CN101795684A - 他汀类化合物与抗肥胖药的组合 - Google Patents

他汀类化合物与抗肥胖药的组合 Download PDF

Info

Publication number
CN101795684A
CN101795684A CN200880010880A CN200880010880A CN101795684A CN 101795684 A CN101795684 A CN 101795684A CN 200880010880 A CN200880010880 A CN 200880010880A CN 200880010880 A CN200880010880 A CN 200880010880A CN 101795684 A CN101795684 A CN 101795684A
Authority
CN
China
Prior art keywords
granule
statin compound
atorvastatin
fixed combination
medicine
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN200880010880A
Other languages
English (en)
Inventor
N·R·帕勒普
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Scidose LLC
Original Assignee
Scidose LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Scidose LLC filed Critical Scidose LLC
Publication of CN101795684A publication Critical patent/CN101795684A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

披露了固定组合的抗肥胖药、他汀类化合物的联合疗法。优选阿托伐他汀和奥利司他作为各种成分。

Description

他汀类化合物与抗肥胖药的组合
相关申请的交叉引用
该申请要求于2007年4月9日提交的美国临时申请60/922,454的权利。
相关声明
联邦政府赞助的研究或开发
未应用
发明领域
本发明涉及他汀类化合物治疗药物领域；抗肥胖药领域(如奥利司他和西布曲明)；合用它们的联合疗法，作为独立配方的分别给药或一起给药；以及最优选地，作为单一固定组合产品。本发明进一步涉及降低血清甘油三酯和/或胆固醇和/或减轻体重的改进方法，以及特别是相比较于使用单一药物能够达到血清甘油三酯和/或血清胆固醇中的一种或两者的增强的降低。本发明进一步涉及联合疗法，其允许单一药物的剂量降低至低于它们在单独疗法中为达到相同或实质相同结果的使用水平。
背景技术
已经发现多种他汀类化合物是有效的HMG-CoA还原酶抑制剂。目前可用于治疗高脂血症和/或高胆固醇血症的他汀类化合物包括，阿托伐他汀(辉瑞公司的立普妥)，辛伐他汀(默克公司的舒降之
Figure GPA00001029587500012
)，普伐他汀(百时美施贵宝公司的普拉固
Figure GPA00001029587500013
)，氟伐他汀(诺瓦提斯公司的来适可)，洛伐他汀(默克公司的美降脂
Figure GPA00001029587500015
)，以及罗舒伐他汀(阿斯利康公司的可定
Figure GPA00001029587500016
)。抗肥胖化合物，奥利司他(罗氏公司的赛尼可
Figure GPA00001029587500017
)通过抑制脂肪从胃肠道的吸收(并因此防止身体在多种过程中，包括胆固醇的生物合成中利用未吸收的脂肪和减轻体重)来起效，或者西布曲明(雅培公司的Meridia
Figure GPA00001029587500018
)主要通过去甲肾上腺素、多巴胺和血清素的再吸收抑制来起效。他汀类化合物由于它们是HMG-CoA还原酶抑制剂，并因此干扰胆固醇生物合成路径中的一个中间体至另一个中间体的转化，故具有非常不同的作用机制。
发明目的
因此，本发明的目的是提供一种增强他汀类化合物效率的方法，该方法是通过给予需要的患者包括至少一种联合了至少一种抗肥胖药物的他汀类化合物的联合治疗。
本发明的另一目的是提供一种含有至少一种他汀类化合物和至少一种抗肥胖药的组合物。
本发明的另一目的是提供一种含有(a)至少一种他汀类化合物和(b)至少一种抗肥胖药的协同作用组合物。
而本发明的另一目的是提供一种达到使需要的患者中胆固醇和/或甘油三酯的降低，其超过用他汀类化合物或至少一种抗肥胖药的单独疗法可到达的此种降低的方法。
本发明的另一目的是提供一种他汀类化合物与一种抗肥胖药的联合疗法，其中他汀类化合物是阿托伐他汀或其可药用盐。
本发明的另一目的是提供一种他汀类化合物与一种抗肥胖药的联合疗法，其中抗肥胖药是奥利司他或其可药用盐。
本发明的另一目的是提供一种他汀类化合物与一种抗肥胖药的联合疗法，其中抗肥胖药是西布曲明或其可药用盐。
甚至本发明进一步的目的对于那些本领域技术人员来说是显而易见的。
发明概述
本发明的这些或其他目的是通过联合疗法治疗下述患者，所述患者需要降低胆固醇和/或血清甘油三酯和/或减轻或控制体重。所述联合疗法包括使用至少一种他汀类化合物和至少一种抗肥胖药。优选地，联合疗法是通过在一个单一剂量形式中同时含有这两类药物的剂量形式实现的。
对图的某些认识的概述
未申请
发明详述
本发明是至少一种他汀类化合物和至少一种抗肥胖药的组合，无论在一个单一剂量形式中还是在每个含有两种活性药物(他汀类化合物和抗肥胖药)中的一种的分开剂量形式中，同时、顺序或在每天的不同时间给药。除了上述这些药物以外，可选地添加其他活性药物至联合疗法中，无论作为任何一种的或所有的其他他汀类化合物和/或抗肥胖药的附加单独产品还是固定组合产品。每当这里提及一种活性药物，其包括所称为的单体化合物及其多种可药用盐。在提及一种化合物时未涉及多晶型形式或结晶度或没有描述它的情况下，包括无定形和任何种类的晶体。参考于11/18/2005提交的美国申请11/282,507，为非结晶型的一种生产方式而整体参考引入。未涉及溶剂合物或非溶剂合物的化合物名的提及，包括水合物、非水合物、其他溶剂合物、非溶剂合物，以及混合溶剂合物(在溶剂分子是水的情况下，水合物为溶剂合物)。
在本发明最简单的形式中，抗肥胖成分，他汀类化合物成分，以及任何可选附加药物，各自是在不同的剂量形式中。在此方面，这些药物的目前市场形式是适合的，并且它们可以以从低于其各自在从本申请的申请日时起(例如，受益于本发明的协同结果)的标签上所展示的最低有效量至其相对最大耐受剂量的最大量，通常不超过在其各自在从本申请的申请日时起的标签上所提示的最大推荐量的两倍的量使用。本发明的联合疗法能产生甚至超过活性药物的最大耐受剂量的单一疗法整体所不能达到的效果。优选地，不使用单一药物的最大耐受剂量，并且每种药物的优选最大量在其各自在从本申请的申请日时起的标签上的最大推荐剂量之内。上述范围内没有一种成分与另一种之间的设定比例不被或不应被考虑应用，其全部在本发明之内。对于各个目前没有上市的化合物，本发明所考虑的剂量范围应是那种量，该量在从本申请的申请日时起的其最接近的市场相关化合物的至少一个适应症中提供与其最接近的市场相关化合物大致相同的平均治疗效应。这样，如果一种未上市“阿托伐他汀-类似药物”作为他汀被使用，其本发明的剂量范围应基于阿托伐他汀(目前在美国上市)或一种更接近相关的目前在世界其他地方上市的他汀。当然，如果化合物从本申请的申请日时起在其他地方上市(例如，除了美国)而没有在美国上市，那么剂量应基于那种上市的标签计算。当美国剂量范围和其他国家的标签的剂量范围是不同时，最低最小量和最高最大量(不必是在同一标签上)应被当成“目前上市剂量范围”来考虑。类似指导原则应被用于抗肥胖药的剂量计算。当作为独立疗法另外使用那些附加活性药物时，在联合给药中有需求的并被联合疗法或联合配方所包括的附加活性药物通常应以其各自标签上的推荐剂量范围来使用。
他汀类化合物属于具有如下式I的一组化合物
Figure GPA00001029587500041
其中X是直链或支链的-(CH2)m-或-CH＝CH-，优选-(CH2)m-；其中m为0-4(优选1)或其相应的式II的内酯
Figure GPA00001029587500042
其中在每个单体化合物中R是5-6元单环或9-10元双环基团，其可被多种取代基所取代。为了本发明的目的，术语“他汀也包括(除非另外特别地限制或上下文需要限制)上面式I中所显示的酸基团的可药用盐和酯。商业上可得到的典型的他汀类化合物包括：阿托伐他汀，氟伐他汀，洛伐他汀，普伐他汀，罗舒伐他汀，和辛伐他汀。
式I中的R可以选自式III，IV，V，和VI基团的组；其中式III是
其中R1-键x-键y-键z-R1代表R1-C*H-CH＝C*-CH＝C*-R1，
R1-C*H-CH＝C*-CH2C*H-R1，R1-C*H-CH2-C*＝CH-C*H-R1，或
R1-C*H-CH2-C*H-CH＝C*-R1；其中*表示结构剩余部分上的一个键(换言之(1)键x，y，和z中的一个是双键或(2)y是单键以及x和z二者都是双键)；
每个R1独立地选自H，OH，或1-4个碳原子的烷基(优选1个碳原子)；
R2选自H或1-4，优选1个碳原子的烷基；
每个R3独立地选自H和1-4个碳原子，优选1个碳原子的烷基；
其中式IV是
Figure GPA00001029587500051
其中R7和R8中的一个是可选地含有1-3个取代基的苯环，该取代基独立地选自1-4个碳的烷基，1-4个碳的烷氧基，卤素(优选氟或氯)，苯氧基，和苯甲氧基；R7和R8中的另一个是1-5个碳的伯或仲烷基；并且每个R12和R13独立地选自H，1-4个碳的直链或支链烷基，1-4个碳的直链或支链烷氧基，3-6个碳的环烷基，三氟甲基，氟，氯，苯氧基和苯甲氧基；
其中式V是
Figure GPA00001029587500052
其中A是S，-SO2-，或N，该N可任选地被1-5个碳原子的直链或支链烷基(优选甲基)所取代；
R14选自(1)1-3个碳的烷基(优选甲基)，可任选地被1-3个选自卤素，氨基，和/或氰基的取代基所取代，(2)可任选地被1-3个选自1-3个碳的烷基，卤素，氨基，或氰基的取代基所取代的6-12个碳的芳香基，或(3)1-3个碳的烷基(优选甲基)，可任选地被1-3个取代基所取代，该取代基独立地选自6-12个碳的芳香基，该芳香基进一步可任选地被1-3个选自1-3个碳的烷基，卤素，氨基，或氰基的取代基所取代
每个R15独立地选自(1)H，(2)可任选地被卤素，氨基，和/或氰基所取代的1-3个碳的烷基，以及(3)可任选地被烷基，卤素(优选氟)，和/或氨基所取代的6-12个碳的芳香基(优选苯基)；
其中式VI是
Figure GPA00001029587500061
其中R4选自1-6个碳的直链或支链烷基，3-6个碳的环烷基，以及三氟甲基；
R5选自1-萘基，2-萘基，环己基，去甲冰片基(norbornyl)，或苯基(可任选地用氟，氯，溴，羟基，三氟甲基，1-4个碳的烷基，1-4个碳的烷氧基，或2-8个碳的烷酰氧基(alkanoyloxy)取代；
R6或R9的任一个是-CON(R10)(R11)，其中每个R10和R11独立地选自氢，1-6个碳的烷基，或可任选地被氟，氯，溴，氰基，三氟甲基和/或3-8个碳原子的烷氧羰基(carboalkoxy)所取代的苯基；
并且R6和R9中的另一个选自氢，1-6个碳原子的烷基，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，或苯基，其中苯基可任选地用氟，氯，溴，羟基，三氟甲基，1-4个碳的烷基，1-4个碳的烷氧基，和/或2-8个碳的烷酰氧基(alkanoyloxy)所取代；
阿托伐他汀和阿托伐他汀类似药物是上述的式VI，并在美国专利4,681,893；5,273,995；5,686,104；5,969,156；和6,126,971的一篇或更多篇中被更具体的描述，包括制备和使用它们的方法，这里整体上参考引入其全部内容。在一些具体实施方式中，阿托伐他汀和阿托伐他汀类似药物是以其钙盐的形式存在的。作为游离化合物的“阿托伐他汀”具体是指化合物(βR，δR)-2-(4-氟苯基)-β，δ-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨基)羰基]-1H-吡咯-1-庚酸。
辛伐他汀和辛伐他汀类似药物属于上述式III，并且在美国专利4,444,784；RE36481；和RE36520的一篇或更多篇中被更具体的描述，包括制备和使用它们的方法，这里整体上参考引入其全部内容。
普伐他汀和普伐他汀类似药物属于上述式III，并且在美国专利4,346,227；5,030,447；5,180,589；和5,622,985的一篇或更多篇中被更具体的描述，包括制备和使用它们的方法，这里整体上参考引入其全部内容。
氟伐他汀和氟伐他汀类似药物属于上述式IV，并且在美国专利5,354,772；和5,356,896的一篇或更多篇中被更具体的描述，包括制备和使用它们的方法，这里整体上参考引入其全部内容。
洛伐他汀和洛伐他汀类似药物属于；上述式III，并且在美国专利4,231,938中被更具体的描述，包括制备和使用它们的方法，这里整体上参考引入其全部内容。
罗舒伐他汀和罗舒伐他汀类似药物属于上述式V，并且在美国专利6,316,460；6,589,959；和RE 37,314的一篇或更多篇中被更具体的描述，包括制备和使用它们的方法，这里整体上参考引入其全部内容。
本发明所使用的抗肥胖药选自奥利司他和西布曲明类化合物。
奥利司他是(3S，4S)-3-己基-4-[(2S)-2-羟基十三烷基]-2-氧杂环丁酮的N-甲酰-L-亮氨酸酯，并具有结构
Figure GPA00001029587500071
其商业上以赛尼可的名称可从罗氏公司获得，并在US4,598,089中被详述，包括制备和使用它的方法，这里整体上参考引入其全部内容。
西布曲明类化合物是下面式VIII
Figure GPA00001029587500072
其中R28是多达6个碳的支链烷基，R29是H或1-3个碳的烷基，R30和R31是相同或不同的，并选自H，，1-4个碳的直链或支链烷基，3-6个碳的烯基，3-6个碳的炔基，3-7个环元子的环烷基(cycloakyl)，或甲酰基，并且R32和R33是相同或不同的并选自H，卤素，三氟甲基，1-3个碳的烷基，1-3个碳的硫烷(alkylthio)，和苯基，或R32和R33与其所连接的碳原子一起构成第二苯环，第二苯环可任选地被(a)至少一个卤素，烷基，或含有1-4个碳的烷氧基基团取代，或(b)第二苯环的取代基与它们所连接的碳原子一起构成第三苯环及其可药用盐。
西布曲明其本身具有结构
Figure GPA00001029587500081
西布曲明类化合物在US 4,746,680，US 4,929,629，和US 5,436,272的一篇或更多篇中被详细讨论，包括制备和使用它们的方法，这里整体上参考引入其全部内容。在西布曲明类化合物中，优选西布曲明及其可药用盐。西布曲明可以在5mg，10mg，和15mg口服胶囊中获得并推荐以5mg到15mg每天一次的剂量被使用。为了本发明的目的，西布曲明可以以约1mg每天一次到约30mg每天一次的剂量被使用。
在上述他汀类化合物中，优选阿托伐他汀，氟伐他汀，洛伐他汀，普伐他汀，辛伐他汀和罗舒伐他汀，或其可药用盐(或其能应用的内酯或非内酯变体)，部分由于它们应用于商业医疗。这当中，更优选阿托伐他汀，其可药用盐，及其内酯型。在阿托伐他汀盐中，优选氨基酸，钠盐和钙盐，其中更优选钙盐。
奥利司他，为了减轻体重的目的，在目前被认可的标签上以120mg一天三次的量伴随含有脂肪的饮食被使用。对于本发明，奥利司他以从30mg每天一次高至480mg每天以均分剂量的量被使用，一般高至120mg每天三次。本发明的联合疗法中奥利司他的目的不是减轻体重本身，而是体重减轻能成为一种附加益处。更准确地说，奥利司他的预期目的是减少被另外吸收的整体吸收脂肪水平，从而出于胆固醇生物合成的目的从饮食中限制生物可用脂肪，并因此补充和提高所讨论的他汀的有效率。
阿托伐他汀在其当前美国用于胆固醇降低的标签中目前以10mg到80mg每天一次的剂量被推荐。为了本发明的目的，其可以以，低至2.5mg至160mg每天一次或以均分剂量，一般高至80mg每天一次或以均分剂量，的剂量被使用。
洛伐他汀在其当前美国标签中目前以10mg到80mg每天一次或以2均分剂量的量被推荐给药。为了本发明的目的，洛伐他汀可以以，低至2.5mg高至160mg每天一次或以均分剂量，一般高至80mg每天一次或以均分剂量，的剂量被使用。
氟伐他汀在其当前美国标签中以20mg到80mg每天一次或以均分剂量的剂量被推荐给药。本发明允许氟伐他汀是5mg每天高至160mg每天一次或以均分剂量，一般高至80mg每天以单一或均分剂量的剂量使用。
普伐他汀在其当前美国上市标签中以10mg到80mg每天一次的剂量被推荐给药。本发明允许普伐他汀以低至2.5mg每天高至160mg每天一次或以均分剂量，一般高至80mg每天的剂量使用。
辛伐他汀在其当前美国标签中以5-80mg每天一次的剂量被推荐。本发明允许辛伐他汀的1.25mg每天160mg每天一次或以均分剂量，一般高至80mg每天的剂量使用。
罗舒伐他汀，当用于高胆固醇血症的控制时，以5mg到40mg，每天一次，给药。本发明允许罗舒伐他汀的约1mg每天到约80mg每天一次或以均分剂量，一般高至40每天一次或以均分剂量的剂量使用。
抗肥胖药与他汀类化合物的比例可以是允许抗肥胖药和他汀类化合物在上述范围内被给药的任意比例；但是，为了当前上市单独产品的使用方便，最优选使用每种活性物质的当前上市剂量形式的比例。因此，例如，在每天的基础上，在一个具体实施方式中优选120mg奥利司他，并且其与上市他汀类化合物之一的当前上市剂量形式，以及如果需要，另一种活性药物的当前上市剂量形式，来配对。在2或更多上述活性药物的特定固定组合剂量形式中的这些相同剂量，由于其允许患者的预备滴定(ready titration)并随后转化成固定组合，而是有利的。其他固定组合，由于其能在于剂量间改变患者或根据患者个体化治疗方案所需要的剂量级中填补空白，是有利的。
阿托伐他汀和奥利司他的固定组合剂量的例子如下面列举。其他上市他汀类化合物和其他上市抗肥胖药的类似比例对于那些本领域技术人员来说，是显而易见的。不是上面列举的特定药物但却在上述配方内的其他他汀类化合物和抗肥胖药的剂量可以这样计算：
本发明未上市他汀类化合物的最小量＝与最接近的上市他汀类化合物的最小量有大致相同治疗效应的量的1/4
本发明未上市他汀类化合物的最大量＝该未上市他汀类化合物的最大耐受剂量
本发明未上市抗肥胖化合物的最小量＝与最接近的上市抗肥胖药的最小量有大致相同治疗效应的量的1/4
本发明未上市抗肥胖药物化合物的最大量＝该未上市抗肥胖药物化合物的最大耐受剂量。
代替奥利司他的西布曲明的使用主要相应地用西布曲明5mg OD，10mg OD或5mg BID，以及15mg OD或5mg TID替换下面表格中的120mg OD，120mgBID，和120mg TID。
(非限制的)组合剂量的例子(上市剂量形式的自由组合)*：
  阿托伐他汀洛伐他汀普伐他汀或辛伐他汀   120mg OD   10mg OD
  120mg BID   10mg OD
  阿托伐他汀洛伐他汀普伐他汀或辛伐他汀   120mg OD   10mg OD
  120mg TID   10mg OD
  120mg BID   10mg BID
  120mg TID   10mg TID
  120mg OD   20mg OD
  120mg BID   20mg BID
  120mg TID   20mg TID
  120mg OD   40mg OD
  120mg BID   40mg BID
  120mg TID   40mg BID
  120mg OD   80mg OD
  120mg BID   80mg OD
  120mg OD   20mg OD
  120mg TID   40mg BID
  120mg BID   80mg OD
  120mg TID   80mg OD
  辛伐他汀   120mg OD   5mg OD
  120mg BID   5mg BID
  120mg TID   5mg TID
  氟伐他汀   120mg OD   20mg OD
  120mg BID   20mg BID
  120mg BID   20mg BID
  阿托伐他汀洛伐他汀普伐他汀或辛伐他汀   120mg OD   10mg OD
  120mg BID   40mg BID
  120mg BID   40mg BID
  120mg TID   20mg TID
*OD＝每日一次；BID＝每日两次；TID＝每日三次。当每一种成分在相同计划表中给药时的自由组合也可以以所有三种成分的固定组合产品来给药。
以低于多种产品的商业上可获得剂量的剂量的组合剂量例子包括，但不限于：
  奥利司他的剂量   他汀类化合物的剂量
  阿托伐他汀洛伐他汀普伐他汀或辛伐他汀   30mg   5mg
  60mg   5mg
  90mg   5mg
  30mg   10mg
  60mg   10mg
  120mg   10mg
  30mg   5mg
  60mg   5mg
  90mg   5mg
  30mg   10mg
  60mg   10mg
  90mg   10mg
  奥利司他的剂量   他汀类化合物的剂量
  30mg   5mg
固定组合剂型可以以本领域公知的任何方式制备，并且用在独立单一活性药物相应产品的配方中使用的材料特别地制备。它们可通过在单独混合体系中将活性药物混合在一起，或制备所有活性药物中的一部分的预混物并将其每一个形成单独粒以混合在一起，或活性物质可单独地被制成珠粒以混合并装进胶囊或压制成片，来制备。在其他形式中，一种或更多活性药物可以制成如双层或三层片这样的实例的剂量形式的单独部分。那些本领域普通技术人员将知道有关主题的进一步变型。
除了上述之外，应注意一种或更多的活性药物可通过替代给药途径给药，如，除了奥利司他外的任意活性物质的非口服途径。这样，例如联合他汀类化合物的经皮肤给药的口服奥利司他也在本发明的范围内。那些本领域普通技术人员将知道给予他汀类化合物和其他抗肥胖药的进一步替代途径。特别地，阿托伐他汀或含有固定组合的阿托伐他汀的有益配方在下面更完整的列举。
在上述每一个具体实施方式中，无论单独剂型中的单独药物，还是固定组合，也可加入一种或更多其他活性药物到联合治疗方案中。那些其他药物可以以与上述的自由组合的方式加入或也可以以与一种或更多其他药物一起的固定组合的方式加入。例如，在一种三种活性药物方案中，(a)活性药物1，2和3的每一种可在自由组合中被使用，或(b)药物1和2可在彼此的固定组合中并在与药物3一起的自由组合中被使用，或药物1和3可在彼此的固定组合中被使用并在与药物2一起的自由组合中被使用，或药物2和3可在彼此的固定组合中并在与药物1一起的自由组合中被使用，或(c)药物1，2和3全部在彼此的固定组合中。然而当其他活性药物被加入到联合疗法中时，本领域普通技术人员将理解多种变型。活性药物的任何给药途径都是适合的，只要该途径与活性药物本身和活性药物所要释放的活性二者都相匹配。这样，当使用奥利司他时，由于奥利司他作用于胃肠道，故含有奥利司他的产品应口服给药。但是，本发明联合疗法中所使用的他汀类化合物，西布曲明，和其他可选择的药物不被这样限制。
也可被使用的无活性物质是那些与同其接触的活性药物相匹配的任意一种，并且是药学上可接受的。这些是本领域公知的(成分和相对量二者，并且在多种这里列举的专利中都被特别地指明，这里整体上参考引入其全部内容。这些典型地包括，但不限于，活性药物稳定剂(包括化学稳定剂和物理稳定剂等)，稀释剂，粘合剂，崩解剂，表面活性剂，润滑剂，助流剂，和包衣材料。含有各自活性物质的当前上市产品中的现有非活性物质中的任意一种可用于本发明固定组合产品的成分，并且除非存在结果随着本发明固定组合中的其他活性药物的不相容性，其可以在与其他活性药物的直接接触中被使用。
当单一造粒含有多于一种活性药物时，那么非活性物需要与每种活性药物相匹配。因为包衣材料不直接接触活性物质，所以，它们可以，在某些情况下与活性药物之间有某些不相容性，并且如果这样，那么优选具有一种分隔不相容包衣成分和剩余物的中间屏障包衣，但是如果在没有这种中间屏障的情况下可以得到可允许的配方稳定性，那么不需要使用该屏障层。本领域技术人员将能够基于简单试验或本领域公知常识选择合适的包衣材料。
典型的优选非活性物质包括，但不限于，填充剂(例如但不限于，单糖和二糖(例如葡萄糖，乳糖，蔗糖等)，糖醇(例如甘露醇，木糖醇，山梨醇等)以及其他填充剂(例如微晶纤维素，磷酸二钙，磷酸三钙等))，表面活性剂(例如聚乙二醇，聚乙二醇/聚丙二醇嵌段共聚物或无规共聚物，吐温，维生素ETPGS，吐温类表面活性剂，布里杰(Brij)表面活性剂，脂肪烷基硫酸，脂肪烷基磺酸，聚乙氧基化(polyethoxylated)脂肪烷基硫酸，聚乙氧基化脂肪烷基磺酸等)，粘合剂(例如羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素，羟乙基纤维素，聚维酮，羧甲基纤维素，羧甲基纤维素钠等)，崩解剂和超崩解剂(例如聚维酮，交聚维酮，交联羧甲基纤维素钠，淀粉羟乙酸钠等)，碱化盐例如(碳酸盐或碳酸氢盐或硅酸盐的碱金属或碱土金属盐，碱土金属的氢氧化物(hdyoxide)，硅酸镁铝(magnesiumaluminum)，氢氧化镁铝等)，润滑剂和助流剂(例如脂肪酸的碱金属和碱土金属盐，二氧化硅，滑石粉等)，以及本领域公知的典型包衣物质。典型包衣物质可以主要是不改变溶出曲线的膜包衣(例如，但不限于，那些在OPADRY名下可获得的)，那些pH依赖或非pH依赖的延迟释放的，那些赋予控释或缓释的包衣物质。每种非活性物质以其构成的配方的百分数的方式在很大范围内改变，并且部分依赖于所给予的活性药物的量和所寻求的特定溶出曲线。高度优选的配方在实施例中列举，但是种类广泛的其他组合物也是适合的。
剂量形式的构成可以类似于单一造粒，颗粒中含有一种或更多的活性药物，或颗粒内一种或更多的活性药物并且颗粒外一种或更多活性药物，或一种或更多的活性药物可在载体颗粒上或内被包衣或被吸收。备选地，一种或更多的活性药物可被包括进该类型的口腔渗透剂型，其已作为OROS配方而公布于众，该配方中的很多已于20世纪70和80年代被ALZA公司所专利化。备选地，当活性药物可以在相同或不同层中时，可制备双层或多层配方，并且不同层可具有类似或不同的涉及释放速度的物理性质，例如为了胃中一种或更多的活性药物的释放而快速膨胀以允许所有或部分胃中剂型的胃潴留(例如，但不限于，被Jagotech或Depomed专利化的那些)。进一步的备选是具有含有作为颗粒或以小片形式的多种活性药物胶囊剂型(无论软硬与否)，有或没有颗粒外非活性物质或同样颗粒外活性物质。而固定组合的其他剂量形式构成对于那些本领域技术人员来说是显而易见的。
在一个特别优选的具体实施方式中，他汀类化合物活性药物于诸如交联羧甲基纤维素钠和可任选地微晶纤维素的超崩解剂混合。该混合物与水性溶液或如维生素E TPGS这样的材料的表面活性剂的分散液一起制粒，颗粒随后被过筛和干燥。随后干燥颗粒与抗肥胖药、诸如乳糖，微晶纤维素的载体、诸如交联羧甲基纤维素钠或淀粉羟乙基钠的崩解剂，以及润滑剂和助流剂中的一种或全部，相混合。随后混合物被压成单片。备选地，抗肥胖药可通过在制粒前将其部分或全部与其他颗粒内成分相混合而被掺入颗粒。类似地，一部分或全部他汀类化合物可在颗粒外部分中。
附加活性药物可以作为他汀颗粒的颗粒内成分，抗肥胖成分颗粒的颗粒内成分，而被加入，或者如果需要，其可颗粒外地被加入。诸如各种活性药物的药代动力学地设计选择将帮助指导选择，但是任何安排在本发明的范围之内。通常，大多数活性药物将至少部分地在他汀类化合物颗粒，或抗肥胖颗粒，或含他汀类化合物和抗肥胖活性药物颗粒的颗粒内成分以内。备选地，附加活性药物可在它们自己的颗粒内配制，该颗粒与颗粒或含有他汀类化合物和抗肥胖活性药物中的一种或全部的颗粒相混合。
附加过程可包括两种药物，或者伴随或不伴随表面活性剂或增溶剂并伴随或不伴随内在崩解剂的任意种的共冷冻干燥(colyophilization)。随后将冻干混合物与膨胀辅料和崩解剂，润滑剂相混合，并压成片或装进胶囊。也可在共冷冻干燥中使用粘合剂。
示例性配方在这里附加的实施例中列举。使用实施例3中的配方，以及基本配方中作为单独活性药物的他汀类化合物(例如，80mg阿托伐他汀独立配方，其中没有实施例中的其他奥利司他)，该配方可以通过替换一部分颗粒内和/或颗粒外微晶纤维素和/或颗粒外乳糖或简单地颗粒内地被添加入基本组合物，而含有颗粒内添加的其他活性药物。通常，通过替换一部分颗粒外微晶纤维素和/或乳糖，可以备选地根据需要作为它们自己的颗粒或颗粒外地添加附加可选择的活性药物。当颗粒外地使用时，它们可以在颗粒外微晶纤维素和/或乳糖的部分替换物中被添加，或简单地不替换微晶纤维素或乳糖的任意一种地被添加。在这种方式中，每种含有80mg阿托伐他汀的组合物与其固定组合中的联合疗法的附加需要的和/或可选择的活性药物一起获得。对于低剂量阿托伐他汀来说，可以以上述80mg的阿托伐他汀基本配方的成比例的量(例如，10mg配方的1/8)来开始，或者以上面列举的除了使用更少量的阿托伐他汀以外的基本配方来开始(例如，用上述其他基本配方所提及的10mg阿托伐他汀替代80mg阿托伐他汀)，并且包括上面在关于含80mg的组合时所指明的其他活性药物。在这些中每一种中，阿托伐他汀可被适当量的其他他汀类化合物所替代以取得含有这些他汀类的配方。此外，在每一种情况中，微晶纤维素和乳糖整体上或部分地可被例如，但不限于，上面所列举的那些的其他可药用填充剂所代替，并且交联羧甲基纤维素钠和淀粉羟乙酸钠整体上或部分地可被例如，但不限于，上面所列举的那些的其他可药用崩解剂所代替，并且硬脂酸镁整体上或部分地可被例如，但不限于，上面所列举的那些的其他可药用润滑剂和/或助流剂所代替。在每种这样所取得的配方(其是最优选量)中，非活性成分的范围可以在上面所衍生出的那些中变化(以取得依然优选，但不是最优选的量)，如下述：填充剂可以是+/-约15％的其他所取得的量；崩解剂可以是+/-约15％的其他所取得的量；润滑剂/助流剂可以是+/-约2％的其他所取得的量，并且TPGS成分应是在任何配方中约5mg的最小量并且可以在其他任何所取得的配方中变至高达约40mg。尽管上述，一旦理解了本发明，甚至最宽泛的变型对于本领域技术普通人员来说都是显而易见的。
下面的实施例，举例说明，但不限于，本发明，其仅通过这里所附加的权利要求来限制。
具体实施方式
实施例1
发现一名以每天一次80mg阿托伐他汀的患者依然需要降低体重，甘油三酯和胆固醇水平。将每天120mg奥利司他加入到他的治疗方案中，而该患者开始降低他的体重、血清甘油三酯和胆固醇。该患者坚持该治疗方案2个月，并且随后阿托伐他汀剂量降至60mg每天，其中维持了先前所取得的降低。该患者随后服用一种120mg奥利司他和60mg阿托伐他汀每天一次的固定组合剂量形式。
实施例2
发现一名以每天一次10mg阿托伐他汀的患者依然需要减轻体重和降低甘油三酯，虽然胆固醇水平被阿托伐他汀所充分地维持。将每天一次120mg奥利司他加入到治疗方案中，而体重、血清甘油三酯和胆固醇中的每一种都降低了。该治疗6周后，该患者服用120mg奥利司他每天一次和5mg阿托伐他汀每天一次，其惊人地维持了在高剂量阿托伐他汀下所取得的更低的体重、甘油三酯和胆固醇水平。该患者随后服用一种120mg奥利司他和5mg阿托伐他汀的固定组合。
实施例3
如下述制备含有作为活性药物的阿托伐他汀半钙盐(hemicalcium)和奥利司他的组合物
  组分   组合物1   组合物2
  颗粒内
  阿托伐他汀钙*   *   *
  交联羧甲基纤维素钠   48   48
  维生素E TPGS   20   40
  MCC PH 102   -   162.6
  颗粒外
  奥利司他   120   120
  乳糖单水合物   292   292
  (Pharmatose DCL 11)
  MCC Avicel pH 102   269   87
  淀粉羟乙酸钠   48   48
  硬脂酸镁   7.2   7.2
  包衣
  Opadry白   23   -
  Opadry粉红   -   23
  组分   组合物1   组合物2
□等同于80mg的阿托伐他汀
制备方法：
将阿托伐他汀钙和交联羧甲基纤维素钠(以配方2情况中的微晶纤维素为例)过筛到一起并干混。单独地，在温水中溶解维生素E TPGS以获得清澈溶液，并被用来在高剪切搅拌器中制备干混物的颗粒。在45-50℃的产品床温度(product bed temperature)下筛分并干燥湿颗粒。随后按一定尺寸制作干颗粒并与奥利司他和除了硬脂酸镁外的其他非活性物质相混合，然后加入硬脂酸镁。然后将所得混合物压制成片，然后片用Opadry包衣。
溶出度
对第份配方六片进行溶出度研究，并在本发明的两种组合物和具有相同量的本阿托伐他汀钙的立普妥片剂(辉瑞)之间进行比较。溶出度参数和释放曲线如下述
介质  0.1N HCl(有0.2％NaCl)
体积  900mL
装置  USP II型(Paddle)
转速  50rpm
定量  UV
相比较辉瑞产品，0.1N HCl中的阿托伐他汀的溶出度被显著提高。因为阿托伐他汀从胃中的吸收提高了在胃液中的溶解度，转化(transaltes)成生物利用度的提高。基于溶出度数据，可以预期我们新配方的生物利用度将提高至少70％。
实施例4
重复实施例3，除了在制粒前将奥利司他与阿托伐他汀相混合，这样奥利司他是颗粒内的。
实施例5-10
重复实施例3和4，进一步附加作为第三活性药物添加的非他汀类抗高血药药物。在实施例5和6中，作为进一步的伴随阿托伐他汀的颗粒内成分加入非他汀抗高血压药物，但是其他方面配方与实施例3和4相同。在实施例7和8中，重复实施例3和4，除了颗粒外地附加非他汀抗高血压药物，这样其与阿托伐他汀不是直接混合。在实施例9和10中，重复实施例3和4，除了在压制前将含有非他汀抗高血压药物的单独颗粒与含阿托伐他汀的颗粒和颗粒外成分相混合。

Claims (14)

1.一种降低患者的血清甘油三酯和/或血清胆固醇的方法，包含以联合治疗形式给予(a)至少一种他汀类化合物和(b)至少一种抗肥胖药。
2.权利要求1的方法，其中他汀类化合物选自阿托伐他汀，洛伐他汀，氟伐他汀，普伐他汀，罗舒伐他汀，或辛伐他汀，或其可药用盐，或其内酯型。
3.权利要求1的方法，其中他汀类化合物是阿托伐他汀或其可药用盐。
4.权利要求1的方法，其中抗肥胖药选自奥利司他和西布曲明类药物或其可药用盐。
5.权利要求1的方法，其中抗肥胖药选自奥利司他或西布曲明或其可药用盐。
6.权利要求1的方法，进一步包含至少一种其他活性药物。
7.权利要求1的方法，其中所述至少一种其他活性药物选自包含非他汀抗高血压药药物的组。
8.一种固定组合剂量形式，包含至少一种抗肥胖药和至少一种他汀类化合物。
9.权利要求8的固定组合剂量形式，其中抗肥胖药选自奥利司他，西布曲明，或其可药用盐。
10.权利要求8的固定组合剂量形式，其中他汀类化合物是阿托伐他汀或其可药用盐。
11.权利要求7的固定组合剂量形式，包含
他汀类化合物；
抗肥胖药；
交联羧甲基纤维素钠；
维生素E TPGS；
微晶纤维素；
水合乳糖；
淀粉羟乙酸钠；
硬脂酸镁；和
膜包衣成分。
12.权利要求11的固定组合剂量形式，进一步地包含至少一种选自非他汀抗高血压药的另外的活性药物。
13.制备权利要求8的固定组合剂量形式的方法，包括将所述交联羧甲基纤维素钠和所述淀粉羟乙酸钠的至少一种与至少一部分(a)所述他汀类化合物和/或至少一部分(b)所述抗肥胖药，和可任选地一部分所述微晶纤维素相混合，以形成第一混合物；用所述维生素E TPGS的水性溶液制备所述第一混合物的颗粒，以形成第一颗粒；干燥并筛分所述第一颗粒；将不包含在所述第一颗粒中的任何所述他汀类化合物和所述抗肥胖药和所述微晶纤维素、所述水合乳糖，和不包含在所述第一颗粒中的任何所述交联羧甲基纤维素和所述淀粉羟乙酸钠、和所述硬脂酸镁与第一颗粒相混合，以形成压片混合物；压制所述压片混合物以形成片剂；并且膜包衣所述片剂。
14.权利要求13的方法，其中所述固定组合包括至少一种选自包含非他汀抗高血压药物的组的其他活性药物。
CN200880010880A 2007-04-09 2008-04-07 他汀类化合物与抗肥胖药的组合 Pending CN101795684A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US92245407P 2007-04-09 2007-04-09
US60/922,454 2007-04-09
PCT/US2008/004492 WO2008124120A1 (en) 2007-04-09 2008-04-07 Combinations of statins and anti-obesity agent

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN101795684A true CN101795684A (zh) 2010-08-04

Family

ID=39827136

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN200880010880A Pending CN101795684A (zh) 2007-04-09 2008-04-07 他汀类化合物与抗肥胖药的组合

Country Status (11)

Country Link
US (3) US20080248115A1 (zh)
EP (1) EP2131835A1 (zh)
JP (1) JP2010523659A (zh)
KR (1) KR20090127904A (zh)
CN (1) CN101795684A (zh)
AP (1) AP2009005026A0 (zh)
AU (1) AU2008236616A1 (zh)
CA (1) CA2681449A1 (zh)
IL (1) IL201247A0 (zh)
MX (1) MX2009010925A (zh)
WO (1) WO2008124120A1 (zh)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102552168A (zh) * 2012-01-31 2012-07-11 杭州华东医药集团生物工程研究所有限公司 一种含有奥利司他的药物组合物及其制备方法
CN108440456A (zh) * 2018-03-22 2018-08-24 中山万汉制药有限公司 奥利司他与有机酸钙的共晶体及包含该共晶体的药物组合物
CN110314232A (zh) * 2019-08-03 2019-10-11 黄泳华 由脂肪酶抑制剂与羟甲戊二酰辅酶a还原酶抑制剂构成的组合物

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20140294959A1 (en) * 2011-05-20 2014-10-02 Astrazeneca Uk Limited Pharmaceutical Composition of Rosuvastatin Calcium
US8252312B1 (en) * 2011-12-27 2012-08-28 David Wong Oral solid composition comprising a lipid absorption inhibitor
EP2941259A4 (en) * 2013-01-04 2016-07-27 Second Genome Inc MIKROBIOMMODULATIONSINDEX
WO2022129003A1 (en) * 2020-12-15 2022-06-23 Dsm Ip Assets B.V. Multiparticulate solid oral dosage form comprising statin and vitamin e
WO2022129004A1 (en) * 2020-12-15 2022-06-23 Dsm Ip Assets B.V. Coated statin tablet comprising vitamin e acetate powder

Family Cites Families (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4231938A (en) * 1979-06-15 1980-11-04 Merck & Co., Inc. Hypocholesteremic fermentation products and process of preparation
MX7065E (es) * 1980-06-06 1987-04-10 Sankyo Co Un procedimiento microbiologico para preparar derivados de ml-236b
ZA821577B (en) * 1981-04-06 1983-03-30 Boots Co Plc Therapeutic agents
US4448784A (en) * 1982-04-12 1984-05-15 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. 1-(Aminoalkylphenyl and aminoalkylbenzyl)-indoles and indolines and analgesic method of use thereof
US5354772A (en) * 1982-11-22 1994-10-11 Sandoz Pharm. Corp. Indole analogs of mevalonolactone and derivatives thereof
CA1247547A (en) * 1983-06-22 1988-12-28 Paul Hadvary Leucine derivatives
DE3402495A1 (de) * 1984-01-25 1985-07-25 Steinbock Gmbh, 8052 Moosburg Deichselgelenktes foerdergeraet
GB8531071D0 (en) * 1985-12-17 1986-01-29 Boots Co Plc Therapeutic compound
US4681893A (en) * 1986-05-30 1987-07-21 Warner-Lambert Company Trans-6-[2-(3- or 4-carboxamido-substituted pyrrol-1-yl)alkyl]-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
USRE36481E (en) * 1986-06-23 2000-01-04 Merck & Co., Inc. HMG-CoA reductase inhibitors
US4940727A (en) * 1986-06-23 1990-07-10 Merck & Co., Inc. Novel HMG-CoA reductase inhibitors
US5180589A (en) * 1988-03-31 1993-01-19 E. R. Squibb & Sons, Inc. Pravastatin pharmaceuatical compositions having good stability
US5030447A (en) * 1988-03-31 1991-07-09 E. R. Squibb & Sons, Inc. Pharmaceutical compositions having good stability
IE61928B1 (en) * 1988-11-29 1994-11-30 Boots Co Plc Treatment of obesity
FI94339C (fi) * 1989-07-21 1995-08-25 Warner Lambert Co Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi
US5622985A (en) * 1990-06-11 1997-04-22 Bristol-Myers Squibb Company Method for preventing a second heart attack employing an HMG CoA reductase inhibitor
JP2648897B2 (ja) * 1991-07-01 1997-09-03 塩野義製薬株式会社 ピリミジン誘導体
HU9203780D0 (en) * 1991-12-12 1993-03-29 Sandoz Ag Stabilized pharmaceutical products of hmg-coa reductase inhibitor and method for producing them
JP3254219B2 (ja) * 1993-01-19 2002-02-04 ワーナー−ランバート・コンパニー 安定な経口用のｃｉ−９８１製剤およびその製法
PL193479B1 (pl) * 1995-07-17 2007-02-28 Warner Lambert Co Formy krystaliczne hydratu atorwastatyny, kompozycja farmaceutyczna zawierająca formę krystaliczną I hydratu atorwastatyny oraz jej zastosowanie
GB9900339D0 (en) * 1999-01-09 1999-02-24 Zeneca Ltd Chemical compounds
US20030180352A1 (en) * 1999-11-23 2003-09-25 Patel Mahesh V. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
GB0001621D0 (en) * 2000-01-26 2000-03-15 Astrazeneca Ab Pharmaceutical compositions
AU4916501A (en) * 2000-03-14 2001-09-24 Noven Pharmaceuticals, Inc. Packaging materials for transdermal drug delivery systems
US7053080B2 (en) * 2001-09-21 2006-05-30 Schering Corporation Methods and therapeutic combinations for the treatment of obesity using sterol absorption inhibitors
AR044152A1 (es) * 2003-05-09 2005-08-24 Bayer Corp Derivados de alquilarilo, metodo de preparacion y uso para el tratamiento de la obesidad
WO2005000217A2 (en) * 2003-06-06 2005-01-06 Merck & Co., Inc. Combination therapy for the treatment of dyslipidemia
US20050281868A1 (en) * 2004-06-21 2005-12-22 Fairfield Clinical Trials, Llc Transdermal delivery system for statin combination therapy
US20060280791A1 (en) * 2005-04-08 2006-12-14 Ju Tzuchi R Pharmaceutical formulations
US20070092553A1 (en) * 2005-10-21 2007-04-26 Pfab Lp Compositions and methods of making rapidly dissolving lonically masked formulations

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102552168A (zh) * 2012-01-31 2012-07-11 杭州华东医药集团生物工程研究所有限公司 一种含有奥利司他的药物组合物及其制备方法
CN102552168B (zh) * 2012-01-31 2013-08-07 杭州华东医药集团生物工程研究所有限公司 一种含有奥利司他的药物组合物及其制备方法
CN108440456A (zh) * 2018-03-22 2018-08-24 中山万汉制药有限公司 奥利司他与有机酸钙的共晶体及包含该共晶体的药物组合物
CN110314232A (zh) * 2019-08-03 2019-10-11 黄泳华 由脂肪酶抑制剂与羟甲戊二酰辅酶a还原酶抑制剂构成的组合物

Also Published As

Publication number Publication date
WO2008124120A1 (en) 2008-10-16
CA2681449A1 (en) 2008-10-16
US20080248115A1 (en) 2008-10-09
US20100234443A1 (en) 2010-09-16
KR20090127904A (ko) 2009-12-14
IL201247A0 (en) 2010-05-31
AU2008236616A1 (en) 2008-10-16
AP2009005026A0 (en) 2009-12-31
JP2010523659A (ja) 2010-07-15
US20100239669A1 (en) 2010-09-23
EP2131835A1 (en) 2009-12-16
MX2009010925A (es) 2009-11-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101795684A (zh) 他汀类化合物与抗肥胖药的组合
WO2009024889A2 (en) Pharmaceutical composition comprising a hmg-coa reductase inhibitor and ezetimibe
JP2008291034A (ja) コレステロール吸収阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤および安定化剤を含有する組成物
RU2639818C2 (ru) Фармацевтическое комбинированное лекарственное средство
US20120045505A1 (en) Fixed dose drug combination formulations
JP2019526591A (ja) ロスバスタチン及びエゼチミブを含む医薬組成物並びにその調製方法
KR101594709B1 (ko) HMG-CoA 리덕타제 억제제 및 콜레스테롤 흡수 억제제를 포함하는 약제학적 복합제제
US20140248345A1 (en) Pharmaceutical compositions of combinations of dipeptidyl peptidase-4 inhibitors with atorvastatin
US20150037414A1 (en) Stable controlled release pharmaceutical compositions containing fenofibrate and pravastatin
KR100815713B1 (ko) 스타틴 및 가스제거제를 포함하는 저콜레스테롤혈증 치료제조성물
EP1651194B1 (en) Stable controlled release pharmaceutical compositions containing fenofibrate and pravastatin
EP4188338A1 (en) Bilayer tablet comprising ezetimibe and atorvastatin
JP2005525391A5 (zh)
CN100566716C (zh) 治疗高血脂症的组合物
AU2003254428B2 (en) Stable controlled release pharmaceutical compositions containing Fenofibrate and Pravastatin
US20080249141A1 (en) Co-therapy with and combinations of statins and 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxydiesters
AU2008200759A1 (en) Stable compositions of atorvastatin prepared with wet granulation

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Open date: 20100804