JP6055465B2 - ロスバスタチンカルシウムの医薬組成物 - Google Patents

Description

本発明は、医薬組成物、より詳細には、ビス［（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］−（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸］カルシウム塩（以下の式Ｉのもの、ロスバスタチンカルシウムとしても知られ、以下“作用物質”とよぶ）およびそれらの製造方法に関する。

本作用物質は、欧州特許出願公開第０５２１４７１号およびＢｉｏｏｒｇａｎｉｃ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，（１９９７），５（２），４３７−４４４において３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリルＣｏＡ還元酵素（ＨＭＧ ＣｏＡ還元酵素）の阻害薬として開示されており、高コレステロール血症、高脂質タンパク血症(hyperlipidproteinemia)およびアテローム性動脈硬化症の処置に有用である。

本作用物質に付随する問題は、本作用物質がある種の条件下で分解するという点である。これにより、製品を製剤し、適切な保管寿命を有する医薬組成物を提供することが難しくなる。形成する主要な分解生成物は、対応する（３Ｒ，５Ｓ）ラクトン（以下、“ラクトン”とよぶ）と、炭素−炭素二重結合に隣接するヒドロキシ基がケトン官能基に酸化されている酸化生成物（以下、“Ｂ２”とよぶ）である。

したがって、長期にわたり安定であり続ける本作用物質の医薬組成物を見いだすことは重要である。また、そのような組成物は、経口投与用の単位剤形、例えば錠剤への加工に役立つ良好な流量と、経口投与用の錠剤に加工する場合は良好な崩壊および溶解特性を有することが好ましく、これに関し、該錠剤は、さまざまな有効性成分含量(dosage strength)にあることができる。われわれの国際出願ＷＯ０１／５４６６８号には、そのような安定な錠剤製剤が記載されている。

スタチン療法を必要とする患者は、他の心臓血管状態の同時処置も必要とする場合がある。多数の錠剤の服用に代わる好都合な選択肢は、スタチンと他の一般に用いられている心臓血管系薬剤との単一錠剤での併用療法を提供することである。そのような組み合わせ錠剤の製剤には、問題がある可能性がある。これは、例えば、２つの活性成分が、互いの相互作用を回避するために別個に保持される必要がある場合があり、または、それぞれが錠剤の保存寿命期間にわたり安定であり続けるように異なる状態（ｐＨまたは含水量など）を必要とする場合があるためである。さまざまな考えうる併用療法の製造において最大限の柔軟性をもたらすためには、他の活性成分を含有する内部コア上に、スタチンを、例えば、溶媒の蒸発により作用物質を含有するコートがコア上に残るように、作用物質を含有する溶液を内部コア上に噴霧することにより、コーティングすることができる方法を開発することが有利であろう（噴霧コーティング）。しかしながら、着実で再現可能な製造を達成するために、スタチン、例えば本作用物質は、コーティングプロセスで用いられる溶液（コーティング溶液）中で長期にわたり安定でなければならない。上記した本作用物質の不安定性は、これを達成することが非常に難しいことを示唆している。

国際公開ＷＯ２００７／１０３５５７号には、活性成分を含有するコーティングでカプセルを噴霧コーティングするための方法が記載されており、主としてカプセルの噴霧コーティングに付随する問題点（カプセルシェルのサイズ、平滑性、および溶解性）の解決を対象としていると思われる。

われわれは、意外にも、本作用物質を錠剤コア上に噴霧コーティングすることができる条件であって、該コアが他の活性成分を含有することができ、得られる錠剤製剤が、安定性試験に基づき、商業的に実用的な保存寿命期間にわたり、上記ラクトンおよびＢ２分解生成物などの分解生成物に関し合格限界内にあり続ける条件を見いだした。

同様に、本作用物質は、同じプロセスによりペレットまたは顆粒のコア上に噴霧コーティングすることもでき、その後、これらのペレットまたは顆粒を、例えば錠剤に、さらに製剤することができる。

したがって、“内部コア”への言及は、錠剤、ペレットまたは顆粒のコアをさすものと理解することができることが、理解されるであろう。

欧州特許出願公開第０５２１４７１号 国際出願ＷＯ０１／５４６６８号 国際公開ＷＯ２００７／１０３５５７号

Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，（１９９７），５（２），４３７−４４４

したがって、本発明の第１の観点において、錠剤、ペレットまたは顆粒のコア上に噴霧コーティングされたロスバスタチンカルシウム含有層を含む医薬製剤であって、前記ロスバスタチンカルシウム含有層が、ロスバスタチンカルシウムおよび第１のコーティングポリマーを約１：８〜２：１の比で含む、前記医薬製剤を提供する。これに関し、“約”は、＋／−０．１を意味すると理解すべきである。
本明細書は以下の発明の開示を包含する：
［１］ロスバスタチンカルシウム含有層を含む医薬製剤の形成方法であって、前記方法が、錠剤、ペレットまたは顆粒のコア上に、水中にロスバスタチンカルシウムおよび第１のコーティングポリマーを含む溶液を噴霧コーティングすることを含む、前記方法。
［２］以下を含む、［１］に記載の方法：
ａ）錠剤、ペレットまたは顆粒のコアを、第２のコーティングポリマーのサブコーティング層でコーティングし；そして
ｂ）水中にロスバスタチンカルシウムおよび第１のコーティングポリマーを含む溶液を、コーティングされた錠剤、ペレットまたは顆粒のコア上に噴霧コーティングして、ロスバスタチンカルシウム含有層を提供する。
［３］以下を含む、［１］または［２］に記載の方法：
ａ）所望により、錠剤、ペレットまたは顆粒のコアを、第２のコーティングポリマーのサブコーティング層でコーティングし；
ｂ）水中にロスバスタチンカルシウムおよび第１のコーティングポリマーを含む溶液を、（コーティングされていてもよい）錠剤、ペレットまたは顆粒のコア上に噴霧コーティングして、ロスバスタチンカルシウム含有層を提供し；そして、
ｃ）該ロスバスタチンカルシウム含有層を、第３のコーティングポリマーを含む外側コーティングでコーティングする。
［４］錠剤、ペレットまたは顆粒のコアが、ロスバスタチンカルシウムではない活性成分を含む、［１］〜［３］のいずれか一項に記載の方法。
［５］該コアが、ナイアシンもしくはナイアシン類似体、フィブラート、メトホルミン、ＣＥＴＰ阻害薬、および／またはアスピリンの１以上から選択されない活性成分を含有する、［４］に記載の方法。
［６］該コアが、以下から選択される活性成分を含む、［４］または［５］に記載の方法：
スルホニル尿素、チアゾリジンジオン、ＤＰＰ−４阻害薬、ＳＧＬＴ−２阻害薬、アルドース還元酵素阻害薬、ホスホジエステラーゼ−５阻害薬、ホスホジエステラーゼ−３阻害薬、血小板凝集阻害薬、Ｘａ因子阻害薬、ジピリダモール、末梢カルシウムチャネル遮断薬、利尿薬、アンギオテンシン転換酵素阻害薬、アンギオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、直接的トロンビン阻害薬、コエンザイムＱ−１０、ビタミンＤ１（エルゴカルシフェロール）、ビタミンＤ３（コレカルシフェロール）、ＧＰＲ４０作動薬、および抗肥満薬。
［７］第１のコーティングポリマーがＨＰＭＣ／ＰＥＧポリマーである、［１］〜［６］のいずれか一項に記載の方法。
［８］第１のコーティングポリマーがさらに安定剤を含む、［１］〜［７］のいずれか一項に記載の方法。
［９］安定剤が酢酸カルシウムまたはＢＨＡである、［８］に記載の方法。
［１０］安定剤が酢酸カルシウムである、［８］に記載の方法。
［１１］すべてのコーティングポリマーがＨＰＭＣ／ＰＥＧポリマーである、［１］〜［１０］のいずれか一項に記載の方法。
［１２］外側コーティングが酸化第二鉄も含有する、［３］〜［１１］のいずれか一項に記載の方法。
［１３］ロスバスタチン含有層が、ロスバスタチンカルシウムおよび第１のコーティングポリマーを約１：８〜２：１の比で含む、［１］〜［１２］のいずれか一項に記載の方法。
［１４］コアが錠剤コアである、［１］〜［１３］のいずれか一項に記載の方法。
［１５］コアがペレットまたは顆粒のコアである、［１］〜［１４］のいずれか一項に記載の方法。
［１６］コーティングされたペレットまたは顆粒のコアをさらに加工して医薬製品を形成する、［１５］に記載の方法。
［１７］［１］〜［１６］のいずれか一項に記載の方法により得ることができる製品。
［１８］ＨＰＭＣ／ＰＥＧポリマー中のロスバスタチンカルシウムを含む層で噴霧コーティングされ、ＨＰＭＣポリマーおよび酸化第二鉄を含む外側層でさらにコーティングされている錠剤、ペレットまたは顆粒のコアを含む医薬製剤であって、該ロスバスタチンカルシウム含有層が、水中のロスバスタチンカルシウムおよびＨＰＭＣ／ＰＥＧポリマーの溶液を噴霧コーティングすることにより、錠剤、ペレットまたは顆粒のコア上にコーティングされている、前記医薬製剤。

一観点において、本作用物質は錠剤コア上に噴霧する。他の観点では、本作用物質をペレットコア上に噴霧する。他の観点では、本作用物質を顆粒コア上に噴霧する。

本作用物質をペレットまたは顆粒のコア上に噴霧する場合、コーティングされたコアを、当分野で公知の方法および／または本明細書中に記載する方法によりさらに加工して、医薬製品（カプセルまたは錠剤など）を形成することができる。

一態様において、第１のコーティングポリマーは、ヒプロメロース（ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはＨＰＭＣ）およびポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を含む。他の態様において、第１のコーティングポリマーは、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）およびポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を含む。

適した第１のコーティングポリマーは、Ｏｐａｄｒｙ ＹＳ−１ １０９２５ＡまたはＯｐａｄｒｙ ８５Ｆ１９２５０または同等物として提供される。Ｏｐａｄｒｙ ＹＳ−１ １０９２５Ａは、９０．９０％ｗ／ｗのヒプロメロース（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）（タイプ２９１０、６ｃｐｓ）および９．１０％ｗ／ｗのポリエチレングリコール４００を含有する（したがって、ＨＰＭＣ／ＰＥＧ混合物である）。Ｏｐａｄｒｙ ８５Ｆ１９２５０は、５２．２６０％ｗ／ｗの部分的に加水分解しているポリビニルアルコール、３０．００％ｗ／ｗのタルク、１４．７４％ｗ／ｗのポリエチレングリコール３３５０および３．００％ｗ／ｗのポリソルベート８０を含有する（したがって、ＰＶＡ／ＰＥＧ混合物である）。同等のポリマーも、上記２つのポリマーと同様の比でＨＰＭＣ／ＰＥＧまたはＰＶＡ／ＰＥＧ成分を有することは、理解されるであろう。これに加えて、ＨＰＣ（ヒドロキシプロピルセルロース）でＨＰＭＣの一部を置き換えてもよい。また、代わりの可塑剤、例えば、トリアセチン、ジブチルセバケート、クエン酸トリブチル、クエン酸トリエチル、アセチルトリエチルシトレート、アセチルトリブチルシトレート、フタル酸ジブチル、フタル酸ジエチル、フタル酸ジメチル、グリセリン、プロピレングリコール、安息香酸ベンジル、２−ピロリドン、Ｎ−メチルピロリドン、クロロブタノール、ソルビトール、および／またはジアセチンを用いてもよい。

一観点において、ロスバスタチンカルシウム含有層はさらに、層のｐＨを調整するための化合物などの安定剤を含む。一態様において、ロスバスタチンカルシウム含有層のｐＨは５．６〜１１である。他の観点において、ｐＨは６〜８である。そのような安定剤の例としては、水酸化ナトリウムおよび酢酸カルシウムが挙げられる。そのようなｐＨ調整の目的は、分解生成物の形成速度の制御を補助することであることは、理解されるであろう。

他の態様では、ｐＨを変えることを直接意図してはいない安定剤を加えることができる。そのような薬剤の例は、ＢＨＡ（ブチル化ヒドロキシアニソール）である。

他の考えうる安定剤としては、医薬的に許容しうる水酸化物（ナトリウム、カリウム、カルシウム、またはアルミニウムの水酸化物など）；カルシウムですべてのプロトンが置換されている、有機酸の医薬的に許容しうるカルシウム塩（酢酸カルシウム、乳酸カルシウム、コハク酸カルシウム、およびフマル酸カルシウムなど）、およびそれらのマグネシウムまたはアルミニウム同等物；医薬的に許容しうる無機ケイ酸マグネシウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、およびケイ酸アルミニウム；カルシウム、カリウム、ナトリウム、アルミニウム、マグネシウムまたはリチウムを含有する医薬的に許容しうる無機カチオン塩、とりわけ可溶性塩が挙げられる。

上記マグネシウムまたはカルシウム塩のいずれかである安定剤は、本発明の特有の態様である。

錠剤の含水量は制御されるべきであり、これを達成するために、ロスバスタチンカルシウム含有層は十分に乾燥されるべきである。一観点において、錠剤の水分は１．４０％ｗ／ｗ未満である。他の観点において、水分は１．２％ｗ／ｗ未満、例えば１．０％ｗ／ｗ未満、例えば０．８％ｗ／ｗ未満である。水分が多いほど、ロスバスタチンカルシウムのより迅速な分解が促進される傾向があることは、理解されるであろう。より高い水分は、他の安定剤、例えば酢酸カルシウムを含有する製剤で許容されうる。一観点において、上記のような安定剤を含有しない製剤は、０．８％ｗ／ｗ未満の含水量を有する。

水分は、１０錠の錠剤を秤量し、該錠剤を５０℃、相対湿度３０〜５０％で２４時間にわたりオーブンで加熱することにより測定した。錠剤は約２４時間（２３．５時間以上）加熱した。室温に冷却後、錠剤を再び秤量し、含水量を算出した。

各コートの含水量を測定するためには、上記プロセスを各コートの施用後に実施しなければならないことは、理解されるであろう。

ロスバスタチンカルシウム含有層は、錠剤、ペレットまたは顆粒のコア上にコーティングする。一観点において、錠剤、ペレットまたは顆粒のコアは、活性成分を含有しない。他の観点において、錠剤、ペレットまたは顆粒のコアは、ロスバスタチンカルシウムではない活性成分を含有する。他の観点では、錠剤、ペレットまたは顆粒のコアも、ロスバスタチンカルシウムを含有する。“活性成分”により、われわれは、望ましい生物学的活性を有する構成成分を意味する。

一観点では、錠剤、ペレットまたは顆粒のコアを、ロスバスタチンカルシウム含有層での噴霧コーティングに先立ち、第２のコーティングポリマーのサブコーティング層でコーティングする。第２のコーティングポリマーは、ロスバスタチン含有層に用いられる第１のコーティングポリマーと適合する任意の適したポリマーであることができる。第１および第２のコーティングポリマーが同じであると有利である。錠剤、ペレットまたは顆粒のコアが、ロスバスタチンと適合しない（例えば、そのｐＨが原因で）活性成分を含有している場合、サブコーティング層によりそれら二つの接触が妨げられるため、サブコーティング層の存在は必須である。サブコーティング層の存在は、ロスバスタチン含有層を上部に噴霧するための平滑な表面を提供し、これによりロスバスタチン含有層の均一性を促進するために、望ましいことが多い。

サブコーティング中の第２のコーティングポリマーは、ロスバスタチンカルシウム含有層中の第１のコーティングポリマーと同じであることができ、または、これとは異なるがこれに適合するものであることができる。一観点において、第１および第２のコーティングポリマー同じである。第２のコーティングポリマーは、本明細書中で先に記載したように、Ｏｐａｄｒｙ ＹＳ−１ １０９２５ＡまたはＯｐａｄｒｙ ８５Ｆ１９２５０または同等物として提供されると適切である。

錠剤、ペレットまたは顆粒のコアは、標準的コーティング装置を用いたコーティングに適した任意のサイズのものであることができる。錠剤、ペレットまたは顆粒のコアは、当分野で公知の方法に従って、即時放出性、制御放出性または調節放出性になるように製剤することができる。本明細書において、“制御放出”という用語は、本明細書中では“持続放出”として記載される場合もあり、活性成分が長期間かけて体内に放出される製剤をさすことは、理解されるであろう。本明細書において、“調節放出”という用語は、体内への活性成分の放出が特定の様式−例えば、これは、一定の時間遅延後の放出またはあるｐＨ条件下での放出を包含することができる−で生じる製剤をさすことは、理解されるであろう（例えば、腸溶コーティングを使用して、錠剤が消化管の特定の位置に達するまで活性成分の放出を妨げる）。

錠剤は、咀嚼すると崩壊するように製剤することもできる。

所望により、ロスバスタチンカルシウム含有層を、第３のコーティングポリマーを含むトップコート（外側コーティング）でコーティングして、例えば、衝撃による損傷、または、空気、水もしくは光の作用による損傷から、錠剤を保護する。一観点では、ロスバスタチンカルシウム含有層をトップコート（外側コーティング）でコーティングする。トップコートは、ＨＰＭＣ−ＰＥＧまたはＰＶＡ−ＰＥＧ（とりわけＨＰＭＣ−ＰＥＧ）ポリマーを含有すると適切である。

一観点において、第３のコーティングポリマーはさらに、着色剤および／または光乳白剤(light opacifier)を含む。適した着色剤は当分野で公知のものである。適した光乳白剤は当分野で公知のもの、とりわけ、二酸化チタンおよび／または酸化第二鉄である。

一観点において、第３のコーティングポリマーはさらに、トップコートの光透過を防ぐのに十分な量の酸化第二鉄を（および所望により二酸化チタンも）含む。ロスバスタチンカルシウムが錠剤コアの全体にわたり薄層中に分散している場合、ロスバスタチンが賦形剤のマトリックス中に粒子として存在している従来の錠剤より、光の作用に起因する分解の可能性が高いことは、理解されるであろう。したがって、本発明の製剤では、分解を防ぐために、より多量の乳白剤が必要とされる可能性がある。

これまでに、酸化第二鉄がロスバスタチンの光分解の防止にとりわけ有効であることが見いだされている（ＷＯ０１／５４６６９号参照）。したがって、本発明の他の観点において、外側（トップ）コートは、酸化第二鉄を含有する光保護コーティングを含む。

第３のコーティングポリマーのトップコートは、Ｏｐａｄｒｙ ０３Ｂ９４５２３またはＯｐａｄｒｙ ＩＩ ８５Ｆ９４３１７として提供されると適切である。Ｏｐａｄｒｙ ０３Ｂ９４５２３は、６５．９０％ｗ／ｗのヒプロメロース、タイプ２９１０、６ｃｐｓ、９．１０％ｗ／ｗのポリエチレングリコール４００、２４．４５％ｗ／ｗの二酸化チタン、および０．５５％ｗ／ｗの赤色酸化第二鉄からなる。Ｏｐａｄｒｙ ＩＩ ８５Ｆ９４３１７は、４０．０％ｗ／ｗの部分的に加水分解しているポリビニルアルコール、１４．８％ｗ／ｗのタルク、２０．２％ｗ／ｗのポリエチレングリコール３３５０、２４．２７％ｗ／ｗの二酸化チタン、および０．７３％ｗ／ｗの酸化第二鉄からなる。

一観点において、第３のコーティングポリマーは第１のコーティングポリマーと同じである。一態様において、第１、第２、および第３のコーティングポリマーはすべて、例えば、ＨＰＭＣ−ＰＥＧポリマーを含む。第１、第２、および第３のコーティングポリマーはすべてＨＰＭＣ−ＰＥＧポリマーを含むことができるが、各層は上記のように異なる追加的成分を有することができることは、理解されるであろう。

これに加えて、美粧的または商業的目的のために他の成分を製剤に加えてもよい。例えば、１以上の成分の味を隠すために、香味剤を加えてもよい。香味剤は、トップコートに加えることができると好都合である。

本発明の一態様（ＩＡ）において、錠剤、ペレットまたは顆粒のコア上にコーティングされているロスバスタチンカルシウム含有層を含む医薬製剤であって、前記ロスバスタチンカルシウム含有層が、ロスバスタチンカルシウムおよびＨＰＭＣ／ＰＥＧポリマーを約１：８〜２：１の比で含有し、該ロスバスタチンカルシウム含有層が、錠剤、ペレットまたは顆粒のコア上に、水中のロスバスタチンカルシウムおよびＨＰＭＣ／ＰＥＧポリマーの溶液を噴霧コーティングすることによりコーティングされている、前記医薬製剤を提供する。

本発明の他の態様（ＩＢ）において、錠剤、ペレットまたは顆粒のコア上にコーティングされているロスバスタチンカルシウム含有層を含む医薬製剤であって、前記ロスバスタチンカルシウム含有層が、ロスバスタチンカルシウムおよびＨＰＭＣ／ＰＥＧポリマーを含み、該製剤がさらに、ＨＰＭＣポリマーおよび酸化第二鉄を含む外側層でコーティングされている、前記医薬製剤を提供する。

本発明の他の態様（ＩＣ）において、ＨＰＭＣ／ＰＥＧポリマー中のロスバスタチンカルシウムを含む層で噴霧コーティングされている錠剤、ペレットまたは顆粒のコアを含む医薬製剤であって、該製剤がさらに、ＨＰＭＣポリマーおよび酸化第二鉄を含む外側層でコーティングされており、該ロスバスタチンカルシウム含有層が、水中のロスバスタチンカルシウムおよびＨＰＭＣ／ＰＥＧポリマーの溶液を噴霧コーティングすることにより、錠剤、ペレットまたは顆粒のコア上にコーティングされている、前記医薬製剤を提供する。

これらの態様（ＩＡ）、（ＩＢ）および（ＩＣ）の一観点において、錠剤、ペレットまたは顆粒のコアは、ロスバスタチンカルシウムではない活性成分を含有する。他の観点において、この活性成分はまた、以下の１以上から選択されない：ナイアシンもしくはナイアシン類似体、フィブラート、メトホルミン、ＣＥＴＰ阻害薬、および／またはアスピリン。他の観点において、この活性成分は、心臓血管疾患、血栓性疾患または糖尿病性疾患の処置に有用であるが、この段落内の観点で先に挙げた薬剤の１つではないことが好ましい。他の観点において、この活性成分は以下に挙げるものから選択される。

これらの態様（ＩＡ）、（ＩＢ）および（ＩＣ）の他の観点において、ロスバスタチンカルシウムおよびＨＰＭＣ／ＰＥＧポリマーを含む溶液はさらに、安定剤、詳細には酢酸カルシウムまたはＢＨＡ、より詳細には酢酸カルシウムを含む。

これらの態様（ＩＡ）、（ＩＢ）および（ＩＣ）の他の観点において、錠剤、顆粒またはペレットのコアは、水中のロスバスタチンカルシウムおよびＨＰＭＣ／ＰＥＧポリマーの溶液での噴霧コーティングに先立ち、ポリマー（詳細にはＨＰＭＣ／ＰＥＧポリマー）のサブコートでコーティングされている。

錠剤コアがさまざまな賦形剤および所望により活性成分（上記のような）を含有することは、理解されるであろう。存在する任意の活性成分に適合し、任意のコーティングポリマーまたは直接接触する場合はロスバスタチン含有層に適合するならば、当分野で公知の任意の従来の賦形剤（充填剤、崩壊剤または潤滑剤など）を用いることができる。

先に記載したように、このロスバスタチンの製剤方法は、ペレットまたは顆粒に施用することができる。そのようなコーティングされたペレットまたは顆粒それ自体を錠剤に製剤することができ、その後、第３のコーティング層（外側コーティングまたはトップコート）を錠剤の全体に施用することができることは、理解されるであろう。さらに製剤するために、コーティングされたペレットまたは顆粒を他の賦形剤と混合した後、圧縮して錠剤にすることができる。この方法により、例えばチュアブル錠の形成が当分野で公知のプロセスにより可能になることは、理解されるであろう。

チュアブル錠は、咀嚼されるが丸ごと飲み込まれることはないように設計される。典型的には、チュアブル錠の製剤は、糖（例えば、ショ糖）または糖アルコールまたはポリオール（マンニトールもしくはキシリトールなど）を含有するであろう。糖アルコールは、清涼感をもたらすので好ましい可能性がある。典型的には、チュアブル錠は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウムまたはこれらの組み合わせなどの潤滑剤を含有する。他の潤滑剤としては、硬化植物油およびフマル酸ステアリルナトリウムが挙げられる。着色剤、香味剤、および甘味剤を加えてもよい。典型的な甘味剤は、サッカリン（またはその塩）、アスパルテーム、アセスルファムカリウム、アスパルテーム−アセスルファムカリウムの組み合わせ、スクラロース、およびステビアである。他の考えうる甘味剤はチクロ（またはその塩）である。必要または望ましい場合、デンプン（例えば、口当たりの滑らかさを向上させるために）または流動促進剤など、他の構成成分を加えてもよい。

混合後、錠剤を圧縮する。チュアブル錠は典型的には通常の錠剤より大きいので、咀嚼する、および／または錠剤構成成分の輸送能力を増大させるのに、十分な体積がある。

本発明の製剤を組み込むために、チュアブル錠は、水の非存在下で、例えば、ロスバスタチン含有顆粒を、顆粒化終了後、または直接的な圧縮混合物として加えることにより、製剤する必要がある。

口腔内崩壊錠（ＯＤＴ）は、舌の上に置いて短時間内に（例えば３０秒で）崩壊するように設計される。錠剤の破壊または崩壊メカニズムはチュアブル錠とは異なるが、糖、着色剤、甘味剤および香味剤の使用に関する上記検討内容など、いくつかの共通点がある。唾液の発生を増加させる香味剤、例えばハッカを用いることができる。潤滑剤は、用いられるが、水の進入または吸い上げを緩慢にするので、潤滑剤の量は限定されなければならない。

典型的には、ＯＤＴは、糖アルコールもしくは他の糖アルコールとの組み合わせ、および／または、迅速な吸い上げおよび溶解を促進するために小さな粒径に微粉砕されているデンプンを含有する。それら構成成分を粉末ブレンドとして一緒に混合する。潤滑剤の量は限定され、および／または、潤滑剤をダイの壁上に噴霧する錠剤プレスを用いる。

上記のように、ロスバスタチンカルシウムはＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬であり、低比重リポタンパク（ＬＤＬ）−コレステロールの低下に対する効果がよく知られている。したがって、本発明の医薬製剤は、上昇したＬＤＬ−コレステロールに付随する状態の処置に有用である。錠剤、ペレットまたは顆粒のコアは、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬で処置される状態以外の状態に対しそれ自体が有用であることができる活性成分を含有することもできるので、本発明の製剤は、さまざまな考えうる用途を有することができる。

錠剤、ペレットまたは顆粒のコア中に存在することができる活性成分は、ナイアシンおよびナイアシン類似体、ビグアニド（例としては、メトホルミン、フェンホルミン、ブホルミンが挙げられる）、スルホニル尿素（例としては、クロルプロパミド、グリブリド、グリメピリドが挙げられる）、チアゾリジンジオン（例としては、ロシグリタゾン、ピオグリタゾンが挙げられる）、ＤＰＰ−４阻害薬、ＳＧＬＴ−２阻害薬、アルドース還元酵素阻害薬、ホスホジエステラーゼ−５阻害薬、両親媒性カルボン酸（例としては、フェノフィブラート、ゲムフィブロジルが挙げられる）、ホスホジエステラーゼ−３阻害薬（例としてはシロスタゾールが挙げられる）、コレステリルエステル転送タンパク（ＣＥＴＰ）阻害薬、血小板凝集阻害薬（例としては、チエノピリジン（例としてはクロピドグレルが挙げられる）、プラスグレル、アスピリンが挙げられる）、Ｘａ因子阻害薬、ジピリダモール、末梢カルシウムチャネル遮断薬(peripheral calcium channel blocker)、利尿薬、アンギオテンシン転換酵素阻害薬、アンギオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、直接的トロンビン阻害薬（例としてダビガトランが挙げられる）、コエンザイムＱ−１０、ビタミンＤ２（エルゴカルシフェロール）およびビタミンＤ３（コレカルシフェロール）から選択することが適切である。

他の観点において、錠剤、ペレットまたは顆粒のコア中に存在することができる活性成分は、ビグアニド（例としては、メトホルミン、フェンホルミン、ブホルミンが挙げられる）、スルホニル尿素（例としては、クロルプロパミド、グリブリド、グリメピリドが挙げられる）、チアゾリジンジオン（例としては、ロシグリタゾン、ピオグリタゾンが挙げられる）、ＤＰＰ−４阻害薬、ＳＧＬＴ−２阻害薬、アルドース還元酵素阻害薬、ホスホジエステラーゼ−５阻害薬、ホスホジエステラーゼ−３阻害薬（例としてはシロスタゾールが挙げられる）、血小板凝集阻害薬（例としては、チエノピリジン（例としてはクロピドグレルが挙げられる）、プラスグレルが挙げられる）、Ｘａ因子阻害薬、ジピリダモール、末梢カルシウムチャネル遮断薬、利尿薬、アンギオテンシン転換酵素阻害薬、アンギオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、直接的トロンビン阻害薬（例としてはダビガトランが挙げられる）、コエンザイムＱ−１０、ビタミンＤ２（エルゴカルシフェロール）、およびビタミンＤ３（コレカルシフェロール）から選択することが適切である。

他の観点において、錠剤、ペレットまたは顆粒のコア中に存在することができる活性成分は、スルホニル尿素（例としては、クロルプロパミド、グリブリド、グリメピリドが挙げられる）、チアゾリジンジオン（例としては、ロシグリタゾン、ピオグリタゾンが挙げられる）、ＤＰＰ−４阻害薬、ＳＧＬＴ−２阻害薬、アルドース還元酵素阻害薬、ホスホジエステラーゼ−５阻害薬、ホスホジエステラーゼ−３阻害薬（例としてはシロスタゾールが挙げられる）、血小板凝集阻害薬（例としては、チエノピリジン（例としてはクロピドグレルが挙げられる）、プラスグレルが挙げられる）、Ｘａ因子阻害薬、ジピリダモール、末梢カルシウムチャネル遮断薬、利尿薬、アンギオテンシン転換酵素阻害薬、アンギオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、直接的トロンビン阻害薬（例としてはダビガトランが挙げられる）、コエンザイムＱ−１０、ビタミンＤ２（エルゴカルシフェロール）、およびビタミンＤ３（コレカルシフェロール）から選択することが適切である。

他の観点において、錠剤、ペレットまたは顆粒のコア中に存在することができる活性成分は、スルホニル尿素（例としては、クロルプロパミド、グリブリド、グリメピリドが挙げられる）、チアゾリジンジオン（例としては、ロシグリタゾン、ピオグリタゾンが挙げられる）、ＤＰＰ−４阻害薬、ＳＧＬＴ−２阻害薬、アルドース還元酵素阻害薬、ホスホジエステラーゼ−５阻害薬、ホスホジエステラーゼ−３阻害薬（例としてはシロスタゾールが挙げられる）、血小板凝集阻害薬（例としては、チエノピリジン（例としてはクロピドグレルが挙げられる）、プラスグレルが挙げられる）、Ｘａ因子阻害薬、ジピリダモール、末梢カルシウムチャネル遮断薬、利尿薬、アンギオテンシン転換酵素阻害薬、アンギオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、直接的トロンビン阻害薬（例としてはダビガトランが挙げられる）、コエンザイムＱ−１０、ビタミンＤ２（エルゴカルシフェロール）、およびビタミンＤ３（コレカルシフェロール）から選択することが適切である。

他の観点において、錠剤、ペレットまたは顆粒のコア中に存在することができる活性成分は、ＧＰＲ４０作動薬（例としては、ＴＡＫ８７５およびＡＭＧ８３７が挙げられる）、抗肥満薬（例としては、Ｑｎｅｘａ（フェンテルミンとトピラマートの固定用量合剤(fixed dose combination)、Ｃｏｎｔｒａｖｅ(ブプロピオンとナルトレキソンの固定用量合剤)、およびＬｏｒｑｅｓｓ(ロルカセリン)）から選択することが適切である。

本発明の他の観点において、心臓血管疾患の処置方法であって、本発明の適した製剤を、そのような処置を必要とするヒトなどの温血動物に投与することを含む、前記方法を提供する。

用いられる活性成分は処置すべき疾患または状態に依存し、当業者なら上記活性成分の用途を理解するであろうことは、理解されるであろう。

本発明の他の観点において、心臓血管疾患、血栓性および／または糖尿病性疾患を処置するための該医薬製剤の使用を提供する。

本発明の他の観点において、心臓血管疾患、血栓性および／または糖尿病性疾患を処置するための薬の製造における該医薬製剤の使用を提供する。

これらの観点の一態様において、該使用は、心臓血管疾患の処置を目的とする。他の一態様において、該使用は、心臓血管疾患および血栓性疾患の処置を目的とする。他の態様において、該使用は、心臓血管疾患および糖尿病性疾患の処置を目的とする。

本発明の他の観点において、水中にロスバスタチンカルシウムおよび第１のコーティングポリマーを含む溶液を、錠剤、ペレットまたは顆粒のコア上に噴霧コーティングすることを含む、製剤の製造方法を提供する。

本発明の他の観点において、水中にロスバスタチンカルシウムおよび第１のコーティングポリマーを含む溶液を、錠剤、ペレットまたは顆粒のコア上に噴霧コーティングして、ロスバスタチンカルシウム含有層を提供することを含む、製剤の製造方法を提供する。

本発明の他の観点において、さらに、以下を含む製剤の製造方法を提供する：
ａ）錠剤、ペレットまたは顆粒のコアを、第２のコーティングポリマーのサブコーティング層でコーティングし；
ｂ）水中にロスバスタチンカルシウムおよび第１のコーティングポリマーを含む溶液を、コーティングされた錠剤、ペレットまたは顆粒のコア上に噴霧コーティングして、ロスバスタチンカルシウム含有層を提供する。

本発明の他の観点において、さらに、以下を含む製剤の製造方法を提供する：
ａ）所望により、錠剤、ペレットまたは顆粒のコアを、第２のコーティングポリマーのサブコーティング層でコーティングし；
ｂ）水中にロスバスタチンカルシウムおよび第１のコーティングポリマーを含む溶液を、（コーティングされていてもよい）錠剤、ペレットまたは顆粒のコア上に噴霧コーティングして、ロスバスタチンカルシウム含有層を提供し；そして、
ｃ）該ロスバスタチンカルシウム含有層を、第３のコーティングポリマーを含む外側コーティングでコーティングする。

本発明の上記観点の一態様において、錠剤、ペレットまたは顆粒のコアは、ロスバスタチンではない活性成分、詳細には、上記活性成分のリストから選択されるものを含む。

本発明の上記観点および態様において、第１のコーティングポリマーは、ＨＰＭＣおよびＰＥＧ、またはＰＶＡおよびＰＥＧ（より詳細にはＨＰＭＣおよびＰＥＧ）を主成分として含むと好都合である。さらに、第１のコーティングポリマーはまた、安定剤、例えば、酢酸カルシウムまたはＢＨＡ、とりわけ酢酸カルシウムを含むと好都合である。

第１のコーティングポリマー、第２のコーティングポリマー（用いられる場合）、および第３のコーティングポリマー（用いられる場合）がすべて同じであり、詳細には、すべてがＨＰＭＣおよびＰＥＧか、またはＰＶＡおよびＰＥＧを含み、より詳細には、すべてがＨＰＭＣおよびＰＥＧを含むと、好都合である。本明細書では第１のコーティングポリマー、第２のコーティングポリマー（用いられる場合）、および第３のコーティングポリマー（用いられる場合）はすべて同じであると記載しているが、各層は異なる追加的成分を含むことができることは、理解されるであろう。例えば、ロスバスタチンカルシウム含有層は、先に記載したように安定剤を含むこともでき、外側コーティングは、ロスバスタチンカルシウムの光分解からの保護がもたらされるように、添加剤（詳細には酸化第二鉄）を含むこともできる。

一観点において、サブコーティング層（用いられる場合）、ロスバスタチンカルシウム含有層、および外側コーティング層（用いられる場合）はすべて、噴霧コーティング技術により施用される。

本発明の他の観点において、以下を含む製剤の製造方法を提供する：
ａ）所望により、錠剤、ペレットまたは顆粒のコアを、ＨＰＭＣ／ＰＥＧポリマーのサブコーティング層（先に記載したような追加的成分、詳細には酢酸カルシウムまたはＢＨＡ、より詳細には酢酸カルシウムを含んでいてもよい）でコーティングし；
ｂ）水中にロスバスタチンカルシウムおよびＨＰＭＣ／ＰＥＧポリマーを含む溶液を、（コーティングされていてもよい）錠剤、ペレットまたは顆粒のコア上に噴霧コーティングして、ロスバスタチンカルシウム含有層を提供する。

本発明の他の観点において、さらに、以下を含む製剤の製造方法を提供する：
ａ）所望により、錠剤、ペレットまたは顆粒のコアを、ＨＰＭＣ／ＰＥＧポリマーのサブコーティング層（先に記載したような追加的成分、詳細には酢酸カルシウムまたはＢＨＡ、より詳細には酢酸カルシウムを含んでいてもよい）でコーティングし；
ｂ）水中にロスバスタチンカルシウムおよびＨＰＭＣ／ＰＥＧポリマーを含む溶液を、（コーティングされていてもよい）錠剤、ペレットまたは顆粒のコア上に噴霧コーティングして、ロスバスタチンカルシウム含有層を提供し；そして、
ｃ）該ロスバスタチンカルシウム含有層を、ＨＰＭＣ／ＰＥＧポリマーを含む外側コーティング（酸化第二鉄などの追加的成分を含んでいてもよい）でコーティングする。

これら上記方法の一観点において、錠剤、ペレットまたは顆粒のコアは、ロスバスタチンカルシウムではない活性成分を含む。他の観点において、この活性成分はまた、以下の１以上から選択されない：ナイアシンもしくはナイアシン類似体、フィブラート、メトホルミン、ＣＥＴＰ阻害薬および／またはアスピリン。他の観点において、この活性成分は、心臓血管疾患、血栓性疾患または糖尿病性疾患の処置に有用であるが、この段落内の観点で先に挙げた薬剤の１つではないことが好ましい。他の観点において、この活性成分は、ここで以下に挙げるものから選択される：スルホニル尿素（例としては、クロルプロパミド、グリブリド、グリメピリドが挙げられる）、チアゾリジンジオン（例としては、ロシグリタゾン、ピオグリタゾンが挙げられる）、ＤＰＰ−４阻害薬、ＳＧＬＴ−２阻害薬、アルドース還元酵素阻害薬、ホスホジエステラーゼ−５阻害薬、ホスホジエステラーゼ−３阻害薬（例としてはシロスタゾールが挙げられる）、血小板凝集阻害薬（例としては、チエノピリジン（例としてはクロピドグレルが挙げられる）、プラスグレルが挙げられる）、Ｘａ因子阻害薬、ジピリダモール、末梢カルシウムチャネル遮断薬、利尿薬、アンギオテンシン転換酵素阻害薬、アンギオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、直接的トロンビン阻害薬（例としてはダビガトランが挙げられる）、コエンザイムＱ−１０、ビタミンＤ２（エルゴカルシフェロール）、およびビタミンＤ３（コレカルシフェロール）、ＧＰＲ４０作動薬（例としては、ＴＡＫ８７５およびＡＭＧ８３７が挙げられる）、抗肥満薬（例としては、Ｑｎｅｘａ^ＴＭ（フェンテルミンとトピラマートの固定用量合剤）、Ｃｏｎｔｒａｖｅ^ＴＭ(ブプロピオンとナルトレキソンの固定用量合剤)、およびＬｏｒｑｅｓｓ^ＴＭ(ロルカセリン)）。

上記方法のすべての観点の一態様において、ロスバスタチン含有層は、ロスバスタチンカルシウムおよび第１のコーティングポリマーを約１：８〜２：１の比で含む。

本発明のさらに他の観点において、上記方法により得ることができる製品を提供する。本発明のさらに他の観点では、上記方法により得た製品を提供する。

本発明の他の観点は、水中のロスバスタチンカルシウムおよびＨＰＭＣ／ＰＥＧポリマーの安定な溶液を含む。

本発明の製剤の適性は、ＩＣＨ（日米ＥＵ医薬品規制調和国際会議）ガイドラインにより指示されているように、分解生成物の形成をモニタリングすることにより評価することができる。特定期間にわたり特定条件下での製品の分解を分析することにより、製品の考えうる保存寿命および保管条件を決定する。

本発明の他の観点は、以下を含む：
１． 錠剤、ペレットまたは顆粒のコア上に噴霧コーティングされているロスバスタチンカルシウム含有層を含む医薬製剤であって、前記ロスバスタチンカルシウム含有層が、ロスバスタチンカルシウムおよび第１のコーティングポリマーを約１：８〜２：１の比で含む、前記医薬製剤。
２． ロスバスタチンカルシウム含有層がさらに安定剤を含む、１で定義した医薬製剤。
３． 錠剤、ペレットまたは顆粒のコアが、ロスバスタチンカルシウム含有層での噴霧コーティングに先立ち、第２のコーティングポリマーのサブコーティングでコーティングされている、１または２で定義した医薬製剤。
４． 第１および第２のコーティングポリマーが同じである、３で定義した医薬製剤。
５． ロスバスタチンカルシウム含有層がさらに、第３のコーティングポリマーの外側コーティングでコーティングされている、先に定義した医薬製剤。
６． 外側コーティングがさらに着色剤および／または光乳白剤を含む、５で定義した医薬製剤。
７． 第３のコーティングポリマーが第２のコーティングポリマーと同じである、５または６で定義した医薬製剤。
８． １〜７のいずれか一つで定義した製剤の形成方法であって、前記方法が、水中にロスバスタチンカルシウムおよび第１のコーティングポリマーを含む溶液を、錠剤、ペレットまたは顆粒のコア上に噴霧コーティングすることを含む、前記方法。

以下に記載する実施例の錠剤は、有孔ドラムコーターを用いてコーティングしたが、他の医薬的に許容しうるコーティング装置を用いることもできる。

核錠はカプセルの形状をしており、以下の大体の寸法を有していた：９．８ｍｍ×１９．３ｍｍ、厚さ約８ｍｍ。

以下、“サブコート”という用語はサブコーティング層をさし、“作用物質コート”という用語はロスバスタチンカルシウム含有層をさし、“トップコート”という用語は外側コーティング層をさす。
実施例１

核錠を、Ｏｐａｄｒｙ ＹＳ−１−１０９２５Ａおよび水を含有する混合物を用いてコーティングした。噴霧は、７０ｇ／分の速度で、１８４分間にわたり、入口温度７０〜７２℃で実施した。
実施例２

核錠を、Ｏｐａｄｒｙ ＩＩ ８５Ｆ１９２５０および水を含有する混合物を用いてコーティングした。噴霧は、７０ｇ／分の速度で、１６０分間にわたり、入口温度７０〜７３℃で実施した。
実施例３

コーティングした核錠を、作用物質、Ｏｐａｄｒｙ ＹＳ−１−１０９２５Ａ、および水の混合物を用いてコーティングした。噴霧は、１５ｇ／分の速度で、３３０分間にわたり、入口温度５６．０〜６１．９℃で実施した。

作用物質コーティングの完了後、錠剤を、Ｏｐａｄｒｙ ０３Ｂ９４５２３および水からなるトップコート系でコーティングした。噴霧は、１５ｇ／分の速度で、７０分間にわたり、入口温度６０．８〜６２．５℃で実施した。
実施例４

コーティングした核錠を、作用物質、Ｏｐａｄｒｙ ＹＳ−１−１０９２５Ａ、および水の混合物を用いてコーティングした。噴霧は、１５ｇ／分の速度で、３４２分間にわたり、入口温度６９．１〜７２．７℃で実施した。

作用物質コーティングの完了後、錠剤を、Ｏｐａｄｒｙ ０３Ｂ９４５２３および水からなるトップコート系でコーティングした。噴霧は、１５ｇ／分の速度で、５０分間にわたり、入口温度５２．２〜５８．５℃で実施した。
実施例５

コーティングした核錠を、作用物質、Ｏｐａｄｒｙ ＹＳ−１−１０９２５Ａ、ＢＨＡ−エタノール溶液、および水の混合物を用いてコーティングした。噴霧は、１５ｇ／分の速度で、３４０分間にわたり、入口温度５８．４〜６１．０℃で実施した。

作用物質コーティングの完了後、錠剤を、Ｏｐａｄｒｙ ０３Ｂ９４５２３および水からなるトップコート系でコーティングした。噴霧は、１５ｇ／分の速度で、６５分間にわたり、入口温度６２．０〜６５．１℃で実施した。
実施例６

コーティングした核錠を、作用物質、Ｏｐａｄｒｙ ＹＳ−１−１０９２５Ａ、ＢＨＡ−エタノール溶液、および水の混合物を用いてコーティングした。噴霧は、１５ｇ／分の速度で、３６０分間にわたり、入口温度６６．０〜７３．６℃で実施した。

作用物質コーティングの完了後、錠剤を、Ｏｐａｄｒｙ ０３Ｂ９４５２３および水からなるトップコート系でコーティングした。噴霧は、１５ｇ／分の速度で、６８分間にわたり、入口温度５７．０〜５９．１℃で実施した。
実施例７

コーティングした核錠を、作用物質、Ｏｐａｄｒｙ ＩＩ ８５Ｆ１９２５０、および水の混合物を用いてコーティングした。噴霧は、１５ｇ／分の速度で、３０７分間にわたり、入口温度５６．５〜６６．１℃で実施した。

作用物質コーティングの完了後、錠剤を、Ｏｐａｄｒｙ ＩＩ ８５Ｆ９４３１７および水からなるトップコート系でコーティングした。噴霧は、１５ｇ／分の速度で、５４分間にわたり、入口温度５９．２〜６９．９℃で実施した。
実施例８

コーティングした核錠を、作用物質、Ｏｐａｄｒｙ ＩＩ ８５Ｆ１９２５０、および水の混合物を用いてコーティングした。噴霧は、１５ｇ／分の速度で、３３０分間にわたり、入口温度６８．０〜７６．８℃で実施した。

作用物質コーティングの完了後、錠剤を、Ｏｐａｄｒｙ ＩＩ ８５Ｆ９４３１７および水からなるトップコート系でコーティングした。噴霧は、１５ｇ／分の速度で、４８分間にわたり、入口温度６５．０〜７２．６℃で実施した。
実施例９

コーティングした核錠を、作用物質、Ｏｐａｄｒｙ ＩＩ ８５Ｆ１９２５０、ＢＨＡ−エタノール溶液、および水の混合物を用いてコーティングした。噴霧は、１５ｇ／分の速度で、２９０分間にわたり、入口温度５４．９〜６５．４℃で実施した。

作用物質コーティングの完了後、錠剤を、Ｏｐａｄｒｙ ＩＩ ８５Ｆ９４３１７および水からなるトップコート系でコーティングした。噴霧は、１５ｇ／分の速度で、５０分間にわたり、入口温度６４．５〜７０．５℃で実施した。
実施例１０

コーティングした核錠を、作用物質、Ｏｐａｄｒｙ ＩＩ ８５Ｆ１９２５０、ＢＨＡ−エタノール溶液、および水の混合物を用いてコーティングした。噴霧は、１５ｇ／分の速度で、３３０分間にわたり、入口温度６７．８〜７５．７℃で実施した。

作用物質コーティングの完了後、錠剤を、Ｏｐａｄｒｙ ＩＩ ８５Ｆ９４３１７および水からなるトップコート系でコーティングした。噴霧は、１５ｇ／分の速度で、６２分間にわたり、入口温度６６．０〜７０．３℃で実施した。
実施例１１

核錠を、Ｏｐａｄｒｙ ＹＳ−１−１０９２５Ａおよび水を含有する混合物を用いてコーティングした。噴霧は、１５ｇ／分の速度で、１１９分間にわたり、入口温度６５．９〜６８．９℃で実施した。その後、コーティングした核錠を、作用物質、Ｏｐａｄｒｙ ＹＳ−１−１０９２５Ａ、および水の混合物を用いてコーティングした。噴霧は、１５ｇ／分の速度で、１８０分間にわたり、入口温度６１．５〜６８．０℃で実施した。
実施例１２

核錠を、Ｏｐａｄｒｙ ＹＳ−１−１０９２５Ａおよび水を含有する混合物を用いてコーティングした。噴霧は、１５ｇ／分の速度で、１４０分間にわたり、入口温度５９．４〜６５．０℃で実施した。その後、コーティングした核錠を、作用物質、Ｏｐａｄｒｙ ＹＳ−１−１０９２５Ａ、および水の混合物を用いてコーティングした。噴霧は、１５ｇ／分の速度で、１７５分間にわたり、入口温度６２．０〜６８．１℃で実施した。
実施例１３

コーティングした核錠を、作用物質、Ｏｐａｄｒｙ ＹＳ−１−１０９２５Ａ、および水の混合物を用いてコーティングした。噴霧は、１５ｇ／分の速度で、３１１分間にわたり、入口温度６２．４〜７０．５℃で実施した。作用物質コーティングの完了後、錠剤を、Ｏｐａｄｒｙ ０３Ｂ９４５２３および水からなるトップコート系でコーティングした。噴霧は、１５ｇ／分の速度で、６０分間にわたり、入口温度６７．０〜７２．３℃で実施した。
実施例１４

コーティングした核錠を、作用物質、Ｏｐａｄｒｙ ＹＳ−１−１０９２５Ａ、および水の混合物を用いてコーティングした。噴霧は、１５ｇ／分の速度で、３０６分間にわたり、入口温度６３．３〜７３．１℃で実施した。作用物質コーティングの完了後、錠剤を、Ｏｐａｄｒｙ ０３Ｂ９４５２３および水からなるトップコート系でコーティングした。噴霧は、１５ｇ／分の速度で、６０分間にわたり、入口温度５４．５〜７０．８℃で実施した。
実施例１５

コーティングした核錠を、作用物質、Ｏｐａｄｒｙ ＹＳ−１−１０９２５Ａ、および水の混合物を用いてコーティングした。噴霧は、１５ｇ／分の速度で、４３５分間にわたり、入口温度６６．０〜７１．７℃で実施した。作用物質コーティングの完了後、錠剤を、Ｏｐａｄｒｙ ０３Ｂ９４５２３および水からなるトップコート系でコーティングした。噴霧は、１５ｇ／分の速度で、９０分間にわたり、入口温度６４．５〜６８．８℃で実施した。
実施例１６

コーティングした核錠を、作用物質、Ｏｐａｄｒｙ ＹＳ−１−１０９２５Ａ、および水の混合物を用いてコーティングした。噴霧は、１５ｇ／分の速度で、４３５分間にわたり、入口温度６６．０〜７４．４℃で実施した。作用物質コーティングの完了後、錠剤を、Ｏｐａｄｒｙ ０３Ｂ９４５２３および水からなるトップコート系でコーティングした。噴霧は、１５ｇ／分の速度で、８５分間にわたり、入口温度６６．５〜６９．７℃で実施した。
実施例１７

コーティングした核錠を、作用物質、Ｏｐａｄｒｙ ＹＳ−１−１０９２５Ａ、および水の混合物を用いてコーティングした。噴霧は、１５ｇ／分の速度で、４３８分間にわたり、入口温度６６．７〜７１．７℃で実施した。作用物質コーティングの完了後、錠剤を、Ｏｐａｄｒｙ ０３Ｂ９４５２３および水からなるトップコート系でコーティングした。噴霧は、１５ｇ／分の速度で、９５分間にわたり、入口温度６６．０〜７０．０℃で実施した。
実施例１８

コーティングした核錠を、作用物質、酢酸カルシウム、Ｏｐａｄｒｙ ＹＳ−１−１０９２５Ａ、および水の混合物を用いてコーティングした。噴霧は、１５ｇ／分の速度で、３９０分間にわたり、入口温度６６．４〜６８．０℃で実施した。作用物質コーティングの完了後、錠剤を、Ｏｐａｄｒｙ ０３Ｂ９４５２３および水からなるトップコート系でコーティングした。噴霧は、１５ｇ／分の速度で、７０分間にわたり、入口温度６７．５〜７３．７℃で実施した。
実施例１９

コーティングした核錠を、作用物質、水酸化ナトリウム溶液、Ｏｐａｄｒｙ ＹＳ−１−１０９２５Ａ、および水の混合物を用いてコーティングした。噴霧は、１５ｇ／分の速度で、３９０分間にわたり、入口温度６７．０〜６８．５℃で実施した。作用物質コーティングの完了後、錠剤を、Ｏｐａｄｒｙ ０３Ｂ９４５２３および水からなるトップコート系でコーティングした。噴霧は、１５ｇ／分の速度で、７０分間にわたり、入口温度６９．０〜７５．０℃で実施した。

ラクトンの形成（％ｗ／ｗ）
本発明の製剤の安定性を、以下の安定性の情報により例示する。

Claims (16)

1. ロスバスタチンカルシウム含有層を含む医薬製剤の形成方法であって、前記方法が、錠剤、ペレットまたは顆粒のコア上に、水中にロスバスタチンカルシウム、安定剤および第１のコーティングポリマーを含む溶液を噴霧コーティングすることを含み、安定化剤がカルシウムまたはマグネシウムで全てのプロトンが置換されている医薬として許容な有機酸の塩から選択される、前記方法。
2. 安定化剤が、酢酸カルシウム、乳酸カルシウム、コハク酸カルシウム、およびフマル酸カルシウムから選択される、請求項１に記載の方法。
3. 安定化剤が、酢酸カルシウムである、請求項１または２に記載の方法。
4. 以下を含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法：
   ａ）錠剤、ペレットまたは顆粒のコアを、第２のコーティングポリマーのサブコーティング層でコーティングし；そして
   ｂ）水中にロスバスタチンカルシウム、安定剤および第１のコーティングポリマーを含む溶液を、コーティングされた錠剤、ペレットまたは顆粒のコア上に噴霧コーティングして、ロスバスタチンカルシウム含有層を提供する。
5. 以下を含む、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法：
   ａ）所望により、錠剤、ペレットまたは顆粒のコアを、第２のコーティングポリマーのサブコーティング層でコーティングし；
   ｂ）水中にロスバスタチンカルシウム、安定剤および第１のコーティングポリマーを含む溶液を、（コーティングされていてもよい）錠剤、ペレットまたは顆粒のコア上に噴霧コーティングして、ロスバスタチンカルシウム含有層を提供し；そして、
   ｃ）該ロスバスタチンカルシウム含有層を、第３のコーティングポリマーを含む外側コーティングでコーティングする。
6. 錠剤、ペレットまたは顆粒のコアが、ロスバスタチンカルシウムではない活性成分を含む、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
7. 該コアが、ナイアシンもしくはナイアシン類似体、フィブラート、メトホルミン、ＣＥＴＰ阻害薬、および／またはアスピリンの１以上から選択されない活性成分を含有する、請求項６に記載の方法。
8. 該コアが、以下から選択される活性成分を含む、請求項６または７に記載の方法：
   スルホニル尿素、チアゾリジンジオン、ＤＰＰ−４阻害薬、ＳＧＬＴ−２阻害薬、アルドース還元酵素阻害薬、ホスホジエステラーゼ−５阻害薬、ホスホジエステラーゼ−３阻害薬、血小板凝集阻害薬、Ｘａ因子阻害薬、ジピリダモール、末梢カルシウムチャネル遮断薬、利尿薬、アンギオテンシン転換酵素阻害薬、アンギオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、直接的トロンビン阻害薬、コエンザイムＱ−１０、ビタミンＤ２（エルゴカルシフェロール）、ビタミンＤ３（コレカルシフェロール）、ＧＰＲ４０作動薬、および抗肥満薬。
9. 第１のコーティングポリマーがＨＰＭＣ／ＰＥＧポリマーである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
10. すべてのコーティングポリマーがＨＰＭＣ／ＰＥＧポリマーである、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
11. 外側コーティングが酸化第二鉄も含有する、請求項３〜１０のいずれか一項に記載の方法。
12. ロスバスタチン含有層が、ロスバスタチンカルシウムおよび第１のコーティングポリマーを約１：８〜２：１の比で含む、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
13. コアが錠剤コアである、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
14. コアがペレットまたは顆粒のコアである、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の方法。
15. コーティングされたペレットまたは顆粒のコアをさらに加工して医薬製品を形成する、請求項１４に記載の方法。
16. 水中にＨＰＭＣ／ＰＥＧポリマー、ロスバスタチンカルシウムおよび酢酸カルシウムを含有する、コーティング溶液。