CN113423404B - 一种黄嘌呤衍生物药物组合物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种黄嘌呤衍生物药物组合物，具体而言，提供了一种黄嘌呤衍生物的药物组合物及其制备方法及其作为治疗药物，特别是作为治疗二肽基肽酶(DPP‑IV)抑制剂的用途。

Description

一种黄嘌呤衍生物药物组合物及其制备方法
技术领域
本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种黄嘌呤衍生物药物组合物及其制备方法及其作为治疗药物，特别是作为治疗二肽基肽酶(DPP-IV)抑制剂的用途。
背景技术
2013年版《中国2型糖尿病防治指南(征求意见稿)》中，新增的DPP-IV抑制剂成为亮点之一。DPP-IV抑制剂反映了当前糖尿病治疗的新方向，即从单纯控制糖化血红蛋白向改善β细胞功能、稳定控制血糖和避免低血糖的目标迈进。目前，任何一种单药治疗都无法遏制β细胞功能随病情进展的衰竭，针对临床不同的个体需求，选择最合理的药物联合和治疗时机尤为关键，而DPP-IV抑制剂这个靶点为基础的全新机制药物成为选择之一，成为2型糖尿病治疗的重要选择。
二肽基肽酶-IV(DPP-IV)抑制剂用于治疗2型糖尿病，对DPP-IV有很强的选择性抑制作用。通过抑制DPP-IV的活性以维持人体内源性的GLP-1(胰高血糖素样肽-1)和GIP(葡萄糖依赖性促胰岛素多肽)水平，延长GLP-1和GIP在人体的作用时间，GLP-1和GIP通过细胞内信号通道环腺苷酸增加胰岛素的合成及其从胰腺β-细胞的释放，从而达到降低血糖的效果。
发明内容
本发明提供了一种黄嘌呤衍生物药物组合物，具体而言，提供了一种黄嘌呤衍生物的药物组合物及其制备方法及其作为治疗药物，特别是作为治疗二肽基肽酶(DPP-IV)抑制剂的用途。
本发明提供了一种黄嘌呤衍生物药物组合物，该药物组合物含有0.5～600mg的式I化合物，其中式I化合物具有以下结构：
进一步地，该药物组合物含有1～400mg式I化合物。
进一步地，该药物组合物含有1～200mg式I化合物。
进一步地，该药物组合物含有1～100mg式I化合物。
进一步地，该药物组合物含有1～50mg式I化合物。
进一步地，该药物组合物含有1～25mg式I化合物。
进一步地，该药物组合物含有1～10mg式I化合物。
进一步地，该药物组合物含有1～5mg式I化合物。
进一步地，该药物组合物含有1mg式I化合物。
进一步地，该药物组合物含有2.5mg式I化合物。
进一步地，该药物组合物含有4mg式I化合物。
进一步地，该药物组合物含有5mg式I化合物。
进一步地，该药物组合物含有6mg式I化合物。
进一步地，该药物组合物含有7.5mg式I化合物。
进一步地，该药物组合物含有10mg式I化合物。
进一步地，该药物组合物含有25mg式I化合物。
进一步地，该药物组合物含有30mg式I化合物。
进一步地，该药物组合物含有50mg式I化合物。
进一步地，该药物组合物含有100mg式I化合物。
进一步地，该药物组合物含有200mg式I化合物。
进一步地，该药物组合物含有400mg式I化合物。
进一步地，该药物组合物含有600mg式I化合物。
进一步地，该药物组合物含有0.5～600mg的式I化合物和除式I化合物以外的一种或多种抗糖尿病的药物，其中式I化合物具有以下结构
进一步地，，该药物组合物含有1～100mg的式I化合物和除式I化合物以外的一种或多种抗糖尿病的药物。
进一步地，所述抗糖尿病的药物选自胰岛素敏感性增强剂、影响肝葡萄糖产生调节异常的化合物、胰岛素信号传导途径调节剂或胰岛素分泌促进剂。
进一步地，所述抗糖尿病的药物选自非磺酰脲类促胰岛素分泌剂、磺酰脲类促胰岛素分泌剂、双胍类、SGLT2抑制剂、噻唑烷二酮类、α-葡萄糖苷酶抑制剂、GPR40激动剂或羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂。
进一步地，所述抗糖尿病的药物选自瑞格列奈、那格列奈、米格列奈、格列美脲、格列派特、格列本脲、格列苯脲、醋磺己脲、氯磺丙脲、格列波脲、甲苯磺丁脲、妥拉磺脲、格列吡嗪、氨磺丁脲、格列喹酮、格列己脲、苯磺丁脲、甲磺环己脲、格列齐特、二甲双胍、达格列净、坎格列净、依帕列净、吡格列酮、罗格列酮、阿卡波糖、伏格列波糖、米格列醇、TAK875、呋格列泛、辛伐他汀、阿伐他汀钙、洛伐他丁、普伐他汀或美伐他汀或其药学上可接受的盐。
进一步地，所述抗糖尿病的药物选自瑞格列奈、格列美脲、二甲双胍、坎格列净、吡格列酮、伏格列波糖、辛伐他汀中的一种或其药学上可接受的盐。
进一步地，所述药物组合物中式I化合物以药学上可接受的盐或以游离碱形式存在
进一步地，所述药物组合物中式I化合物以游离碱形式存在。
进一步地，药学上可接受的盐选自盐酸、对甲苯磺酸、酒石酸、马来酸、乳酸、甲磺酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、乙酸或三氟乙酸。
进一步地，药学上可接受的盐选自对甲苯磺酸、盐酸、酒石酸或三氟乙酸。
进一步地，该药物组合物含有0.5～600mg的式I化合物和填充剂、润滑剂，其中式I化合物具有以下结构：
进一步地，该药物组合物含有1～400mg的式I化合物和填充剂、润滑剂。
进一步地，该药物组合物含有1～200mg的式I化合物和填充剂、润滑剂。
进一步地，该药物组合物含有1～100mg的式I化合物和填充剂、润滑剂。
进一步地，该药物组合物含有1～50mg的式I化合物和填充剂、润滑剂。
进一步地，该药物组合物含有1～25mg的式I化合物和填充剂、润滑剂。
进一步地，该药物组合物含有1～10mg的式I化合物和填充剂、润滑剂。
进一步地，该药物组合物含有1～5mg的式I化合物和填充剂、润滑剂。
进一步地，该药物组合物含有600mg的式I化合物和填充剂、润滑剂。
进一步地，该药物组合物含有400mg的式I化合物和填充剂、润滑剂。
进一步地，该药物组合物含有200mg的式I化合物和填充剂、润滑剂。
进一步地，该药物组合物含有100mg的式I化合物和填充剂、润滑剂。
进一步地，该药物组合物含有50mg的式I化合物和填充剂、润滑剂。
进一步地，该药物组合物含有30mg的式I化合物和填充剂、润滑剂。
进一步地，该药物组合物含有25mg的式I化合物和填充剂、润滑剂。
进一步地，该药物组合物含有10mg的式I化合物和填充剂、润滑剂。
进一步地，该药物组合物含有5mg的式I化合物和填充剂、润滑剂。
进一步地，该药物组合物含有2.5mg的式I化合物和填充剂、润滑剂。
进一步地，该药物组合物含有1mg的式I化合物和填充剂、润滑剂。
进一步地，该药物组合物中还含有粘合剂，所述粘合剂选自淀粉浆、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇类、共聚维酮、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、乙基纤维素中的1种或多种。
进一步地，该药物组合物中所述粘合剂为共聚维酮。
进一步地，该药物组合物中还含有崩解剂，所述崩解剂选自干淀粉、海藻酸、海藻酸钠、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙和羧甲基淀粉钠中的1种或多种。
进一步地，该药物组合物中所述崩解剂为低取代羟丙基纤维素。
进一步地，该药物组合物中所述填充剂选自乳糖、糖醇类、淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素、蔗糖、无机盐类和糊精中的1种或多种。
进一步地，该药物组合物中填充剂选自预胶化淀粉、微晶纤维素中的1种或2种。
进一步地，该药物组合物中，所述润滑剂选自胶态二氧化硅、硬脂酸镁、滑石粉、氢化植物油、聚乙二醇类、月桂醇硫酸镁、十二烷基硫酸钠、硬脂富马酸钠、硬脂酸和磷酸氢钙中的1种或多种。
进一步地，该药物组合物中，所述润滑剂选自胶态二氧化硅或硬脂酸镁中的1种或2种。
进一步地，该药物组合物含有1～600mg的式I化合物和填充剂、润滑剂、崩解剂和粘合剂，其中式I化合物具有如下结构：
进一步地，该药物组合物含有600mg的式I化合物和填充剂、润滑剂、崩解剂和、粘合剂。
进一步地，该药物组合物含有400mg的式I化合物和填充剂、润滑剂、崩解剂和粘合剂。
进一步地，该药物组合物含有200mg的式I化合物和填充剂、润滑剂、崩解剂和粘合剂。
进一步地，该药物组合物含有100mg的式I化合物和填充剂、润滑剂、崩解剂和粘合剂。
进一步地，该药物组合物含有50mg的式I化合物和填充剂、润滑剂、崩解剂和粘合剂。
进一步地，该药物组合物含有25mg的式I化合物和填充剂、润滑剂、崩解剂和粘合剂。
进一步地，该药物组合物含有10mg的式I化合物和填充剂、润滑剂、崩解剂和粘合剂。
进一步地，该药物组合物含有5mg的式I化合物和填充剂、润滑剂、崩解剂和粘合剂。
进一步地，该药物组合物含有2.5mg的式I化合物和填充剂、润滑剂、崩解剂和粘合剂。
进一步地，该药物组合物含有1mg的式I化合物和填充剂、润滑剂、崩解剂和粘合剂。
进一步地，该药物组合物中含有式I化合物1-100mg、胶态二氧化硅0.5-10.0mg、微晶纤维素13.65-205.0mg、预胶化淀粉11.22-230.0mg、共聚维酮1.2-10.0mg、低取代羟丙基纤维素1.2-30.0mg、硬脂酸镁0.3-5.0mg。
进一步地，该药物组合物中含有式I化合物1mg、胶态二氧化硅0.5mg、微晶纤维素13.65mg、预胶化淀粉13.72mg、共聚维酮1.5mg、低取代羟丙基纤维素1.5mg、硬脂酸镁0.38mg。
进一步地，该药物组合物中含有式I化合物2.5mg、胶态二氧化硅0.5mg、微晶纤维素54.9mg、预胶化淀粉13.72mg、共聚维酮1.5mg、低取代羟丙基纤维素1.5mg、硬脂酸镁0.38mg。
进一步地，该药物组合物中含有式I化合物5.0mg、胶态二氧化硅1.0mg、微晶纤维素109.8mg、预胶化淀粉27.45mg、共聚维酮3.0mg、低取代羟丙基纤维素3.0mg、硬脂酸镁0.75mg。
进一步地，该药物组合物中含有式I化合物100mg、胶态二氧化硅0.2mg、微晶纤维素120mg、预胶化淀粉220mg、共聚维酮10mg、低取代羟丙基纤维素35mg、硬脂酸镁2.5mg。
进一步地，该药物组合物中含有式I化合物25mg、胶态二氧化硅5mg、微晶纤维素205mg、预胶化淀粉51.3mg、共聚维酮6mg、低取代羟丙基纤维素6mg、硬脂酸镁1.5mg。
进一步地，该药物组合物中含有式I化合物1mg、胶态二氧化硅0.2mg、微晶纤维素44.8mg、预胶化淀粉11.22mg、共聚维酮1.2mg、低取代羟丙基纤维素1.2mg、硬脂酸镁0.3mg。
进一步地，该药物组合物中式I化合物为其水合物，具有以下结构：
进一步地，该药物组合物可制备成药学上可接受的各种剂型。如为颗粒剂、胶囊剂或片剂。
本发明还提供了黄嘌呤衍生物药物组合物的制备方法，不同剂型的制备工艺可优选以下制备方法：
颗粒剂的制备方法：将式I化合物与药学上可接受的辅料制粒干燥后，加润滑剂混合后包装。
胶囊剂的制备方法：将式I化合物、水合物或其药学上可接受的盐与药学上可接受的辅料混合均匀后填充胶囊或者将式I化合物与药学上可接受的辅料混合后，加入粘合剂制粒干燥后，加入润滑剂，混合均匀后填充胶囊。
片剂的制备方法：将式I化合物、水合物或其药学上可接受的盐与药学上可接受的辅料混合后直接压片，采用薄膜包衣预混剂水溶液包衣；或者将式I化合物、水合物或其药学上可接受的盐与药学上可接受的辅料混合后干法制粒，与剩余辅料混合后压片，采用薄膜包衣预混剂水溶液包衣；或者将式I化合物、水合物或其药学上可接受的盐与药学上的辅料混合后加入粘合剂制粒干燥后，加润滑剂混合后压片，采用薄膜包衣预混剂水溶液包衣。
本发明还有一个目的，公开了该药物组合物作为制备对二肽基肽酶IV相关疾病进行治疗的药物中的用途；具体而言，所述用途为在制备对II型糖尿病或葡萄糖耐量异常疾病进行治疗的药物中的用途。
本发明的影响因素试验显示，在高湿(RH92.5％)条件下放置10天后，本发明实施例制备的组合物样品的性状、溶出度、有关物质和含量均无明显变化；在高温60℃和光照(4500Lx±500Lx)条件下放置10天后，组合物的性状、溶出度和含量均无明显变化，有关物质略有增加。说明本发明实施例制备的药物组合物稳定性好，质量优异。
通过式I化合物与其他抗糖尿病药物如盐酸二甲双胍、盐酸吡格列酮、伏格列波糖等组成复方后对正常小鼠口服糖耐量试验(OGTT)试验显示，在同等条件下，本发明式I化合物与抗糖尿病药物组成复方与阳性对照药与同样的抗糖尿病药物组成的复方相比，具有更为显著的降糖效果，具有显著的进步。
通过健康人体单次给药的耐受性、药代动力学和药效实验，结果显示式I化合物片单次给药在中国志愿者中具有良好的安全性、耐受性，单次口服给药中最大耐受剂量为600mg。单次给药400mg以上剂量式I化合物，每次一片，给药后168小时DPP-4活性抑制率维持在80％左右。
通过健康人体多次给药的耐受性、药代动力学和药效实验，结果显示式I化合物片单次给药在中国志愿者中具有良好的安全性、耐受性，多次口服给药中最大耐受剂量为400mg。受试者服用200mg以上剂量式I化合物片，每周一片，多次服用DPP-4活性抑制率维持在80％以上。当式I化合物片每周给药一次，多次给药时剂量≥200mg时，DDP-4酶活性抑制率维持在80％及以上，预计可以维持稳定的疗效，200mg-400mg一周一次给药可能为临床有效剂量。
附图说明
图1试验例1中单次口服式I化合物后的DPP-4酶抑制率与时间关系图
具体实施方式
以下结合实施例对本发明作进一步的详细描述，但并非对本发明的限制，凡依照本发明公开内容所作的任何本领域的等同替换，均属于本发明的保护范围。
原辅料相容性试验
为筛选适合本发明制剂的辅料，将填充剂甘露醇200SD、微晶纤维素PH102、预胶化淀粉与式I化合物的二水合物按一定比例混合，分别置加速(40℃，RH75％±5％)闭口、加速(40℃，RH75％±5％)敞口条件下放置10天和30天，考察性状和有关物质，试验结果见下表。有关物质检测采用原料药前期摸索的有关物质色谱条件，具体的色谱条件如下：
流动相：流动相A：0.02mol/L磷酸二氢钠(0.1％三乙胺，用磷酸调节pH至3.0)；
流动相B：乙腈；
色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(4.6mm×25cm，5μm)；
流速：1.0ml/min；
柱温：30℃；
检测波长：220nm；
梯度程序：
表1原辅料相容性试验结果表
上述试验结果表明：
(1)、式I化合物的二水合物与甘露醇200SD在加速(40℃±2℃，RH75％±5％)敞口及密闭放置条件下，与单一放置的式I化合物的二水合物相比，杂质个数及总量明显增加，说明式I化合物的二水合物与甘露醇200SD的相容性不好；
(2)、式I化合物的二水合物与微晶纤维素、预胶化淀粉的混合物在加速(40℃±2℃，RH75％±5％)敞口及密闭放置条件下，与单一放置的式I化合物的二水合物相比，各杂质均无明显变化，说明式I化合物的二水合物与微晶纤维素、预胶化淀粉相容性较好。
实施例1 每1000片含有下述成分(0.5mg)
组分
式I化合物 0.5g
胶态二氧化硅 0.2g
微晶纤维素 37.2g
淀粉 9.3g
制备方法：将1.5g薄膜包衣预混剂配成浓度约为14％(w/w)的水混悬液，备用；将处方量的式I化合物、胶态二氧化硅、微晶纤维素、淀粉加入混合料斗中混合；压片；采用薄膜包衣预混剂水溶液包衣，即得。
实施例2 每1000片含有下述成分(1.5mg)
组分
式I化合物 1.5g
胶态二氧化硅 0.2g
微晶纤维素 37.2g
淀粉 9.3g
制备方法：同实施例1。
实施例3 每1000片含有下述成分(4.0mg)
组分
式I化合物 4.0g
胶态二氧化硅 1.0g
微晶纤维素 109.8g
淀粉 27.5g
制备方法：将4.5g薄膜包衣预混剂配成浓度约为14％(w/w)的水混悬液，备用；将处方量的式I化合物、胶态二氧化硅、微晶纤维素、淀粉加入混合料斗中混合；压片；采用薄膜包衣预混剂水溶液包衣，即得。
实施例4 每1000片含有下述成分(6.0mg)
制备方法：同实施例3。
实施例5 每1000片含有下述成分(1.0mg)
组分
式I化合物 1.0g
胶态二氧化硅 0.2g
微晶纤维素 37.2g
预胶化淀粉 9.3g
制备方法：将1.5g的薄膜包衣预混剂配成浓度约为14％(w/w)的水混悬液，备用；将处方量的式I化合物、胶态二氧化硅、微晶纤维素、预胶化淀粉加入混合料斗中混合；压片；采用薄膜包衣预混剂水溶液包衣，即得。
实施例6 每1000片含有下述成分(2.0mg)
组分
式I化合物 2.0g
胶态二氧化硅 0.5g
微晶纤维素 54.9g
预胶化淀粉 13.72g
制备方法：将2.25g的薄膜包衣预混剂配成浓度约为14％(w/w)的水混悬液，备用；将处方量的式I化合物、胶态二氧化硅、微晶纤维素、预胶化淀粉加入混合料斗中混合；压片；采用薄膜包衣预混剂水溶液包衣，即得。
实施例7 每1000片含有下述成分(2.5mg)
组分
式I化合物的二水合物 2.5g
胶态二氧化硅 0.5g
微晶纤维素 54.9g
预胶化淀粉 13.72g
共聚维酮 1.5g
低取代羟丙基纤维素 1.5g
硬脂酸镁 0.38g
制备方法：将2.25g薄膜包衣预混剂配成浓度约为14％(w/w)的水混悬液，备用；将处方量的式I化合物的二水合物、胶态二氧化硅、微晶纤维素、共聚维酮、低取代羟丙基纤维素、预胶化淀粉加入混合料斗中混合后过筛，再将上述式I化合物过筛物料和硬脂酸镁加入混合料斗中混合；压片；采用薄膜包衣预混剂水溶液包衣，即得。
实施例8 每1000片含有下述成分(5.0mg)
组分
式I化合物的二水合物 5.0g
胶态二氧化硅 1.0g
微晶纤维素 109.8g
预胶化淀粉 27.45g
共聚维酮 3.0g
低取代羟丙基纤维素 3.0g
硬脂酸镁 0.75g
制备方法：将4.5g薄膜包衣预混剂配成浓度约为14％(w/w)的水混悬液，备用；将处方量的式I化合物的二水合物、胶态二氧化硅、微晶纤维素、共聚维酮、低取代羟丙基纤维素、预胶化淀粉加入混合料斗中混合后过筛，再将上述式I化合物过筛物料和硬脂酸镁加入混合料斗中混合；压片；采用薄膜包衣预混剂水溶液包衣，即得。
实施例9 每1000片含有下述成分(10.0mg)
组分
式I化合物的二水合物 10.0g
胶态二氧化硅 2.0g
微晶纤维素 105.0g
预胶化淀粉 26.25g
制备方法：同实施例8。
实施例10～14：各实施例中每1000粒胶囊含有下述组分
组分 实施例10 实施例11 实施例12 实施例13 实施例14
式I化合物 6.5g 7.5g 12.5g 15.0g 20.0g
微晶纤维素 108.4g 108.2g 102.6g 100.2g 118.3g
预胶化淀粉 27.09g 27.1g 25.7g 25.1g 29.6g
硬脂酸镁 0.8g 0.8g 0.8g 0.8g 0.8g
实施例10制备方法：
将处方量的式I化合物与处方量的微晶纤维素、预胶化淀粉、硬脂酸镁加入混合料斗中混合；填充胶囊，即得。
实施例11制备方法同实施例10。
实施例12制备方法同实施例10。
实施例13制备方法同实施例10。
实施例14制备方法同实施例10。
实施例15～16：各实施例中每1000片含有下述组分
组分 实施例15 实施例16
式I化合物 25.0g 30.0g
胶态二氧化硅 5.0g 6.0g
微晶纤维素 113.5g 108.7g
淀粉 28.4g 27.2g
实施例15制备方法：将5.2g薄膜包衣预混剂配成浓度约为14％(w/w)的水混悬液，备用；将处方量的式I化合物与处方量的微晶纤维素、淀粉、胶态二氧化硅加入混合料斗中混合；压片；采用薄膜包衣预混剂水溶液包衣，即得。
实施例16制备方法同实施例15。
实施例17～19：各实施例中每1000粒胶囊含有下述组分
组分 实施例17 实施例18 实施例19
式I化合物 40.0g 50.0g 60.0g
胶态二氧化硅 8.0g 10.0g 12.0g
微晶纤维素 99.1g 120.1g 110.5g
淀粉 24.8g 30.1g 27.7g
实施例17制备方法：
将处方量的式I化合物与处方量的微晶纤维素、淀粉、胶态二氧化硅加入混合料斗中混合；填充胶囊，即得。
实施例18制备方法同实施例17。
实施例19制备方法同实施例17。
实施例20 每1000片含有下述成分(1.0mg)
组分
式I化合物的二水合物 1.0g
胶态二氧化硅 0.2g
微晶纤维素 44.8g
预胶化淀粉 11.22g
共聚维酮 1.2g
低取代羟丙基纤维素 1.2g
硬脂酸镁 0.3g
制备方法：
将2.0g薄膜包衣预混剂配成浓度约为14％(w/w)的水混悬液，备用；将处方量的式I化合物的二水合物、胶态二氧化硅、微晶纤维素、共聚维酮、低取代羟丙基纤维素、预胶化淀粉加入混合料斗中混合后过筛，再将上述式I化合物过筛物料和硬脂酸镁加入混合料斗中混合；压片；采用薄膜包衣预混剂水溶液包衣，即得。
实施例21 每1000片含有下述成分(25.0mg)
组分
式I化合物的二水合物 25.0g
胶态二氧化硅 5.0g
微晶纤维素 205.2g
预胶化淀粉 51.3g
共聚维酮 6.0g
低取代羟丙基纤维素 6.0g
硬脂酸镁 1.5g
制备方法：
将9.0g薄膜包衣预混剂配成浓度约为14％(w/w)的水混悬液，备用；将处方量的式I化合物的二水合物、胶态二氧化硅、微晶纤维素、共聚维酮、低取代羟丙基纤维素、预胶化淀粉加入混合料斗中混合后过筛，再将上述式I化合物过筛物料和硬脂酸镁加入混合料斗中混合；压片；采用薄膜包衣预混剂水溶液包衣，即得。
实施例22 每1000片含有下述成分(100.0mg)
组分
式I化合物的二水合物 100.0g
胶态二氧化硅 10.0g
微晶纤维素 115.0g
预胶化淀粉 230.0g
共聚维酮 10.0g
低取代羟丙基纤维素 30.0g
硬脂酸镁 5.0g
制备方法：
将15.0g薄膜包衣预混剂配成浓度约为14％(w/w)的水混悬液，备用；将处方量的式I化合物的二水合物、预胶化淀粉、共聚维酮、胶态二氧化硅、内加部分低取代羟丙基纤维素、内加部分硬脂酸镁加入混合料斗中混合，制备预混粉末，然后将预混粉末置于干法制粒机中，制成干颗粒；干颗粒中加入处方量的微晶纤维素、外加部分低取代羟丙基纤维素、外加部分硬脂酸镁总混；压片；采用薄膜包衣预混剂水溶液包衣，即得。
实施例23 每1000片含有下述成分(5.0mg)
制备方法：将4.5g薄膜包衣预混剂配成浓度约为14％(w/w)的水混悬液，备用；将处方量的式I化合物的二水合物、胶态二氧化硅、微晶纤维素、共聚维酮、低取代羟丙基纤维素、预胶化淀粉加入混合料斗中混合后过筛，再将上述式I化合物过筛物料和硬脂酸镁加入混合料斗中混合；压片；采用薄膜包衣预混剂水溶液包衣，即得。
实施例24 每1000片含有下述成分(10mg)
制备方法：
将4.5g薄膜包衣预混剂配成浓度约为14％(w/w)的水混悬液，备用；将处方量式I化合物的对甲苯磺酸盐、微晶纤维素、预胶化淀粉、硬脂酸镁加入混合料斗中混合；压片；采用薄膜包衣预混剂水溶液包衣，即得。
实施例25 每1000片含有下述成分(10mg)
组分
式I化合物的盐酸盐 10.76g
微晶纤维素 105.0g
预胶化淀粉 26.25g
硬脂富马酸钠 0.75g
制备方法：
将4.5g薄膜包衣预混剂配成浓度约为14％(w/w)的水混悬液，备用；将处方量的式I化合物的盐酸盐、甘露醇、微晶纤维素、硬脂富马酸钠加入混合料斗中混合；压片；采用薄膜包衣预混剂水溶液包衣，即得。
实施例26 每1000片含有下述成分(10mg)
制备方法：
将4.5g薄膜包衣预混剂配成浓度约为14％(w/w)的水混悬液，备用；将处方量的式I化合物的酒石酸盐、微晶纤维素、预胶化淀粉、月桂醇硫酸镁加入混合料斗中混合；压片；采用薄膜包衣预混剂水溶液包衣，即得。
实施例27 每1000片含有下述成分(10mg)
制备方法：
将4.5g薄膜包衣预混剂配成浓度约为14％(w/w)的水混悬液，备用；将处方量的式I化合物的三氟乙酸盐与微晶纤维素、预胶化淀粉、十二烷基硫酸钠加入混合料斗中混合；压片；采用薄膜包衣预混剂水溶液包衣，即得。
实施例28～33：各实施例中每1000片含有下述成分
组分 实施例28 实施例29 实施例30 实施例31 实施例32 实施例33
式I化合物 0.5g 2.5g 5.0g 10.0g 25.0g 100.0g
盐酸二甲双胍 1000.0g 1000.0g 1000.0g 1000.0g 1000.0g 1000.0g
微晶纤维素 139.3g 137g 134.0g 128.0g 110.0g 20.0g
聚乙烯吡咯烷酮 24.0g 24.0g 24.0g 24.0g 24.0g 24.0g
硬脂富马酸钠 12.0g 12.0g 12.0g 12.0g 12.0g 12.0g
实施例28制备方法：
将处方量的聚乙烯吡咯烷酮制成5％(w/w)的水溶液，备用；将36.0g薄膜包衣预混剂配成浓度约为14％(w/w)的水混悬液，备用；将处方量的式I化合物、微晶纤维素、盐酸二甲双胍加入混合料斗中混合，得到预混粉末；将预混粉末置于制粒机中，加入聚乙烯吡咯烷酮水溶液制成湿颗粒；湿颗粒进行干燥；加入处方量的硬脂富马酸钠，总混；压片；采用薄膜包衣预混剂水溶液包衣，即得。
实施例29制备方法同实施例28。
实施例30制备方法同实施例28。
实施例31制备方法同实施例28。
实施例32制备方法同实施例28。
实施例33制备方法同实施例28。
实施例34：每1000袋含有下述组分
组分
式I化合物的盐酸盐 5.38g
盐酸二甲双胍 1000.0g
滑石粉 0.2g
微晶纤维素 139.3g
共聚维酮 24.0g
实施例34制备方法：
将处方量的共聚维酮制成5％(w/w)的水溶液，备用；将处方量的式I化合物的盐酸盐、微晶纤维素、盐酸二甲双胍加入混合料斗中混合，得到预混粉末；将预混粉末置于制粒机中，加入共聚维酮水溶液制成湿颗粒；湿颗粒进行干燥；加入处方量的滑石粉，总混；包装，即得。
实施例35～40：各实施例中每1000粒胶囊含有下述组分
组分 实施例35 实施例36 实施例37 实施例38 实施例39 实施例40
式I化合物 0.5g 2.5g 5.0g 10.0g 25.0g 100.0g
盐酸吡格列酮 30.0g 30.0g 30.0g 30.0g 30.0g 30.0g
胶态二氧化硅 2.0g 3.0g 4.0g 5.0g 6.0g 10.0g
微晶纤维素 157.84g 156.0g 153.6g 148.8g 134.4g 108.0g
淀粉 39.46g 39.0g 38.4g 37.2g 33.6g 27.0g
羟丙基纤维素 4.8g 4.8g 4.8g 4.8g 4.8g 6.0g
实施例35制备方法：
将处方量的羟丙基纤维素制成6％(w/w)的水溶液，备用；将处方量的式I化合物、微晶纤维素、淀粉、盐酸吡格列酮加入混合料斗中混合，得到预混粉末；将预混粉末置于制粒机中，加入处方量的羟丙基纤维素水溶液制成湿颗粒；湿颗粒进行干燥；加入处方量的胶态二氧化硅，总混；填充胶囊，即得。
实施例36制备方法同实施例35。
实施例37制备方法同实施例35。
实施例38制备方法同实施例35。
实施例39制备方法同实施例35。
实施例40制备方法同实施例35。
实施例41：每1000片含有下述组分
实施例41制备方法：
将处方量的羟丙甲纤维素制成5％(w/w)的水溶液，备用；将6.0g薄膜包衣预混剂 配成浓度约为14％(w/w)的水混悬液，备用；将处方量的式I化合物的盐酸盐、微晶纤维素、乳糖、盐酸吡格列酮加入混合料斗中混合，得到预混粉末；将预混粉末置于制粒机中，加入处方量的羟丙甲纤维素水溶液制成湿颗粒；湿颗粒进行干燥；加入处方量的聚乙二醇6000，总混；压片；采用薄膜包衣预混剂水溶液包衣，即得。
实施例42～47：各实施例中每1000片含有下述组分
组分 实施例42 实施例43 实施例44 实施45 实施例46 实施例47
式I化合物 0.5g 2.5g 5.0g 10.0g 25.0g 100.0g
伏格列波糖 0.3g 0.3g 0.3g 0.3g 0.3g 0.3g
微晶纤维素 48.6g 111.4g 109.0g 104.2g 112.6g 283.8g
蔗糖 12.2g 27.8g 27.2g 26.0g 28.1g 70.9g
羟丙甲纤维素 1.3g 3.0g 3.0g 3.0g 3.6g 10.0g
硬脂酸镁 0.7g 1.5g 1.5g 1.5g 1.8g 5.0g
实施例42制备方法：
将处方量的羟丙甲纤维素制成5％(w/w)的水溶液，备用；将1.95g薄膜包衣预混剂配成浓度约为14％(w/w)的水混悬液，备用；将处方量的式I化合物、微晶纤维素、蔗糖、伏格列波糖得到预混粉末；将预混粉末置于制粒机中，加入处方量的羟丙甲纤维素水溶液制成湿颗粒；湿颗粒进行干燥；加入处方量的硬脂酸镁，总混；压片；采用薄膜包衣预混剂水溶液包衣，即得。
实施例43～45制备方法：
将处方量的羟丙甲纤维素制成5％(w/w)的水溶液，备用；将4.5g薄膜包衣预混剂配成浓度约为14％(w/w)的水混悬液，备用；将处方量的式I化合物、微晶纤维素、蔗糖、伏格列波糖得到预混粉末；将预混粉末置于制粒机中，加入处方量的羟丙甲纤维素水溶液制成湿颗粒；湿颗粒进行干燥；加入处方量的硬脂酸镁，总混；压片；采用薄膜包衣预混剂水溶液包衣，即得。
实施例46制备方法：
将处方量的羟丙甲纤维素制成5％(w/w)的水溶液，备用；将5.4g薄膜包衣预混剂配成浓度约为14％(w/w)的水混悬液，备用；将处方量的式I化合物、微晶纤维素、蔗糖、伏格列波糖得到预混粉末；将预混粉末置于制粒机中，加入处方量的羟丙甲纤维素水溶液制成湿颗粒；湿颗粒进行干燥；加入处方量的硬脂酸镁，总混；压片；采用薄膜包衣预混剂水溶液包衣，即得。
实施例47制备方法：
将处方量的羟丙甲纤维素制成5％(w/w)的水溶液，备用；将15.0g薄膜包衣预混剂配成浓度约为14％(w/w)的水混悬液，备用；将处方量的式I化合物、微晶纤维素、蔗糖、伏格列波糖得到预混粉末；将预混粉末置于制粒机中，加入处方量的羟丙甲纤维素水溶液制成湿颗粒；湿颗粒进行干燥；加入处方量的硬脂酸镁，总混；压片；采用薄膜包衣预混剂水溶液包衣，即得。
实施例48：每1000片含有下述组分
组分
式I化合物的三氟乙酸盐 6.18g
伏格列波糖 0.3g
微晶纤维素 43.2g
糊精 10.8g
乙基纤维素 1.3g
硬脂酸 0.7g
实施例48制备方法：
将处方量的乙基纤维素制成6％(w/w)的水溶液，备用；将1.95g薄膜包衣预混剂 配成浓度约为14％(w/w)的水混悬液，备用；将处方量式I化合物的三氟乙酸盐、微晶纤维素、糊精、伏格列波糖加入混合料斗中混合，得到预混粉末；将预混粉末置于制粒机中，加入处方量的乙基纤维素水溶液制成湿颗粒；湿颗粒进行干燥；加入处方量的硬脂酸，总混；压片；采用薄膜包衣预混剂水溶液包衣，即得。
实施例49～50：各实施例中每1000粒胶囊含有下述组分
组分 实施例49 实施例50
式I化合物 25.0g 30.0g
胶态二氧化硅 5.0g 6.0g
微晶纤维素 113.5g 108.7g
淀粉 28.4g 27.2g
实施例49制备方法：
将处方量的式I化合物与处方量的微晶纤维素、淀粉、胶态二氧化硅加入混合料斗中混合；填充胶囊，即得。
实施例50制备方法同实施例49。
实施例51 每1000片含有下述成分(5.0mg)
制备方法：
将4.5g薄膜包衣预混剂配成浓度约为14％(w/w)的水混悬液，备用；将处方量的式I化合物的二水合物、胶态二氧化硅、微晶纤维素、共聚维酮、低取代羟丙基纤维素、预胶化淀粉、式I化合物过筛物料和硬脂酸镁加入混合料斗中混合；压片；采用薄膜包衣预混剂水溶液包衣，即得。
实施例52 每1000片含有下述成分(5.0mg)
组分
式I化合物的二水合物 5.0g
胶态二氧化硅 1.0g
微晶纤维素 109.2g
预胶化淀粉 27.3g
共聚维酮 3.0g
低取代羟丙基纤维素 3.0g
硬脂酸镁 1.5g
实施例52制备方法同实施例51。
实施例53～54每1000片含有下述成分(2.5mg)
组分 实施例53 实施例54
式I化合物的二水合物 2.5g 2.5g
胶态二氧化硅 0.5g 0.5g
微晶纤维素 34.1g 13.65
预胶化淀粉 34.1g 54.6g
共聚维酮 1.5g 1.5g
低取代羟丙基纤维素 1.5g 1.5g
硬脂酸镁 0.75g 0.75g
实施例53制备方法：将2.25g薄膜包衣预混剂配成浓度约为14％(w/w)的水混悬液，备用；将处方量的式I化合物的二水合物、胶态二氧化硅、微晶纤维素、共聚维酮、低取代羟丙基纤维素、预胶化淀粉加入混合料斗中混合后过筛，再将上述式I化合物过筛物料和硬脂酸镁加入混合料斗中混合；压片；采用薄膜包衣预混剂水溶液包衣，即得。/>
实施例54制备方法同实施例53。
实施例55～58 每1000片含有下述成分(2.5mg)
组分 实施例55 实施例56 实施例57 实施例58
式I化合物的二水合物 2.5g 2.5g 2.5g 2.5g
胶态二氧化硅 0.5g 0.5g 0.5g 0.5g
微晶纤维素 54.6g 53.4g 52.2g 55.2g
预胶化淀粉 13.65g 13.35g 13.05g 13.8g
共聚维酮 1.5g 3g 4.5g 1.5g
低取代羟丙基纤维素 1.5g 1.5g 1.5g 0.75g
硬脂酸镁 0.75g 0.75g 0.75g 0.75g
实施例55制备方法：将2.25g薄膜包衣预混剂配成浓度约为14％(w/w)的水混悬液，备用；将处方量的式I化合物的二水合物、胶态二氧化硅、微晶纤维素、共聚维酮、低取代羟丙基纤维素、预胶化淀粉加入混合料斗中混合后过筛，再将上述式I化合物过筛物料和硬脂酸镁加入混合料斗中混合；压片；采用薄膜包衣预混剂水溶液包衣，即得。
实施例56制备方法同实施例55。
实施例57制备方法同实施例55。
实施例58制备方法同实施例55。
实施例59 每1000片含有下述成分(5.0mg)
组分
式I化合物的二水合物 5.0g
胶态二氧化硅 1.0g
微晶纤维素 104.4g
预胶化淀粉 26.1g
共聚维酮 9.0g
低取代羟丙基纤维素 3.0g
硬脂酸镁 1.5g
实施例59制备方法同实施例51。
实施例60 每1000片含有下述成分(5.0mg)
/>
实施例60制备方法同实施例51。
实施例61 每1000片含有下述成分(2.5mg)
组分
式I化合物的二水合物 2.5g
胶态二氧化硅 0.5g
微晶纤维素 54.9g
预胶化淀粉 13.7g
共聚维酮 1.5g
低取代羟丙基纤维素 1.5g
硬脂酸镁 0.375g
实施例61制备方法同实施例55。
实施例62 2.5mg规格空白样品，每1000片含有下述成分。
组分
胶态二氧化硅 0.50g
微晶纤维素 56.90g
预胶化淀粉 14.22g
共聚维酮 1.50g
低取代羟丙基纤维素 1.50g
硬脂酸镁 0.38g
制备方法：将2.25g薄膜包衣预混剂配成浓度约为14％(w/w)的水混悬液，备用；将处方量的胶态二氧化硅、微晶纤维素、预胶化淀粉、共聚维酮、低取代羟丙基纤维素、硬脂酸镁混合；压片；采用薄膜包衣预混剂水溶液包衣，即得。
实施例63 5mg规格空白样品，每1000片含有下述成分。
制备方法：将4.5g薄膜包衣预混剂配成浓度约为14％(w/w)的水混悬液，备用；将处方量的胶态二氧化硅、微晶纤维素、预胶化淀粉、共聚维酮、低取代羟丙基纤维素、硬脂酸镁混合；压片；采用薄膜包衣预混剂水溶液包衣，即得。
实施例64 25mg规格空白样品，每1000片含有下述成分。
组分
胶态二氧化硅 5.00g
微晶纤维素 225.20g
预胶化淀粉 56.30g
共聚维酮 6.00g
低取代羟丙基纤维素 6.00g
硬脂酸镁 1.50g
制备方法：将9g薄膜包衣预混剂配成浓度约为14％(w/w)的水混悬液，备用；将处方量的胶态二氧化硅、微晶纤维素、预胶化淀粉、共聚维酮、低取代羟丙基纤维素、硬脂酸镁混合；压片；采用薄膜包衣预混剂水溶液包衣，即得。
实施例65 100mg规格空白样品，每1000片含有下述成分。
组分
预交化淀粉 230g
低取代羟丙基纤维素 30g
共聚维酮 10g
胶态二氧化硅 10g
微晶纤维素 215g
硬脂酸镁 5g
制备方法：将15.0g薄膜包衣预混剂配成浓度约为14％(w/w)的水混悬液，备用；将处方量的预胶化淀粉、共聚维酮、胶态二氧化硅、内加部分低取代羟丙基纤维素、内加部分硬脂酸镁加入混合料斗中混合，制备预混粉末，然后将预混粉末置于干法制粒机中，制成干颗粒；干颗粒中加入处方量的微晶纤维素、外加部分低取代羟丙基纤维素、外加部分硬脂酸镁总混；压片；采用薄膜包衣预混剂水溶液包衣，即得。
影响因素试验
取本发明实施例1、2、3、4、5、6、7、8、9、15、16、18、23、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61样品，分别在高温60℃、高湿(RH90％±5％)和光照(4500lx±500lx)条件下放置10天，并于10天后取样进行性状、溶出度、有关物质及含量的检测。
溶出度检测方法：参照中国药典2015年版二部附录x C第二法进行。
含量及有关物质检测方法：参照中国药典2015年版二部附录VD进行。
试验结果见表2～表4。
表2高温60℃试验结果
/>
表3高湿(RH90％±5％)试验结果
/>
表4光照(4500lx±500lx)试验结果
/>
/>
从上述结果可以看出，在高湿(RH92.5％)条件下放置10天后，本发明实施例样品的性状、溶出度、有关物质和含量均无明显变化；在高温60℃和光照(4500Lx±500Lx)条件下放置10天后，性状、溶出度和含量均无明显变化，有关物质略有增加但均符合产品质量要求，说明本发明实施例样品的稳定性均较好，质量优异。
试验例1 健康人体单次给药耐受性、药代动力学、药效动力学的研究
1试验材料及研究对象
1.1药品
对照组样品：
式I化合物模拟片，规格：2.5mg/片(参考实施例62制备得到，无活性成分)、5mg/片(参考实施例63制备得到，无活性成分)、25mg/片(参考实施例64制备得到，无活性成分)、100mg/片(参考实施例65制备得到，无活性成分)
受试药品组样品：
实施例7样品：2.5mg/片
实施例8样品：5mg/片
实施例21样品：25mg/片
实施例22样品：100mg/片
1.2试验器材
Triple Quad 5500质谱仪(Analyst软件1.6.3)，由AB Sciex公司提供；
LC30AD高效液相色谱系统，由岛津公司提供；
梅特勒-托利多XS205DU电子天平，由梅特勒-托利多公司提供；
Sartorius MCM36电子天平，由Sartorius公司提供；
Thermo ScientificTM Forma 88700V超低温冰箱，由Thermo公司提供；
Thermo ScientificTM 232F-AEC-TSC冷冻冰箱，由Thermo公司提供；
海尔2～8℃冰箱，由海尔公司提供；
Eppendorf 5920R离心机，由Eppendorf公司提供；
BF2006氮气吹干仪，由北京八方世纪科技有限公司提供。
1.3研究对象
健康受试者，年龄18～45岁，BMI 19～28。
2试验方法
2.1试验分组及给药方案
试验分组及给药方案如下表5所示：
表5试验分组及给药方案
组别 给药剂量(mg) 给药途径 试验组人数 对照组人数 试验
1 2.5 口服 10 2 耐受性、PK
2 5 口服 10 2 耐受性、PK
3 10 口服 10 2 耐受性、PK
4 25 口服 10 2 耐受性、PK/PD
5 50 口服 10 2 耐受性、PK/PD
6 100 口服 10 2 耐受性、PK/PD
7 200 口服 10 2 耐受性、PK/PD
8 400 口服 10 2 耐受性、PK/PD
9 600 口服 6 2 耐受性
2.2耐受性的观察
观察受试者用药后的生命体征、临床症状及体征、实验室检查、12导联心电图、上腹部B超、胸部正位片检查的变化及有无不良事件发生。
2.3药代动力学试验/药效动力学试验
药代动力学试验：
在2.5、5、10、25、50、100、200、400mg剂量进行试验。采集给药前后的静脉血样，检测优格列汀的血浆浓度。
血样采集：2.5～10mg剂量组于给药前(-30min～0min)及给药后0.25h±1min、0.5h±2min、0.75h±2min、1h±3min、1.5h±3min、2h±3min、2.5h±3min、3h±3min、3.5h±3min、4h±3min、5h±3min、6h±3min、8h±10min、12h±10min、24h±30mm、48h±30mm、72h±30min、96h±30min、120h±30min分别采集静脉血样3.0mL；25mg剂量组于给药前(-30min～0min)采集静脉血样5.0mL，其余采血时间点及采血量同2.5～10mg组；50～400mg剂量组于给药前(-30min～0min)采集静脉血样5.0mL，给药后0.25h±1min、0.5h±2min、0.75h±2min、1h±3min、1.5h±3min、2h±3min、2.5h±3min、3h±3min、3.5h±3min、4h±3min、5h±3min、6h±3min、8h±10min、12h±10min、24h±30min、48h±30min、72h±30min、96h±30min、120h±30min、144h±30min、168h±30min、192h±30min分别采集静脉血样3.0mL。
药效动力学试验：
25、50、100、200、400mg剂量组在进行药代动力学试验的同时，进行药效动力学研究，检测受试者血浆的DPP-4活性，计算DPP-4抑制率(DPP-4抑制率＝1-实测值/基线值)。考察优格列汀片对DPP-4的抑制效应及其药效动力学特征，以及药代动力学与药效动力学的关系。具体采血时间点同药代动力学采血时间点，分别采集静脉血样2.0mL进行检测。
3统计学方法
3.1耐受性分析
描述受试者筛选、入选情况、退出和剔除情况。采用安全性分析集，对人口学资料、体检和实验室检查结果、不良事件或/和不良反应发生情况进行统计学描述及分析，各剂量组试验组与安慰剂组进行对比分析。
3.2药代动力学分析
采用WinNonlin 8.1软件计算药动学参数。采用非房室模型，计算各受试者的药代参数，并采用WPS 2019计算各参数的均数和标准差，评价药物在体内的药代动力学特征。药代参数与剂量的比例关系将采用回归分析并计算斜率的95％双侧置信区间(95％CI)。。
采用符合方案集进行分析。
3.3药效动力学分析
根据药效学指标随时间的定量变化分析药物效应及其动力学特征，初步评价药代动力学与药效动力学间的定量关系。药效学指标为DPP-4抑制率(DPP-4抑制率＝1-实测值/基线值)，初步评价优格列汀片对DPP-4的抑制效应及其效应动力学特征。用NONMEM软件计算药效学参数，Emax模型公式采用：E＝Emax*C/(EC50+C)。
4试验结果
4.1耐受性分析结果
共104例受试者入组耐受性试验，1例受试者于-1天血妊娠试验阳性退出试验，余无脱落和剔除情况。共103例健康志愿者完成了单次给药的9个剂量组试验。剂量从2.5mg递增至600mg剂量组，无受试者不能耐受，无受试者达到终止试验标准。
用药后受试者生命体征平稳；无不适表现及异常体征；心电图检查未出现有临床意义的异常；无严重不良事件发生，亦无因不良事件中止试验、减量或暂停服药发生。
式I化合物片单次给药在中国志愿者中具有良好的安全性、耐受性，单次口服给药中最大耐受剂量为600mg。
4.2药代动力学分析结果
采用符合方案集(PPS集)中试验组受试者进行药代动力学浓度分析，PPS集纳入88例受试者，其中试验组73例，安慰剂组15例，因此采用73例受试者进行药代动力学参数分析。式I化合物的主要药动学参数总结如下见表6。
表6各剂量组血浆中式I化合物主要药代动力学参数均数(标准差)
*Tmax以中位数(最小值-最大值)表示
4.3药效动力学分析结果
单次口服式I化合物后的DPP-4酶抑制率与时间关系图，如图1。
25-400mg各剂量组用药后24h对DPP-4酶抑制率在97％以上，200-400mg剂量组在用药后168h对DPP-4酶抑制率在75.7％以上。
受试者服用400mg以上剂量式I化合物，每次一片，在168h给药间隔内DPP-4活性抑制率维持在80％左右。
5结论
单次给药400mg以上剂量式I化合物，每次一片，给药后168小时DPP-4活性抑制率维持在80％左右。

Claims (24)

1.一种黄嘌呤衍生物药物组合物，其特征在于，该药物组合物含有式I化合物、其二水合物或其药学上可接受的盐1-100mg、胶态二氧化硅0.5-10.0mg、微晶纤维素13.65-205.0mg、预胶化淀粉11.22-230.0mg、共聚维酮1.2-10.0mg、低取代羟丙基纤维素1.2-30.0mg、硬脂酸镁0.3-5.0mg，其中式I结构如下所示：
2.根据权利要求1所述的黄嘌呤衍生物药物组合物，其特征在于，该药物组合物含有1～50mg式I化合物、其二水合物或其药学上可接受的盐。
3.根据权利要求1所述的黄嘌呤衍生物药物组合物，其特征在于，该药物组合物含有1～25mg式I化合物、其二水合物或其药学上可接受的盐。
4.根据权利要求1所述的黄嘌呤衍生物药物组合物，其特征在于，该药物组合物含有1～10mg式I化合物、其二水合物或其药学上可接受的盐。
5.根据权利要求1所述的黄嘌呤衍生物药物组合物，其特征在于，该药物组合物含有1～5mg式I化合物、其二水合物或其药学上可接受的盐。
6.根据权利要求1所述的黄嘌呤衍生物药物组合物，其特征在于，该药物组合物含有1mg、2.5mg、4mg、5mg、6mg、7.5mg、10mg、25mg、30mg、50mg、100mg式I化合物、其二水合物或其药学上可接受的盐。
7.一种黄嘌呤衍生物药物组合物，其特征在于，该药物组合物含有式I化合物、其二水合物或其药学上可接受的盐1-100mg、胶态二氧化硅0.5-10.0mg、微晶纤维素13.65-205.0mg、预胶化淀粉11.22-230.0mg、共聚维酮1.2-10.0mg、低取代羟丙基纤维素1.2-30.0mg、硬脂酸镁0.3-5.0mg和除式I化合物以外的一种或多种抗糖尿病的药物，其中式I化合物具有以下结构：
8.根据权利要求7所述的黄嘌呤衍生物药物组合物，其特征在于，所述抗糖尿病的药物选自胰岛素敏感性增强剂、影响肝葡萄糖产生调节异常的化合物、胰岛素信号传导途径调节剂或胰岛素分泌促进剂。
9.根据权利要求7所述的黄嘌呤衍生物药物组合物，其特征在于，所述抗糖尿病的药物选自非磺酰脲类促胰岛素分泌剂、磺酰脲类促胰岛素分泌剂、双胍类、SGLT2抑制剂、噻唑烷二酮类、α-葡萄糖苷酶抑制剂、GPR40激动剂或羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂。
10.根据权利要求7所述的黄嘌呤衍生物药物组合物，其特征在于，所述抗糖尿病的药物选自瑞格列奈、那格列奈、米格列奈、格列美脲、格列派特、格列本脲、格列苯脲、醋磺己脲、氯磺丙脲、格列波脲、甲苯磺丁脲、妥拉磺脲、格列吡嗪、氨磺丁脲、格列喹酮、格列己脲、苯磺丁脲、甲磺环己脲、格列齐特、二甲双胍、达格列净、坎格列净、依帕列净、吡格列酮、罗格列酮、阿卡波糖、伏格列波糖、米格列醇、TAK875、呋格列泛、辛伐他汀、阿伐他汀钙、洛伐他丁、普伐他汀或美伐他汀或其药学上可接受的盐。
11.根据权利要求7所述的黄嘌呤衍生物药物组合物，其特征在于，所述抗糖尿病的药物选自瑞格列奈、格列美脲、二甲双胍、坎格列净、吡格列酮、伏格列波糖、辛伐他汀中的一种或其药学上可接受的盐。
12.根据权利要求1所述的黄嘌呤衍生物药物组合物，其特征在于，所述药物组合物中式I化合物以药学上可接受的盐或以游离碱形式存在。
13.根据权利要求1所述的黄嘌呤衍生物药物组合物，其特征在于，所述药物组合物中式I化合物以游离碱形式存在，
14.根据权利要求12所述的黄嘌呤衍生物药物组合物，其特征在于，药学上可接受的盐选自盐酸盐、对甲苯磺酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、乳酸盐、甲磺酸盐、硫酸盐、磷酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐或三氟乙酸盐。
15.根据权利要求12所述的黄嘌呤衍生物药物组合物，其特征在于，药学上可接受的盐选自对甲苯磺酸盐、盐酸盐、酒石酸盐或三氟乙酸盐。
16.根据权利要求1或7所述的黄嘌呤衍生物药物组合物，其特征在于，该药物组合物中含有式I化合物、其二水合物或其药学上可接受的盐1mg、胶态二氧化硅0.5mg、微晶纤维素13.65mg、预胶化淀粉13.72mg、共聚维酮1.5mg、低取代羟丙基纤维素1.5mg、硬脂酸镁0.38mg。
17.根据权利要求1或7所述的黄嘌呤衍生物药物组合物，其特征在于，该药物组合物中含有式I化合物、其二水合物或其药学上可接受的盐2.5mg、胶态二氧化硅0.5mg、微晶纤维素54.9mg、预胶化淀粉13.72mg、共聚维酮1.5mg、低取代羟丙基纤维素1.5mg、硬脂酸镁0.38mg。
18.根据权利要求1或7所述的黄嘌呤衍生物药物组合物，其特征在于，该药物组合物中含有式I化合物、其二水合物或其药学上可接受的盐5.0mg、胶态二氧化硅1.0mg、微晶纤维素109.8mg、预胶化淀粉27.45mg、共聚维酮3.0mg、低取代羟丙基纤维素3.0mg、硬脂酸镁0.75mg。
19.根据权利要求1或7所述的黄嘌呤衍生物药物组合物，其特征在于，该药物组合物中含有式I化合物、其二水合物或其药学上可接受的盐25mg、胶态二氧化硅5mg、微晶纤维素205mg、预胶化淀粉51.3mg、共聚维酮6mg、低取代羟丙基纤维素6mg、硬脂酸镁1.5mg。
20.根据权利要求1所述的黄嘌呤衍生物的药物组合物，其特征在于，该药物组合物中其二水合物具有以下结构：
21.根据权利要求1或7所述的黄嘌呤衍生物药物组合物，其特征在于，该药物组合物可制备成药学上可接受的各种剂型。
22.根据权利要求1或7所述的黄嘌呤衍生物药物组合物，其特征在于，该药物组合物可制备成颗粒剂、胶囊剂或片剂。
23.一种权利要求1或7所述的黄嘌呤衍生物药物组合物的用途，其特征在于，该药物组合物作为制备二肽基肽酶Ⅳ抑制剂的药物中的用途。
24.一种权利要求1或7所述的黄嘌呤衍生物药物组合物的用途，其特征在于，该药物组合物作为制备对Ⅱ型糖尿病或葡萄糖耐量异常疾病进行治疗的药物中的用途。
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Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2021057661A1 (zh) * 2019-09-27 2021-04-01 深圳信立泰药业股份有限公司 一种降糖药物组合物

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1675212A (zh) * 2002-08-21 2005-09-28 贝林格尔英格海姆法玛两合公司 8－[3－氨基－哌啶－1－基]－黄嘌呤,其制备方法及作为药物制剂的用途
CN101437493A (zh) * 2006-05-04 2009-05-20 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 二肽基肽酶iv抑制剂制剂
CN103509023A (zh) * 2012-06-20 2014-01-15 成都苑东药业有限公司 黄嘌呤衍生物
WO2014080384A1 (en) * 2012-11-26 2014-05-30 Ranbaxy Laboratories Limited Pharmaceutical composition of linagliptin
CN109692164A (zh) * 2017-10-20 2019-04-30 深圳信立泰药业股份有限公司 化合物a或其盐的药物组合物及其制备方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103936738B (zh) * 2013-01-23 2016-11-23 成都苑东生物制药股份有限公司 黄嘌呤衍生物
CN103936737B (zh) * 2013-01-23 2016-09-14 成都苑东生物制药股份有限公司 黄嘌呤衍生物
CN104292228B (zh) * 2013-07-16 2016-03-30 成都苑东生物制药股份有限公司 一种黄嘌呤化合物的多晶型及其制备方法、用途

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1675212A (zh) * 2002-08-21 2005-09-28 贝林格尔英格海姆法玛两合公司 8－[3－氨基－哌啶－1－基]－黄嘌呤,其制备方法及作为药物制剂的用途
CN101437493A (zh) * 2006-05-04 2009-05-20 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 二肽基肽酶iv抑制剂制剂
CN103509023A (zh) * 2012-06-20 2014-01-15 成都苑东药业有限公司 黄嘌呤衍生物
WO2014080384A1 (en) * 2012-11-26 2014-05-30 Ranbaxy Laboratories Limited Pharmaceutical composition of linagliptin
CN109692164A (zh) * 2017-10-20 2019-04-30 深圳信立泰药业股份有限公司 化合物a或其盐的药物组合物及其制备方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Design， Synthesis， and Biological Evaluation of Novel Quinazoline Clubbed Thiazoline Derivatives.;ALT， Z.等.;《Arch. Pharm. Chem. Life Sci.》;20170117;e1600298(1-11) *

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