KR102065193B1 - 로수바스타틴 칼슘의 약학 조성물 - Google Patents

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아스트라제네카 유케이 리미티드
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 로수바스타틴 칼슘을 포함하는 약학 조성물 및 이의 제조 방법에 관한 것이다:
Figure 112013114340326-pct00003

화학식 I

Description

로수바스타틴 칼슘의 약학 조성물{PHARMACEUTICAL COMPOSITION OF ROSUVASTATIN CALCIUM}
본 발명은 약학 조성물, 보다 구체적으로 비스[(E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸술포닐)아미노]피리미딘-5-일]-(3R, 5S)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산] 칼슘 염(이후에는 화학식 I의 화합물이라고 칭하고, 또한 로수바스타틴 칼슘으로서 공지되어 있으며, 그리고 이후에는 "약물"이라고 칭함)을 함유하는 약학 조성물, 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.
Figure 112013114340326-pct00001
화학식 I
"약물"은 유럽 특허 출원 공개 제521471호 및 문헌[Bioorganic and Medicinal Chemistry, (1997), 5(2), 437-444]에서 3-히드록시-3-메틸글루타릴 CoA 환원효소(HMG CoA 환원효소)의 억제제로서 개시되어 있으며 그리고 콜레스테롤과잉혈증, 지단백질과잉혈증 및 죽상동맥경화증의 치료에서 유용하다.
"약물"과 관련된 문제점은 "약물"이 특정 조건 하에서 분해를 경험하게 된다는 점이다. 이는 그 생성물을 제형화하는 것을 어렵게 만들어 약학 조성물에 부적절한 저장 수명을 제공한다. 그 형성된 주요 분해 생성물로는 상응하는 (3R, 5S) 락톤(이후에는 "락톤"이라고 칭함) 및 산화 생성물(이후에는 "B2"라고 칭함)이 있으며, 여기서 탄소-탄소 이중 결합에 인접한 히드록실기는 케톤 작용기로 산화된다.
그러므로, 장기간에 걸쳐 안정하게 유지되는 "약물"의 약학 조성물을 발견하는 것이 중요하다. 또한, 그러한 조성물은 경구 투여용 단위 제형(unit dosage form), 예컨대 정제로 처리되는 것에 도움을 주는 우수한 유량, 및 경구 투여용 정제로 처리되었을 때 우수한 분해 및 용해 특징을 갖는 것이 바람직할 수 있으며, 여기서 그 정제들은 상이한 용량 함량(dosage strength)으로 존재할 수 있다. 본 출원인의 국제 출원 제WO 01/54668호에는 그러한 안정한 정제 제형이 기술되어 있다.
스타틴 요법을 필요로 하는 환자는 또한 다른 심혈관 병태에 대한 동시적 치료도 필요로 할 수 있다. 복수의 정제를 복용하는 것에 대한 용이한 대안은 단일 정제의 또다른 통상적으로 사용된 심혈관 약물과 스타틴의 조합 요법을 제공하는 것이다. 그러한 조합 정제를 제형화하는 것은, 예를 들어 2가지 활성 성분이 서로 간의 상호작용을 피하기 위해서 별도로 유지되어야 할 필요가 있을 수 있거나, 또는 그 활성 성분 각각이 정제의 저장 수명의 길이 동안 안정하게 유지하도록 하기 위해서 상이한 조건(예컨대, pH 또는 수분 함량)을 필요로 할 수 있기 때문에, 문제가 될 수 있다. 일련의 가능한 조합 요법의 제조에서 보다 큰 유연성을 부여하기 위해서, 스타틴이 다른 활성 성분을 함유하는 내부 코어 상에, 예를 들면 "약물"을 함유하는 용액을 그 내부 코어 상에 분무하여 임의 용매의 증발이 코어 상에 "약물"을 함유하는 코트를 잔류하게 하도록 함으로써(분무 코팅), 코팅될 수 있는 방법을 개발하는 것이 유리하다. 그러나, 강력하고 재현가능한 제조를 달성하기 위해서, "약물"과 같은 스타틴은 코팅 방법에서 사용된 용액(코팅 용액) 중에서 장기간에 걸쳐 안정해야 한다. 상기 기술된 "약물"의 불안정성은 그러한 것이 달성하기에 매우 어렵다는 것을 시사한다.
제WO 2007/103557호에는 활성 성분을 함유하는 코팅으로 캡슐을 분무 코팅하는 방법이 기술되어 있으며, 캡슐을 분무 코팅하는 것과 관련된 난점들(캡슐 쉘의 크기, 평활도 및 용해도)을 해결하는 것에 대하여 주로 언급되어 있다.
놀랍게도, 본 발명자들은 "약물"이 또다른 활성 성분을 함유할 수 있는 정제 코어 상에 분무 코팅될 수 있는 조건을 발견하게 되었으며, 그리고 결과로 생성된 정제 제형이 안정성 시험에 기초하여, 상업적으로 실현가능한 저장 수명의 지속 시간 동안, 상기 언급된 "락톤" 및 "B2" 분해 생성물을 비롯한 분해 생성물에 대하여 허용가능한 한계치 이내에서 유지된다는 점을 발견하게 되었다.
유사하게도, "약물"은 또한 펠릿 또는 그래뉼 코어 상에 동일 방법에 의해 분무 코팅될 수 있으며, 이어서 이러한 펠릿 또는 그래뉼은 예를 들면 정제로 추가 제형화될 수 있다.
그러므로, "내부 코어"에 대한 의미는 정제, 펠릿 또는 그래뉼 코어를 의미하는 것으로 이해할 수 있다.
그러므로, 본 발명의 제1 양태에서, 본 발명은 정제, 펠릿 또는 그래뉼 코어 상에 분무 코팅된 로수바스타틴 칼슘 함유 층을 포함하는 약학 제형(pharmaceutical formulation)으로서, 상기 로수바스타틴 칼슘 함유 층은 로수바스타틴 칼슘 및 제1 코팅 중합체를 대략 1:8 내지 2:1의 비율로 포함하는 것인 약학 제형을 제공한다. 이 문단에서 "대략"은 ± 0.1을 의미하는 것으로 이해되어야 한다.
하나의 양태에서, "약물"은 정제 코어 상에 분무된다. 또다른 양태에서, "약물"은 펠릿 코어 상에 분무된다. 추가 양태에서, "약물"은 그래뉼 코어 상에 분무된다.
"약물"이 펠릿 또는 그래뉼 코어 상에 분무될 때, 그 코팅된 코어는 해당 기술 분야에 공지되고/되거나 본 명세서에서 기술된 방법에 의해 추가 처리될 수 있어서, 약품(예컨대, 캡슐 또는 정제)을 형성하게 된다.
하나의 실시양태에서, 제1 코팅 중합체는 히프로멜로즈(히드록시프로필 메틸셀룰로즈 또는 HPMC) 및 폴리에틸렌 글리콜(PEG)을 포함한다. 또다른 실시양태에서, 제1 코팅 중합체는 폴리비닐 알콜(PVA) 및 폴리에틸렌 글리콜(PEG)을 포함한다.
제1 코팅 중합체는 Opadry YS-1 10925A 또는 Opadry 85F19250 또는 등가물로서 제공되는 것이 적합하다. Opadry YS-1 10925A는 90.90% w/w의 히프로멜로즈(히드록시프로필 메틸셀룰로즈)(type 2910, 6cps) 및 9.10% w/w의 폴리에틸렌 글리콜 400를 함유한다(그래서 HPMC/PEG 혼합물이다). Opadry 85F19250은 52.260% w/w의 가수분해된 폴리비닐 알콜 부분, 30.00% w/w의 탈크, 14.74% w/w의 폴리에틸렌 글리콜 3350 및 3.00% w/w이 폴리소르베이트 80을 함유한다(그래서 PVA/PEG 혼합물이다). 등가물 중합체는 상기 기술된 2가지 중합체에서의 것과 유사한 비율로 HPMC/PEG 또는 PVA/PEG 성분을 또한 갖는 것으로 이해된다. 추가로, HPMC의 일부가 HPC(히드록시프로필 셀룰로즈)로 대체될 수 있다. 또한, 대안적인 가소제, 예컨대 트리아세틴, 디부틸 세바케이트, 트리부틸 시트레이트, 트리에틸 시트레이트, 아세틸트리에틸 시트레이트, 아세틸트리부틸 시트레이트, 디부틸 프탈레이트, 디에틸 프탈레이트, 디메틸 프탈레이트, 글리세린, 프로필렌 글리콜, 벤질 벤조에이트, 2-피롤리돈, N-메틸피롤리돈, 클로로부탄올, 소르비톨 및/또는 디아세틴이 사용될 수 있다.
하나의 양태에서, 로수바스타틴 칼슘 함유 층은 안정화제, 예컨대 그 층의 pH를 조절하는 화합물을 추가로 포함한다. 하나의 실시양태에서, 로수바스타틴 칼슘 함유 층의 pH는 5.6 내지 11이다. 추가 양태에서, 그 pH는 6 내지 8이다. 그러한 안정화제의 예는 수산화나트륨 및 아세트산칼슘을 포함한다. 그러한 pH 조정의 목적은 분해 생성물의 형성의 조절 속도에 도움을 주는 것으로 이해되어야 한다.
추가 실시양태에서, pH를 변경시키는 것을 직접 의도하지 않은 안정화제가 첨가될 수 있다. 그러한 물질의 예로는 항산화제, 예컨대 BHA(부틸레이트디히드록시아니솔)가 있다.
추가의 가능한 안정화제는 약학적으로 허용가능한 수산화물(예컨대, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘 또는 수산화알루미늄); 양성자가 모두 칼슘으로 치환되어 있는 유기 산의 약학적으로 허용가능한 칼슘 염(예컨대, 아세트산 칼슘, 락트산 칼슘, 숙신산 칼슘 및 푸마르산 칼슘) 및 그의 마그네슘 또는 알루미늄 등가물; 약학적으로 허용가능 무기 마그네슘 실리케이트, 마그네슘 알루미늄 실리케이트 및 알루미늄 실리케이트; 칼슘, 칼륨, 나트륨, 알루미늄, 마그네슘 또는 리튬을 함유하는 약학적으로 허용가능한 무기 양이온성 염, 특히 용해성 염을 포함한다.
마그네슘 또는 칼슘의 상기 염 중 임의의 것인 안정화제는 본 발명의 구체적인 실시양태이다.
정제의 수분 함량은 제어되어야 하며 그리고 로수바스타틴 칼슘 함유 층은 이를 달성하기 위해서 충분히 건조되어야 한다. 하나의 양태에서, 정제의 물 함량은 1.40% w/w 이하이다. 추가의 양태에서, 물 함량은 1.2% w/w 이하, 예컨대 1.0% w/w 이하, 예컨대 0.8% w/w 이하이다. 보다 높은 물 함량은 로수바스타틴 칼슘의 보다 빠른 분해를 조장하는 경향이 있는 것으로 이해되어야 한다. 보다 많은 물 함량은 아세트산 칼슘과 같은 다른 안정화제를 함유하는 제형에서 허용될 수 있다. 하나의 양태에서, 앞에서 설명된 바와 같은 안정화제를 함유하지 않은 제형은 0.8% w/w 이하의 수분 함량을 갖는다.
물 함량은 10개의 정제를 평량하고 그 정제들을 오븐 내에서 50℃ 및 상대 습도 30% 내지 50% 하에 24 시간 동안 가열함으로써 측정된다. 그 정제들은 대략 24 h(23.5 h 이상) 동안 가열된다. 실온으로 냉각된 후에, 그 정제들은 다시 평량하여 수분 함량을 계산하게 된다.
각 코트 내의 수분 함량을 측정하기 위해서, 상기 방법은 각 코트가 도포된 후에 실시되어야 하는 것으로 이해되어야 한다.
로수바스타틴 칼슘 함유 층은 정제, 펠릿 또는 그래뉼 코어 상에 코팅된다. 하나의 양태에서, 정제, 펠릿 또는 그래뉼 코어는 활성 성분을 함유하지 않는다. 또다른 양태에서, 정제, 펠릿 또는 그래뉼 코어는 로수바스타틴 칼슘이 아닌 활성 성분을 함유한다. 추가 양태에서, 정제, 펠릿 또는 그래뉼 코어는 또한 로수바스타틴 칼슘을 함유한다. "활성 성분"이란 원하는 생물학적 특성을 지닌 성분을 의미한다.
하나의 양태에서, 정제, 펠릿 또는 그래뉼 코어는 로수바스타틴 칼슘 함유 층으로 분무 코팅하기 전에 제2 코팅 중합체의 서브 코팅 층에 의해 코팅된다. 제2 코팅 중합체는 로수바스타틴 함유 층에 사용된 제1 코팅 중합체와 상용성인 임의의 적합한 중합체일 수 있다. 이러한 제1 코팅 중합체와 제2 코팅 중합체는 동일한 것이 유리하다. 서브 코팅 층은 정제, 펠릿 또는 그래뉼 코어가 로수바스타틴과 상용성이 없는(예를 들면, 그 pH 때문에) 활성 성분을 함유하는 경우에 필수적으로 존재하는데, 왜냐하면 그 서브 코팅 층은 그 2가지 사이의 접촉을 방지하기 때문이다. 서브 코팅 층의 존재는, 상부에 로수바스타틴 함유 층을 분무하는데 그 로수바스타틴 함유 층의 균일성에 도움을 주는 평활한 표면을 제공하기 위해서, 종종 바람직하다,
서브 코팅 층 내 제2 코팅 중합체는 로수바스타틴 칼슘 함유 층 내 제1 코팅 중합체와 동일할 수 있거나, 상이하지만 그 제1 코팅 중합체와 상용성이 있을 수 있다. 하나의 양태에서, 제1 코팅 중합체와 제2 코팅 중합체는 동일하다. 제2 코팅 중합체는, 앞에서 기술된 바와 같이, Opadry YS-1 10925A 또는 Opadry 85F19250 또는 등가물로서 제공된다.
정제, 펠릿 또는 그래뉼 코어는 표준 코팅 장비를 사용하여 코팅하기에 적합한 임의의 크기를 가질 수 있다. 정제, 펠릿 또는 그래뉼 코어는 해당 기술에서 공지된 방법에 따라 속방형(immediate release), 방출 제어형(controlled release) 또는 방출 조절형(modified release)으로 제형화될 수 있다. 본 명세서에서 "방출 지속형(extended release)"으로서도 기술될 수 있는 용어 "방출 제어형"은 활성 성분이 장시간에 걸쳐서 체 내에서 방출되는 제형을 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 본 명세서에서 용어 "방출 조절형"은 체 내로의 활성 성분의 방출이 특정 방식으로 일어나는 제형을 의미하는 것으로 이해되어야 하며, 예를 들어 그 방식은 특정 시간 지연 후 방출 또는 특정 pH 조건 하의 방출을 포함할 수 있다(예컨대, 정제가 소화 관내 특정 지점에 도달할 때까지 활성 성분의 방출을 방지하는 장용 코팅의 사용).
정제는 또한 저작시 붕해되도록 제형화될 수도 있다.
임의적으로, 로수바스타틴 칼슘 함유 층은, 예를 들어 충격에 의하거나 또는 공기, 물 또는 광의 작용에 의한 손상으로부터 정제를 위한 보호를 제공하기 위해서, 제3 코팅 중합체를 함유하는 톱 코트(외부 코팅)에 의해 코팅된다. 그 톱 코트는 HPMC-PEG 또는 PVA-PEG(특히, HPMC-PEG) 중합체를 함유하는 것이 적합하다.
한 실시양태에서, 제3 코팅 중합체는 착색제 및/또는 광 불투명화제(light opacifier)를 추가로 포함한다. 적합한 착색제는 해당 기술 분야에서 공지된 임의의 것이다. 적합한 광 불투명화제로는 해당 기술 분야에서 공지된 것들, 특히 이산화티탄 및/또는 산화제2철(ferrric oxide)이 있다.
하나의 양태에서, 제3 코팅 중합체는 톱 코트의 광 투과를 방지하기에 충분한 양으로 산화제2철(및 임의로 또한 이산화티탄)을 추가로 포함한다. 로수바스타틴이 부형제의 매트릭스 내의 입자로서 존재하는 종래의 정제에서보다 오히려, 로수바스타틴 칼슘이 정제 코어 전체에 걸쳐 박층으로 전연되는 경우에 광의 작용에 기인한 분해에 대한 보다 큰 가능성이 존재하는 것으로 이해된다. 따라서, 본 발명의 제형에서 분해를 방지하기 위해서 보다 많은 양의 불투명화제가 필요할 수 있다.
산화제2철은 로수바스타틴의 광 분해를 방지하는데 특히 효과적인 것으로 이미 밝혀졌다(제WO 01/54669호 참조). 그러므로 본 발명의 추가 양태에서, 외부 (톱) 코트는 산화제2철을 함유하는 광 보호 코팅을 포함한다.
제3 코팅 중합체 톱 코트는 Opadry 03B94523 또는 Opadry II 85F94317로서 제공되는 것이 적합하다. Opadry 03B94523은 65.90% w/w의 히프로셀룰로즈, type 2910, 6cps, 9.10% w/w의 폴리에틸렌 글리콜 400, 24.45% w/w의 이산화티탄 및 0.55% w/w의 적색 산화제2철로 구성된다. Opardry II 85F94317은 40.0% w/w의 가수분해된 폴리비닐 알콜 부분, 14.8% w/w의 탈크, 20.2% w/w의 폴리에틸렌 글리콜 3350, 24.27% w/w의 이산화티탄 및 0.73% w/w의 산화제2철로 구성된다.
하나의 양태에서, 제3 코팅 중합체는 제1 코팅 중합체와 동일하다. 하나의 실시양태에서, 제1, 제2 및 제3 코팅 중합체는 모두 예를 들면 HPMC-PEG 중합체를 포함한다. 제1, 제2 및 제3 코팅 중합체가 모두 HPMC-PEG 중합체를 모두 포함할 수 있다고 할지라도, 각 층은 앞에서 기술된 바와 같이 상이한 추가 성분을 가질 수 있다.
추가로, 다른 성분들이 화장품 또는 상업적 용도를 위한 제형 내로 첨가될 수 있다. 예를 들면, 향미제가 하나 이상의 성분의 맛을 차폐하기 위해서 첨가될 수 있다. 통상적으로 향미제가 톱 코트에 첨가될 수 있다.
본 발명의 실시양태(IA)에서, 본 발명은 정제, 펠릿 또는 그래뉼 코어 상에 코팅된 로수바스타틴 칼슘 함유 층을 포함하는 약학 제형으로서, 상기 로수바스타틴 칼슘 함유 층은 대략 1:8 내지 2:1의 비율로 로수바스타틴 칼슘 및 HPMC/PEG 중합체를 함유하고, 상기 로수바스타틴 칼슘 함유 층은 수 중의 로수바스타틴 칼슘 및 HPMC/PEG 중합체의 용액을 분무 코팅함으로써 정제, 펠릿 또는 그래뉼 코어 상에 코팅되는 것인 약학 제형을 제공한다.
본 발명의 또다른 실시양태(IB)에서, 본 발명은 정제, 펠릿 또는 그래뉼 코어 상에 코팅된 로수바스타틴 칼슘 함유 층을 포함하는 약학 제형으로서, 상기 로수바스타틴 칼슘 함유 층은 로수바스타틴 칼슘 및 HPMC/PEG 중합체를 포함하고, 상기 제형은 HPMC 중합체 및 산화제2철을 포함하는 외부층에 의해 추가로 코팅되는 것인 약학 제형을 제공한다.
본 발명의 또다른 실시양태(IC)에서, 본 발명은 HMPC/PEG 중합체 중에 로수바스타틴 칼슘을 포함하는 층에 의해 분무 코팅된 정제, 펠릿 또는 그래뉼 코어를 포함하는 약학 제형으로서, 제형은 HPMC 중합체 및 산화제2철을 포함하는 외부층에 의해 추가 코팅되고, 로수바스타틴 칼슘 함유 층은 수 중의 로수바스타틴 칼슘 및 HPMC/PEG 중합체의 용액을 분무 코팅함으로써 정제, 펠릿 또는 그래뉼 코어 상에 코팅되는 것인 약학 제형을 제공한다.
이들 실시양태 (IA), (IB) 및 (IC)의 한 양태에서, 정제, 펠릿 또는 그래뉼 코어는 로수바스타틴 칼슘이 아닌 활성 성분을 함유한다. 추가 양태에서, 그 활성 성분은 또한 니아신 또는 니아신 유사체, 피브레이트, 메트포르민, CETP 억제제 및/또는 아스피린 중 하나 이상으로부터 선택되지 않는다. 추가 양태에서, 그 활성 성분은 본 문단에 속하는 상기 양태에 열거된 약물 중 하나가 아닌 것이 바람직하긴 하지만, 심혈관, 혈전 또는 당뇨 질환을 치료하는데 유용하다. 추가 양태에서, 그 활성 성분은 이후에 열거된 것들로부터 선택된다.
이들 실시양태 (IA), (B) 및 (IC)의 추가 양태에서, 로수바스타틴 칼슘 및 HPMC/PEG 중합체를 포함하는 용액은 안정화제, 구체적으로 아세트산칼슘 또는 BHA, 보다 구체적으로 아세트산칼슘을 추가로 포함한다.
이들 실시양태 (IA), (IB) 및 (IC)의 추가 양태에서, 정제, 펠릿 또는 그래뉼 코어는 수 중의 로수바스틴 칼슘 및 HPMC/PEG 중합체의 용액으로 분무 코팅하기 전에 중합체(특히, HPMC/PEG 중합체)의 서브 코트에 의해 코팅된다.
정제 코어는 다양한 부형제뿐만 아니라 임의로 (본 명세서에서 기술된 바와 같은) 활성 성분을 함유하는 것으로 이해되어야 한다. 임의의 통상적인 부형제들(예컨대, 충전제, 붕해제 또는 활택제)이 해당 기술 분야에서 공지된 바와 같이 사용될 수 있으며, 단 그것들은 직접 접촉한 상태로 존재한다면 존재하는 임의의 활성 성분과 상용성이 있어야 하며 그리고 임의의 코팅 중합체 또는 로수바스타틴 함유 층과 상용성이 있어야 한다.
앞에서 언급된 바와 같이, 로수바스타틴을 제형화하는 그러한 방법은 펠릿 또는 그래뉼에 적용될 수 있다. 그러한 코팅된 펠릿 또는 그래뉼이 자체 정제로 제형화될 수 있으며, 이어서 제3 코팅 층(외부 코팅 또는 톱 코트)이 그 정제 전반에 도포될 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 추가 제형화하기 위해서, 그 코팅된 펠릿 또는 그래뉼은 다른 부형제와 혼합된 후에 정제로 압출될 수 있다. 이러한 방법은 해당 기술 분야에 공지된 방법에 의해, 예를 들면 저작성 정제의 형성을 허용하는 것으로 이해되어야 한다.
저작성 정제(chewable tablet, 저작정)는 저작 가능하고 전체로 삼켜지지 않도록 설계된다. 전형적으로, 저작성 정제를 위한 제형은 당(예를 들면, 수크로즈) 또는 당 알콜 또는 폴리올(예컨대, 만니톨 또는 자일리톨)을 함유한다. 그 당 알콜은 이것이 시원한 감각을 부여하기 때문에 바람직할 수 있다. 전형적으로, 저작성 정제는 활택제, 예컨대 스테아르산마그네슘, 스테아르산, 스테아르산칼슘 또는 이들의 조합을 함유한다. 다른 활택제는 수소화된 식물성 오일 및 나트륨 스테아릴 푸마레이트를 포함한다. 착색제, 향미제 및 감미제가 사용될 수 있다. 전형적인 감미제로는 사카린(또는 이의 염), 아스파탐, 아세술팜 칼륨, 아스파탐-아세술팜 칼륨의 배합물, 수크랄로즈 및 스테비아가 있다. 추가의 가능한 감미제로는 시클라메이트(또는 이의 염)이 있다. 다른 성분, 예컨대 전분(예를 들면, 입맛의 매끄러움을 증가시키기 위해서) 또는 유동화제가 필요하거나 원한다면 첨가될 수 있다.
혼합 후, 정제는 압축된다. 저작성 정제는 전형적으로 저작하고/하거나 정제 성분의 운반 성능을 증가시키기에 충분한 부피가 존재하도록 일반 정제보다 더 크다.
본 발명의 제형을 혼입하기 위해서, 저작성 정제는 물의 부재 하에, 예를 들면 그래뉼화가 종료된 후에 로수바스타틴 함유 그래뉼을 첨가함으로써 제형화되거나, 또는 직접 압축 혼합물로서 제형화될 필요가 있다.
경구 붕해 정제(ODT, orally disintegrating tablet, 경구 붕해정)는 혀 상에 배치되어 짧은 시간(예컨대, 30 초) 내에 붕해되도록 설계된다. 정제 붕괴 또는 붕해의 메카니즘이 저작성 정제와는 다르긴 하지만, 다수의 공통 부분, 예컨대 당, 착색제, 감미제 및 향미제의 사용에 관한 상기 논의가 존재한다. 유리하게도, 침액의 생성을 증가시키는 향미제로서는 예를 들면 민트가 사용될 수 있다. 활택제가 사용되지만, 활택제의 양은 물 유입(ingress) 또는 위킹(wicking)을 느리게 하기 때문에 제한되어야 한다.
전형적으로, ODT는 급속한 위킹 또는 용해를 용이하게 하기 위해서 작은 입자로 분쇄되어 있는 당 알콜 또는 다른 당 알콜 및/또는 전분과의 배합물을 함유한다. 이 성분들은 함께 분말 블렌드로서 함께 혼합된다. 활택제의 양이 제한되고/되거나, 다이 벽 상에 활택제를 분무하는 정제 프레스가 사용된다.
상기 언급된 바와 같이, 로수바스타틴 칼슘은 HMG-CoA 환원효소 억제제이고, 저 밀도 리포프로테인(LDL)-콜레스테롤을 저하시키는 것에 대한 그 효과가 잘 알려져 있다. 그러므로, 본 발명의 약학 제형은 상승된 LDL-콜레스테롤과 관련된 병태를 치료하는데 유용하다. 정제, 펠릿 또는 그래뉼 코어가 HMG-CoA 환원효소 억제제에 의해 치료된 것을 제외한 병태에 자체적으로 유용할 수 있는 활성 성분을 또한 함유할 수 있기 때문에, 본 발명의 제형은 각종 가능한 용도를 가질 수 있다.
정제, 펠릿 또는 그래뉼 코어 내에 존재할 수 있는 활성 성분은 니아신 및 니아신 유사체, 바이구아나이드(예로는 메트포르민, 펜포르민, 부포르민을 포함함), 술포닐우레아(예로는 클로르프로파마이드, 글리부라이드, 글리메페라이드를 포함함), 티아졸리리딘디온(예로는 로지글리타존, 피오글리타존을 포함함), DPP-4 억제제, SGLT-2 억제제, 알도즈 환원효소 억제제, 포스포디에스테라제-5 억제제, 양쪽성 카르복실산(예로는 페노피브레이트, 겜피브리질을 포함함), 포스포디에스테라제-3 억제제(예로는 실로스타졸을 포함함), 콜레스테릴에스테르 전이 단백질(CETP) 억제제, 혈소판 응집 억제제(예로는 티에노피리딘(예로는 클로피디그렐을 포함함), 프라수그렐, 아스피린을 포함함), Xa 인자 억제제, 디피리다몰, 말초 칼슘 채널 블록커, 이뇨제, 안지오텐신 전환 효소 억제제, 안지오텐신 II 수용체 안타고니스트, 직접 트롬빈 억제제(예로는 다비가트란을 포함함), 조효소 Q-10, 비타민 D1(에르고칼시페롤) 및 비타민 D3(콜레칼시페롤)로부터 선택되는 것이 적합하다.
추가 양태에서, 정제, 펠릿 또는 그래뉼 코어에 존재할 수 있는 활성 성분은 비구아나이드(예로는 메트포르민, 펜포르민, 부포르민을 포함함), 술포닐우레아(예로는 클로르프로파마이드, 글리부라이드, 글리메페라이드를 포함함), 티아졸리딘디온(예로는 리지글리타존, 피오글리타존을 포함함), DPP-4 억제제, SGLT-2 억제제, 알도즈 환원효소 억제제, 포스포디에스테라제-5 억제제, 포스포디에스테라제-3 억제제(예로는 실로스타졸을 포함함), 혈소판 응집 억제제(예로는 티에노피리딘(예로는 클로피리그렐을 포함함), 프라수그렐을 포함함), Xa 인자 억제제, 디피리다몰, 말초 칼슘 채널 블록커, 이뇨제, 인지오텐신 전환 효소 억제제, 안지오텐신 II 수용체 안타고니시트, 직접 트롬빈 억제제(예로는 다비가트란을 포함함), 조효소 Q-10, 비타민 D1(에르고칼시페롤) 및 비타민 D3(콜레칼시페롤)로부터 선택되는 것이 적합하다.
추가 양태에서, 정제, 펠릿 또는 그래뉼 코어에 존재할 수 있는 활성 성분은 술포닐우레아(예로는 클로르프로파마이드, 글리부라이드, 글리메페라이드를 포함함), 티아졸리딘디온(예로는 로지글리타존, 피오글리타존을 포함함), DPP-4 억제제, SGLT-2 억제제, 알도즈 환원효소 억제제, 포스포디에스테라제-5 억제제, 포스포디에스테라제-3 억제제(예로는 실로스타졸을 포함함), 혈소판 응집 억제제(예로는 티에노피리딘(예로는 클로피디그렐을 포함함), 프라수그렐을 포함함)을 포함함), Xa 인자 억제제, 디피리다몰, 말초 칼슘 채널 블록커, 이뇨제, 안지오텐신 전환효소 억제제, 인지오텐신 II 수용체 안타고니스트, 직접 트롬빈 억제제(예로는 다비가트린을 포함함), 조효소 Q-10, 비타민 D1(에르고칼시페롤) 및 비타민 D3(콜레칼시페롤)로부터 선택되는 것이 적합하다.
추가 양태에서, 정제, 펠릿 또는 그래뉼 코어에서 존재할 수 있는 활성 성분은 술포닐우레아(예로는 클로르프로파마이드, 글리부라이드, 글리메페라이드를 포함함), 티아졸리딘디온(예로는 로지글리타존, 피오글리타존을 포함함), DPP-4 억제제, SGLT-2 억제제, 알도즈 환원효소 억제제, 포스포디에스테라제-5 억제제, 포스포디에스테라제-3 억제제(예로는 실로스타졸을 포함함), 혈소판 응집 억제제(예로는 티에노피리딘(예로는 클로피디그렐을 포함함), 프라수그렐을 포함함), Xa 인자 억제제, 디피리다몰, 말초 칼슘 채널 억제제, 이뇨제, 안지오텐신 전환 효소 억제제, 안지오텐신 II 수용체 안타고니스트, 직접 트롬빈 억제제(예로는 다비가트란을 포함함), 조효소 Q-10, 비타민 D1(에르고칼시페롤) 및 비타민 D3(콜레칼시페롤)로부터 선택되는 것이 적합하다.
추가 양태에서, 정제, 펠릿 또는 그래뉼 코어에서 존재할 수 있는 활성 성분은 GPR40 아고니스트(예로는 TAK 875 및 AMG 837을 포함함), 항비만 약물(예로는 Qnexa(펜테르민과 토피라메이트의 고정 용량 배합물), Contrave(부프리오피온과 날트레손의 고정 용량 배합물) 및 Lorqess(로르카세린)을 포함함)으로부터 선택되는 것이 적합하다.
본 발명의 추가 양태에서, 본 발명은 심혈관 질환의 치료가 필요한 인간과 같은 온혈 동물에게 본 발명의 적합한 제형을 투여하는 단계를 포함하는, 심혈관 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
사용된 활성 성분은 치료하고자 하는 질환 또는 병태에 따라 좌우되고, 해당 기술 분야의 당업자는 상기 기술된 활성 성분의 용도를 이해할 수 있는 것으로 이해되어야 한다.
본 발명의 추가 양태에서, 본 발명은 심혈관 질환, 혈전 질환 및/또는 당뇨 질환을 치료하기 위한, 약학 제형의 용도를 제공한다.
본 발명의 추가 양태에서, 본 발명은 심혈관 질환, 혈전 질환 및/또는 당뇨 질환을 치료하기 위한, 약제의 제조에서 약학 제형의 용도를 제공한다.
이들 양태 중 하나의 실시양태에서, 그 용도는 심혈관 질환을 치료하기 위한 것이다. 또다른 실시양태에서, 그 용도는 심혈관 질환 및 혈전 질환을 치료하기 위한 것이다. 추가 실시양태에서, 그 용도는 심혈관 질환 및 당뇨 질환을 치료하기 위한 것이다.
본 발명의 추가 양태에서, 본 발명은 정제, 펠릿 또는 그래뉼 코어 상에 수 중의 로수바스타틴 칼슘 및 제1 코팅 중합체를 포함하는 용액을 분무 코팅하는 단계를 포함하는 제형의 제조 방법을 제공한다.
본 발명의 추가 양태에서, 본 발명은 정제, 펠릿 또는 그래뉼 코어 상에 수 중의 로수바스타틴 칼슘 및 제1 코팅 중합체를 포함하는 용액을 분무 코팅하여 로스바스타틴 칼슘 함유 층을 제공하는 단계를 포함하는 제형의 제조 방법을 제공한다.
본 발명의 추가 양태에서, 본 발명은
(a) 정제, 펠릿 또는 그래뉼 코어를 제2 코팅 중합체의 서브 코팅 층으로 코팅하는 단계,
(b) 그 코팅된 정제, 펠릿 또는 그래뉼 입자 상에 수 중의 로수바스타틴 칼슘 및 제1 코팅 중합체를 포함하는 용액을 분무 코팅하여 로수바스타틴 칼슘 함유 층을 제공하는 단계
를 포함하는 제형의 제조 방법을 추가로 제공한다.
본 발명의 추가 양태에서, 본 발명은
(a) 임의로, 정제, 펠릿 또는 그래뉼 코어를 제2 코팅 중합체의 서브 코팅 층으로 코팅하는 단계,
(b) (임의로 코팅된) 정제, 펠릿 또는 그래뉼 코어 상에 수 중의 로수바스타틴 칼슘 및 제1 코팅 중합체를 포함하는 용액을 분무 코팅하여 로수바스타틴 칼슘 함유 층을 제공하는 단계, 및
(c) 로수바스타틴 칼슘 함유 층을 제3 코팅 중합체를 포함하는 외부 코팅으로 코팅하는 단계
를 포함하는, 제형의 제조 방법을 추가로 제공한다.
상기 본 발명의 양태들의 한 실시양태에서, 정제, 펠릿 또는 그래뉼 코어는 로수바스타틴 칼슘이 아니고, 구체적으로 앞에서 기술된 활성 성분들의 목록으로부터 선택된 활성 성분을 포함한다.
용이하게는, 본 발명의 상기 양태 및 실시양태에서, 제1 코팅 중합체는 HPMC 및 PEG, 또는 PVA 및 PEG(보다 구체적으로 HPMC 및 PEG)를 주요 구성성분으로서 포함한다. 추가로, 제1 코팅 중합체는 또한 통상적으로 안정화제, 예컨대 아세트산 칼슘 또는 BHA, 바람직하게는 아세트산칼슘을 포함한다.
용이하게는, 제1 코팅 중합체, 제2 코팅 중합체(사용되는 경우) 및 제3 코팅 중합체(사용되는 경우)는 모두 동일하고, 구체적으로 모두 HPMC 및 PEG, 또는 PVA 및 PEG를 포함하며, 보다 구체적으로 모두 HPMC 및 PEG를 포함한다. 제1 코팅 중합체, 제2 코팅 중합체(사용되는 경우) 및 제3 코팅 중합체(사용되는 경우)가 본 명세서에서 모두 동일한 것으로 기술되어 있다고 해도, 각 층은 상이한 추가 성분들을 포함할 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 예를 들면, 로수바스타틴 칼슘 함유 층은 또한 앞에서 기술된 바와 같이 안정화제를 포함할 수 있고, 외부 코팅은 또한, 그 코팅이 로수바스타틴 칼슘의 광 분해로부터의 보호를 제공하도록, 첨가제(특히, 산화제2철)를 포함할 수 있다.
하나의 양태에서, 서브 코팅 층(사용되는 경우), 로수바스타틴 칼슘 함유 층 및 외부 코팅 층(사용되는 경우)은 모두 분무 코팅 기법에 의해 도포된다.
본 발명의 추가 양태에서, 본 발명은
(a) 임의로, 정제, 펠릿 또는 그래뉼을 HPMC/PEG 중합체의 서브 코팅 층(이것은 앞에서 설명된 바와 같은 추가 성분, 구체적으로 아세트산칼슘 또는 BHA, 보다 구체적으로 아세트산칼슘을 임의로 포함함)으로 코팅하는 단계,
(b) (임의로 코팅된) 정제, 펠릿 또는 그래뉼 코어 상에 수 중의 로수바스타틴 칼슘 및 HPMC/PEG 중합체를 포함하는 용액을 분무 코팅하여 로수바스타틴 칼슘 함유 층을 제공하는 단계
를 포함하는 제형의 제조 방법을 제공한다.
본 발명의 추가 양태에서, 본 발명은
(a) 임의로, 정제, 펠릿 또는 그래뉼 코어를 HPMC/PEG 중합체의 서브 코팅 층(이것은 앞에서 기술된 바와 같은 추가 성분들, 구체적으로 아세트산칼슘 또는 BHA, 보다 구체적으로 아세트산칼슘을 임의로 포함함)으로 코팅하는 단계,
(b) (임의로 코팅된) 정제, 펠릿 또는 그래뉼 코어 상에 수 중의 HPMC/PEG 중합체 및 로수바스타틴 칼슘을 포함하는 용액을 분무 코팅하여 로수바스타틴 칼슘 함유 층을 제공하는 단계, 및
(c) 로수바스타틴 칼슘 함유 층을 HPMC/PEG 중합체를 포함하는 외부 코팅(이것은 추가 성분, 예컨대 산화제2철을 임의로 포함함)으로 코팅하는 단계
를 포함하는 제형의 제조 방법을 추가로 제공한다.
상기 방법들의 한 양태에서, 정제, 펠릿 또는 그래뉼 코어는 로수바스타틴 칼슘이 아닌 활성 성분을 포함한다. 추가 양태에서, 이러한 활성 성분은 또한 니아신 또는 니아신 유사체, 피브레이트, 메트포르민, CETP 억제제 및/또는 아스피린 중 임의 하나 이상으로부터 선택되지 않는다. 추가 양태에서, 이러한 활성 성분은 본 문단에 속하는 상기 양태에서 열거된 약물 중 하나가 아닌 것이 바람직하긴 하지만, 심혈관, 혈전 또는 당뇨 질환을 치료하는데 유용하다. 추가 양태에서, 그 활성 성분은 하기에 열거된 것들로부터 선택된다:
술포닐우레아(예로는 클로르프로파미드, 글리부라이드, 글리메페라이드를 포함함), 티아졸리딘디온(예로는 로지글리타존, 피오글리타존을 포함함), DPP-4 억제제, SGLT-2 억제제, 알도즈 환원효소 억제제, 포스포디에스테라제-5 억제제, 포스포디에스테라제-3 억제제(예로는 실로스타졸을 포함함), 혈소판 응집 억제제(예로는 티에노피리딘(예로는 클로피디그렐을 포함함), 프라수그렐을 포함함), Xa 인자 억제제, 디피리다몰, 말초 칼슘 채널 블록커, 이뇨제, 안지오텐신 전환 효소 억제제(예로는 다비가트란을 포함함), 조효소 Q-10, 비타민 D1(에르고칼시페롤) 및 비타민 D3(콜레스테롤), GPR40 아고니스트(예로는 TAK 875 및 AMG 837을 포함함), 항비만 약물(예로는 QnexaTM(펜테르민과 토피라메이트의 고정 용량 배합물), ContraveTM(부프리피온과 날트레손의 고정 용량 배합물) 및 LarquessTM(로르카세린)을 포함함).
상기 방법들 중 모든 양태의 한 실시양태에서, 로수바스타틴 함유 층은 로수바스타틴 칼슘 및 제1 코팅 중합체를 대략 1:8 내지 2:1의 비율로 포함한다.
본 발명의 또다른 추가 양태에서, 본 발명은 앞에서 기술된 바와 같은 방법에 의해 얻어질 수 있는 제품을 제공한다. 본 발명의 또다른 추가 양태에서, 본 발명은 앞에서 기술된 바와 같은 방법에 의해 얻어지는 제품을 제공한다.
본 발명의 추가 양태는 수 중의 HPMC/PEG 중합체 및 로수바스타틴 칼슘의 안정한 용액을 포함한다.
본 발명의 제형의 적합성은 ICH(International Conference on Harmonisation) 가이드라인에 의해 규정된 바와 같은 분해 생성물의 형성을 모니터링함으로써 평가할 수 있다. 특정 시간 동안 특정 조건 하에 생성물의 분해에 대한 분석은 생성물의 가능한 저장 수명 및 저장 조건을 측정한다.
본 발명의 추가 양태는 다음을 포함한다:
1. 정제, 펠릿 또는 그래뉼 코어 상에 분무 코팅된 로수바스타틴 칼슘 함유 층을 포함하는 약학 제형으로서, 상기 로수바스타틴 칼슘 함유 층은 로수바스타틴 칼슘 및 제1 코팅 중합체를 대략 1:8 내지 2:1의 비율로 포함하는 것인 약학 제형.
2. 제1항에 있어서, 로수바스타틴 칼슘 함유 층은 안정화제를 추가로 포함하는 것인 약학 제형.
3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 정제, 펠릿 또는 그래뉼 코어는 로수바스타틴 칼슘 함유 층으로 분무 코팅하기 전에 제2 코팅 중합체의 서브 코팅에 의해 코팅되는 것인 약학 제형.
4. 제3항에 있어서, 제1 코팅 중합체와 제2 코팅 중합체는 동일한 것인 약학 제형.
5. 제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 있어서, 로수바스타틴 칼슘 함유 층은 제3 코팅 중합체의 외부 코팅에 의해 추가 코팅되는 것인 약품 제형.
6. 제5항에 있어서, 외부 코팅은 착색제 및/또는 광 불투명화제를 추가로 포함하는 것인 약학 제형.
7. 제5항 또는 제6항에 있어서, 제3 코팅 중합체는 제2 코팅 중합체와 동일한 것인 약학 제형.
8. 제1항 내지 제7항 중 어느 하나의 항에 정의된 제형을 형성시키는 방법으로서, 정제, 펠릿 또는 그래뉼 코어 상에 수 중의 로수바스타틴 칼슘 및 제1 코팅 중합체를 포함하는 용액을 분무 코팅하는 단계를 포함하는 방법.
실시예
하기 기술된 실시예에서 정제는 천공된 드럼 코팅기를 사용을 하여 코팅하였지만, 다른 약학적으로 허용가능한 코팅 장비도 사용할 수 있었다.
정제 코어는 캡슐 형상화하고, 다음과 같은 치수: 두께가 대략 8 mm인 9.8 mm × 19.3 mm를 가졌다.
이하에서 용어 "서브코트"란 서브 코팅 층을 의미하고, 용어 "약물" 코트란 로수바스타틴 칼슘 함유 층을 의미하며, 용어 "톱 코트"란 외부 코팅 층을 의미한다.
실시예 1
실시예 1 제형
정제 당 mg
정제 코어 1200
Opadry YS-1-10925A 60
물 740
정제 코어는 Opadry YS-1-10925A 및 물을 함유하는 혼합물을 사용하여 코팅하였다. 분무는 70 g/분의 속도로 184 분 동안 유입구 온도 70~72℃ 하에 수행하였다.
실시예 2
정제 당 mg
정제 코어 1200
Opadry II 85F19250 60
물 740
정제 코어는 Opadry II 87F19250 및 물을 함유하는 혼합물을 사용하여 코팅하였다. 분무는 70 g/분의 속도로 160 분 동안 유입구 온도 70~73℃ 하에 수행하였다.
실시예 3
서브코트 정제 당 mg
실시예 1
"약물" 코트 정제 당 mg
서브코팅된 정제 1293
"약물" 20.8
Opadry YS-1-10925A 166.4
물 3972.8
톱 코트 정제 당 mg
"약물" 코팅된 정제 1484
Opadry 03B94523 72.3
물 891.7
코팅된 정제 코어는 "약물", Opadry YS-1-10925A 및 물의 혼합물을 사용하여 코팅하였다. 분무는 15 g/분의 속도로 330 분 동안 유입구 온도 56.0~61.9℃ 하에 수행하였다.
"약물" 코팅을 완료한 후, 정제는 Opadry 03B94523 및 물로 구성되는 톱 코트 시스템으로 코팅하였다. 분무는 15 g/분의 속도로 70 분 동안 유입구 온도 60.8~62.5℃ 하에 수행하였다.
실시예 4
서브코트 정제 당 mg
실시예 1
"약물" 코트 정제 당 mg
서브코팅된 정제 1293
"약물" 20.8
Opadry YS-1-10925A 166.4
물 3972.8
톱 코트 정제 당 mg
"약물" 코팅된 정제 1480
Opadry 03B94523 72.3
물 891.7
코팅된 정제 코어는 "약물", Opadry YS-1-10925A 및 물의 혼합물을 사용하여 코팅하였다. 분무는 15 g/분의 속도로 342 분 동안 유입구 온도 69.1~72.7℃ 하에 수행하였다.
"약물" 코팅을 완료한 후, 정제는 Opadry 03B94523 및 물로 구성되는 톱 코트 시스템으로 코팅하였다. 분무는 15 g/분의 속도로 50 분 동안 유입구 온도 52.2~58.5℃의 온도 하에 수행하였다.
실시예 5
서브코트 정제 당 mg
실시예 1
"약물" 코트 정제 당 mg
서브코팅된 정제 1293
"약물" 20.8
Opadry YS-1-10925A 166.4
에탄올(USP) 4.68
물 3967.6
톱 코트 정제 당 mg
"약물" 코팅된 정제 1482
Opadry 03B94523 72.3
물 891.7
코팅된 정제 코어는 "약물", Opadry YS-1-10925A, BHA-에탄올 용액 및 물의 혼합물을 사용하여 코팅하였다. 분무는 15 g/분의 속도로 340 분 동안 유입구 온도 58.4~61.0℃ 하에 수행하였다.
"약물" 코팅을 종료한 후에, 정제는 Opadry 03B94523 및 물로 구성되는 톱 코트 시스템으로 코팅하였다. 분무는 15 g/분의 속도로 65 분 동안 유입구 온도 62.0~65.1℃ 하에 수행하였다.
실시예 6
서브코트 정제 당 mg
실시예 1
"약물" 코트 정제 당 mg
서브코팅된 정제 1293
"약물" 20.8
Opadry YS-1-10925A 166.4
BHA 0.52
에탄올(USP) 4.68
물 3967.6
톱 코트 정제 당 mg
"약물" 코팅된 정제 1481
Opadry 03B94523 72.3
물 891.7
코팅된 정제 코어는 "약물", Opadry YS-1-10925A, BHA-에탄올 용액 및 물의 혼합물을 사용하여 코팅하였다. 분무는 15 g/분의 속도로 360 분 동안 유입구 온도 66.0~73.6℃ 하에 수행하였다.
"약물" 코팅을 종료한 후에, 정제는 Opadry 03B94523 및 물로 구성되는 톱 코트 시스템으로 코팅하였다. 분무는 15 g/분의 속도로 68 분 동안 유입구 온도 57.0~59.1℃ 하에 수행하였다.
실시예 7
서브코트 정제 당 mg
실시예 1
"약물" 코트 정제 당 mg
서브코팅된 정제 1285
"약물" 20.8
Opadry II 85F19250 166.4
물 3972.8
톱 코트 정제 당 mg
"약물" 코팅된 정제 1475
Opadry II 85F94317 72.3
물 891.7
코팅된 정제 코어는 "약물", Opadry II 85F19250 및 물의 혼합물을 사용하여 코팅하였다. 분무는 15 g/분의 속도로 307 분 동안 유입구 온도 56.5~66.1℃ 하에 수행하였다.
"약물" 코팅을 종료한 후에, 정제는 Opadry II 85F94317 및 물로 구성되는 톱 코트 시스템으로 코팅하였다. 분무는 15 g/분의 속도로 54 분 동안 유입구 온도 59.2~69.9℃ 하에 수행하였다.
실시예 8
서브코트 정제 당 mg
실시예 2
"약물" 코트 정제 당 mg
서브코팅된 정제 1285
"약물" 20.8
Opadry II 85F19250 166.4
물 3972.8
톱 코트 정제 당 mg
"약물" 코팅된 정제 1476
Opadry II 85F94317 72.3
물 891.7
코팅된 정제 코어는 "약물", Opadry II 85F19250 및 물의 혼합물을 사용하여 코팅하였다. 분무는 15 g/분의 속도로 330 분 동안 유입구 온도 68.0~76.8℃ 하에 수행하였다.
"약물" 코팅을 종료한 후에, 정제는 Opadry II 85F94317 및 물로 구성되는 톱 코트 시스템으로 코팅하였다. 분무는 15 g/분의 속도로 48 분 동안 유입구 온도 65.0~72.6℃ 하에 수행하였다.
실시예 9
서브코트 정제 당 mg
실시예 2
"약물" 코트 정제 당 mg
서브코팅된 정제 1285
"약물" 20.8
Opadry II 85F19250 166.4
BHA 0.52
에탄올(USP) 4.68
물 3967.6
톱 코트 정제 당 mg
"약물" 코팅된 정제 1488
Opadry II 85F94317 72.3
물 891.7
코팅된 정제 코어는 "약물", Opadry II 85F19250, BHA-에탄올 용액 및 물의 혼합물을 사용하여 코팅하였다. 분무는 15 g/분의 속도로 290 분 동안 유입구 온도 54.9~65.4℃ 하에 수행하였다.
"약물" 코팅을 종료한 후에, 정제는 Opadry II 85F94317 및 물로 구성되는 톱 코트 시스템으로 코팅하였다. 분무는 15 g/분의 속도로 50 분 동안 유입구 온도 64.5~70.5℃ 하에 수행하였다.
실시예 10
서브코트 정제 당 mg
실시예 2
"약물" 코트 정제 당 mg
서브코팅된 정제 1285
"약물" 20.8
Opadry II 85F19250 166.4
BHA 0.52
에탄올(USP) 4.68
물 3967.6
톱 코트 정제 당 mg
"약물" 코팅된 정제 1461
Opadry II 85F94317 72.3
물 891.7
코팅된 정제 코어는 "약물", Opadry II 85F19250, BHA-에탄올 용액 및 물의 혼합물을 사용하여 코팅하였다. 분무는 15 g/분의 속도로 330 분 동안 유입구 온도 67.8~75.7℃ 하에 수행하였다.
"약물" 코팅을 종료한 후에, 정제는 Opadry II 85F94317 및 물로 구성되는 톱 코트 시스템으로 코팅하였다. 분무는 15 g/분의 속도로 62 분 동안 유입구 온도 66.0~70.3℃ 하에 수행하였다.
실시예 11
서브코트 정제 당 mg
정제 코어 1228
Opadry YS-1-10925A 86.4
물 1065.6
"약물" 코트 정제 당 mg
서브코팅된 정제 1310
"약물" 10.4
Opadry YS-1-10925A 83.2
물 1986.4
톱 코트 정제 당 mg
톱 코트가 없음
정제 코어는 "약물", Opadry YS-1-10925A 및 물의 혼합물을 사용하여 코팅하였다. 분무는 15 g/분의 속도로 119 분 동안 유입구 온도 65.9~68.9℃ 하에 수행하였다. 이어서, 코팅된 정제 코어는 "약물", Opadry YS-1-10925A 및 물의 혼합물을 사용하여 코팅하였다. 분무는 15 g/분의 속도로 180 분 동안 유입구 온도 61.5~68.0℃ 하에 수행하였다.
실시예 12
서브코트 정제 당 mg
정제 코어 1228
Opadry YS-1-10925A 111
물 1369
"약물" 코트 정제 당 mg
서브코팅된 정제 1342
"약물" 10.4
Opadry YS-1-10925A 83.2
물 1986.4
톱 코트 정제 당 mg
톱 코트가 없음
정제 코어는 "약물", Opadry YS-1-10925A 및 물의 혼합물을 사용하여 코팅하였다. 분무는 15 g/분의 속도로 140 분 동안 유입구 온도 59.4~65.0℃ 하에 수행하였다. 이어서, 코팅된 정제 코어는 "약물", Opadry YS-1-10925A 및 물의 혼합물을 사용하여 코팅하였다. 분무는 15 g/분의 속도로 175 분 동안 유입구 온도 62.0~68.1℃ 하에 수행하였다.
실시예 13
서브코트 정제 당 mg
실시예 1
"약물" 코트 정제 당 mg
서브코팅된 정제 1293
"약물" 20.8
Opadry YS-1-10925A 20.8
물 4118.4
톱 코트 정제 당 mg
"약물" 코팅된 정제 1325
Opadry 03B94523 26.7
물 1041.3
코팅된 정제 코어는 "약물", Opadry YS-1-10925A 및 물의 혼합물을 사용하여 코팅하였다. 분무는 15 g/분의 속도로 311 분 동안 유입구 온도 62.4~70.5℃ 하에 수행하였다.
"약물" 코팅을 종료한 후에, 정제는 Opadry 03B94523 및 물로 구성되는 톱 코트 시스템으로 코팅하였다. 분무는 15 g/분의 속도로 60 분 동안 유입구 온도 67.0~72.3℃ 하에 수행하였다.
실시예 14
서브코트 정제 당 mg
실시예 1
"약물" 코트 정제 당 mg
서브코팅된 정제 1293
"약물" 20.8
Opadry YS-1-10925A 83.2
물 4056
톱 코트 정제 당 mg
"약물" 코팅된 정제 1385
Opadry 03B94523 26.7
물 1041.3
코팅된 정제 코어는 "약물", Opadry YS-1-10925A 및 물의 혼합물을 사용하여 코팅하였다. 분무는 15 g/분의 속도로 306 분 동안 유입구 온도 63.3~73.1℃ 하에 수행하였다.
"약물" 코팅을 종료한 후에, 정제는 Opadry 03B94523 및 물로 구성되는 톱 코트 시스템으로 코팅하였다. 분무는 15 g/분의 속도로 60 분 동안 유입구 온도 54.5~70.8℃ 하에 수행하였다.
실시예 15
서브코트 정제 당 mg
실시예 1
"약물" 코트 정제 당 mg
서브코팅된 정제 1293
"약물" 20.8
Opadry YS-1-10925A 10.4
물 4128.8
톱 코트 정제 당 mg
"약물" 코팅된 정제 1326
Opadry 03B94523 25
물 975
코팅된 정제 코어는 "약물", Opadry YS-1-10925A 및 물의 혼합물을 사용하여 코팅하였다. 분무는 15 g/분의 속도로 435 분 동안 유입구 온도 66.0~71.7℃ 하에 수행하였다.
"약물" 코팅을 종료한 후에, 정제는 Opadry 03B94523 및 물로 구성되는 톱 코트 시스템으로 코팅하였다. 분무는 15 g/분의 속도로 90 분 동안 유입구 온도 64.5~68.8℃ 하에 수행하였다.
실시예 16
서브코트 정제 당 mg
실시예 1
"약물" 코트 정제 당 mg
서브코팅된 정제 1293
"약물" 20.8
Opadry YS-1-10925A 20.8
물 4118.4
톱 코트 정제 당 mg
"약물" 코팅된 정제 1335
Opadry 03B94523 25
물 975
코팅된 정제 코어는 "약물", Opadry YS-1-10925A 및 물의 혼합물을 사용하여 코팅하였다. 분무는 15 g/분의 속도로 435 분 동안 유입구 온도 66.0~74.4℃ 하에 수행하였다.
"약물" 코팅을 종료한 후에, 정제는 Opadry 03B94523 및 물로 구성되는 톱 코트 시스템으로 코팅하였다. 분무는 15 g/분의 속도로 85 분 동안 유입구 온도 66.5~69.7℃ 하에 수행하였다.
실시예 17
서브코트 정제 당 mg
실시예 1
"약물" 코트 정제 당 mg
서브코팅된 정제 1293
"약물" 20.8
Opadry YS-1-10925A 31.2
물 4108
톱 코트 정제 당 mg
"약물" 코팅된 정제 1349
Opadry 03B94523 25
물 975
코팅된 정제 코어는 "약물", Opadry YS-1-10925A 및 물의 혼합물을 사용하여 코팅하였다. 분무는 15 g/분의 속도로 438 분 동안 유입구 온도 66.7~71.1℃ 하에 수행하였다.
"약물" 코팅을 종료한 후에, 정제는 Opadry 03B94523 및 물로 구성되는 톱 코트 시스템으로 코팅하였다. 분무는 15 g/분의 속도로 95 분 동안 유입구 온도 66.0~70.0℃ 하에 수행하였다.
실시예 18
서브코트 정제 당 mg
실시예 1
"약물" 코트 정제 당 mg
서브코팅된 정제 1293
"약물" 20.8
Opadry YS-1-10925A 20.8
아세트산칼슘 6.6
물 4118.4
톱 코트 정제 당 mg
"약물" 코팅된 정제 1335
Opadry 03B94523 25
물 975
코팅된 정제 코어는 "약물", 아세트산칼슘, Opadry YS-1-10925A 및 물의 혼합물을 사용하여 코팅하였다. 분무는 15 g/분의 속도로 390 분 동안 유입구 온도 66.4~68.0℃ 하에 수행하였다.
"약물" 코팅을 종료한 후에, 정제는 Opadry 03B94523 및 물로 구성되는 톱 코트 시스템으로 코팅하였다. 분무는 15 g/분의 속도로 70 분 동안 유입구 온도 67.5~73.7℃ 하에 수행하였다.
실시예 19
서브코트 정제 당 mg
실시예 1
"약물" 코트 정제 당 mg
서브코팅된 정제 1293
"약물" 20.8
Opadry YS-1-10925A 20.8
수산화나트륨 0.8
물 4117.6
톱 코트 정제 당 mg
"약물" 코팅된 정제 1337
Opadry 03B94523 25
물 975
코팅된 정제 코어는 "약물", 수산화나트륨 용액, Opadry YS-1-10925A 및 물의 혼합물을 사용하여 코팅하였다. 분무는 15 g/분의 속도로 390 분 동안 유입구 온도 67.0~68.5℃ 하에 수행하였다.
"약물" 코팅을 종료한 후에, 정제는 Opadry 03B94523 및 물로 구성되는 톱 코트 시스템으로 코팅하였다. 분무는 15 g/분의 속도로 70 분 동안 유입구 온도 69.0~75.0℃ 하에 수행하였다.
코팅 및 24 h 동안 50℃에서 가열 후 수분 값, % w/w
실시예 서브코트 "약물" 코팅 톱 코트
1 1.00 N/A N/A
2 1.46 N/A N/A
3 실시예 1 참조 2.17 1.74
4 실시예 1 참조 1.41 1.37
5 실시예 1 참조 2.34 1.89
6 실시예 1 참조 1.38 1.28
7 실시예 2 참조 3.25 3.11
8 실시예 2 참조 2.07 1.96
9 실시예 2 참조 3.60 2.92
10 실시예 2 참조 1.98 1.98
11 0.79 1.26 톱 코트 없음
12 0.95 1.20 톱 코트 없음
13 실시예 1 참조 0.78 0.81
14 실시예 1 참조 0.76 0.89
15 실시예 1 참조 0.94 0.90
16 실시예 1 참조 0.86 0.83
17 실시예 1 참조 0.79 0.76
18 실시예 1 참조 0.81 0.97
19 실시예 1 참조 1.34 1.26
락톤 형성(% w/w)
본 발명의 제형의 안정성은 다음의 안정성 정보에 의해 예시하였다.
실시예 3
(10 이하로서 표지화됨)		 실시예 13 (22 이하로서 표지화됨) 실시예 18
(27 이하로서 표지화됨)		 실시예 19
(28 이하로서 표지화됨)
0 개월 0.273 0 개월 0.060 0 개월 0.041 0.055
1 개월 0.471 1 개월 0.120 1 개월 0.058 0.089
3 개월 0.848 8 개월 0.235 7 개월 0.071 0.198
Figure 112013114340326-pct00002

Claims (19)

  1. 로수바스타틴 칼슘 함유 층을 포함하는 약학 제형(pharmaceutical formulation)을 형성시키는 방법으로서, 정제, 펠릿 또는 그래뉼 코어 상에 수 중의 로수바스타틴 칼슘, 안정화제 및 제1 코팅 중합체를 포함하는 용액을 분무 코팅하는 단계를 포함하고, 상기 안정화제는 아세트산 칼슘이고, 상기 제1 코팅 중합체는 HPMC와 PEG의 중합체인 방법.
  2. 제1항에 있어서,
    (a) 정제, 펠릿 또는 그래뉼 코어를 제2 코팅 중합체의 서브 코팅 층으로 코팅하는 단계, 및
    (b) 코팅된 정제, 펠릿 또는 그래뉼 코어 상에 수 중의 로수바스타틴 칼슘, 안정화제 및 제1 코팅 중합체를 포함하는 용액을 분무 코팅하여 로수바스타틴 칼슘 함유 층을 제공하는 단계
    를 포함하는 방법.
  3. 제1항에 있어서,
    (a) 정제, 펠릿 또는 그래뉼 코어를 제2 코팅 중합체의 서브 코팅 층으로 코팅하는 단계,
    (b) 코팅된 정제, 펠릿 또는 그래뉼 코어 상에 수 중의 로수바스타틴 칼슘, 안정화제 및 제1 코팅 중합체를 포함하는 용액을 분무 코팅하여 로수바스타틴 칼슘 함유 층을 제공하는 단계, 및
    (c) 로수바스타틴 칼슘 함유 층을 제3 코팅 중합체를 포함하는 외부 코팅으로 코팅하는 단계
    를 포함하는 방법.
  4. 제1항에 있어서,
    (b) 정제, 펠릿 또는 그래뉼 코어 상에 수 중의 로수바스타틴 칼슘, 안정화제 및 제1 코팅 중합체를 포함하는 용액을 분무 코팅하여 로수바스타틴 칼슘 함유 층을 제공하는 단계, 및
    (c) 로수바스타틴 칼슘 함유 층을 제3 코팅 중합체를 포함하는 외부 코팅으로 코팅하는 단계
    를 포함하는 방법.
  5. 제1항에 있어서, 정제, 펠릿 또는 그래뉼 코어는 로수바스타틴 칼슘이 아닌 활성 성분을 포함하는 것인 방법.
  6. 제5항에 있어서, 코어는 니아신 또는 니아신 유사체, 피브레이트, 메트포르민, CETP 억제제 또는 아스피린 중 임의의 하나 이상으로부터 선택되지 않은 활성 성분을 함유하는 것인 방법.
  7. 제5항에 있어서, 코어는 술포닐우레아, 티아졸리딘디온, DPP-4 억제제, SGLT-2 억제제, 알도즈 환원효소 억제제, 포스포디에스테라제-5 억제제, 포스포디에스테라제-3 억제제, 혈소판 응집 억제제, Xa 인자 억제제, 디피리다몰, 말초 칼슘 채널 블록커, 이뇨제, 안지오텐신 전환 효소 억제제, 안지오텐신 II 수용체 안타고니스트, 직접 트롬빈 억제제, 조효소 Q-10, 비타민 D2(에르고칼시페롤), 비타민 D3(콜레칼시페롤), GPR40 아고니스트 및 항비만 약물로부터 선택된 활성 성분을 포함하는 것인 방법.
  8. 제1항에 있어서, 모든 코팅 중합체가 HPMC와 PEG의 중합체인 방법.
  9. 제3항에 있어서, 외부 코팅은 또한 산화제2철을 함유하는 것인 방법.
  10. 제1항에 있어서, 로수바스타틴 함유 층은 로수바스타틴 칼슘 및 제1 코팅 중합체를 1:8 내지 2:1의 중량 비율로 포함하는 것인 방법.
  11. 제1항에 있어서, 코어가 정제 코어인 방법.
  12. 제1항에 있어서, 코어가 펠릿 또는 그래뉼 코어인 방법.
  13. 제12항에 있어서, 코팅된 펠릿 또는 그래뉼 코어는 약학 제품을 형성하도록 추가 처리되는 것인 방법.
  14. 제1항에 기재된 방법에 의해 얻어질 수 있는 제품.
  15. HPMC와 PEG의 중합체 중의 로수바스타틴 칼슘 및 아세트산 칼슘을 포함하는 층에 의해 분무 코팅되고, HPMC 중합체 및 산화제2철을 포함하는 외부 층에 의해 추가 코팅된 정제, 펠릿 또는 그래뉼 코어를 포함하는 약학 제형으로서, 로수바스타틴 칼슘 함유 층은 수 중의 로수바스타틴 칼슘, 아세트산 칼슘 및 HPMC와 PEG의 중합체의 용액을 분무 코팅함으로써 정제, 펠릿 또는 그래뉼 코어 상에 코팅되는 것인 약학 제형.
  16. 수 중의 HPMC와 PEG의 중합체, 로수바스타틴 칼슘 및 아세트산 칼슘을 포함하는 코팅 용액.
  17. 삭제
  18. 삭제
  19. 삭제
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