KR20090127904A - 스타틴과 항비만제의 복합물 - Google Patents

스타틴과 항비만제의 복합물 Download PDF

Info

Publication number
KR20090127904A
KR20090127904A KR1020097020510A KR20097020510A KR20090127904A KR 20090127904 A KR20090127904 A KR 20090127904A KR 1020097020510 A KR1020097020510 A KR 1020097020510A KR 20097020510 A KR20097020510 A KR 20097020510A KR 20090127904 A KR20090127904 A KR 20090127904A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
statin
obesity
atorvastatin
granules
agent
Prior art date
Application number
KR1020097020510A
Other languages
English (en)
Inventor
나게스와라 알. 팔레푸
Original Assignee
싸이도우스 엘엘씨.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 싸이도우스 엘엘씨. filed Critical 싸이도우스 엘엘씨.
Publication of KR20090127904A publication Critical patent/KR20090127904A/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

본 발명은, 항비만제와 스타틴의 공동 치료제를 이들의 고정 복합물과 함께 기술하고 있다. 아토르바스타틴과 오르리스타트가 다양한 성분으로 바람직하다.

Description

스타틴과 항비만제의 복합물{COMBINATIONS OF STATINS AND ANTI-OBESITY AGENT}
관련 출원에 대한 상호 참조
이 출원은 2007년 4월 9일 출원된 미국 가출원 시리얼 번호 제 60/922,454호의 이점을 청구한다.
본 발명은, 스타틴 치료제 분야; 항비만제(오르리스타트 또는 시부트라민과 같은) 분야; 개별 제형의 분리 투여 또는 함께 투여로서, 가장 바람직하게는 단일 고정 복합 생성물로서 이들을 함께 사용하는 복합 치료에 관한 것이다. 본 발명은 추가로 혈청 글리세라이드 및/또는 콜레스테롤을 감소시키고/시키거나 체중을 감소시키는 방법, 특히 개별 제제에 의해 달성될 수 있는 것보다 혈청 글리세라이드 및/또는 혈청 콜레스테롤 중 하나 또는 둘 모두의 향상된 감소 방법에 관한 것이다. 본 발명은 추가로 개별적 제제들의 투여량을 이들이 동일하거나 실질적으로 동일한 결과를 달성하기 위해 단일 치료에 사용되는 수준 미만으로 감소시키는 복합 치료에 관한 것이다.
다양한 스타틴이 효과적인 HMG-CoA 환원효소 억제제인 것으로 밝혀졌다. 고지혈증 및/또는 고콜레스테롤혈증을 치료하기 위해 현재 이용되고 있는 스타틴은 아토르바스타틴{화이자(Pfizer)사의 Lipitor®}, 심바스타틴{머크(Merck)사의 Zocor®}, 프라바스타틴{브리스톨 마이어스 스퀴브(Bristol Myers Squibb)사의 Pravachol®}, 플루바스타틴{노바티스(Novartis)사의 Lescol®}, 로바스타틴{머크사의 Mevacor®} 및 로수바스타틴{아스트라제네카(AstraZeneca)사의 Crestor®}을 포함한다. 항비만 성분인 오르리스타트{로쉬(Roche)사의 Xenical®}은 위장관으로부터의 지방의 흡수를 억제함으로써 작용하거나 (이에 의해, 콜레스테롤의 생합성 및 체중 감소를 포함하는 다중 과정에서 그리고 체중 감소를 위해 체중이 비흡수 지방을 이용하는 것을 방지한다), 시부트라민{아보트(Abbott)사의 Meridia®}은 노레피네프린, 도파민 및 세로토닌의 재흡수 억제를 통해 집중적으로 작용한다. 스타틴은 이들이 HMG CoA 환원효소 억제제이고 따라서 콜레스테롤 생합성 경로에서 하나의 중간생성물의 다른 중간생성물로의 전환에 간섭한다는 점에서 매우 상이한 작용 메카니즘을 갖는다.
본 발명의 목적은, 환자에게 하나 이상의 항비만제와 복합으로 하나 이상의 스타틴을 포함하는 공동치료제를 투여함으로써 스타틴의 효능을 향상시키는 방법을 제공하는 데에 있다.
본 발명의 다른 목적은, 하나 이상의 스타틴 및 하나 이상의 항비만제를 포함하는 조성물을 제공하는 데에 있다.
본 발명의 다른 목적은, (a) 하나 이상의 스타틴 및 (b) 하나 이상의 항비만제를 포함하는 상승적 조성물을 제공하는 데에 있다.
본 발명의 다른 목적은, 하나 이상의 스타틴 및 하나 이상의 항비만제에 의한 단일 치료에 의해 달성할 수 있는 감소를 초과하여 환자 중의 콜레스테롤 및/또는 트리글리세라이드의 감소를 달성하는 방법을 제공하는 데에 있다.
본 발명의 다른 목적은, 스타틴이 아토르바스타틴 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인 경우에 항비만제와의 스타틴 공동 치료제를 제공하는 데에 있다.
본 발명의 다른 목적은, 항비만제가 오르리스타트 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인 경우에 항비만제와의 스타틴 공동 치료제를 제공하는 데에 있다.
본 발명의 다른 목적은, 항비만제가 시부트라민 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인 경우에 항비만제와의 스타틴 공동 치료제를 제공하는 데에 있다.
본 발명의 추가 목적은 당업자들에에 명백해질 것이다.
발명의 간단한 요약
본 발명의 상기 및 다른 목적은 콜레스테롤 및/또는 혈청 트리글리세라이드 감소 또는 조절 및/또는 체중 감소 또는 조절이 필요한 환자에 있어서 하나 이상의 스타틴 및 하나 이상의 항비만제를 포함하는 공동 치료제로 이러한 환자를 치료함으로써 달성될 수 있다. 바람직하게는, 공동 치료제는 단일 제형으로 이들 모두를 갖는 제형을 갖는다.
발명의 상세한 설명
본 발명은, 단일 제형으로, 또는, 각각 두 개의 활성제(스타틴과 항비만제) 중 하나를 갖는 개별 제형으로, 동시에, 순차적으로, 또는 하루 중 서로 다른 시간에 투여되는, 적어도 하나의 스타틴과 적어도 하나의 항비만제의 복합물이다. 앞에서 언급된 이러한 약제 이외에, 추가 독립 생성물로서, 또는 다른 스타틴 및/또는 항비만제 중 하나 또는 모두를 갖는 고정 복합 생성물로서, 추가 활성제가 공동 치료 섭생에 선택적으로 첨가될 수 있다. 활성제가 본원에 언급되는 경우에, 이는 지정된 자유 화합물 및 이의 다양한 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 다중 형태 또는 결정성 또는 이의 결핍의 언급 없이 화합물 이름의 언급은 임의의 종류의 비정질 및 결정성을 포함한다. 2005년 11월 18일자로 출원된 미국 출원 번호 11/282,507이 단결정 형태를 제조하는 하나의 방식을 위해 전체 내용이 참고문헌으로 인용된다. 용매화물 또는 비-용매화물에 대한 언급 없이 화합물 이름의 언급은 수화물, 무수물 형태, 다른 용매화물, 비용매화 형태 및 혼합된 용매화물을 포함한다 (수화물은 용매 분자가 물인 경우의 용매화물이다).
본 발명의 가장 단순한 형태에서, 항비만 성분, 스타틴 성분 및 임의의 추가 제제는 각각 서로 상이한 제형을 갖는다. 상기 일면에서, 이들 제제의 상기 시판되는 형태는 적합하며, 이들은 일반적으로 본 출원의 출원일 현재 이들의 각각의 라벨링에 표시된 바와 같은 최대 추천량의 2배를 초과하지 않도록 본 출원의 출원일 현재 이들의 각각의 라벨링에 기재된 바와 같은 최소 유효량 (본 발명의 상승적 결과의 이점을 취함) 미만으로부터 이들의 최대 허용 투여량 범위의 양으로 사용될 수 있다. 본 발명의 공동 치료제는 활성제의 최대 허용 투여량을 초과해서도 단일 치료로서의 실재에 의해 달성될 수 없는 결과를 초래한다. 바람직하게는, 개별 제제의 최대 허용 투여량은 사용되지 않고, 각각의 제제의 바람직한 최대량은 본 출원의 출원일 현재 각각의 라벨링에서의 최대 추천량 내에 있다. 사용을 위해 고려되지 않거나 고려되지 않아야 하는 상기 양 내에서 하나의 성분 대 나머지 성분의 비는 설정되지 않았으며, 이들은 모두 본 발명 내에 있다. 현재 시판되지 않는 각각의 성분에 대해, 본 발명에서 고려하기 위한 투여량 범위는 본 출원의 출원일 현재 가장 밀접한 시판되는 관련 화합물에 대한 하나 이상의 표시에서 가장 밀접한 시판되는 관련 화합물에 대해 평균적으로 거의 동일한 치료 반응을 제공하는 양이어야 한다. 이와 같이, 시판되지 않는 "아토르바스타틴형 약제"가 스타틴으로서 사용되는 경우, 본 발명을 위한 이의 투여량 범위는 현재 시판되는 아트로스타틴 (현재 미국에서 시판됨) 또는 세계 어디에서나 현재 시판되는 더욱 밀접하게 관련된 스타틴에 근거한다. 물론, 화합물이 미국은 아니지만 본 발명의 출원일 현재 어디에서나 (즉, 미국 이외의 국가) 시판되는 경우, 투여량은 시판되는 라벨링에 근거하여 계산되어야 한다. 미국 투여량 범위와 다른 국가의 라벨링의 투여량 범위가 서로 다른 경우, 가장 낮은 최소 및 가장 높은 최대(반드시 동일 라벨은 아님)는 "현재 시판되는 투여량 범위"로서 간주되어야 한다. 항비만제의 투여량 계산을 위해 유사한 가이드라인이 사용되어야 한다. 동시 투여에 바람직하고 공동 치료제 또는 공동 제형에 포함되는 추가 활성제는 일반적으로 추가 활성제가 다른식으로 독립 치료제로서 사용되는 경우에 이들의 각각의 라벨링에서 추천된 투여량으로 사용되어야 한다.
스타틴은 하기 화학식(I) 또는 이의 상응하는 하기 화학식(II)의 락톤을 갖는 화합물군에 속한다:
Figure 112009060298996-PCT00001
Figure 112009060298996-PCT00002
상기 화학식에서, X는 직쇄 또는 측쇄 -(CH2)m- 또는 -CH=CH-, 바람직하게는 -(CH2)m-이며, m은 0 내지 4 (바람직하게는 1)이고,
각각의 경우에 R은 다양한 치환기로 치환될 수 있는 5-6 원 단일고리 또는 9-10 원 이중고리이다. 본 발명을 위해, 용어 "스타틴"은 (다른식으로 특별히 제한하거나 문맥이 제한을 필요로 하지 않는 한은) 상기 화학식(I)로 나타낸 산기의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 에스테르를 포함한다. 시판되는 대표적 스타틴은 아토르바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴, 프라바스타틴, 로수바스타틴 및 심바스타틴을 포함한다.
화학식(I) 중의 R은 하기 화학식(III), (IV), (V) 및 (VI)의 군으로부터 선택될 수 있으며, 화학식(III), (IV), (V) 및 (VI)은 하기와 같다:
Figure 112009060298996-PCT00003
상기 화학식에서, Rl-결합 x-결합 y-결합 z-Rl은 R1-C*H-CH=C*-CH=C*-R1, R1-C*H-CH=C*-CH2C*H-R1, R1-C*H-CH2-C*=CH-C*H-R1 또는 R1-C*H-CH2-C*H-CH=C*-R1이고; 여기에서 *는 구조의 나머지 부분에 대한 결합을 나타내며 (다시 말하면, (1) 결합 x, y 및 z 중 하나는 이중결합이거나 (2) y는 단일결합이고 x 및 z 둘 모두는 이중결합이다);
각각의 Rl은 독립적으로 H, OH 또는 1 내지 4개의 탄소원자 (바람직하게는 1개의 탄소)의 알킬로부터 선택되고;
R2는 H 또는 1 내지 4개, 바람직하게는 1개의 탄소원자의 알킬로부터 선택되고;
각각의 R3는 독립적으로 H 및 1 내지 4개, 바람직하게는 1개의 탄소원자의 알킬로부터 선택된다;
Figure 112009060298996-PCT00004
상기 화학식에서, R7 및 R8 중 하나는 1 내지 4개의 탄소의 알킬, 1 내지 4개의 알콕시, 할로겐 (바람직하게는 플루오르 또는 염소), 페녹시 및 벤질옥시로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 선택적으로 갖는 페닐 고리이고; R7 및 R8 중 나머지 하나는 1 내지 5개의 탄소의 일차 또는 이차 알킬이며; 각각의 Rl2 및 Rl3은 독립적으로 H, 1 내지 4개의 탄소의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 1 내지 4개의 탄소의 직쇄 또는 측쇄 알콕시, 3 내지 6개의 탄소의 시클로알킬, 트리플루오로메틸, 플루오로, 클로로, 페녹시 및 벤질옥시로부터 선택된다;
Figure 112009060298996-PCT00005
상기 화학식에서, A는 S, -SO2- 또는 N이며, N은 1 내지 5개의 탄소 원자의 직쇄 또는 측쇄 알킬(바람직하게는 메틸)로 선택적으로 치환되고;
Rl4는, (1) 할로겐, 아미노 및/또는 시아노로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 1 내지 3개 탄소의 알킬(바람직하게는 메틸), (2) 1 내지 3개 탄소의 알킬, 할로겐, 아미노 또는 시아노로부터 선택된 1 내지 3개 치환기로 선택적으로 치환된 6 내지 12개 탄소의 방향족 기 또는 (3) 1 내지 3개 탄소 알킬, 할로겐, 아미노 또는 시아노로부터 선택된 1 내지 3개 치환기로 선택적으로 추가 치환된 6 내지 12개 탄소의 방향족 기로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개 치환기로 선택적으로 치환된, 1 내지 3개 탄소의 알킬(바람직하게는 메틸)로부터 선택되고,
R15는, 각각 독립적으로, (1) H, (2) 할로겐, 아미노 및/또는 시아노로 선택적으로 치환된 1 내지 3개 탄소의 알킬, 및 (3) 알킬, 할로겐(바람직하게는 플루오르) 및/또는 아미노로 선택적으로 치환된 6 내지 12개 탄소의 방향족 기(바람직하게는 페닐)로부터 선택되고;
Figure 112009060298996-PCT00006
상기 화학식에서, R4는, 1 내지 6개의 탄소의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 3 내지 6개의 탄소의 시클로알킬 및 트리플루오로메틸로부터 선택되고;
R5는, 1-나프틸, 2-나프틸, 시클로헥실, 노르보르닐 또는 페닐 (선택적으로 플루오르, 염소, 브롬, 히드록시, 트리플루오로메틸, 1 내지 4개의 탄소의 알킬, 1 내지 4개의 탄소의 알콕시 또는 2 내지 8개의 탄소의 알카노일옥시에 의해 선택적으로 치환됨)로부터 선택되고;
R6 또는 R9 중 어느 하나는 -CON(RlO)(Rl1)이며, 여기에서 RlO 및 Rl1는 각각 독립적으로 수소, 1 내지 6개의 탄소의 알킬, 또는 플루오르, 염소, 브롬, 시아노, 트리플루오로메틸 및/또는 3 내지 8개의 탄소원자의 카르보알콕시에 의해 선택적으로 치환되는 페닐로부터 선택되고;
R6 및 R9 중 나머지 하나는 수소, 1 내지 6개의 탄소원자의 알킬, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 페닐이며, 페닐은 플루오르, 염소, 브롬, 히드록시, 트리플루오로메틸, 1 내지 4개의 탄소의 알킬, 1 내지 4개의 탄소의 알콕시 및/또는 2 내지 8개의 탄소의 알카노일옥시에 의해 선택적으로 치환된다.
아토르바스타틴 및 아토르바스타틴형 약제는 상기 화학식(VI)을 가지며, 본원에 참고문헌으로 인용된 미국 특허 제 4,681,893호; 제 5,273,995호; 제 5,686,104호; 제 5,969,156호 및 제 6,126,971호 중 하나 이상에 이들을 제조하고 사용하는 방식을 포함하여 더욱 상세하게 기술되어 있다. 일부 구현에서, 아토르바스타틴 또는 아토르바스타틴형 약제는 이의 칼슘염의 형태를 갖는다. 자유 화합물로서 "아토르바스타틴"은 상세하게는, 화합물 (βR,δR)-2-(4-플루오로페닐)-베타,델타-디히드록시-5-(l-메틸에틸)-3-페닐-4-[(페닐아미노)카르보닐]-lH-피롤-l-헵타노산이다.
심바스타틴 및 심바스타틴형 약제는 상기 화학식(III)에 속하며, 본원에 참고문헌으로 인용된 미국 특허 제 4,444,784호; RE36481호 및 RE36520호 중 하나 이상에 이들의 제조 및 사용 방식을 포함하여 더욱 상세히 기술되어 있다.
프라바스타틴 및 프라바스타틴형 약제는 상기 화학식(III)에 속하며, 본원에 참고문헌으로 인용된 미국 특허 제 4,346,227호; 제 5,030,447호; 제 5,180,589호 및 제 5,622,985호 중 하나 이상에 이들의 제조 및 사용 방식을 포함하여 더욱 상세히 기술되어 있다.
플루바스타틴 및 플루바스타틴형 약제는 상기 화학식(IV)에 속하며, 본원에 참고문헌으로 인용된 미국 특허 제 5,354,772호 및 제 5,356,896호 중 하나 이상에 이들의 제조 및 사용 방식을 포함하여 더욱 상세히 기술되어 있다.
로바스타틴 및 로바스타틴형 약제는 상기 화학식(III)에 속하며, 본원에 참고문헌으로 인용된 미국 특허 제 4,231,938호에 이들의 제조 및 사용 방식을 포함하여 더욱 상세히 기술되어 있다.
로수바스타틴 및 로수바스타틴형 약제는 상기 화학식(V)에 속하며, 본원에 참고문헌으로 인용된 미국 특허 제 6,316,460호; 제 6,589,959호 및 RE 37,314호 중 하나 이상에 이들의 제조 및 사용 방식을 포함하여 더욱 상세히 기술되어 있다.
본 발명에 사용하기 위한 항비만제는 오르리스타트 및 시부트라민형 화합물로부터 선택된다.
오르리스타트는 (3S,4S)-3-헥실-4-[(2S)-2-히드록시트리데실]-2-옥세타논의 N-포르밀-L-로이신 에스테르이며, 하기 구조를 갖는다:
Figure 112009060298996-PCT00007
이는 상표명 XENICAL 하에 로쉬사로부터 시판되고 있으며, 본원에 참고문헌으로 인용된 미국 특허 제 4,598,089호에 이의 제조 및 사용 방식을 포함하여 더욱 상세히 기술되어 있다.
시부트라민형 화합물은 하기 화학식(VIII) 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 갖는다:
Figure 112009060298996-PCT00008
상기 화학식에서, R28은 6개 이하의 탄소의 측쇄 알킬이고, R29는 H 또는 1 내지 3개의 탄소의 알킬이고, R30 및 31은 동일하거나 상이하며 H, 1 내지 4개의 탄소의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 3 내지 6개의 탄소의 알케닐, 3 내지 6개의 탄소의 알키닐, 3 내지 7개의 고리 원소의 시클로알킬 또는 포르밀로부터 선택되고, R32 및 R33은 동일하거나 상이하며 H, 할로, 트리플루오로메틸, 1 내지 3개의 탄소의 알킬, 1 내지 3개의 탄소의 알킬티오 및 페닐로부터 선택되거나, R32 및 R33은 이들이 결합된 탄소원자와 함께 제 2 벤젠 고리를 형성시키며, 제 2 벤젠 고리는 선택적으로 (a) 하나 이상의 할로, 알킬, 또는 1 내지 4개의 탄소를 함유하는 알콕시기로 치환되거나 제 2 벤젠 고리의 치환기들은 이들이 결합된 탄소원자와 함께 제 3 벤젠 고리를 형성시킨다.
Figure 112009060298996-PCT00009
시부트라민형 화합물은 본원에 참고문헌으로 인용된 미국 특허 제 4,746,680, 제 4,929,629 및 제 5,436,272호에 이들의 제조 및 사용 방식을 포함하여 추가로 상세히 기술되어 있다. 시부트라민형 화합물 중에서, 시부트라민 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 바람직하다. 시부트라민은 5mg, 10mg 및 15mg 경구용 캡슐로 사용될 수 있고, 매일 1회 5mg 내지 15mg의 투여량으로 사용하도록 추천된다. 본 발명을 위해, 시부트라민은 매일 1회 약 1mg 내지 약 30mg의 투여량으로 사용될 수 있다,
상기 스타틴 중에서, 아토르바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴, 프라바스타틴, 심바스타틴 및 로수바스타틴 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염 (또는 적용함에 따라 이들의 락톤 또는 비-락톤 변형물)이 부분적으로 시판 의료용이기 때문에 바람직하다. 이들 중에서, 아토르바스타틴, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 이의 락톤 변형물이 매우 바람직하다. 아토르바스타틴 염 중에서, 아미노산, 나트륨 및 칼슘 염이 바람직하며, 칼슘염이 매우 더 바람직하다.
오르리스타트는 체중 감소를 위해 지방을 함유하는 곡물을 사용하여 하루 3회 120mg의 양으로 사용된다. 본 발명을 위해, 오르리스타트는 매일 1회 30mg 내지 분할된 투여량으로 하루에 480mg, 일반적으로 매일 3회 120mg의 양으로 사용된다. 본 발명의 복합 치료에서 오르리스타트의 용도는 자체적으로 체중 감소는 아니지만, 체중 감소라는 이점이 추가될 수 있다. 오히려, 오르리스타트의 예정된 용도는 다른식으로 흡수되는 총 흡수 지방 수순을 감소시켜서, 콜레스테롤 생합성을 위해 식이물로부터 생체이용성 지방을 감소시키고 당해 스타틴의 효능을 보충하고 상승시키는 것이다.
아토르바스타틴은 현재의 미국 라벨링에서 현재 매일 1회 10mg 내지 80mg의 투여량으로 콜레스테롤 감소를 위해 추천되어 있다. 본 발명을 위해, 이는 매일 1회 또는 분할 투여로 2.5mg 이상 160mg 이하의 낮은 투여량, 일반적으로 매일 1회 또는 분할 투여량으로 80mg 이하의 투여량으로 사용될 수 있다.
로바스타틴은 현재의 미국 라벨링에서 현재 매일 1회 또는 2회 분할 투여로 10mg 내지 80mg의 양으로 투여되도록 추천되어 있다. 본 발명을 위해, 로바스타틴은 매일 1회 또는 분할 투여로 2.5mg 내지 160mg의 낮은 투여량, 일반적으로 매일 1회 또는 분할 투여량으로 80mg 이하의 투여량으로 사용될 수 있다.
플루바스타틴은 현재의 미국 라벨링에서 매일 1회 또는 2회 분할 투여로 20mg 내지 80mg의 투여량으로 투여되도록 권장되어 있다. 본 발명은 플루바스타틴이 매일 1회 또는 분할 투여로 매일 5mg 내지 160mg, 일반적으로 단일 또는 분할 투여량으로 매일 80mg 이하로 투여되도록 한다.
프라바스타틴은 현재의 미국 시판 라벨링에서 매일 1회 10mg 내지 80mg의 양으로 투여되도록 권장되어 있다. 본 발명은 프라바스타틴이 매일 1회 또는 분할 투여로 매일 2.5mg 내지 160mg, 일반적으로 매일 80mg 이하로 사용되도록 한다.
심바스타틴은 현재의 미국 시판 라벨링에서 매일 1회 5 내지 80mg의 투여량으로 권장되어 있다. 본 발명은 심바스타틴이 매일 1회 또는 분할 투여로 매일 1.25mg 내지 160mg, 일반적으로 매일 80mg 이하로 투여되도록 한다.
고콜레스테롤혈증 조절에 사용되는 경우, 로수바스타틴은 매일 1회 5mg 내지 40mg으로 투여된다. 본 발명은 로수바스타틴이 매일 1회 또는 분할 투여로 매일 약 1mg 내지 약 80mg, 일반적으로 매일 1회 또는 분할 투여로 40mg 이하로 투여되도록 한다.
항비만제 대 스타틴의 비는 상기 기재된 범위 내에서 항비만제 및 스타틴이 투여되도록 하는 임의의 비일 수 있지만; 현재 시판되는 독립 생성물의 사용의 용이함을 위해 각각의 활성제의 현재 시판되는 제형을 사용하는 비가 가장 바람직하다. 이와 같이, 예를 들어, 매일 기준으로, 하나의 구현에서 120mg의 오르리스타트가 바람직하며, 이는 시판되는 스타틴의 현재 시판되는 제형 및, 바람직한 경우, 다른 활성제의 현재 시판되는 제형과 짝을 이룬다. 이들 동일한 투여량, 특히 상기 제제 중 2개 이상의 특정한 고정 복합 제형은 환자의 준비된 적정 및 고정 복합물으로의 전환을 허용한다는 점에서 장점이 있다. 다른 고정 복합물은 이들이 투여량 사이에서 환자를 변화시키거나, 환자에 대한 치료 섭생을 개별화시키기 위해 필요한 투여 단계의 갭을 채울 수 있으므로 장점이 있다.
샘플 고정 복합 제형은 아토르바스타틴 및 오르리스타트에 대해 하기에 설명된다. 나머지 시판되는 스타틴 및 나머지 시판되는 항비만제에 대한 유사한 비는 당업자들에게 명백해질 것이다. 상기 기재된 특정 제제는 아니지만 상기 화학식 내에 있는 다른 스타틴 및 항비만제의 투여량은 다음과 같이 계산된다:
본 발명에 대한 비시판 스타틴 화합물 최소량 = 가장 밀접한 시판되는 스타틴의 최소량에 거의 동일한 치료 반응인 양의 1/4.
본 발명에 대한 비시판 스타틴 화합물 최대량 = 비시판 스타틴 화합물의 최대 허용 투여량.
본 발명에 대한 비시판 항비만제 화합물 최소량 = 가장 밀접한 시판되는 항비만제의 최소량에 대해 거의 동일한 치료 반응인 양의 1/4.
본 발명에 대한 비시판 항비만제 화합물 최대량 = 비시판 항비만제 화합물의 최대 허용 투여량.
오르리스타트 대신 시부트라민의 사용은, 단순히 하기의 표 중의 120mg OD, 120mg BID 및 120mg TID를 각각 시부트라민 5mg OD, 10mg OD 또는 5mg BID, 및 15mg OD 또는 5mg TID로 대체한다.
샘플 (비제한) 복합물 제형(시판되는 제형의 자유 복합)*:
Figure 112009060298996-PCT00010
* OD = 매일 1회; BID = 매일 2회; TID = 매일 3회. 각각의 성분이 동일한 일정으로 투여되는 경우의 자유 복합물은 또한 모든 3가지 성분의 고정 복합 생성물로서 투여될 수 있다.
다양한 생성물의 최소 시판용 투여량 미만의 투여량에서의 샘플 복합 제형은 제한 없이 하기를 포함한다:
Figure 112009060298996-PCT00011
고정 복합 제형은 당분야에 공지된 임의의 방식으로 제조될 수 있으며, 특히 독립 단일 활성제 상응 생성물의 제형화에 사용되는 재료로부터 제조된다. 이들은 활성제를 단일 혼합물로 함께 배합시키거나, 활성제 전부 미만의 예비 혼합물을 제조하고 이들을 각각 함께 배합시키기 위해 분리 과립으로 생성시킴으로써 제조될 수 있거나, 활성제는 개별적으로 캡슐 내로의 배합 및 충전 또는 정제 내로의 압축을 위해 비드로 제조될 수 있다. 다른 구성에서, 활성제 중 하나 이상은 이층 또는 3층 정제의 경우에서와 같이 제형의 분리 부분으로서 제형화될 수 있다. 당업자들은 주제에 대한 추가의 변형을 인지할 것이다.
상기 이외에, 활성제 중 하나 이상은 대안적 투여 경로, 즉 오르리스타트와는 상이한 임의의 활성제의 비경구 경로에 의해 투여될 수 있음이 유의되어야 한다. 이와 같이, 스타틴의 경피 투여와 복합된 경구 오르리스타트는 예를 들어 또한 본 발명 내에 있다. 당업자들은 스타틴 및 다른 항비만제가 투여될 수 있는 추가의 대안적 경로를 인지할 것이다. 아토르바스타틴 및 아트로바스타틴 함유 고정 복합물에 대한 특히 유용한 제형은 하기에서 충분히 설명된다.
개별 제형에서 분리 약제 또는 고정 복합물에 대한 상기 구현 각각에서, 하나 이상의 추가의 활성제가 또한 공동 치료 섭생에 첨가될 수 있다. 이들 추가 약제는 상기 약제와의 자유 복합물에 첨가되거나, 또한 나머지 제제 중 하나 이상과의 고정 복합물 중에 존재할 수 있다. 예를 들어, 3가지 활성제 시나리오에서, (a) 활성제 1, 2 및 3은 각각 자유 복합물의 형태로 사용될 수 있거나, (b) 제제 1 및 2는 서로 고정 복합물 중에 존재하고 제제 3과의 자유 복합물로 사용될 수 있거나, 제제 1 및 3은 서로 고정 복합물 중에 존재하고 제제 2와의 자유 복합물로 사용될 수 있거나, 제제 2 및 3은 서로 고정 복합물 중에 존재하고 제제 1과의 자유 복합물로 사용될 수 있거나, (c) 제제 1, 2 및 3 모두는 서로 고정 복합물 중에 존재한다. 당업자들은 추가의 활성제가 공동 치료제에 첨가되는 경우에 다양한 대안을 인지할 것이다. 활성제의 임의의 투여 경로는 이러한 경로가 활성제 그 자체 및 제제가 전달하도록 예정된 활성 둘 모두와 양립할 수 있다면 적합하다. 이와 같이, 오르리스타트가 사용되는 경우에, 오르리스타트 함유 생성물은 오르리스타트 작용이 위장관에서 이루어지므로 경구적으로 투여되어야 한다. 스타틴, 시부트라민 및 나머지 임의적 제제가 본 발명의 공동 치료제에 사용되지만, 제한되지는 않는다.
사용될 수 있는 비활성제는 이들이 접촉하고 있고 약제학적으로 허용 가능한 활성제와 양립할 수 있는 것 중 임의의 것이다. 이들은 일반적으로 당분야에 공지되어 있다 (성분들 및 상대적 양은 둘 모두 본원에 참고문헌으로 인용된 본원에 기재된 다양한 특허에 상세하게 제시되어 있다). 이들은 대표적으로 비제한적으로 활성제 안정화제 (화학적 안정화제 및 물리적 안정화제 등을 포함함), 희석제, 결합제, 분해제, 계면활성제, 윤활제, 유동화제 및 코팅 재료를 포함한다. 각각의 활성제를 함유하는 현재 시판되는 생성물에 존재하는 임의의 비활성제는 본 발명의 고정 복합 생성물의 성분을 위해 사용될 수 있으며, 본 발명의 고정 복합물 중의 나머지 활성제에 의한 결과와 비양립성이지 않는 한은, 또한 나머지 활성제와 친밀히 접촉하여 사용될 수 있다.
단일 과립이 하나 이상의 활성제를 함유하는 경우, 비활성제는 활성제 각각과 양립되는 것이 필요하다. 코팅 재료는 활성제와 친밀히 접촉하지 않으므로, 이들은 일부 경우에 활성제와 다소 비양립성을 가질 수 있으며, 이러한 경우, 비양립성 코팅 성분을 나머지 성분으로부터 분리하는 중간 장벽 코팅을 갖는 것이 바람직하지만, 이러한 중간 장벽 부재시 허용 가능한 제형 안정성이 얻어지면, 장벽층을 사용할 필요가 없다. 당업자들은 당분야에서 이미 이용할 수 있는 단순한 시험 또는 지식에 근거하여 적절한 코팅 재료를 선택할 수 있다.
대표적인 바람직한 비활성제는 비제한적으로 팽화제 (예를 들어 비제한적으로 단당류 및 이당류 (예를 들어 덱스트로오스, 락토오스, 슈크로오스 등), 당 알코올 (예를 들어 만니톨, 크실리톨, 소르비톨 등) 및 다른 팽화제 (예를 들어 미정질 셀룰로오스, 인산이칼슘, 인산삼칼슘 등)), 계면활성제 (예를 들어 폴리에틸렌글리콜, 폴리에틸렌 글리콜/폴리프로필렌 글리콜 블록 또는 랜덤 공중합체, 트위(Tween), 비타민 E TPGS, 트윈 계면활성제, Brij 계면활성제, 지방 알킬 황산염, 지방 알킬 술폰산염, 폴리에톡실화된 지방 알킬 황산염, 폴리에톡실화된 지방 알킬 술폰산염 등), 결합제 (예를 들어 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 포비돈, 카르복시메틸셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스 등), 분해제 및 초분해제 (예를 들어 포비딘, 크로스포비딘, 크로스카멜로오스, 나트륨 스타치 글리콜레이트 등), 알칼리화염 (예를 들어 탄산염, 중탄산염 또는 규산염의 알칼리 금속 또는 알칼리토 금속염, 알칼리토 금속 수산화물, 마그네슘 알루미눔 규산염, 마그네슘 알루미눔 수산화물 등), 윤활제 및 유동화제 (예를 들어 지방산의 알칼리 금속 또는 알칼리토 금속염, 이산화규소, 탈크 등) 및 당분야에 공지된 대표적 코팅제를 포함한다. 대표적 코팅제는 용해 프로파일을 변경시키지 않는 단순한 필름 코팅제 (예를 들어 비제한적으로 상표명 OPADRY 하에 이용될 수 있는 코팅제), pH 의존성 또는 pH 비의존성인 방출을 지연시키는 코팅제, 및 조절 또는 지속 방출을 제공하는 코팅제일 수 있다. 비활성제는 각각 이들이 제조하는 제형의 백분율에 대해 광범위하게 변할 수 있으며, 투여되는 활성제의 양 및 추구되는 특정 용해 프로파일에 부분적으로 의존한다. 매우 바람직한 제형이 예에 기재되어 있지만, 광범위한 다른 조성물이 또한 적합하다.
제형 구조는 과립 중의 활성제 중 하나 이상 또는 과립내의 활성제 중 하나 이상 및 과립 이외의 하나 이상의 활성제에 의해 단일 과립화의 라인을 따르거나, 하나 이상의 활성제는 담체 입자상과 내부로 코팅 또는 흡수될 수 있다. 대안적으로, 하나 이상의 활성제는 OROS 제형으로 공지된 유형의 경구-삼투 제형 내에 포함되며, 이들 중 다수의 제형은 1970년대 및 1980년대에 알자 코포레이션(ALZA Corporation)에 의해 특허되었다. 대안적으로, 활성제가 동일하거나 상이한 층에 존재하고 상이한 층이 위 내의 하나 이상의 활성제를 방출하기 위해, 위 내의 제형의 전부 또는 일부의 위 체류를 허용하도록 신속한 팽윤과 같은 방출 속도에 대해 유사하거나 상이한 물리적 작용을 가질 수 있는 경우에 이층 또는 다층 제형이 제조될 수 있다 (예를 들어, 비제한적으로 자고테크(Jagotech) 또는 데포메드(Depomed)에 의해 특허된 것). 추가의 대안은 또한 과립외 비활성제 또는 과립외 활성제의 존재 또는 부재하에 과립으로서 또는 소형 정제의 형태로 다양한 활성제를 함유하는 캡슐 제형(경질 또는 연질)을 갖는 것이다. 고정 복합물에 대한 다른 제형 구조는 당업자들에게 자명해질 것이다.
특히 바람직한 구현에서, 스타틴 활성제는 크로스카멜로오스 나트륨 및 선택적으로 미정질 셀룰로오스와 같은 초분해제와 결합된다. 이 혼합물은 비타민 E TPGS와 같은 재료와 같은 계면활성제의 수용액 또는 분산액에 의해 과립화되며, 이 과립은 걸러지고 건조된다. 건조된 과립은, 항비만제; 락토오스, 미정질 셀룰로오스와 같은 담체; 크로스카멜로오스 나트륨 또는 나트륨 스타치 글리콜레이트와 같은 분해제(disintegrant), 및 윤활제와 유동화제 중 어느 하나 또는 모두와 배합된다. 혼합물은 단일 정제로 압축된다. 대안적으로, 항비만제는 이의 일부 또는 전부를 과립화 전에 나머지 과립내 성분과 배합시킴으로써 과립 내로 혼입될 수 있다. 이와 유사하게, 스타틴 활성제의 일부 또는 전부는 과립외 부분으로 존재할 수 있다.
추가 활성제는, 스타틴 과립의 과립내 성분, 항비만 성분 과립의 과립내 성분으로 첨가되거나, 바람직한 경우, 과립외로 첨가될 수 있다. 개별 활성제 약동학과 같은 디자인 선택은 선택을 안내하는데 도움을 주지만, 임의의 구성은 본 발명의 범위 내에 있다. 일반적으로, 대부분의 활성제는 적어도 부분적으로 스타틴 과립 또는 항비만 과립, 또는 스타틴과 항비만 활성제 함유 과립의 과립내 성분 안에 존재할 것이다. 대안적으로, 추가 활성제는 스타틴 및 항비만 활성제 중 하나 또는 둘 모두를 함유하는 과립(들)과 배합되는 활성제의 고유 과립으로 제형화될 수 있다.
추가 공정은 계면활성제 또는 용해제의 존재 또는 부재하에, 내부 분해제의 존재 또는 부재하에 2가지 의약품 등의 공동 동결건조를 포함할 수 있다. 동결건조된 혼합물은 팽화 부형제 및 분해제와 혼합되고, 윤활되고, 정제로 압착되거나 캡슐 안으로 충전된다. 결합제는 또한 공동 동결건조에 사용될 수 있다.
대표적 제형은 본원에 첨부된 예에 기재되어 있다. 예 3에서의 제형 및 기본 제형으로서 활성제 단독으로서의 스타틴 (즉, 예의 나머지 오르리스타트의 부재하의 80mg 아토르바스타틴 독립 제형)을 사용하여, 제형은 과립내 및/또는 과립외 미정질 셀룰로오스 및/또는 과립외 락토오스의 일부를 교체함으로써 과립내에 첨가된 나머지 활성제를 가질 수 있거나 단순히 과립내에서 기본 조성물에 첨가될 수 있다. 추가 임의의 활성제는 일반적으로 과립외 미정질 셀룰로오스 및/또는 락토오스의 일부를 교체함으로써 대안적으로 이들의 고유 과립으로서 또는 바람직하다면 과립외에 첨가될 수 있다. 과립외에 사용되는 경우, 이들은 과립외 미정질 셀룰로오스 및/또는 락토오스의 부분 교체로 첨가될 수 있거나, 단순히 임의의 미정질 셀룰로오스 및/또는 락토오스의 교체 없이 첨가될 수 있다. 상기 방식으로, 각각 80mg 아토르바스타틴을 함유하는 조성물은 고정 복합물에서 공동 치료의 추가로 필요하고/필요하거나 선택적인 활성제를 사용하여 얻어질 수 있다. 더 낮은 투여량의 아토르바스타틴에 대해, 이는 상기 언급된 80mg 아토르바스타틴 기본 제형의 비례량 (즉, 10mg 제형에 대해 1/8)으로 출발할 수 있거나, 더 소량의 아토르바스타틴을 사용하는 것을 제외하고는 상기 기재된 기본 제형 (즉, 상기 언급된 다른 기본 제형에서 80mg 아토르바스타틴을 10mg 아토르바스타틴으로 단순히 교체함)으로 출발할 수 있으며, 80mg 함유 복합물에 관해 상기 제시된 바와 같은 나머지 활성제를 포함할 수 있다. 이들 각각에서, 아토르바스타틴은 적절한 양의 나머지 스타틴에 의해 교체되어 이들 스타틴을 함유하는 제형에 도달할 수 있다. 더욱더, 각각의 경우에, 미정질 셀룰로오스 및 락토오스는 비제한적으로 상기 기재된 바와 같은 다른 약제학적으로 허용 가능한 팽화제에 의해 전체적으로 또는 부분적으로 교체될 수 있고, 크로스카멜로오스 나트륨 및 나트륨 스타치 글리콜레이트는 비제한적으로 상기 기재된 바와 같은 다른 약제학적으로 허용 가능한 분해제에 의해 부분적으로 또는 전적으로 교체될 수 있으며, 스테아르산 마그네슘은 비제한적으로 상기 기재된 바와 같은 다른 약제학적으로 허용 가능한 윤활제 및/또는 유동화제에 의해 전체적으로 또는 부분적으로 교체될 수 있다. 이와 같이 도달되는 제형 각각 (가장 바람직한 양임)에서, 활성 성분의 범위는 하기와 같이 상기로부터 유도되는 것 (여전히 바람직하지만 가장 바람직하지는 않은 양에 도달시키기 위함)으로부터 변할 수 있다: 팽화제는 다른식으로 도달되는 양의 +/- 약 15%일 수 있고, 분해제는 다른 방식으로 도달되는 양의 +/- 약 15%일 수 있으며, 윤활제/유동화제는 다른식으로 도달되는 양의 +/- 약 2%일 수 있으며, TPGS 성분은 임의의 제형에서 최소 약 5mg이어야 하고, 다른식으로 도달되는 임의의 제형에서 약 40mg 까지 변할 수 있다. 상기에도 불구하고, 본 발명을 인지하면 훨씬 더 넓은 변동이 당업자들에게 자명해질 것이다.
하기의 예는 단지 첨부되는 특허청구의 범위에 의해 제한되는 발명을 예시하지만 제한하지는 않는다.
예 1
매일 1회 아토르바스타틴 80mg을 투여한 환자는 여전히 체중, 트리글리세라이드 및 콜레스테롤 수준을 더 감소시킬 필요성이 있는 것으로 밝혀졌다. 매일 1회 120mg 오르리스타트를 그의 섭생에 첨가였으며, 환자는 체중, 혈청 트리글리세라이드 및 콜레스테롤이 저하되기 시작하였다. 환자를 2개월 동안 상기 섭생으로 유지시킨 후, 아토르바스타틴 투여량을 매일 1회 60mg으로 감소시켰으며, 이 때 이전에 얻어진 감소가 유지되었다. 그 다음, 환자에게 매일 1회 120mg 오르리스타트와 60mg 아토르바스타틴의 고정 복합 제형으로 전환시켜 투여하였다.
예 2
매일 1회 아토르바스타틴 10mg을 투여한 환자는 콜레스테롤 수준이 아토르바스타틴에 의해 적절하게 유지되었지만 체중 감소 및 트리글리세라이드 감소의 필요성이 있는 것으로 밝혀졌다. 매일 1회 오르리스타트 120mg을 섭생에 첨가였으며, 체중, 트리글리세라이드 및 콜레스테롤은 각각 저하되었다. 상기 치료로 6주 후에, 환자를 매일 1회 120mg 오르리스타트 및 매일 1회 5mg 아토르바스타틴으로 전환시켰으며, 놀랍게도 더 높은 아토르바스타틴 투여량에서 달성된 저하된 체중, 트리글리세라이드 및 콜레스테롤 수준을 유지하였다. 환자를 120mg 오르리스타트와 5mg 아토르바스타틴의 고정 복합물로 전환시켰다.
예 3
활성제로서 아토르바스타틴 헤미칼슘 및 오르리스타트를 함유하는 조성물을 하기와 같이 제조하였다:
성분 조성물 1 조성물 2
과립내
아트로바스타틴 Ca* * *
크로스카멜로오스 나트륨 48 48
비타민 E TPGS 20 40
MCC PH 102 - 162.6
과립외
오르리스타트 120 120
락토오스 일수화물 292 292
(파마토오스 DCL 11)
MCC Avicel pH 102 269 87
나트륨 스타치 글리콜레이트 48 48
스테아르산 마그네슘 7.2 7.2
코팅
오파드리(Opadry) 화이트 23 -
오파드리 핑크 - 23
* 아토르바스타틴 80MG과 동등함
제조 방법
아토르바스타틴 칼슘 및 크로스멜로오스 나트륨 (및 제형 2의 경우에 미정질 셀룰로오스)를 함께 거르고 건조 배합시켰다. 별도로, 비타민 E TPGS를 온수 중에 용해시켜서 맑은 용액을 수득하고, 고전단 혼합기에서 건조 혼합물을 과힙화시키기 위해 사용하였다. 습윤 과립을 거르고, 45 ~ 50℃의 생성물 층 온도에서 건조시켰다. 그 다음, 건조된 과립을 거르고, 오르리스타트 및 스테아르산 마그네슘과는 상이한 나머지 비활성 성분과 혼합시킨 후, 스테아르산 마그네슘을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 정제 내로 압축시키고, 정제를 오파드리로 코팅시켰다.
용해:
용해에 관한 연구는 본 발명의 조성물과 동일한 양의 아토르바스타틴 칼슘이 존재하는 LIPITOR (화이자) 정제를 비교하면서 각각의 제형에 대해 6개의 정제를 대상으로 수행하였다. 용해 파라미터 및 방출 프로파일은 하기에 기재된 바와 같다:
매질 0.1N HCl (0.2% NaCl 함유)
부피 90O mL
장치 USP 타입 II (패들)
회전 50 rpm
정량화 UV
Figure 112009060298996-PCT00012
0.1N HCl 중의 아토르바스타틴의 용해는 화이자 제품과 비교하여 현저히 증가하였다. 아토르바스타틴은 위로부터 흡수되므로, 위액 중의 용해의 증가는 생체이용성의 증가를 유도한다 (transaltes). 용해 데이터에 근거하여, 본 발명의 신규한 제형의 생체이용성은 70% 이상 까지 증가될 것으로 기대된다.
예 4
오르리스타트를 과립화 전에 아토르바스타틴과 배합시켜서 오르리스타트가 과립내에 있도록 하는 것을 제외하고는 실시예 3을 반복하였다.
예 5 ~ 10
제 3 활성제로서 첨가되는 비-스타틴 항고혈압제를 추가로 첨가하여 예 3과 4를 반복하였다. 예 5와 6에서, 비-스타틴 항고혈압제를 아토르바스타틴과 함께 추가의 과립내 성분으로서 첨가하였지만, 다른식으로 제형화는 각각 예 3과 4에서와 같다. 예 7과 8에서는, 추가 비-스타틴 항고혈압제를 괴립외로 첨가하여 이것이 아트로바스타틴과 잘 혼합되지 않도록 하는 것을 제외하고는 예 3과 4를 반복하였다. 예 9와 10에서는, 비-스타틴 항고혈압제를 함유하는 분리 과립을 압축 전에 아토르바스타틴 함유 과립 및 과립외 성분과 배합시키는 것을 제외하고는 예 3과 4를 반복하였다.
상술한 바와 같이, 본 발명은, 환자에게 하나 이상의 항비만제와 복합으로 하나 이상의 스타틴을 포함하는 공동치료제를 투여함으로써 스타틴의 효능을 향상시키는 방법을 제공하고, 하나 이상의 스타틴과 하나 이상의 항비만제를 포함하는 조성물을 제공하는 데에 사용된다.

Claims (14)

  1. 환자의 혈청 트리글리세라이드(serum triglyceride) 및/또는 혈청 콜레스테롤(serum cholesterol)을 감소시키는 방법으로서,
    (a) 적어도 하나의 스타틴(statin)과, (b) 적어도 하나의 항비만제(anti-obesity) 모두를 공동 치료제로 투여하는 단계를 포함하는, 환자의 혈청 트리글리세라이드 및/또는 혈청 콜레스테롤을 감소시키는 방법.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 스타틴은, 아토르바스타틴, 로바스타틴, 플루바스타틴, 프라바스타틴, 로수바스타틴 또는 심바스타틴 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 락톤 변형물로부터 선택되는, 환자의 혈청 트리글리세라이드 및/또는 혈청 콜레스테롤을 감소시키는 방법.
  3. 제 1항에 있어서, 상기 스타틴은 아토르바스타틴 또는 그 약제학적으로 허용 가능한 염인, 환자의 혈청 트리글리세라이드 및/또는 혈청 콜레스테롤을 감소시키는 방법.
  4. 제 1항에 있어서, 상기 항비만제는 오르리스타트와 시부트라민형 약제 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택되는, 환자의 혈청 트리글리세라이드 및/또는 혈청 콜레스테롤을 감소시키는 방법.
  5. 제 1항에 있어서, 상기 항비만제는 오르리스타트 또는 시부트라민 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택되는, 환자의 혈청 트리글리세라이드 및/또는 혈청 콜레스테롤을 감소시키는 방법.
  6. 제 1항에 있어서, 적어도 하나의 추가 활성제를 더 포함하는, 환자의 혈청 트리글리세라이드 및/또는 혈청 콜레스테롤을 감소시키는 방법.
  7. 제 1항에 있어서, 상기 적어도 하나의 추가 활성제는 비-스타틴 항고혈압제로 구성된 군으로부터 선택되는, 환자의 혈청 트리글리세라이드 및/또는 혈청 콜레스테롤을 감소시키는 방법.
  8. 적어도 하나의 항비만제와 적어도 하나의 스타틴을 포함하는 고정 복합 제형(fixed combination dosage form).
  9. 제 8항에 있어서, 상기 항비만제는 오르리스타트, 시부트라민 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택되는, 고정 복합 제형.
  10. 제 8항에 있어서, 상기 스타틴은 아토르바스타틴 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 고정 복합 제형.
  11. 제 7항에 있어서,
    스타틴, 항비만제, 크로스멜로오스 나트륨, 비타민 E TPGS, 미정질 셀룰로오스, 수화된 락토오스, 나트륨 스타치 글리콜레이트, 스테아르산 마그네슘 및 필름 코팅 성분을 포함하는, 고정 복합 제형.
  12. 제 11항에 있어서, 비-스타틴 항고혈압제로부터 선택되는 적어도 하나의 추가 활성제를 더 포함하는, 고정 복합 제형.
  13. 제 8항의 고정 복합 제형을 제조하는 방법으로서,
    크로스멜로오스 나트륨과 나트륨 스타치 글리콜레이트 중 적어도 하나를, (a) 상기 스타틴의 적어도 일부 및/또는 (b) 상기 항비만제의 적어도 일부 및 선택적으로 상기 미정질 셀루로오스의 일부와 혼합시켜 제 1 혼합물을 형성하는 단계와;
    상기 제 1 혼합물을 상기 비타민 E TPGS의 수용액으로 과립화시켜 제 1 과립을 형성하는 단계와;
    상기 제 1 과립을 건조 및 거르는 단계와;
    상기 제 1 과립 내에 포함되지 않은 상기 스타틴과 상기 항비만제와 상기 미정질 셀룰로오스 중 임의의 것, 상기 수화 락토오스, 및 상기 제 1 과립에 포함되지 않은 상기 크로스카멜로오스와 상기 나트륨 스타치 글리콜레이트 중 임의의 것, 및 상기 스테아르산 마그네슘을, 상기 제 1 과립과 혼합하여 정제화 혼합물(tabletting blend)을 형성하는 단계와;
    정제를 형성하기 위해 상기 정제화 혼합물을 압축시키는 단계와;
    상기 정제를 필름 코팅시키는 단계를
    포함하는, 고정 복합 제형을 제조하는 방법.
  14. 제 13항에 있어서, 상기 고정 복합물은 비-스타틴 고혈압제로 구성된 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 추가 활성제를 포함하는, 고정 복합 제형을 제조하는 방법.
KR1020097020510A 2007-04-09 2008-04-07 스타틴과 항비만제의 복합물 KR20090127904A (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US92245407P 2007-04-09 2007-04-09
US60/922,454 2007-04-09

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20090127904A true KR20090127904A (ko) 2009-12-14

Family

ID=39827136

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020097020510A KR20090127904A (ko) 2007-04-09 2008-04-07 스타틴과 항비만제의 복합물

Country Status (11)

Country Link
US (3) US20080248115A1 (ko)
EP (1) EP2131835A1 (ko)
JP (1) JP2010523659A (ko)
KR (1) KR20090127904A (ko)
CN (1) CN101795684A (ko)
AP (1) AP2009005026A0 (ko)
AU (1) AU2008236616A1 (ko)
CA (1) CA2681449A1 (ko)
IL (1) IL201247A0 (ko)
MX (1) MX2009010925A (ko)
WO (1) WO2008124120A1 (ko)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103648485A (zh) 2011-05-20 2014-03-19 阿斯利康(英国)有限公司 罗苏伐他汀钙的药物组合物
US8252312B1 (en) * 2011-12-27 2012-08-28 David Wong Oral solid composition comprising a lipid absorption inhibitor
CN102552168B (zh) * 2012-01-31 2013-08-07 杭州华东医药集团生物工程研究所有限公司 一种含有奥利司他的药物组合物及其制备方法
US20150337349A1 (en) * 2013-01-04 2015-11-26 Second Genome, Inc. Microbiome Modulation Index
CN108440456B (zh) * 2018-03-22 2020-01-03 中山万汉制药有限公司 奥利司他与有机酸钙的共晶体及包含该共晶体的药物组合物
CN110314232A (zh) * 2019-08-03 2019-10-11 黄泳华 由脂肪酶抑制剂与羟甲戊二酰辅酶a还原酶抑制剂构成的组合物
WO2022129004A1 (en) * 2020-12-15 2022-06-23 Dsm Ip Assets B.V. Coated statin tablet comprising vitamin e acetate powder
WO2022129003A1 (en) * 2020-12-15 2022-06-23 Dsm Ip Assets B.V. Multiparticulate solid oral dosage form comprising statin and vitamin e

Family Cites Families (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4231938A (en) * 1979-06-15 1980-11-04 Merck & Co., Inc. Hypocholesteremic fermentation products and process of preparation
DK149080C (da) * 1980-06-06 1986-07-28 Sankyo Co Fremgangsmaade til fremstilling af derivater af ml-236b-carboxylsyre
ZA821577B (en) * 1981-04-06 1983-03-30 Boots Co Plc Therapeutic agents
US4448784A (en) * 1982-04-12 1984-05-15 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. 1-(Aminoalkylphenyl and aminoalkylbenzyl)-indoles and indolines and analgesic method of use thereof
US5354772A (en) * 1982-11-22 1994-10-11 Sandoz Pharm. Corp. Indole analogs of mevalonolactone and derivatives thereof
CA1247547A (en) * 1983-06-22 1988-12-28 Paul Hadvary Leucine derivatives
DE3402495A1 (de) * 1984-01-25 1985-07-25 Steinbock Gmbh, 8052 Moosburg Deichselgelenktes foerdergeraet
GB8531071D0 (en) * 1985-12-17 1986-01-29 Boots Co Plc Therapeutic compound
US4681893A (en) * 1986-05-30 1987-07-21 Warner-Lambert Company Trans-6-[2-(3- or 4-carboxamido-substituted pyrrol-1-yl)alkyl]-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
USRE36481E (en) * 1986-06-23 2000-01-04 Merck & Co., Inc. HMG-CoA reductase inhibitors
US4940727A (en) * 1986-06-23 1990-07-10 Merck & Co., Inc. Novel HMG-CoA reductase inhibitors
US5180589A (en) * 1988-03-31 1993-01-19 E. R. Squibb & Sons, Inc. Pravastatin pharmaceuatical compositions having good stability
US5030447A (en) * 1988-03-31 1991-07-09 E. R. Squibb & Sons, Inc. Pharmaceutical compositions having good stability
IE61928B1 (en) * 1988-11-29 1994-11-30 Boots Co Plc Treatment of obesity
FI94339C (fi) * 1989-07-21 1995-08-25 Warner Lambert Co Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi
US5622985A (en) * 1990-06-11 1997-04-22 Bristol-Myers Squibb Company Method for preventing a second heart attack employing an HMG CoA reductase inhibitor
JP2648897B2 (ja) * 1991-07-01 1997-09-03 塩野義製薬株式会社 ピリミジン誘導体
HU217629B (hu) * 1991-12-12 2000-03-28 Novartis Ag. Eljárás fluvasztatint tartalmazó stabilizált gyógyszerkészítmények előállítására
WO1994016693A1 (en) * 1993-01-19 1994-08-04 Warner-Lambert Company Stable oral ci-981 formulation and process of preparing same
DE69616808T2 (de) * 1995-07-17 2002-05-29 Warner Lambert Co Kristallines (r-(r*,r*))-2-(4-fluorphenyl)-beta,delta-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-((phenylamino)carbonyl)-1h-pyrrol-1-heptancarbonsäure hemi calcium salz (atorvastatin)
GB9900339D0 (en) * 1999-01-09 1999-02-24 Zeneca Ltd Chemical compounds
US20030180352A1 (en) * 1999-11-23 2003-09-25 Patel Mahesh V. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
GB0001621D0 (en) * 2000-01-26 2000-03-15 Astrazeneca Ab Pharmaceutical compositions
US20010048987A1 (en) * 2000-03-14 2001-12-06 David Kanios Packaging materials for transdermal drug delivery systems
US7053080B2 (en) * 2001-09-21 2006-05-30 Schering Corporation Methods and therapeutic combinations for the treatment of obesity using sterol absorption inhibitors
AR044152A1 (es) * 2003-05-09 2005-08-24 Bayer Corp Derivados de alquilarilo, metodo de preparacion y uso para el tratamiento de la obesidad
WO2005000217A2 (en) * 2003-06-06 2005-01-06 Merck & Co., Inc. Combination therapy for the treatment of dyslipidemia
US20050281868A1 (en) * 2004-06-21 2005-12-22 Fairfield Clinical Trials, Llc Transdermal delivery system for statin combination therapy
EP1868587A2 (en) * 2005-04-08 2007-12-26 Abbott Laboratories Pharmaceutical formulations comprising fenofibric acid and/or its salts
US20070092553A1 (en) * 2005-10-21 2007-04-26 Pfab Lp Compositions and methods of making rapidly dissolving lonically masked formulations

Also Published As

Publication number Publication date
US20100239669A1 (en) 2010-09-23
WO2008124120A1 (en) 2008-10-16
US20080248115A1 (en) 2008-10-09
US20100234443A1 (en) 2010-09-16
CN101795684A (zh) 2010-08-04
MX2009010925A (es) 2009-11-02
AU2008236616A1 (en) 2008-10-16
IL201247A0 (en) 2010-05-31
AP2009005026A0 (en) 2009-12-31
CA2681449A1 (en) 2008-10-16
JP2010523659A (ja) 2010-07-15
EP2131835A1 (en) 2009-12-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20090127904A (ko) 스타틴과 항비만제의 복합물
CA2536187C (en) Pharmaceutical composition comprising a combination of metformin and a statin
US20080249156A1 (en) Combinations of statins and anti-obesity agent and glitazones
KR101502031B1 (ko) 약제학적 복합제제
WO2009024889A2 (en) Pharmaceutical composition comprising a hmg-coa reductase inhibitor and ezetimibe
US20120045505A1 (en) Fixed dose drug combination formulations
KR20040032148A (ko) 암로디핀 및 아토르바스타틴의 약학 조성물
WO2008068217A2 (en) Pharmaceutical composition comprising a coated hmg-coa reductase inhibitor and an inhibitor of the renin-angiotensin system
KR20010093845A (ko) 피브레이트와 세리바스타틴의 복합제제
US20140248345A1 (en) Pharmaceutical compositions of combinations of dipeptidyl peptidase-4 inhibitors with atorvastatin
KR20040096606A (ko) 사구체 질환 치료제
CA2534910C (en) Stable controlled release pharmaceutical compositions containing fenofibrate and pravastatin
US20080206328A1 (en) Hypocholesterolemic Compositions Comprising a Statin and an Antiflatulent Agent
JP4741581B2 (ja) 高脂血症治療の組成物
S Hiremath et al. Recent patents on oral combination drug delivery and formulations
UA122908C2 (uk) ФАРМАЦЕВТИЧНА КОМПОЗИЦІЯ, ЯКА МІСТИТЬ ІНГІБІТОР ГМГ-КoА-РЕДУКТАЗИ ТА ІНГІБІТОР АПФ
WO2008082124A1 (en) Stabilized pharmaceutical drug of atorvastatin
US20080249141A1 (en) Co-therapy with and combinations of statins and 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxydiesters
KR20230000506A (ko) 칸데사르탄, 암로디핀 및 아트로바스타틴을 포함하는 약제학적 복합제제
AU2003254428B2 (en) Stable controlled release pharmaceutical compositions containing Fenofibrate and Pravastatin

Legal Events

Date Code Title Description
WITN Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid