fase inversa (gradiente de agua/acetonitrilo, que contenía TFA al 0,1%) dando 40 mg del ácido 4-[4’-(1,3-benzotiazol-2ilamino)-1,1’-bifenil-4-il]-2,2-dimetil-4-oxobutanoico (Rendimiento: 45%). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) į 11,90 (s a, 1 H), 10,65 (s, 1 H), 8,00 (d, 2 H), 7,90 (d, 2 H), 7,80 (m, 5 H), 7,60 (d, 1 H), 7,35 (t, 1H), 7,20 (t, 1 H), 3,30 (s, 2 H), 1,10 (s, 6 H); CL-EM m/z 431,2 (MH+), tiempo de retención 3,40 min.
15 Ejemplo 2
Ácido 4-[4’-(1H-bencimidazol-2-ilamino)-1,1’-bifenil-4-il]-2,2-dimetil-4-oxobutanoico
Este compuesto se preparó a partir de 4-(4’-amino-1,1’-bifenil-4-il)-2,2-dimetil-4-oxobutanoato de metilo (64 mg, 0,21 mmol) y 2-cloro-1H-bencimidazol (37,6 mg, 0,25 mmol) de manera similar al procedimiento descrito para el ácido 4
20 [4’-(1,3-benzotiazol-2-ilamino)-1,1’-bifenil-4-il]-2,2-dimetil-4-oxobutanoico, dando 40,7 mg (48%) del producto deseado. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) į 12,00 (s a, 1H), 11,05 (s a, 1 H), 8,05 (d, 2 H), 7,85 (m, 4 H), 7,65 (d, 2H), 7,40 (m, 2 H), 7,10 (m, 2 H), 3,35 (s, 2 H), 1,25 (s, 6 H). CL-EM m/z 414,3 (MH+), tiempo de retención 2,27 min.
Ejemplo 3
Ácido 2,2-dimetil-4-oxo4-[41-(1,3-tiazol-2-ilamino)-1,1’-bifenil-4-il]butanoico
Este compuesto se preparó a partir de 4-(4’-amino-1,1’-bifenil-4-il)-2,2-dimetil-4-oxobutanoato de metilo (64 mg, 0,21 mmol) y 2-bromotiazol (41 mg, 0,25 mmol) de manera similar al procedimiento descrito para el ácido 4-[4’-(1,3benzotiazol-2-ilamino)-1,1’-bifenil-4-il]-2,2-dimetil-4-oxobutanoico, dando 18,6 mg (24%) del producto deseado. CLEM m/z 381,4 (MH+), tiempo de retención 2,53 min.
30 Ejemplo 4
Ácido 4-{4’-[(6-cloro-1,3-benzotiazol-2-il)amino]-1,1’-bifenil-4-il}-4-oxo-2-(2-feniletil)butanoico
Este compuesto se preparó a partir de 4-(4’-amino-1,1’-bifenil-4-il)-4-oxo-2-(2-feniletil)butanoato de metilo (78 mg, 0,20 mmol), 2,6-dicloro-1,3-benzotiazol (61,6 mg, 0,30 mmol) de manera similar al procedimiento descrito para el ácido 4-[4’-(1,3-benzotiazol-2-ilamino)-1,1’bifenil-4-il]-2,2-dimetil-4-oxobutanoico, dando 26,7 mg (25%) del producto deseado. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) į 10,80 (s a, 1 H), 7,75-8,05 (m, 9 H), 7,60 (d, 1 H), 7,10-7,40 (m, 6 H), 3,50 (q, 1 H), 3,10 (m, 1 H), 2,85 (m, 1 H), 2,65 (m, 2 H), 1,80 (m, 2 H). CL-EM m/z 541,3 (MH+), tiempo de retención 4,07 min.
Ejemplo 5
Ácido 2-(2-{4’-[(6-cloro-1,3-benzotiazol-2-il]amino]-1,1’-bifenil-4-il}-2-oxoetil)pentanoico
Este compuesto se preparó a partir de 2-[2-(4’-amino-1,1’-bifenil4-il)-2-oxoetil]-pentanoato de metilo (68 mg, 0,20 mmol) y 2,6-dicloro-1,3 benzotiazol (61,3 mg, 0,30 mmol) de manera similar al procedimiento descrito para el ácido 4-[4’-(1,3-benzotiazol-2-ilamino)-1,1’-bifenil-4-il]-2,2-dimetil-4-oxobutanoico, dando 17,2 mg (18%) del producto deseado. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) į 12,10 (s a, 1 H), 10,75 (s a, 1 H), 7,75-8,05 (m, 9 H), 7,60 (d, 1 H), 7,35
15 (m, 1 H), 3,40 (q, 1 H), 3,10 (m, 1 H), 1,55 (m, 2 M, 1,35 (m, 2 H), 0,85 (t, 3 H). CL-EM m/z 479,3 (MH+), tiempo de retención 3,88 min.
Ejemplo 6
Ácido 4-[4’-(1,3-benzotiazol-2-ilamino)-1,1’-bifenil-4-il]-(2-metoxietil)4-oxobutanoico
20 A una disolución de 4-(4’-amino-1,1’-bifenil-4-il)-2-(2-metoxietil)-4-oxobutanoato de etilo (75 mg, 0,21 mmol) en butanol (4 ml), se le añadió 2-cloro-benzotiazol (43 mg, 0,25 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 90 ºC durante la noche. El disolvente se eliminó por medio de evaporación rotativa, el residuo se redisolvió en DMF (1 ml), se añadió una disolución de NaOH acuoso 1 N (0,63 ml, 0,63 mmol) y la mezcla se agitó a ta durante la noche. Se añadió una disolución de HCl acuoso 1 N (0,3 ml, 0,3 mmol) y metanol (5 ml) a la mezcla de reacción y el producto
25 bruto se purificó por medio de HPLC preparativa de fase inversa (gradiente de agua/acetonitrilo, que contenía TFA al 0,1%) para dar ácido 4-[4’-(1,3-benzotiazol-2-ilamino)-1,1’-bifenil-4-il]-2-(2-metoxietil)-4-oxobutanoico como un sólido blanco (30 mg, 31%). RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) į 8,05 (d, 2 H), 7,95 (d, 2 H), 7,70 (m, 5 H), 7,60 (d, 1 H), 7,30 (t, 1 H), 7,15 (t, 2 H), 3,35 (m, 2 H), 3,25 (s, 3 H), 3,20 (m, 2 H), 2,90 (m, 1 H), 1,95-1,75 (m, 2 H); CL-EM tiempo de retención 3,29 min (procedimiento 2), m/z 461,15 (MH+).
30 Ejemplo 7
Ácido 4-{4’-[(6-cloro-1,3-benzotiazol-2-il)amino]-1,1’-bifenil-4-il}-2-[2-(dimetilamino)etil]-4-oxobutanoico
Este compuesto se preparó a partir de 4-(4’-amino-1,1’-bifenil-4-il)-2-[2-(dimetil-amino)etil]-4-oxobutanoato de metilo (60 mg, 0,17 mmol) y 2,6-dicloro-1,3-benzotiazol (51,8 mg, 0,25 mmol)) de manera similar al procedimiento descrito para el ácido 4-[4’-(1,3-benzotiazol-2-ilamino)-1,1’bifenil-4-il]-2,2-dimetil-4-oxobutanoico, dando 14,1 mg (13%) del
5 producto deseado como la sal trifluoroacetato. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) į 8,10 (d, 2 H), 7,70-8,10 (m, 8 H), 7,30 (m, 1 H), 3,60 (m, 1 H), 3,30-3,40 (m, 3 H), 3,10 (m, 1 H), 2,95 (s, 6 H), 2,20 (m, 1 H), 2,00 (m, 1 H). CL-EM m/z 508,1 (MH+), tiempo de retención 2,66 min.
Ejemplo 8
Ácido (1R,2R)-2-({3’-fluoro-4’-[(6-metoxi-1,3-benzotiazol-2-il)amino]-1,1’-bifenil-4-il}carbonil)ciclopenta10 nocarboxílico
(1R,2R)-2-({3’-Fluoro-4’-[(6-metoxi-1,3-benzotiazol-2-il)amino]-1,1’-bifenil-4-il}carbonil)clopentanocarboxilato de butilo
15 Etapa 1. Se disolvió (1R,2R)-2-[(4’-amino-3’-fluoro-1,1’-bifenil-4-il)carbonil]ciclo-pentanocarboxilato de metilo (462 mg, 1,35 mmol) en n-butanol (15 ml) y se añadió 6-metoxi-2-(metilsulfonil)-1,3-benzotiazol (162 mg, 0,8 mmol) y HCl acuoso 4 M (1,5 ml). La mezcla se calentó a 90 ºC durante 5 horas. Se añadió otra porción de 6-metoxi-2(metilsulfonil)-1,3-benzotiazol (162 mg, 0,8 mmol) y la mezcla se agitó durante la noche a 90 ºC. A continuación, se eliminó el disolvente por medio de evaporación rotativa y el residuo se purificó por medio de cromatografía de
20 resolución rápida (Biotage Flash 40 M, hexano/EtOAc 3:1) dando (1R,2R)-2-({3’-fluoro-4’-[(6-metoxi-1,3-benzotiazol2-il)amino]-1,1’-bifenil-4-il}carbonil)ciclopentanocarboxilato de butilo (480 mg, 65%). CL-EM tiempo de retención 4,36 min, m/z 547,3 (MH+); RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) į: 0,85 (t, 3H), 1,25-1,35 (m, 2H), 1,40-1,58 (m, 2H), 1,74-1,84 (m, 3H), 1,91-1,96 (m, 1H), 2,11-2,20 (m, 2H), 3,40-3,46 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 4,03 (t, 2H), 6,81-6,87 (m, 1H), 6,98 (dd, 1H), 7,1,8 (d, 1H), 7,40-7,52 (m, 2H), 7,64 (d, 2H), 8,14 (d, 2H), 8,42 (t, 1H).
25 Ácido (1R,2R)-2-({3’-fluoro-4’-[(6-metoxi-1,3-benzotiazol-2-il)amino]-1,1’-bifenil-4-il}-carbonil) ciclopentano-carboxílico
Etapa 2. A una disolución de (1R,2R)-2-({3’-fluoro-4’-[(6-metoxi-1,3-benzotiazol-2-il)-amino]-1,1’-bifenil-4il}carbonil)ciclopentanocarboxilato de butilo en metanol (8 ml) se le añadió hidróxido de sodio acuoso 1 N (6,15 ml) y la mezcla se agitó a 50 ºC durante la noche. A continuación, se eliminó el disolvente por medio de evaporación 5 rotativa. Se añadió agua (5 ml) al residuo y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase acuosa se trató a continuación con HCl acuoso 1 N para ajustar la acidez hasta pH 2 y a continuación se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se evaporó bajo presión reducida y el residuo se purificó por medio de cromatografía de resolución rápida (Biotage Flash 40S, EtOAc/hexano 6:1) dando ácido (1R,2R)-2-({3’-fluoro-4’-[(6-metoxi-1,3-benzotiazol-2il)amino]-1,1’-bifenil-4-il}carbonil)ciclopentanocarboxílico (129 mg, 30%, con ee del 89%). CL-EM tiempo de retención
10 3,56 min, m/z 491,3 (MH+); RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) į 1,58-1,84 (m, 4H), 1,96-2,01 (m, 1H), 2,14-2,17 (m, 1H). 3,22 (q, 1H), 3,77 (s, 3H), 4,02-4,10 (q, 1H), 6,94 (dd, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,65-7,76 (m, 2H), 7,86 (d, 2H), 8,04 (d, 2H), 8,72 (t, 1H), 10,33 (s a, 1H).
Ejemplo 9
Ácido 2,2-dimetil-4-{4’-[(5-nitro-1,3-tiazol-2-il)aminol-1,1’-bifenil-4-il}-4-oxobutanoico
En un vial de 8 ml con tapa de rosca, se calentó una mezcla de ácido 4-(4’-amino-1,1’-bifenil-4-il)-2,2-dimetil-4oxobutanoico (60 mg, 0,20 mmol) y 2-bromo-5-nitro-1,3-tiazol (63,3 mg, 0,30 mmol) en 4 ml de n-butanol a 90 ºC durante la noche. El disolvente se eliminó bajo presión reducida. La mezcla se disolvió en 5 ml de MeOH/DMF 1:4 y se purificó por medio de HPLC de fase inversa para proporcionar 8,9 mg (10%) del producto deseado. RMN de 1H
20 (400 MHz, DMSO-d6) į 11,55 (s a,1 H), 8,50 (s, 11 H), 7,70-8,05 (m, 8 H), 3,15 (d, 1 H), 1,25 (s, 6 H); CL-EM m/z 426,2 (MH+), tiempo de retención 3,12 min.
Ejemplo 10
Ácido 4-(4’-{[4-(4-clorofenil)-1,3-tiazol-2-il]amino}-1,1’-bifenil-4-il)-2,2-dimetil-4-oxobutanoico
25 En un vial de 8 ml con tapa de rosca, se calentó una mezcla de ácido 4-(4’-amino-1,1’-bifenil-4-il)-2,2-dimetil-4oxobutanoico (60 mg, 0,20 mmol) y tiocianato de 2-(4-clorofenil)-2-oxoetilo (64 mg, 0,30 mmol) en 4 ml de n-butanol a 90 ºC durante la noche. El disolvente se eliminó bajo presión reducida. La mezcla se disolvió en 5 ml de MeOH/DMF 1:4 y se purificó por medio de HPLC de fase inversa para proporcionar 6,8 mg (7%) del producto deseado. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) į 11,90 (s a, 1 H), 10,50 (s, 1 H), 7,75-8,00 (m, 10 H), 7,50 (m, 3 H), 3,30
30 (m, 2 H), 1,05 (s, 6 H); CL-EM mlz 491,2 (MH+), tiempo de retención 3,83 min.
56 5
Ejemplo 11 Ácido 4-[4’-(1,3-benzoxazol-2-ilamino)-1,1’-bifenil-4-il]-4-oxo-2(2-feniletil)butanoico
Se calentó una disolución de 4-(4’-amino-1,1’-bifenil-4-il)-4-oxo-2-(2-feniletil)butanoato de etilo (100 mg, 0,26 mmol) y 2-clorobenzoxazol (38,3 mg, 0,25 mmol) en tolueno (1,0 ml) a reflujo durante 16 horas. Se eliminó el disolvente bajo presión reducida y el residuo se disolvió en diclorometano. La disolución se lavó con agua, nuevamente el disolvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo se disolvió en metanol (1 ml) y tetrahidrofurano (1 ml). Se añadió una disolución acuosa de sodio hidróxido 1 N (0,77 ml, 0,77 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas y a continuación se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por medio de HPLC preparativa de fase inversa (gradiente de agua/acetonitrilo, que contenía TFA al 0,1%) dando ácido 4-[4’-(1,3benzoxazol-2-ilamino)-1,1’-bifenil-4-il]-4-oxo-2-(2-feniletil)butanoico (40 mg, rendimiento del 33%). CL-EM tiempo de retención 4,14 min, m/z 519,5 (MH+); RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) į 1,82-1,90 (m, 2H), 2,68 (m, 2H), 2,80-2,85 (m, 1H), 3,16 (dd, 1H), 3,41 (m, 1H), 7,10-7,30 (m, 8H), 7,48 (t, 2H), 7,78-7,86 (m, 4H), 7,89 (d, 2H), 8,02 (d, 2H), 10,83 (s a, 1H).
Ejemplo 12
Ácido 2,2-dimetil-4-{4’-[(6-metil-1,3-benzoxazol-2-il)amino]-1,1’-bifenil-4-il}-4-oxobutanoico
A una disolución de 4-(4’-amino-1,1’-bifenil-4-il)-2,2-dimetil-4-oxobutanoato de metilo (74 mg, 0,24 mmol) en dicloroetano (3 ml), se le añadió 6-metil-2-(metilsulfonil)-1,3-benzoxazol (50 mg, 0,24 mmol) y la mezcla se calentó a 85 ºC durante la noche. El disolvente se eliminó por medio de evaporación rotativa y el residuo se redisolvió en DMF (5 ml). Se añadió una disolución de NaOH acuoso 1 N (0,72 ml, 0,72 mmol) y la mezcla se calentó a 65 ºC durante la noche. Se añadió una disolución de HCl acuoso 1 N (0,24 ml, 0,24 mmol) y metanol (5 ml) a la mezcla de reacción y el producto bruto se purificó por medio de HPLC preparativa de fase inversa (gradiente de agua/acetonitrilo, que contenía TFA al 0,1%) dando ácido 2,2-dimetil-4-{4‘-[(6-metil-1,3-benzoxazol-2-il)amino]-1,1’-bifenil-4-il}-4oxobutanoico como un sólido blanco (32,6 mg, 32,1 %). RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) į 8,00-7,50 (m, 8 H), 7,30 (d, 2 H), 7,05 (d, 1 H), 3,30 (s, 2 H), 2,50 (s, 3 H), 1,10 (s, 6 H); CL-EM tiempo de retención 3,53 min (procedimiento 2), m/z 429,17 (MH+).
Ejemplo 13
Ácido 2,2-dimetil-4-{4’-[(4-metil-1,3-benzoxazol-2-il)amino]-1,1’-bifenil-4-il}-4-oxobutanoico
A una disolución de 4-(4’-amino-1,1’-bifenil-4-il)-2,2-dimetil-4-oxobutanoato de metilo (74 mg, 0,24 mmol) en dicloroetano (3 ml), se le añadió 4-metil-2-(metilsulfonil)-1,3-benzoxazol (50 mg, 0,24 mmol) y la mezcla se calentó a
57 5
85 ºC durante la noche. El disolvente se eliminó por medio de evaporación rotativa y el residuo se redisolvió en DMF (5 ml). Se añadió una disolución de NaOH acuoso 1 N (0,72 ml, 0,72 mmol) y la mezcla se calentó a 65 ºC durante la noche. Se añadió una disolución de HCl acuoso 1 N (0,24 ml, 0,24 mmol) y metanol (5 ml) a la mezcla de reacción y el producto bruto se purificó por medio de HPLC preparativa de fase inversa (gradiente de agua/acetonitrilo, que contenía TFA al 0,1%) dando ácido 2,2-dimetil-4-14’-[(4-metil-1,3-benzoxazol-2-il)amino]-1,1’-bifenil-4-il}-4oxobutanoico como un sólido blanco (32,6 mg, 32,1%). RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) į 8,00-7,80 (m, 8 H), 7,30 (d, 1 H), 7,05 (d, 2 H), 3,30 (s, 2 H), 2,50 (s, 3 H), 1,10 (s, 6 H); CL-EM tiempo de retención 3,77 min (procedimiento 2), m/z 429,2 (MH+).
Ejemplo 14
Ácido trans-2-({4’-[(5-fluoro-1,3-benzoxazol-2-il)amino]-1,1’-bifenil-4-il}carbonil)ciclopentano-carboxílico
A una disolución de trans-2-[(4’-amino-1,1’-bifenil-4-il)carbonil]ciclopentanocarboxilato de metilo (100 mg, 0,31 mmol) en dicloroetano (3 ml), se le añadió 5-fluoro-2-(metilsulfonil)-1,3-benzoxazol (80 mg, 0,37 mmol) y la mezcla se calentó a 85 ºC durante la noche. El disolvente se eliminó por medio de evaporación rotativa y el residuo se redisolvió en DMF (5 ml). Se añadió una disolución de NaOH acuoso 1 N (0,93 ml, 0,93 mmol) y la mezcla se calentó a 65 ºC durante la noche. Se añadió una disolución de HCl acuoso 1 N (0,31 ml, 0,31 mmol) y metanol (5 ml) a la mezcla de reacción y el producto bruto se purificó por medio de HPLC preparativa de fase inversa (gradiente de agua/acetonitrilo, que contenía TFA al 0,1%) dando ácido 2-({4’-[(5-fluoro-1,3-benzoxazol-2-il)amino]-1,1’-bifenil-4il}carbonil)ciclopentanocarboxílico como un sólido blanco (43,7 mg, 31,4%). RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) į 8,05 (d, 2 H), 7,90-7,80 (m, 6 H), 7,50 (m, 1 H), 7,30 (m, 1 H), 6,95 (m, 1 H), 4,05 (m, 1 H), 3,20 (m, 1 H), 2,20 (m, 1 H), 1,95 (m, 1 H), 1,80-1,60 (m, 4 H); CL-EM tiempo de retención 3,66 min (procedimiento 2), m/z 445,1 (MH+).
Ejemplo 15
Ácido (1R,2R)-2-({3’-fluoro-4’-[(6-metil-1,3-benzoxazol-2-il)amino]-1,1’-bifenil-4-il}carbonil)ciclopentanocarboxílico
A una disolución de (1R,2R)-2-[(4’-amino-3’-fluoro-1,1’-bifenil-4-il)carbonil]-ciclopentanocarboxilato de metilo (800 mg, 2,34 mmol, con ee del 78%) en dicloroetano (15 ml), se le añadió 6-metil-2-(metilsulfonil)-1,3-benzoxazol (891 mg, 4,22 mmol) y la mezcla se calentó a 85 ºC durante la noche. El disolvente se eliminó por medio de evaporación rotativa y el residuo se purificó utilizando un sistema QuadUV de cromatografía de resolución rápida de Biotage (eluyente: hexano/EtOAc 80:20) dando (1R,2R)-2-({3’-fluoro-4’-[(6-metil-1,3-benzoxazol-2-il)amino]-1,1’-bifenil-4il}carbonil)-ciclopentanocarboxilato de metilo (472 mg). Se redisolvió este éster intermedio en dioxano/THF 1:1 (20 ml), se añadió una disolución de NaOH acuoso 1 N (7,02 ml, 7,02 mol) y la mezcla se calentó a 50 ºC durante la noche. El disolvente se eliminó por medio de evaporación rotativa y se añadió agua (20 ml) y EtOAc (40 ml) al residuo. Se separó la fase acuosa, se acidificó hasta pH 5 por medio de la adición de HCl acuoso 1 N y a continuación se extrajo con EtOAc (2 x 60 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con NaCl saturada y se secó (Na2SO4). El disolvente se eliminó por medio de evaporación rotativa y el residuo se redisolvió en DMF (10 ml) y metanol (20 ml). El producto bruto se purificó por medio de HPLC preparativa de fase inversa (gradiente de agua/acetonitrilo, que contenía TFA al 0,1%) dando ácido (1R,2R)-2-({3’-fluoro-4’-[(6-metil-1,3-benzoxazol-2il)amino]-1,1’-bifenil-4-il}carbonil) ciclopentanocarboxílico como un sólido blancuzco (161 mg, rendimiento del 15%, ee del 80%). RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) į 8,40 (m, 1 H), 8,00-7,60 (m, 6 H), 7,30 (d, 2 H), 7,00 (d, 1 H), 4,05 (m, 1 H), 3,20 (m, 1 H), 2,40 (s, 3 H), 2,20 (m, 1 H), 1,95 (m, 1 H), 1,80-1,60 (m, 4 H); CL-EM tiempo de retención 3,57 min, m/z 459,3 (MH+).
Ejemplo 16 Ácido trans-2-({4’-[(5-fluoro-1,3-benzotiazol-2-il)amino]-1,1’-bifenil-4-il}carbonil)ciclopentano carboxílico
trans-2-({4’-[(5-Fluoro-1,3-benzotiazol-2-il)amino]-1,1’-bifenil-4-il}carbonil)-ciclopentanocarboxilato de metilo
Etapa 1. Se combinaron 2-cloro-5-fluoro-1,3-benzotiazol (29 mg, 0,16 mmol) y trans-2-[(4’-amino-1,1’-bifenil-4il)carbonil]ciclopentanocarboxilato de metilo (50 mg, 0,16 mmol) en 1-butanol. La disolución se trató con HCl 4 M en dioxano (4 μl, 0,016 mmol) y se calentó a 90 ºC durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo se suspendió en metanol y el sólido resultante se recogió por medio de filtración y se secó en
10 vacío. El compuesto del título se obtuvo como un sólido amarillo pálido (55 mg, 77 %); CL-EM mlz 475,3 (MH+), tiempo de retención 3,97 minutos.
Ácido trans-2-({4’-[(5-fluoro-1,3-benzotiazol-2-il)amino]-1,1’-bifenil-4-il}carbonil)-ciclopentanocarboxílico
Etapa 2. Se añadió una disolución acuosa de hidróxido de sodio 1 N (1 ml) a 2-({4’-[(5-fluoro-1,3-benzotiazol-2
15 il)amino]-1,1’-bifenil-4-il}carbonil)ciclopentano-carboxilato de transmetilo (55 mg, 0,12 mmol) en THF (2 ml). Se añadió metanol hasta que homogeneizar la mezcla y la disolución resultante se calentó a 60 ºC durante 1 hora. La reacción se concentró bajo presión reducida para eliminar los disolventes en exceso y el residuo se repartió entre agua y cloroformo/isopropanol (4:1). La fase acuosa se ajustó hasta pH 2 por la adición de disolución de ácido fosfórico acuoso, con agitación. A continuación, se separó la fase orgánica, se secó (Na2SO4) y se concentró bajo
20 presión reducida. El residuo se suspendió en acetona y el sólido resultante se recogió por medio de filtración y se secó en vacío proporcionando el compuesto del título (45 mg, 84%). RMN de 1H (300 MHz, acetona-d6) į 10,4010,10 (s a, 1 H), 8,15 (d, 2 H), 8,01 (d, 2 H), 7,87-7,82 (m, 5 H), 7,41 (dd, 1 H), 7,05-6,95 (m, 1 H), 4,26-4,17 (m, 1 H), 3,43-3,34 (m, 1 H), 2,31-2,23 (m, 1 H), 1,98-1,70, (m, 5 H); CL-EM m/z 461,3 (MH+), tiempo de retención3,56 minutos.
25 Ejemplo 17
Ácido (1R,2R)-2-[(4’-{[6-(trifluorometil)-1,3-benzotiazol-2-il]amino}-1,1’-bifenil-4-il)carbonil]ciclopentano carboxílico
59 5
Se diluyó una mezcla de (1R,2R)-2-[(4’-amino-1,1’-bifenil-4-il)carbonil]ciclopentanocarboxilato de metilo (150 mg, 0,464 mmol) y 2-cloro-6-(hfluorometil)-1,3-benzotiazol(132 mg, 0,557 mmol) con n-butanol (3 ml) y se trató con una cantidad catalítica de HCl 4 M en dioxano. La suspensión se calentó a 90 ºC durante la noche. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y se purificó por medio de cromatografía de resolución rápida en gel de sílice, eluyendo con un gradiente de hexanos/acetato de etilo de 9:1 hasta 3:2. El producto obtenido se suspendió en éter dietílico y el sólido resultante se recogió por medio de filtración y se lavó con más éter dietílico y hexanos. CLEM para el éster de n-butilo: CLEM m/z 567,3 (MH+), 4,67 minutos; RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) į 8,14-8,10 (m, 3 H), 7,80-7,71 (m, 6 H), 7,62 (d, 2 H), 4,17-4,13 (m, 1 H), 4,09-4,04 (m, 2 H), 3,51-3,41 (m, 1 H), 2,21-2,13 (m, 2 H), 1,97-1,90 (m, 1 H), 1,81-1,78 (m, 3 H), 1,58-1,51 (m, 2 H), 1,35-1,28 (m, 2 H), 1,23-1,18 (t, 3 H), 0,88 (t, 2 H). El sólido blancuzco se diluyó con metanol (2 ml) y tetrahidrofurano (2 ml) y se trató con disolución acuosa de hidróxido de sodio 2 M (2 ml). La disolución se agitó durante la noche a ta. La mezcla se acidificó por la adición de un exceso de disolución acuosa de ácido clorhídrico 2 M. La disolución ácida se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron, se secó (MgSO4) y se concentró bajo presión reducida. El residuo se suspendió en metanol y los sólidos resultantes se eliminaron por medio de filtración. El filtrado, que contenía el producto, se concentró bajo presión reducida proporcionando el compuesto del título como un sólido naranja pálido (30 mg, rendimiento total del 13%). RMN de 1H (tetrahidrofurano-d8) į 10,85 (s, 1 H), 8,11-8,07 (m, 3 H), 7,96-7,91 (m, 2 H), 7,79-7,71 (m, 5 H), 7,63-7,59 (dd, 1 H), 4,18 (q, 1 H), 3,37 (q, 1 H), 2,2-1,77 (m, 6 H); CL-EM m/z 5111,3 (MH+), tiempo de retención 4,27 minutos.
Ejemplo 18
Ácido (1R,2R)-2-({4’-[(6-cloro-1,3-benzotiazol-2-il)amino]-3’-fluoro-1,1’-bifenil-4-il}carbonil)ciclopentano carboxílico
Se desgaseó una suspensión de N-(4-yodo-2-fluorofenil)-6-cloro-1,3-benzotiazol-2-amina (200 mg, 0,49 mmol), bis(pinacolato) de diboro (130 mg, 0,52 mmol), KOAc (150 mg, 1,48 mmol) y PdCl2(dppf (30 mg, 0,04 mmol) en DMF (5,0 ml) por medio del burbujeo de un flujo de nitrógeno durante 30 minutos. La mezcla de reacción se calentó bajo nitrógeno a 85 ºC durante 3 horas. Tras enfriar la mezcla hasta ta, se añadió ácido (1R,2R)-2-(4bromobenzoil)ciclopentanocarboxílico (140 mg, 0,49 mmol, con ee >99%), Cs2CO3 (400 mg, 1,23 mmol) y PdCl2(dppf) (30 mg, 0,04 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 85 ºC bajo nitrógeno durante 3 horas. El análisis de CCF mostró que quedaba poco material de partida. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se diluyó con agua (50 ml). Tras filtrar la mezcla a través de una almohadilla de Celite®, se añadió HCl 1 N al filtrado para ajustar la acidez hasta pH<3. El sólido formado se recogió por medio de filtración, a continuación se disolvió en EtOAc (50 ml) y la disolución resultante se secó sobre Na2SO4. La eliminación del disolvente y el secado en vacío proporcionó el producto deseado (120 mg, 60%, con ee >99%). CL-EM m/z 495,3 (MH+), tiempo de retención 4,01 min.
Ejemplo 19
Ácido trans-2-({4’-[(6-cloro-1,3-benzotiazol-2-y)amino]-1,1’-bifenil-4-il}carbonil)ciclobutanocarboxílico
60 5
A una disolución de trans-2-[(4’-amino-1,1’-bifenil-4-il) carbonil]ciclobutano-carboxilato de metilo (100 mg, 0,32 mmol) en n-butanol (15 ml) se le añadió 2,6-dicloro-1,3-benzotiazol (396 mg, 1,94 mmol) y la mezcla de reacción resultante se calentó a 90 ºC durante la noche. La mezcla se evaporó hasta sequedad y el residuo se retomó en MeOH. A continuación, se añadió NaOH acuoso 1 N (1,0 ml, 1,0 mmol) a la suspensión y la mezcla de reacción se agitó a 50 ºC durante la noche. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se suspendió en agua. Se añadió HCl concentrado para ajustar la acidez hasta pH 1 y el precipitado que se formó se recogió por medio de filtración, se lavó con agua y MeOH y se secó en un horno de vacío dando ácido trans-2-({4’-[(6-cloro-1,3-benzotiazol-2-il)amino]1,1-bifenil-4-il}carbonil)ciclobutanocarboxílico (16 mg, 10%). CL-EM tiempo de retención 3,69; m/z 463,1 (MH+); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) į 2,01-2,23 (m, 3H), 2,32 (m, 1H), 3,43 (m, 1H), 4,32 (m, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,31 (m, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,81 (m, 4H), 7,90 (d, 2H), 7,98 (m, 3H), 10,77 (s, 1H), 12,29 (s, 1H).
Ejemplo 20
Ácido trans-2-({4’-[(6-metil-1,3-benzotiazol-2-il)amino]-1,1’-bifenil-4-il}carbonil)ciclopentanocarboxílico
Se combinaron N-(4-yodofenil)-6-metil-1,3-benzotiazol-2-amina (0,28 g, 0,78 mmol) y trans-2-[4-(4,4,5,5-tetrametil1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoil]ciclopentanocarboxilato de metilo (0,25 g, 0,71 mmol) en un matraz seco bajo argón. A continuación, se añadió tolueno (15 ml), EtOH (6 ml) y NaHCO3 acuoso saturado (2 ml) y la disolución resultante se desgaseó por medio del burbujeo de un flujo de argón durante 30 minutos. A continuación, se añadió [1,1’bis(difenilfosfino)-ferroceno]dicloropaladio (II), complejo con diclorometano (1:1) (57 mg, 0,07 mmol) y la mezcla resultante se calentó a 85 ºC durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó a continuación con EtOAc y se filtró a través de una almohadilla de Celite®. El disolvente se eliminó por medio de evaporación rotativa y el residuo se retomó en MeOH. Posteriormente, se añadió NaOH acuoso 1 N (2,0 ml, 2,0 mmol) a la suspensión y la mezcla de reacción se agitó a 50 ºC durante la noche. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo se suspendió en agua. Se añadió HCl concentrado para ajustar la acidez hasta pH 1 y la suspensión se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se hizo pasar a través de una almohadilla de gel de sílice y se concentró en vacío. El residuo se retomó en EtOAc y el precipitado se recogió por medio de filtración, se lavó con EtOAc, MeOH y DCM y se secó en un horno de vacío para dar ácido trans-2-({4’-[(6-metil-1,3-benzotiazol-2-il)amino]-1,1’-bifenil-4-il}carbonil)-ciclopentanocarboxílico (0,24 g, 19%). CLEM tiempo de retención 3,57; m/z 457,3 (MH+); RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) į 1,57-1,86 (m, 4H), 2,00 (m, 1H), 2,17 (m, 1H), 2,37 (s, 3H), 3,22 (q, 1H), 4,08 (q, 1H), 7,14 (m, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,80 (m, 3H), 7,89 (d, 2H), 8,05 (d, 2H), 10,58 (s, 1H), 12,19 (s, 1H).
Ejemplo 21
Ácido (1R,2R)-2-({3’-fluoro4’-[(4-metil-1,3-benzotiazol-2-il)amino]-1,1’-bifenil-4-il}carbonil)ciclopentano carboxílico
61 5
(R,R)-trans-2-({3’-Fluoro-4’-[(4-metil-1,3-benzotiazol-2-il)amino]-1,1’-bifenil-4-il}carbonil)ciclopentanocarboxi- lato de metilo
Etapa 1. Se combinaron N-(4-bromo-2-fluorofenil)-4-metil-1,3-benzotiazol-2-amina (0,10 g, 0,30 mmol) y (R, R)-trans2-[4-(4,4,5,5 tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoil]ciclopentanocarboxilato de metilo (0,19 g, 0,54 mmol, ee del 94%) en un matraz seco bajo argón. Se añadió tolueno (25 ml), EtOH (8 ml) y NaHCO3 acuoso saturado (5 ml) y la suspensión resultante se desgaseó haciendo burbujear con un flujo de argón durante 30 minutos. A continuación, se añadió [1,1’-bis(difenilfosfino)-ferroceno]dicloropaladio(II), complejo con diclorometano (1:1) (40 mg, 0,05 mmol) y la mezcla resultante se calentó a 85 ºC durante 16 horas. A continuación, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se separaron las fases. La fase orgánica se lavó con HCl acuoso (1,0 M), agua y salmuera, se filtró y se concentró en vacío. El residuo se purificó por medio de cromatografía de resolución rápida (Biotage Flash 25S) utilizando acetato de etilo al 10% hasta el 15% en hexano dando (R,R)-trans-2-({3’-fluoro-4’-[(4-metil-1,3-benzotiazol-2il)amino]-1,1’-bifenil-4-il}carbonil)ciclopentanocarboxilato de metilo (0,09 g, 37%). RMN de 1H (400 MHz, CD2Cl2) į 1,75-1,86 (m, 3H), 1,93 (m, 1H), 2,12-2,26 (m, 2H), 2,69 (s, 3H), 3,45 (q, 1H), 3,66 (s, 3H), 4,12 (q, 1H), 7,14 (t, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,50 (m, 2H), 7,56 (t, 2H), 7,73 (d, 2H), 8,07 (d, 2H), 8,72 (t, 1H).
Ácido (R,R)-trans-2-({3’-fluoro-4’-[(4-metil-1,3-benzotiazol-2-il)amino]-1,1’-bifenil-4-il}-carbonil)ciclopentano carboxílico
Etapa 2. Se retomó (R,R)-trans-2-({3’-fluoro-4’-[(4-metil-1,3-benzotiazol-2-il)amino]-1,1’-bifenil-4il}carbonil)ciclopentanocarboxilato de metilo (90 mg, 0,18 mmol) en MeOH. A continuación, se añadió NaOH acuoso 1 N (1,0 ml, 1,0 mmol) a la suspensión y la mezcla de reacción se agitó a 50 ºC durante la noche. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se suspendió en agua. Se añadió HCl conc. para ajustar la acidez hasta pH 1 y la mezcla se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio se filtró y se concentró dando ácido (R,R)-trans-2-({3’-fluoro-4’-[(4-metil-1,3-benzotiazol-2-il)amino]-1,1’-bifenil4-il}carbonil)ciclopentanocarboxílico (32 mg, 36%). CL-EM tiempo de retención 3,97; m/z 475,3 (MH+); RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) į 1,56-1,83 (m, 4H), 2,00 (m, 1H), 2,16 (m, 1H), 2,57 (s, 3H), 3,22 (q, 1H), 4,09 (q, 1H), 7,07 (t, 1H), 7,16 (d, 1H), 7,63 (m, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,88 (d, 2H), 8,05 (d, 2H), 8,84 (t, 1H), 10,47 (s, 1H).
Ejemplo 22
Ácido trans-2-({4’-1(4,6-difluoro-1,3-benzotiazol-2-il)aminol-1,1’-bifenil-4-il}carbonil)ciclopentano carboxílico
A una disolución de trans-2-[(4’-amino-1,1’-bifenil-4-il)carbonil]ciclobutano-carboxilato de metilo racémico (250 mg, 0,77 mmol) en n-butanol (15 ml) se le añadió 2-cloro-4,6-difluoro-1,3-benzotiazol (318 mg, 1,55 mmol) y la disolución resultante se calentó a 90 ºC durante la noche. A continuación, la mezcla se evaporó hasta sequedad bajo presión reducida y el residuo se retomó en MeOH. A continuación, se añadió NaOH acuoso 1 N (8,0 ml, 8,0 mmol) a la suspensión y la mezcla de reacción se agitó a 50 ºC durante la noche. La mezcla de reacción se concentró bajo
presión reducida y el residuo se suspendió en agua. Se añadió HCl conc. para ajustar la acidez hasta pH 1 y la mezcla se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El residuo se retomó en MeOH y el precipitado se recogió por medio de filtración, se lavó con MeOH, EtOAc y DCM y se secó en un horno de vacío dando ácido trans-2-({4’-[(4,6-difluoro-1,3
5 benzotiazol-2-il)amino]-1,1’-bifenil-4-il}-carbonil)ciclopentano carboxílico racémico (160 mg, 43%). CL-EM tiempo de retención 4,12; m/z 479,3 (MH+); RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) į 1,55-1,86 (m, 4H), 2,00 (m, 1H), 2,18 (m, 1H), 3,22 (q, 1H), 4,01 (q, 1H), 7,28 (m, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,82 (m, 4H), 7,88 (d, 2H), 8,05 (d, 2H), 10,83 (s, 1H), 12,23 (s, 1H).
Ejemplo 23
10 Ácido (1R,2R)-2-({4’-[(4,6-difluoro-1,3-benzotiazol-2-il)amino]-1,1’-bifenil-4-il}carbonil)ciclopentano carboxílico
Se separó el ácido trans-2-({4’-[(4,6-difluoro-1,3-benzotiazol-2-il)amino]-1,1’-bifenil-4-il}-carbonil)ciclopentano carboxílico racémico (140 mg, 0,29 mmol) por medio de HPLC quiral dando el ácido (1R,2R)-2-({4’-[(4,6-difluoro-1,3
15 benzotiazol-2-il)amino]-1,1’-bifenil-4-il}carbonil)-ciclopentanocarboxílico como el primer enantiómero en eluir (13,2 mg, 9%, ee del 99%). CL-EM tiempo de retención 3,64; m/z 479,2 (MH+); RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) į 1,581,86 (m, 4H), 2,00 (m, 1H), 2,17 (m, 1H), 3,21 (q, 1H), 4,10 (q, 1H), 7,29 (m, 1H), 7,66 (m, 1H), 7,82 (m, 4H), 7,88 (d, 2H), 8,06 (d, 2H), 10,83 (s, 1H), 12,23 (s, 1H).
Ejemplo 24
20 Ácido (1S,2S)-2-({4’-[(4,6-difluoro-1,3-benzotiazol-2-il)amino]-1,1’-bifenil-4-il}carbonil)ciclopentano carboxílico
Se separó el ácido trans-2-({4’-[(4,6-difluoro-1,3-benzotiazol-2-il)amino]-1,1’-bifenil-4-il}-carbonil)ciclopentano carboxílico (140 mg, 0,29 mmol) por medio de HPLC quiral dando ácido (1S,2S)-2-({4’-[(4,6-difluoro-1,3-benzotiazol2-il)amino]-1,1’-bifenil-4-il}carbonil)-ciclopentanocarboxílico como el segundo enantiómero en eluir (23,8 mg, 17%,
25 ee del 74%). CL-EM tiempo de retención 3,65; m/z 479,2 (MH+); RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) į 1,56-1,87 (m, 4H), 2,01 (m, 1H), 2,18 (m, 1H), 3,22 (q, 1H), 4,09 (q, 1H), 7,28 (m, 1H), 7,66 (m, 1H), 7,82 (m, 4H), 7,89 (d, 2H), 8,06 (d, 2H), 10,83 (s, 1H), 12,22 (s, 1H).
Ejemplo 25
Ácido (1R,2R)-2-({3’-fluoro-4’-[(6-trifluorometoxi-1,3-benzotiazol-2-il)amino]-1,1’-bifenil-4-il}carbonil) 30 ciclopentanocarboxílico
63 5
(1R,2R)-2-[(3’-Fluoro-4’-{[6-(trifluorometoxi)-1,3-benzotiazol-2-il]amino}-1,1’-bifenil-4-il)carbonil]ciclopentano carboxilato de metilo
Etapa 1. En un matraz de 100 ml de base redonda, de tres bocas, se desgaseó una mezcla de (1R,2R)-2-(4bromobenzoil)ciclopentanocarboxilato de metilo (3,11 g, 10 mmol, ee del 94,5%), 4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-octametil-2,2’-bi1,3,2-dioxaborolano (2,54 g, 10 mmol) y acetato de potasio (2,94 g, 30 mmol) en 50 ml de N,N-dimetilformamida por medio del burbujeo de un flujo de gas nitrógeno durante 30 minutos. Se añadió acetato de paladio (II) (0,07 g, 0,30 mmol) a la mezcla de reacción y la mezcla se calentó a 85 ºC durante 3 horas. La transformación de (1R,2R)-2-(4bromobenzoil)ciclopentanocarboxilato de metilo a (1R,2R)-2-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2il)benzoil]ciclopentanocarboxilato de metilo se confirmó por medio del análisis de CCF. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se vertió en un embudo de separación. Se añadió acetato de etilo (100 ml) y H2O (100 ml). La fase orgánica se lavó con agua (2 x 50 ml) y se trató con Na2SO4 y carbón activado. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de gel de sílice y el filtrado se concentró bajo presión reducida proporcionando (1R,2R)-2-[4(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoil]ciclopentanocarboxilato de metilo como un aceite. Este aceite se transfirió a un matraz de 250 ml de base redonda, de 3 bocas. Al mismo matraz se le añadió N-(4-bromo-2fluorofenil)-N-(6-trifluorometoxi-1,3-benzotiazol-2-il)amina (3,66 g, 9 mmol), 150 ml de tolueno, 60 ml de etanol y 20 ml de NaHCO3 acuoso saturado. La mezcla se desgaseó por medio de burbujeo de gas nitrógeno durante 30 minutos. Se añadió complejo de 1,1’-Bis(difenilfosfino)ferroceno)dicloropaladio(II) diclorometano (0,82 g, 1,0 mmol) a la mezcla de reacción. La mezcla se calentó a 85 ºC durante la noche. A continuación, la ejecución del procedimiento se llevó a cabo de manera similar a la descrita anteriormente. El filtrado se concentró bajo presión reducida y el sólido residuo se sometió a ultrasonido en 100 ml de acetonitrilo durante 30 minutos y se filtró dando el compuesto deseado como un sólido blanco (2,59 g, 52%). CL-EM m/z 559,3 (MH+), tiempo de retención 4,75 min.
Ácido (1R,2R)-2-({3’-fluoro-4’-[(6-trifluorometoxi-1,3-benzotiazol-2-il)amino]-1,1’-bifenil-4-il}carbonil)ciclopentanocarboxílico
Etapa 2. En un matraz de 250 ml de base redonda, se disolvió (1R,2R)-2-[(3’-fluoro-4’-{[6-(trifluorometoxi)-1,3benzotiazol-2-il]amino}-1,1’-bifenil-4-il)carbonil]ciclopentanocarboxilato de metilo (2,53 g, 4,53 mmol) en 100 ml de THF/dioxano 1:1 que contenía 5,0 equivalentes molares de NaOH acuoso 1 N. La mezcla se agitó a ta durante la noche. La mezcla se concentró bajo presión reducida hasta un volumen de aproximadamente 20 ml. Se añadieron a la mezcla acetato de etilo (100 ml), agua (30 ml) y 5,1 equivalentes molares de HCl acuoso 1 N. La mezcla se transfirió a un embudo de separación. La fase orgánica se lavó con agua (1 x 50 ml), se secó (Na2SO4) y se concentró bajo presión reducida. El sólido se sometió a ultrasonido en 30 ml de acetonitrilo y se filtró dando el compuesto deseado como un sólido blanco (1,96 g, 80%, ee del 94,5%). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) į 12,20 (s a, 1 H), 10,60 (s a, 1 H), 8,70 (t, 1 H), 7,60-8,20 (m, 8 H), 7,30 (d, 1 H), 4,70 (q, 1 H), 3,20 (q, 1 H), 2,20 (m, 1 H), 2,00 (m, 1 H), 1,50-1,90 (m, 4 H); CL-EM m/z 545,3 (MH+), tiempo de retención 3,93 min.
Ejemplo 26
Ácido (1R,2R)-2-({3’-fluoro4’-[(6-fluoro-1,3-benzotiazol-2-il)amino]-1,1’-bifenil-4-il}carbonil)ciclopentano carboxílico
64 5
Se preparó (1R,2R)-2-({3’-fluoro-4’-[(6-fluoro-1,3-benzotiazol-2-il)amino]-1,1’-bifenil-4-il}carbonil)ciclopentano carboxilato de terc-butilo a partir de (1R,2R)-2-(4-bromobenzoil)-ciclopentanocarboxilato de terc-butilo y N-(4- bromo-2-fluorofenil)-N-(6-fluoro-1,3-benzotiazol-2-il)amina de manera similar a la descrita anteriormente para (1R,2R)-2-[(3’fluoro-4’-{[6-(trifluorometoxi)-1,3-benzotiazol-2-il]amino-}-1,1’-bifenil-4-il) carbonil]ciclopentano- carboxilato de metilo. Se agitó una disolución del éster terc-butílico (1,5 g, 2,81 mmol) en 2,0 ml de TFA y 10 ml de CH2Cl2 a ta durante la noche. Tras eliminar el disolvente por medio de evaporación rotativa, se añadieron 50 ml de EtOAc y 50 ml de agua. Se separó la fase orgánica, se lavó con 50 ml de agua y a continuación se secó sobre Na2SO4. Tras eliminar el disolvente por medio de evaporación rotativa, se añadieron 5 ml de EtOAc al residuo, seguido por 5 ml de hexanos. El precipitado que se formó, se recogió por medio de filtración dando el producto deseado como un sólido amarillo claro (1,0 g, 77%, ee del 95,2%). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) į 12,20 (s a, 1 H), 10,50 (s a, 1 H), 8,70 (t, 1 H), 7,60-8,10 (m, 8 H), 7,20 (t, 1 H), 4,10 (m, 1H), 3,20 (m, 1 H), 2,20 (m, 1 H), 2,00 (m, 1 H), 1,50-1,90 (m, 4 H); CL-EM m/z 479,3 (MH+), tiempo de retención 3,64 min.
Ejemplo 27
Ácido (1R,2R)-2-({4’-[(5-metil-1,3-benzoxazol-2-il)amino]-1,1’-bifenil-4-il}carbonil)ciclopentano carboxílico
Este compuesto se preparó a partir de N-(4-bromofenil)-N-(5-metil-1,3-benzoxazol-2-il)amina (0,50 g, 1,65 mmol), metil (1R,2R)-2-(4-bromobenzoil) ciclopentanocarboxilato (0,57 g, 1,83 mmol, 94,5% ee) de manera similar al procedimiento descrito para el ácido (1R,2R)-2-({3’-fluoro-4’-[(6-trifluorometoxi-1,3-benzotiazol-2-il)amino]-1,1’-bifenil4-il}carbonil)ciclopentanocarboxílico. Rendimiento: 17%. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) į 10,80 (s, 1H), 8,05 (d, 2 H), 7,75-7,90 (m, 6 H), 7,35 (d, 1 H), 7,25 (s, 1 H), 6,95 (d, 1 H), 4,05 (q, 1 H), 3,20 (s, 1 H), 2,40 (s, 3 H), 2,15 (m, 1 H), 2,00 (m, 1 H), 1,55-1,80 (m, 4 H). CL-EM m/z 441,3 (MH+), tiempo de retención 3,48 min.
Ejemplo 28
Ácido trans-2-({4’-[(5,7-difluoro-1,3-benzotiazol-2-il)amino]-1,1’-bifenil-4-il}carbonil)ciclopentano carboxílico
A una disolución de trans-2-[(4’-amino-1,1’-bifenil-4-il)carbonil]ciclobutanocarboxilato de metilo (80 mg, 0,25 mmol) en n-butanol (8 ml) se le añadió 2-cloro-5,7-difluoro-1,3-benzotiazol (102 mg, 0,49 mmol) y HCl (4,0 M en dioxano, 0,2 ml). La mezcla de reacción resultante se calentó a 90 ºC durante la noche. La mezcla se evaporó hasta sequedad y el residuo se retomó en MeOH. A continuación, se añadió NaOH acuoso 1 N (2,0 ml, 2,0 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 50 ºC durante la noche. Se concentró la mezcla de reacción y el residuo se suspendió en agua. Se añadió HCl conc. para ajustar la acidez hasta pH 1 y la suspensión se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El residuo se retomó en MeOH y se recogió el precipitado por medio de filtración y se secó bajo un horno de vacío dando ácido
trans-2-({4’-[(5,7-difluoro-1,3-benzotiazol-2-il)amino]-1,1’-bifenil-4-il}carbonil)ciclopentanocarboxílico (65 mg, 58%). CL-EM tiempo de retención 3,75; m/z 479,2 (MH+). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) į 1,55-1,84 (m, 4H), 2,01 (m, 1H), 2,18 (m, 1H), 3,22 (q, 1H), 4,09 (q, 1H), 7,15 (m, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,83 (m, 4H), 7,87 (d, 2H), 8,05 (d, 2H), 11,00 (s, 1H), 12,12 (s, 1H).
Ejemplo 29 Ácido (1R,2R)-2-{[4’-(1H-bencimidazol-2-ilamino)-3’-fluoro-1,1’-bifenil-4-il]carbonil}ciclopentano carboxílico
(1R,2R)-2-{[4’-(1H-Bencimidazol-2-ilamino)-3’-fluoro-1,1’-bifenil-4-il]carbonil}-ciclopentanocarboxilato de metilo
10 Etapa 1. Se combinaron (1R,2R)-2-[(4’-amino-3’-fluoro-1,1’-bifenil-4-il)carbonil]ciclopentanocarboxilato de metilo (100 mg, 0,29 mmol, ee del 80%) y 2-clorobencimidazol (49 mg, 0,32 mmol) en 1,4-dioxano (2 ml) y se trató con un equivalente molar de HCl 4 M en dioxano (73 μl). La mezcla se calentó a 90 ºC durante 18 horas, a continuación se enfrió a ta y se concentró bajo presión reducida hasta obtener un aceite naranja. El residuo se purificó por medio de cromatografía de resolución rápida en gel de sílice, eluyendo con hexanos/acetato de etilo 2:1 seguido de metanol
15 para proporcionar el compuesto del título como un aceite oscuro (0,12 g, 90%). RMN de 1H (300 MHz, MeOD-d4) į 8,09 (d, 2 H), 7,81 (d, 2 H), 7,75-7,67 (m, 3 H), 7,46-7,40 (m, 2 H), 7,32-7,28 (m, 2 H), 4,17-4,09 (m, 1 H), 3,26-3,23 (m, 1 H), 2,24-2,16 (m, 1 H), 2,10-2,02 (m, 1 H), 1,91-1,68 (m, 4 H); CL-EM m/z 458,4 (MH+), tiempo de retención 2,48 minutos; Fr de CCF: 0,28 (hexanos/acetato de etilo 2:1).
Ácido (1R,2R)-2-{ [4’-(1H-bencimidazol-2-ilamino)-3’- fluoro- 1,1’-bifenil-4yl]carbonil}-ciclopentanocarboxílico
Etapa 2. Se disolvió (1R,2R)-2-{[4’-(1H-bencimidazol-2-ilamino)-3’-fluoro-1,1’-bifenil-4-il]-carbonil}ciclopentano
carboxilato de metilo (100 mg, 0,22 mmol) en metanol y se trató con un exceso de disolución de hidróxido de sodio
acuosa 1 N (2,19 ml, 2,19 mmol). La disolución se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y a continuación se
concentró bajo presión reducida. El residuo se repartió entre agua y acetato de etilo y la fase acuosa se ajustó hasta 25 pH 2 mediante la adición de HCl acuoso 1N. Se separó la fase orgánica, se lavó con salmuera, se secó (MgSO4) y
se concentró bajo presión reducida proporcionando un aceite naranja. El aceite se suspendió en THF y se agitó
hasta que se formó un precipitado. El precipitado se recogió por medio de filtración y se lavó con más THF
proporcionando el compuesto del título como un sólido amarillo (30 mg, 31%, con ee del 80%). RMN de 1H (300
MHz, DMSO-d6) į 13,12 (s a, 1 H), 11,30 (s a, 1 H), 8,12 (d, 2 H), 7,96-7,76 (m, 5 H), 7,46-7,42 (m, 2 H), 7,30-7,26 30 (m, 2 H), 4,15-4,07 (m, 1 H), 3,27-3,19 (m, 1 H), 2,21-2,12 (m, 1 H), 2,05-1,96 (m, 1 H), 1,86-1,55 (m, 4 H); CL-EM
m/z 444,4 (MH+), tiempo de retención 2,79 minutos.
66 5
Ejemplo 30 Ácido trans-2-({4’-[(6-cloro-1,3-benzotiazol-2-il)amino]bifenil-4-il}carbonil) ciclohexanocarboxílico
A una disolución de 2-[(4’-amino-1,1’-bifenil-4-il)carbonil]ciclohexanocarboxilato de cis-metilo (200 mg, 0,59 mmol) en n-butanol (8 ml) se le añadió 2,6-dicloro-1,3-benzotiazol (241 mg, 1,19 mmol) y la mezcla de reacción resultante se calentó a 90 ºC durante la noche. La mezcla se evaporó hasta sequedad y el residuo se combinó con MeOH. A continuación, se añadió NaOH 1 N (6,0 ml, 6,0 mmol) a la suspensión y la mezcla de reacción se agitó a 50 ºC durante la noche. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo se suspendió en agua. Se añadió HCl acuoso concentrado para ajustar la acidez hasta pH 1 y el precipitado se recogió por medio de filtración, se lavó con agua y MeOH y se secó en un horno de vacío dando ácido trans-2-({4’-[(6-cloro-1,3-benzotiazol-2il)amino]-1,1’-bifenil-4-il}carbonil)ciclohexanocarboxílico (45 mg, 15%). CL-EM m/z 491,1 (MH+), tiempo de retención 3,90 minutos; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) į 1,13 (m, 1H), 1,28 ~1,51 (m, 3H), 1,78 (m, 1H), 1,93 (m, 1H), 2,09 (m, 1H), 2,68 (m, 1H), 3,63 (m, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,80 (m, 4H), 7,90 (d, 1H), 7,96 (m, 1H), 8,05 (d, 2H), 10,75 (s, 1H).
Ejemplo 31
Ácido trans-2-({4’-[(5-metil-1-3-benzoxazol-2-il)amino]bifenil-4-il}carbonil) ciclohexanocarboxílico
trans-2-(Trimetilsilil)etil-2-({4’-[(5-metil-1,3-benzoxazol-2-il)amino]bifenil-4-il}-carbonil)ciclohexanocarboxilato
Etapa 1. Se combinaron N-(4-bromofenil)-5-metil-1,3-benzoxazol-2-amina (76,70 mg, 0,25 mmol) y trans-2(trimetilsilil)etil-2-(4-bromobenzoil)ciclohexanocarboxilato (105,45 mg, 0,23 mmol) en un matraz seco y limpio bajo argón. Se añadió tolueno (25 ml), EtOH (8 ml) y NaHCO3 acuoso saturado (5 ml) y la disolución resultante se desgaseó mediante burbujeo con argón durante 30 minutos. A continuación, se añadió [1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloro paladio (II), complejo 1:1 con diclorometano (18,78 mg, 0,02 mmol) y la mezcla resultante se calentó a 90 ºC durante 16 horas. A continuación, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se hizo pasar a través de una almohadilla de Celite® y el disolvente se eliminó por medio de evaporación rotativa. La cromatografía en gel de sílice (cartucho de Biotage), eluyendo con EtOAc al 25% en hexano dio trans-2-(trimetilsilil)etil-2-({4’-[(5metil-1,3-benzoxazol-2-il)amino]bifenil-4-l}carbonil)ciclohexano carboxilato (64 mg, 50%). RMN de 1H (400 MHz, CD2Cl2) į -0,013 (s, 9H), 0,88 (m, 2H), 1,41 (m, 3H), 1,71 ~ 2,15 (m, 5H), 2,44 (s, 3H), 2,73 (m, 1H), 3,88 (m, 1H), 4,08 (m, 2H), 7,08 (d, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,67 (m, 2H), 7,69 (m, 2H), 7,73 (m, 2H), 7,89 (m, 1H), 7,91 (m, 1H).
Ácido trans-2-({4’-[(5-metil-1,3-benzoxazol-2-il)amino]bifenil-4-il}carbonil)ciclohexano carboxílico
Etapa 2. A una disolución de trans-2-(trimetilsilil)etil-2-({4’-[(5-metil-1,3-benzoxazol-2-il)amino]bifenil-4il}carbonil)ciclohexanocarboxilato (64 mg, 0,12mmol) en THF (2 ml) se le añadió fluoruro de tetrabutilamonio (1,0 M en THF, 0,70 ml) y a continuación la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Se 5 añadió NH4Cl acuoso saturado y la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y agua. Se separó la fase orgánica y la fase acuosa se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se trató con MeOH y el precipitado se recogió por medio de filtración y se secó en un horno de vacío dando ácido trans-2-({4’-[(5-metil-1,3-benzoxazol-2il)amino]bifenil-4-il}carbonil)ciclohexanocarboxílico (44,3 mg, 84%). CL-EM m/z 455,3 (MH+), tiempo de retención
10 3,57 min. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) į 1,21 (m, 1H), 1,37 (m, 2H), 1,63 (m, 1H), 1,85 (m, 3H), 2,05 (m, 1H), 2,38 (s, 3H), 2,69 (m, 1H), 3,95 (m, 1H), 7,03 (d, 1H), 7,33 (d, 2H), 7,76 (m, 4H), 7,85 (d, 2H), 7,93 (d, 2H), 10,73 (s, 1H).
Ejemplo 32
Ácido cis-3-(4’-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-bifenil-4-carbonil)-ciclohexanocarboxílico
Ácido cis-3-[4’-(6-cloro-benzotiazol-2ilamino)-bifenil-4-carbonil]-ciclohexanocarboxílico
A una disolución de metiléster del ácido 3-(4’-amino-bifenil-4-carbonil)-ciclohexanocarboxílico (100 mg, 0,3 mmol) en butanol (5 ml), se le añadió 2,6-dicloro-benzotiazol (60 mg, 0,3 mmol) y 5 gotas de HCl 4 M en dioxano y la mezcla 20 de reacción se calentó a 90 ºC durante 5 horas. A continuación se añadió otra porción de 2,6-diclorobenzotiazol (60 mg, 0,3 mmol) y 5 gotas de HCl 4 M en dioxano y la mezcla de reacción se calentó durante la noche a 90 ºC. El disolvente se eliminó por medio de evaporación rotativa, el residuo se disolvió en DMF (2 ml), se añadió NaOH acuoso 1 N (0,3 ml, 0,3 mmol) y la mezcla se calentó a 75 ºC durante la noche. Se añadió una disolución acuosa de HCl 1 N (0,3 ml, 0,3 mmol) y metanol (5 ml) a la mezcla de reacción y el producto bruto se purificó por medio de
25 HPLC preparativa de fase inversa (gradiente de agua/acetonitrilo, que contenía TFA al 0,1%) dando ácido cis-3-[4’(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-bifenil-4-carbonil]-ciclohexano carboxílico como un sólido blanco (12,6 mg, rendimiento del 23,4%). RMN de 1H (300 MHz, DMSO) į 8,05 (d, 2 H), 7,75-8,00 (m, 7 H), 7,50 (d, 1 H), 7,35 (d, 1 H), 3,25 (m, 1 H), 2,50 (m, 1 H), 2,20-1,90 (m, 4 H), 1,70-1,50 (m, 4 H); CL-EM tiempo de retención 3,99 min (procedimiento 2), m/z 491,11 (MH+).
30 Ejemplo 33
Ácido trans-2-({4’-[(5,6-difluoro-1H-bencimidazol-2-il)amino]bifenil-4-il}carbonil)ciclopentano carboxílico
68 5
Se disolvió 2-[(4’-aminobifenil-4-il)carbonil]ciclopentanocarboxilato de metilo (264 mg, 0,02 mmol) en n-butanol (8 ml), a continuación se añadió 2-cloro-5,6-difluoro-1H-bencimidazol (185 mg, 0,98 mmol) y HCl 4 N (0,2 ml) y la mezcla resultante se calentó a 90 ºC durante 5 horas. A continuación la mezcla se enfrió hasta ta y disolvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo se disolvió en metanol (5 ml) y tetrahidrofurano (5 ml) y a continuación se trató con hidróxido sodio acuoso 1 N (2,45 ml, 2,45 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas y a continuación se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por medio de HPLC preparativa de fase inversa (gradiente de agua/acetonitrilo, que contenía TFA al 0,1%) dando ácido trans-2-({4’-[(5,6-difluoro-1Hbencimidazol-2-il)amino]bifenil-4-il}carbonil)ciclopentano carboxílico (9,1 mg, 3 %). CL-EM m/z 462,3 (MH+), tiempo de retención 3,23 minutos; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) į 1,69- 1,81 (m, 4H), 1,98-2,18 (m, 2H), 3,14-3,22 (m, 1H), 4,04-4,09 (m, 1H), 7,38 (t, 2H), 7,77-7,84 (m, 6H), 8,05 (d, 2H).
Preparación de Compuestos de Fórmula (Ia)
Ejemplo 34
Ácido (1R,2R)-2-[{3’-fluoro-4’-[(6-fluoro-1,3-benzotiazol-2-il)amino]bifenil-4-il}(hidroxi)metil]ciclopentanocarboxílico
A una disolución de ácido (1R,2R)-2-({3’-fluoro-4’-[(6-fluoro-1,3-benzotiazol-2-il)amino]bifenil-4-il}carbonil) ciclopentanocarboxílico (300 mg, 0,63 mmol) en THF (6 ml), se le añadió una disolución de borohidruro de sodio (23,82 mg, 0,63 mmol) en agua (3 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se eliminó el disolvente, a continuación el residuo se disolvió en metanol (2 ml) y se aisló el producto deseado por medio de HPLC preparativa de fase inversa (gradiente de agua/acetonitrilo, que contenía TFA al 0,1%). Se obtuvieron dos diastereómeros de ácido (1R,2R)-2-[{3’-fluoro-4’-[(6-fluoro-1,3-benzotiazol-2-il)amino]bifenil-4il}(hidroxi)metil]ciclopentanocarboxílico: un isómero más polar (15 mg, rendimiento del 5%). CL-EM m/z 481,3 (MH+), tiempo de retención 3,33 minutos; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) į 8,60 (t, 1 H), 7,60 (d, 1 H), 7,50 (m, 5 H), 7,35 (d, 2 H), 7,15 (t, 1 H), 4,60 (d, 1 H), 2,65 (m, 1 H), 2,45 (m, 1 H), 1,85 (m, 1 H), 1,70-1,40 (m, 5 H); y un isómero menos polar (10 mg, rendimiento del 3%); CL-EM m/z 481,3 (MH+), tiempo de retención 3,46 minutos; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) į 8,60 (t, 1 H), 7,60 (d, 1 H), 7,50 (m, 5 H), 7,35 (d, 2 H), 7,15 (t, 1 H), 4,60 (d, 1 H), 2,65 (m, 1 H), 2,45 (m, 1 H), 1,85 (m, 1 H), 1,65 (m, 1 H), 1,50 (m, 3 H), 1,25 (m, 1 H).
Preparación de Compuestos de Fórmula (Ib)
Los expertos en la técnica reconocerán que los compuestos de Fórmula (Ia) pueden ser convertidos en y aislados como el correspondiente éster cíclico (lactona) que tienen la Fórmula (Ib), por ejemplo por deshidratación espontánea del compuesto de Fórmula (Ia), o por deshidratación del compuesto de Fórmula (Ib) inducida por medio de procedimientos conocidos en la técnica. Por ejemplo, tales procedimientos para la formación de compuestos de Fórmula (Ib) a partir de compuestos de Fórmula (Ia) incluyen el calentamiento bajo condiciones secas, tal como en un horno de vacío; el tratamiento con una cantidad catalítica de ácido tal como ácido acético, ácido 4toluenosulfónico o ácido trifluoroacético en un disolvente adecuado tal como acetonitrilo, cloruro de metileno o tolueno; y el tratamiento con un reactivo de deshidratación tal como diciclohexilcarbodiimida en presencia de 4dimetilaminopiridina en un disolvente adecuado tal como acetonitrilo, cloruro de metileno o tolueno.
Utilizando materiales de partida adecuados y los procedimientos experimentales descritos anteriormente, se prepararon los compuestos de Fórmula (I) como se presentan en la Tabla 1. Pueden prepararse otros compuestos de Fórmula (Ia) utilizando materiales de partida adecuados y procedimientos experimentales similares a los descritos anteriormente para el ácido (1R,2R)-2-[{3’-fluoro4’-[(6-fluoro-1,3-benzotiazol-2-il)amino]bifenil-4
il}(hidroxi)metil]ciclopentanocarboxílico. Los compuestos de Fórmula (Ib) pueden prepararse utilizando compuestos adecuados de Fórmula (Ia) como materiales de partida y aplicando procedimientos tales como los descritos anteriormente. Pueden prepararse otros compuestos de Fórmula (I), Fórmula (Ia) y Fórmula (Ib) tales como los compuestos que se presentan en la Tabla 2, por medio de los procedimientos descritos en el presente documento.
5 Los expertos en la técnica entenderán que podrían haberse realizado algunas modificaciones menores a los procedimientos descritos, pero tales modificaciones no afectan de manera significativa los resultados de la preparación. La caracterización por CL-EM de los compuestos, como se presentan en la tabla, se llevó a cabo utilizando la instrumentación y los procedimientos expuestos anteriormente.
Utilizando los procedimientos descritos anteriormente y mediante la sustitución del (los) material(es) de partida
10 adecuado(s), se produjeron y caracterizaron otros compuestos de la invención. Estos compuestos, junto con los Ejemplos 1 a 34, se resumen a continuación en la Tabla 1.
Tabla 1
Nº de entrada
Estructura Nombre IUPAC CL-EM m/z(MH+) CL-EM tiempo deret. (min) ProcedimientoCL-EM Víasintética quiralidady vía ee% Nº de ejemplo descrito en el texto
1
ácido 4-[4’-(1Hbencimidazol-2-ilamino)1,1’-bifenil-4-il]2,2-dimetil4-oxobutanoico 414,3 2,27 1 B no quiral 2
2
ácido 4-{4’-[(5-metoxi-1Hbencimidazol-2-il)amino]1,1’-bifenil-4-il}-2,2-dimetil4-oxobutanoico 444,4 2,37 1 B no quiral
3
ácido 2-{[4’-(1Hbencimidazol-2-ilamino)1,1’-bifenil-4il]carbonil}ciclopentanocarboxílico 426,4 2,82 1 B mezclaracémicatrans
(continuación)
Nº de entrada
Estructura Nombre IUPAC CL-EM m/z(MH+) CL-EM tiempo deret. (min) ProcedimientoCL-EM Víasintética quiralidady vía ee% Nº de ejemplo descrito en el texto
4
ácido 2-({4’-[(5-metoxi1H-bencimidazol-2il)amino]-1,1’-bifenil-4il}carbonil)ciclopentano-carboxílico 456,3 2,31 1 B mezclaracémicatrans
5
ácido 2-[(4’-{[5(trifluorometil)-1Hbencimidazol-2il]amino}-1,1’-bifenil-4il)carbonil]ciclopentano-carboxílico 494,3 2,56 1 A mezclaracémicatrans
6
ácido 2-({4’-[(5,6difluoro-1Hbencimidazol-2il)amino]-1,1’-bifenil-4il}carbonil)ciclopentano-carboxílico 462,3 3,23 1 B mezclaracémicatrans 33
7
ácido (1R,2R)-2-{[4’(1H-bencimidazol-2ilamino)-3’-fluoro-1,1’bifenil-4il]carbonil}ciclopentanocarboxílico 444,4 2,80 1 B R,R-trans(delintermedio quiral) 80 29
(continuación)
Nº de entrada
Estructura Nombre IUPAC CL-EM m/z (MH+) CL-EM tiempo de ret.(min) ProcedimientoCL-EM Víasintética quiralidad yvía ee% Nº de ejemplo descrito en el texto
8
ácido (1R,2R)-2-({3’fluoro-4’-[(5-metoxi-1Hbencimidazol-2il)amino]-1,1’-bifenil-4-2il}carbonil)ciclopentanocarboxílico 474,3 2,29 1 B R,R-trans(delintermedio quiral) 74
9
ácido (1R,2R)-2-[(3’fluoro-4’-{[5(trifluorometil)-1Hbencimidazol-2il]amino}-1,1’-bifenil-4il)carbonil]ciclopentanocarboxílico 512,3 2,69 1 A R,R-trans(delintermedio quiral) 78
10
ácido 4-[4’-(1,3benzoxazol-2-ilamino)1,1’-bifenil-4-il] 4-oxo-2(2-feniletil)butanoico 491,2 3,68 1 B mezclaracémica 11
(continuación)
Nº de entrada
Estructura Nombre IUPAC CL-EM m/z(MH+) CL-EM tiempo deret. (min) ProcedimientoCL-EM Víasintética quiralidady vía ee% Nº de ejemplo descrito en el texto
11
ácido 2,2-dimetil-4-{4’[(6-metil-1,3benzoxazol-2il)amino]-1,1’-bifenil-4il}-4-oxobutanoico 429,2 3,51 2 B no quiral 12
12
ácido 4-{4’-[(6-cloro1,3-benzoxazol-2il)amino]-1,1’-bifenil-4il}-2,2-dimetil-4oxobutanoico 449,1 3,99 2 B no quiral
13
ácido -{4’-[(6-metoxi1,3-benzoxazol-2il)amino]-1,1’-bifenil-4il}-2,2-dimetil-4oxobutanoico 445,2 3,47 2 B no quiral
14
ácido 2,2-dimetil-4-{4’[(5-metil-1,3benzoxazol-2il)amino]-1,1’-bifenil-4il}-4-oxobutanoico 429,2 3,77 2 B no quiral
(continuación)
Nº de entrada
Estructura Nombre IUPAC CL-EM m/z(MH+) CL-EM tiempo de ret.(min) ProcedimientoCL-EM Víasintética quiralidady vía ee% Nº de ejemplo descrito en el texto
15
ácido 2,2-dimetil-4-{4’-[(4metil-1,3-benzoxazol-2il)amino]-1,1’-bifenil-4-il}-4oxobutanoico 433,2 3,80 2 B no quiral 13
16
ácido 2,2-dimetil-4-oxo-4-[4’(5,6,7,8-tetrahidronafto[2,3d][1,3]oxazol-2-ilamino)-1,1’bifenil-4-il]butanoico 469,2 3,99 2 B no quiral
17
ácido 4-{4’-[(5-fluoro-1,3benzoxazol-2-il)amino]-1,1’bifenil-4-il}-2,2-dimetil-4oxobutanoico 433,2 3,80 2 B no quiral
(continuación)
Nº de entrada
Estructura Nombre IUPAC CL-EM m/z(MH+) CL-EM tiempo deret. (min) ProcedimientoCL-EM Víasintética quiralidad y vía ee% Nº de ejemplo descrito en el texto
18
ácido 4-{4’-[(5isopropil-1,3benzoxazol-2-il)amino]1,1’-bifenil-4-il}-2,2dimetil-4-oxobutanoico 457,2 3,88 2 B noquiral
19
ácido 2,2-dimetil-4oxo-4-{4’-[(5-propil-1,3benzoxazol- 2il)amino]-1,1’-bifenil-4il}butanoico 457,2 3,95 2 B noquiral
20
ácido 2-({4’-[(6-cloro1,3-benzoxazol-2il)amino]-1,1’-bifenil-4il}carbonil)ciclopentano-carboxílico 461,1 3,84 2 B mezclaracémica trans
21
ácido 2-({4’-[(6-metoxi1,3-benzoxazol-2il)amino]-1,1’-bifenil-4il}carbonil)ciclopentano-carboxílico 457,2 3,55 2 B mezclaracémica trans
(continuación)
Nº de entrada
Estructura Nombre IUPAC CL-EM m/z(MH+) CL-EM tiempo de ret.(min) ProcedimientoCL-EM Víasintética quiralidady vía ee % Nº deejemplo descritoen eltexto
22
ácido 2-({4’-[(5-fluoro-1,3benzoxazol-2-il)amino]-1,1’bifenil-4il}carbonil)ciclopentanocarboxílico 445,2 3,66 2 B mezclaracémicatrans 14
23
ácido 2-({4’-[(5,6-dimetil-1,3benzoxazol-2-il)amino]-1,1’bifenil-4il}carbonil)ciclopentanocarboxílico 455,4 3,58 1 B mezclaracémicatrans
24
ácido 2-{[4’-(1,3-benzoxazol-2ilamino)-1,1-bifenil-4il]carbonil}ciclopentanocarboxílico 427,3 3,31 1 B mezclaracémicatrans
(continuación)
Nº de entrada
Estructura Nombre IUPAC CL-EM m/z(MH+) CL-EM tiempo de ret.(min) ProcedimientoCL-EM Víasintética quiralidady vía ee % Nº de ejemplo descritoen eltexto
25
ácido 2-({4’-[(6-metil-1,3benzoxazol-2-il)amino]-1,1’bifenil-4il)carbonil)ciclopentanocarboxílico 441,2 3,88 2 B mezclaracémicatrans
26
ácido 2-({4’-[(5-metil-1,3benzoxazol-2-il)amino]-1,1’bifenil-4il}carbonil)ciclopentanocarboxílico 441,2 3,84 2 B mezclaracémicatrans
27
ácido (1R,2R)-2-({4’-[(5fluoro-1,3-benzoxazol-2il)amino]-1,1’-bifenil-4il}carbonil)ciclopentanocarboxílico 445,3 3,41 1 B R,R-trans(delintermedio quiral) 94
(continuación)
Nº de entrada
Estructura Nombre IUPAC CL-EM m/z(MH+) CL-EM tiempo deret. (min) ProcedimientoCL-EM Víasintética quiralidady vía ee% Nº de ejemplo descrito en el texto
28
ácido (1R,2R)-2-({4’[(6-cloro-1,3benzoxazol-2-il)amino]1,1’-bifenil-4il}carbonil)ciclopentano-carboxílico 461,4 3,67 1 B R,R-trans(delintermedio quiral) 97
29
ácido (1R,2R)-2-({4’[(6-metil-1,3benzoxazol-2-il)amino]1,1’-bifenil-4il}carbonil)ciclopentano-carboxílico 441,3 3,47 1 B R,R-trans(delintermedio quiral) 80
30
ácido (1R,2R)-2-({4’[(5-metil-1,3benzoxazol-2-il)amino]1,1’-bifenil-4il}carbonil)ciclopentano-carboxílico 441,3 3,48 1 A R,R-trans(de laHPLCpreparativa quiral) 96 27
31
ácido (1R,2R)-2-[(4’{[5-(trifluorometil)-1,3benzoxazol-2-il]amino}1,1’-blfenil-4il)carbonil]ciclopentano-carboxílico 495,3 4,15 1 A R,R-trans(delintermedio quiral) 98
(continuación)
Nº de entrada
Estructura Nombre IUPAC CL-EM m/z(MH+) CL-EM tiempo deret. (min) ProcedimientoCL-EM Víasintética quiralidady vía ee% Nº de ejemplo descrito en el texto
32
ácido (1R,2R)-2-({4’[(6-fluoro-1,3benzoxazol-2-il)amino]1,1’-bifenil-4il}carbonil)ciclopentano-carboxílico 445,2 3,39 1 B R,R-trans(de laHPLCpreparativa quiral) >99
33
ácido (1S,2S)-2-({4’[(6-fluoro-1,3benzoxazol-2-il)amino]1,1’-bifenil-4il}carbonil)ciclopentano-carboxílico 445,2 3,39 1 B S,S-trans(de laHPLCpreparativa quiral) >99
34
ácido 2-({4’-[(6-metil1,3-benzoxazol-2il)amino]-1,1’-bifenil-4il}carbonil)ciclohexanocarboxílico 455,3 3,57 1 A mezclaracémicatrans
35
ácido 2-({4’-[(5-metil1,3-benzoxazol-2il)amino]-1,1’-bifenil-4il}carbonil)ciclohexanocarboxílico 455,3 3,57 1 A mezclaracémicatrans 31
(continuación)
Nº de entrada
Estructura Nombre IUPAC CL-EM m/z(MH+) CL-EM tiempo deret. (min) ProcedimientoCL-EM Víasintética quiralidady vía ee% Nº de ejemplo descrito en el texto
36
ácido 4-{4’-[(5-metil1,3-benzoxazol-2il)amino]-1,1’-bifenil-4il}-4-oxo-2-(2feniletil)butanoico 505,3 3,74 1 A mezclaracémica
37
ácido 2-({3’-fluoro-4’[(6-metoxi-1,3benzoxazol-2-il)amino]1,1’-bifenil-4il}carbonil)ciclopentano-carboxílico 475,2 3,9 2 B mezclaracémicatrans
38
ácido 2-({4’-[(6-cloro1,3-benzoxazol-2il)amino]-3’-fluoro-1,1’bifenil-4il}carbonil)ciclopentanocarboxílico 479, 3,77 2 B mezclaracémicatrans
39
ácido (1R,2R)-2-({3’fluoro-4’-[(6-fluoro-1,3benzoxazol-2-il)amino]1,1’-bifenil-4il}carbonil)ciclopentanocarboxílico 463,3 3,44 1 B R,R-trans(de laHPLCpreparativa quiral) 80
(continuación)
Nº de entrada
Estructura Nombre IUPAC CL-EM m/z(MH+) CL-EM tiempo de ret.(min) ProcedimientoCL-EM Víasintética quiralidady vía ee% Nº deejemplo descritoen el texto
40
ácido (1R,2R)-2-({3’-fluoro4’-[(5-fluoro-1,3-benzoxazol2-il)amino]-1,1’-bifenil-4il}carbonil)ciclopentanocarboxílico 436,3 3,42 1 B R,R-trans(de laHPLCpreparativa quiral) 82
41
ácido (1R,2R)-2-({3’-fluoro-4’[(6-metil-1,3-benzoxazol-2il)amino]-1,1’-bifenil-4il}carbonil)ciclopentanocarboxílico 459,3 3,57 1 B R,R-trans(delintermedio quiral) 80 15
42
ácido (1R,2R)-2-({3’-fluoro4’-[(5-metil-1,3-benzoxazol-2il)amino]-11’-bifenil-4il}carbonil)ciclopentanocarboxílico 459,3 3,54 1 A R,R-trans(delintermedio quiral) 94
(continuación)
Nº de entrada
Estructura Nombre IUPAC CL-EM m/z(MH+) CL-EM tiempo de ret.(min) ProcedimientoCL-EM Víasintética quiralidady vía ee% Nº deejemplo descrito en el texto
43
ácido (1R,2R)-2-[(3’-fluoro-4’{[5-(trifluorometil)-1,3benzoxazol-2-il]amino}-1,1’bifenil-4il)carbonil]ciclopentanocarboxílico 513,3 4,53 1 A R,R-trans(delintermedio quiral) 96
44
ácido 4-[4’-(1,3-benzotiazol2-ilamino)-1,1’-bifenil-4-il]2,2dimetil-4-oxobutanoico 431,2 3,40 1 B no quiral 1
45
ácido 4-{4’-[(6-cloro-1,3benzotiazol-2-il)amino]-1,1’bifenil-4-il}-2,2-dimetil-4oxobutanoico 465,2 3,76 1 B no quiral
(continuación)
Nº de entrada
Estructura Nombre IUPAC CL-EM m/z(MH+) CL-EM tiempo de ret.(min) ProcedimientoCL-EM Víasintética quiralidady vía ee% Nº deejemplo descrito en el texto
46
ácido 4-{4’-[(6-metoxi-1,3benzotiazol-2-il)amino]-1,1’bifenil-4-il}-2,2-dimetil-4oxobutanoico 461,2 3,40 1 B no quiral
47
ácido 2,2-dimetil-4-oxo-4-[4’(1,3-thiazol-2-ilamino)-1,1’bifenil-4-il]butanoico 381,4 2,53 1 B no quiral 3
48
ácido 4-[4’-(1,3-benzotiazol2-ilamino)-1,1’-bifenil-4-il]-2(2-metoxietil)-4-oxobutanoico 461,2 3,29 2 B mezclaracémica 6
(continuación)
Nº de entrada
Estructura Nombre IUPAC CL-EM m/z(MH+) CL-EM tiempo deret. (min) ProcedimientoCL-EM Víasintética quiralidady vía ee% Nº de ejemplo descrito en el texto
49
ácido 4-{4’-[(6-cloro-1,3benzotiazol-2-il)amino]1,1’-bifenil-4-il}-2-(2metoxietil)-4oxobutanoico 495,1 3,66 2 B mezclaracémica
50
ácido 4-{4’-[(6-metoxi1,3-benzotiazol-2il)amino]-1,1’-bifenil-4-il}2-(2-metoxietil)-4oxobutanoico 491,2 3,25 2 B mezclaracémica
51
ácido 2-({4’-[(6-cloro-1,3benzotiazol-2-il)amino]1,1’-bifenil-4il)carbonil)ciclobutanocarboxílico 463,1 3,69 1 B mezclaracémicatrans 19
52
ácido 2-({4’-[(6-cloro-1,3benzotiazol-2-il)amino]1,1’-bifenil-4il}carbonil)ciclopentanocarboxílico 477,4 3,81 1 B mezclaracémicatrans
(continuación)
Nº de entrada
Estructura Nombre IUPAC CL-EM m/z(MH+) CL-EM tiempo de ret.(min) ProcedimientoCL-EM Víasintética quiralidady vía ee% Nº de ejemplo descrito en el texto
53
ácido 4-{4’-[(5-metoxi-1,3benzotiazol-2-il)amino]-1,1’bifenil-4-il}-2,2-dimetil-4oxobutanoico 461,4 3,33 1 B no quiral
54
ácido 2,2-dimetil-4-{4’-[(6nitro-1,3-benzotiazol-2il)amino]-1,1’-bifenil-4-il}-4oxobutanoico 476,2 3,49 1 B no quiral
55
ácido 4-{4’-[(4-cloro-1,3benzotiazol-2-il)amino]-1,1’bifenil-4-il}-2,2-dimetil-4oxobutanoico 465,4 3,62 1 B no quiral
(continuación)
Nº de entrada
Estructura Nombre IUPAC CL-EM m/z(MH+) CL-EM tiempo deret. (min) ProcedimientoCL-EM Víasintética quiralidady vía ee% Nº de ejemplo descrito en el texto
56
ácido (1R,2R)-2-{[4’-(1,3benzotiazol-2-ilamino)-1,1’bifenil-4il]carbonil}ciclopentanocarboxílico 443,3 3,43 1 B R,R-trans(delintermedio quiral) 97
57
ácido 2-{[4’-(1,3-benzotiazol2-ilamino)-1,1’-bifenil-4il]carbonil}ciclopentanocarboxílico 443,4 3,48 1 B mezclaracémicatrans
58
ácido 4-{4’-[(6-cloro-1,3benzotiazol-2-il)amino]-1,1’bifenil-4-il}-4-oxo-2-(2feniletil)butanoico 541,3 4,07 1 B mezclaracémicatrans 4
59
ácido 2-(2-{4’-[(6-cloro-1,3benzotiazol-2-il)amino-1,1’bifenil-4-il}-2oxoetil)pentanoico 479,3 3,88 1 B mezclaracémicatrans 5
(continuación)
Nº de entrada
Estructura Nombre IUPAC CL-EM m/z(MH+) CL-EM tiempo de ret.(min) ProcedimientoCL-EM Víasintética quiralidady vía ee% Nº deejemplo descrito en el texto
60
ácido 2-({4’-[(5-metoxi-1,3benzotiazol-2-il)amino]-1,1’bifenil-4il}carbonil)ciclopentanocarboxílico 473,3 3,42 1 B mezclaracémicatrans
61
ácido 2-({4’-[(6-nitro-1,3benzotiazol-2-il)amino]-1,1’bifenil-4il}carbonil)ciclopentanocarboxílico 488,2 3,59 1 B mezclaracémicatrans
62
ácido 2-({4’-[(4-cloro-1,3benzotiazol-2-il)amino]-1,1’bifenil-4il}carbonil)ciclopentanocarboxílico 477,3 3,72 1 B mezclaracémicatrans
(continuación)
Nº de entrada
Estructura Nombre IUPAC CL-EM m/z(MH+) CL-EM tiempo de ret.(min) ProcedimientoCL-EM Víasintética quiralidady vía ee% Nº de ejemplo descrito en el texto
63
ácido 4-{4’-[(6-cloro-1,3benzotiazol-2-il)amino]1,1’-bifenil-4-il}-2-[2(dimetilamino)etil]-4oxobutanoico (sal trifluoroacetato) 508,1 2,66 1 B mezclaracémicatrans 7
64
ácido 2-[2(dimetilamino)etil]-4-{4’[(5-metoxi-1,3benzotiazol-2-il)amino]1,1’-bifenil-4-il}-4oxobutanoico (sal trifluoroacetato) 504,2 2,42 1 B mezclaracémica
65
ácido 2-[2(dimetilamino)etil]-4-{4’[(6-nitro-1,3-benzotiazol2-il)amino]-1,1’-bifenil-4il}-4-oxobutanoico (sal trifluoroacetato) 519,2 2,52 1 B mezclaracémica
(continuación)
Nº de entrada
Estructura Nombre IUPAC CL-EM m/z(MH+) CL-EM tiempo deret. (min) ProcedimientoCL-EM Víasintética quiralidady vía ee% Nº de ejemplo descrito en el texto
66
ácido 2-({4’-[(6-metoxi-1,3benzotiazol-2-il)amino]-1,1’bifenil-4il}carbonil)ciclopentanocarboxílico 473,3 3,41 1 B mezclaracémicatrans
67
ácido 2-({4’-[(6-metil-1,3benzotiazol-2-il)amino]-1,1’bifenil-4il}carbonil)ciclopentanocarboxílico 457,3 3,57 1 A mezclaracémicatrans 20
68
ácido 2-({4’-[(6-etoxi-1,3benzotiazol-2-il)amino]-1,1’bifenil-4il}carbonil)ciclopentanocarboxílico 487,4 3,64 1 B mezclaracémicatrans
69
ácido 2-({4’-[(6-fluoro-1,3benzotiazol-2-il)amino]-1,1’bifenil-4il}carbonil)ciclopentanocarboxílico 461,4 3,63 1 B mezclaracémicatrans
(continuación)
Nº de entrada
Estructura Nombre IUPAC CL-EM m/z(MH+) CL-EM tiempo de ret.(min) ProcedimientoCL-EM Víasintética quiralidady vía ee% Nº deejemplo descrito en el texto
70
ácido (1R,2R)-2-({4’-[(6cloro-1,3-benzotiazol-2il)amino]-1,1’-bifenil-4il}carbonil)ciclopentanocarboxílico 477,4 3,85 1 B R,R-trans(de laHPLCpreparativa quiral) 99
71
ácido (1S,2S)-2-({4’-[(6-cloro1,3-benzotiazol-2-il)amino]1,1’-bifenil-4il}carbonil)ciclopentanocarboxílico 477,4 3,85 1 B S,S-trans(de laHPLCpreparativa quiral) 92
72
ácido 2,2-dimetil-4-{4’-[(5nitro-1,3-thiazol-2-il)amino]1,1’-bifenil-4-il}-4oxobutanoico 426,2 3,14 1 B no quiral 9
(continuación)
Nº de entrada
Estructura Nombre IUPAC CL-EM m/z(MH+) CL-EM tiempo deret. (min) ProcedimientoCL-EM Víasintética quiralidady vía ee% Nº de ejemplo descrito en el texto
73
ácido 4-(4’-{[4-(4clorofenil)-1,3-thiazol-2il]amino}-1,1bifenil-4-il)2,2-dimetil-4oxobutanoico 491,2 3,83 1 B no quiral 10
74
ácido (1R,2R)-2-({4’-[(4,6difluoro-1,3-benzotiazol-2il)amino]-1,1’-bifenil-4il}carbonil)ciclopentanocarboxílico 479,2 3,64 1 B R,R-trans(de laHPLCpreparativa quiral) 99 23
75
ácido (1S,2S)-2-({4’-[(4,6difluoro1,3-benzotiazol-2il)aminol-1,1’-bifenil-4il}carbonil)ciclopentanocarboxílico 479,2 3,65 1 B S,S-trans(de laHPLCpreparativa quiral) 74 24
76
ácido 3-({4’-[(6-cloro-1,3benzotiazol-2-il)amino]1,1’-bifenil-4il}carbonil)ciclohexanocarboxílico 491,1 3,99 2 B mezclacisracémica 32
(continuación)
Nº deentrada
Estructura Nombre IUPAC CL-EM m/z(MH+) CL-EM tiempo deret. (min) ProcedimientoCL-EM Víasintética quiralidad yvía ee% Nº de ejemplo descrito en el texto
77
ácido 3-({4’-[(6-metoxi-1,3benzotiazol-2-il)amino]-1,1’bifenil-4il}carbonil)ciclohexanocarboxílico 487,2 3,11 2 B mezcla cis racémica
78
ácido 2-[(4’-{[6(trifluorometoxi)-1,3benzotiazol-2-il]amino}-1,1’bifenil-4il)carbonil]ciclopentanocarboxílico 527,3 3,87 1 B mezclaracémicatrans
79
ácido (1R,2R)-2-({4’-[(6fluoro-1,3-benzotiazol-2il)amino]-1,1’-bifenil-4il}carbonil)ciclopentanocarboxílico 461,1 3,63 1 B R,R-trans(de laHPLCpreparativa quiral) 99
80
ácido (1R,2R)-2-({4’-[(6-metil1,3-benzotiazol-2-1,3benzotiazol-2-il)amino]-1,1’bifenil-4il}carbonil)ciclopentanocarboxílico 457,4 3,57 1 B R,R-trans(de laHPLCpreparativa quiral) 99
(continuación)
Nº de entrada
Estructura Nombre IUPAC CL-EM m/z(MH+) CL-EM tiempo deret. (min) ProcedimientoCL-EM Víasintética quiralidad yvía ee% Nº deejemplo descritoen eltexto
81
ácido (1S,2S)-2-({4’-[(6fluoro-1,3-benzotiazol-2il)amino]-1,1’-bifenil-4il}carbonil)ciclopentanocarboxílico 461,3 3,55 1 B S,S-trans(de laHPLCpreparativa quiral) 99
82
ácido (1S,2S)-2-({4’-[(6-metil1,3-benzotiazol-2-il)amino]1,1’-bifenil-4il}carbonil)ciclopentanocarboxílico 457,4 3,57 1 B S,S-trans(de laHPLCpreparativa quiral) 99
83
ácido 2-({4’-[(4,6-difluoro-1,3benzotiazol-2-il)amino]-1,1’bifenil-4il}carbonil)ciclopentanocarboxílico 479,3 4,12 1 B mezclaracémicatrans 22
(continuación)
Nº de entrada
Estructura Nombre IUPAC CL-EM m/z(MH+) CL-EM tiempo deret. (min) ProcedimientoCL-EM Víasintética quiralidad yvía ee% Nº de ejemplo descritoen eltexto
84
ácido 2-({4’-[(4-metil-1,3benzotiazol-2-il)amino]-1,1’bifenil-4il}carbonil)ciclopentanocarboxílico 457,3 3,71 1 B mezclaracémicatrans
85
ácido 2-({4’-[(5-fluoro-1,3benzotiazol-2-il)amino]-1,1’bifenil-4il}carbonil)ciclopentanocarboxílico 461,3 3,56 1 B mezclaracémicatrans 16
86
ácido 2-[(4’-{[6(trifluorometil)-1,3benzotiazol-2-il]amino}-1,1’bifenil-4il)carbonil]ciclopentanocarboxílico 511,3 4,27 1 B mezclaracémicatrans 17
(continuación)
Nº de entrada
Estructura Nombre IUPAC CL-EM m/z(MH+) CL-EM tiempo deret. (min) ProcedimientoCL-EM Víasintética quiralidad yvía ee% Nº de ejemplo descritoen eltexto
87
ácido 2-({4’-[(5-cloro-1,3benzotiazol-2-il)amino]-1,1’bifenil-4il}carbonil)ciclopentanocarboxílico 477,2 3,78 1 B mezclaracémicatrans
88
ácido 2-({4’-[(5,7-dimetil-1,3benzotiazol-2-il)amino]-1,1’bifenil-4il}carbonil)ciclopentanocarboxílico 471,3 3,70 1 B mezclaracémicatrans
89
ácido 2-[(4’-{[6-(metilsulfonil)1,3-benzotiazol-2-il]amino}1,1’-bifenil-4il)carbonil]ciclopentanocarboxílico 521,2 3,60 1 B mezclaracémicatrans
(continuación)
Nº de entrada
Estructura Nombre IUPAC CL-EM m/z(MH+) CL-EM tiempo deret. (min) ProcedimientoCL-EM Víasintética quiralidad yvía ee% Nº de ejemplo descritoen eltexto
90
ácido 2-({4’-[(5,6-dimetil-1,3benzotiazol-2-il)amino]-1,1’bifenil-4il}carbonil)ciclopentanocarboxílico 471,3 3,65 1 B mezclaracémicatrans
91
ácido 4-{4’-[(6-etoxi-1,3benzotiazol-2-il)amino]-1,1’bifenil-4-il}-2,2-dimetil-4oxobutanoico 475,2 3,47 1 B no quiral
92
ácido 4-{4’-[(6-fluoro-1,3benzotiazol-2-il)amino]-1,1’bifenil-4-il}-2,2-dimetil-4oxobutanoico 449,2 3,46 1 B no quiral
(continuación)
Nº de entrada
Estructura Nombre IUPAC CL-EM m/z(MH+) CL-EM tiempo deret. (min) ProcedimientoCL-EM Víasintética quiralidad yvía ee% Nº de ejemplo descritoen eltexto
93
ácido 2-({4’-[(5,7-difluoro-1,3benzotiazol-2-il)amino]-1,1’bifenil-4il}carbonil)ciclopentanocarboxílico 479,2 3,75 1 B mezclaracémicatrans 28
94
ácido 2-({4’-[(6-cloro-1,3benzotiazol-2-il)amino]-1,1’bifenil-4il}carbonil)ciclopropanocarboxílico 449,2 3,70 1 B mezclaracémicatrans
95
ácido (1R,2R)-2-[(4’-{[5(trifluorometil)-1,3benzotiazol-2-il]amino}-1,1’bifenil4il)carbonil]ciclopentanocarboxílico 511,2 3,82 1 A R,R-trans(delintermedio quiral) 90
(continuación)
Nº de entrada
Estructura Nombre IUPAC CL-EM m/z(MH+) CL-EM tiempo deret. (min) ProcedimientoCL-EM Víasintética quiralidad yvía ee% Nº de ejemplo descritoen eltexto
96
ácido 2-{[4’-(1,3-benzotiazol2-ilamino)-1,1’-bifenil-4il]carbonil}ciclopropanocarboxílico 415,2 3,21 1 B mezclaracémicatrans
97
ácido 2-({4’-[(6-cloro-1,3benzotiazol-2-il)amino]-1,1’bifenil-4il}carbonil)ciclohexanocarboxílico 491,2 3,90 1 B mezclaracémicatrans
98
ácido 2-({4’-[(4-metil-1,3benzotiazol-2-il)amino]-1,1’bifenil-4il}carbonil)ciclopropanocarboxílico 429,2 3,49 1 B mezclaracémicatrans
(continuación)
Nº de entrada
Estructura Nombre IUPAC CL-EM m/z(MH+) CL-EM tiempo deret. (min) ProcedimientoCL-EM Víasintética quiralidad yvía ee% Nº de ejemplo descritoen eltexto
99
ácido 2-({4’-[(6-metoxi-1,3benzotiazol-2-il)amino]-1,1’bifenil-4il}carbonil)ciclopropanocarboxílico 445,2 3,17 1 B mezclaracémicatrans
100
ácido 2-({4’-[(5,7-difluoro-1,3benzotiazol-2-il)amino]-1,1’bifenil-4il}carbonil)ciclopropanocarboxílico 451,1 3,53 1 B mezclaracémicatrans
101
ácido 2-({4’-[(4,6-difluoro-1,3benzotiazol-2-il)amino]-1,1’bifenil-4il}carbonil)ciclopropanocarboxílico 451,1 3,41 1 B mezclaracémicatrans
(continuación)
Nº de entrada
Estructura Nombre IUPAC CL-EM m/z(MH+) CL-EM tiempo deret. (min) ProcedimientoCL-EM Víasintética quiralidad yvía ee% Nº de ejemplo descritoen eltexto
102
ácido 2-{[4’-(1,3-benzotiazol2-ilamino)-1,1’-bifenil-4il]carbonil}ciclobutanocarboxílico 429,1 3,27 1 B mezclaracémicatrans
103
ácido 2-({4’-[(6-metoxi-1,3benzotiazol-2-il)amino]-1,1’bifenil-4il}carbonil)ciclobutanocarboxílico 459,2 3,42 1 B mezclaracémicatrans
104
ácido 2-({4’-[(4-metil-1,3benzotiazol-2-il)amino]-1,1’bifenil-4il}carbonil)ciclobutanocarboxílico 443,2 3,73 1 B mezclaracémicatrans
(continuación)
Nº de entrada
Estructura Nombre IUPAC CL-EM m/z(MH+) CL-EM tiempo deret. (min) ProcedimientoCL-EM Víasintética quiralidad yvía ee% Nº de ejemplo descritoen eltexto
105
ácido (1R,2R)-2-({4’-[(6isopropil1,3-benzotiazol-2il)amino]-1,1’-bifenil-4il}carbonil)ciclopentanocarboxílico 485,3 4,31 1 A R,R-trans(delintermedio quiral) 90
106
ácido 2-({4’-[(6-cloro-1,3benzotiazol-2-il)amino]3’fluoro-1,1’-bifenil-4il}carbonil)ciclopentanocarboxílico 495,1 3,91 2 B mezclaracémicatrans
107
ácido 2-({3’-fluoro-4’-[(6metoxi-1,3-benzotiazol-2il)amino]-1,1’-bifenil-4il}carbonil)ciclopentanocarboxílico 491,1 3,77 2 B mezclaracémicatrans
(continuación)
Nº de entrada
Estructura Nombre IUPAC CL-EM m/z(MH+) CL-EM tiempo deret. (min) ProcedimientoCL-EM Víasintética quiralidady vía ee% Nº de ejemplo descritoen eltexto
108
ácido (1R,2R)-2-({4’-[(6cloro-1,3-benzotiazol-2il)amino]-3’-fluoro-1,1’-bifenil4il}carbonil)ciclopentanocarboxílico 495,3 4,01 1 A R,R-trans(delintermedio quiral) > 99 18
109
ácido (1R,2R)-2-({3’-fluoro-4’[(6metoxi-1,3-benzotiazol-2il)amino]-1,1’-bifenil-4il}carbonil)ciclopentanocarboxílico 491,3 3,56 1 B R,R-trans(delintermedio quiral) 89 8
110
ácido 2-{[4’-(1,3-benzotiazol2-ilamino)-3’-fluoro-1,1’bifenil-4il]carbonil}ciclopentanocarboxílico 461,4 3,60 1 B mezclaracémicatrans
(continuación)
Nº de entrada
Estructura Nombre IUPAC CL-EM m/z(MH+) CL-EM tiempo deret. (min) ProcedimientoCL-EM Víasintética quiralidady vía ee% Nº deejemplo descritoen eltexto
111
ácido (1R,2R)-2-({4’-[(4,6difluoro-1,3-benzotiazol-2il)amino]-3’-fluoro-1,1’-bifenil4il}carbonil)ciclopentanocarboxílico 497,2 3,71 1 B R,R-trans(de laHPLCpreparativa quiral) > 99
112
ácido (1S,2S)-2-({4’-[(4,6difluoro1,3-benzotiazol-2il)amino]-3’-fluoro-1,1’-bifenil4il}carbonil)ciclopentanocarboxílico 497,2 3,71 1 B S,S-trans(de laHPLCpreparativa quiral) 95
113
ácido (1R,2R)-2-[(3’-fluoro4’-{[6-(trifluorometil)-1,3benzotiazol-2-il]amino}-1,1’bifenil-4il)carbonil]ciclopentanocarboxílico 529,3 4,33 1 B R,R-trans(delintermedio quiral) 97
(continuación)
Nº de entrada
Estructura Nombre IUPAC CL-EM m/z(MH+) CL-EM tiempo deret. (min) ProcedimientoCL-EM Víasintética quiralidad yvía ee% Nº de ejemplo descritoen eltexto
114
ácido (1R,2R)-2-({3’-fluoro-4’[(5-fluoro-1,3-benzotiazol-2il)amino]-1,1’-bifenil-4il}carbonil)ciclopentanocarboxílico 479,3 4,10 1 B R,R-trans(delintermedio quiral) 90
115
ácido (1R,2R)-2-({3’-fluoro-4’[(4metil-1,3-benzotiazol-2il)amino]-11’-bifenil-4il}carbonil)ciclopentanocarboxílico 475,3 3,97 1 A R,R-trans(delintermedio quiral) 83 21
116
ácido (1R,2R)-2-({4’-[(5cloro-1,3-benzotiazol-2il)amino]-3’-fluoro-1,1’-bifenil4il}carbonil)ciclopentanocarboxílico 495,2 3,85 1 B R,R-trans(delintermedio quiral) 96
(continuación)
Nº de entrada
Estructura Nombre IUPAC CL-EM m/z(MH+) CL-EM tiempo deret. (min) ProcedimientoCL-EM Víasintética quiralidad yvía ee% Nº de ejemplo descritoen eltexto
117
ácido (1R,2R)-2-({3’-fluoro-4’[(6fluoro-1,3-benzotiazol-2il)amino]-1,1’-bifenil-4il}carbonil)ciclopentanocarboxílico 479,3 3,64 1 A R,R-trans(delintermedio quiral) 96 26
118
ácido (1R,2R)-2-({3’-fluoro-4’[(6-metil-1,3-benzothlazol-2il)amino]-1,1’-bifenil-4il}carbonil)ciclopentanocarboxílico 475,3 3,71 1 B R,R-trans(de laHPLCpreparativaquiral) 90
119
ácido (1R,2R)-2-({4’-[(5,7dimetil-1,3-benzotiazol-2il)amino]-3’-fluoro-1,1’-bifenil4il}carbonil)ciclopentanocarboxílico 489,3 3,85 1 A R,R-trans(delintermedio quiral) 66
(continuación)
Nº de entrada
Estructura Nombre IUPAC CL-EM m/z(MH+) CL-EM tiempo deret. (min) ProcedimientoCL-EM Víasintética quiralidad yvía ee% Nº de ejemplo descritoen eltexto
120
ácido (1R,2R)-2-({4’-[(5,7difluoro-1,3-benzotiazol-2il)amino]-3’-fluoro-1,1’-bifenil4il}carbonil)ciclopentanocarboxílico 497,2 3,84 1 A R,R-trans(delintermedio quiral) 80
121
ácido (1R,2R)-2-[(3’-fluoro4’-{[5-(trifluorometil)-1,3benzotiazol-2-il]amino}-1,1’bifenil-4il)carbonil]ciclopentanocarboxílico 529,1 3,90 1 A R,R-trans(delintermedio quiral) 90
122
ácido (1R,2R)-2-[(3’-fluoro-4’{[6-(trifluorometoxi)-1,3benzotiazol-2-il]amino}-1,1’bifenil-4il)carbonilciclopentanocarboxílico 545,3 3,93 1 A R,R-trans(delintermedio quiral) 95 25
(continuación)
Nº de entrada
Estructura Nombre IUPAC CL-EM m/z(MH+) CL-EM tiempo deret. (min) ProcedimientoCL-EM Víasintética quiralidad yvía ee% Nº de ejemplo descritoen eltexto
123
ácido 2-({3’-fluoro-4’-[(6metoxi-1,3-benzotiazol-2il)amino]-1,1’-bifenil-4il}carbonil)ciclobutanocarboxílico 477,2 3,54 1 A mezclaracémicatrans
124
ácido 2-{[4’-(1,3-benzotiazol2-ilamino)-3’-fluoro-1,1’bifenil-4il]carbonil}ciclobutanocarboxílico 447,1 3,56 1 A mezclaracémicatrans
125
ácido 2-{[4’-(1,3-benzotiazol2-ilamino)-3’-fluoro-1,1’bifenil-4il]carbonil}ciclopropanocarboxílico 433,2 3,31 1 A mezclaracémicatrans
(continuación)
Nº de entrada
Estructura Nombre IUPAC CL-EM m/z(MH+) CL-EM tiempo deret. (min) ProcedimientoCL-EM Víasintética quiralidad yvía ee% Nº de ejemplo descritoen eltexto
126
ácido 2-({3’-fluoro-4’-[(6metoxi-1,3-benzotiazol-2il)amino]-1,1’-bifenil-4il}carbonil)ciclopropanocarboxílico 463,2 3,47 1 A mezclaracémicatrans
127
ácido (1R,2R)-2-({3’-fluoro-4’[(6-isopropil-1,3-benzotiazol2-il)amino]-1,1’-bifenil-4il}carbonil)ciclopentanocarboxílico 503,3 4,46 1 A R,R-trans(delintermedio quiral) 90
128
ácido 2-({3’-fluoro-4’-[(6fluoro-1,3-benzotiazol-2il)amino]-1,1’-bifenil-4il}carbonil)ciclopentanocarboxílico 479,3 3,65 1 B mezclaracémicatrans
(continuación)
Nº de entrada
Estructura Nombre IUPAC CL-EM m/z(MH+) CL-EM tiempo deret. (min) ProcedimientoCL-EM Víasintética quiralidad yvía ee% Nº de ejemplo descritoen eltexto
129
ácido 2-[(3’-fluoro-4’-{[6(trifluorometil)-1,3benzotiazol-2-il]amino}-1,1’bifenil-4il)carbonil]ciclopentanocarboxílico 529,3 3,89 1 A mezclaracémicatrans
130
ácido 4-{4’-[(6-cloro-1,3benzotiazol-2-il)amino]3’fluoro-1,1’-bifenil-4-il}-4oxo-2-(2-feniletil)butanoico 559,2 4,13 1 A mezclaracémica
131
ácido (1R,2R)-2-[{3’-fluoro-4’[(6-fluoro-1,3-benzotiazol-2il)amino]-bifenil-4-il)(hidroxi)metil]-ciclopentanocarboxílico 481,3 dosisómeros:3,33 y3,46 1 N/D R,R-transciclo-pentilo (delintermedio quiral)
Utilizando los procedimientos descritos anteriormente y seleccionando los materiales de partida adecuados, pueden prepararse otros compuestos de la invención y se ilustran a continuación en la Tabla 2.
Tabla 2
Nº de entrada
Estructura
132
133
134
135
136
137
(continuación)
Nº de entrada
Estructura
138
139
140
141
142
143
(continuación)
Nº de entrada
Estructura
144
145
146
147
148
(continuación)
Nº de entrada
Estructura
149
150
151
152
153
154
(continuación)
Nº de entrada
Estructura
155
156
157
158
159
(continuación)
Nº de entrada
Estructura
160
161
162
163
164
(continuación)
Nº de entrada
Estructura
165
166
167
168
169
170
(continuación)
Nº de entrada
Estructura
171
172
173
174
175
(continuación)
Nº de entrada
Estructura
176
177
178
179
180
181
(continuación)
Nº de entrada
Estructura
182
183
184
185
186
(continuación)
Nº de entrada
Estructura
187
188
189
190
191
192
(continuación)
Nº de entrada
Estructura
193
194
195
196
197
(continuación)
Nº de entrada
Estructura
198
199
200
201
202
(continuación)
Nº de entrada
Estructura
203
204
205
206
207
(continuación)
Nº de entrada
Estructura
208
209
210
211
212
(continuación)
Nº de entrada
Estructura
213
214
215
Procedimientos de uso
Como se utilizan en el presente documento, a continuación se definen diversos términos.
5 Cuando se introducen elementos de la presente invención o sus formas de realización de preferencia, los artículos “un/una”, “el/la” y los adjetivos “dicho/dicha” pretenden significar que hay uno o más de los elementos. Los términos “comprende”, “incluye” y “tiene” pretenden ser inclusivos y significan que puede haber otros elementos además de los elementos listados.
El término “sujeto”, tal como se utiliza en el presente documento, incluye mamíferos (por ejemplo, seres humanos y 10 animales).
El término “tratamiento” incluye cualquier proceso, acción, aplicación, terapia o similares, en los que a un sujeto, incluyendo un ser humano, se le proporciona ayuda médica con el objeto de mejorar la afección del sujeto, de modo directo o indirecto, o frenar el avance de un trastorno o afección en el sujeto.
La expresión “terapia de combinación” o “coterapia” significa la administración de dos o más agentes terapéuticos
15 para tratar una afección y/o trastorno. Tal administración incluye la coadministración de dos o más agentes terapéuticos de una manera sustancialmente simultánea, tal como en una única cápsula que tenga una proporción fija de ingredientes activos o en múltiples cápsulas separadas para cada agente inhibidor. Además, tal administración incluye el uso de cada tipo de agente terapéutico de una manera secuencial.
La expresión “terapéuticamente eficaz” significa la cantidad de cada agente administrado que logre el objetivo de
20 una mejora en gravedad de un trastorno o afección de obesidad, mientras que se evitan o minimizan los efectos secundarios adversos asociados con el tratamiento terapéutico administrado.
La expresión “farmacéuticamente aceptable” significa que el presente elemento es apropiado para su uso en un producto farmacéutico.
Se espera que los compuestos de Fórmula (I), Fórmula (Ia) y Fórmula (Ib) de la presente invención sean valiosos como agentes terapéuticos.
La presente invención también se refiere al uso de los compuestos de la presente invención para el tratamiento de enfermedades relacionadas con la obesidad que incluyen dislipidemia asociada y otras complicaciones relacionas con la obesidad y el sobrepeso tales como, por ejemplo, cálculos biliares de colesterol, enfermedad de la vesícula biliar, gota, anomalías menstruales, infertilidad, ovarios poliquísticos, osteoartrisis y apnea del sueño, así como para una serie de otros usos farmacéuticos asociados con ello, tales como la regulación del apetito y de la ingesta de alimentos, dislipidemia, hipertrigliceridemia, síndrome X, diabetes tipo 2 (diabetes no dependiente de insulina), enfermedades ateroscleróticas, tales como insuficiencia cardiaca, hiperlipidemia, hipercolesterolemia, bajos niveles de HDL, hipertensión, enfermedad cardiovascular (que incluye aterosclerosis, enfermedad cardiaca coronaria, arteriopatía coronaria e hipertensión), enfermedad cerebrovascular, tal como ictus, y enfermedad de vasos periféricos. Los compuestos de la presente invención también pueden ser útiles para fabricar un medicamento para tratar trastornos fisiológicos relacionados, por ejemplo, con la regulación de la sensibilidad a la insulina, la respuesta inflamatoria, los triglicéridos plasmáticos, los niveles de HDL, LDL y colesterol y similares.
Los compuestos de Fórmula (I), Fórmula (Ia) o Fórmula (lb) pueden administrarse por sí solos o en combinación con uno o más agentes terapéuticos adicionales. La terapia de combinación incluye la administración de una única formulación de dosificación farmacéutica que contiene un compuesto de Fórmula (I), Fórmula (Ia) o Fórmula (lb) y uno o más agentes terapéuticos adicionales, así como la administración del compuesto de Fórmula (I), Fórmula (Ia)
o Fórmula (lb) y cada agente terapéutico adicional en su propia formulación de dosificación farmacéutica separada. Por ejemplo, un compuesto de Fórmula (I), Fórmula (Ia) o Fórmula (lb) y un agente terapéutico pueden administrarse al paciente juntos en una única composición de dosificación oral, tal como un comprimido o una cápsula, o cada agente puede administrarse en formulaciones de dosificación oral separadas.
Cuando se utilizan formulaciones de dosificación separadas, un compuesto de Fórmula (I), Fórmula (Ia) o Fórmula (lb) y uno o más agentes terapéuticos adicionales pueden administrarse fundamentalmente al mismo tiempo (por ejemplo, simultáneamente) o por separado en momentos escalonados en el tiempo (por ejemplo, secuencialmente) al paciente juntos en una única composición de dosificación oral, tal como un comprimido o una cápsula, o cada agente puede administrarse en formulaciones de dosificación oral separadas.
Cuando se utilizan formulaciones de dosificación separadas, un compuesto de Fórmula (I), Fórmula (Ia) o Fórmula (lb) y uno o más agentes terapéuticos adicionales pueden administrarse fundamentalmente al mismo tiempo (por ejemplo, simultáneamente) o por separado en momentos escalonados en el tiempo (por ejemplo, secuencialmente).
Por ejemplo, los compuestos de Fórmula (I), Fórmula (Ia) o Fórmula (lb) pueden utilizarse en combinación con otros tratamientos y fármacos útiles para el tratamiento de la obesidad. Por ejemplo, los fármacos antiobesidad incluyen agonistas del receptor ȕ-3, tales como CL316.243; antagonistas de CB-1; inhibidores del neuropéptido Y5; supresores del apetito, tal como, por ejemplo, sibutramina (Meridia); e inhibidores de lipasa, tales como, por ejemplo, orlistat (Xenical). Los compuestos de la presente invención también pueden administrarse en combinación con un compuesto fármaco que module la digestión y/o el metabolismo, tales como fármacos que modulan la termogénesis, la lipolisis, la motilidad del intestino, la absorción de grasas y la saciedad.
Además, los compuestos de Fórmula (I), Fórmula (Ia) o Fórmula (lb) pueden administrarse en combinación con uno
o más de los siguientes agentes para el tratamiento de la diabetes o de trastornos relacionados con la diabetes, incluyendo ligandos de PPAR (agonistas, antagonistas), secretagogos de la insulina, por ejemplo, fármacos de sulfonilurea y secretatogogos que no son sulfonilureas, inhibidores de Į-glucosidasa, sensibilizantes de la insulina, compuestos que disminuyen la liberación de glucosa hepática, e insulina y derivados de la insulina. Tales terapias pueden administrarse antes, al mismo tiempo o después de la administración de los compuestos de la invención. La insulina y los derivados de la insulina incluyen formulaciones y formas de actuación larga y corta de la insulina. Los ligandos de PPAR pueden incluir agonistas y/o antagonistas de cualquiera de los receptores PPAR o sus combinaciones. Por ejemplo, los ligandos de PPAR pueden incluir ligandos de PPAR-Į, PPAR-Ȗ, PPAR-į o cualquier combinación de dos o tres de los receptores de PPAR. Los ligandos de PPAR incluyen, por ejemplo, rosiglitazona, troglitazona y pioglitazona. Los fármacos de sulfonilurea incluyen, por ejemplo, gliburida, glimepirida, clorpropamida, tolbutamida y glipizida. Los inhibidores de Į-glucosidasa que pueden ser útiles para tratar la diabetes cuando se administran con un compuesto de la invención incluyen acarbosa, miglitol y voglibosa. Los sensibilizantes de la insulina que pueden ser útiles para tratar la diabetes incluyen agonistas de PPAR-Ȗ, tales como las glitazonas (por ejemplo, troglitazona, pioglitazona, englitazona, MCC-555, rosiglitazona, y similares) y otros compuestos de tiazolidindiona y no tiazolidindiona; biguanidas, tales como metformina y fenformina; inhibidores de la proteína tirosina fosfatasa-1B (PTP-1B); inhibidores de la dipeptidil peptidasa IV (DPP-IV), e inhibidores de 11beta-HSD. Los compuestos que disminuyen la liberación de glucosa hepática que pueden ser útiles para tratar la diabetes cuando se administran con un compuesto de la invención incluyen antagonistas del glucagón y metformina, tales como Glucofago y Glucofago XR. Los secretagogos de la insulina que pueden ser útiles para tratar la diabetes cuando se administran con un compuesto de la invención incluyen fármacos de sulfonilurea y no sulfonilurea: GLP-1, GIP,
PACAP, secretina, y sus derivados; nateglinida, meglitinida, repaglinida, glibenclamida, glimepirida, clorpropamida, glipizida. GLP-1 incluye derivados de GLP-1 con semividas más largas que GLP-1 nativo, tales como, por ejemplo, GLP-1 derivado con ácidos grasos, y exendina.
Los compuestos de la invención también pueden utilizarse en procedimientos de la invención en combinación con fármacos que se utilizan habitualmente para tratar trastornos lipídicos en pacientes. Tales fármacos incluyen, pero no se limitan a inhibidores de la HMG-CoA reductasa, ácido nicotínico, compuestos que disminuyen los ácidos grasos (por ejemplo, acipimox); fármacos que disminuyen los lípidos (por ejemplo, ésteres de estanol, glicósidos de esterol, tales como tiquesida, y azetidinonas, tales como ezetimiba), inhibidores de ACAT (tales como avasimiba), secuestrantes de ácidos biliares, inhibidores de la recaptación de ácidos biliares, inhibidores del transporte de triglicéridos microsómicos, y derivados del ácido fíbrico. Los inhibidores de la HMG-CoA reductasa incluyen, por ejemplo, lovastatina, simvastatina, pravastatina, fluvastatina, atorvastatina, rivastatina, itavastatin, cerivastatina, y ZD-4522. Los derivados del ácido fíbrico incluyen, por ejemplo, clofibrato, fenofibrato, bezafibrato, ciprofibrato, beclofibrato, etofibrato y gemfibrozil. Los secuestrantes incluyen, por ejemplo, colestiramina, colestipol, y derivados de dialquilaminoalquilo de un dextrano reticulado.
Los compuestos de la invención también pueden utilizarse en combinación con fármacos antihipertensores, tales como, por ejemplo, ȕ-bloqueadores e inhibidores de ACE. Los ejemplos de otros agentes antihipertensores para su uso en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen bloqueadores del canal de calcio (de tipo L y de tipo T; por ejemplo, diltiazem, verapamilo, nifedipina, amlodipina y mobefradilo), diuréticos (por ejemplo, clorotiazida, hidroclorotiazida, flumetiazida, hidroflumetiazida, bendroflumetiazida, metilclorotiazida, triclorometiazida, politiazida, benztiazida, ácido etacrínico, tricrinafeno, clortalidona, furosemida, musolimina, bumetanida, triamtreneno, amilorida, espironolactona), inhibidores de renina, inhibidores de ACE (por ejemplo, captoprilo, zofenoprilo, fosinoprilo, enalaprilo, ceranoprilo, cilazoprilo, delaprilo, pentoprilo, quinaprilo, ramiprilo, lisinoprilo), antagonistas del receptor AT-1 (por ejemplo, losartano, irbesartano, valsartano), antagonistas del receptor ET (por ejemplo, sitaxsentano, atrsentano), inhibidores de la endopeptidasa neutra (NEP), inhibidores de la vasopepsidasa (inhibidores de NEP-ACE duales) (por ejemplo, omapatrilat y gemopatrilat), y nitratos.
Los compuestos de Fórmula (I), Fórmula (Ia) y Fórmula (lb) también pueden utilizarse en la forma de base libre o en composiciones, así como en investigación y diagnóstico o como patrones de referencia analíticos y similares, que son muy conocidos en la técnica. Por tanto, la presente invención incluye composiciones que están formadas por un vehículo inerte y una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula (I), Fórmula (Ia) o Fórmula (lb) o su sal o éster. Un vehículo inerte es cualquier material que no interacciona con el compuesto que está portando y que presta soporte, un medio de transporte, masa, un material que puede trazarse y similares, al compuesto que se está portando. Una cantidad eficaz del compuesto es la cantidad que produce un resultado o que ejerce una influencia sobre el procedimiento particular que se está realizando.
Se prevé que las formas de profármacos de los compuestos de la presente invención serán útiles en ciertas circunstancias, y también se pretende que dichos compuestos se encuentren dentro del alcance de la invención. Las formas de profármacos pueden tener ventajas frente a los compuestos de origen ejemplificados en la presente invención, porque pueden absorberse mejor, distribuirse mejor, pueden penetrar con más facilidad en el sistema nervioso central, se metabolizan o eliminan con más lentitud, etc. Las formas de profármacos también pueden tener ventajas de formulación en términos de cristalinidad o solubilidad acuosa. Por ejemplo, los compuestos de la invención que tengan uno o más grupos hidroxilo pueden convertirse en ésteres o carbonatos que porten uno o más grupos carboxilo, hidroxilo o amino, que se hidrolicen a valores de pH fisiológico, o que sean escindidos por lipasas
o esterasas endógenas in vivo (véanse, por ejemplo, las patentes de EEUU Nº 4.942.184; 4.960.790; 5.817.840 y 5.824.701, todas las cuales se incorporan en la presente memoria por referencia en su totalidad y sus referencias).
Composiciones farmacéuticas
Basándose en los pruebas anteriores u otros ensayos muy conocidos utilizados para determinar la eficacia en el tratamiento de los trastornos identificados anteriormente en mamíferos, y comparando estos resultados con los resultados de medicamentos conocidos que se utilizan para tratar estas afecciones, puede determinarse con facilidad la dosificación eficaz de los compuestos de la presente invención para el tratamiento de cada indicación deseada. La cantidad de ingrediente activo a administrar para el tratamiento de uno de estos afecciones puede variar en gran medida, según consideraciones tales como el compuesto y la unidad de dosificación concretos que se utilicen, la vía de administración, el periodo de tratamiento, la edad y el sexo del paciente tratado, y la naturaleza y el grado de la afección tratada.
La cantidad total de ingrediente activo a administrar puede variar en general desde aproximadamente 0,001 mg/kg hasta aproximadamente 200 mg/kg y de preferencia desde aproximadamente 0,01 mg/kg hasta aproximadamente 200 mg/kg de peso corporal por día. Una dosificación unitaria puede contener, desde aproximadamente 0,05 mg hasta aproximadamente 1500 mg del ingrediente activo, y puede administrarse una o más veces al día. La dosificación diaria para la administración mediante inyección, incluyendo inyecciones intravenosas, intramusculares, subcutáneas y parenterales, y en el uso de técnicas de infusión puede ser desde aproximadamente 0,01 hasta aproximadamente 200 mg/kg de peso corporal por día. El régimen de dosificación rectal diario puede ser desde 0,01
hasta 200 mg/kg de peso corporal total. La concentración transdérmica puede ser la requerida para mantener una dosis diaria desde 0,01 hasta 200 mg/kg.
Por supuesto, el régimen de dosificación inicial y continuado específico para cada paciente puede variar según la naturaleza y gravedad de la afección, según lo determine el médico encargado, la actividad del compuesto específico utilizado, la edad del paciente, la dieta del paciente, el momento de la administración, la vía de administración, la tasa de excreción del fármaco, las combinaciones de fármacos y similares. El modo de tratamiento deseado y la cantidad de dosis de un compuesto de la presente invención o su sal farmacéuticamente aceptable pueden ser determinados por los expertos en la técnica utilizando pruebas de tratamiento convencionales.
Los compuestos de la presente invención pueden utilizarse para lograr el efecto farmacológico deseado mediante la administración a un sujeto que lo necesite de una composición farmacéutica formulada de modo apropiado. Un sujeto, por ejemplo, puede ser un mamífero, incluyendo un ser humano, que necesite tratamiento para una afección
o enfermedad particular. Por tanto, la presente invención incluye composiciones farmacéuticas que están comprendidas por un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto identificado mediante los procedimientos descritos en la presente invención, o su sal o éster farmacéuticamente aceptable. Un vehículo farmacéuticamente aceptable es cualquier vehículo que sea relativamente no tóxico e inocuo para un paciente a concentraciones consecuentes con la actividad eficaz del ingrediente activo, de modo que cualquier efecto secundario atribuible al vehículo no vicie los efectos beneficiosos del ingrediente activo. Una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto es la cantidad que produce un resultado o ejerce una influencia en la afección concreta que se esté tratando. Los compuestos identificados mediante los procedimientos descritos en el presente documento pueden administrarse con un vehículo farmacéuticamente aceptable utilizando cualquier forma farmacéutica unitaria convencional eficaz incluyendo, por ejemplo, preparaciones de liberación inmediata y retardada, por vía oral, parenteral, tópica o similares.
Para la administración oral, los compuestos pueden formularse en preparaciones sólidas o líquidas tales como, por ejemplo, cápsulas, píldoras, comprimidos, trociscos, pastillas, fundidos, polvos, disoluciones, suspensiones o emulsiones, y pueden prepararse según procedimientos conocidos en la técnica para la fabricación de composiciones farmacéuticas. Las formas farmacéuticas unitaria sólidas pueden ser una cápsula que puede ser del tipo de gelatina con cubierta de laca dura o blanda normales que contenga, por ejemplo, tensioactivos, lubricantes y cargas inertes, tales como lactosa, sacarosa, fosfato de calcio y almidón de maíz.
En otra forma de realización, los compuestos de la presente invención pueden formarse en comprimidos con bases de comprimidos convencionales, tales como lactosa, sacarosa y almidón de maíz, en combinación con ligantes, tales como goma arábiga, almidón de maíz o gelatina; agentes disgregantes destinados a ayudar a la degradación y la disolución del comprimido tras su administración, tales como almidón de patata, ácido algínico, almidón de maíz, y goma de guar; lubricantes destinados a mejorar el flujo de la granulación del comprimido y a evitar la adhesión del material del comprimido a las superficies de los troqueles y perforadores para comprimidos, por ejemplo, talco, ácido esteárico, o estearato de magnesio, calcio o cinc; colorantes; agentes colorantes; y agentes aromatizantes destinados a potenciar las cualidades estéticas de los comprimidos y hacerlos que sean más aceptables para el paciente. Los excipientes adecuados para uso en las formas farmacéuticas líquidas orales incluyen diluyentes, tales como agua y alcoholes, por ejemplo etanol, alcohol bencílico, y alcoholes de polietileno, con o sin la adición de un tensioactivo farmacéuticamente aceptable, agente de suspensión, o agente emulsivo. Pueden estar presentes otros materiales como revestimientos o para modificar de otra manera la forma física de la unidad de dosificación. Por ejemplo, los comprimidos, las píldoras, o las cápsulas pueden estar revestidos con laca, azúcar o ambos.
Los polvos y gránulos dispersables son adecuados para la preparación de una suspensión acuosa. Proporcionan el ingrediente activo mezclado con un agente dispersante o humectante, un agente de suspensión, y uno o más conservantes. Los agentes dispersantes o humectantes y los agentes de suspensión adecuados se ejemplifican mediante los que ya se han mencionado anteriormente. También pueden estar presentes otros excipientes, por ejemplo, los agentes edulcorantes, aromatizantes y colorantes descritos anteriormente.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención también pueden estar en forma de emulsiones de aceite en agua. La fase oleosa puede ser un aceite vegetal, tal como parafina líquida o una mezcla de aceites vegetales. Los agentes emulsivos adecuados pueden ser (1) gomas naturales, tales como goma arábiga y goma de tragacanto;
(2) fosfatidas naturales, tales como soja y lecitina; (3) ésteres o ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo, monooleato de sorbitán; y (4) productos de la condensación de dichos ésteres parciales con óxido de etileno, por ejemplo, monooleato de polioxietilensorbitán. Las emulsiones también pueden contener agentes edulcorantes y aromatizantes.
Las suspensiones oleosas pueden formularse suspendiendo el ingrediente activo en un aceite vegetal tal como, por ejemplo, aceite de cacahuete, aceite de oliva, aceite de sésamo o aceite de coco; o en un aceite mineral tal como parafina líquida. Las suspensiones oleosas pueden contener un agente espesante tal como, por ejemplo, cera de abejas, parafina dura o alcohol cetílico. Las suspensiones también pueden contener uno o más conservantes, por ejemplo, p-hidroxibenzoato de etilo o n-propilo; uno o más agentes colorantes; uno o más agentes aromatizantes; y uno o más agentes edulcorantes tales como sacarosa o sacarina.
Pueden formularse jarabes y elixires con agentes edulcorantes tales como, por ejemplo, glicerol, propilenglicol, sorbitol o sacarosa. Tales formulaciones también pueden contener un demulsivo, y agentes conservantes, aromatizantes y colorantes.
Los compuestos de la presente invención también pueden administrarse por vía parenteral, es decir, por vía subcutánea, intravenosa, intramuscular, o intraperitoneal, como dosificaciones inyectables del compuesto en un diluyente fisiológicamente aceptable con un vehículo farmacéutico que pueden ser un líquido estéril o una mezcla de líquidos, tales como agua, disolución salina, dextrosa acuosa y disoluciones de azúcares relacionados; un alcohol; tal como etanol, isopropanol o alcohol de hexadecilo; glicoles tales como propilenglicol o polietilenglicol; glicerol cetales tales como 2,2-dimetil-1,1,-dioxolano-4-metanol; éteres tales como poli(etilenglicol) 400; un aceite; un ácido graso; un glicérido o éster de ácido graso; o un glicérido de ácido graso acetilado con o sin la adición de un tensioactivo farmacéuticamente aceptable tal como un jabón o un detergente; un agente de suspensión tal como pectina, carbómeros, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa o carboximetilcelulosa; o un agente emulsivo y otros adyuvantes farmacéuticos.
Aceites ilustrativos que pueden utilizarse en las formulaciones parenterales de la presente invención son los de origen animal, vegetal, del petróleo o sintéticos, por ejemplo, aceite de cacahuete, aceite de soja, aceite de sésamo, aceite de semilla de algodón, aceite de maíz, aceite de oliva, vaselina y aceite mineral. Los ácidos grasos adecuados incluyen ácido oleico, ácido esteárico y ácido isoesteárico. Los ésteres de ácidos grasos adecuados son, por ejemplo, oleato de etilo y miristato de isopropilo. Los jabones adecuados incluyen metales alcalinos grasos, sales de amonio y de trietanolamina y los detergentes adecuados incluyen detergentes catiónicos, por ejemplo, haluros de dimetil dialquil amonio, haluros de alquil piridinio y acetatos de alquilamina; detergentes aniónicos, por ejemplo, alquil, aril y olefin sulfonatos, sulfatos y sulfosuccinatos de alquilo, olefina, éter y monoglicéridos; detergentes no iónicos, por ejemplo, óxidos de aminas grasas, alcanolamidas de ácidos grasos y copolímeros de polioxietilenpropileno; detergentes anfóteros, por ejemplo, alquil-beta-aminopropionatos y sales de amonio cuaternario de 2-alquilimidazolina, así como sus mezclas.
Las composiciones parenterales de la presente invención pueden contener, de forma típica, desde aproximadamente 0,5% hasta aproximadamente 25% en peso del ingrediente activo en la disolución. También pueden utilizarse conservantes y tampones de modo ventajoso. Para minimizar o eliminar la irritación en el sitio de la inyección, tales composiciones pueden contener un tensioactivo no iónico que tenga un equilibrio hidrófilo-lipófilo (HLB) desde aproximadamente 12 hasta aproximadamente 17. La cantidad de tensioactivo en esta formulación varía desde aproximadamente 5% hasta aproximadamente 15% en peso. El tensioactivo puede ser un único componente que tenga el anterior HLB o puede ser una mezcla de dos o más componentes que tenga el HLB deseado.
Los tensioactivos ilustrativos utilizados en las formulaciones parenterales son la clase de ésteres de ácidos grasos de polietilensorbitán, por ejemplo, monooleato de sorbitán y aductos de elevado peso molecular de óxido de etileno con una base hidrófoba, formado por la condensación del óxido de propileno con propilenglicol.
Las composiciones farmacéuticas pueden estar en forma de suspensiones acuosas inyectables estériles. Tales suspensiones pueden formularse según procedimientos conocidos utilizando agentes dispersantes o humectantes adecuados y agentes de suspensión tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa hidroxipropilmetilcelulosa, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, goma tragacanto y goma arábiga; agentes dispersantes o humectantes que pueden ser una fosfatida natural tal como la lecitina, un producto de la condensación de un óxido de alquileno con un ácido graso, por ejemplo, estearato de polioxietileno, un producto de la condensación del óxido de etileno con un alcohol alifático de cadena larga, por ejemplo, heptadecaetilenoxietanol, un producto de la condensación del óxido de etileno con un éster parcial derivado de un ácido graso y un hexitol, tal como monooleato de polioxietilensorbitol o un producto de la condensación de un óxido de etileno con un éster parcial derivado de un ácido graso y un anhídrido de hexitol, por ejemplo monooleato de polioxietilensorbitol.
La preparación inyectable estéril también puede ser una disolución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente parenteralmente aceptable no tóxico. Los diluyentes y disolventes que pueden utilizarse son, por ejemplo, agua, disolución de Ringer y disolución de cloruro de sodio isotónica. Además, se utilizan aceites no volátiles estériles de modo convencional como disolventes o medio de suspensión. Para este fin, puede utilizarse cualquier aceite no volátil y suave, incluyendo mono- o diglicéridos sintéticos. Además, pueden utilizarse ácidos grasos, tales como ácido oleico, en la preparación de inyectables.
Una composición de la invención también puede administrarse en forma de supositorios para la administración rectal del fármaco. Estas composiciones pueden prepararse mezclando el fármaco con un excipiente no irritante adecuado que sea sólido a temperatura normal y líquido a la temperatura rectal y, por tanto, se fundirá en el recto para liberar el fármaco. Tales materiales son, por ejemplo, manteca de cacao y polietilenglicol.
Otra formulación utilizada en los procedimientos de la presente invención utiliza dispositivos de administración transdérmica (“parches”). Tales parches transdérmicos pueden utilizarse para proporcionar una infusión continua o discontinua de los compuestos de la presente invención en cantidades controladas. La construcción y el uso de parches transdérmicos para la administración de agentes farmacéuticos es muy conocida en la técnica (véase, por
ejemplo, la patente de EEUU Nº 5.023.252, incorporada en la presente memoria por referencia). Tales parches pueden construirse para una administración de los agentes farmacéuticos continua, pulsátil o según se requiera.
Puede ser deseable o necesario introducir la composición farmacéutica en el paciente a través de un dispositivo de administración mecánico. La construcción y el uso de dispositivos de administración mecánicos para la administración de agentes farmacéuticos son muy conocidos en la técnica. Por ejemplo, las técnicas directas para administrar un fármaco directamente al cerebro normalmente implican la colocación de un catéter de administración del fármaco en el sistema ventricular del paciente para circunvalar la barrera hematoencefálica. Uno de tales sistemas de administración implantables, utilizado para el transporte de agentes a regiones anatómicas específicas del cuerpo, se describe en la patente de EEUU Nº 5.011.472, incorporada en el presente documento por referencia.
Las composiciones de la invención también pueden contener otros ingredientes de composición farmacéuticamente aceptables convencionales, denominados en general vehículos o diluyentes, según sea necesario o deseado. Cualquiera de las composiciones de la presente invención puede conservarse mediante la adición de un antioxidante, tal como ácido ascórbico o cualquier otro conservante adecuado. Pueden utilizarse procedimientos convencionales para preparar estas composiciones en formas farmacéuticas apropiadas.
Los ingredientes farmacéuticos comúnmente usados que pueden utilizarse adecuadamente para formular la composición para su vía de administración prevista incluyen: agentes acidificantes, por ejemplo, son, pero sin limitarse a, ácido acético, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido clorhídrico, ácido nítrico; y agentes alcalinizantes tales como, pero sin limitarse a, disolución de amoníaco, carbonato de amonio, dietanolamina, monoetanolamina, hidróxido de potasio, borato de sodio, carbonato de sodio, hidróxido de sodio, trietanolamina, trolamina.
Otros ingredientes farmacéuticos incluyen, por ejemplo, pero sin limitarse a, adsorbentes (por ejemplo, celulosa en polvo y carbón activado); propulsores de aerosol (por ejemplo, dióxido de carbono, CCl2F2, F2ClC-CClF2 y CClF3); agentes de desplazamiento de aire (por ejemplo, nitrógeno y argón); conservantes antimicóticos (por ejemplo, ácido benzoico, butilparabeno, etilparabeno, metilparabeno, propilparabeno, benzoato de sodio); conservantes antimicrobianos (por ejemplo, cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, alcohol bencílico, cloruro de cetilpiridinio, clorobutanol, fenol, alcohol feniletílico, nitrato fenilmercúrico y timerosal); antioxidantes (por ejemplo, ácido ascórbico, palmitato de ascorbilo, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, ácido hipofosforoso, monotioglicerol, propil gallato, ascorbato de sodio, bisulfito de sodio, formaldehído sulfoxilato de sodio, metabisulfito de sodio); materiales ligantes (por ejemplo, polímeros de bloque, goma sintético y natural, poliacrilatos, poliuretanos, siliconas y copolímeros de estireno-butadieno); agentes tamponadores (por ejemplo, metafosfato de potasio, fosfato de potasio monobásico, acetato de sodio, citrato de sodio anhidro y citrato de sodio dihidratado); agentes vehículo (por ejemplo, jarabe de acacia, jarabe aromático, elixir aromático, jarabe de cereza, jarabe de cacao, jarabe de naranja, jarabe, aceite de maíz, aceite mineral, aceite de cacahuete, aceite de sésamo, inyección de cloruro de sodio bacteriostático y agua bacteriostática para inyección); agentes quelantes (por ejemplo, edetato disódico y ácido edético); colorantes (por ejemplo, FD &amp; C rojo Nº 3, FD &amp; C rojo Nº 20, FD &amp; C amarillo Nº 6, FD &amp; C azul Nº 2, D &amp; C verde Nº 5, D &amp; C naranja Nº 5, D &amp; C rojo Nº 8, caramelo y óxido férrico rojo); agentes clarificantes (por ejemplo, bentonita); agentes emulsivos (pero no se limitan a, acacia, cetomacrogol, alcohol cetílico, monoestearato de glicerilo, lecitina, monooleato de sorbitán, estearato de polietileno 50); agentes de encapsulamiento (por ejemplo, gelatina y acetato ftalato de celulosa); aromatizantes (por ejemplo, aceite de anís, aceite de canela, cacao, mentol, aceite de naranja, aceite de pepermint y vainillina); humectantes (por ejemplo, glicerina, propilen glicol y sorbitol); agentes de levigación (por ejemplo, aceite mineral y glicerina); aceites (por ejemplo, aceite de Arachis, aceite mineral, aceite de oliva, aceite de cacahuete, aceite de sésamo y aceite vegetal); bases de pomada (por ejemplo, lanolina, pomada hidrófila, pomada de polietilenglicol, vaselina, vaselina hidrófila, pomada blanca, pomada amarilla y pomada de agua de rosas); potenciadores de penetración (administración transdérmica) (por ejemplo, monohidroxi o polihidroxi alcoholes, alcoholes grasos saturados o insaturados, ésteres grasos saturados o insaturados, ácidos dicarboxílicos saturados o insaturados, aceites esenciales, derivados de fosfatidilo, cefalina, terpenos, amidas, éteres, cetonas y ureas); plastificantes (por ejemplo, ftalato de dietilo y glicerina); disolventes (por ejemplo, alcohol, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, glicerina, alcohol isopropílico, aceite mineral, ácido oleico, aceite de cacahuete, agua purificada, agua para inyección, agua estéril para inyección y agua estéril para irrigación); agentes de fluencia (por ejemplo, alcohol cetílico, cera de ésteres cetílicos, cera microcristalina, parafina, alcohol estearílico, cera blanca y cera amarilla); bases de supositorio (por ejemplo, manteca de cacao y polietilenglicoles (mezclas)); tensioactivos (por ejemplo, cloruro de benzalconio, nonoxinol 10, oxtoxinol 9, polisorbato 80, lauril sulfato de sodio y monopalmitato de sorbitán); agentes de suspensión (por ejemplo, agar, bentonita, carbómeros, carboximetilcelulosa sódica, hidroxietil celulosa, hidroxipropil celulosa, hidroxipropil metilcelulosa, caolín, metilcelulosa, tragacanto y veegum); edulcorantes, por ejemplo, aspartamo, dextrosa, glicerina, manitol, propilenglicol, sacarina sódica, sorbitol y sacarosa); anti-adherentes de comprimidos (por ejemplo, estearato de magnesio y talco); ligantes de comprimidos (por ejemplo, goma arábiga, ácido algínico, carboximetilcelulosa sódica, azúcar compresible, etilcelulosa, gelatina, glucosa líquida, metilcelulosa, povidona y almidón pregelatinizado); diluyentes de comprimidos y cápsulas (por ejemplo, fosfato de calcio dibásico, caolín, lactosa, manitol, celulosa microcristalina, celulosa en polvo, carbonato de calcio precipitado, carbonato de sodio, fosfato de sodio, sorbitol y almidón); agentes de recubrimiento de comprimidos (por ejemplo, glucosa líquida, hidroxietil celulosa, hidroxipropil celulosa, hidroxipropil metilcelulosa, metilcelulosa, etilcelulosa, acetato ftalato de celulosa y laca); excipientes de compresión directa de comprimidos (por ejemplo, fosfato de calcio dibásico); disgregantes de comprimidos (por ejemplo, ácido algínico, carboximetilcelulosa cálcica, celulosa microcristalina, polacrillina potásica, alginato de sodio, glicolato sódico y almidón); glidantes de
comprimidos (por ejemplo, sílice coloidal, almidón de maíz y talco); lubricantes de comprimidos (por ejemplo, estearato de calcio, estearato de magnesio, aceite mineral, ácido esteárico y estearato de zinc); opacificadores de comprimidos/cápsula (por ejemplo, dióxido de titanio); agentes de pulido de comprimidos (por ejemplo, cera carnauba y cera blanca); agentes espesantes (por ejemplo, cera de abejas, alcohol cetílico y parafina); agentes de tonicidad (por ejemplo, dextrosa y cloruro de sodio); agentes potenciadores de viscosidad (por ejemplo, el ácido algínico, bentonita, carbómeros, carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, povidona, alginato de sodio y tragacanto); y agentes humectantes (por ejemplo, heptadecaetilen oxicetanol, lecitinas, monooleato de polietilen sorbitol, monooleato de polioxietilen sorbitol y estearato de polioxietileno).
Los compuestos identificados mediante los procedimientos descritos en el presente documento pueden administrarse como el único agente farmacéutico o en combinación con uno o más agentes farmacéuticos cuando la combinación no provoque efectos adversos inaceptables. Por ejemplo, los compuestos de la presente invención pueden combinarse con agentes antiobesidad conocidos, o con agentes antidiabéticos o agentes para otra indicación conocidos, y similares, así como con sus mezclas y combinaciones.
Los compuestos identificados mediante los procedimientos descritos en la presente invención también pueden utilizarse en la forma de base libre o en composiciones, en investigación y diagnóstico, o como patrón de referencia analítico y similares. Por tanto, la presente invención incluye composiciones que están formadas por un vehículo inerte y una cantidad eficaz de un compuesto identificado mediante los procedimientos descritos en el presente documento, o su sal o éster. Un vehículo inerte es cualquier material que no interacciona con el compuesto que está portando y que presta soporte, un medio de transporte, masa, un material que se puede trazar y similares, al compuesto que se está portando. Una cantidad eficaz del compuesto es la cantidad que produce un resultado o que ejerce una influencia sobre el procedimiento particular que se está realizando.
Las formulaciones adecuadas para la administración subcutánea, intravenosa, intramuscular y similares, los vehículos farmacéuticos adecuados; y las técnicas para la formulación y la administración pueden prepararse mediante cualquiera de los procedimientos muy conocidos en la técnica (véase, por ejemplo, Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pa., 20ª edición, 2000).
Actividad biológica de los compuestos
Para que la presente invención se entienda mejor, se ofrecen los siguientes ejemplos. Estos ejemplos son sólo ilustrativos y no deben considerarse limitantes del alcance de la invención de ninguna manera. Todas las publicaciones mencionadas en el presente documento se incorporan por referencia en su totalidad.
La demostración de la actividad de los compuestos de la presente invención puede realizarse mediante ensayos in vitro, ex vivo e in vivo que son muy conocidos en la técnica. Por ejemplo, para demostrar la eficacia de un agente farmacéutico para el tratamiento de la obesidad y de trastornos relacionados, pueden utilizarse los siguientes ensayos.
Evaluación del efecto del compuesto sobre la inhibición de la actividad enzimática de DGAT-1
El gen de DGAT-1 humano (véase, por ejemplo, la Patente de EEUU Nº 6.100.077) se aisló a partir de una biblioteca de ADNc humano mediante PCR. Se construyó un baculovirus AcNPV recombinante en el que el gen para la proteína polihedrina formadora de cuerpos de oclusión se reemplazó por el gen DGAT-1. La secuencia del gen DGAT-1 se insertó en el genoma de AcNPV 3’ a la secuencia del promotor de polihedrina, colocando a DGAT-1 bajo el control transcripcional del promotor de polihedrina. Se infectaron células de insecto Sf9 derivadas de Spodoptera frugiperda con baculovirus recombinantes que contenían DGAT-1 a una multiplicidad de infección de 5, y se recogieron 48 horas después de la infección. Las células de insecto que expresan DGAT-1 se homogeneizaron con Tris 10 mM, sacarosa 250 mM, pH 7,5, a una concentración de 100 mg por biomasa de células húmeda por ml. El homogeneizado se centrifugó a 25.000 g durante 30 minutos. El sedimento de 25.000 g se descartó y el sobrenadante se centrifugó a 100.000 g durante 1 hora. El sobrenadante de 100.000 g se descartó y el sedimento de membranas que contenía DGAT-1 de 100.000 g se resuspendió en Tris 10 mM, glicerol al 50% (en v/v), pH 7,5.
Se determinó la actividad enzimática de DGAT-1 mediante un protocolo de reparto de fases. De modo específico, las membranas que contenían DGAT-1 se incubaron en tampón didecanoilglicerol 20 mM, 14C-decanoil-CoA 5 mM, MgCl2 2 mM, BSA al 0,04%, HEPES 20 mM, pH 7,5, en presencia de diversas concentraciones de inhibidores. Los ensayos se llevaron a cabo en volúmenes de 100 μl en placas de microvaloración de 96 pocillos con 0,5 μg de proteínas de membrana totales por pocillo. El ensayo se inició con el sustrato y mezclando suavemente durante 1 hora a temperatura ambiente. La actividad se extinguió mediante la adición de 25 μl de una disolución de ácido fosfórico al 0,1%. Se realizó una extracción selectiva del producto de tridecanoilglicerol hidrófobo mediante la adición de 150 μl de fluido de centelleo de reparto de fases Microscint® (Packard, Inc.) y un mezclado vigoroso durante 30 minutos. La cuantificación del producto se llevó a cabo mediante un contador de centelleo MicroBeta® (Wallac, Inc.) después de dejar en reposo durante aproximadamente 16 horas a temperatura ambiente.
Evaluación del efecto del compuesto sobre la inhibición del depósito de triglicéridos celulares
Se llevó a cabo el ensayo basado en células para la DGAT-1 con células de adenocarcinoma colorrectal humano HT-29 (HTB-38, ATCC). Las células HT-29 se cultivaron en placas de 75 cm2 hasta una confluencia de aproximadamente 90% en medio DMEM con FBS al 10%, PSF, glutamina y acetato 10 mM. A continuación, las células se volvieron a colocar en placas de 24 pocillos para producir una dilución 1:1,2, y se cultivaron durante aproximadamente 16 horas. Se estimuló la formación de triacilglicéridos mediante la adición de ácido laúrico hasta una concentración final del 0,01% en presencia de diversas concentraciones de inhibidores. Tras 6 horas, se liberaron las células de la placa con tripsina, se recogieron mediante centrifugación, se resuspendieron en agua, se trasladaron a vasos de vidrio de HPLC, se congelaron a -70 ºC y se liofilizaron. Los sedimentos celulares liofilizados se resuspendieron en 150 μl de tetrahidrofurano de calidad HPLC y se sellaron en viales. Los viales se sometieron a ultrasonido durante 30 minutos con calentamiento en un baño de agua de ultrasonido (Fisher, Inc.). Se cuantificaron los triglicéridos celulares mediante HPLC (HP1100, Agilent, Inc.) utilizando detección de dispersión de luz evaporativa (PL-ELS 1000, Polymer Labs, Inc.). La separación cromatográfica se llevó a cabo con tampón B al 30% hasta el 100% en 4 minutos, seguido de 3 minutos con tampón B al 100% utilizando una columna PLRP S 100 (5 micrómetros, 150 x 4,6 mm, Polymer Labs, Inc.) a 50 ºC (A: acetonitrilo al 50%, metanol al 2,5%; B: tetrahidrofurano al 100%). Las inyecciones de muestra fueron de 20 μl, y el detector se ajustó a SLM 0,4, nebulizador a 40 ºC y evaporador a 80 ºC. Se identificaron y cuantificaron los ácidos grasos no polares y los lípidos de glicerol utilizando patrones disponibles en el mercado.
Evaluación de la eficacia del compuesto sobre la reducción del peso corporal en ratones con obesidad inducida por la dieta
El objetivo de este protocolo fue determinar el efecto de la administración crónica de un compuesto sobre el peso corporal de ratones que se han hecho obesos mediante la exposición a una dieta de 45% kcal/g con alto contenido en grasas durante más de 10 semanas. El peso corporal de los ratones seleccionados para estos estudios era mayor que tres desviaciones estándar del peso de un grupo control de ratones alimentados con pienso para ratones bajo en grasas convencional (5-6% de grasas). Los animales con obesidad inducida por la dieta (DIO) se han utilizado con frecuencia para la determinación de la eficacia de compuestos para reducir el peso corporal (véase, por ejemplo, Brown, y col., Brit. J. Pharmacol. 132: 1898-1904, 2001; Guerre-Millo, y col., J. Biol. Chem., 275(22): 16638-16642, 2000; Han, y col., Intl. J. Obesity and Related Metabolic Disorders, 23(2): 174-179, 1999; Surwit, y col., Endocrinol., 141(10): 3630-3637, 2000).
Este modelo animal se ha utilizado con éxito para la identificación y caracterización del perfil de eficacia de compuestos que se utilizan o se han utilizado para la gestión del peso corporal en seres humanos obesos (véase, por ejemplo, Brown, y col., 2001; Guerre-Millo, y col., 2000; Han, y col., 1999).
Un estudio típico incluyó 60-80 ratones C57b1/J6 macho (n = 10/grupo de tratamiento) con un peso corporal medio de aproximadamente 45 g. Los ratones se mantuvieron en alojamientos para animales convencionales bajo temperatura y humedad controladas y un ciclo de luz/oscuridad de 12 horas/12 horas. El agua y el alimento estuvieron continuamente a disposición. Los ratones se alojaron individualmente. Los animales recibieron una dosis de simulación con vehículo del estudio durante al menos cuatro días antes de registrar las mediciones de la línea de base de dos días del peso corporal y el consumo de agua y alimento durante 24 horas. Los animales se asignaron a uno de los 6-8 grupos de tratamiento basándose en su peso corporal sobre la línea de base. Los grupos se formaron de manera que la media y el error estándar de la media del peso corporal fueran similares.
Los animales recibieron con sonda oral (5 ml/kg) diariamente antes de la fase de oscuridad del ciclo de luz/oscuridad durante un número predeterminado de días (de forma típica 8-14 días) con su dosis/compuesto asignado. Se midió el peso corporal, y el consumo de alimento y agua. Los datos se analizaron utilizando la estadística apropiada para el diseño de la investigación. El último día, los animales se sometieron a eutanasia utilizando inhalación de CO2.
Los compuestos se dosificaron de manera típica a 5 o 10 mg/kg p.o. q.d. como un formulación en suspensión en PEG/agua 50:50, o p.o. b.i.d. como una formulación en suspensión en metilcelulosa al 0,5% y se consideró que los compuestos eran activos si se observaba una reducción estadísticamente significativa en el peso corporal para los animales tratados tras un período de tratamiento de al menos siete días, con relación a los animales de control tratados con vehículo.
Las estructuras, materiales, composiciones y procedimientos descritos en el presente documento intentan ser ejemplos representativos de la invención, se entenderá que el alcance de la invención no está limitado al alcance de los ejemplos. Los expertos en la técnica reconocerán que la invención puede llevarse a cabo con variaciones en las estructuras, materiales, composiciones y procedimientos dados a conocer y tales variaciones se consideraron dentro del ámbito de la invención.

Claims (30)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de Fórmula (I)
    en la que
    Q es O, S, o NR5;
    A es un conector seleccionado de
    en la que p es 1 o 2 y
    10 en la que m es 0 y n es 1, 2, 3 o 4, o m es 1 y n es 1, 2 o 3, y
    15 en la que dicho conector está opcionalmente sustituido por uno o dos grupos R8; R1 y R2 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halo, alquilo (C1-C6) y alcoxi (C1-C6); R3 se selecciona de hidrógeno, alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido por hidroxi, y fenilo opcionalmente sustituido con alquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6) o halo; R4 se selecciona de hidrógeno, nitro y alquilo (C1-C6);
    20 o R3 y R4 tomados junto con los átomos de carbono a los que están unidos, pueden formar un anillo de benceno opcionalmente sustituido con hasta dos sustituyentes seleccionados de halo, alquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6), nitro, ciano, haloalquilo (C1-C6), haloalcoxi (C1-C6), aminocarbonilo, alquil (C1-C6) aminocarbonilo, bis [alquil (C1-C6)] aminocarbonilo, aminosulfonilo, alquil (C1-C6) aminosulfonilo, bis [alquil (C1-C6)] aminosulfonilo, alquil (C1-C6)
    25 carbonilamino, alquil (C1-C6) sulfonilamino, hidroxi-alquil (C2-C6) aminocarbonilo, 1-morfolinilcarbonilo y 1piperidinilcarbonilo, y cuando dos de dichos sustituyentes del anillo de benceno son alquilo (C1-C6) y están unidos a átomos de carbono adyacentes del anillo de benceno, pueden estar unidos juntos formando un anillo carbocíclico de 5 a 7 miembros; R5 es hidrógeno o alquilo (C1-C6);
    30 R6 es hidrógeno;
    R7 es hidrógeno o alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con alcoxi (C1-C6), bis [alquil (C1-C3)] amino o fenilo opcionalmente sustituido con halo, alquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6) o ciano; o
    R6 y R7 son ambos alquilo (C1-C6); o
    R6 y R7 junto con el átomo de carbono al que están unidos, pueden formar un anillo carbocíclico de 3 a 5 miembros o un anillo de 6 miembros representado por
    en la que W es CH2, C(CH3)2, O, NR9, S o SO2;
    R8 es alquilo (C1-C6); y
    R9 es hidrógeno o alquilo (C1-C6);
    10 o sus ésteres y sales farmacéuticamente aceptables, en el que los derivados éster de compuestos de Fórmula (I) que contienen hidroxi están preparados con un ácido seleccionado del grupo que consiste en ácido acético, benzoico, mandélico, esteárico, láctico, salicílico, hidroxinaftoico, glucoheptónico y glucónico, y en el que los derivados éster de compuestos de Fórmula (I) están preparados con un alcohol seleccionado del grupo que consiste en metanol, etanol, isopropanol, butanol, 2-metilpropanol, 2-metoxietanol, 2-(dimetilamino) etanol, 2-(dietilamino)
    15 etanol, 2-(1-piperidinil) etanol, 2-(1-morfolinil) etanol, ácido hidroxiacético, N,N-dimetilglicolamida e hidroxiacetona.
  2. 2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que Q es NR5; A es
    20 en la que p es 1 o 2,
    y
    en la que dicho conector está opcionalmente sustituido por uno o dos grupos R8;
    R3 y R4 tomados junto con los átomos de carbono a los que están unidos, pueden formar un anillo de benceno opcionalmente sustituido con hasta dos sustituyentes seleccionados de halo, alquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6), nitro,
    25 ciano, haloalquilo (C1-C6), haloalcoxi (C1-C6), aminocarbonilo, alquil (C1-C6) aminocarbonilo, bis [alquil (C1-C6)] aminocarbonilo, aminosulfonilo, alquil (C1-C6) aminosulfonilo, bis [alquil (C1-C6)] aminosulfonilo, alquil (C1-C6) carbonilamino, alquil (C1-C6) sulfonilamino, hidroxi-alquil (C2-C6) aminocarbonilo, 1-morfolinilcarbonilo y 1piperidinilcarbonilo; y
    R1, R2, R5, R6, R7, R8, R9 y W son como se definen en la reivindicación 1.
    30 3. El compuesto de la reivindicación 1, en el que Q es NR5; A es
    en la que m es 0 y n es 1, 2, 3 o 4, 35 o
    m es 1 y n es 1, 2 o 3,
    y
    en la que dicho conector está opcionalmente sustituido por uno o dos grupos R8;
    R3 y R4 tomados junto con los átomos de carbono a los que están unidos, pueden formar un anillo de benceno opcionalmente sustituido con hasta dos sustituyentes seleccionados de halo, alquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6), nitro, ciano, haloalquilo (C1-C6), haloalcoxi (C1-C6), aminocarbonilo, alquil (C1-C6) aminocarbonilo, bis [alquil (C1-C6)] aminocarbonilo, aminosulfonilo, alquil (C1-C6) aminosulfonilo, bis [alquil (C1-C6)] aminosulfonilo, alquil (C1-C6) carbonilamino, alquil (C1-C6) sulfonilamino, hidroxi-alquil (C2-C6) aminocarbonilo, 1-morfolinilcarbonilo y 1piperidinilcarbonilo; y
    R1, R2, R5 y R8 son como se definen en la reivindicación 1.
  3. 4. El compuesto de la reivindicación 1, en el que Q es O; A es
    en la que p es 1 o 2,
    y
    en la que dicho conector está opcionalmente sustituido por uno o dos grupos R8;
    R3 y R4 tomados junto con los átomos de carbono a los que están unidos, pueden formar un anillo de benceno opcionalmente sustituido con hasta dos sustituyentes seleccionados de halo, alquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6), nitro, ciano, haloalquilo (C1-C6), haloalcoxi (C1-C6), aminocarbonilo, alquil (C1-C6) aminocarbonilo, bis [alquil (C1-C6)] aminocarbonilo, aminosulfonilo, alquil (C1-C6) aminosulfonilo, bis [alquil (C1-C6)] aminosulfonilo, alquil (C1-C6) carbonilamino, alquil (C1-C6) sulfonilamino, hidroxi-alquil (C2-C6) aminocarbonilo, 1-morfolinilcarbonilo y 1piperidinilcarbonilo; y
    R1, R2, R6, R7, R8, R9 y W son como se definen en la reivindicación 1.
  4. 5. El compuesto de la reivindicación 1, en el que Q es O; A es
    en la que m es 0 y n es 1, 2, 3 o 4,
    o
    m es 1 y n es 1, 2 o 3,
    y
    en la que dicho conector está opcionalmente sustituido por uno o dos grupos R8;
    R3 y R4 tomados junto con los átomos de carbono a los que están unidos, pueden formar un anillo de benceno opcionalmente sustituido con hasta dos sustituyentes seleccionados de halo, alquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6), nitro, ciano, haloalquilo (C1-C6), haloalcoxi (C1-C6), aminocarbonilo, alquil (C1-C6) aminocarbonilo, bis [alquil (C1-C6)] aminocarbonilo, aminosulfonilo, alquil (C1-C6) aminosulfonilo, bis [alquil (C1-C6)] aminosulfonilo, alquil (C1-C6) carbonilamino, alquil (C1-C6) sulfonilamino, hidroxi-alquil (C2-C6) aminocarbonilo, 1-morfolinilcarbonilo y 1piperidinilcarbonilo; y
    R1, R2 y R8 son como se definen en la reivindicación 1.
  5. 6. El compuesto de la reivindicación 1, en el que Q es S; A es
    en la que p es 1 o 2,
    y
    en la que dicho conector está opcionalmente sustituido por uno o dos grupos R8;
    R3 y R4 tomados junto con los átomos de carbono a los que están unidos, pueden formar un anillo de benceno opcionalmente sustituido con hasta dos sustituyentes seleccionados de halo, alquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6), nitro, ciano, haloalquilo (C1-C6), haloalcoxi (C1-C6), aminocarbonilo, alquil (C1-C6) aminocarbonilo, bis [alquil (C1-C6)] aminocarbonilo, aminosulfonilo, alquil (C1-C6) aminosulfonilo, bis [alquil (C1-C6)] aminosulfonilo, alquil (C1-C6) carbonilamino, alquil (C1-C6) sulfonilamino, hidroxi-alquil (C2-C6) aminocarbonilo, 1-morfolinilcarbonilo y 1piperidinilcarbonilo; y
    R1, R2, R6, R7, R8, R9 y W son como se definen en la reivindicación 1.
  6. 7. El compuesto de la reivindicación 1, en el que Q es S; A es
    en la que m es 0 y n es 1, 2, 3 o 4, o m es 1 y n es 1, 2 o 3, y en la que dicho conector está opcionalmente sustituido por uno o dos grupos R8; R3 y R4 tomados junto con los átomos de carbono a los que están unidos, pueden formar un anillo de benceno
    opcionalmente sustituido con hasta dos sustituyentes seleccionados de halo, alquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6), nitro, ciano, haloalquilo (C1-C6), haloalcoxi (C1-C6), aminocarbonilo, alquil (C1-C6) aminocarbonilo, bis [alquil (C1-C6)] aminocarbonilo, aminosulfonilo, alquil (C1-C6) aminosulfonilo, bis [alquil (C1-C6)] aminosulfonilo, alquil (C1-C6) carbonilamino, alquil (C1-C6) sulfonilamino, hidroxi-alquil (C2-C6) aminocarbonilo, 1-morfolinilcarbonilo y 1piperidinilcarbonilo; y
    R1, R2 y R8 son como se definen en la reivindicación 1.
  7. 8. El compuesto de la reivindicación 1 seleccionado del grupo que consiste en: ácido 4-[4’-(1H-bencimidazol-2-ilamino)-1,1’-bifenil-4-il]-2,2-dimetil-4-oxobutanoico; ácido 4- {4’-[(5-metoxi-1H-bencimidazol-2-il)amino]-1,1’-bifenil-4-il} -2,2-dimetil-4-oxobutanoico; ácido trans-2-{[4’-(1H-bencimidazol-2-ilamino)-1,1’-bifenil-4-il]carbonil}ciclopentano-carboxílico; ácido trans-2-({4’-[(5-metoxi-1H-bencimidazol-2-il)amino]-1,1’-bifenil-4-il}carbonil)ciclopentano-carboxílico;
    ácido trans-2-[(4’-{[5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-2-il]amino}-1,1’-bifenil-4-il)carbonil]ciclopentano-carboxílico; ácido trans-2-({4’-[(5,6-difluoro-1H-bencimidazol-2-il)amino]-1,1’-bifenil-4-il}carbonil)ciclopentano-carboxílico; ácido trans-(1R,2R)-2-{[4’-(1H-bencimidazol-2-ilamino)-3’-fluoro-1,1’-bifenil-4-il]carbonil}-ciclopentano-carboxílico; ácido trans-(1R,2R)-2-({3’-fluoro-4’-[(5-metoxi-1H-bencimidazol-2-il)amino]-1,1’-bifenil-4-il}carbonil) ciclopentano
    carboxílico; y ácido trans-(1R,2R)-2-[(3’-fluoro-4’-{[5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-2-il]amino}-1,1’-bifenil-4-il)carbonil] ciclopentano-carboxílico.
  8. 9. El compuesto de la reivindicación 1 seleccionado del grupo que consiste en: ácido 4-[4’-(1,3-benzoxazol-2-ilamino)-1,1’-bifenil-4-il]-4-oxo-2-(2-feniletil)butanoico; ácido 2,2-dimetil-4-{4’-[(6-metil-1,3-benzoxazol-2-il)amino]-1,1’-bifenil-4-il}-4-oxobutanoico; ácido 4-{4’-[(6-cloro-1,3-benzoxazol-2-il)amino]-1,1’-bifenil-4-il}-2,2-dimetil-4-oxobutanoico; ácido 4-{4’-[(6-metoxi-1,3-benzoxazol-2-il)amino]-1,1’-bifenil-4-il}-2,2-dimetil-4-oxobutanoico; ácido 2,2-dimetil-4-{4’-[(5-metil-1,3-benzoxazol-2-il)amino]-1,1’-bifenil-4-il}-4-oxobutanoico; ácido 2,2-dimetil-4-{4’-[(4-metil-1,3-benzoxazol-2-il)amino]-1,1’-bifenil-4-il}-4-oxobutanoico; ácido 2,2-dimetil-4-oxo-4-[4’-(5,6,7,8-tetrahidronafto[2,3-d][1,3]oxazol-2-ilamino)-1,1’-bifenil-4-il]butanoico; ácido 4-{4’-[(5-fluoro-1,3-benzoxazol-2-il)amino]-1,1’-bifenil-4-il}-2,2-dimetil-4-oxobutanoico; ácido 4-{4’-[(5-isopropil-1,3-benzoxazol-2-il)amino]-1,1’-bifenil-4-il} -2,2-dimetil-4-oxobutanoico; ácido 2,2-dimetil-4-oxo-4-{4’-[(5-propil-1,3-benzoxazol-2-il)amino]-1,1’-bifenil-4-il}butanoico; ácido trans-2({4’-[(6-cloro-1,3-benzoxazol-2-il)amino]-1,1’-bifenil-4-il}carbonil) ciclopentano-carboxílico; ácido trans-2-({4’-[(6-metoxi-1,3-benzoxazol-2-il)amino]-1,1’-bifenil-4-il}carbonil) ciclopentano-carboxílico; ácido trans-2-({4’-[(5-fluoro-1,3-benzoxazol-2-il)amino]-1,1’-bifenil-4-il}carbonil) ciclopentano-carboxílico; ácido trans-2-({4’-[(5,6-dimetil-1,3-benzoxazol-2-il)amino]-1,1’-bifenil-4-il}carbonil)ciclopentano-carboxílico; ácido trans-2-{[4’-(1,3-benzoxazol-2-ilamino)-1,1’-bifenil-4-il]carbonil}ciclopentano-carboxílico; ácido trans-2-({4’-[(6-metil-1,3-benzoxazol-2-il)amino]-1,1’-bifenil-4-il}carbonil) ciclopentano-carboxílico; ácido trans-2-({4’-[(5-metil-1,3-benzoxazol-2-il)amino]-1,1’-bifenil-4-il}carbonil) ciclopentano-carboxílico; ácido trans-(1R,2R)-2-({4’-[(5-fluoro-1,3-benzoxazol-2-il)amino]-1,1’-bifenil-4-il}carbonil)-ciclopentano-carboxílico; ácido trans-(1R,2R)-2-({4’-[(6-cloro-1,3-benzoxazol-2-il)amino]-1,1’-bifenil-4-il}carbonil)-ciclopentano-carboxílico; ácido trans-(1R,2R)-2-({4’-[(6-metil-1,3-benzoxazol-2-il)amino]-1,1’-bifenil-4-il}carbonil)-ciclopentano-carboxílico; ácido trans-(1R,2R)2-({4’-[(5-metil-1,3-benzoxazol-2-il)amino]-1,1’-bifenil-4-il}carbonil)-ciclopentano-carboxílico; ácido trans-(1R,2R)-2-[(4’-{[5-(trifluorometil)-1,3-benzoxazol-2-il]amino}-1,1’-bifenil-4-il)carbonil] ciclopentano
    carboxílico; ácido trans-(R,2R)-2-({4’-[(6-fluoro-1,3-benzoxazol-2-il)amino]-1,1’-bifenil-4-il}carbonil)-ciclopentano-carboxílico. ácido trans-(1S,2S)-2-({4’-[(6-fluoro-1,3-benzoxazol-2-il)amino]-1,1’-bifenil-4-il}carbonil)-ciclopentano-carboxílico; ácido trans-2-({4’-[(6-metil-1,3-benzoxazol-2-il)amino]-1,1’-bifenil-4-il} carbonil) ciclohexano-carboxílico; ácido trans-2-({4’-[(5-metil-1,3-benzoxazol-2-il)amino]-1,1’-bifenil-4-il} carbonil) ciclohexano-carboxílico; ácido 4-{4’-[(5-metil-1,3-benzoxazol-2-il)amino]-1,1’-bifenil-4-il}-4-oxo-2-(2-feniletil) butanoico; ácido trans-2-({3’-fluoro-4’-[(6-metoxi-1,3-benzoxazol-2-il)amino]-1,1’-bifenil-4-il}carbonil)-ciclopentano
    carboxílico;
    ácido trans-2-({4’-[(6-cloro-1,3 -benzoxazol-2-il)amino]-3’-fluoro-1,1’-bifenil-4-il}carbonil)-ciclopentano-carboxílico;
    ácido trans-(1R,2R)-2-({3’-fluoro-4’-[(6-fluoro-1,3-benzoxazol-2-il)amino]-1,1’-bifenil-4-il}-carbonil) ciclopentanecarboxílico;
    ácido trans-(1R,2R)-2-({3’-fluoro-4’-[(5-fluoro-1,3-benzoxazol-2-il)amino]-1,1’-bifenil4-il}-carbonil) ciclopentanocarboxílico;
    ácido trans-(11R,2R)-2-({3’-fluoro-4’-[(6-metil-1,3-benzoxazol-2-il)amino]-1,1’-bifenil-4-il} carbonil)ciclopentanocarboxílico;
    ácido trans-(1R,2R)-2-({3’-fluoro-4’-[(5-metil-1,3-benzoxazol-2-il)amino]-1,1’-bifenil-4-il} carbonil)ciclopentanocarboxílico; y
    ácido trans-(1R,2R)-2-[(3’-fluoro-4’-{[5-(trifluorometil)-1,3-benzoxazol-2-il]amino}-1,1’-bifenil-4-il)carbonil] ciclopentano-carboxílico.
  9. 10. El compuesto de la reivindicación 1 seleccionado del grupo que consiste en: ácido 4-[4’-(1,3-benzotiazol-2-ilamino)-1,1’-bifenil-4-il]-2,2-dimetil-4-oxobutanoico; ácido 4-{4’-[(6-cloro-1,3-benzotiazol-2-il)amino]-1,1’-bifenil-4-il}-2,2-dimetil-4-oxobutanoico; ácido 4-{4’-[(6-metoxi-1,3-benzotiazol-2-il)amino]-1,1’-bifenil-4-il}-2,2-dimetil-4-oxobutanoico; ácido 2,2-dimetil-4-oxo-4-[4’-(1,3-tiazol-2-ilamino)-1,1’-bifenil-4-il]butanoico; ácido 4-[4’-(1,3-benzotiazol-2-ilamino)-1,1’-bifenil-4-il]-2-(2-metoxietil)-4-oxobutanoico; ácido 4-{4’-[(6-cloro-1,3-benzotiazol-2-il)amino]-1,1’-bifenil-4-il}-2-(2-metoxietil)-4-oxobutanoico; ácido 4-{4’-[(6-metoxi-1,3-benzotiazol-2-il)amino]-1,1’-bifenil-4-il} -2-(2-metoxietil)-4-oxobutanoico; ácido trans-2-({4’-[(6-cloro-1,3-benzotiazol-2-il)amino]-1,1’-bifenil-4-il} carbonil) ciclobutano-carboxílico; ácido trans-2-({4’-[(6-cloro-1,3-benzotiazol-2-il)amino]-1,1’-bifenil-4-il} carbonil) ciclopentano-carboxílico; ácido 4-{4’-[(5-metoxi-1,3-benzotiazol-2-il)amino]-1,1’-bifenil-4-il}-2,2-dimetil-4-oxobutanoico; ácido 2,2-dimetil-4-{4’-[(6-nitro-1,3-benzotiazol-2-il)amino]-1,1’-bifenil-4-il}-4-oxobutanoico; ácido 4-{4’-[(4-cloro-1,3-benzotiazol-2-il)amino]-1,1’-bifenil-4-il}-2,2-dimetil-4-oxobutanoico; ácido trans-(1R,2R)-2-{[4’-(1,3-benzotiazol-2-ilamino)-1,1’-bifenil-4-il]carbonil} ciclopentano-carboxílico; ácido trans-2-{[4’-(1,3-benzotiazol-2-ilamino)-1,1’-bifenil-4-il]carbonil}ciclopentano-carboxílico; ácido 4-{4’-[(6-cloro-1,3-benzotiazol-2-il)amino]-1,1’-bifenil-4-il}-4-oxo-2-(2-feniletil) butanoico; ácido 2-(2-1{4’-[(6-cloro-1,3-benzotiazol-2-il)amino]-1,1’-bifenil-4-il}-2-oxoetil)pentanoico; ácido trans-2-({4’-[(5-metoxi-1,3-benzotiazol-2-il)amino]-1,1’-bifenil-4-il}carbonil) ciclopentano-carboxílico; ácido trans-2-({4’-[(6-nitro-1,3-benzotiazol-2-il)amino]-1,1’-bifenil-4-il}carbonil) ciclopentano-carboxílico; ácido trans-2-({4’-[(4-cloro-1,3-benzotiazol-2-il)amino]-1,1’-bifenil-4-il}carbonil) ciclopentano-carboxílico; ácido 4-{4’-[(6-cloro-1,3-benzotiazol-2-il)amino]-1,1’-bifenil-4-il}-2-[2-(dimethilamino) etil]-4-oxobutanoico; ácido 2-[2-(dimethilamino)etil]-4-{4’-[(5-metoxi-1,3-benzotiazol-2-il)amino]-1,1’-bifenil-4-il}-4-oxobutanoico; ácido 2-[2-(dimethilamino)etil]-4-{4’-[(6-nitro-1,3-benzotiazol-2-il)amino]-1,1’-bifenil-4-il}-4-oxobutanoico; ácido trans-2-({4’-[(6-metoxi-1,3-benzotiazol-2-il)amino]-1,1’-bifenil-4-il}carbonil) ciclopentano-carboxílico; ácido trans-2({4’-[(6-metil-1,3-benzotiazol-2-il)amino]-1,1’-bifenil-4-il}carbonil) ciclopentano-carboxílico; ácido trans-2-({4’-[(6-etoxi-1,3-benzotiazol-2-il)amino]-1,1’-bifenil-4-il}carbonil) ciclopentano-carboxílico; ácido trans-2-({4’-[(6-fluoro-1,3-benzotiazol-2-il)amino]-1,1’-bifenil-4-il}carbonil) ciclopentano-carboxílico; ácido trans-(1R,2R)-2-({4’-[(6-cloro-1,3-benzotiazol-2-il)amino]-1,1’-bifenil-4-il}carbonil)-ciclopentano-carboxílico;
    ácido trans-(1S,2S)-2-({4’-[(6-cloro-1,3-benzotiazol-2-il)amino]-1,1’-bifenil-4-il}carbonil)ciclopentano-carboxílico; ácido 2,2-dimetil-4-{4’-[(5-nitro-1,3-tiazol-2-il)amino]-1,1’-bifenil-4-il}-4-oxobutanoico; ácido 4-(4’-{[4-(4-clorofenil)-1,3-tiazol-2-il]amino}-1,1’-bifenil-4-il)-2,2-dimetil-4-oxobutanoico; ácido trans-(1R,2R)-2-({4’-[(4,6-difluoro-1,3-benzotiazol-2-il)amino]-1,1’-bifenil-4-il}carbonil)ciclopentano
    carboxílico;
    ácido trans-(1S,2S)-2-({4’-[(4,6-difluoro-1,3-benzotiazol-2-il)amino]-1,1’-bifenil-4-il}carbonil)ciclopentanocarboxílico; ácido cis-3-({4’-[(6-cloro-1,3-benzotiazol-2-il)amino]-1,1’-bifenil-4-il} carbonil)ciclohexano-carboxílico; ácido cis-3-({4’-[(6-metoxi-1,3-benzotiazol-2-il)amino]-1,1’-bifenil-4-il}carbonil) ciclohexano-carboxílico; ácido trans-2-[(4’-{[6-(trifluorometoxi)-1,3-benzotiazol-2-il]amino}-1,1’-bifenil-4-il)carbonil]ciclopentano-carboxílico; ácido trans-(1R,2R)-2-({4’-[(6-fluoro-1,3-benzotiazol-2-il)amino]-1,1’-bifenil-4-il}carbonil)-ciclopentano-carboxílico; ácido trans-(1R,2R)-2-({4’-[(6-metil-1,3-benzotiazol-2-il)amino]-1,1’-bifenil-4-il}carbonil)-ciclopentano-carboxílico; ácido trans-(1S,2S)2-({4’-[(6-fluoro-1,3-benzotiazol-2-il)amino]-1,1’-bifenil-4-il}carbonil)-ciclopentano-carboxílico; ácido trans-(1S,2S)-2-({4’-[(6-metil-1,3-benzotiazol-2-il)amino]-1,1’-bifenil-4-il}carbonil)-ciclopentano-carboxílico; ácido trans-2-({4’-[(4,6-difluoro-1,3-benzotiazol-2-il)amino]-1,1’-bifenil-4-il}carbonil) ciclopentano-carboxílico; ácido trans-2-({4’-[(4-metil-1,3-benzotiazol-2-il)amino]-1,1’-bifenil-4-il}carbonil) ciclopentano-carboxílico; ácido trans-2-({4’-[(5-fluoro-1,3-benzotiazol-2-il)amino]-1,1’-bifenil-4-il}carbonil) ciclopentano-carboxílico; ácido trans-2-[(4’-{[6-(trifluorometil)-1,3-benzotiazol-2-il]amino}-1,1’-bifenil-4-il)carbonil]-ciclopentano-carboxílico; ácido trans-2-({4’-[(5-cloro-1,3-benzotiazol-2-il)amino]-1,1’-bifenil-4-il}carbonil) ciclopentano-carboxílico; ácido trans-2-({4’-[(5,7-dimetil-1,3-benzotiazol-2-il)amino]-1,1’-bifenil-4-il}carbonil) ciclopentano-carboxílico; ácido trans-2-({4’-[(5,6-dimetil-1,3-benzotiazol-2-il)amino]-1,1’-bifenil-4-il}carbonil) ciclopentano-carboxílico; ácido 4-(4’-[(6-etoxi-1,3-benzotiazol-2-il)amino]-1,1’-bifenil-4-il)-2,2-dimetil-4-oxobutanoico; ácido 4-{4’-[(6-fluoro-1,3-benzotiazol-2-il)amino]-1,1’-bifenil-4-il}-2,2-dimetil-4-oxobutanoico; ácido trans-2-({4’-[(5,7-difluoro-1,3-benzotiazol-2-il)amino]-1,1’-bifenil-4-il}carbonil) ciclopentano-carboxílico; ácido trans-2-({4’-[(6-cloro-1,3-benzotiazol-2-il)amino]-1,1’-bifenil-4-il}carbonil)ciclopropano-carboxílico; ácido trans-(1R,2R)2-[(4’-{[5-(trifluorometil)-1,3-benzotiazol-2-il]amino}-1,1’-bifenil-4-il)-carbonil] ciclopentano
    carboxílico; ácido trans-2-{[4’-(1,3-benzotiazol-2-ilamino)-1,1’-bifenil-4-il]carbonil}ciclopropano-carboxílico; ácido trans-2-({4’-[(6-cloro-1,3-benzotiazol-2-il)amino]-1,1’-bifenil-4-il}carbonil) ciclohexano-carboxílico; ácido trans-2-({4’-[(4-metil-1,3-benzotiazol-2-il)amino]-1,1’-bifenil-4-il}carbonil) ciclopropano-carboxílico; ácido trans-2-({4’-[(6-metoxi-1,3-benzotiazol-2-il)amino]-1,1’-bifenil-4-il}carbonil)ciclopropano-carboxílico; ácido trans-2-({4’-[(5,7-difluoro-1,3-benzotiazol-2-il)amino]-1,1’-bifenil-4-il}carbonil)ciclopropano-carboxílico; ácido trans-2-({4’-[(4,6-difluoro-1,3-benzotiazol-2-il)amino]-1,1’-bifenil-4-il}carbonil)ciclopropano-carboxílico; ácido trans-2-{[4’-(1,3-benzotiazol-2-ilamino)-1,1’-bifenil-4-il]carbonil}ciclobutano-carboxílico; ácido trans-2-({4’-[(6-metoxi-1,3-benzotiazol-2-il)amino]-1,1’-bifenil-4-il}carbonil) ciclobutano-carboxílico; ácido trans-2-({4’-[(4-metil-1,3-benzotiazol-2-il)amino]-1,1’-bifenil-4-il} carbonil) ciclobutano-carboxílico; ácido trans-(1R,2R)-2-({4’-[(6-isopropil-1,3-benzotiazol-2-il)amino]-1,1’-bifenil-4-il}carbonil)ciclopentano
    carboxílico;
    ácido trans-2({4’-[(6-cloro-1,3-benzotiazol-2-il)amino]-3’-fluoro-1,1’-bifenil-4-il}carbonil)-ciclopentano-carboxílico; ácido trans-2-({3’-fluoro-4’-[(6-metoxi-1,3-benzotiazol-2-il)amino]-1,1’-bifenil-4-il}carbonil)ciclopentano-carboxílico; ácido trans-(1R,2R)-2-({4’-[(6-cloro-1,3-benzotiazol-2-il)amino]-3’-fluoro-1,1’-bifenil-4-il}carbonil) ciclopentano
    carboxílico;
    ácido trans-(1R,2R)-2-({3’-fluoro-4’-[(6-metoxi-1,3-benzotiazol-2-il)amino]-1,1’-bifenil-4-il}carbonil) ciclopentanocarboxílico; ácido trans-2-{[4’-(1,3-benzotiazol-2-ilamino)-3’-fluoro-1,1’-bifenil-4-il]carbonil}ciclopentano-carboxílico; ácido trans-(1R,2R)-2-({4’-[(4,6-difluoro-1,3-benzotiazol-2-il)amino]-3’-fluoro-1,1’-bifenil-4-il}carbonil)
    ciclopentano-carboxílico;
    ácido trans-(1S,2S)-2-({4’-[(4,6-difluoro-1,3-benzotiazol-2-il)amino]-3’-fluoro-1,1’-bifenil-4-il}carbonil) ciclopentano- carboxílico; ácido trans-(1R,2R)-2-[(3’-fluoro-4’-{[6-(trifluorometil)-1,3-benzotiazol-2-il]amino}-1,1’-bifenil-4-il)carbonil]
    ciclopentano-carboxílico;
    ácido trans-(1R,2R)-2-({3’-fluoro-4’-[(5-fluoro-1,3-benzotiazol-2-il)amino]-1,1’-bifenil-4-il}carbonil) ciclopentanocarboxílico; ácido trans-(1R,2R)-2-({3’-fluoro-4’-[(4-metil-1,3-benzotiazol-2-il)amino]-1,1’-bifenil-4-il}-carbonil) ciclopentano
    carboxílico;
    ácido trans-(1R,2R)-2-({4’-[(5-cloro-1,3-benzotiazol-2-il)amino]-3’-fluoro-1,1’-bifenil-4-il}carbonil) ciclopentanocarboxílico; ácido trans-(1R,2R)-2-({3’-fluoro-4’-[(6-fluoro-1,3-benzotiazol-2-il)amino]-1,1’-bifenil-4-il}carbonil) ciclopentano
    carboxílico;
    ácido trans-(1R,2R)-2-({3’-fluoro-4’-[(6-metil-1,3-benzotiazol-2-il)amino]-1,1’-bifenil-4-il}-carbonil) ciclopentanocarboxílico; ácido trans-(1R,2R)-2-({4’-[(5,7-dimetil-1,3-benzotiazol-2-il)amino]-3’-fluoro-1,1’-bifenil-4-il}carbonil) ciclopentano
    carboxílico;
    ácido trans-(1R,2R)-2-({4’-[(5,7-difluoro-1,3-benzotiazol-2-il)amino]-3’-fluoro-1,1’-bifenil-4-il}carbonil) ciclopentano-carboxílico; ácido trans-(1R,2R)2-[(3’-fluoro-4’-{[5-(trifluorometil)-1,3-benzotiazol-2-il]amino}-1,1’-bifenil-4-il)carbonil]
    ciclopentano-carboxílico;
    ácido trans-(1R,2R)2-[(3’-fluoro-4’-{[6-(trifluorometoxi)-1,3-benzotiazol-2-il]amino}-1,1’-bifenil-4-il)carbonil] ciclopentano-carboxílico; ácido trans-2-({3’-fluoro-4’-[(6-metoxi-1,3-benzotiazol-2-il)amino]-1,1’-bifenil-4-il}carbonil)ciclobutano-carboxílico; ácido trans-2-{[4’-(1,3-benzotiazol-2-ilamino)-3’-fluoro-1,1’-bifenil-4-il]carbonil} ciclobutano-carboxílico; ácido trans-2-{[4’-(1,3-benzotiazol-2-ilamino)-3’-fluoro-1,1’-bifenil-4-il]carbonil} ciclopropano-carboxílico; ácido trans-2-({3’-fluoro-4’-[(6-metoxi-1,3-benzotiazol-2-il)amino]-1,1’-bifenil-4-il}carbonil)ciclopropano
    carboxílico;
    ácido trans-(1R,2R)-2-({3’-fluoro-4’-[(6-isopropil-1,3-benzotiazol-2-il)amino]-1,1’-bifenil-4-il}carbonil) ciclopentanocarboxílico; ácido trans-2-({3’-fluoro-4’-[(6-fluoro-1,3-benzotiazol-2-il)amino]-1,1’-bifenil-4-il}carbonil)-ciclopentano-carboxílico; ácido trans-2-[(3’-fluoro-4’-{[6-(trifluorometil)-1,3-benzotiazol-2-il]amino}-1,1’-bifenil-4-il)-carbonil] ciclopentano
    carboxílico; y ácido 4-{4’-[(6-cloro-1,3-benzotiazol-2-il)amino]-3’-fluoro-1,1’-bifenil-4-il}-4-oxo-2-(2-feniletil)butanoico;
  10. 11. El compuesto de la reivindicación 1 que es ácido 4-[4’-(1,3-benzotiazol-2-ilamino)-1,1’-bifenil-4-il]-2,2-dimetil-4-oxobutanoico.
  11. 12.
    El compuesto de la reivindicación 1 que es
    ácido trans-(1R,2R)-2-({3’-fluoro-4’-[(6-fluoro-1,3-benzotiazol-2-il)amino]-1,1’-bifenil-4-il}carbonil)ciclopentanocarboxílico;
  12. 13.
    Un compuesto de Fórmula (Ia)
    en la que
    Q es O, S, o NR5;
    A es un conector seleccionado de
    en la que p es 1 o 2 y
    en la que m es 0 y n es 1, 2, 3 o 4, o
    15 m es 1 y n es 1, 2 o 3, y en la que dicho conector está opcionalmente sustituido por uno o dos grupos R8; R1 y R2 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halo, alquilo (C1-C6) y alcoxi (C1-C6); R3 se selecciona de hidrógeno, alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido por hidroxi, y fenilo opcionalmente
    20 sustituido con alquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6) o halo; R4 se selecciona de hidrógeno, nitro y alquilo (C1-C6); o R3 y R4 tomados junto con los átomos de carbono a los que están unidos, pueden formar un anillo de benceno
    opcionalmente sustituido con hasta dos sustituyentes seleccionados de halo, alquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6), nitro,
    25 ciano, haloalquilo (C1-C6), haloalcoxi (C1-C6), aminocarbonilo, alquil (C1-C6) aminocarbonilo, bis [alquil (C1-C6)] aminocarbonilo, aminosulfonilo, alquil (C1-C6) aminosulfonilo, bis [alquil (C1-C6)] aminosulfonilo, alquil (C1-C6) carbonilamino, alquil (C1-C6) sulfonilamino, hidroxi-alquil (C2-C6) aminocarbonilo, 1-morfolinilcarbonilo y 1piperidinilcarbonilo, y cuando dos de dichos sustituyentes del anillo de benceno son alquilo (C1-C6) y están unidos a átomos de carbono adyacentes del anillo de benceno, pueden estar unidos juntos formando un anillo
    30 carbocíclico de 5 a 7 miembros; R5 es hidrógeno o alquilo (C1-C6);
    R6 es hidrógeno; R7 es hidrógeno o alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con alcoxi (C1-C6), bis [alquil (C1-C3)] amino
    5 o fenilo opcionalmente sustituido con halo, alquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6) o ciano; o R6 y R7 son ambos alquilo (C1-C6); o
    10 R6 y R7 junto con el átomo de carbono al que están unidos, pueden formar un anillo carbocíclico de 3 a 5 miembros o un anillo de 6 miembros representado por
    15 en la que W es CH2, C(CH3)2, O, NR9, S o SO2;
    R8 es alquilo (C1-C6);
    y
    R9 es hidrógeno o alquilo (C1-C6);
    o sus ésteres y sales farmacéuticamente aceptables, en el que los derivados éster de compuestos de Fórmula (Ia)
    20 que contienen hidroxi están preparados con un ácido seleccionado del grupo que consiste en ácido acético, benzoico, mandélico, esteárico, láctico, salicílico, hidroxinaftoico, glucoheptónico y glucónico, y en el que los derivados éster de compuestos de Fórmula (Ia) están preparados con un alcohol seleccionado del grupo que consiste en metanol, etanol, isopropanol, butanol, 2-metilpropanol, 2-metoxietanol, 2-(dimetilamino) etanol, 2(dietilamino) etanol, 2-(1-piperidinil) etanol, 2-(1-morfolinil) etanol, ácido hidroxiacético, N,N-dimetilglicolamida e
    25 hidroxiacetona.
  13. 14. Un compuesto de Fórmula (Ib)
    en la que
    Q es O, S, o NR5;
    A es un conector seleccionado de
    en la que p es 1 o 2 y
    en la que m es 0 y n es 1, 2, 3 o 4, o m es 1 y n es 1, 2 o 3, y en la que dicho conector está opcionalmente sustituido por uno o dos grupos R8; R1 y R2 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halo, alquilo (C1-C6) y alcoxi (C1-C6); R3 se selecciona de hidrógeno, alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido por hidroxi, y fenilo opcionalmente
    sustituido con alquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6) o halo; R4 se selecciona de hidrógeno, nitro y alquilo (C1-C6); o R3 y R4 tomados junto con los átomos de carbono a los que están unidos, pueden formar un anillo de benceno
    opcionalmente sustituido con hasta dos sustituyentes seleccionados de halo, alquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6), nitro, ciano, haloalquilo (C1-C6), haloalcoxi (C1-C6), aminocarbonilo, alquil (C1-C6) aminocarbonilo, bis [alquil (C1-C6)] aminocarbonilo, aminosulfonilo, alquil (C1-C6) aminosulfonilo, bis [alquil (C1-C6)] aminosulfonilo, alquil (C1-C6) carbonilamino, alquil (C1-C6) sulfonilamino, hidroxi-alquil (C2-C6) aminocarbonilo, 1-morfolinilcarbonilo y 1piperidinilcarbonilo, y cuando dos de dichos sustituyentes del anillo de benceno son alquilo (C1-C6) y están unidos a átomos de carbono adyacentes del anillo de benceno, pueden estar unidos juntos formando un anillo carbocíclico de 5 a 7 miembros;
    R5 es hidrógeno o alquilo (C1-C6); R6 es hidrógeno; R7 es hidrógeno o alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con alcoxi (C1-C6), bis [alquil (C1-C3)] amino o fenilo opcionalmente sustituido con halo, alquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6) o ciano; o R6 y R7 son ambos alquilo (C1-C6); o R6 y R7 junto con el átomo de carbono al que están unidos, pueden formar un anillo carbocíclico de 3 a 5
    miembros o un anillo de 6 miembros representado por
    en la que W es CH2, C(CH3)2, O, NR9, S o SO2;
    R8 es alquilo (C1-C6);
    y
    R9 es hidrógeno o alquilo (C1-C6);
    o sus ésteres y sales farmacéuticamente aceptables, en el que los derivados éster de compuestos de Fórmula (Ib) que contienen hidroxi están preparados con un ácido seleccionado del grupo que consiste en ácido acético, benzoico, mandélico, esteárico, láctico, salicílico, hidroxinaftoico, glucoheptónico y glucónico.
  14. 15.
    Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la reivindicación 1, o una sal o un éster farmacéuticamente aceptable, en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
  15. 16.
    Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la reivindicación 1, o una sal o un éster farmacéuticamente aceptable del mismo en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable y uno o más agentes farmacéuticos.
  16. 17.
    La composición farmacéutica de la reivindicación 16, en la que dicho agente farmacéutico es un agente antiobesidad seleccionado del grupo que consiste en agonistas de ȕ-3, antagonistas de CB-1, inhibidores del neuropéptido Y5, supresores del apetito e inhibidores de lipasa.
  17. 18.
    La composición farmacéutica de la reivindicación 16, en la que dicho agente farmacéutico es un agente para el tratamiento de la diabetes seleccionado del grupo que consiste en insulina, derivados de la insulina, ligandos de PPAR, fármacos de sulfonilurea, inhibidores de Į-glucosidasa, biguanidas, inhibidores de PTP-1B, inhibidores de DPP-IV, inhibidores de 11-beta-HSD, GLP-1 y derivados de GLP-1, GIP y derivados de GIP, PACAP y derivados de PACAP, y secretina y derivados de secretina.
  18. 19.
    La composición farmacéutica de la reivindicación 16, en la que dicho agente farmacéutico es un agente para el tratamiento de trastornos lipídicos seleccionado del grupo que consiste en inhibidores de la HMG-CoA, ácido nicotónico, compuestos que disminuyen los ácidos grasos, fármacos que disminuyen los lípidos, inhibidores de la ACAT, secuestrantes biliares, inhibidores de la recaptación de ácidos biliares, inhibidores del transporte de triglicéridos microsómicos, y derivados del ácido fíbrico.
  19. 20.
    La composición farmacéutica de la reivindicación 16, en la que dicho agente farmacéutico es un agente antihipertensor seleccionado del grupo que consiste en ȕ-bloqueadores, bloqueadores de canales de calcio, diuréticos, inhibidores de renina, inhibidores de la ACE, antagonistas del receptor AT-1, antagonistas del receptor ET y nitratos.
  20. 21.
    Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la reivindicación 8, 9, 10, 11, 12, 13 o 14 o una sal o un éster farmacéuticamente aceptable, en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
  21. 22.
    Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la reivindicación 8, 9, 10, 11, 12, 13 o 14 o una sal o un éster farmacéuticamente aceptable del mismo en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable y uno o más agentes farmacéuticos.
  22. 23.
    Compuestos según la reivindicación 1 para el tratamiento y/o la profilaxis de la obesidad y de trastornos relacionados con la obesidad.
  23. 24.
    Medicamento que contiene al menos un compuesto según la reivindicación 1 en combinación con al menos un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable, farmacéuticamente seguro.
  24. 25.
    Uso de compuestos según la reivindicación 1 para fabricar un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de la obesidad y de trastornos relacionados con la obesidad.
  25. 26.
    Uso de compuestos según la reivindicación 1 para fabricar un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de trastornos relacionados con la obesidad, en el que dichos trastornos relacionados con la obesidad se seleccionan del grupo que consiste en dislipidemia, cálculos biliares de colesterol, enfermedad de la vesícula biliar, gota, anomalías menstruales, infertilidad, ovarios poliquísticos, osteoartrisis, apnea del sueño, hipertrigliceridemia, síndrome X, diabetes tipo 2, enfermedades ateroscleróticas, hiperlipidemia, hipercolesterolemia, bajos niveles de
    HDL, hipertensión, enfermedad cardiovascular, enfermedad cardiaca coronaria, arteriopatía coronaria, enfermedad cerebrovascular, ictus y enfermedad de vasos periféricos.
  26. 27.
    Uso de compuestos según la reivindicación 1 para fabricar un medicamento para inducir la pérdida de peso.
  27. 28.
    Uso de compuestos según la reivindicación 1 para fabricar un medicamento para prevenir el aumento de peso.
    5 29. Uso de la composición según las reivindicaciones 15, 16, 17, 18 o 19 para fabricar un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de la obesidad y de trastornos relacionados con la obesidad.
  28. 30.
    Medicamento que contiene al menos un compuesto según la reivindicación 1 en combinación con uno o más agentes farmacéuticos.
  29. 31.
    Medicamento según la reivindicación 24 para el tratamiento y/o la profilaxis de la obesidad.
    10 32. Un procedimiento de preparación de un compuesto de Fórmula (VIII) que comprende las etapas de: hacer reaccionar un compuesto de Fórmula (II) en la que R es hidrógeno o alquilo (C1-C6);
    15 X es Cl, Br o I; y R1 y A son como se definen en el reivindicación 1; con un reactivo éster borónico para dar un compuesto de Fórmula (X) en la que R es hidrógeno o alquilo (C1-C6); y
    20 R1 y A son como se definen en el reivindicación 1; y acoplando el compuesto de Fórmula (X) con un compuesto de Fórmula (IX)
    en la que R2, R3, R4 y Q son como se definen en el reivindicación 1; en presencia de un catalizador de paladio, y opcionalmente en presencia de una base, para dar el compuesto de
    Fórmula (VIII)
    en la que R es hidrógeno o alquilo (C1-C6), R1, R2, R3, R4, A y Q son como se definen en el reivindicación 1.
  30. 33. El procedimiento de la reivindicación 32, en el que el reactivo éster borónico es pinacol borano y la base es carbonato de potasio.
ES04751430T 2003-05-09 2004-05-06 Preparación y uso de derivados de ácidos arilalquílicos para el tratamiento de la obesidad. Expired - Lifetime ES2369220T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US46961903P 2003-05-09 2003-05-09
US469619P 2003-05-09

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2369220T3 true ES2369220T3 (es) 2011-11-28

Family

ID=33452304

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES04751430T Expired - Lifetime ES2369220T3 (es) 2003-05-09 2004-05-06 Preparación y uso de derivados de ácidos arilalquílicos para el tratamiento de la obesidad.

Country Status (24)

Country Link
US (5) US7091228B2 (es)
EP (1) EP1633722B1 (es)
JP (1) JP4759517B2 (es)
KR (1) KR20060009916A (es)
CN (1) CN1816531A (es)
AR (1) AR044152A1 (es)
AT (1) ATE518841T1 (es)
AU (1) AU2004238258A1 (es)
BR (1) BRPI0410170A (es)
CA (1) CA2524470A1 (es)
CL (1) CL2004000969A1 (es)
EC (1) ECSP056210A (es)
ES (1) ES2369220T3 (es)
GT (1) GT200400092A (es)
MA (1) MA27843A1 (es)
MX (1) MXPA05012061A (es)
NO (1) NO20055832L (es)
NZ (1) NZ543993A (es)
PE (1) PE20050265A1 (es)
RU (1) RU2357959C2 (es)
TW (1) TW200510334A (es)
UY (1) UY28314A1 (es)
WO (1) WO2004100881A2 (es)
ZA (1) ZA200509883B (es)

Families Citing this family (80)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE602005025517D1 (de) * 2004-10-15 2011-02-03 Bayer Healthcare Llc Herstellung und anwendung von biphenyl-4-yl-carbonylaminosäurederivaten zur behandlung von obesitas
CA2588162A1 (en) * 2004-12-14 2006-06-22 Astrazeneca Ab Oxadiazole derivatives as dgat inhibitors
WO2006082952A1 (ja) * 2005-02-01 2006-08-10 Takeda Pharmaceutical Company Limited アミド化合物
EP1848687A1 (en) * 2005-02-07 2007-10-31 F. Hoffmann-Roche AG Inhibitors of diacylglycerol acyltransferase (dgat)
US20090215780A1 (en) * 2005-04-19 2009-08-27 Bayer Pharmaceuticals Corporation Preparation and Use of Aryl Alkyl Acid Derivatives for the Treatment of Obesity
EP1893592A1 (en) * 2005-06-11 2008-03-05 AstraZeneca AB Oxadiazole derivatives as dgat inhibitors
CA2617055A1 (en) * 2005-07-29 2007-02-08 Bayer Healthcare Llc Preparation and use of biphenyl amino acid derivatives for the treatment of obesity
US8097610B2 (en) * 2005-08-26 2012-01-17 Shionogi & Co., Ltd. Derivative having PPAR agonistic activity
BRPI0619052A2 (pt) 2005-11-28 2011-09-20 Hoffmann La Roche compostos, processo para a sua preparação, composições farmacêuticas que os compreendem, método para o tratamento terapêutico e/ou profilático de enfermidades que são moduladas por inibidores de diacilglicerol aciltransferase, e seu uso
EP1966221A1 (en) 2005-12-22 2008-09-10 AstraZeneca AB Pyrimido- [4, 5-]-oxazines for use as dgat inhibitors
DK2402317T3 (da) * 2006-03-31 2013-10-07 Novartis Ag DGAT-inhibitor
US20080293785A1 (en) * 2006-04-11 2008-11-27 Connolly Peter J Substituted benzothiazole kinase inhibitors
US20070254952A1 (en) * 2006-04-21 2007-11-01 Yuguang Wang Cannabinoid receptor modulators
WO2007137103A2 (en) * 2006-05-19 2007-11-29 Abbott Laboratories Inhibitors of diacylglycerol o-acyltransferase type 1 enzyme
US20080064717A1 (en) * 2006-05-19 2008-03-13 Rajesh Iyengar Inhibitors of diacylglycerol O-acyltransferase type 1 enzyme
MX2008015228A (es) * 2006-05-30 2008-12-12 Astrazeneca Ab Acido 5-fenilamino-1,3,4-oxadiazol-2-ilcarbonilamino-4-fenoxi-cicl ohexanocarboxilico sustituido como inhibidor de diacilglicerol aciltransferasa de acetil coenzima a.
NZ572585A (en) * 2006-05-30 2011-02-25 Astrazeneca Ab 1,3,4-Oxadiazole derivatives as DGAT1 inhibitors
JP2009539816A (ja) * 2006-06-06 2009-11-19 アストラゼネカ アクチボラグ 化学化合物
ATE500251T1 (de) 2006-06-08 2011-03-15 Astrazeneca Ab Benzimidazole und ihre verwendung zur behandlung von diabetes
GB0611506D0 (en) * 2006-06-10 2006-07-19 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0611552D0 (en) * 2006-06-12 2006-07-19 Astrazeneca Ab Chemical compounds
EP2061767B1 (de) 2006-08-08 2014-12-17 Sanofi Arylaminoaryl-alkyl-substituierte Imidazolidin-2,4-dione, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und ihre Verwendung
JP5244604B2 (ja) * 2006-10-13 2013-07-24 あすか製薬株式会社 ベンゾチアゾール化合物の製造方法
EP2117526B1 (en) 2006-11-29 2013-04-03 Abbott Laboratories Inhibitors of diacylglycerol o-acyltransferase type 1 enzyme
AP2009005026A0 (en) * 2007-04-09 2009-12-31 Scidose Llc Combinations of statins and anti-obesity agent
NZ580660A (en) 2007-04-30 2012-02-24 Abbott Lab Inhibitors of diacylglycerol o-acyltransferase type 1 enzyme
CN101720327A (zh) 2007-04-30 2010-06-02 雅培制药有限公司 二酰甘油o-酰基转移酶1型酶的抑制剂
AU2008258487B2 (en) 2007-06-08 2012-11-15 Janssen Pharmaceutica N.V. Piperidine/piperazine derivatives
JP5464709B2 (ja) * 2007-06-08 2014-04-09 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ ピペリジン／ピペラジン誘導体
CA2687912C (en) 2007-06-08 2015-11-03 Janssen Pharmaceutica N.V. Piperidine/piperazine derivatives
JO2972B1 (en) 2007-06-08 2016-03-15 جانسين فارماسوتيكا ان. في Piperidine / piperazine derivatives
AR066169A1 (es) 2007-09-28 2009-07-29 Novartis Ag Derivados de benzo-imidazoles, utiles para trastornos asociados con la actividad de dgat
PE20091682A1 (es) 2007-12-20 2009-12-04 Astrazeneca Ab Compuestos de carbamoilo como inhibidores de dgat1 190
WO2009097995A1 (de) * 2008-02-07 2009-08-13 Sanofi-Aventis Neue phenyl-substituierte imidazolidine, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
US8394823B2 (en) * 2008-04-11 2013-03-12 Bristol-Myers Squibb Company Triazolopyridine compounds useful as DGAT1 inhibitors
WO2009126624A1 (en) * 2008-04-11 2009-10-15 Bristol-Myers Squibb Company Triazolo compounds useful as dgat1 inhibitors
AU2009253892B2 (en) * 2008-06-05 2015-07-30 Janssen Pharmaceutica Nv Drug combinations comprising a DGAT inhibitor and a PPAR-agonist
WO2010003624A2 (en) 2008-07-09 2010-01-14 Sanofi-Aventis Heterocyclic compounds, processes for their preparation, medicaments comprising these compounds, and the use thereof
EP2341924A4 (en) * 2008-10-02 2013-01-23 David Gladstone Inst METHOD FOR THE TREATMENT OF HEPATITIS C VIRUS INFECTIONS
WO2010068601A1 (en) 2008-12-08 2010-06-17 Sanofi-Aventis A crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrate, processes for making, methods of use and pharmaceutical compositions thereof
EP2389366A1 (en) * 2009-01-23 2011-11-30 Msd K.K. Benzodiazepin-2-on derivatives
JP2012520887A (ja) 2009-03-18 2012-09-10 シェーリング コーポレイション ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼの阻害剤としての二環式化合物
KR20120037939A (ko) 2009-06-19 2012-04-20 아스트라제네카 아베 Ｄｇａｔ１의 억제제로서 피라진 카르복사미드
CN102482312A (zh) 2009-08-26 2012-05-30 赛诺菲 新颖的杂芳族氟代糖苷结晶水合物、含有这些化合物的药物和它们的用途
US20120172369A1 (en) 2009-09-14 2012-07-05 Ting Pauline C Inhibitors of diacylglycerol acyltransferase
RU2012149806A (ru) 2009-11-05 2014-05-27 Пирамал Энтерпрайзис Лимитед Карбоксиоксазольные или тиазольные соединения в качестве ингибиторов dgat-1, пригодные для лечения ожирения
EP2533645B1 (en) * 2010-02-09 2016-07-27 The Johns Hopkins University Methods and compositions for improving cognitive function
EP2552441B1 (en) 2010-03-30 2016-05-04 Novartis AG Uses of dgat1 inhibitors
WO2012064569A1 (en) * 2010-11-08 2012-05-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Imidazole derivatives
JP5629380B2 (ja) * 2010-12-17 2014-11-19 田辺三菱製薬株式会社 連続芳香環式化合物
US9119826B2 (en) 2011-02-16 2015-09-01 Pivotal Therapeutics, Inc. Omega 3 fatty acid for use as a prescription medical food and omega 3 fatty acid diagniostic assay for the dietary management of cardiovascular patients with cardiovascular disease (CVD) who are deficient in blood EPA and DHA levels
US8952000B2 (en) 2011-02-16 2015-02-10 Pivotal Therapeutics Inc. Cholesterol absorption inhibitor and omega 3 fatty acids for the reduction of cholesterol and for the prevention or reduction of cardiovascular, cardiac and vascular events
US8951514B2 (en) 2011-02-16 2015-02-10 Pivotal Therapeutics Inc. Statin and omega 3 fatty acids for reduction of apolipoprotein-B levels
US8715648B2 (en) 2011-02-16 2014-05-06 Pivotal Therapeutics Inc. Method for treating obesity with anti-obesity formulations and omega 3 fatty acids for the reduction of body weight in cardiovascular disease patients (CVD) and diabetics
WO2012120055A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
EP2683702B1 (de) 2011-03-08 2014-12-24 Sanofi Neue substituierte phenyl-oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
US8901114B2 (en) 2011-03-08 2014-12-02 Sanofi Oxathiazine derivatives substituted with carbocycles or heterocycles, method for producing same, drugs containing said compounds, and use thereof
EP2683698B1 (de) 2011-03-08 2017-10-04 Sanofi Mit adamantan- oder noradamantan substituierte benzyl-oxathiazinderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
EP2683703B1 (de) 2011-03-08 2015-05-27 Sanofi Neue substituierte phenyl-oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
WO2012120053A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Verzweigte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
WO2012120058A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Mit benzyl- oder heteromethylengruppen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
WO2012120056A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Tetrasubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
WO2012120054A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
CN102757420B (zh) * 2011-04-28 2015-02-04 中国科学院上海药物研究所 联杂芳基羧酸类化合物、其制备方法,包含该化合物的药物组合物、及用途
KR20130013199A (ko) 2011-07-27 2013-02-06 한미약품 주식회사 신규 피리미딘 유도체 및 이를 활성성분으로 포함하는 약학 조성물
EP2567959B1 (en) 2011-09-12 2014-04-16 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
WO2013039140A1 (ja) * 2011-09-14 2013-03-21 第一三共株式会社 縮合へテロ環誘導体
WO2013055910A1 (en) 2011-10-12 2013-04-18 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2013056679A1 (en) * 2011-10-21 2013-04-25 Beijing Hanmi Pharmaceutical Co., Ltd Novel heteroaryl-amino derivatives
KR20140137404A (ko) 2012-04-06 2014-12-02 화이자 인코포레이티드 디아실글리세롤 아실트랜스퍼라제 2 억제제
JP5721032B2 (ja) * 2012-06-15 2015-05-20 田辺三菱製薬株式会社 医薬組成物
ES2690315T3 (es) 2012-06-15 2018-11-20 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Compuestos de imidazol y triazol como inhibidores de DGAT-1
WO2014074668A1 (en) 2012-11-08 2014-05-15 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of gpr119 and the treatment of disorders related thereto
DK3119757T3 (en) 2014-03-17 2018-06-18 Pfizer DIACYLGYLERIC-ACYL TRANSFERASE-2 INHIBITORS TO USE IN THE TREATMENT OF METABOLIC AND RELATED DISEASES
SI3510031T1 (sl) * 2016-09-09 2021-03-31 F. Hoffmann-La Roche Ag Postopek za pripravo 2-(6-nitropiridin-3-il)-9H-dipirido(2,3-b;3',4'-d)pirola
EP3305786A3 (de) 2018-01-22 2018-07-25 Bayer CropScience Aktiengesellschaft Kondensierte bicyclische heterocyclen-derivate als schädlingsbekämpfungsmittel
US11224590B2 (en) 2018-03-16 2022-01-18 Anji Pharmaceuticals Inc. Compositions and methods for treating severe constipation
EP4039676A4 (en) * 2019-10-02 2024-04-03 Klotho Sciences COMPOUND INTENDED TO INDUCE THE EXPRESSION OF AN ANTI-AGING KLOTHO GENE AND USE THEREOF
EP4097097A1 (en) * 2020-01-29 2022-12-07 Gilead Sciences, Inc. Glp-1r modulating compounds
WO2023085931A1 (en) 2021-11-11 2023-05-19 Koninklijke Nederlandse Akademie Van Wetenschappen Hepatic organoids

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2112840A1 (de) 1971-03-17 1972-10-05 Thomae Gmbh Dr K Neue 4-(4-Biphenylyl)-buttersaeuren,ihre Salze und Ester
US3299087A (en) * 1961-04-24 1967-01-17 Geigy Chem Corp Nu, nu'-bis-(thiazolyl)-phenylenediamines
US4021479A (en) 1971-03-17 1977-05-03 Boehringer Ingelheim Gmbh Derivatives of 4-(4-biphenylyl)-butyric acid
DE2112715A1 (de) 1971-03-17 1972-10-05 Thomae Gmbh Dr K Neue 4-(4-Biphenylyl)-4-hydroxybuttersaeuren,ihre Salze,Ester und Lactone
DE2112716A1 (de) 1971-03-17 1972-10-05 Thomae Gmbh Dr K Neue 4-(4-Biphenylyl)-4-oxobuttersaeuren,ihre Salze und ihre Ester
US3997589A (en) 1971-03-17 1976-12-14 Boehringer Ingelheim Gmbh 4-(2'-Fluoro-4-biphenylylr-4-oxo-butyric acid and esters and salts thereof
DE3825617C2 (de) 1988-07-28 1993-11-18 W D Schumacher Einrichtung zur Entfernung von Schmutz oder anderen Verunreinigungen
US4948801A (en) 1988-07-29 1990-08-14 E. I. Du Pont De Nemours And Company Aminomethyloxooxazolidinyl arylbenzene derivatives useful as antibacterial agents
US5254577A (en) 1988-07-29 1993-10-19 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Aminomethyloxooxazolidinyl arylbenzene derivatives useful as antibacterial agents
GB2273930A (en) 1992-12-30 1994-07-06 Glaxo Group Ltd Benzanilide derivatives
GB2276162A (en) 1993-03-17 1994-09-21 Glaxo Group Ltd Aniline and benazilide derivatives
GB2276161A (en) 1993-03-17 1994-09-21 Glaxo Group Ltd Aniline and benzanilide derivatives
US5789434A (en) 1994-11-15 1998-08-04 Bayer Corporation Derivatives of substituted 4-biarylbutyric acid as matrix metalloprotease inhibitors
US5886022A (en) * 1995-06-05 1999-03-23 Bayer Corporation Substituted cycloalkanecarboxylic acid derivatives as matrix metalloprotease inhibitors
TW429256B (en) * 1995-12-27 2001-04-11 Janssen Pharmaceutica Nv 1-(1,2-disubstituted piperidinyl)-4-(benzimidazolyl- and imidazopyridinyl)-piperidine derivatives
EP1090026B1 (en) 1998-06-24 2008-08-27 The J. David Gladstone Institutes Diacylglycerol o-acyltransferase
US6344548B1 (en) 1998-06-24 2002-02-05 The Regents Of The University Of California Diacylglycerol o-acyltransferase
WO2000001713A2 (en) 1998-07-02 2000-01-13 Calgene Llc Diacylglycerol acyl transferase proteins
US6100077A (en) 1998-10-01 2000-08-08 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Isolation of a gene encoding diacylglycerol acyltransferase
EP1031349A1 (en) 1999-02-25 2000-08-30 Bayer Aktiengesellschaft Use of substituted 4-biarylbutyric and 5-biarylpentanoic acid derivatives for the treatment of cerebral diseases
MXPA01012317A (es) 2000-12-28 2002-07-22 Warner Lambert Co Prueba de aciltransferasa del diacilglicerol (dgat).

Also Published As

Publication number Publication date
JP2007502862A (ja) 2007-02-15
US20090270468A1 (en) 2009-10-29
EP1633722B1 (en) 2011-08-03
NO20055832L (no) 2006-02-03
AR044152A1 (es) 2005-08-24
JP4759517B2 (ja) 2011-08-31
US20090197795A1 (en) 2009-08-06
ECSP056210A (es) 2006-04-19
EP1633722A4 (en) 2008-07-02
RU2005138134A (ru) 2006-06-27
TW200510334A (en) 2005-03-16
CL2004000969A1 (es) 2005-04-22
MA27843A1 (fr) 2006-04-03
US7968576B2 (en) 2011-06-28
US20060194859A1 (en) 2006-08-31
PE20050265A1 (es) 2005-06-03
GT200400092A (es) 2005-01-11
US7423156B2 (en) 2008-09-09
US20040224997A1 (en) 2004-11-11
ATE518841T1 (de) 2011-08-15
NO20055832D0 (no) 2005-12-08
BRPI0410170A (pt) 2006-05-16
WO2004100881A2 (en) 2004-11-25
AU2004238258A1 (en) 2004-11-25
WO2004100881A3 (en) 2005-02-03
US8013166B2 (en) 2011-09-06
RU2357959C2 (ru) 2009-06-10
EP1633722A2 (en) 2006-03-15
UY28314A1 (es) 2004-11-30
KR20060009916A (ko) 2006-02-01
US7091228B2 (en) 2006-08-15
US20090253762A1 (en) 2009-10-08
ZA200509883B (en) 2007-03-28
CN1816531A (zh) 2006-08-09
NZ543993A (en) 2009-06-26
CA2524470A1 (en) 2004-11-25
MXPA05012061A (es) 2006-02-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2369220T3 (es) Preparación y uso de derivados de ácidos arilalquílicos para el tratamiento de la obesidad.
EP1805156B1 (en) Preparation and use of biphenyl-4-yl-carbonylamino acid derivatives for the treatment of obesity
RU2497816C2 (ru) Ингибиторы фермента диацилглицерин о-ацилтрансферазы типа 1
US20090215780A1 (en) Preparation and Use of Aryl Alkyl Acid Derivatives for the Treatment of Obesity
US20100234307A1 (en) Preparation and use of biphenyl amino acid derivatives for the treatment of obesity
JP2008528628A (ja) 抗糖尿病性二環式化合物
KR20080040046A (ko) 티아졸 유도체
SK10802003A3 (sk) Kondenzovaná heterocyklická zlúčenina, jej použitie a jej farmaceutický prípravok
TWI846853B (zh) 吡咯化合物
WO2013056679A1 (en) Novel heteroaryl-amino derivatives
EP1750698A2 (en) 5-anilino-4-heteroarylpyrazole derivatives useful for the treatment of diabetes
JP4647726B2 (ja) 新規なアニリド化合物及びこれを含有する医薬
RU2486186C2 (ru) Ингибиторы фермента диацилглицерин-о-ацилтрансферазы типа 1