KR20120112689A - 메트폴민 및 로수바스타틴을 포함하는 약학 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 메트폴민(metformin) 및 로수바스타틴(rosuvastatin)의 경구용 약학 조성물에 관한 것이다. 상세하게, 메트폴민, 로수바스타틴, 서방성 담체 및/또는 부형제를 포함하는 본 발명은 스타틴계로부터 기인하는 부작용을 감소시키고 안전성, 이의 1일 1회 투여로 환자의 편의성 및 복약 순응도를 향상시킨다. 게다가, 약물의 초기 유효 혈중 농도의 조절 및 방출제어에 의한 생체 내에서 일정 수준의 약물 농도의 유지가 고지혈증을 예방하고 치료하기 위한 약학 조성물로서 유리하게 이용할 수 있다.

Description

메트폴민 및 로수바스타틴을 포함하는 약학 조성물{PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING METFORMIN AND ROSUVASTATIN}
본 발명은 메트폴민(Metformin) 및 로수바스타틴(Rosuvastatin)의 경구용 약학 조성물에 관한 것이다. 상세하게, 메트폴민, 로수바스타틴, 서방성 담체 및/또는 부형제를 포함하는 본 발명은 스타틴계로부터 기인하는 부작용을 감소시키고 안전성, 이의 1일 1회 투여로 환자의 편의성 및 복약 순응도를 향상시킨다. 게다가, 약물의 초기 유효 혈중 농도의 조절 및 방출제어에 의한 생체 내에서 일정 수준의 약물 농도의 유지가 고지혈증을 예방하고 치료하기 위한 약학 조성물로서 유리하게 이용할 수 있다.
1. 미국 특허 제 6,858,618호
2. Am J. Cardiol, 102, pp.1654-1662, 2008
3. Life science, 82, pp.969-975, 2008
4. J. Clin . Ivest., 117, pp.3940-3951, 2007
5. Proc . Natl . Acad . Sci., 103(44), pp.16260-16265, 2006
고지혈증(hyperlipidemia)은 혈장 내에서 콜레스테롤(cholesterol), 트리글리세라이드(triglyceride) 등과 같은 지질 성분이 비정상적으로 증가함으로써 일어나는 여러 가지 질환을 동반한다. 고지혈증 또는 혈장내 지질의 상승은 심혈관 질환 및 동맥 경화증의 발생 빈도와 관련이 있다. 구체적으로, 고콜레스테롤증(hypercholesterolemia)은 죽상동맥경화증의 유발 및 촉진에 중요한 위험요인으로서 작용하고, 고트리글리세라이드혈증(hypertriglyceridemia)은 췌장염을 유발한다.
일반적으로, 스타틴(statin)계 지질저하제는 협심증 및 심근경색증과 같은 관상동맥경화증으로 인한 심장병의 예방과 치료에 있어 일차 선택 약으로 사용된다. 예를 들어, 로수바스타틴(Rosuvastatin)은 콜레스테롤 합성경로를 조절하는 3-히드록시-3-메틸-글루타릴-CoA(HMG-CoA) 환원효소 억제제(USP)로서, 주로 원발성 고콜레스테롤혈증(primary hypercholesterolemia) 및 혼합형 이상지질혈증(mixed dyslipidemia)에 의해 상승된 콜레스테롤, LDL-콜레스테롤 및 트리글리세라이드의 수치를 감소시키며, 동시에 고밀도지질단백(HDL)-콜레스테롤 수치를 증가시키는 효과가 있다.
로수바스타틴(Rosuvastatin)은 기존의 다른 스타틴계 약물보다 더 많이 LDL-콜레스테롤 및 트리글리세라이드의 수치를 감소시키고 고밀도지질단백질(HDL)을 증가시킨다. 그러나, 이것은 메발로네이트(mevalonate)의 합성을 저해하는, 콜레스테롤 합성의 율속 단계 동안에 콜레스테롤의 저하뿐만 아니라, 유비퀴논(CoQ10), 돌리콜(dolichols), 이소프레노이드(iosprenoids)의 전구물질감소에 따라 근육 독성에 영향을 주어 결국에 근육통, 근세포 손상 및 횡문근 융해(rhabdomyolysis)와 같은 심각한 부작용을 초래한다(Am J. Cardiol, 102, pp.1654-1662, 2008; Life science, 82, pp.969-975, 2008).
그러나, 최근 연구는 로수바스타틴을 포함한 스타틴계의 잘 알려진 증상인, 횡문근융해증이 리가아제 아트로진-1 알파(atrogin-1 alpha)와 연관됨을 밝혔다. 구체적으로, UPP(ubiquitin proteasome pathway)의 활성을 포함하는 셀룰러 메커니즘(cellular mechanism)을 통하여 근육단백질이 분해된다. E3 유비퀴틴 리가아제(ubiquitin-protein ligase E3)인 아트로진(atrogin)-1(MAFbx:Muscle atrophy F-box)과 또 다른 리가아제인 MURF1(Muscle RING Finger 1)은 근육위축을 유발하고 UPP를 형성하는 구성요소다. 이들 중에서, 아트로진-1(atrogin-1)이 근육위축의 초기과정에서 유도되어 근육량 감소에 선행하여 증가하는 것으로 드러났다. 예를 들면, 아트로진-1(atrogin-1)이 결핍된 생쥐는 근육위축에 저항성을 갖는데, 이는 아트로진-1(atrogin-1)이 근육의 핵심 단백질을 파괴한다는 것을 시사한다(J. Clin . Ivest., 117, pp.3940-3951, 2007).
아트로진-1은 PGC-1 알파(alpha)와 밀접한 관련이 있는 것으로 알려져 있고, PGC-1 알파(alpha)는 근육과 다른 조직의 에너지 항상성, 체온조절 및 당대사에 관련된 생리적인 반응들에 관여하는 전사 보조활성인자(coactivator)로 알려져 있다. (J. Clin . Ivest., 117, pp.3940-3951, 2007; Proc . Natl . Acad . Sci., 103(44), pp.16260-16265, 2006).
PGC-1 알파(alpha)가 스타틴으로 인한 골격근 손상을 감소시키는 결과는 미토콘드리아 수나 기능이 근육의 총체성에 결정적인 역할을 한다는 것을 의미한다. PGC-1 알파 활성단계를 설명하기 위해서, 활성화된 AMPK 효소가 세포안의 마이크로솜(microsome)이 있는 포도당 수송체 단백질을 근육 세포막으로 이동시켜, GLUT-4(glucose transporter-4)를 증가시킨다. 결국, P38 MAPK는 인산화 과정을 거쳐 결국 PGC-1은 활성화된다.
활성화된 PGC-1 알파는 IGF-1(insulin-like growth factor-1)/PI3K/AKT 신호체계(signal)를 통해 FoxO-탈인산화되고(FoxO-dephosphorylated), 핵 국부화(nuclear localization) 및 아트로진(atrogin)-1의 전사(transcription)를 억제한다. 즉, PGC-1 알파(alpha)의 과잉 발현은 아트로진(atrogin)-1의 발현을 감소시켜 근육 손상을 예방할 수 있음이 예상된다. C2C12 myotubes의 사례는 PGC-1 발현이 아트로진-1 알파의 발현으로 감소됨을 보여준다(J. Clin . Ivest., 117, pp.3940-3951, 2007).
PGC-1 알파 활성단계와 밀접하게 관련이 있는, AMPK를 활성화하는 약물로 메트폴민(Metformin)이 있다. 메트폴민은 화학적으로 바이구아나이드(Biguanide)계 로 분류되며 이의 평균 복용량은 하루 최대 2,500 mg이고, 정확한 복용량은 식사와 함께 하루에 500 mg 또는 750 mg 정제의 2 또는 3회이다. 인슐린 비의존형 당뇨병 치료제로 당뇨병 환자에 대하여 이 약물이 사용되는 경우에, 그들의 혈당은 포도당의 생성을 억제함으로써 조절된다.
지금까지, 스타틴계 약물로부터 기인하는 부작용을 억제하고, 안전성, 이의 1일 1회 투여로 환자의 편의성 및 복약 순응도를 향상시키고, 약물의 초기 유효 혈중 농도를 조절하고, 조절된 방출 조성물로서 기능하여 생체 내에서 일정한 수준으로 약물의 농도를 유지하고, 고지혈증을 예방하고 치료하는데 유용한 매우 안정적으로 효과적인, 메트폴민(Metformin) 및 로수바스타틴(Rosuvastatin)을 포함하는, 경구용 약학 조성물인, 본 발명의 약학 조성물과 관련된 어떠한 보고도 없었다.
본 발명의 발명자들은 약학 조성물에 관한 연구를 하던 중, 메트폴민(Metformin) 및 로수바스타틴(Rosuvastatin)을 포함하는 이 약학 조성물이 스타틴계 약물로부터 기인하는 부작용을 억제하고, 안전성, 이의 1일 1회 투여로 환자의 편의성 및 복약 순응도를 향상시키고, 약물의 초기 유효 혈중 농도를 조절하고, 방출제어 조성물로서 기능하여 생체 내에서 일정한 수준으로 약물의 농도를 유지하고, 안정한 효과를 가지는 것을 확인하였다. 본 발명자들은 고지혈증을 예방하고 치료하기 위한 약학 조성물을 마침내 완성하였다.
상기 목적을 달성하기 위해, 본 발명은 메트폴민(Metformin)(치료적 유효량의 메트폴민 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염) 및 로수바스타틴(Rosuvastatin)(치료적 유효량의 로수바스타틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염)을 포함하고 로수바스타틴의 부작용을 억제하는 효과가 있는, 고지혈증을 예방하고 치료하기 위한 약학 조성물을 제공한다.
하나의 구현예에서, 본 발명은 (a) 치료적 유효량의 메트폴민 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, (b) 서방성 담체 및 (c) 치료적 유효량의 로수바스타틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 (a) 치료적 유효량의 메트폴민 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, (b) 서방성 담체, (c) 치료적 유효량의 로수바스타틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 (d) 부형제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본원에서 정의되는 용어 "약학적으로 허용가능한 메트폴민의 염"은 약학적으로 허용가능한 모든 메트폴민의 염, 바람직하게, 메트폴민 염산염, 메트폴민 아세틸살리실산염, 메트폴민 푸마르산염, 메트폴민 석신산염, 메트폴민 말레인산염, 메트폴민 말론산염 등, 더 바람직하게, 메트폴민 염산염을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
본원에서 정의되는 용어 "약학적으로 허용가능한 로수바스타틴의 염"은 약학적으로 허용가능한 모든 로수바스타틴의 염, 바람직하게, 로수바스타틴 칼슘염, 로수바스타틴 염산염, 로수바스타틴 아세틸살리실산염, 로수바스타틴 푸마르산염, 로수바스타틴 석신산염, 로수바스타틴 말레인산염, 로수바스타틴 말론산염 등, 더 바람직하게, 로수바스타틴 칼슘염을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
본원에서 정의되는 용어 "부작용"은 스타틴계 약물로부터 기인한 부작용, 바람직하게, 근육통, 근세포 손상, 횡문근 융해증(rhabdomyolysis) 등, 더 바람직하게, 횡문근 융해증을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본원에서 정의되는 용어 "서방성 담체"는 급격한 혈중농도 상승으로 인한 부작용을 감소시키고 정확한 시간의 이의 지속되는 방출을 유지하는 담체들을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 하나 이상의 담체가 다음 중에서 선택된다; 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 소디움 카르복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시에틸메틸셀룰로오스, 히드록시에틸에틸셀룰로오스, 히드록시프로필에틸셀룰로오스, 알킬 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리비닐아세테이트, 폴리비닐알콜, 포비돈 및 이의 유도체, 옥수수전분, 감자전분, 호화전분 및 이의 유도체, 히드록시에틸 전분, 덱스트린 및 이의 유도체, 덱스트란, 말토덱스트린, 폴리덱스트로오스, 알긴산 염 또는 이의 유도체, 구아검, 로커스트빈검, 잔탄검, 시클로덱스트린, 아라비아검, 젤란검, 카라야검, 카제인, 타라검, 타마린드검, 트라가칸스검, 가티검, 젤라틴, 콜라겐, 프로타민, 제인, 카보머, 폴리아크릴아미드, 폴리비닐아세탈 디에틸아미노아세테이트, 글루코만난, 글루코사민, 아라비노갈라탄, 퍼셀레란, 플루란, 폴리우레탄, 키토산, 키틴, 아가, 펙틴, 카라기난, 바람직하게, 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리비닐아세테이트, 폴리비닐알콜, 포비돈류, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시에틸메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 더 바람직하게, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 훨씬 더 바람직하게, 정제 또는 제제에서 약 1%~80%을 차지하는 농도를 갖는 히드록시프로필메틸셀룰로오스.
본원에서 정의되는 용어 "부형제"는 약물 코팅층, 단순 약학 조성물, 또는 추가의 매트릭스 층으로서, 1종 이상의 코팅 물질, 단순 약학 조성 물질, 추가의 매트릭스 물질을 포함하지만, 이에 제한되지 않으며, 구체적으로 하나 이상의 부형제는 다음 중에서 선택된다; 미결정셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 소디움 카르복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시에틸메틸셀룰로오스, 히드록시에틸에틸셀룰로오스, 히드록시프로필에틸셀룰로오스, 알킬 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리비닐아세테이트, 폴리비닐알콜, 포비돈 및 이의 유도체, 옥수수전분, 감자전분 및 호화전분 및 이의 유도체, 히드록시에틸 전분, 덱스트린 및 이의 유도체, 덱스트란, 말토덱스트린, 폴리덱스트로오스, 구아검, 로커스트빈검, 잔탄검, 시클로덱스트린, 아라비아검, 젤란검, 카라야검, 카제인, 타라검, 타마린드검, 트라가칸스검, 가티검, 젤라틴, 콜라겐, 프로타민, 카보머, 폴리아크릴아미드, 카나우바왁스, 비왁스, 수크로오스, 액상수크로오스, 락토오스, 폴리비닐아세테이트, 디에틸아미노아세테이트, 그 외 폴리우레탄, 키토산, 키틴, 아가, 펙틴, 카라기난 또는 쉘락, 바람직하게, 폴리비닐아세테이트, 셀룰로오스 아세테이트, 포비돈류, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 또는 폴리비닐알콜, 더 바람직하게, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 또는 폴리비닐알콜, 훨씬 더 바람직하게, 정제에서 0.01%~50%를 차지하는 농도를 갖는 히드록시프로필메틸셀룰로오스 또는 폴리비닐알콜.
제조 공정의 예가 아래에 설명된다:
단계 (1)은 메트폴민, 서방성 담체 및/또는 부형제를 혼합한 후 건조 과립을 제조하는 단계이다;
단계 (2)는 단계 (1)의 혼합된 과립, 부형제 및/또는 활성성분(로수바스타틴 또는 로수바스타틴 건조과립)으로 정제를 제조하는 단계이다;
단계 (3)은 단계 (2)의 정제를 코팅제 및/또는 활성성분(로수바스타틴 또는 로수바스타틴 건조과립)으로 코팅하는 단계이다;
단계 (4)는 단계 (3)의 정제를 필름 형성 부형제 추가로 코팅하는 단계이다.
상기 공정을 통하여, 본 발명의, "메트폴민 및 로수바스타틴을 포함하는 약학 조성물"을 제조할 수 있다.
본 발명은 이의 활성성분이 메트폴민 및 로수바스타틴이고, 스타틴계로부터 기인하는 부작용을 감소시키고, 안전성, 이의 1일 1회 투여로 환자의 편의성 및 복약 순응도를 향상시키는 경구용 약학 조성물에 관한 것이다. 게다가, 본 발명은 약물의 초기 유효 혈중 농도를 조절하고, 조절된-방출 조성물로서 기능하여, 약물의 농도를 생체 내에서 일정한 수준으로 유지하여, 안정적인 효과를 갖는다.
본 발명의 제제 성분 및 원리가 이하에 더 상세히 설명되고 특징지어진다.
본 발명의 제제는, 약리학적 활성성분으로서, 바이구아나이드(Biguanide)계열의 메트폴민 및 3-하이드록시-3-메틸-글루타릴 조효소 A(HMG-CoA) 환원효소 억제제인 로수바스타틴을 함유하며, 구체적으로 제제는 1일 1회 투여된다.
약학 조성물의 주요성분 중, 로수바스타틴의 유효량은 범위가 약 1 mg 내지 100 mg, 바람직하게, 약 3 mg 내지 50 mg, 더 바람직하게, 5 mg 내지 30 mg이다. 메트폴민의 유효량은 범위가 약 100 mg 내지 2500 mg, 바람직하게, 약 150 mg 내지 1500 mg, 더 바람직하게, 약 200 mg 내지 1100 mg이다. 훨씬 더 바람직하게, 로수바스타틴/메트폴민 기준의 유효량에 대하여, 다음의 복용량이 1일 1회 투여된다; 5 mg/250 mg, 5 mg/500 mg, 5 mg/1000 mg, 10 mg/250 mg, 10 mg/500 mg, 10 mg/1000 mg, 20 mg/250 mg, 20 mg/500 mg, 20 mg/1000 mg.
바람직한 구현예에서, (a) 메트폴민(치료적 유효량의 메트폴민 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염), (b) 서방성 담체 및 (c) 로수바스타틴(치료적 유효량의 로수바스타틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염)의 혼합물의 배합비가 1: 0.01~5: 0.001~0.5, 바람직하게, 1: 0.05~2: 0.005~0.025이고; (a) 메트폴민(치료적 유효량의 메트폴민 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염), (b) 서방성 담체, (c) 로수바스타틴(치료적 유효량의 로수바스타틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염) 및 (d) 부형제의 혼합물의 배합비가 1: 0.01~5: 0.001~0.5: 0.01~5, 바람직하게, 1: 0.05~2: 0.005~0.025: 0.005~0.025임이 특징이다.
본 발명의 약학 조성물의 특징은 메트폴민이 물 또는 생리학적 pH 용출액에서 약 2 내지 24시간, 바람직하게, 약 4 내지 20시간, 더 바람직하게, 약 6 내지 16시간 이상 동안 지속적으로 용출되는 서방성 패턴을 보이고; 로수바스타틴이 속방성 패턴 또는 서방성 패턴을 보이는 것이다. 로수바스타틴이 속방성 패턴을 보이는 경우에, 이의 50 내지 100%, 또는 바람직하게, 70 내지 90%가 물 또는 생리학적 pH 용출액에서 약 10 내지 60분, 바람직하게 약 20 내지 50분, 더 바람직하게, 약 25 내지 40분 동안 방출된다. 로수바스타틴이 서방성 패턴을 보이는 경우에, 이는 약 1 내지 24시간, 바람직하게, 약 4 내지 20시간, 더 바람직하게, 약 6 내지 16시간 이상 동안 지속적으로 용출된다.
메트폴민 및 로수바스타틴을 활성 성분으로 포함하는 본 발명의 약학 조성물은 부작용을 억제하고, 이의 투여 이후의 방출을 제어하고, 활성성분, 서방성 담체 및 부형제를 동시에 사용함으로써 이것이 투여되는 경우에 약물의 용출률을 안정한 수준으로 유지하는 효과를 갖는다.
본 발명의 조성물에 일부로 포함될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광유 중에서 선택될 수 있다. 제제화할 경우에, 이것은 추진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제와 같은 희석제, 또는 부형제를 사용하여 조제된다.
본 발명의 약학 조성물의 바람직한 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물의 형태, 투여 경로 및 기간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다.
메트폴민 및 로수바스타틴을 포함하는 본 발명의 약학 조성물의 성분 및 원리가 이하에 더 상세히 설명된다.
이 약학 조성물의 제조 공정의 예는 다음의 단계를 포함한다:
제1 단계 (a)는 (1) 메트폴민 및 (2) 소디움 카르복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시에틸메틸셀룰로오스 히드록시프로필메틸셀룰로오스 등과 같은 약학적으로 허용 가능한 담체로 구성된 군 중에서 선택되는 하나 이상의 서방성 담체를 적당한 비율로 혼합한 후 건조 과립을 제조하는 단계이다.
제2 단계 (b)는 부형제 및/또는 활성성분(로수바스타틴 또는 로수바스타틴 건조과립)을 제1 단계로부터의 과립에 첨가하고 타정기(tablet press)를 이용하여 정제를 제조하는 단계이다.
제3 단계 (c)는 제2 단계로부터의 정제를, 코팅제 및/또는 활성성분(로수바스타틴 또는 로수바스타틴 건조과립)으로 코팅하는 단계이다.
마지막 단계 (d)는 제3 단계에서 코팅된 정제의 최종 필름 코팅 공정을 포함하는 본 발명의 약학 조성물의 제조방법을 제공한다.
본 발명의 약학 조성물의 제조에 수반되는 각종 공정은 통상적인 공정에 의거하여 수행할 수 있다.
과립제조공정(단계 (a)), 정제제조공정(단계 (b)) 및 혼합공정(단계 (c)) 동안에 약학적으로 허용가능한 부형제를 첨가할 수 있다. 게다가, 단계 (a)에서 얻어진 과립물, 단계 (b)에서 얻어진 정제물 및/또는 단계 (c)에서 코팅된 정제물에, 정제의 표면상에 필름층을 형성하는 단계(단계 (d))를 추가할 수 있다.
또한, 본 발명은 (a) 상기 방법을 이용하여 제조한, 건조 과립 조성물, (b) 상기 서방성 담체, (c) 로수바스타틴(치료적 유효량의 로수바스타틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염) 및 (d) 약학적으로 허용가능한 부형제를 첨가하는 추가 단계를 포함하는, 약학 조성물의 제조방법을 제공한다.
상기 조성물에 첨가될 수 있는, 약학 산업에서 알려진 추가 부형제는 다음과 같다; 결합제, 활택제, 붕해제, 착색제, 보존제, 감미제, 향미제, 안정화제, 보습제, 완충액, 항균제, 벌킹제, 항산화제 또는 희석제.
본 발명에서 사용될 수 있는 하나 이상의 결합제는 다음의 통상의 결합제 중에서 추가로 선택된다; 바람직하게 물, 유기용매, 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필셀룰로오스, 미결정셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 덱스트린, 젤라틴, 메틸셀룰로오스, 히드록시셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스, 폴리비닐알콜, 예비-젤라틴화된 전분(Pregelatinized Starch) 또는 아라비아 검.
붕해제는 다음의 통상의 붕해제 중에서 선택될 수 있다; 바람직하게 전분글리콜레이트나트륨, 크로스포비돈(Crospovidone), 크로스카르복시메틸셀룰로오스소듐염(Cross-linked sodium carboxymethyl cellulose), 저치환히드록시프로필셀룰로오스(Low Substituted Hydroxy propyl cellulose), 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 전분, 카복시메틸셀룰로오스칼슘 및 이들의 혼합물.
활택제는 다음의 통상의 활택제 중에서 선택될 수 있다; 바람직하게 스테아린산 마그네슘, 탈크, 스테아린산, 무수경질규산 및 이들의 혼합물.
보습제는 다음의 통상의 보습제 중에서 선택될 수 있다; 바람직하게 폴리에칠렌글리콜, 구조중에 알코올성 수산기를 함유하고 분자량이 20,000 이하인 화합물 또는 이들의 혼합물.
필요한 경우, 하나 이상의 다음의 착색제가 정제에 첨가될 수 있다; 이산화티탄, 산화철, 탄산마그네슘, 황산칼슘, 산화마그네슘, 수산화마그네슘, 알루미늄레이크(aluminium lake) 등.
본 발명의 하나 이상의 보존제가 다음 중에서 선택될 수 있다; 벤조인산, 메틸파라벤, 에틸파라벤 또는 프로필파라벤 등. 이외에도 감미제, 향미제, 안정화제 및 희석제가 추가로 첨가될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물을 이용하여, 다양한 경구용 조성물을 제조할 수 있다, 그 예로, 메트폴민 및 로수바스타틴을 활성성분으로 포함하고 약학적으로 허용 가능한 상기 부형제와 결합된, 직접 압축 정제, 압축 코팅 정제, 이중층 정제 및 삼중층 정제를 제조할 수 있다.
앞에서 설명한 바와 같이, 메트폴민(Metformin), 로수바스타틴(Rosuvastatin), 서방성 담체 및/또는 부형제를 포함하는 본 발명의 경구용 약학 조성물은 스타틴계 약물로부터 기인하는 부작용을 감소시키고, 안전성, 이의 1일 1회 투여로 환자의 편의성 및 복약 순응도를 향상시킨다. 게다가, 약물의 초기 유효 혈중 농도의 조절 및 방출제어로 인한 생체 내에서의 약물 농도의 일정 수준의 약물 농도의 유지가 고지혈증을 예방하고 치료하기 위한 약학 조성물로 유용하게 이용될 수 있다.
도 1은 실시예 2 내지 4 및 비교예 1("AstraZeneca"사의 "Crestor®" 제품)의 로수바스타틴의 용출시험 결과를 도시한다.
도 2는 실시예 2 내지 4 및 비교예 2("Merck"사의 "Glucophage XR®" 제품)의 메트폴민의 용출시험 결과를 도시한다.
도 3은 로수바스타틴(A)의 농도에 따른 아트로진-1의 발현 수준 및 메트폴민(B)의 농도에 따른 PGC-1 α의 발현 수준을 도시한다.
도 4는 로수바스타틴 및/또는 메트폴민이 쥐 근원세포주 L6에 다음과 같은 방식으로 처리된 경우의 세포수를 도시한다:
A: 음성 대조군;
B: 20 μM의 로수바스타틴;
C: 20 μM의 로수바스타틴 및 1 μM의 메트폴민;
D: 20 μM의 로수바스타틴 및 10 μM의 메트폴민;
E: 20 μM의 로수바스타틴 및 20 μM의 메트폴민; 및
F: 20 μM의 로수바스타틴 및 100 μM의 메트폴민.
도 5는 20 μM의 로수바스타틴, 및 다양한 농도의 메트폴민에서의 세포 생존력을 도시한다.
도 6은 음성 대조군, 20 μM의 로수바스타틴, 및 20 μM의 로수바스타틴 및 20 μM의 메트폴민에서의 아트로진-1의 발현 수준을 도시한다.
다음의 설명 및 실시예는 본 발명의 선택된 구현예를 예시한다. 이 점을 고려하여, 변화 및 변경이 당업자에게 제안될 것이며, 이 모두는 본 발명의 사상 및 범위 내에 있다.
실시예 1: 서방성 과립의 제조
1-1. 서방성 메트폴민 건조과립의 제조
메트폴민 염산염(Granules사, India), 히드록시프로필메틸셀룰로오스 2208( Metolose 90SH-100000SR, Shin-Etsu Chemical사), 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 2910(Pharmacoat 603, Shin-Etsu), 미결정셀룰로오스(Avicel 102, FMC Biopolymer사) 및 소디움 카르복실메틸셀룰로오스(Blanose 7HF, Aqualon사)를 고속혼합기( SPG-2, Dalton사)에서 5분 동안 혼합하였다; 그 다음에 습식 과립법을 이용하여 얻은 혼합물을 약 50~70℃의 건조기에서 약 1 시간 동안 건조한 후 제30호 메쉬체로 걸렀다. 마침내, 그 혼합물을 하기 표 1의 조성에 따른 서방성 메트폴민 건조과립으로 제조하였다.
목적 조성 중량(mg)
활성성분 메트폴민 염산염 500
서방성 담체 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 2208 358

부형제
 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 2910 10
미결정 셀룰로오스 102
소디움 카르복실메틸셀룰로오스 50
스테아린산마그네슘 10
합계 1030
1-2. 로수바스타틴 건조과립의 제조
로수바스타틴 칼슘염(Biocon사, India), 인산칼슘(Calipharm T, Innophos사), 미결정 셀룰로오스(Avicel 102, FMC Biopolymer사) 및 유당(Pharmatose, DMV-Fonterra사)을 5분 동안 혼합한 후, 제40호 메쉬체로 걸렀으며; 이를 제30호 메쉬체로 거른 크로스포비돈(Kollidon CL, BASF사) 및 스테아린산 마그네슘(Junsei사)과 고속혼합기(SPG-2, Dalton사)에서 5분 동안 혼합하였다. 마침내, 하기 표 2의 조성에 따른 로수바스타틴 건조과립을 제조하였다.
목적 조성 중량(mg)
활성성분 로수바스타틴칼슘 10.40
서방성 담체 인산칼슘 10.90

부형제
 미결정셀룰로오스 29.82
유당 89.50
크로스포비돈 7.50
스테아린산마그네슘 1.88
합계 150
실시예 2: 약학 조성물(1)의 제조
2-1. 정제의 제조
실시예 1-1에서 제조한 서방성 메트폴민 건조과립을, 제30호 메쉬체로 거른 스테아린산 마그네슘(1정당 10 mg, 표 1과 동일한 양)과 완전히 혼합한 후; 그 혼합물을 타정기(Ek0, Korsch)를 사용하여 통상의 압력으로 정제로 정제화하였다. 그 다음에 정제당 메트폴민 1030 mg을 포함하는 백색의 서방성 정제 100개를 제조하였다.
2-2. 정제의 코팅
실시예 2-1에서 제조한 서방성 정제를 코팅 팬(Hi-coater, 세종파마텍사)에 넣고 충진된 공기를 30 내지 45 ℃로 유지하였다. 하기 표 3의 조성에 따라, 로수바스타틴 및 오파드라이(Opadry)(45.52%의 PVA를 포함하는 코팅제, 칼라콘사)를 4배 함량의 물에 현탁시키고 제조된 현탁액을 공기압에 의해 작동되는 분무 장치를 이용하여 상기 건조된 정제에 분무한 다음, 이를 약 10 분 동안 건조하였다. 오파드라이(45.52%의 PVA를 포함하는 코팅제, 칼라콘사)의 함량은 여기서 얻어진 정제의 총 함량의 5%를 차지하였다. 추가적으로, 정제의 안정성을 확보하기 위하여, 이들이 상기와 같이 코팅되기 전/후에 추가의 필름 코팅 절차를 실시할 수 있으나, 본 실험에서 수행하지 않았다.
목적 조성 중량(mg)
활성성분 로수바스타틴칼슘 10.40
코팅제 오파드라이(45.52%의 PVA 포함) 52.02
합계 62.42
실시예 3. 약학 조성물(2)의 제조
3-1. 이중층 정제의 제조
실시예 1-1에서 얻은 서방성 메트폴민 건조과립을, 제30호 메쉬체로 거른 마그네슘 스테아레이트(1정당 10 mg, 표 1과 동일한 양)와 완전히 혼합하고; 혼합물 및 실시예 1-2에서 제조한 로수바스타틴 건조 과립물을 대한약전에 기재된 제조방법에 따라 타정기(Ek0, Korsch)로 이중층 정제로 정제화하였다.
3-2. 정제의 코팅
상기 실시예 3-1에서 얻은 이중층 정제를 코팅 팬(Hi-coater, 세종파마텍사)에 넣고 여기서 충진된 공기를 30 내지 45 ℃로 유지하였다; 하기 표 4의 조성에 따라 코팅제를 제조한 후; 이것을 공기압에 의해 작동되는 분무 장치를 이용하여 상기 건조된 정제에 분무한 다음; 이것을 약 10 분 동안 상온에서 건조하였다. 코팅제의 함량은 정제 총 함량의 약 4%이었다.
목적 조성 중량(mg)
코팅제 유당 1.80
산화철 0.18
산화티탄 1.06
글리세롤트리아세테이트 0.36
히프로멜로스 1.26
합계 150
실시예 4: 약학 조성물(3)의 제조
4-1. 단순한 약학 조성물의 제조
상기 실시예 1-1에서 얻은 서방성 메트폴민 건조과립을 제30호 메쉬체로 거른 마그네슘 스테아레이트(1정당 10 mg, 표 1과 동일한 양)와 완전히 혼합하고; 이 혼합물을 60회 회전시키고; 이것을 다시 실시예 1-2에서 얻은 로수바스타틴 건조과립물과 60회 회전시키고; 이 혼합물을 평균 압력으로 타정기(Ek0, Korsch)를 사용하여 정제로 정제화하여 최종 조성물을 제조하였다.
4-2. 정제의 코팅
상기 실시예 4-1에서 얻은 정제를 코팅 팬(Hi-coater, 세종파마텍사)에 넣고 충진된 공기를 20 내지 45 ℃로 유지하였다; 상기 표 4의 조성에 따라 코팅제를 제조한 후; 이것을 공기압에 의해 작동되는 분무 장치를 이용하여 상기 건조된 정제에 분무한 다음, 이것을 약 10 분 동안 상온에서 건조하였다. 코팅제의 함량은 상기 정제 총 함량의 약 4%이었다.
참조예 1: 세포 배양
여기에 사용된 쥐 근원세포주 L6(Rat myoblast cell line L6)을 한국세포주은행으로부터 얻었다. 세포수가 T-75 플라스크(BD Biosciences)에서 1×106에 도달할 때까지 4.5g/L의 D-글루코오스, L-글루타민, 0.11g/L의 소듐 피루빈산염 및 10% FBS(소태아혈청, Gibco; Invitrogen Corp., CA, USA)가 보충된 DMEM(Dulbecco's Modified Eagle medium)을 사용하여 세포를 배양하였다. 세포를 분화시키기 위해서, 2% HS(말 형청, Gibco; Invitrogen Corp., CA, USA)를 포함하는 배지를 혼입하였으며 세포를 37℃에서 5% CO2 인큐베이터(Forma scientific, Germany)에서 배양하였다. 배지를 매 2일마다 교체하였으며 계대배양(subculture)을 매 3 내지 4일마다 수행하였다. 게다가, 이 실험에서 사용된 근원세포를 이들이 사용되기 전에 6 웰 플레이트(BD biosciences)에서 0.3×106까지 분화시켰다. PBS(Gibco; Invitrogen Corp., CA, USA)로의 세척 단계 이후에, 세포를 ELISA, MTT 및 PCR 분석에 사용하였다.
참조예 2: 실험의 준비
2-1. 시약
L6 세포(골격근세포)를 한국세포주은행으로부터 구입하였고 PGC-1 및 아트로진-1 α 항체를 각각 Santa Cruz Biotechnology(Santa Cruz, CA, USA) 및 Abcam(Cambridge science Park, UK)으로부터 구입하였다. 추가로, 토끼 IgG-H＆L에 대한 염소 다중클론성 2차 항체를 또한 Abcam으로부터 구입하였다.
세포 배양을 위해 사용하였던, DMEM(Dulbecco's Modified Eagle Medium)은 Invitrogen으로부터 구입하였으며; 모든 트립신, 소태아혈청 및 말 혈청을 GenDEPOT로부터 구입하였으며; 단백질 분석 시약을 Bio-rad로부터 구입하였다.
ELISA에 사용되었던 블록킹 버퍼, TMB 용액 및 정지액을 GenDEPOT로부터 샀으며 PBS를 Invitrogen로부터 구입하였다. 면역 96 웰 플레이트를 Nunc(MaxiSorp U16 Nunc, Roskilde, Denmark)로부터 구입하였으며 MTT 분석을 위한 MTT 용액을 Sigma Aldrich(St. Louis, Mo, USA)로부터 샀으며 마지막으로 DMSO를 Invitrogen로부터 구입하였다.
2-2. 실험에 사용된 장치
형광 마이크로플레이트 지니어스(genious)(Molercular devices, Austria), 원심분리기(Eppendorf), 현미경(IS-70, Olympus) 및 PCR(중합효소연쇄반응, Bio-rad)을 실험을 위해서 사용하였다.
참조예 3: 통계적 분석
GraphPad PRISM 통계 패키지(Version 2.00, Graphpadsoftware Inc., San Diego, USA)를 이용하여 통계적 그리고 비교적 분석을 수행하였으며 터키의 포스트-호크 테스트(Turkey's post-hoc test)로 재차 확인하였다. 보고된 모든 데이터는 평균 ± 표준편차(S.D.)이다.
실험예 1: 용출시험
1-1. 정제(1)의 용출시험
대한약전의 용출시험법 제 2법(패들법)에 따라 하기 표 5에 기재된 것과 동일한 조건으로 실시예 2 내지 4에서 제조한 로수바스타틴의 용출시험을 수행하였다.
항목 조건
용출시험장치 DT810(Jasco사)
용출액 물
용출액의 온도 37 ℃
용출액 양 900 mL
회전속도(Paddle speed) 50 rpm
샘플 채취 시간 0.25, 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 5, 6, 8, 10, 및 12 시간
샘플 채취량 10 mL
필터 0.45 ㎛ 실린지 필터
분석: 로수바스타틴을 분석하기 위해서, HPLC(MD-2010 plus, Jasco사)를 사용하여 하기 표 6에 따라 샘플 용액을 분석하였으며; 메트폴민을 분석하기 위해서, 샘플 용액을 20배 희석하고 232 nm에서 분석하였다.
또한, 본 발명의 제제와 용출율을 비교하기 위하여 비교예 1("AstraZeneca"사의 "Crestor®" 제품) 및 비교예 2("Merck"사의 "Glucophage XR®" 제품)를 본 발명의 제제와 동일한 조건 하에서 수행하였다.
항 목 조건
검출기 자외선 흡수 분광 광도계(파장 : 242 nm)
컬럼 C18 ODS column
컬럼온도 25 ℃
이동상 물 : 아세토니트럴 : 인산 = 600 : 400 : 1
유속 1 mL/min
주입량 100 μL
분석시간 17 분
표 7 및 도 1에서 나타난 결과에 따라, 실시예 2 및 3에서 제조된 로수바스타틴의 용출속도는 비교예 1에서와 같은 속방성 패턴을 나타냈다. 그러나, 로수바스타틴의 용출속도가 12시간 동안 일정하게 유지되었다. 이들의 서방성이 초기 단계에서 약물 혈중 농도의 급격한 상승을 억제할 수 있음이 입증되었다(표 7 및 도 1을 참고하세요).
비교예 1 실시예 2 실시예3 실시예4
시간 "AstraZeneca"사의 "Crestor®" 제품 로수바스타틴 로수바스타틴 로수바스타틴
0 0 0 0 0
0.25 95.51 70.46 88.91 6.01
0.5 97.54 78.44 93.39 8.54
1 97.25 84.08 96.31 16.04
1.5 97.28 87.05 94.93 21.86
2 98.29 88.18 96.22 27.39
3 98.28 89.80 97.41 36.74
5 98.01 92.76 98.59 53.25
6 98.16 92.79 99.01 60.65
8 98.07 95.34 99.27 73.70
10 99.45 96.14 99.87 84.81
12 98.66 97.50 100.00 97.48
1-2. 제제(2)의 용출시험
실시예 2 내지 4에서의 메트폴민의 용출속도를 측정하기 위해서, 실험예 1-1과 동일한 방법으로 용출시험을 수행하였다.
실시예 2 내지 4에서의 메트폴민의 용출속도는 비교예 2와 비슷하게 12시간 동안 일정하였다(표 8 및 도 2 참고하세요).
비교예 2 실시예 2 실시예 3 실시예 4
시간 "Merck"사의 "Glucophage XR®" 제품 메트폴민 메트폴민 메트폴민
0 0 0 0 0
0.25 13.47 13.47 15.25 16.40
0.5 19.73 20.73 21.69 23.41
1 28.27 30.80 30.66 33.14
1.5 36.99 38.03 38.41 40.33
2 42.89 44.43 43.19 44.00
3 52.69 54.65 53.46 56.01
5 68.04 71.19 68.55 71.26
6 74.84 77.52 74.50 76.78
8 84.32 87.48 81.66 85.63
10 90.38 93.54 89.77 92.16
12 95.45 98.74 95.27 97.23
실험예 2: ELISA에 의한 항체의 식별
로수바스타틴 및 메트폴민에서의 아트로진-1 및 PGC-1 α의 발현을 확인하기 위해서, 각 항체를 처리하고 분석하였다. 분석 희석 버퍼(assay diluent buffer) 내에 10μg/mL로 희석된 100μL의 혈청 샘플을 96-웰 플레이트(Nunc, Roskilde, Denmark)의 각 웰 내에 분배하였고 4℃에서 밤새(〈12h) 배양하였다. 0.2% 트윈(tween) 20을 함유하는 포스페이트-버퍼 살린(PBS-T)으로 네 번 세척한 후 비결합된(non-bound) 물질을 제거하였다.
플레이트를 0.2% 트윈 20을 함유하는 PBS 버퍼로 4 번 세척하였고; 1% BSA (소혈청알부민)와 PBS를 함유하는 200㎕의 블록킹 용액(GenDEPOT)을 각 웰에 시딩(seed)하였고 2시간 동안 4℃에서 배양하였다.
PBS-T 및 분석 희석 버퍼 내에 1:1000으로 희석된 1차 항체(Abcam)로 네 번 세척한 후에; 각 웰을 웰당 100㎕의 부피로 두 번 시험하였으며 실온에서 4시간 동안 배양하였다.
PBS-T로 네 번 세척한 후에, 분석 희석 버퍼 내에 1:1000으로 희석된 100㎕의 토끼 항-소 IgG-HRP를 모든 웰에 첨가하였고 플레이트를 상온에서 가벼운 교반과 함께 1시간 동안 배양하였다. 30% H2O2를 함유하는 0.1M 소듐 아세테이트 버퍼 pH 6.0 내의, 100μL의 갓 제조한 테트라메틸 벤지딘(TMB) 용액을 각 웰에 첨가하였다. 상온에서 15분 후에, 50μL의 2M H2SO4를 첨가하여 반응을 개시하였다. 마지막으로, 흡광도는 ELISA 리더를 사용하여 450nm에서 측정하였다.
도 3-A에 나타난 바와 같이, 로수바스타틴의 농도가 증가함에 따라 아트로진-1의 단백질 발현이 증가하였음이 밝혀졌다.
도 3-B에 나타난 바와 같이, 0.1μM의 메트폴민을 처리하는 것은 음성 대조군에 비하여 큰 차이를 보이지 않았으나 1μM 이상의 메트폴민을 처리하는 것은 PGC-1 α의 단백질 수준의 증가를 일으켰다(도 3을 참고하세요).
실험예 3: 세포 형태학(morphology)
메트폴민의 농도에 대한 L6 근세포의 형태를 비교하기 위해서, 0.5×105 근세포를 6 웰 플레이트(Falcon) 내의 각 웰에 시딩하였으며 37℃에서 5% CO2 배양기에서 24시간 동안 배양하였다. 20μM의 로수바스타틴을 처리하였고 0, 1, 10, 20, 및 100μM의 메트폴민을 각각 처리하였다. 48시간 후에, 현미경(IS-70, Olympus)을 이용하여 이들 모두를 관찰하였다.
도 4에 나타난 바와 같이, 20μM의 로수바스타틴으로 처리한 L6 세포의 융합이 처리를 하지 않은 군에 비하여 상당히 감소하였다. 그러나, 메트폴민의 농도가 증가함에 따라 L6 세포의 융합이 증가하였다. 그러므로, 메트폴민을 추가함으로써 로수바스타틴에 의한 근육 손상이 감소될 것으로 예상된다(도 4를 참고하세요).
실험예 4: MTT 분석
L6 근세포의 생존력을 측정하기 위해서 MTT 분석를 수행하였다. 1×104 세포를 96 웰 플레이트 내의 각 웰에 시딩하였으며 37℃에서 5% CO2 배양기에서 24 시간 동안 배양하였다.
20μM의 로수바스타틴을 처리하였고 0, 1, 10, 20 및 100μM의 메트폴민을 각각 처리하였다. 이들을 48시간 동안 배양기에서 배양하였고; 각 웰을 1mg/1ml의 MTT 용액으로 처리하였고 2시간 동안 배양기에서 배양하였으며; 그 다음에 각 웰을 DMSO로 처리하였고 포르마잔을 용해시키기 위해서 10분 동안 호일로 덮었다. 마지막으로, 포르마잔의 광학 밀도는 ELISA 리더를 사용하여 570 nm에서 측정하였다.
도 5에 나타난 바와 같이, 20μM의 로수바스타틴으로 처리한 군은 세포의 생존력이 상당하게 감소하는 것을 보였다. 그러나, 로수바스타틴 및 메트폴민의 병합된 처리에서 메트폴민의 농도가 증가할수록, 세포의 생존력은 증가하였다. 구체적으로, 로수바스타틴만을 처리한 군에 비하여 20μM의 로수바스타틴 및 20μM의 메트폴민으로 처리한 군의 생존력은 31.6%까지 증가하였으며; 20μM의 로수바스타틴 및 100μM의 메트폴민으로 처리한 군의 생존력은 39.99%까지 증가하였다. 로수바스타틴에 대한 메트폴민의 첨가는 세포의 생존력을 증가시켜, 로수바스타틴에 의해 발생하는 세포 손상을 억제할 수 있음을 시사한다(도 5를 참고하세요).
실험예 5: RT-PCR(역전사)
메트폴민의 농도에 따른 근세포 내의 아트로진-1의 mRNA 수준을 측정하기 위해서, 세포를 500㎕의 트리졸(Trizol)(Invitrogen) 내에서 균질화하였고 세포 스크래퍼를 이용하여 3㎍의 전체 RNA를 모았다. 근세포로부터 추출된 전체 RNA를 5X 버퍼 RT 2.0㎕, dNTP 믹스(5mM 각각 dNTP) 1.0㎕, Rnase 억제제(10유닛/㎕) 0.5㎕, 옴니스크립트(Omniscript) 역전사효소 2 유닛 및 Rnase-프리 물(DEPC) 20㎕의 혼합물에 넣었으며; 역전사를 37℃에서 60분 동안 그리고 72℃에서 15분 동안 수행하여, cDNA를 합성하였다. 미니사이클러(Minicycler)(Bio-rad, USA)를 PCR을 위해서 사용하였고 합성된 cDNA 3㎕를 10x 버퍼 2㎕(Cosmo-Gentec), dNTP 믹스(5mM 각각 dNTP) 1㎕, Taq DNA 중합효소 1 유닛(Cosmo-Gentec) 0.3㎕ 내에 넣었으며; (Macrogen에 의해서 제조된) 각 프라이머 2㎕ 및 물을 전체 부피가 20㎕에 도달할 때까지 첨가하였으며; 증폭시켰다.
PCR에서, 최초 변성을 96℃에서 3분 동안 수행한 후에, 96℃에서 30초 동안, 55℃에서 30초 동안 그리고 72℃에서 30초 동안 30 사이클을 수행하였으며; 확장을 72℃에서 5분 동안 수행하였다. 게다가, 26 사이클을 β-액틴에 대하여 수행하였다.
RT-PCR에 사용된 프라이머는 하기 표 9에 예시된다.
Figure pct00001
도 6에 나타난 바와 같이, 아트로진-1의 mRNA 발현이 음성 대조군에 비하여 20μM의 로수바스타틴으로 처리한 군에서 증가하였다. 그러나, 20μM의 로수바스타틴 및 20μM의 메트폴민으로 처리한 군은 아트로진-1의 mRNA 발현의 감소를 보였다. 그러므로, 아트로진-1의 mRNA 발현을 차단했던, 메트폴민을 로수바스타틴에 첨가하는 것은 로수바스타틴에 의해 발생하는 L6 근세포 손상을 억제할 수 있음을 시사한다(도 6을 참고하세요).
본 발명의 태양
참조예, 실시예 및 실험예와 관련된 본 발명은 이의 범위를 제한하지 않고 본 발명을 추가로 예시하는 것으로 의도된다.
산업상 이용가능성
본 발명은 메트폴민(Metformin) 및 로수바스타틴(Rosuvastatin)의 경구용 약학 조성물에 관한 것이다. 상세하게, 메트폴민, 로수바스타틴, 서방성 담체 및/또는 부형제를 포함하는 본 발명은 스타틴계로부터 기인하는 부작용을 감소시키고 안전성, 이의 1일 1회 투여로 환자의 편의성 및 복약 순응도를 향상시킨다. 게다가, 약물의 초기 유효 혈중 농도의 조절 및 방출제어에 의한 생체 내에서 일정한 수준의 약물 농도의 유지가 고지혈증을 예방하고 치료하기 위한 약학 산업에 유리하게 적용될 수 있다.

Claims (13)

  1. (a) 치료적 유효량의 메트폴민(metformin) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 (b) 치료적 유효량의 로수바스타틴(rosuvastatin) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 부작용 억제효과가 있는 고지혈증 예방 및 치료용 약학 조성물.
  2. (a) 치료적 유효량의 메트폴민 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, (b) 서방성 담체 및 (c) 치료적 유효량의 로수바스타틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 고지혈증 예방 및 치료용 약학 조성물.
  3. (a) 치료적 유효량의 메트폴민 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, (b) 서방성 담체, (c) 치료적 유효량의 로수바스타틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 (d) 부형제를 포함하는, 고지혈증 예방 및 치료용 약학 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 상기 메트폴민의 약학적으로 허용가능한 염이 메트폴민 염산염, 메트폴민 아세틸살리실산염, 메트폴민 푸마르산염, 메트폴민 석신산염, 메트폴민 말레인산염 및 메트폴민 말론산염으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상인 약학 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 상기 로수바스타틴의 약학적으로 허용가능한 염이 로수바스타틴 칼슘염, 로수바스타틴 염산염, 로수바스타틴 아세틸살리실산염, 로수바스타틴 푸마르산염, 로수바스타틴 석신산염, 로수바스타틴 말레인산염 및 로수바스타틴 말론산염으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상인 약학 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 상기 부작용이 근육통, 근세포 손상 및 횡문근융해증(rhabdomyolysis)으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상인 약학 조성물.
  7. 제2항 또는 제3항에 있어서, 상기 서방성 담체가 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 소디움 카르복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시에틸메틸셀룰로오스, 히드록시에틸에틸셀룰로오스, 히드록시프로필에틸셀룰로오스, 알킬 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리비닐아세테이트, 폴리비닐알콜, 포비돈 및 이의 유도체, 옥수수전분, 감자전분, 호화전분 및 이의 유도체, 히드록시에틸 전분, 덱스트린 및 이의 유도체, 덱스트란, 말토덱스트린, 폴리덱스트로오스, 알긴산 또는 이의 유도체, 구아검, 로커스트빈검, 잔탄검, 시클로덱스트린, 아라비아검, 젤란검, 카라야검, 카제인, 타라검, 타마린드검, 트라가칸스검, 가티검, 젤라틴, 콜라겐, 프로타민, 제인, 카보머, 폴리아크릴아미드, 폴리비닐아세탈 디에틸아미노아세테이트, 글루코만난, 글루코사민, 아라비노갈라탄, 퍼셀레란, 플루란, 폴리우레탄, 키토산, 키틴, 아가, 펙틴 및 카라기난으로부터 선택되는 하나 이상인 약학 조성물.
  8. 제3항에 있어서, 상기 부형제가 미결정셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 소디움 카르복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시에틸메틸셀룰로오스, 히드록시에틸에틸셀룰로오스, 히드록시프로필에틸셀룰로오스, 알킬 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리비닐아세테이트, 폴리비닐알콜, 포비돈 및 이의 유도체, 옥수수전분, 감자전분 및 호화전분 및 이의 유도체, 히드록시에틸 전분, 덱스트린 및 이의 유도체, 덱스트란, 말토덱스트린, 폴리덱스트로오스, 구아검, 로커스트빈검, 잔탄검, 시클로덱스트린, 아라비아검, 젤란검, 카라야검, 카제인, 타라검, 타마린드검, 트라가칸스검, 가티검, 젤라틴, 콜라겐, 프로타민, 카보머, 폴리아크릴아미드, 카나우바왁스, 비왁스, 수크로오스, 액상수크로오스, 락토오스, 폴리비닐아세테이트, 디에틸아미노아세테이트, 폴리우레탄, 키토산, 키틴, 아가, 펙틴, 카라기난 및 쉘락으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상인 약학 조성물.
  9. 제2항에 있어서, 상기 (a) 메트폴민 : (b) 서방성 담체 : (c) 로수바스타틴의 중량비가 1 : 0.01~5 : 0.001~0.5인 약학 조성물.
  10. 제3항에 있어서, 상기 (a) 메트폴민 : (b) 서방성 담체 : (c) 로수바스타틴 : (d) 부형제의 중량비가 1 : 0.01~5 : 0.001~0.5: 0.01~5인 약학 조성물.
  11. 제9항 또는 제10항에 있어서, 상기 메트폴민이 물 또는 생리학적 pH 용출액에서 약 2 내지 24시간 동안 지속적으로 방출되는 약학 조성물.
  12. 제9항 또는 제10항에 있어서, 상기 로수바스타틴의 50 내지 100%가 물 또는 생리학적 pH 용출액에서 대략 10 내지 60분 이내에 즉시 방출되는 약학 조성물.
  13. 제9항 또는 제10항에 있어서, 상기 로수바스타틴이 물 또는 생리학적 pH 용출액에서 약 1 내지 24시간 이상 동안 지속적으로 방출되는 약학 조성물.
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