CN102762209A - 包括二甲双胍和瑞舒伐他汀的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种二甲双胍和瑞舒伐他汀的口服药物组合物。具体地，包括二甲双胍、瑞舒伐他汀、缓释载体和/或赋形剂的本发明减轻了他汀类引起的副作用，且因每天一次剂量而增强了安全性、患者的便利性和依从性。此外，通过受控释放对药物的早期有效血液浓度的调节并使体内的药物浓度保持在稳定水平有利于用作预防和治疗高脂血症的药物组合物。

Description

包括二甲双胍和瑞舒伐他汀的药物组合物
技术领域
本发明涉及一种二甲双胍和瑞舒伐他汀(rosuvastatin)的口服药物组合物。具体地，包括二甲双胍、瑞舒伐他汀、缓释载体和/或赋形剂的本发明降低了他汀类引起的副作用，且因每天一次剂量而增强了安全性、患者的便利性和依从性。此外，通过受控释放对药物早期有效血液浓度的调节并对体内药物浓度处于稳定水平的保持有利地用作预防和治疗高脂血症的药物组合物。
背景技术
1、USP 6,858,618
2、Am J.Cardiol，102，pp.1654-1662，2008
3、Life Science，82，pp.969-975，2008
4、J.Clin.Ivest.，117，pp.3940-3951，2007
5、Proc.Nat..Acad.Sci.，103(44)，pp.16260-16265，2006
发明内容
技术问题
高脂血症伴随着血浆中脂类组分如胆固醇和甘油三酯等的异常激增所引起的一系列疾病。高脂血症或血浆中脂类的增加涉及心血管疾病和动脉硬化的发生频率。具体地，高胆固醇血症是发生和促进动脉粥样硬化中的主要风险因素，且高甘油三酯血症引起胰腺炎。
通常，使用他汀类降血脂药物作为第一类药物以预防和治疗由冠状动脉硬化引起的心脏病如心绞痛和心肌梗塞。例如，瑞舒伐他汀作为调节胆固醇合成途径的3-羟基-3-甲基戊二酰-辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂(USP)，具有降低由于主要原发性高胆固醇血症和混合性血脂异常而增加的胆固醇、低密度脂蛋白(LDL)-胆固醇和甘油三酯水平的作用，同时具有增加高密度脂蛋白(HDL)-胆固醇水平的作用。
瑞舒伐他汀在降低LDL-胆固醇和甘油三酯的水平、增加HDL上超过了现有的其他他汀类。然而，瑞舒伐他汀影响了肌肉毒性(myotoxicity)，随之在胆固醇合成的限速步骤期间引起CoQ10、多萜醇和异戊二烯化合物的前体下降以及低胆固醇水平，这样阻止了甲羟戊酸的合成，并最后引起严重的副反应如肌肉疼痛、肌肉细胞损伤和横纹肌溶解症(Am J.Cardiol，102，PP.1654-1662，2008；Life science，82，pp.969-975，2008)。
然而，最近的研究已经表明包括瑞舒伐他汀的他汀类的公知症状横纹肌溶解症涉及连接酶atrogin-1α。具体地，通过具有UPP(泛素蛋白酶体途径)活性的细胞机制分解肌肉蛋白。作为泛素-蛋白连接酶E3的atrogin-1(MAFbx：肌肉萎缩F-盒)和另一连接酶MURF1(肌肉环状指蛋白1)是形成UPP并诱导肌肉萎缩的因素。其中，证明atrogin-1在肌肉萎缩的早期被诱导、并在肌肉质量减少之前增加。例如，缺失atrogin-1的小鼠对于肌肉萎缩有抗性，这表明atrogin-1破坏了肌肉的关键蛋白(J.Clin.Ivest.，117，pp.3940-3951，2007)。
已知Atrogin-1与PGC-1α紧密相关，PGC-1α已知是一种参与与肌肉和其他组织的动态平衡、温度调节和糖代谢相关的生理反应中的转录共激活因子(J.Clin.Ivest.，117，pp.3940-3951，2007；Proc.Nat.Acad.Sci.，103(44)，PP.16260-16265.2006)。
PGC-1α降低由他汀类引起的骨骼肌损伤的结果意味着线粒体的数量和功能对整个肌肉起着重要作用。为了解释PGC-1α的活化状态，活化的AMPK酶使用细胞中的微粒体将葡萄糖转运蛋白转运至肌肉细胞膜，从而引起GLUT-4(葡萄糖转运蛋白-4)的升高。最终，P38MAPK经过磷酸盐途径、并最终使PGC-1活化。
活化的PGC-1α通过IGF-1(胰岛素样生长因子-1)/PI3K/AKT信号系统变成Fox0-脱磷酸化，从而抑制核定位和atrogin-1的转录。换而言之，预期PGC-1α的过表达降低atrogin-1的表达，从而防止肌肉损伤。C2C12肌管的情况表明PGC-1的表达降低至atrogin-1α的表达(J.Clin.Ivest.，117，pp.3940-3951，2007)。
为了活化与PGC-1α活化紧密相关的AMPK，存在一称为二甲双胍的药物。二甲双胍化学上分类为双胍，且二甲双胍按最大量每天的平均剂量为2,500mg，正确的剂量为500mg或750mg的片剂、随餐服用每日2次或3次。当二甲双胍用于糖尿病患者作为非胰岛素依赖的糖尿病疗法时，通过抑制葡萄糖的产生来调节患者的血糖。
但迄今为止，还没有涉及本发明的药物组合物的报告，该包括二甲双胍和瑞舒伐他汀的、降低了由他汀类引起的副作用、且因每天一次剂量而增强了安全性、患者的便利性和依从性的口服药物组合物调节药物早期的有效血液浓度，并用作受控释放的组合物，从而使体内的药物浓度保持在稳定水平，这样稳定的有效性对于预防和治疗高脂血症是有用的。
当本发明的发明人在对该药物组合物进行研究时，他们证实该包括二甲双胍和瑞舒伐他汀的药物组合物降低了他汀类引起的副作用，且因每天一次剂量而增强了安全性、患者的便利性和依从性，调节药物的早期有效血液浓度，并用作受控释放的组合物，从而使体内的药物浓度保持在稳定水平(具有稳定的效果)。他们最终完成了用于预防和治疗高脂血症的药物组合物。
技术方案
为了达到上述目的，本发明提供了一种包括二甲双胍(治疗有效量的二甲双胍或其药学上可接受的盐)和瑞舒伐他汀(治疗有效量的瑞舒伐他汀或其药学上可接受的盐)的药物组合物，该药物组合物具有阻止瑞舒伐他汀的副作用、预防并治疗高脂血症的效果。
在一实施方式中，本发明提供了一种包括(a)治疗有效量的二甲双胍或其药学上可接受的盐、(b)缓释的载体、及(c)治疗有效量的瑞舒伐他汀或其药学上可接受的盐的药物组合物。
在另一实施方式中，本发明提供了一种包括(a)治疗有效量的二甲双胍或其药学上可接受的盐、(b)缓释的载体、(c)治疗有效量的瑞舒伐他汀或其药学上可接受的盐、及(d)赋形剂的药物组合物。
本文定义的术语“二甲双胍的药学上可接受的盐”包括但不限于药学上可接受的二甲双胍的每种盐，优选为盐酸二甲双胍、二甲双胍乙酰水杨酸、二甲双胍富马酸盐、二甲双胍琥珀酸盐、二甲双胍马来酸盐、二甲双胍丙二酸盐等，更优选为盐酸二甲双胍。
本文定义的术语“瑞舒伐他汀的药学上可接受的盐”包括但不限于药学上可接受的瑞舒伐他汀的每种盐，优选为瑞舒伐他汀钙、瑞舒伐他汀盐酸盐、瑞舒伐他汀乙酰水杨酸盐、瑞舒伐他汀富马酸盐、瑞舒伐他汀琥珀酸盐、瑞舒伐他汀马来酸盐、瑞舒伐他汀丙二酸盐等，更优选为瑞舒伐他汀钙。
本文定义的术语“副作用”包括但不限于他汀类引起的那些副作用，优选为肌肉疼痛、肌肉细胞损伤、横纹肌溶解症等，更优选为横纹肌溶解症。
本文定义的术语“缓释载体”包括但不限于那些减轻因血液浓度中的激增所引起的副作用并保持其缓释正确时间的那些载体。一种或多种载体选自以下物质中：羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、乙基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟乙基乙基纤维素、羟丙基乙基纤维素、烷基羟丙基甲基纤维素、聚环氧乙烷、聚乙酸乙烯酯、聚乙烯醇、聚维酮及其衍生物、玉米淀粉、马铃薯淀粉、预糊化淀粉及其衍生物、羟乙基淀粉、糊精及其衍生物、葡聚糖、麦芽糖糊精、聚糊精、藻酸或其衍生物、瓜尔胶、刺槐豆胶、黄原胶、环糊精、阿拉伯胶、洁冷胶、刺梧桐树胶、酪蛋白、他拉胶(tara gum)、罗望子胶、黄蓍胶、印度树胶、明胶、胶原、鱼精蛋白、玉米醇溶蛋白、卡波姆(carbomer)、聚丙烯酰胺、聚乙烯醇缩醛二乙基氨基醋酸盐、葡甘露聚糖、葡糖胺、阿拉伯半乳聚糖、红藻胶(furcelleran)、支链淀粉(pullulan)、聚氨酯、壳聚糖、甲壳素、琼脂、果胶、卡拉胶，优选为聚环氧乙烷、聚乙酸乙烯酯、聚乙烯醇、聚维酮、甲基纤维素、乙基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素，更优选为羟丙基甲基纤维素，尤其更优选为其浓度占片剂或产品的约1％～80％的羟丙基甲基纤维素。
作为药物涂层、简单药物组合物或额外基质层的本文定义的术语“赋形剂”包括但不限于一种或多种包覆材料、简单药物组合物材料或额外的基质材料，具体地，一种或多种赋形剂选自以下物质中：微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、乙基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟乙基乙基纤维素、羟丙基乙基纤维素、烷基羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、醋酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素、醋酸纤维素、邻苯二甲酸醋酸纤维素、聚环氧乙烷、聚乙酸乙烯酯、聚乙烯醇、聚维酮及其衍生物、玉米淀粉、马铃薯淀粉和预糊化淀粉及其衍生物、羟乙基淀粉、糊精及其衍生物、葡聚糖、麦芽糖糊精、聚糊精、瓜尔胶、刺槐豆胶、黄原胶、环糊精、阿拉伯胶、洁冷胶、刺梧桐树胶、酪蛋白、他拉胶、罗望子胶、黄蓍胶、印度树胶、明胶、胶原、鱼精蛋白、卡波姆、聚丙烯酰胺、巴西棕榈蜡、蜂蜡、蔗糖、液态蔗糖、乳糖、聚乙酸乙烯酯、二乙基氨基乙酸酯、以及聚氨酯、壳聚糖(chitosan)、甲壳素(chitin)、琼脂、果胶、卡拉胶或虫胶，优选为聚乙酸乙烯酯、醋酸纤维素、聚维酮、羟丙基甲基纤维素或聚乙烯醇，更优选为羟丙基甲基纤维素或聚乙烯醇，进一步优选为其浓度在片剂中占0.01％～50％的羟丙基甲基纤维素或聚乙烯醇。
对制造方法的实例描述如下：
步骤(1)为在混合二甲双胍、缓释载体和/或赋形剂后产生干的颗粒；
步骤(2)为使用步骤(1)的混合颗粒、赋形剂和/或活性成分(瑞舒伐他汀或瑞舒伐他汀干颗粒)制备片剂；
步骤(3)为使用包衣衣料(coating agent)和/或活性成分(瑞舒伐他汀或瑞舒伐他汀干颗粒)包覆步骤(2)的片剂；
步骤(4)为使用成膜赋形剂额外包覆步骤(3)的片剂。
通过上述方法，可制备本发明的“包括二甲双胍和瑞舒伐他汀的药物组合物”。
本发明涉及一种活性成分为二甲双胍和瑞舒伐他汀的口服药物组合物，该药物组合物减轻了他汀类引起的副作用，且因每天一次剂量而增强了安全性、患者的便利性和依从性。此外，该药物组合物调节药物的早期有效血液浓度，且用作受控释放的组合物，将体内的药物浓度保持在稳定水平，具有稳定的作用。
下面对产品的成分和本发明的原理进行更详细地说明和特征描述。
本发明的产品具体包括作为药物活性成分的二甲双胍(双胍的一种)和瑞舒伐他汀(3-羟基-3-甲基-戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂)，该产品每天给药一次。
在药物组合物的那些主要成分中，瑞舒伐他汀的有效剂量范围为约1mg～100mg、优选地为约3mg～50mg、更优选地为约5mg～30mg。二甲双胍的有效剂量范围为约100mg～2500mg、优选地为约150mg～1500mg、更优选地为约200mg～1100mg。尤其更优选地是，以瑞舒伐他汀/二甲双胍的有效剂量计，每天给予一次下列剂量：5mg/250mg、5mg/500mg、5mg/1000mg、10mg/250mg、10mg/500mg、10mg/1000mg、20mg/250mg、20mg/500mg、20mg/1000mg。
在优选实施方式中，特征在于(a)二甲双胍(治疗有效量的二甲双胍或其药学上可接受的盐)、(b)缓释载体和(c)瑞舒伐他汀(治疗有效量的瑞舒伐他汀或其药学上可接受的盐)的混合物的混合比率为1∶0.01～5∶0.001～0.5、优选为1∶0.05～2∶0.005～0.025；(a)二甲双胍(治疗有效量的二甲双胍或其药学上可接受的盐)、(b)缓释载体和(c)瑞舒伐他汀(治疗有效量的瑞舒伐他汀或其药学上可接受的盐)和(d)赋形剂的混合比率为1∶0.01～5∶0.001～0.5∶0.01～5、优选为1∶0.05～2∶0.005～0.025∶0.005～0.025。
本发明的药物组合物的特征在于二甲双胍显示出缓释模式，其中二甲双胍在水或生理pH溶出介质中恒定地洗脱达大约2～24小时、优选大约4～20小时、更优选大约6～16个小时或更久；瑞舒伐他汀显示出速释模式或缓释模式。当瑞舒伐他汀显示出速释模式时，它的50～100％、或者优选70～90％在水或生理pH溶出介质中洗脱达大约10～60分钟、优选大约20～50分钟、更优选大约25～40分钟。当瑞舒伐他汀显示出缓释模式时，它恒定地释放达大约1～24小时、优选大约4～20小时、且更优选大约6～16小时或更久。
包括作为活性成分的二甲双胍和瑞舒伐他汀的本发明的药物组合物当通过同时使用活性成分、缓释载体和赋形剂给药时，具有抑制副作用、控制其给药时的释放并使药物的洗脱率保持在稳定水平的作用。
作为一部分包括在本发明组合物中的载体、赋形剂和稀释剂可选自以下物质中：乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、木糖醇、赤藓醇、麦芽糖醇、淀粉、阿拉伯胶、藻酸盐、明胶、磷酸钙、硅酸钙、纤维素、甲基纤维素、微晶纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮、水、羟基苯甲酸甲酯、羟基苯甲酸丙酯、滑石、硬脂酸镁和矿物油。当进行配制时，使用推进剂(propellant)、填充剂、粘合剂、润湿剂(humectant)、崩解剂、稀释剂诸如表面活性剂、或赋形剂制备本发明的组合物。
本发明的药物组合物的优选剂量依赖于患者的情况和体重、疾病状态、药物类型、给药途径和周期，但本领域的普通技术人员可适当选择本发明药物组合物的剂量。
下面对包括二甲双胍和瑞舒伐他汀的本发明药物组合物的成分和原理进行更详细地说明。
本药物组合物的制造方法的实例包括以下步骤：
第一步骤(a)为：在用适当比率混合(1)二甲双胍和(2)一种或多种缓释载体后制造干颗粒，其中缓释载体选自由药学上可接受的载体诸如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、乙基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素等所组成的组；
第二步骤(b)为：将赋形剂和/或活性成分(瑞舒伐他汀或瑞舒伐他汀干颗粒)加入由第一步骤(a)产生的颗粒中，并用压片机制造片剂；
第三步骤(c)为：使用包衣衣料和/或活性成分(瑞舒伐他汀或瑞舒伐他汀干颗粒)包覆由第二步骤(b)产生的片剂。
最终步骤(d)提供了包括在第三步骤(c)中被包覆的片剂的最终膜包覆工艺的本发明药物组合物的制造方法。
根据经典工艺可进行制造本发明药物组合物中涉及的每一步骤。
可在制造颗粒的过程(步骤(a))、制造片剂的过程和(步骤(b))、混合过程(步骤(d))中加入药学上可接受的赋形剂。此外，可将在片剂表面上形成膜层(步骤(d))加入到步骤(a)中产生的颗粒、步骤(b)中形成的片剂和/或步骤(c)中的包覆片剂中。
而且，本发明提供了药物组合物的制造方法，该方法包括添加(a)使用上述工艺制造的干颗粒、(b)上述缓释载体、(c)瑞舒伐他汀(治疗有效量的瑞舒伐他汀或其药学上可接受的盐)和(d)药学上可接受的赋形剂的额外步骤。
在制药工业中已知的、可添加到本组合物中的额外赋形剂如下：粘合剂、润滑剂、崩解剂、着色剂、防腐剂、甜味剂、香料、稳定剂、润湿剂、缓冲液、抗微病毒剂、填充剂、抗氧化剂或稀释剂。
可用于本发明的一种或多种粘合剂额外选自以下常见的粘合剂中：优选水、有机溶剂、聚乙烯基吡咯烷酮、羟丙基纤维素、微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素、糊精、明胶、甲基纤维素、羟基纤维素、羟甲基纤维素、聚乙烯醇、预凝淀粉或阿拉伯胶。
崩解剂可选自以下常见的崩解剂中：优选羧甲淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、低取代的羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮、淀粉、羧甲基纤维素钙、及其混合物。
润滑剂可选自以下常见的润滑剂中：优选硬脂酸镁、滑石、硬脂酸、轻质无水硅酸、及其混合物。
润湿剂可选自以下常见的润湿剂中：优选聚乙二醇、分子量小于20,000且结构中具有醇的羟基的化合物、或其混合物。
如果有必要，可将以下着色剂中的一种或多种添加到片剂中：二氧化钛、氧化铁、碳酸镁、硫酸钙、氧化镁、氢氧化镁、铝色淀等。
本发明的一种或多种防腐剂可选自以下物质中：苯甲酸、对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯等。除此之外，还可额外添加甜味剂、香料、稳定剂和稀释剂。
使用本发明的药物组合物可制备一系列口服组合物。例如，我们可制造包括作为活性成分的二甲双胍和瑞舒伐他汀并与上述药学上可接受的赋形剂结合的直接压制的片剂、压制的包覆片剂、双层片剂和三层片剂。
有益效果
如上所述，包括二甲双胍、瑞舒伐他汀、缓释载体和/或赋形剂的本发明的口服药物组合物减轻了他汀类引起的副作用，且因每天一次剂量而增强了安全性、患者的便利性和依从性。此外，通过受控释放对药物的早期有效血液浓度的调节以及体内处于稳定水平的药物浓度的保持可有利地用作预防和治疗高脂血症的药物组合物。
附图说明
图1示出了实施例2～4和比较实施例1(AstraZeneca公司的产品
Figure BDA00002005382400091
)中瑞舒伐他汀溶出试验的结果。
图2示出了实施例2～4和比较实施例2(Merck公司的产品“Glucophage
Figure BDA00002005382400092
”)中二甲双胍溶出试验的结果。
图3示出了依赖于瑞舒伐他汀浓度的Atrogin-1的表达水平(A)和依赖于二甲双胍浓度的PGC-1α的表达水平(B)。
图4示出了以下列方式在小鼠成肌细胞系L6中使用瑞舒伐他汀和/或二甲双胍处理时的细胞数：
A：阴性对照；
B：20μM的瑞舒伐他汀；
C：20μM的瑞舒伐他汀和1μM的二甲双胍；
D：20μM的瑞舒伐他汀和10μM的二甲双胍；
E：20μM的瑞舒伐他汀和20μM的二甲双胍；以及
F：20μM的瑞舒伐他汀和100μM的瑞舒伐他汀。
图5示出了在20μM的瑞舒伐他汀和不同浓度的二甲双胍中的细胞活性。
图6示出了在阴性对照、20μM的瑞舒伐他汀、以及20μM的瑞舒伐他汀和20μM的二甲双胍中的Atrogin-1的表达水平。
具体实施方式
下面的描述和实施例例示了选定的本发明的实施方式。根据以下内容，本领域的技术人员可提出均在本发明的精神和范围内的变化和修改。
实施例1：缓释颗粒的制备
1-1、缓释的干二甲双胍颗粒的制备
盐酸二甲双胍(Granules，印度)、羟丙基甲基纤维素2208(Metolose90SH-100000SR，Shin-Etsu Chemical)、羟丙基甲基纤维素2910(Pharmacoat 603，Shin-Etsu)、微晶纤维素(Avicel 102，FMC Biopolymer)和羧甲基纤维素钠(Blanose 7HF，Aqualon)在高速混合机(SPG-2，Dalton)中混合5分钟；然后将通过湿法制粒方法产生的混合物在干燥炉中于大约50～70℃干燥大约1小时，并用筛网no.30筛分。最后，根据下表1中的组成将混合物制造成缓释的干二甲双胍颗粒。
表1
[表1]
Figure BDA00002005382400101
1-2、干的瑞舒伐他汀颗粒的制备
瑞舒伐他汀钙(Biocon，印度)、磷酸钙(Calipharm T，Innophos)、微晶纤维素(Avicel 102，FMC Biopolymer)和乳糖(Pharmatose，DMV-Fonterra)混合5分钟，并用筛网no.40筛分；且得到的混合物与交联聚维酮(Kollidon CL，BASF)和硬脂酸镁(Junsei)混合，混合物用筛网no.30在高速混合机(SPG-2，Dalton)中筛分5分钟。最后，根据下面表2中的组成制造干的瑞舒伐他汀颗粒。
表2
[表2]
Figure BDA00002005382400111
实施例2：药物组合物(1)的制备
2-1、片剂的制备
将由实施例1-1制备的缓释的干二甲双胍颗粒与经筛网no.30筛分的硬脂酸镁(每片剂10mg，与表格1中相同的量)完全混合，然后使用压片机(Ek0，Korsch)在普通压力下将该混合物压制成片剂。然后制造每片剂包含1030mg二甲双胍的100个白色缓释片剂。
2-2、片剂的包覆
将由实施例2-1制备的缓释片剂放置在包衣盘(coating pan)(Hi-coater，Sejong Pharma Tech)中，并将填充空气保持在30～45℃。根据表3的组成，将瑞舒伐他汀和Opadry(一种具有45.52％PVA的包衣衣料，Colorcon)悬浮在四倍量的水中，然后使用气压操作的喷雾器将该悬浮液喷射到上述干片剂上，并干燥大约10分钟。Opadry(一种具有45.52％PVA的包衣衣料，Colorcon)的量占此处片剂总量的5％。此外，为确保片剂的稳定性，在如上对片剂进行包覆之前/之后可进行额外的膜包覆步骤，但这里并未进行。
表3
[表3]
Figure BDA00002005382400121
实施例3：药物组合物(2)的制备
3-1、双层片剂的制备
将由实施例1-1获得的缓释的干二甲双胍颗粒与经筛网no.30筛分的硬脂酸镁(每片剂10mg，与表格1中相同的量)完全混合，根据韩国药典描述的制造方法使用压片机(Ek0，Korsch)将该混合物和在实施例1-2中制备的干的瑞舒伐他汀颗粒压制成双层片剂。
3-2、片剂的包覆
将由上述实施例3-1获得的双层片剂放置在包衣盘(Hi-coater，SejongPharma Tech)中，其中将填充空气保持在30～45℃。并根据下面表4的组成制备包衣衣料，然后使用气压操作的喷雾器将该包衣衣料喷射到干片剂上，并在室温下干燥大约10分钟。包衣衣料的量约为片剂总量的4％。
表4
[表4]
Figure BDA00002005382400122
实施例4：药物组合物(3)的制备
4-1、简单的药物组合物的制备
将由上述实施例1-1获得的缓释的干二甲双胍颗粒与经筛网no.30筛分的硬脂酸镁(每片剂10mg，与表格1中相同的量)完全混合，并将混合物旋转60次；然后与实施例1-2获得的干瑞舒伐他汀颗粒一起再旋转60次；然后使用压片机(Ek0，Korsch)在平均压力下将混合物压制成片剂；最后制备简单的药物组合物。
4-2、片剂的包覆
将由上述实施例4-1获得的片剂放置在包衣盘(Hi-coater，Sejong PharmaTech)中，并将填充空气保持在20～45℃。并且根据上面表4的组成制备包衣衣料，然后使用气压操作的喷雾器将包衣衣料喷射到干片剂上，并在室温下干燥大约10分钟。包衣衣料的量约为片剂总量的4％。
参考实施例1：细胞培养
此处使用的小鼠成肌细胞系L6来自韩国细胞系库。使用补充有4.5g/L的D-葡萄糖、L-谷氨酰胺、0.11g/L丙酮酸钠和10％FBS(胎牛血清，Gibco；invitrogencorp.，加利福尼亚州，美国)的DMEM(Dulbecco’s改良培养基)在T-75培养瓶(BD Biosciences)中培养细胞直到细胞数达到1×106。为了使细胞分化，接种了具有2％HS(马血清，Gibco；Invitrogen Corp.，加利福尼亚州，美国)的培养基，并于5％的CO2保温箱(Forma scientific，德国)中在37℃培养细胞。每2天更换一次培养基，并于每3～4天进行一次传代培养。此外，本实验中使用的成肌细胞在使用前在6孔板(BD Biosciences)中分化至细胞达到0.3×106。在用PBS(Gibco；Invitrogen Corp.，加利福尼亚州，美国)的清洗步骤后，将细胞用于酶联免疫吸附测试(ELISA)、MTT和PCR分析。
参考实施例2：实验的准备
2-1、试剂
L6细胞(骨骼肌细胞)购买自韩国细胞系库，且PGC-1和Atrogin-1α抗体分别买自Santa Cruz Biotechnology(Santa Cruz，加利福尼亚州，美国)和Abcam(Cambridge science Park，英国)。此外，山羊抗兔IgG-H&L的多克隆二抗也购买自Abcam。
用于细胞培养的DMEM购买自Invitrogen；所有的胰蛋白酶、胎牛血清和马血清均购买自GenDEPOT；蛋白测试试剂购买自Bio-rad。
用于ELISA的封闭缓冲液、TMB溶液和终止溶液购买自GenDEPOT，且PBS购买自Invitrogen。免疫96孔板购买自Nunc(MaxiSorp U16Nunc，罗斯基勒，丹麦)，且用于MTT测试的MTT溶液购买自Sigma Aldrich(圣路易斯，密苏里州，美国)。最后，DMSO购买自Invitrogen。
2-2、用于实验的设备
微孔板荧光智能器(Microplate fluorescence Genious)(Molercular devices，奥地利)、离心机(Eppendorf)、显微镜(IS-70，Olympus)和PCR仪(聚合酶链式反应，Bio-rad)用于该试验。
参考实施例3：统计分析
使用GraphPad PRISM统计程序包(版本2.00，GraphPadsoftware Inc.，圣地亚哥，美国)进行统计和比较分析，并通过Turkey’s post-hoc检验重新确认。所有报道的数据均为平均值±标准偏差。
实验实施例1：溶出试验
1-1、片剂的溶出试验(1)
基于表5中描述的相同条件，根据韩国药典的溶出试验方法No.2(浆法)进行由实施例2～4制造的瑞舒伐他汀的溶出试验。
表5
[表5]
  列表   条件
  溶出试验仪   DT810(Jasco)
  溶出介质   水
  溶出介质的温度   37℃
  溶出介质的量   900mL
  搅拌速度   50rpm
  取样时间   0.25、0.5、1、1.5、2、3、5、6、8、10和12小时
  样品量   10mL
  过滤   0.45μm针筒过滤器(syringe filter)
测试：为了分析瑞舒伐他汀，使用HPLC(MD-2010plus，Jasco)根据表格6分析样品溶液；为了分析二甲双胍，将样品溶液稀释20倍并在232nm处分析。
此外，在与本发明的那些实施例相同的条件下进行比较实施例1(“AstraZeneca”公司的产品
Figure BDA00002005382400151
)和比较实施例2(“Merck”公司的产品
Figure BDA00002005382400152
)以比较本发明的产品及其溶出度。
表6
[表6]
  列表  条件
  探测器  紫外线吸收分光光度计(波长：242nm)
  柱  C18ODS柱
  柱温  25℃
  流动相  水∶乙腈∶磷酸＝600∶400∶1
  流动速率  1mL/min
  注射体积  100μL
  运行时间  17分钟
根据表7和图1中显示的结果，实施例2和3制备的瑞舒伐他汀的溶出速度显示出如比较实施例1中的速释模式。然而，瑞舒伐他汀的溶出速度恒定保持12小时。可以证实，它们的缓释能够抑制早期药物血浆浓度的突然增加(请参照表7和图1)。
表7
[表7]
Figure BDA00002005382400161
1-2、片剂(2)的溶出试验
为了确定实施例2～4中的二甲双胍的溶出度，以与实验实施例1-1中的相同方式进行溶出试验。
与比较实施例2相似，实施例2～4中的二甲双胍的溶出速率恒定保持12小时(请参照表8和图2)。
表8
[表8]
Figure BDA00002005382400162
实验实施例2：通过ELISA的抗体鉴定
为了确保Atrogin-1和PGC-1α在瑞舒伐他汀和二甲双胍处理组中的表达，使用每种抗体进行处理和分析。将以10μg/mL稀释在测试稀释缓冲液中的100μL血清样品分配到96孔板(Nunc，罗斯基勒，丹麦)中的每一孔中，并在4℃孵育过夜(＜12h)。用包含0.2％Tween 20的磷酸缓冲盐水(PBS-T)清洗四次后去除未结合的材料。
用包含0.2％Tween 20的PBS缓冲液清洗板4次；且将包含1％BSA(牛血清白蛋白)和PBS的200μL封闭溶液(GenDEPOT)接种到每孔中并在4℃孵育2小时。
在用PBS-T清洗四次且将一抗(Abcam)以1∶1000稀释在测试稀释缓冲液中后，一式两份以每孔100μL的体积测试每孔，并在室温孵育4小时。
用PBS-T清洗四次后，将以1∶1000稀释在测试稀释缓冲液中的100μL兔抗牛IgG-HRP加入到全部孔中，且将板在室温同时轻微摇动下孵育1小时。将在0.1M乙酸钠缓冲液(pH 6)中包含30％H2O2的100μL新制备的四甲基联苯胺(TMB)溶液加入到每个孔中。室温下15分钟后，加入50μL 2M的H28O4以步进反应。最后，使用ELISA读数器在450nm处测量吸光度。
如图3-A中所示，可以发现随着瑞舒伐他汀浓度增加，Atrogin-1的蛋白表达增加。
如图3-B中所示，使用0.1μM的二甲双胍处理与阴性对照相比没有显示出显著的差别，而使用高于1μM的二甲双胍处理引起PGC-1α蛋白水平的增加(请参照图3)。
实验实施例3：细胞形态
为了比较根据二甲双胍浓度的肌肉细胞L6的形态，将0.5×105个肌肉细胞接种到6孔板(Falcon)的每个孔中，并在5％CO2保温箱中于37℃培养24小时。分别用20μM瑞舒伐他汀和0、1、10、20和100μM二甲双胍进行处理。48小时后，使用显微镜(IS-70，Olympus)观察所有细胞。
如图4中所示，与没有处理的组相比，用20μM瑞舒伐他汀处理的L6细胞覆盖显著减少。然而，随着二甲双胍浓度的增加，L6细胞的覆盖也增加。因此，可以预期，通过增加二甲双胍，由瑞舒伐他汀引起的肌肉损伤也将减小(请参照图4)。
实验实施例4：MTT测试
进行MTT测试以确定L6肌肉细胞的活性。将1×104个细胞接种到96孔板的每个孔中，并在5％C02保温箱中于37℃培养24小时。
分别用20μM瑞舒伐他汀和0、1、10、20和100μM二甲双胍处理。处理的细胞在保温箱中培养48小时；并用1mg/1ml的MTT溶液处理每个孔并在保温箱中孵育2小时；然后用DMSO处理每个孔，并用铝箔覆盖10分钟以溶解甲臌。最后，使用ELISA读数器在570nm处测量甲臌的光密度。
如图5中所示，仅用20μM瑞舒伐他汀处理的组显示出细胞活性的显著降低。然而，随着瑞舒伐他汀和二甲双胍组合处理中二甲双胍浓度的增加，细胞的活性增加。具体地，与仅用瑞舒伐他汀处理的组相比，用20μM瑞舒伐他汀和20μM二甲双胍处理的组细胞活性增加了31.6％，用20μM瑞舒伐他汀和100μM二甲双胍处理的组细胞活性增加了39.99％。结果表明向瑞舒伐他汀中加入二甲双胍可增加细胞活性，从而抑制了瑞舒伐他汀引起的细胞损伤(请参照图5)。
实验实施例5：RT-PCR(逆转录)
为了检测肌肉细胞中依赖于二甲双胍浓度的Atrogen-1的mRNA水平，将细胞在500μL Trizol(Invitrogen)中均质化，并使用细胞刮棒收集3μg总RNA。将提取自肌肉细胞的总RNA置于5×缓冲液RT 2.0μL、dNTP Mix(每种dNTP5mM)1.0μL、核糖核酸酶(Rnase)抑制剂(10单位/μL)0.5μL、Omniscript逆转录酶2单位和无Rnase-水(DEPC)20μL的混合物；且在37℃进行逆转录60分钟、并在72℃孵育15分钟以合成cDNA。Minicycler(Bio-rad，美国)用于PCR，将合成的cDNA 3μL置于10×缓冲液2μL(Cosmo-Gentec)、dNTP Mix(每种dNTP 5mM)1μL、Taq DNA聚合酶1单位(Cosmo-Gentec)0.3μL；且每种引物(Macrogen生产)2μL，并加入水直至总体积达到20μL，然后进行扩增。
在PCR中，在96℃进行初始变性3分钟后，进行96℃30秒、55℃30秒，72℃30秒的30个循环；然后在72℃进行延伸5分钟。此外，对于β-肌动蛋白进行26个循环。
RT-PCR中使用的引物例示在下面的表9中。
表9
[表9]
Figure BDA00002005382400191
如图6中所示，与阴性对照相比，在用20μM瑞舒伐他汀处理的组中，Atrogin-1的mRNA表达增加。然而，在用20μM瑞舒伐他汀和20μM二甲双胍处理的组中显示出Atrogin-1的mRNA表达降低。因此，结果显示向瑞舒伐他汀中加入阻止Atrogin-1的mRNA表达的二甲双胍可抑制由瑞舒伐他汀引起的L6肌肉细胞的损伤(请参照图6)。
本发明的实施方式
涉及参考实施例、实施例和实验实施例的本发明旨在进一步例示本发明而并不限制其范围
工业实用性
本发明涉及一种二甲双胍和瑞舒伐他汀的口服药物组合物。具体地，包括二甲双胍、瑞舒伐他汀、缓释载体和/或赋形剂的本发明降低了他汀类引起的副作用，且因每天一次剂量而增强了安全性、患者的便利性和依从性。此外，通过受控释放对药物早期有效的血液浓度的调节及将体内的药物浓度保持在稳定水平可应用于制药工艺中以预防和治疗高脂血症。

Claims (13)

1.一种瑞舒伐他汀副作用减轻的用于预防和治疗高脂血症的药物组合物，包括(a)治疗有效量的二甲双胍或其药学上可接受的盐、及(b)治疗有效量的瑞舒伐他汀或其药学上可接受的盐。
2.一种瑞舒伐他汀副作用减轻的用于预防和治疗高脂血症的药物组合物，包括具有预防和治疗高脂血症作用的(a)治疗有效量的二甲双胍或其药学上可接受的盐、(b)缓释载体、及(c)治疗有效量的瑞舒伐他汀或其药学上可接受的盐。
3.一种瑞舒伐他汀副作用减轻的用于预防和治疗高脂血症的药物组合物，包括具有预防和治疗高脂血症作用的(a)治疗有效量的二甲双胍或其药学上可接受的盐、(b)缓释载体、(c)治疗有效量的瑞舒伐他汀或其药学上可接受的盐、及(d)赋形剂。
4.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述二甲双胍的药学上可接受的盐为选自由盐酸二甲双胍、二甲双胍乙酰水杨酸、二甲双胍富马酸盐、二甲双胍琥珀酸盐、二甲双胍马来酸盐和二甲双胍丙二酸盐组成的组中的至少一种。
5.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述瑞舒伐他汀的药学上可接受的盐为选自由瑞舒伐他汀钙、瑞舒伐他汀盐酸盐、瑞舒伐他汀乙酰水杨酸盐、瑞舒伐他汀富马酸盐、瑞舒伐他汀琥珀酸盐、瑞舒伐他汀马来酸盐和瑞舒伐他汀丙二酸盐组成的组中的至少一种。
6.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述副作用为选自由肌肉疼痛、肌肉细胞损伤和横纹肌溶解症组成的组中的至少一种。
7.根据权利要求2或3所述的药物组合物，其中所述缓释载体为选自由羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、乙基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟乙基乙基纤维素、羟丙基乙基纤维素、烷基羟丙基甲基纤维素、聚环氧乙烷、聚乙酸乙烯酯、聚乙烯醇、聚维酮及其衍生物、玉米淀粉、马铃薯淀粉、预糊化淀粉及其衍生物、羟乙基淀粉、糊精及其衍生物、葡聚糖、麦芽糖糊精、聚糊精、藻酸或其衍生物、瓜尔胶、刺槐豆胶、黄原胶、环糊精、阿拉伯胶、洁冷胶、刺梧桐树胶、酪蛋白、他拉胶、罗望子胶、黄蓍胶、印度树胶、明胶、胶原、鱼精蛋白、玉米醇溶蛋白、卡波姆、聚丙烯酰胺、聚乙烯醇缩醛二乙基氨基醋酸盐、葡甘露聚糖、葡糖胺、阿拉伯半乳聚糖、红藻胶、支链淀粉、聚氨酯、壳聚糖、甲壳素、琼脂、果胶、和卡拉胶组成的组中的至少一种。
8.根据权利要求3所述的药物组合物，其中所述赋形剂为选自由微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、乙基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟乙基乙基纤维素、羟丙基乙基纤维素、烷基羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、醋酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素、醋酸纤维素、邻苯二甲酸醋酸纤维素、聚环氧乙烷、聚乙酸乙烯酯、聚乙烯醇、聚维酮及其衍生物、玉米淀粉、马铃薯淀粉、预糊化淀粉及其衍生物、羟乙基淀粉、糊精及其衍生物、葡聚糖、麦芽糖糊精、聚糊精、瓜尔胶、刺槐豆胶、黄原胶、环糊精、阿拉伯胶、洁冷胶、刺梧桐树胶、酪蛋白、他拉胶、罗望子胶、黄蓍胶、印度树胶、明胶、胶原、鱼精蛋白、卡波姆、聚丙烯酰胺、巴西棕榈蜡、蜂蜡、蔗糖、液态蔗糖、乳糖、聚乙酸乙烯酯、二乙基氨基乙酸酯、聚氨酯、壳聚糖、甲壳素、琼脂、果胶、卡拉胶和虫胶组成的组中的至少一种。
9.根据权利要求2所述的药物组合物，其中(a)二甲双胍∶(b)缓释载体∶(c)瑞舒伐他汀的重量比为1∶0.01～5∶0.001～0.5。
10.根据权利要求3所述的药物组合物，其中(a)二甲双胍∶(b)缓释载体∶(c)瑞舒伐他汀∶(d)赋形剂的重量比为1∶0.01～5∶0.001～0.5∶0.01～5。
11.根据权利要求9或10所述的药物组合物，其中所述二甲双胍在水或生理pH溶出介质中恒定释放达约2～24小时。
12.根据权利要求9或10所述的药物组合物，其中50～100％的所述瑞舒伐他汀在约10～60分钟内在水或生理pH溶出介质中迅速释放。
13.根据权利要求9或10所述的药物组合物，其中所述瑞舒伐他汀在水或生理pH溶出介质中恒定释放达约1～24小时或更久。
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