CN103648485A - 罗苏伐他汀钙的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

Description

罗苏伐他汀钙的药物组合物
本发明涉及药物组合物，更具体地涉及一种含有双[(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]嘧啶-5-基]-(3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸]钙盐(下文中式I的化合物，也称为罗苏伐他汀钙(rosuvastatin calcium)并且在下文中称为“药剂”)的药物组合物以及它们的制造方法。 
Figure DEST_PATH_IMAGE001
式Ⅰ 
该药剂在欧洲专利申请公布第0521471号和Bioorganic and Medicinal Chemistry,(1997),5(2),437-444中被揭示为3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶(HMG-CoA还原酶)的抑制剂，并且可用于高胆固醇血症、高脂蛋白血症(hyperlipidproteinemia)和动脉粥样硬化的治疗。
与该药剂相关的一个问题是它在某些条件下发生降解。这使得难以将其制成产品并且提供具有足够贮存期的药物组合物。所形成的主要降解产物是相应的(3R,5S)内酯(在下文中称为“内酯“)和氧化产物(在下文中称为“B2”)，其中与碳-碳双键相邻的羟基被氧化成酮官能度。 
因此，重要的是发现在延长时间段内保持稳定的药剂的药物组合物。也优选的是，这种组合物具有良好的流速从而有助于加工成用于口服的单位剂型(例如片剂)，并且当加工成用于口服给药的片剂时具有良好的崩解和溶出特性，所述片剂可以具有不同的剂量强度。我们的国际专利申请WO O1/54668描述了这种稳定的片剂。 
需要他汀类药物治疗的患者也可能需要针对其它心血管疾病的同时治疗。服用多种片剂的一种方便的替代是提供一种在单个片剂中的他汀类药物与另一仲常用心血管药物的联合治疗。制备这种联合片剂会是成问题的，因为例如这两种活性成分需要保持分离以避免彼此的相互作用，或者可能需要不同的条件(例如pH值或含水量)以便各自在片剂的保质期内保持稳定。为了在一系列可能的联合治疗药的制造中提供最大灵活性，有利的是开发出一种可以将他汀类药物包衣在含有其它活性成分的内核上的方法，例如通过将含有药剂的溶液喷雾到内核上使得任何溶剂的蒸发可在核上留下含药剂的包衣(喷雾包衣)。然而，为了实现稳固的且可重现的制造，他汀类药物(例如药剂)必须在延长的时间段内在包衣过程所使用的溶液(包衣溶液)中是稳定。上述药剂的不稳定性表明这将会非常难以实现。 
WO2007/103557描述了一种用含有活性成分的包衣材料对胶囊进行喷雾包衣的方法，并且似乎主要是旨在解决与喷雾包衣胶囊有关的难点(胶囊壳的尺寸、平滑度和溶解性)。 
我们已出人意料地发现，可将药剂喷雾包衣在片芯上的条件，该片芯可含有另一种活性成分，以及基于稳定性测试所得片剂将会在商业上可行的保质期内保持在降解产物(包括上述内酯和B2降解产物)的允许界限内。 
类似地，也可通过相同的方法把药剂喷雾包衣在微丸芯或颗粒芯上，然后可以将这些微丸或颗粒进一步制备成例如片剂。 
因此，应当理解的是“内芯”的引用可被理解成指片芯、微丸芯或颗粒芯。 
因此，在本发明的第一方面，提供一种包含被喷雾包衣在片芯、微丸芯或颗粒芯上的含罗苏伐他汀钙层的药物制剂，所述含罗苏伐他汀钙层以在大约1:8至2:1之间的比率包含罗苏伐他汀钙和第一包衣聚合物。在本文的上下文中“大约”应被理解成表示±0.1。 
在一个方面，将药剂喷雾到片芯上。在另一方面，将药剂喷雾到微丸芯上。在另一方面，将药剂喷雾到颗粒芯上。 
当把药剂喷雾到微丸芯或颗粒芯上时，可通过本领域已知的和/或本文中所描述的方法对经包衣的芯实施进一步加工以形成药品(例如胶囊或片剂)。 
在一个实施方式中，第一包衣聚合物包含羟丙甲纤维素(羟丙基甲基纤维素或HPMC)和聚乙二醇(PEG)。在另一个实施方式中，第一包衣聚合物包含聚乙烯醇(PVA)和聚乙二醇(PEG)。 
适当地，第一包衣聚合物是作为Opadry YS-1 10925A或Opadry 85F19250或等效物来提供。Opadry YS-1 10925A含有90.90 w/w%的羟丙甲纤维素(羟丙基甲基纤维素)(型号2910，6 cps)和9.10 w/w%的聚乙二醇400(因此是HPMC/PEG混合物)。Opadry 85F19250含有52.260%w/w的部分水解的聚乙烯醇、30.00 w/w%的滑石、14.74 w/w%的聚乙二醇3350和3.00 w/w%的聚山梨醇酯80(因此是PVA/PEG混合物)。将理解的是，等效聚合物也以与上述两种聚合物相似的比率含有HPMC/PEG或者PVA/PEG成分。此外，HPC(羟丙基纤维素)可取代一部分的HPMC。另外，可以使用替代的增塑剂，例如三醋酸甘油酯、 癸二酸二丁酯、柠檬酸三丁酯、柠檬酸三乙酯、乙酰柠檬酸三乙酯、乙酰柠檬酸三丁酯、邻苯二甲酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二甲酯、甘油、丙二醇、苯甲酸苄酯、2-吡咯烷酮、N-甲基吡咯烷酮、氯丁醇、山梨糖醇、和/或二乙酸甘油酯。 
在一个方面，含罗苏伐他汀钙层还包含稳定剂，例如用于调节该层的pH值的化合物。在一个实施方式中，含罗苏伐他汀钙层的pH值是在5.6和11之间。在另一方面，该pH值是在6和8之间。这种稳定剂的例子包括氢氧化钠和乙酸钙。应当理解的是，这种pH值调节的目的是有助于控制降解产物的形成速率。 
在另一个实施方式中，可添加并非直接打算改变pH值的稳定剂。这种稳定剂的一个例子是抗氧化剂，例如BHA(丁基化羟基茴香醚)。 
其它可能的稳定剂包括药学上可接受的氢氧化物(例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙或氢氧化铝；药学上可接受的有机酸的钙盐，其中钙取代全部质子(例如乙酸钙、乳酸钙、琥珀酸钙、和富马酸钙)以及它们的镁或铝等效物；药学上了接受的无机硅酸镁、硅酸镁铝和硅酸铝；药学上可接受的含有钙、钾、钠、铝、镁或锂的无机阳离子盐，特别是可溶性盐。 
是上述镁盐或钙盐中的任一种盐的稳定剂是本发明的具体实施方式。 
应当控制片剂的含水量，并且将含罗苏伐他汀钙层充分干燥以实现此目的。在一个方面，片剂的含水量低于1.40 w/w%。在另一方面，含水量低于1.2 w/w%，例如低于1.0 w/w%，例如低于0.8 w/w%。应当理解的是，更高的含水量易于促进罗苏伐他汀钙的更快降解。在含有其它稳定剂(例如乙酸钙)的制剂中可容许有更高的含水量。在一个方面，不含如上文中所述稳定剂的制剂具有低于0.8 w/w%的含水量。 
通过对10个片剂进行称重并且在烘箱中将这些片剂于50℃下在30和50%之间的相对湿度下加热24小时来测量含水量。将这些片剂加热大约24小时(不少于23.5小时)。在冷却到室温后，对这些片剂进行再次称重以计算含水量。 
应当理解的是，为了测定各包衣中的含水量，必须在施加各包衣材料之后实施上述方法。 
将含罗苏伐他汀钙层施涂在片芯、微丸芯或颗粒芯上。在一个方面，片芯、微丸芯或颗粒芯不含有活性成分。在另一方面，片芯、微丸芯或颗粒芯含有并非罗苏伐他汀钙的活性成分。在另一方面，片芯、微丸芯或颗粒芯还含有罗苏伐他汀钙。“活性成分”表示具有期望生物活性的成分。 
在一个方面，在用含罗苏伐他汀钙层进行喷雾包衣之前，用第二包衣聚合物的亚包衣层对片芯、微丸芯或颗粒芯进行包衣。第二包衣聚合物可以是与含罗苏伐他汀层中所使用第一包衣聚合物相兼容的任何合适的聚合物。有利地，第一和第二包衣聚合物是相同的。如果片芯、微丸芯或颗粒芯含有与罗苏伐他汀不相容的活性成分(例如，由于其pH值)则亚包衣层的存在是必不可少的，因为亚包衣层防止这两种成分之间的接触。常常希望亚包衣层的存在以便提供将含罗苏伐他汀层喷雾在其上面的平滑表面，由此有助于含罗苏伐他汀层的均匀性。 
亚包衣层中的第二包衣聚合物可以与含罗苏伐他汀钙层中的第一包衣聚合物相同，或者可以不同但与之相容。在一个方面，第一与第二包衣聚合物是相同的。适当地，第二包衣聚合物是以Opadry YS-1 10925A或Opadry 85F19250或等效物提供，如上文中所述。 
片芯、微丸芯或颗粒芯可以具有适于用标准包衣设备进行包衣的任意尺寸。可以根据本领域已知方法将片芯、微丸芯或颗粒芯制备成用于立即释放、控制释放或修饰释放。应当理解的是，本文中的术语“控制释放”(本文中其也可以描述成“延长释放”)是指其中在延长的时间段内使活性成分释放入人体的制剂。应当理解的是，本文中的术语“修饰释放”是指以规定的方式使活性成分释放入人体的制剂，例如这可以包括在某个时间延迟后释放、或者在某些pH值条件下释放(例如利用肠溶包衣防止活性成分的释放，直到片剂到达消化道中的某个点)。 
片剂也可以制备成当咀嚼时崩解。 
任选地，用包含第三包衣聚合物的表面包衣(top coat)(外包衣材料)对含罗苏伐他汀钙层进行包衣，例如以防止片剂受到冲击或空气、水或光线的作用的破坏。在一个方面，用表面包衣(外包衣材料)对含罗苏伐他汀钙层进行包衣。适当地，表面包衣含有HPMC-PEG或PVA-PEG(特别是HPMC-PEG)聚合物。 
在一个方面，第三包衣聚合物还包含着色剂和/或遮光剂。合适的着色剂是本领域中已知的任意着色剂。合适的遮光剂是本领域中已知的遮光剂，具体地是二氧化钛和/或氧化铁。 
在一个方面，第三包衣聚合物还以足以防止光线穿透表面包衣的量含有氧化铁(任选地还含有二氧化钛)。应当理解的是，在把罗苏伐他汀钙以薄层的形式散布在整个片芯上的情况下，由于光的作用而存在更大的降解可能性,而在常规片剂中，罗苏伐他汀是作为在赋形剂基质内的颗粒形式存在。因此，需要使用更大量的遮光剂来防止本发明制剂中的降解。 
以前已发现，氧化铁尤其可有效防止罗苏伐他汀的光降解(参见WO O1/54669)。因此，在本发明的另一方面，外(表面)包衣包含含氧化铁的光防护性包衣。 
适当地，第三包衣聚合物表面包衣是以Opadry 03B94523或Opadry Ⅱ 85F94317的形式来提供。Opadry 03B94523是由65.90 %w/w的羟丙甲纤维素(型号2910，6 cps)、9.10 %w/w的聚乙二醇400、24.45 %w/w的二氧化钛和0.55 %w/w的红色氧化铁组成。Opadry Ⅱ 85F94317是由40.0 %w/w的部分水解的聚乙烯醇、14.8 %w/w的滑石、20.2 %w/w的聚乙二醇3350、24.27 %w/w的二氧化钛和0.73 %w/w的氧化铁组成。 
在一个方面，第三包衣聚合物与第一包衣聚合物相同。在一个实施方式中，第一、第二和第三包衣聚合物均包含例如HPMC-PEG聚合物。应当理解的是，尽管第一、第二和第三包衣聚合物均可包含HPMC-PEG聚合物，但各层中可具有不同的如上文中所述的其它成分。 
此外，为了化妆目的或商业目的，可将其它成分加入到该制剂中。例如，为了遮盖一种或多种成分的味道，可以添加调味剂。方便地，可将调味剂加入到表面包衣中。 
在本发明的一个实施方式(IA)中，提供一种包含被包被在片芯、微丸芯或颗粒芯上的含罗苏伐他汀钙层的药物制剂，所述含罗苏伐他汀钙层以在大约1:8至2:1之间的比率包含罗苏伐他汀钙和HPMC/PEG聚合物，其中通过对罗苏伐他汀钙和HPMC/PEG聚合物的水溶液实施喷雾包衣而将含罗苏伐他汀钙层包被在片芯、微丸芯或颗粒芯上。 
在本发明的另一个实施方式(IB)中，提供一种包含被包被在片芯、微丸芯或颗粒芯上的含罗苏伐他汀钙层的药物制剂，所述含罗苏伐他汀钙层包含罗苏伐他汀钙和HPMC/PEG聚合物，其中所述制剂进一步用包含HMPC聚合物和氧化铁的外层进行包衣。 
在本发明的另一个实施方式(IC)中，提供一种包含用包含在HMPC/PEG聚合物中的罗苏伐他汀钙的层对其进行喷雾包衣的片芯、微丸芯或颗粒芯的药物制剂，其中用包含HMPC聚合物和氧化铁的外层材料对该制剂进行进一步包被，其中  通过对罗苏伐他汀钙和HPMC/PEG聚合物的水溶液实施喷雾包衣，而将含罗苏伐他汀钙层包被在片芯、微丸芯或颗粒芯上。 
在这些实施方式(IA)、(IB)和(IC)的一个方面，片芯、微丸芯或颗粒芯含有并非罗苏伐他汀钙的活性成分。在另一方面，该活性成分也并非选自以下成分中的任意一种或多种：烟酸或烟酸类似物、贝特类药物、二甲双胍、CETP抑制剂、和/或阿司匹林。在另一方面，该活性成分可用于治疗心血管疾病、血栓性疾病或糖尿病，尽管优选地并非本节以上的方面中所列出药剂中的一种。在另一方面，该活性成分是选自下文中所列出的成分。 
在这些实施方式(IA)、(IB)和(IC)的另一方面，包含罗苏伐他汀钙和HPMC/PEG聚合物的溶液还包含稳定剂，具体地乙酸钙或BHA，更具体地乙酸钙。 
在这些实施方式(IA)、(IB)和(IC)的另一方面，在用罗苏伐他汀钙和HPMC/PEG聚合物的水溶液实施喷雾包衣之前，用聚合物(具体地HPMC/PEG聚合物)的亚包衣对片芯、颗粒芯或微丸芯进行包衣。 
应当理解的是，片芯将含有各种辅料以及任选地活性成分(如本文中所述)。可使用本领域已知的任何常规辅料(例如填充剂、崩解剂或润滑剂)，条件是它们与存在的任何活性成分相容并且与任何包衣聚合物或含罗苏伐他汀层相容(如果它们直接接触)。 
如上文中所述，配制罗苏伐他汀的此方法可应用于微丸或颗粒。应当理解的是，这种经包衣的微丸或颗粒自身可制备成片剂，然后可将第三包衣层(外包衣或表面包衣)施加到整个片剂上。为了进一步配制，可将经包衣的微丸或颗粒与其它辅料混合然后压制成片剂。应当理解的是，此方法将允许通过本领域已知的方法形成例如咀嚼片。 
咀嚼片被设计成被咀嚼而不是被整个地吞下。通常，咀嚼片的制剂将含有糖(例如蔗糖)或者糖醇或多元醇(例如甘露醇或木糖醇)。优选的是糖醇，因为它们提供清凉感。通常，咀嚼片包含润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酸钙或者这些的组合。其它润滑剂包括氢化植物油和硬脂酰富马酸钠。可添加着色剂、调味剂和甜味剂。典型的甜味剂是糖精(或其盐)、阿司帕坦、乙酰舒泛钾、阿司帕坦-乙酰舒泛钾组合、三氯蔗糖(sucralose)、和甜菊糖(stevia)。另一种可能的甜味剂是环己氨磺酸盐(或其盐)。如果需要或如果期望，可添加其它成分，例如淀粉类(例如增加口感的光滑度)或者助流剂。 
在混合后，对这些片剂进行压缩。咀嚼片通常大于通常的片剂，以便存在足够大体积以便于咀嚼和/或增加片剂成分的承载能力。 
为了包括本发明的制剂，在水不存在下制备咀嚼片，例如通过在制粒完成之后添加含罗苏伐他汀的颗粒剂、或者作为直接压片混合物。 
口服崩解片(ODT)被设计成放在舌上且在短时间内崩解(例如在30秒内)。虽然口服崩解片碎裂或崩解的机制不同于咀嚼片，但存在一些共同的部分，例如以上有关于糖类、着色剂、甜味剂和调味剂使用的论述。有利地，可使用增加唾液产生的调味剂(例如薄荷)。使用润滑剂，但对润滑剂的量必须加以限制，因为它将减慢水进入或水芯吸。 
通常，ODT含有研磨成小粒径以便于快速芯吸和溶出的糖醇或者与其它糖醇类和/或淀粉的组合。将各成分混合到一起而成为粉共混物。对润滑剂的量加以限制并且/或者使用将润滑剂喷射到模壁上的压片机。 
如上所述，罗苏伐他汀钙是一种HMG-CoA还原酶抑制剂，其对降低低密度脂蛋白(LDL)胆固醇的作用是众所周知的。因此，本发明的药物制剂可用于治疗与LDL-胆固醇升高有关的疾病。由于片芯、微丸芯或颗粒芯还可以含有活性成分，该活性成分自身可用于治疗不同于用HMG-CoA还原酶抑制剂所治疗疾病的疾病，所以本发明的制剂可具有多种可能的用途。 
适当地，可存在于片芯、微丸芯或颗粒芯中的活性成分是选自：烟酸和烟酸类似物、双胍类(例子包括二甲双胍、苯乙双胍、丁双胍)、磺酰脲类(例子包括氯磺丙脲、格列本脲、格列美脲)、噻唑烷二酮类(例子包括罗格列酮、吡格列酮)、DPP-4抑制剂、SGLT-2抑制剂、醛糖还原酶抑制剂、磷酸二酯酶-5抑制剂、两性羧酸类(例子包括非诺贝特、吉非罗齐(gemfibrizil))、磷酸二酯酶-3抑制剂(例子包括西洛他唑)、胆固醇酯转运蛋白(CETP)抑制剂、血小板聚集抑制剂(例子包括噻吩并吡啶类(例子包括氯吡格雷(clopidigrel)、普拉格雷(prasugrel)、阿司匹林)、因子Xa抑制剂、双嘧达莫、外周钙通道阻滞剂、利尿剂、血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂、直接凝血酶抑制剂(例子包括达比加群)、辅酶Q-10、维生素D1(麦角钙化醇)和维生素D3(胆钙化醇)。 
在另一方面，合适地存在于片芯、微丸芯或颗粒芯中的活性成分是选自：双胍类(例子包括二甲双胍、苯乙双胍、丁双胍)、磺酰脲类(例子包括氯磺丙脲、格列本脲、格列美脲)、噻唑烷二酮类(例子包括罗格列酮、吡格列酮)、DPP-4抑制剂、SGLT-2抑制剂、醛糖还原酶抑制剂、磷酸二酯酶-5抑制剂、磷酸二酯酶-3抑制剂(例子包括西洛他唑)、血小板聚集抑制剂(例子包括噻吩并吡啶类(例子包括氯吡格雷、普拉格雷)、因子Xa抑制剂、双嘧达莫、外周钙通道阻滞剂、利尿剂、血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂、直接凝血酶抑制剂(例子包括达比加群)、辅酶Q-10、维生素D1(麦角钙化醇)和维生素D3(胆钙化醇)。 
在另一方面，合适地可存在于片芯、微丸芯或颗粒芯中的活性成分是选自：磺酰脲类(例子包括氯磺丙脲、格列本脲、格列美脲)、噻唑烷二酮类(例子包括罗格列酮、吡格列酮)、DPP-4抑制剂、SGLT-2抑制剂、醛糖还原酶抑制剂、磷酸二酯酶-5抑制剂、磷酸二酯酶-3抑制剂(例子包括西洛他唑)、血小板聚集抑制剂(例子包括噻吩并吡啶类(例子包括氯吡格雷、普拉格雷))、因子Xa抑制剂、双嘧达莫、外周钙通道阻滞剂、利尿剂、血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂、直接凝血酶抑制剂(例子包括达比加群)、辅酶Q-10、维生素D1(麦角钙化醇)和维生素D3(胆钙化醇)。 
在另一方面，合适地可存在于片芯、微丸芯或颗粒芯中的活性成分是选自：磺酰脲类(例子包括氯磺丙脲、格列本脲、格列美脲)、噻唑烷二酮类(例子包括罗格列酮、吡格列酮)、DPP-4抑制剂、SGLT-2抑制剂、醛糖还原酶抑制剂、磷酸二酯酶-5抑制剂、磷酸二酯酶-3抑制剂(例子包括西洛他唑)、血小板聚集抑制剂(例子包括噻吩并吡啶类(例子包括氯吡格雷、普拉格雷))、因子Xa抑制剂、双嘧达莫、外周钙通道阻滞剂、利尿剂、血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂、直接凝血酶抑制剂(例子包括达比加群)、辅酶Q-10、维生素D1(麦角钙化醇)和维生素D3(胆钙化醇)。 
在另一方面，合适地可存在于片芯、微丸芯或颗粒芯中的活性成分是选自GPR40激动剂(例子包括TAK 875和AMG 837)、抗肥胖药(例子包括 Qnexa(芬特明与托吡酯的固定剂量组合)、Contrave(安非他酮(bupriopion)与纳曲酮(naltresone)的固定剂量组合)和Lorqess(氯卡色林(lorcaserin))。 
在本发明的另一方面，提供一种治疗心血管疾病的方法，该方法包括向需要这种治疗的温血动物(例如人类)给予合适的本发明制剂。 
应当理解的是，所使用的活性成分将取决于要被治疗的疾病或病患，本领域技术人员将了解上述活性成分的用途。 
在本发明的另一方面，提供用于治疗心血管疾病、血栓性疾病和/或糖尿病的药物制剂的用途。 
在本发明的另一方面，提供该药物制剂在用于治疗心血管疾病、血栓性疾病和/或糖尿病的药物的制造中的用途。 
在这些方面的一个实施方式中，所述用途是用于心血管疾病的治疗。在另一个实施方式中，所述用途是用于心血管疾病和血栓性疾病的治疗。在另一个实施方式中，所述用途是用于治疗心血管疾病和糖尿病。 
在本发明的另一方面，提供一种用于制造制剂的方法，该方法包括将包含罗苏伐他汀钙和第一包衣聚合物的水溶液喷雾包衣在片芯、微丸芯或颗粒芯上。 
在本发明的另一方面，提供一种用于制造制剂的方法，该方法包括将包含罗苏伐他汀钙和第一包衣聚合物的水溶液喷雾包衣在片芯、微丸芯或颗粒芯上，以提供含罗苏伐他汀钙层。 
在本发明的另一方面中，还提供一种用于制造制剂的方法，该方法包括： 
a)用第二包衣聚合物的亚包衣层对片芯、微丸芯或颗粒芯进行包衣；
b)将包含罗苏伐他汀钙和第一包衣聚合物的水溶液喷雾包衣在经包衣的片芯、微丸芯或颗粒芯上，以提供含罗苏伐他汀钙层。
在本发明的另一方面，还提供一种用于制造制剂的方法，该方法包括： 
a)任选地，用第二包衣聚合物的亚包衣层对片芯、微丸芯或颗粒芯进行包衣；
b)将包含罗苏伐他汀钙和第一包衣聚合物的水溶液喷雾包衣在(任选地包衣的)片芯、微丸芯或颗粒芯上，以提供含罗苏伐他汀钙层；以及
c)用包含第三包衣聚合物的外包衣对含罗苏伐他汀钙层实施包衣。
在本发明上述方面的一个实施方式中，片芯、微丸芯或颗粒芯包含并非罗苏伐他汀钙的活性成分，特别是选自上文中所述的一系列活性成分。 
方便地，在本发明的上述方面和实施方式中，第一包衣聚合物包含HPMC和PEG、或者PVA和PEG(更具体地HPMC和PEG)作为主要成份。此外，第一包衣聚合物方便地还包含稳定剂，例如乙酸钙或BHA，特别是乙酸钙。 
方便地，第一包衣聚合物、第二包衣聚合物(如果使用)和第三包衣聚合物(如果使用)均是相同的，特别是均包含HPMC和PEG、或者PVA和PEG，更具体地均包含HPMC和PEG。应当理解的是，甚至在本文中把第一包衣聚合物、第二包衣聚合物(如果使用)和第三包衣聚合物(如果使用)描述成均为相同的情况下，各层中可包含不同的其它成分。例如，含罗苏伐他汀钙层还可以包含如上文中所述的稳定剂，并且外包衣还可以包含添加剂(具体地氧化铁)，以便防止罗苏伐他汀钙的光降解。 
在一个方面中，亚包衣层(如果使用)、含罗苏伐他汀钙层和外包衣层(如果使用)均是通过喷雾包衣技术来施加。 
在本发明的另一方面，提供一种用于制造制剂的方法，该方法包括： 
a)任选地，用HPMC/PEG聚合物(任选地包含如上文中所述的其它成分，具体地乙酸钙或BHA，更具体地乙酸钙)的亚包衣层对片芯、微丸芯或颗粒芯进行包衣；
b)将包含罗苏伐他汀钙和HPMC/PEG聚合物的水溶液喷雾包衣在(任选地包衣的)片芯、微丸芯或颗粒芯上，以提供含罗苏伐他汀钙层。
在本发明的另一方面，还提供一种用于制造制剂的方法，该方法包括： 
a)任选地，用HPMC/PEG聚合物(任选地包含如上文中所述的其它成分，具体地乙酸钙或BHA，更具体地乙酸钙)的亚包衣层对片芯、微丸芯或颗粒芯实施包衣；
b)将包含罗苏伐他汀钙和HPMC/PEG聚合物的水溶液喷雾包衣在(任选地包衣的)在片芯、微丸芯或颗粒芯上，以提供含罗苏伐他汀钙层；以及
c)用包含HPMC/PEG聚合物(任选地包含其它成分，例如氧化铁)的外包衣对含罗苏伐他汀钙层实施包衣。
在上述这些方法的一个方面，片芯、微丸芯或颗粒芯包含并非罗苏伐他汀钙的活性成分。在另一方面，该活性成分也并非选自以下成分中的一种或多种：烟酸或烟酸类似物、贝特类、二甲双胍、CETP抑制剂、和/或阿司匹林。在另一方面，该活性成分可用于治疗心血管疾病、血栓性疾病或糖尿病，尽管优选地并非本节以上的方面中所列出药剂中的一种。在另一方面，该活性成分是选自下面所列出的成分： 
磺酰脲类(例子包括氯磺丙脲、格列本脲、格列美脲)、噻唑烷二酮类(例子包括罗格列酮、吡格列酮)、DPP-4抑制剂、SGLT-2抑制剂、醛糖还原酶抑制剂、磷酸二酯酶-5抑制剂、磷酸二酯酶-3抑制剂(例子包括西洛他唑)、血小板聚集抑制剂(例子包括噻吩并吡啶类(例子包括氯吡格雷、普拉格雷))、因子Xa抑制剂、双嘧达莫、外周钙通道阻滞剂、利尿剂、血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂、直接凝血酶抑制剂(例子包括达比加群)、辅酶Q-10、维生素D1(麦角钙化醇)和维生素D3(胆钙化醇)、GPR40激动剂(例子包括TAK 875和AMG 837)、抗肥胖药(例子包括QnexaTM(芬特明与托吡酯的固定剂量组合)、ContraveTM(安非他酮与纳曲酮的固定剂量组合)和LorqessTM(氯卡色林)。
在上述方法的所有方面的一个实施方式中，含罗苏伐他汀层以在大约1:8至2:1之间的比率包含罗苏伐他汀钙和第一包衣聚合物。 
在本发明的又一方面，提供一种可通过如上文中所描述方法获得的产品。在本发明的又一方面，提供一种可通过如上文中所描述方法获得的产品。 
本发明的另一方面包括罗苏伐他汀钙和HPMC/PEG聚合物在水中的稳定溶液。 
可以通过如ICH(国际协调会议)指导原则中规定的监测降解产物的形成来评价本发明制剂的适合性。通过在特定条件下针对特定时间段对产物降解进行分析确定该产品的可能的保质期和储存条件。 
本发明的其它方面包括： 
1. 一种包含喷雾包衣在片芯、微丸芯或颗粒芯上的含罗苏伐他汀钙层的药物制剂，所述含罗苏伐他汀钙层以在大约1:8至2:1之间的比率包含罗苏伐他汀钙和第一包衣聚合物。
2. 如1中定义的药物制剂，其中含罗苏伐他汀钙层还包含稳定剂。 
3. 如1或2中定义的药物制剂，其中在用含罗苏伐他汀钙层进行喷雾包衣之前，用第二包衣聚合物的亚包衣材料对片芯、微丸芯或颗粒芯进行包衣。 
4. 如3中定义的药物制剂，其中第一包衣聚合物与第二包衣聚合物是相同的。 
5. 如以上定义的药物制剂，其中用第三包衣聚合物的外包衣材料对含罗苏伐他汀钙层进行进一步包衣。 
6. 如5中定义的药物制剂，其中所述外包衣材料还包含着色剂和/或遮光剂。 
7. 如5或6中定义的药物制剂，其中第三包衣聚合物与第二包衣聚合物是相同的。 
8. 一种用于形成1至7中任一项定义的制剂的方法，所述方法包括将包含罗苏伐他汀钙和第一包衣聚合物的水溶液喷雾包衣在片芯、微丸芯或颗粒芯上。 
实施例
利用带孔的滚动涂布器对下面所述实施例中的片剂进行包衣，但也可以使用其它药学上可接受的包衣设备。 
芯片具有胶囊形状，并且具有以下的近似尺寸：9.8 mm×19.3 mm且厚度为大约8 mm。 
在下文中，术语“亚包衣”是指亚包衣层，术语“药剂包衣”是指含罗苏伐他汀钙层，术语“表面包衣”是指外包衣层。 
实施例1 
表1 实施例1配方
  每片(mg)
芯片 1200
Opadry YS-1-10925A 60
水 740
用包含Opadry YS-1-10925A和水的混合物对芯片进行包衣。以70 g/min的速率进行184分钟的喷雾，进口温度为70-72℃。
实施例2 
表2
  每片(mg)
芯片 1200
Opadry Ⅱ85F19250 60
水 740
用包含Opadry Ⅱ 85F19250 和水的混合物对芯片进行包衣。以70 g/min的速率进行160分钟的喷雾，进口温度为70-73℃。
实施例3 
表3
亚包衣 每片(mg)
如实施例1  
药剂包衣 每片(mg)
亚包衣的片 1293
药剂 20.8
Opadry YS-1-10925A 166.4
水 3972.8
表面包衣 每片(mg)
药剂包衣的片 1484
Opadry 03B94523 72.3
水 891.7
用药剂、Opadry YS-1-10925A和水的混合物对经包衣的芯片进行包衣。以15 g/min的速率进行330分钟的喷雾，进口温度为 56.0-61.9℃。
在药剂包衣完成后，用由Opadry 03B94523和水所组成的表面包衣系统对该片剂进行包衣。以15 g/min的速率进行70分钟的喷雾，进口温度为60.8-62.5℃。 
实施例4 
表4
亚包衣 每片(mg)
如实施例1  
药剂包衣 每片(mg)
亚包衣的片 1293
药剂 20.8
Opadry YS-1-10925A 166.4
水 3972.8
表面包衣 每片(mg)
药剂包衣的片 1480
Opadry 03B94523 72.3
水 891.7
用药剂、Opadry YS-1-10925A和水的混合物对经包衣的芯片进行包衣。以15 g/min的速率实施342分钟的喷雾，进口温度为69.1-72.7℃。
在药剂包衣完成后，用由Opadry 03B94523和水所组成的表面包衣系统对该片剂进行包衣。以15 g/min的速率实施50分钟的喷雾，进口温度为52.2-58.5℃。 
实施例5 
表5
亚包衣 每片(mg)
如实施例1  
药剂包衣 每片(mg)
亚包衣的片 1293
药剂 20.8
Opadry YS-1-10925A 166.4
BHA 0.52
乙醇USP 4.68
水 3967.6
表面包衣 每片(mg)
药剂包衣的片 1482
Opadry 03B94523 72.3
水 891.7
用药剂、Opadry YS-1-10925A、BHA-乙醇溶液和水的混合物对包衣的芯片进行包衣。以15 g/min的速率实施340分钟的喷雾，进口温度为58.4-61.0℃。
在药剂包衣完成后，用由Opadry 03B94523和水所组成的表面包衣系统对该片剂进行包衣。以15 g/min的速率实施65分钟的喷雾，进口温度为62.0-65.1℃。 
实施例6 
表6
亚包衣 每片(mg)
如实施例1  
药剂包衣 每片(mg)
亚包衣的片 1293
药剂 20.8
Opadry YS-1-10925A 166.4
BHA 0.52
乙醇USP 4.68
水 3967.6
表面包衣 每片(mg)
药剂包衣的片 1481
Opadry 03B94523 72.3
水 891.7
用药剂、Opadry YS-1-10925A、BHA-乙醇溶液和水的混合物对包衣的芯片进行包衣。以15 g/min的速率实施360分钟的喷雾，进口温度为66.0-73.6℃。
在药剂包衣完成后，用由Opadry 03B94523和水所组成的表面包衣系统对片剂进行包衣。以15 g/min的速率实施68分钟喷雾，进口温度为57.0-59.1℃。 
实施例7 
表7
亚包衣 每片(mg)
如实施例1  
药剂包衣 每片(mg)
亚包衣的片 1285
药剂 20.8
Opadry Ⅱ 85F19250 166.4
水 3972.8
表面包衣 每片(mg)
药剂包衣的片 1475
Opadry Ⅱ 85F94317 72.3
水 891.7
用药剂、Opadry Ⅱ 85F19250和水的混合物对经包衣的芯片进行包衣。以15 g/min的速率实施307分钟的喷雾，进口温度为56.5-66.1℃。
在药剂包衣完成后，用由Opadry Ⅱ 85F94317和水所组成的表面包衣系统对这些片剂进行包衣。以15 g/min的速率实施54分钟的喷雾，进口温度为59.2-69.9℃。 
实施例8 
表8
亚包衣 每片(mg)
如实施例2  
药剂包衣 每片(mg)
亚包衣的片 1285
药剂 20.8
Opadry Ⅱ 85F19250 166.4
水 3972.8
表面包衣 每片(mg)
药剂包衣的片 1476
Opadry Ⅱ 85F94317 72.3
水 891.7
用药剂、Opadry Ⅱ 85F19250和水的混合物对经包衣的芯片进行包衣。以15 g/min的速率实施330分钟的喷雾，进口温度为68.0-76.8℃。
在药剂包衣完成后，用由Opadry Ⅱ 85F94317和水所组成的表面包衣系统对片剂进行包衣。以15 g/min的速率实施48分钟的喷雾，进口温度为65.0-72.6℃。 
实施例9 
表9
亚包衣 每片(mg)
如实施例2  
药剂包衣 每片(mg)
亚包衣的片 1285
药剂 20.8
Opadry Ⅱ 85F19250 166.4
BHA 0.52
乙醇USP 4.68
水 3967.6
表面包衣 每片(mg)
药剂包衣的片 1488
Opadry Ⅱ 85F94317 72.3
水 891.7
用药剂、Opadry Ⅱ 85F19250、BHA-乙醇溶液和水的混合物对经包衣的芯片进行包衣。以15 g/min的速率实施290分钟的喷雾，进口温度为54.9-65.4℃。
在药剂包衣完成后，用由Opadry Ⅱ 85F94317和水所组成的表面包衣系统对该片剂进行包衣。以15 g/min的速率实施50分钟的喷雾，进口温度为64.5-70.5℃。 
实施例10 
表10
亚包衣 每片(mg)
如实施例2  
药剂包衣 每片(mg)
亚包衣的片 1285
药剂 20.8
Opadry Ⅱ 85F19250 166.4
BHA 0.52
乙醇USP 4.68
水 3967.6
表面包衣 每片(mg)
药剂包衣的片 1461
Opadry Ⅱ 85F94317 72.3
水 891.7
用药剂、Opadry Ⅱ 85F19250、BHA-乙醇溶液和水的混合物对经包衣的芯片进行包衣。以15 g/min的速率实施330分钟的喷雾，进口温度为67.8-75.7℃。
在药剂包衣完成后，用由Opadry Ⅱ 85F94317和水所组成的表面包衣系统对该片剂进行包衣。以15 g/min的速率实施62分钟的喷雾，进口温度为66.0-70.3℃。 
实施例11 
表11
亚包衣 每片(mg)
芯片 1228
Opadry YS-1-10925A 86.4
水 1065.6
药剂包衣 每片(mg)
亚包衣的片 1310
药剂 10.4
Opadry YS-1-10925A 83.2
水 1986.4
表面包衣 每片(mg)
无表面包衣  
用包含Opadry YS-1-10925A和水的混合物对该芯片进行包衣。以15 g/min的速率实施119分钟的喷雾，进口温度为65.9-68.9℃。然后，利用药剂、Opadry YS-1-10925A和水的混合物对经包衣的芯片进行包衣。以15 g/min的速率实施180分钟的喷雾，进口温度为61.5-68.0℃。
实施例12 
表12
亚包衣 每片(mg)
芯片 1228
Opadry YS-1-10925A 111
水 1369
药剂包衣 每片(mg)
亚包衣的片 1342
药剂 10.4
Opadry YS-1-10925A 83.2
水 1986.4
表面包衣 每片(mg)
无表面包衣  
用包含Opadry YS-1-10925A和水的混合物对芯片进行包衣。以15 g/min的速率实施140分钟的喷雾，进口温度为59.4-65.0℃。然后，利用药剂、Opadry YS-1-10925A和水的混合物对经包衣的芯片进行包衣。以15 g/min的速率实施175分钟的喷雾，进口温度为62.0-68.1℃。
实施例13 
表13
亚包衣 每片(mg)
如实施例1  
药剂包衣 每片(mg)
亚包衣的片 1293
药剂 20.8
Opadry YS-1-10925A 20.8
水 4118.4
表面包衣 每片(mg)
药剂包衣的片 1325
Opadry 03B94523 26.7
水 1041.3
用药剂、Opadry YS-1-10925A和水的混合物对经包衣的芯片进行包衣。以15 g/min的速率实施311分钟的喷雾，进口温度为62.4-70.5℃。在药剂包衣完成后，用由Opadry 03B94523和水所组成的表面包衣系统对片剂进行包衣。以15 g/min的速率实施60分钟的喷雾，进口温度为67.0-72.3℃。 
实施例14 
表14
亚包衣 每片(mg)
如实施例1  
药剂包衣 每片(mg)
亚包衣的片 1293
药剂 20.8
Opadry YS-1-10925A 83.2
水 4056
表面包衣 每片(mg)
药剂包衣的片 1385
Opadry 03B94523 26.7
水 1041.3
用药剂、Opadry YS-1-10925A和水的混合物对经包衣的芯片进行包衣。以15 g/min的速率实施306分钟的喷雾，进口温度为63.3-73.1℃。在药剂包衣完成后，用由Opadry 03B94523和水所组成的表面包衣系统对片剂进行包衣。以15 g/min的速率实施60分钟的喷雾，进口温度为54.5-70.8℃。
实施例15 
表15
亚包衣 每片(mg)
如实施例1  
药剂包衣 每片(mg)
亚包衣的片 1293
药剂 20.8
Opadry YS-1-10925A 10.4
水 4128.8
表面包衣 每片(mg)
药剂包衣的片 1326
Opadry 03B94523 25
水 975
用药剂、Opadry YS-1-10925A和水的混合物对包衣的芯片进行包衣。以15 g/min的速率实施435分钟的喷雾，进口温度为66.0-71.7℃。在药剂包衣完成后，由Opadry 03B94523和水所组成的表面包衣系统对片剂进行包衣。以15 g/min的速率实施90分钟的喷雾，进口温度为64.5-68.8℃。
  
实施例16
表16
亚包衣 每片(mg)
如实施例1  
药剂包衣 每片(mg)
亚包衣的片 1293
药剂 20.8
Opadry YS-1-10925A 20.8
水 4118.4
表面包衣 每片(mg)
药剂包衣的片 1335
Opadry 03B94523 25
水 975
用药剂、Opadry YS-1-10925A和水的混合物对经包衣的芯片进行包衣。以15 g/min的速率实施435分钟的喷雾，进口温度为66.0-74.4℃。在药剂包衣完成后，用由Opadry 03B94523和水所组成的表面包衣系统对片剂进行包衣。以15 g/min的速率实施85分钟的喷雾，进口温度为66.5-69.7℃。
实施例17 
表17
亚包衣 每片(mg)
如实施例1  
药剂包衣 每片(mg)
亚包衣的片 1293
药剂 20.8
Opadry YS-1-10925A 31.2
水 4108
表面包衣 每片(mg)
药剂包衣的片 1349
Opadry 03B94523 25
水 975
用药剂、Opadry YS-1-10925A和水的混合物对包衣的芯片进行包衣。以15 g/min的速率实施438分钟的喷雾，进口温度为66.7-71.1℃。在药剂包衣完成后，用由Opadry 03B94523和水所组成的表面包衣系统对该片剂进行包衣。以15 g/min的速率实施95分钟的喷雾，进口温度为66.0-70.0℃。
实施例18 
表18
亚包衣 每片(mg)
如实施例1  
药剂包衣 每片(mg)
亚包衣的片 1293
药剂 20.8
Opadry YS-1-10925A 20.8
乙酸钙 6.6
水 4118.4
表面包衣 每片(mg)
药剂包衣的片 1335
Opadry 03B94523 25
水 975
用药剂、乙酸钙、Opadry YS-1-10925A和水的混合物对经包衣的芯片进行包衣。以15 g/min的速率实施390分钟的喷雾，进口温度为66.4-68.0℃。在药剂包衣完成后，用由Opadry 03B94523和水所组成的表面包衣系统对片剂进行包衣。以15 g/min的速率实施70分钟的喷雾，进口温度为67.5-73.7℃。
实施例19 
实施例19
亚包衣 每片(mg)
如实施例1  
药剂包衣 每片(mg)
亚包衣的片 1293
药剂 20.8
Opadry YS-1-10925A 20.8
氢氧化钠 0.8
水 4117.6
表面包衣 每片(mg)
药剂包衣的片 1337
Opadry 03B94523 25
水 975
用药剂、氢氧化钠溶液、Opadry YS-1-10925A和水的混合物对经包衣的芯片进行包衣。以15g/min的速率实施390分钟的喷雾，进口温度为67.0-68.5℃。在药剂包衣完成后，用由Opadry 03B94523和水所组成的表面包衣系统对该片剂进行包衣。以15 g/min的速率实施70分钟的喷雾，进口温度为69.0-75.0℃。
[0111]   
Figure DEST_PATH_RE-DEST_PATH_IMAGE001
内酯形成(%w/w)
以下的稳定性信息说明了本发明制剂的稳定性。
Figure DEST_PATH_DEST_PATH_IMAGE002
Figure DEST_PATH_DEST_PATH_IMAGE004

Claims (18)

1. 一种用于形成包含含罗苏伐他汀钙层的药物制剂的方法，所述方法包括将包含罗苏伐他汀钙和第一包衣聚合物的水溶液喷雾包衣在片芯、微丸芯或颗粒芯上。
2. 如权利要求1所述的方法，包括：
a)用第二包衣聚合物的亚包衣层对片芯、微丸芯或颗粒芯进行包衣；以及
b)将包含罗苏伐他汀钙和第一包衣聚合物的水溶液喷雾包衣在经包衣的片芯、微丸芯或颗粒芯上，以提供含罗苏伐他汀钙层。
3. 如权利要求1或2所述的方法，包括：
a)任选地，用第二包衣聚合物的亚包衣层对片芯、微丸芯或颗粒芯进行包衣；
b)将包含罗苏伐他汀钙和第一包衣聚合物的水溶液喷雾包衣在(任选地包衣的)片芯、微丸芯或颗粒芯上，以提供含罗苏伐他汀钙层；以及
c)用包含第三包衣聚合物的外包衣材料对含罗苏伐他汀钙层进行包衣。
4. 如权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述片芯、微丸芯或颗粒芯包含并非罗苏伐他汀钙的活性成分。
5. 如权利要求4所述的方法，其中所述芯含有并非选自以下成分中的任意一种或多种的活性成分：烟酸或烟酸类似物、贝特类、二甲双胍、CETP抑制剂和/或阿司匹林。
6. 如权利要求4或5所述的方法，其中所述芯包含选自以下成分的活性成分：磺酰脲类、噻唑烷二酮类、DPP-4抑制剂、SGLT-2抑制剂、醛糖还原酶抑制剂、磷酸二酯酶-5抑制剂、磷酸二酯酶-3抑制剂、血小板聚集抑制剂、因子Xa抑制剂、双嘧达莫、外周钙通道阻滞剂、利尿剂、血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂、直接凝血酶抑制剂、辅酶Q-10、维生素D1(麦角钙化醇)、维生素D3(胆钙化醇)、GPR40激动剂和抗肥胖药。
7. 如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述第一包衣聚合物是HMPC/PEG聚合物。
8. 如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述第一包衣聚合物还包含稳定剂。
9. 如权利要求8所述的方法，其中所述稳定剂是乙酸钙或BHA。
10. 如权利要求8所述的方法，其中所述稳定剂是乙酸钙。
11. 如前述权利要求中任一项所述的方法，其中全部的包衣聚合物是HMPC/PEG聚合物。
12. 如权利要求3至11中任一项所述的方法，其中所述外包衣材料还含有氧化铁。
13. 如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述含罗苏伐他汀层以在大约1:8至2:1之间的比率包含罗苏伐他汀钙和第一包衣聚合物。
14. 如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述芯是片芯。
15. 如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述芯是微丸芯或颗粒芯。
16. 如权利要求15所述的方法，其中对经包衣的微丸芯或颗粒芯进一步处理以形成药品。
17. 一种可通过如前述权利要求中任一项中所述的方法获得的产品。
18. 一种包含用包含在HMPC/PEG聚合物中的罗苏伐他汀钙的层实施喷雾包衣、再用包含HMPC聚合物和氧化铁的外层实施包衣的片芯、微丸芯或颗粒芯的药物制剂，其中通过用罗苏伐他汀钙和HPMC/PEG聚合物的水溶液实施喷雾包衣而将所述含罗苏伐他汀钙层包衣到片芯、微丸芯或颗粒芯上
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