CN115671070A - 枸橼酸地氯雷他定渗透泵控释片以及制备方法 - Google Patents
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Abstract
本申请涉及医药技术领域，尤其涉及一种枸橼酸地氯雷他定渗透泵控释片以及制备方法。本申请第一方面提供了一种枸橼酸地氯雷他定渗透泵控释片，包括片芯和包裹所述片芯的包衣枸橼酸地氯雷他定、崩解剂、渗透压促进剂和第一辅料；包衣包括致孔剂和第二辅料。通过片芯和加入致孔剂的包裹片芯的包衣，片芯中枸橼酸地氯雷他定在崩解剂和渗透压促进剂的作用下，能够控制枸橼酸地氯雷他定的从包衣中释放的速度，可消除常释片剂的突释效应，使血药浓度更加平稳，药物作用更加安全，且在维持平稳的血药浓度的条件下，提高枸橼酸地氯雷他定体内生物利用度，为降低服药次数提供了前景。
Description
技术领域
本申请属于医药技术领域，尤其涉及一种枸橼酸地氯雷他定渗透泵控释片以及制备方法。
背景技术
过敏性鼻炎也叫变应性鼻炎，是一种在鼻粘膜表现为打喷嚏、鼻痒以及鼻腔分泌物变多等的症状的疾病。过敏性鼻炎鼻部症状的严重程度对人们的睡眠质量，运动休闲和学习生活产生了一系列的影响，严重影响了人们的生活质量。
最新研究结果表明，过敏性鼻炎并不仅仅是由变应原引起的靶器官鼻部粘膜的局部炎症反应性疾病，而是多种内、外因素相互作用引起的，由变应原激发的、多种免疫活性细胞、细胞因子等参与，而引起的全身性的炎性疾病，人体处于炎性反应应激的免疫应答反应状态。
抗组胺药物之所以被定义为治疗过敏性鼻炎的一线药物，主要是因为组胺是过敏性鼻炎发病机制的重要炎性介质之一，组胺可与H1受体结合，从而发挥刺激平滑肌收缩和腺体分泌、扩张血管，增加血管通透性等生物学作用，这些作用可导致各种过敏性反应，如过敏性鼻炎，荨麻疹，皮肤过敏和哮喘等。而抗组胺药物可竞争性的与H1受体结合而阻断组胺的生理学效应途径。且部分抗组胺药物还具有一定的抗炎作用，能缓解鼻堵症状。
地氯雷他定是一种三环H1－抗组胺药，是氯雷他定的活性代谢物，属于第三代抗组胺药。是由氯雷他定在体内脱甲酸乙酯而得到的，他不经过肝脏代谢而直接起效。能高选择性地与H1受体特异结合。因为H1受体广泛存在于人体内的各个器官，这也是其他两代抗组胺药物产生较多副作用的主要原因。与第一代和第二代抗组胺药物相比，地氯雷他定能高选择性地与H1受体特异结合，具有显著的抗H1受体作用，抗过敏作用强，所需使用的剂量低；其本身具有活性，起效快，药效持久；其不经肝脏代谢直接起效，无中枢镇静作用，不良反应小；药物动力学过程不存在性别、年龄、种族差异，对儿童安全性好；心脏毒性小；药物相互作用少；无饮食禁忌。研究发现地氯雷他定不仅能减少AR的喷嚏、鼻痒等症状，并能明显抑制鼻腔分泌物，有效缓解鼻塞。枸橼酸地氯雷他定已应用于AR、哮喘、过敏性皮肤病等其他变应性疾病的治疗。
枸橼酸地氯雷他定是将地氯雷他定与枸橼酸进行反应生成盐，制成枸橼酸地氯雷他定，该产品可以改善地氯雷他定水溶性，提高水中溶解度，而且相对于地氯雷他定具有更高的稳定性。
另外，枸橼酸地氯雷他定的临床用剂量通常为8.8mg，剂量小，其不良反应小，对儿童安全性好。口服制剂因给药方便，生产成本低等优点，是多数医生和患者首选的用药途径。常见的固体口服制剂多以片剂和胶囊为主。
对于上述剂型的服用，要求患者的自主意识高，依从性好。但儿童用药时大多不愿吞咽，依从性很差。为了解决儿童服药依从性差、老人以及部分吞咽困难的病人口服给药不方便的情况，在没有水的情况下难以服用，或对于肠胃不好的人群，吞咽后在胃肠道无法释放，起效慢，且突然大量释放，人体血液中的血药浓度过高，容易引起人体的不适。
发明内容
针对现有技术本申请的目的在于提供一种枸橼酸地氯雷他定渗透泵控释片以及制备方法，旨在解决现有枸橼酸地氯雷他定的剂型突然大量释放，人体血液中的血药浓度过高，引起人体不适的问题。
为实现上述申请目的，本申请采用的技术方案如下：
本申请第一方面提供了一种枸橼酸地氯雷他定渗透泵控释片，包括片芯和包裹片芯的包衣，片芯包括枸橼酸地氯雷他定、崩解剂、渗透压促进剂和第一辅料；包衣包括致孔剂和第二辅料。
本申请枸橼酸地氯雷他定渗透泵控释片，第一方面，以枸橼酸地氯雷他定作为活性成分，与第一代和第二代抗组胺药物相比，枸橼酸地氯雷他定能高选择性地与H1受体特异结合，具有显著的抗H1受体作用，抗过敏作用强，所需使用的剂量低，将其制作成渗透泵控释片便于携带和服用。第二方面，通过片芯和包裹片芯的包衣，片芯中枸橼酸地氯雷他定在崩解剂和渗透压促进剂的作用下，特别是在通过致孔后形成均匀致密的微孔的半透膜控制下，能够促使枸橼酸地氯雷他定的从包衣中均匀近恒速释放，可消除常释片剂的突释效应，例如经实施研究表明，其在体外模拟的释放环境，释放度相对较好，前期和后期释放度趋于一致，符合零级释放要求，使血药浓度更加平稳，药物作用更加安全，且在维持平稳的血药浓度的条件下，提高枸橼酸地氯雷他定体内生物利用度，为降低服药次数提供了前景。
本申请第二方面提供了一种枸橼酸地氯雷他定渗透泵控释片的制备方法，包括如下步骤：
在上述文中枸橼酸地氯雷他定渗透泵控释片中所含有的片芯的表面形成一层含有致孔剂的包衣。
本申请片芯包括枸橼酸地氯雷他定、崩解剂、渗透压促进剂和第一辅料，通过在枸橼酸地氯雷他定渗透泵控释片中所含有的片芯的表面形成一层含有致孔剂的包衣，其制备过程简单，制备得到的枸橼酸地氯雷他定渗透泵控释片的前期和后期释放度趋于一致。
附图说明
图1为本发明实施例1提供的一种累计释放量曲线图；
图2为本发明实施例2提供的一种累计释放量曲线图；
图3为本发明实施例3提供的一种累计释放量曲线图；
图4为本发明实施例4提供的一种累计释放量曲线图；
图5为本发明实施例5提供的一种累计释放量曲线图；
图6为本发明实施例6提供的一种累计释放量曲线图；
图7为本发明实施例7提供的一种累计释放量曲线图；
图8为本发明实施例8提供的一种累计释放量曲线图；
图9为本发明实施例9提供的一种累计释放量曲线图；
图10为本发明实施例10提供的一种累计释放量曲线图；
图11为本发明实施例11提供的一种累计释放量曲线图；
图12为本发明对比例1提供的一种累计释放量曲线图；
图13为本发明对比例2提供的一种累计释放量曲线图；
图14为本发明对比例3提供的一种累计释放量曲线图；
图15为本发明对比例4提供的一种累计释放量曲线图；
图16为本发明对比例5提供的一种累计释放量曲线图；
图17为本发明实施例提供的一种累计释放量统计图；
图18为本发明提供的一种偏重差异曲线图。
具体实施方式
为了使本申请要解决的技术问题、技术方案及有益效果更加清楚明白，以下结合实施例，对本申请进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本申请，并不用于限定本申请。
本申请中，术语“和/或”，描述关联对象的关联关系，表示可以存在三种关系，例如，A和/或B，可以表示：单独存在A，同时存在A和B，单独存在B的情况。其中A，B可以是单数或者复数。字符“/”一般表示前后关联对象是一种“或”的关系。
本申请中，“至少一个”是指一个或者多个，“多个”是指两个或两个以上。“以下至少一项(个)”或其类似表达，是指的这些项中的任意组合，包括单项(个)或复数项(个)的任意组合。例如，“a,b，或c中得至少一项(个)”，或，“a,b，和c中的至少一项(个)”，均可以表示：a,b,c, a-b(即a和b),a-c,b-c,或a-b-c，其中a,b,c分别可以是单个，也可以是多个。
应理解，在本申请的各种实施例中，上述各过程的序号的大小并不意味着执行顺序的先后，部分或全部步骤可以并行执行或先后执行，各过程的执行顺序应以其功能和内在逻辑确定，而不应对本申请实施条例的实施过程构成任何限定。
在本申请实施例中使用的术语是仅仅出于描述特定实施条例的目的，而非旨在限制本申请。在本申请实施条例和所附权利要求书中所使用的单数形式的“一种”、“所述”和“该”也旨在包括多数形式，除非上下文清楚地表示其他含义。
本申请实施例说明书中所提到的相关成分的重量不仅仅可以指代各组分的具体含量，也可以表示各组分间重量的比例关系，因此，只要是按照本申请实施例说明书相关组分的含量按比例放大或缩小均在本申请实施例说明书公开的范围之内。具体地，本申请实施例说明书中所述的质量可以是μg、mg、g、kg等化工领域公知的质量单位。
术语第一、“第二”仅用于描述目的，用来将目的如物质彼此区分开，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。例如，在不脱离本申请实施条例范围的情况下，第一XX也可以被称为第二XX，类似地，第二XX也可以被称为第一XX。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括一个或者更多个该特征。
本申请实施例第一方面提供了一种枸橼酸地氯雷他定渗透泵控释片，包括片芯和包裹所述片芯的包衣，片芯包括枸橼酸地氯雷他定、崩解剂、渗透压促进剂和第一辅料；包衣包括致孔剂和第二辅料。
本申请实施例枸橼酸地氯雷他定渗透泵控释片，第一方面，以枸橼酸地氯雷他定作为活性成分，与第一代和第二代抗组胺药物相比，枸橼酸地氯雷他定能高选择性地与H1受体特异结合，具有显著的抗H1受体作用，抗过敏作用强，所需使用的剂量低，将其制作成渗透泵控释片便于携带和服用。第二方面，通过片芯和包裹片芯的包衣，片芯中枸橼酸地氯雷他定在崩解剂和渗透压促进剂的作用下，特别是在通过致孔后形成均匀致密的微孔的半透膜控制下，能够促使枸橼酸地氯雷他定的从包衣中均匀近恒速释放，可消除常释片剂的突释效应，例如经实施研究表明，其在体外模拟的释放环境，实施事例1累计释放量为97.62％±6.07％，且12小时内，累计释放量回归方程相关系数达到0.999，其他实施事例的回归方程的相关系数均达到0.9285，前期和后期释放度趋于一致，符合零级释放要求，使血药浓度更加平稳，药物作用更加安全，且在维持平稳的血药浓度的条件下，提高枸橼酸地氯雷他定体内生物利用度，为降低服药次数提供了前景。相对于普通制剂，虽然，因枸橼酸地氯雷他定的水中溶解度很好，累计释放量没有得到明显提高，但是最重要的是避免了突释效应，避免了因瞬时血药浓度过高可能导致副作用和不良反应。
在一些实施例中，第一辅料包括稀释剂、黏合剂、润滑剂中的至少一种，便于对形成片芯的材料进行造粒处理。
在一些实施例中，稀释剂包括葡萄糖结合剂、聚维酮K30、麦芽糊精、蔗糖粉、预胶化淀粉中的至少一种。进一步的，稀释剂可为葡萄糖结合剂，其易溶水，无嗅，味微甜，性质稳定，可改善物料的流动性和可压性，可使片面光洁，因其具备良好的流动性，便于对形成片芯的材料进行造粒处理，且葡萄糖结合剂本身具有渗透压促进剂的作用，可减少助流剂和渗透压促进剂的用量。稀释剂葡萄糖结合剂具有渗透压促进剂作用，且与聚维酮K30、乳糖的比例不同还将影响到渗透泵控释片的释放度。
在一些实施例中，黏合剂包括羟丙纤维素、羟丙甲纤维素、纤维醋法酯、海藻酸、角豆胶、壳聚糖、瓜尔胶、低取代羟丙纤维素、聚维酮K30、糊精、乳糖中的至少一种，便于对片芯进行造粒处理。进一步的，黏合剂可为聚维酮K30，以便进行湿法制粒。
在一些实施例中，润滑剂包括硬脂酸钙、硬脂酸钠、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、硬脂富马酸钠、硬脂酸锌中的至少一种，防止在压片过程中发生黏冲，同时增加颗粒的流动性。
在一些实施例中，渗透压促进剂包括葡萄糖结合剂、硫酸钠、甘露醇、氯化钠、乳糖、磷酸钠、蔗糖中的至少一种，能够提高渗透压，促进枸橼酸地氯雷他定的释放，增进人体对枸橼酸地氯雷他定的吸收。进一步的，乳糖和葡萄糖结合剂配伍共同用作渗透压促进剂，以减少葡萄糖结合剂的使用量，提高形成片芯的材料的可压性。
在一些实施例中，崩解剂包括聚维酮K30、低取代羟丙纤维素、壳聚糖、海藻酸、羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠中的至少一种。进一步的，崩解剂可为低取代羟丙纤维素，以便进行湿法制粒。
在一些实施例中，致孔剂包括木糖醇、聚乙二醇200、聚乙二醇400、聚维酮、乳糖、羟丙甲纤维素、山梨醇中的至少一种，致孔剂可使包衣在释放介质的作用下形成多孔结构，为片芯药物的释放提供通道。在微孔渗透泵控释片中，包衣膜上的微孔的大小和数目对药物的释放速度和总量有决定性作用，而这些微孔则是通过包衣膜上的水溶性物质致孔剂在溶出介质与之相接触时，致孔剂溶解，使膜形成疏松的海绵状微小孔洞，药物从这些微小孔洞中被释放出来。进一步，乳糖可为致孔剂，在水中的溶解速度更快，其中粒度在200目以下的乳糖形成的孔洞多而密集，且显示出显著的恒速释药特征，且在241nm左右没有紫外吸收，对药物的检测没有任何干扰。使药物释放均勻均匀而且数量也最多，可实现近零级释放。
在一些实施例中，成膜材料包括醋酸纤维素、乙基醋酸纤维素、乙烯- 醋酸乙烯共聚物、乙烯丙烯酸共聚物、聚乙烯醇、聚乙酸乙酯、羟丙甲纤维素酞酸酯中的至少一种，具有无毒，性质稳定，在酸，碱和水溶液中均不溶解。进一步的，醋酸纤维素的成膜性更好，而且醋酸纤维素拥有更好的通透性，更利于水分的透过，醋酸纤维素作为包衣材料，对片芯进行包衣，包衣后的12h的药物释放显著性最高。
在一些实施例中，增塑剂包括枸橼酸三乙酯、邻苯二甲酸二甲酯、甘油三乙酯、癸二酸二丁酯、邻苯二甲酸二丁酯和聚乙二醇中的至少一种。进一步的，将枸橼酸三乙酯作为增塑剂应用在包衣剂中，否则，形成的包衣膜大部分会存在刚性较差，较脆，易破裂。为了改良包衣膜的性能，常常在包衣液中添加增塑剂提高包衣材料的成膜性能，加强其刚性，柔韧度和机械强度，以获得优良的控释性能的包衣膜。
在一些实施例中，溶剂包括二氯乙烷、丙酮、水、二氯甲烷、甲醇、乙酸乙酯、丙二醇、丙酮中的至少一种。
在一些实施例中，枸橼酸地氯雷他定渗透泵控释片的质量份数包括：
片芯：枸橼酸地氯雷他定28.16份、葡萄糖结合剂170～290份、低取代羟丙纤维素14～56份、乳糖30～120份、聚维酮K30 16～32份、单硬脂酸甘油酯16份、微粉硅胶16～32份、醋酸纤维素10～13份；
包衣：乳糖5～12份、枸橼酸三乙酯6份、乙醇和二氯甲烷的混合物 150～450份。
本申请实施例以枸橼酸地氯雷他定渗透泵控释片原料药，再协同其他的辅料进行复配制备，该枸橼酸地氯雷他定渗透泵控释片通过所含的上述活性成分复配，在充分发挥各组分各自作用的基础上，相应各组分之间有协同增效作用，可实现枸橼酸地氯雷他定的体内近零级释放，进而提高枸橼酸地氯雷他定体内生物利用度，减少枸橼酸地氯雷他定的服用次数。
本申请实施例第二方面提供了一种枸橼酸地氯雷他定渗透泵控释片的制备方法，包括如下步骤：
步骤S10：在上述文中枸橼酸地氯雷他定渗透泵控释片中所含有的片芯的表面形成一层含有致孔剂的包衣。
本申请实施例片芯包括枸橼酸地氯雷他定、崩解剂、渗透压促进剂和第一辅料，通过在枸橼酸地氯雷他定渗透泵控释片中所含有的片芯的表面形成一层含有致孔剂的包衣，其制备过程简单，制备得到的枸橼酸地氯雷他定渗透泵控释片的前期和后期释放度趋于一致。
在一些实施例中，上述步骤S10中，形成一层包衣的方法包括如下步骤：
将片芯置于包衣机中，调整包衣机转速7～9转/分钟、进风温度 60℃～70℃，均匀喷入包衣液。
在一些具体实施例中，将枸橼酸地氯雷他定渗透泵控释片片芯置于高效包衣机中，控制包衣机转速2～3转/分钟、进风温度为60℃～70℃预热至出风温度为40℃～45℃，30分钟，调整包衣机转速7～9转/分钟、进风温度60℃～70℃，均匀喷入包衣液，使包衣液均匀分布在片芯上，调整进风温度与喷浆量，确保层层干燥，充分干燥后，即得枸橼酸地氯雷他定渗透泵控释片。
在一些实施例中，还包括如下片芯的制备步骤：
步骤S21：将枸橼酸地氯雷他定、葡萄糖结合剂、低取代羟丙纤维素、乳糖进行过筛处理、混合处理，得到第一混合物；
步骤S22：向第一混合物中加入含有聚维酮K30的水溶液进行混合处理、造粒处理，得到第二混合物；
步骤S23：向第二混合物中加入微粉硅胶、单硬脂酸甘油酯进行混合处理、压片处理，得到片芯。
在一些具体实施例中，先将处方量枸橼酸地氯雷他定、葡萄糖结合剂、低取代羟丙纤维素、乳糖，分别过100目筛，混合均匀，加入10％聚维酮 K30水溶液，制成18目湿颗粒，与65℃～70℃干燥至水分为3.9％～4.6％，冷却至室温，14目整粒，加入微粉硅胶、单硬脂酸甘油酯，混匀，压制成 9mm浅弧形片。
在一些实施例中，还包括如下包衣的制备步骤：
步骤S31：将枸橼酸三乙酯溶于乙醇和二氯甲烷混合溶液中，得到第一溶液；
步骤S32：向第一溶液中加入乳糖和醋酸纤维素进行混合处理，得到含有醋酸纤维素的第二溶液。
在一些具体实施例中，取处方量微粉化的枸橼酸三乙酯溶于乙醇-二氯甲烷(25：75)125g溶液中，依次加入乳糖分散均匀，加入醋酸纤维素，混合均匀，制成含醋酸纤维素5％的溶液。
为使本申请上述实施细节和操作能清楚地被本领域技术人员理解，以及本申请实施例枸橼酸地氯雷他定渗透泵控释片以及制备方法的进步性能显著的体现，以下通过多个实施例来举例说明上述技术方案。
实施例1
本实施例第一方面提供了一种枸橼酸地氯雷他定渗透泵控释片，其原料重量份数组成，请参考表1所示。
表1
本实施例第二方面提供了一种枸橼酸地氯雷他定渗透泵控释片的制备方法，包括如下步骤：
步骤S1：先将处方量枸橼酸地氯雷他定、葡萄糖结合剂、低取代羟丙纤维素、乳糖，分别过100目筛，混合均匀，加入10％聚维酮K30水溶液，制成18目湿颗粒，于65℃～70℃干燥至水分为3.9％～4.6％，冷却至室温， 14目整粒，加入微粉硅胶、单硬脂酸甘油酯，混匀，压制成9mm浅弧形片。
步骤S2：取处方量微粉化的枸橼酸三乙酯溶于乙醇-二氯甲烷(25： 75)125g溶液中，依次加入乳糖分散均匀，加入醋酸纤维素，混合均匀，制成含醋酸纤维素5％的溶液。
步骤S3：将枸橼酸地氯雷他定渗透泵控释片片芯置于高效包衣机中，控制包衣机转速2～3转/分钟、进风温度为60℃～70℃预热至出风温度为 40℃～45℃30分钟，调整包衣机转速7～9转/分钟、进风温度60℃～70℃，均匀喷入包衣液，使包衣液均匀分布在片芯上，调整进风温度与喷浆量，确保层层干燥，充分干燥后，即得枸橼酸地氯雷他定渗透泵控释片，包衣增重6.37％，即得。
实施例2
本实施例第一方面提供了一种枸橼酸地氯雷他定渗透泵控释片，其与实施例1的不同点在于，处方崩解剂低取代羟丙纤维素减少至8.75g，葡萄糖结合剂数量为158.75g，其原料重量份数组成，请参考表2所示。
表2
本实施例第二方面提供了一种枸橼酸地氯雷他定渗透泵控释片制备方法，其具体制备步骤同实施例1。
实施例3
本实施例第一方面提供了一种枸橼酸地氯雷他定渗透泵控释片，其原料重量份数组成，其与实施例1的不同点在于，处方崩解剂低取代羟丙纤维素增加至35g，葡萄糖结合剂数量为132.5g，请参考表3所示。
表3
本实施例第二方面提供了一种枸橼酸地氯雷他定渗透泵控释片制备方法，其具体制备步骤同实施例1。
实施例4
本实施例第一方面提供了一种枸橼酸地氯雷他定渗透泵控释片，其与实施例1的不同点在于，处方渗透压促进剂减少至18.75g，葡萄糖结合剂数量为168.75g，其原料重量份数组成，请参考表4所示。
表4
本实施例第二方面提供了一种枸橼酸地氯雷他定渗透泵控释片制备方法，其具体制备步骤同实施例1。
实施例5
本实施例第一方面提供了一种枸橼酸地氯雷他定渗透泵控释片，其与实施例1的不同点在于，处方渗透压促进剂增加至75g，葡萄糖结合剂数量为112.5g，其原料重量份数组成，请参考表5所示。
表5
本实施例第二方面提供了一种枸橼酸地氯雷他定渗透泵控释片制备方法，其具体制备步骤同实施例1。
实施例6
本实施例第一方面提供了一种枸橼酸地氯雷他定渗透泵控释片，其与实施例1的不同点在于，处方黏合剂聚维酮K30减少至10g，葡萄糖结合剂数量为155g，其原料重量份数组成，请参考表6所示。
表6
本实施例第二方面提供了一种枸橼酸地氯雷他定渗透泵控释片制备方法，其具体制备步骤同实施例1。
实施例7
本实施例第一方面提供了一种枸橼酸地氯雷他定渗透泵控释片，其与实施例1的不同点在于，处方黏合剂聚维酮K30增加至20g，葡萄糖结合剂数量为145g，其原料重量份数组成，请参考表7所示。
表7
本实施例第二方面提供了一种枸橼酸地氯雷他定渗透泵控释片制备方法，其具体制备步骤同实施例1。
实施例8
本实施例第一方面提供了一种枸橼酸地氯雷他定渗透泵控释片，其与实施例1的不同点在于，处方致孔剂乳糖(200目以上)减少至3.125g，醋酸纤维素数量增加为8.203g，枸橼酸三乙酯数量增加为4.922g，其原料重量份数组成，请参考表8所示。
表8
本实施例第二方面提供了一种枸橼酸地氯雷他定渗透泵控释片制备方法，其具体制备步骤同实施例1。
实施例9
本实施例第一方面提供了一种枸橼酸地氯雷他定渗透泵控释片，其与实施例1的不同点在于，处方致孔剂乳糖(200目以上)增加至7.5g，醋酸纤维素数量减少为5.47g，增塑剂数量减少至3.28g，其原料重量份数组成，请参考表9所示。
表9
本实施例第二方面提供了一种枸橼酸地氯雷他定渗透泵控释片制备方法，其具体制备步骤同实施例1。
实施例10
本实施例第一方面提供了一种枸橼酸地氯雷他定渗透泵控释片，其与实施例1的不同点在于，处方助流剂微粉硅胶减少至10g，葡萄糖结合剂数量为155g，其原料重量份数组成，请参考表10所示。
表10
实施例11
本实施例第一方面提供了一种枸橼酸地氯雷他定渗透泵控释片，其与实施例1的不同点在于，处方助流剂微粉硅胶增加至20g，葡萄糖结合剂数量为145g，其原料重量份数组成，请参考表11所示。
表11
本实施例第二方面提供了一种枸橼酸地氯雷他定渗透泵控释片制备方法，其具体制备步骤同实施例1。
对比例1
本对比例第一方面提供了一种枸橼酸地氯雷他定渗透泵控释片，其与实施例1的不同点在于，处方删除崩解剂低取代羟丙纤维素，葡萄糖结合剂数量为167.5g，其原料重量份数组成，请参考表12所示。
表12
本对比例第二方面提供了一种枸橼酸地氯雷他定渗透泵控释片的制备方法，包括如下步骤：
步骤S1：先将处方量枸橼酸地氯雷他定、葡萄糖结合剂、乳糖，分别过100目筛，混合均匀，加入10％聚维酮K30水溶液，制成18目湿颗粒，于65℃～70℃干燥至水分为3.9％～4.6％，冷却至室温，14目整粒，加入单硬脂酸甘油酯、微粉硅胶，混匀，压制成9mm浅弧形片；
步骤S2：取处方量微粉化的枸橼酸三乙酯溶于乙醇-二氯甲烷(25： 75)125g溶液中，依次加入乳糖分散均匀，加入醋酸纤维素，混合均匀，制成含5％醋酸纤维素溶液。
步骤S3：将枸橼酸地氯雷他定渗透泵控释片片芯置于高效包衣机中，控制包衣机转速2～3转/分钟、进风温度为60℃～70℃预热至出风温度为 40℃～45℃30分钟，调整包衣机转速7～9转/分钟、进风温度60℃～70℃，均匀喷入包衣液，使包衣液均匀分布在片芯上，调整进风温度与喷浆量，确保层层干燥，充分干燥后，即得枸橼酸地氯雷他定渗透泵控释片，包衣增重6.37％，即得。
对比例2
本对比例第一方面提供了一种枸橼酸地氯雷他定渗透泵控释片，其与实施例1的不同点在于，处方删除渗透压促进剂乳糖，葡萄糖结合剂数量为187.5g，其原料重量份数组成，请参考表13所示。
表13
本对比例第二方面提供了一种枸橼酸地氯雷他定渗透泵控释片的制备方法，包括如下步骤：
步骤S1：先将处方量枸橼酸地氯雷他定、葡萄糖结合剂、低取代羟丙纤维素，分别过100目筛，混合均匀，加入10％聚维酮K30水溶液，制成 18目湿颗粒，于65℃～70℃干燥至水分为3.9％～4.6％，冷却至室温，14 目整粒，加入单硬脂酸甘油酯、微粉硅胶，混匀，压制成9mm浅弧形片；
步骤S2：取处方量微粉化的枸橼酸三乙酯溶于乙醇-二氯甲烷(25： 75)125g溶液中，依次加入乳糖分散均匀，加入醋酸纤维素，混合均匀，制成含醋酸纤维素5％的溶液。
步骤S3：将枸橼酸地氯雷他定渗透泵控释片片芯置于高效包衣机中，控制包衣机转速2～3转/分钟、进风温度为60℃～70℃预热至出风温度为 40℃～45℃30分钟，调整包衣机转速7～9转/分钟、进风温度60℃～70℃，均匀喷入包衣液，使包衣液均匀分布在片芯上，调整进风温度与喷浆量，确保层层干燥，充分干燥后，即得枸橼酸地氯雷他定渗透泵控释片，包衣增重6.37％，即得。
对比例3
本对比例第一方面提供了一种枸橼酸地氯雷他定渗透泵控释片，其与实施例1的不同点在于，处方删除增塑剂枸橼酸三乙酯，醋酸纤维素数量为10g，其原料重量份数组成，请参考表14所示。
表14
本对比例第二方面提供了一种枸橼酸地氯雷他定渗透泵控释片的制备方法，包括如下步骤：
步骤S1：先将处方量枸橼酸地氯雷他定、葡萄糖结合剂、低取代羟丙纤维素、乳糖，分别过100目筛，混合均匀，加入10％聚维酮K30水溶液，制成18目湿颗粒，于65℃～70℃干燥至水分为3.9％～4.6％，冷却至室温， 14目整粒，加入单硬脂酸甘油酯、微粉硅胶，混匀，压制成9mm浅弧形片；
步骤S2：取处方量乙醇-二氯甲烷(25：75)125g溶液，依次加入乳糖分散均匀，加入醋酸纤维素，混合均匀，制成含醋酸纤维素8％的溶液。
步骤S3：将枸橼酸地氯雷他定渗透泵控释片片芯置于高效包衣机中，控制包衣机转速2～3转/分钟、进风温度为60℃～70℃预热至出风温度为 40℃～45℃30分钟，调整包衣机转速7～9转/分钟、进风温度60℃～70℃，均匀喷入包衣液，使包衣液均匀分布在片芯上，调整进风温度与喷浆量，确保层层干燥，充分干燥后，即得枸橼酸地氯雷他定渗透泵控释片，包衣增重6.37％，即得。
对比例4
本对比例第一方面提供了一种枸橼酸地氯雷他定渗透泵控释片，其与实施例1的不同点在于，处方删除致孔剂乳糖(200目以上)，醋酸纤维素数量为12.5g，枸橼酸三乙酯数量为3.75g，其原料重量份数组成，请参考表15所示。
表15
本对比例第二方面提供了一种枸橼酸地氯雷他定渗透泵控释片的制备方法，包括如下步骤：
步骤S1：先将处方量枸橼酸地氯雷他定、葡萄糖结合剂、低取代羟丙纤维素、乳糖，分别过100目筛，混合均匀，加入10％聚维酮K30水溶液，制成18目湿颗粒，于65℃～70℃干燥至水分为3.9％～4.6％，冷却至室温， 14目整粒，加入单硬脂酸甘油酯、微粉硅胶，混匀，压制成9mm浅弧形片；
步骤S2：取处方量微粉化的枸橼酸三乙酯溶于乙醇-二氯甲烷(25： 75)125g溶液中，加入醋酸纤维素，混合均匀，制成含醋酸纤维素10％的溶液。
步骤S3：将枸橼酸地氯雷他定渗透泵控释片片芯置于高效包衣机中，控制包衣机转速2～3转/分钟、进风温度为60℃～70℃预热至出风温度为 40℃～45℃30分钟，调整包衣机转速7～9转/分钟、进风温度60℃～70℃，均匀喷入包衣液，使包衣液均匀分布在片芯上，调整进风温度与喷浆量，确保层层干燥，充分干燥后，即得枸橼酸地氯雷他定渗透泵控释片，包衣增重6.37％，即得。
对比例5
本对比例第一方面提供了一种枸橼酸地氯雷他定片，其原料重量份数组成，请参考表16所示。
表16
步骤S1：处方量羟丙甲纤维素，加纯化水120ml制成2％羟丙甲纤维素水溶液。
步骤S2：将处方量枸橼酸地氯雷他定、乳糖、预胶化淀粉、聚维酮 K30，混合均匀，加入羟丙甲纤维素水溶液，混合均匀，制成适宜软材， 18目筛制成湿颗粒，于65℃～75℃沸腾干燥至水分为3.8％～4.5％，14目筛整粒，加入微粉硅胶、硬脂酸钙、羧甲淀粉钠，混合均匀，压制成 10000片，即得。
性能测试
将实施例1至实施例11、对比例1至对比例5中枸橼酸地氯雷他定渗透泵控释片和枸橼酸地氯雷他定片进行性能测试，其具体内容如下：
(1)体外释放度测定
测定方法，溶出介质：采用0.01mol/L盐酸溶液500ml为溶出介质，参照美国药典(USP40-NF35)中地氯雷他定片各论项下的溶出度项目规定，设置溶出度条件为桨法，转速为50r/min。
取样时间：取样时间点为1h、2h、3h、4h、6h、8h、10h、12h。
溶出量测定，溶液制备：分别取各实施例与对比例样品6片，按拟订条件试验，分别取溶液5ml，取液，补加同温度同体积相同溶出介质，取续滤液至50ml容量瓶中，加流动相适量使溶解，用流动相定容，摇匀，滤过，作为供试品溶液。另取地氯雷他定对照品适量，精密称定，加流动相溶解并稀释成浓度为0.025mg/ml的溶液，作为对照品溶液。
色谱条件照高效液相色谱法，色谱柱：十八烷基键合硅胶柱(5μm， 150mm×4.6mm)；流动相：乙腈0.01mol/L磷酸二氢钾缓冲盐溶液(取磷酸二氢钾1.37g，溶于900ml水中，加入三乙胺2.5ml，用磷酸调PH至 2.5，用水定容至1000ml)(22：78)；检测波长：282nm；流速： 1.0ml/min；柱温：35℃；进样量：10μl。
系统适用性精密量取供试品溶液与对照品溶液各10μl，注入色谱仪，记录色谱图；主峰按照地氯雷他定计算，塔板数不低2500，主峰与相邻杂质峰的分离度应符合要求。
精密量取供试品溶液与对照品溶液各10μl，注入色谱仪，记录色谱图；按外标法以峰面积计算累计释放量，即得。
表17累计释放度测定结果
请参考表17和图17所示，在实施例1至实施例11中以及对比例1至对比例5中，实施例1、实施例3、实施例5、实施例6、实施例7、实施例9、实施事例10、实施例11的累计释放量均高对比例1、2、4的累计释放量。实施例2、实施例4、实施例8的累计释放量高于对比例1、2、4。说明，本技术方案提供的实施例2、实施例4、实施例8中的枸地氯雷他定渗透泵控释片的释放度因崩解剂、渗透压促进剂和致孔剂的减少对释放量和累计释放量造成很大影响，崩解剂的减少导致崩解程度的降低，渗透压促进剂的减少导致渗透压的降低，致孔剂的减少导致微孔形成数量降低，均不同程度阻碍了主药的释放，降低了释放度，但其累计释放量仍然高于缺少上述辅料的对比例1、2、4。对比例3中的累计释放量的显著增加系因增塑剂的缺失导致半透膜出现破裂泄露所致。实施例7黏合剂的增加造成崩解时间的延长，会降低释放度，但聚维酮K30的崩解作用和助溶作用抵消了这一影响，从而降低了对释放量的降低作用。实施例3、5、9的崩解剂、渗透压促进剂、致孔剂的增加促进了片芯的崩解和渗透压的提高以及衣膜的微孔数量的增加，进而提高了释放度，但因葡萄糖结合剂的减少又抵消一部分释放度，而致孔剂的增加虽然增加了微孔数量，但是因片芯渗透压等因素的制约而未能使释放量超过实施例1。实施例6黏合剂聚维酮K30的减少，会影响到片剂的成型，应不会对释放量造成影响，但因同时降低了聚维酮K30的助溶作用而导致释放量略有降低。实施例10、11 的助流剂的增加与减少未能对释放量造成显著影响。
请参考图1至图16，实施事例1的12小时累计释放量为97.62％± 6.07％，且12小时内，累计释放量回归方程相关系数达到0.999，其他实施例的回归方程的相关系数均达到0.9285以上，前期和后期释放度趋于一致，符合零级释放要求，使血药浓度更加平稳，药物作用更加安全，且在维持平稳的血药浓度的条件下，提高枸橼酸地氯雷他定体内生物利用度，为降低服药次数提供了前景。相对于普通制剂，虽然，因枸橼酸地氯雷他定的水中溶解度很好，累计释放量没有得到明显提高，但是最重要的是避免了突释效应，避免了因瞬时血药浓度过高可能导致副作用和不良反应。对比例5为普通片剂，累计释放量接近实施例1，但其累计释放量曲线证实其存在显著的突释效应，1小时、2小时的释放量突然增加，而后又大幅度降低，致使累计释放量增幅逐渐减小。而实施例1的累计释放量及释放曲线的线性均优于其他实施例和对比例，特别是消除了对比例5普通片剂的突释效应，凸显出实施例1的显著优势。
(2)照中国药典2020年版四部通则崩解时限测定法，其测量结果，请参见表18所示。
表18渗透泵控释片得片重差异的测试结果
片重差异：通过片重差异的测定可见，请参考图18所示，实施例2 至实施例11中的崩解剂、黏合剂、渗透压促进剂、致孔剂的数量变化、助流剂的增加均未对片重差异造成很大影响，对比例1、对比例2至对比例4中崩解剂、渗透压促进剂、致孔剂、增塑剂的缺失，以及助流剂数量增加未对片重差异造成很大影响，但是助流剂的减少却造成片重差异增加很大，接近于法定标准限度。实施例1的片重差异相对较小，进而一步证实实施例1的渗透泵控释片的枸橼酸地氯雷他定的批次内含量相对均一性较好，可确保产品的临床疗效最好、最安全。
以上所述仅为本申请的较佳实施例而已，并不用以限制本申请，凡在本申请的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本申请的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种枸橼酸地氯雷他定渗透泵控释片，其特征在于，包括片芯和包裹所述片芯的包衣，所述片芯包括枸橼酸地氯雷他定、崩解剂、渗透压促进剂和第一辅料；所述包衣包括致孔剂和第二辅料。
2.如权利要求1所述枸橼酸地氯雷他定渗透泵控释片，所述第一辅料包括稀释剂、黏合剂、润滑剂中的至少一种。
3.如权利要求2所述枸橼酸地氯雷他定渗透泵控释片，其特征在于，所述稀释剂包括葡萄糖结合剂、聚维酮K30、麦芽糊精、蔗糖粉、预胶化淀粉中的至少一种；
或/和，所述黏合剂包括羟丙纤维素、羟丙甲纤维素、纤维醋法酯、海藻酸、角豆胶、壳聚糖、瓜尔胶、低取代羟丙纤维素、聚维酮K30、糊精、乳糖中的至少一种；
或/和，所述润滑剂包括硬脂酸钙、硬脂酸钠、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、硬脂富马酸钠、硬脂酸锌中的至少一种；
或/和，所述渗透压促进剂包括葡萄糖结合剂、硫酸钠、甘露醇、氯化钠、乳糖、磷酸钠、蔗糖中的至少一种；
或/和，所述崩解剂包括聚维酮K30、低取代羟丙纤维素、壳聚糖、海藻酸、羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠中的至少一种。
4.如权利要求1所述枸橼酸地氯雷他定渗透泵控释片，其特征在于，所述第二辅料包括成膜材料、PH调节剂、增塑剂和溶剂；
或/和，所述致孔剂包括木糖醇、聚乙二醇200、聚乙二醇400、聚维酮、乳糖、羟丙甲纤维素、山梨醇中的至少一种。
5.如权利要求4所述枸橼酸地氯雷他定渗透泵控释片，其特征在于，所述成膜材料包括醋酸纤维素、乙基醋酸纤维素、乙烯-醋酸乙烯共聚物、乙烯丙烯酸共聚物、聚乙烯醇、聚乙酸乙酯、羟丙甲纤维素酞酸酯中的至少一种；
或/和，所述增塑剂包括枸橼酸三乙酯、邻苯二甲酸二甲酯、甘油三乙酯、癸二酸二丁酯、邻苯二甲酸二丁酯和聚乙二醇中的至少一种；
或/和，所述溶剂包括二氯乙烷、丙酮、水、二氯甲烷、甲醇、乙酸乙酯、丙二醇、丙酮中的至少一种。
6.如权利要求5所述枸橼酸地氯雷他定渗透泵控释片，其特征在于，所述乳糖的粒度小于200目。
7.如权利要求5所述枸橼酸地氯雷他定渗透泵控释片，其特征在于，所述枸橼酸地氯雷他定渗透泵控释片的质量份数包括：
所述片芯：枸橼酸地氯雷他定28.16份、葡萄糖结合剂170～290份、低取代羟丙纤维素14～56份、乳糖30～120份、聚维酮K30 16～32份、单硬脂酸甘油酯16份、微粉硅胶16～32份、醋酸纤维素10～13份；
所述包衣：乳糖5～12份、枸橼酸三乙酯6份、乙醇和二氯甲烷的混合物150～450份。
8.一种枸橼酸地氯雷他定渗透泵控释片的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
在权利要求1-7任一项所述枸橼酸地氯雷他定渗透泵控释片中所含有的片芯的表面形成一层含有致孔剂的包衣。
9.如权利要求8所述枸橼酸地氯雷他定渗透泵控释片的制备方法，其特征在于，还包括如下所述片芯的制备步骤：
将枸橼酸地氯雷他定、葡萄糖结合剂、低取代羟丙纤维素、乳糖进行过筛处理、混合处理，得到第一混合物；
向所述第一混合物中加入含有聚维酮K30的水溶液进行混合处理、造粒处理，得到第二混合物；
向所述第二混合物中加入微粉硅胶、单硬脂酸甘油酯进行混合处理、压片处理，得到所述片芯；
或/和，还包括如下所述包衣的制备步骤：
将枸橼酸三乙酯溶于乙醇和二氯甲烷混合溶液中，得到第一溶液；
向所述第一溶液中加入乳糖和醋酸纤维素进行混合处理，得到含有醋酸纤维素的第二溶液。
10.如权利要求8所述枸橼酸地氯雷他定渗透泵控释片的制备方法，其特征在于，所述形成一层含有致孔剂的包衣的方法包括如下步骤：
将所述片芯置于包衣机中，调整包衣机转速7～9转/分钟、进风温度60℃～70℃，均匀喷入包衣液。
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