CN114681422A - 一种硝苯地平控释片及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种硝苯地平控释片及其制备方法，包括片芯、包裹在所述片芯上的包衣以及包裹在所述包衣上的胃溶型薄膜衣；所述片芯包括依次设置的含药层Ⅰ、含药层Ⅱ和助推层，所述包衣在所述含药层Ⅰ的一侧设置有释药孔。本发明采用三室推‑拉式渗透泵控释技术，通过含药层I，使硝苯地平在服药后4小时内快速释放并且达到有效血药浓度，当达到有效血药浓度后，含药层II开始释药，并且在接下来的20小时内维持零级释放的特征，使血药浓度保持在有效血药浓度范围内。

Description

一种硝苯地平控释片及其制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂领域，涉及一种硝苯地平控释片及其制备方法。

背景技术

硝苯地平属于二氢吡啶类钙通道拮抗剂，本品能同时舒张正常供血区和缺血区的冠状动脉，拮抗自发的或麦角新碱诱发的冠状动脉痉挛，增加冠状动脉痉挛病人心肌氧的递送，解除和预防冠状动脉痉挛；可抑制心肌收缩，降低心肌代谢，减少心肌耗氧量；能舒张外周阻力血管，降低外周阻力，使收缩压和舒张压降低，减轻心脏后负荷。临床上常用于各种类型心绞痛(尤其是变异性心绞痛)、高血压、顽固性充血性心力衰竭等疾病[CK005070]。其结构如下所示：

硝苯地平的现有制剂包括控释制剂类、缓释制剂类和普通制剂类，其各自的缺点如下：

1)控释制剂类：现有的控释制剂主要为双层推-拉式渗透泵控释制剂，虽然该型制剂能够达到零级释放，但是服用该药物后，会经历近两个小时的时滞时间后才开始释药，并且要经过数小时的释药后，血药浓度才能达到有效的治疗浓度，对于需要短时间里降低血压的患者来说，该型制剂作用较为乏力。

2)缓释制剂类：缓释制剂虽然时滞时间较短且药物作用时间长，但是药物不能呈现较好的零级释放，受介质环境pH值、胃肠蠕动以及食物等因素的影响较大，体内外相关性较差。

3)普通制剂类：普通制剂极易造成较大的血药浓度波动，每天服药次数较多，极大的削弱了药物的安全性、有效性和病人的顺应性。

基于此，有必要开发一种新型的硝苯地平控释片来解决以上问题。

发明内容

为了解决上述背景技术中所提出的问题，本发明的目的在于提供一种硝苯地平控释片及其制备方法。本发明采用了三室渗透泵控释技术，弥补了现有剂型的缺点，达到了在用药安全、增强患者适应性的基础上，提高药物临床疗效的目的。本发明所述制剂以渗透压为主要推动力，使血药浓度快速达到有效浓度后，开始以零级释药为基本特征的一类口服固体制剂。其特点是使起效时间缩短，并恒速持久释药，几乎不受药物的化学性质、病患的生理条件以及食物摄入等可变因素的影响，最主要的还在于它提高了患者的耐受性和临床依赖性。由于能恒速释药，本发明所示制剂在体内可使药物保持稳定的血药浓度，避免普通制剂的“峰谷”现象，从而降低不良反应，延长药物作用时间。

为了达到上述目的，本发明所采用的技术方案为：一种硝苯地平控释片，包括片芯、包裹在所述片芯上的包衣以及包裹在所述包衣上的胃溶型薄膜衣；

所述片芯包括依次设置的含药层Ⅰ、含药层Ⅱ和助推层，所述包衣在所述含药层Ⅰ的一侧设置有释药孔；

所述含药层Ⅰ由以下组分组成，按1000片计：

硝苯地平：20.0g，

促渗透聚合物：15.0～25.0g，

渗透压调节剂：10.0～20.0g，

粘合剂：2.5g，

润滑剂：0.5g；

所述含药层Ⅱ由以下组分组成，按1000片计：

硝苯地平：40.0g，

促渗透聚合物：190.0～310.0g，

渗透压调节剂：10.0～20.0g，

粘合剂：10.0～20.0g，

润滑剂：3.5g；

所述助推层由以下组分组成，按1000片计：

促渗透聚合物：100.0～200.0g，

渗透压调节剂：40.0～70.0g，

粘合剂：5.0～15.0g，

着色剂：2.0g，

润滑剂：2.0g；

所述包衣由以下组分组成，按1000片计：

成膜材料：79.0～99.0g，

致孔剂：1.0g；

所述胃溶型薄膜衣由以下组分组成，按1000片计：

胃溶型薄膜包衣预混剂：30.0～50.0g。

进一步地，所述促渗透聚合物包括羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、聚氧乙烯(分子量200,000～5,000,000)中的至少一种；

优选地，所述渗透压调节剂包括氯化钠、氯化钾、乳糖、山梨醇中的至少一种；

优选地，所述粘合剂包括聚维酮、羟丙甲纤维素、羟丙甲纤维素、预胶化淀粉中的至少一种；

优选地，所述润滑剂包括硬脂酸镁、滑石粉、硬脂富马酸钠中的至少一种；

优选地，所述着色剂包括红氧化铁、日落黄中的至少一种。

进一步地，所述促渗透聚合物包括聚氧乙烯；

优选地，所述渗透压调节剂包括氯化钠；

优选地，所述粘合剂包括聚维酮；

优选地，所述润滑剂包括硬脂酸镁；

优选地，所述着色剂包括红氧化铁。

进一步地，所述成膜材料包括乙基纤维素、醋酸纤维素、聚乙烯酸树脂中的至少一种；

优选地，所述致孔剂包括羟丙基纤维素、聚乙二醇、山梨醇中的至少一种。

进一步地，所述成膜材料包括醋酸纤维素；

优选地，所述致孔剂包括聚乙二醇。

进一步地，所述胃溶型薄膜包衣预混剂包括欧巴代薄膜包衣预混剂03K140024-CN粉红色、欧巴代薄膜包衣预混剂85F640052-CN粉红色中的至少一种；

优选地，所述胃溶型薄膜包衣预混剂包括欧巴代薄膜包衣预混剂03K140024-CN粉红色。

进一步地，所述释药孔的尺寸为0.5mm～0.7mm；

优选地，所述释药孔的尺寸为0.6mm。

上述任一所述的硝苯地平控释片的制备方法，包括以下步骤：

1)将硝苯地平、促渗透聚合物、渗透压调节剂过筛并混合均匀后置于流化床中，将粘合剂用溶剂配制成粘合剂溶液，将粘合剂溶液喷入流化床进行湿法制粒，制粒完成后进行筛分，将所得颗粒与润滑剂混合均匀得含药层Ⅰ颗粒；

2)将硝苯地平、促渗透聚合物、渗透压调节剂过筛并混合均匀后置于流化床中，将粘合剂用溶剂配置成粘合剂溶液，将粘合剂溶液喷入流化床进行湿法制粒，制粒完成后进行筛分，将所得颗粒与润滑剂混合均匀得含药层Ⅱ颗粒；

3)将促渗透聚合物、渗透压调节剂、着色剂过筛并混合均匀后置于流化床中，将粘合剂用溶剂配置成粘合剂溶液，将粘合剂溶液喷入流化床进行湿法制粒，制粒完成后进行筛分，将所得颗粒与润滑剂混合均匀得助推层颗粒；

4)将含药层Ⅰ颗粒、含药层Ⅱ颗粒、助推层颗粒压制成三层片芯；

5)将成膜材料和致孔剂溶于溶剂配置成半透膜包衣液，使用半透膜包衣液对片芯进行包衣，得到半透膜包衣片；

6)将半透膜包衣片在含药层Ⅰ的一侧打孔；

7)将薄膜包衣预混剂溶于溶剂配置成薄膜包衣液，使用薄膜包衣液对6)中打孔片进行包衣，得到硝苯地平控释片；

其中步骤1)、步骤2)、步骤3)的顺序可以任意调换。

进一步地，步骤1)中所述溶剂包括无水乙醇和水的混合溶液；优选地，所述无水乙醇与水的质量比为80：20；

优选地，步骤1)中所述粘合剂与溶剂的质量比为1：25；

优选地，步骤2)中所述溶剂包括无水乙醇和水的混合溶液；优选地，所述无水乙醇与水的质量比为80：20；

优选地，步骤2)中所述粘合剂与溶剂的质量比为1：25；

优选地，步骤3)中所述溶剂包括无水乙醇和水的混合溶液；优选地，所述无水乙醇与水的质量比为85：15；

优选地，步骤3)中所述粘合剂与溶剂的质量比为1：25；

优选地，步骤5)中所述溶剂包括丙酮和水的混合溶液或丙酮和甲醇的混合溶液；优选地，所述丙酮和水的质量比为94：6；优选地，所述丙酮和甲醇的质量比为80：20；

优选地，步骤5)中所述包衣液的固含量为5.0％～7.0％(w/w)；

优选地，步骤7)中所述溶剂包括水；

优选地，步骤7)中所述包衣液的固含量为10.0％～15.0％(w/w)。

本发明的有益效果是：本发明采用三室推-拉式渗透泵控释技术(push-pullosmotic pump,PPOP)，通过含药层I，使硝苯地平在服药后4小时内快速释放并且达到有效血药浓度，当达到有效血药浓度后，含药层II开始释药，并且在接下来的20小时内维持零级释放的特征，使血药浓度保持在有效血药浓度范围内。

本发明所述制剂同市售普通片和缓释片相比，因其剂型优势，具有优势1)释药行为呈现良好的零级释放特征；2)受介质环境pH值、胃肠蠕动以及食物等因素的影响小，具有较好的体内外相关性；3)渗透压为释放动力，其独特的释药方式可以避免普通口服制剂造成的血药浓度波动较大的现象；4)减少服药次数，极大地提高药物的安全性、有效性和病人的顺应性。

本发明所述制剂同市售控释片相比，在疗效方面具有更加明显的优势。将双室改良为三室后，使得药物能够在更短的时间内达到有效治疗浓度，并且延长了药物的有效治疗时间。

渗透泵控释制剂现有技术采用干法制粒，而本发明采用流化床湿法制粒。现有技术采用干法制粒的原因是为了避免高剪切湿法制粒加液不均匀导致聚氧乙烯水化，进而导致颗粒大小不均，同时也减少了有机试剂乙醇的使用。但是采用干法制粒存在的问题便是聚氧乙烯在挤压过程中，有可能产生玻璃化导致其质量发生变化。而本发明流化床湿法制粒，在避免粘合剂加入不均导致颗粒大小不一的同时，不仅不会导致聚氧乙烯玻璃化，同时也可以较为彻底的将有机试剂挥发掉，最大程度降低试剂残留。

附图说明

图1为本发明硝苯地平控释片的结构示意图；

图2为硝苯地平普通片(对照品3)、硝苯地平缓释片(对照品2)、硝苯地平控释片(对照品1)及本发明硝苯地平控释片在标准节奏pH＝6.8的磷酸盐缓冲介质中的溶出曲线图；

图3为硝苯地平普通片(对照品3)、硝苯地平缓释片(对照品2)、硝苯地平控释片(对照品1)及本发明硝苯地平控释片在比格犬体内的药时曲线图。

具体实施方式

为了更好地理解本发明的内容，下面结合具体实施方法对本发明内容作进一步说明，但本发明的保护内容不局限以下实施例。

本发明发明了一款药品疗效较好、个体化差异较小、安全性较高的硝苯地平控释片。

本发明采用三层推-拉式渗透泵技术(push-pull osmotic pump,PPOP)，利用渗透压原理达到药物的控释效果。相比

本发明所述制剂能够在更短的时间内使血药浓度达到有效治疗浓度，且有效血药浓度维持时间更长；相比硝苯地平缓释片，本发明所述制剂能够以恒定的释药速度长时间释药，呈现良好的零级释放特征，受环境pH值、胃肠蠕动以及食物的影响因素小，具有较好的体内外相关性；相比普通制剂，本发明所述制剂能减少服药次数，极大地提高药物的安全性、有效性和病人的顺应性。该控释片是带有释药孔的半透膜包衣片，其片芯由三层片构成。片芯中第一层由药物、具有渗透压活性的亲水聚合物和其它辅料组成，以达到快速释放从而使血药浓度在最短的时间内达到有效治疗浓度为目的；第二层是由药物、具有渗透压活性的亲水聚合物和其它辅料组成，起着当第一层药物释放并使血药浓度达到有效治疗浓度后，维持血药浓度动态平衡的作用；片芯的第三层是由亲水性聚合物、渗透压调节剂和其它辅料组成，可以称之为助推层，起着给整个释药体系提供动力的作用。片芯外面包裹半透膜，通过在半透膜包衣片的含药层一侧进行激光打孔形成释药孔，药物通过释药孔与外环境相连。当渗透泵片进入水性环境时，包衣膜中的水溶性成分溶解形成水通道，包衣膜变成半透膜，水分经过半透膜上的水通道进入片芯。药物在促渗透剂的作用下部分溶解或混悬于水中，同时助推层中的亲水聚合物吸水后体积膨胀，对药物的释放产生一定的推动作用并维持渗透压差，在渗透压的作用下含药层从释药孔均匀释放出来，进而达到控制释药，本发明硝苯地平控释片(三层推-拉式渗透泵)结构示意图如图1所示。

实施例：按1000片计(单位：g)

实施例制备方法如下：

1)将硝苯地平、聚氧乙烯分别过20目筛，将氯化钠粉碎过60目筛，将过筛后的物料混合均匀后转移至流化床。将聚维酮用无水乙醇和水(w/w＝80:20)的混合溶液配置成粘合剂溶液(聚维酮与混合溶液的质量比为1：25)，将粘合剂溶液喷入流化床进行湿法制粒。将干燥后的颗粒使用振荡筛进行筛分，将所得颗粒同硬脂酸镁混合均匀得到含药层I颗粒，同法得到含药层II颗粒；

2)将聚氧乙烯过20目筛，将氯化钠粉碎过60目筛，将红氧化铁过60目筛，将过筛后的物料混合均匀后转移至流化床。将羟丙甲纤维素用无水乙醇和水(w/w＝85:15)的混合溶液配置成粘合剂溶液(羟丙甲纤维素与混合溶液的质量比为1：25)，将粘合剂溶液喷入流化床进行湿法制粒。将干燥后的颗粒使用振荡筛进行筛分，将所得颗粒同硬脂酸镁混合均匀得到助推层颗粒；

3)将含药层I、含药层II及助推层颗粒用旋转压片机压制成胶囊型三层片芯；

4)将醋酸纤维素和聚乙二醇的混粉用丙酮和水(w/w＝94:6)的混合溶液配成半透膜包衣液，包衣液固含量为6.0％，将半透膜包衣液在包衣机中均匀的涂布到三层片芯上，包衣增重为15.0％，包衣完成后干燥60min得到半透膜包衣片；

5)用激光打孔机在含药层Ⅰ一侧的顶部进行打孔，孔直径控制在0.6mm；

6)将欧巴代薄膜包衣预混剂03K140024-CN用水溶液配置成薄膜包衣液，包衣液固含量为10.0％，将薄膜包衣液在包衣机中均匀的涂布到激光打孔片上，包衣增重为6.0％，包衣完成后干燥60min得到薄膜包衣片。

对照品1

制备方法如下：

1)药物层制粒：将硝苯地平、羟丙基甲基纤维素、聚氧乙烯用干法制粒机进行制粒，将所得颗粒同硬脂酸镁混合均匀得药物层颗粒；

2)助推层制粒：将羟丙基甲基纤维素、氯化钠、聚氧化乙烯、氧化铁红用干法制粒机进行制粒，将所得颗粒同硬脂酸镁混合均匀得助推层颗粒；

3)压片：将所得两层总混颗粒用旋转压片机按照理论片重进行压片；

4)配置半透膜包衣液：将醋酸纤维素和聚乙二醇3350按处方比例在丙酮和水(w/w＝94:6)的混合溶液中配置成固含量为5.0％的半透膜包衣液；

5)半透膜包衣：将双层片芯置于高效包衣机中并用步骤4)所得半透膜包衣液进行包衣；

6)打孔：用激光在含药层一侧进行打孔，孔径为0.6mm；

7)薄膜包衣：将处方量的欧巴代薄膜包衣预混剂03K140024-CN用水溶液配置成固含量为12.0％的薄膜包衣液，将步骤6)所得打孔片在包衣机中进行包衣，得到薄膜包衣片。

对照品2

制备方法如下：

1)淀粉浆的制备：按上表中的处方量，称取玉米淀粉，加纯化水使分散均匀，煮沸，配置成浓度为15wt％的淀粉浆，备用；

2)吐温溶液配制：按上表中的处方量，称量吐温-80，加纯水使分散均匀，配制成浓度为20wt％的吐温溶液，备用；

3)混合：按上表中处方量称取硝苯地平、微晶纤维素、玉米淀粉、乳糖一水合物，混合5min，加入20wt％吐温溶液，继续混合10min，混匀，得到预混粉；

4)制粒：在步骤3)所得的预混粉中加入步骤1)制得的淀粉浆，制备软材，制粒，得到湿颗粒；

5)干燥：将步骤4)所得的湿颗粒在流化床中干燥至水分小于等于2.0％(w/w)；

6)整粒：将步骤5)中干燥后的颗粒过16目尼龙筛整粒；

7)干燥：将步骤6)整粒后的颗粒在流化床中继续干燥7min；

8)整粒：将步骤7)干燥后的干颗粒过20目尼龙筛整粒；

9)总混：将步骤8)整粒后的颗粒加入硬脂酸镁，混合均匀，得到总混颗粒；

10)压片：将上述总混颗粒按照理论片重压片；

11)包衣：采用欧巴代薄膜包衣预混剂03K140024-CN配置成10％固含量包衣液进行包衣，包衣增重2.5％。

对照品3

组分	用量(单片剂量)
		硝苯地平	10.0mg
微晶纤维素	72.0mg
		预胶化淀粉	86.0mg
羧甲基淀粉钠	15.0mg
		羟丙基甲基纤维素(5cp)	10.0mg
十二烷基硫酸钠	1.0mg
		吐温-80(20wt％)	1.0mg
硬脂酸镁	1.0mg
		欧巴代薄膜包衣预混剂03K140024-CN	10.0mg

制备方法如下：

1)粘合剂配置：将羟丙基甲基纤维素及十二烷基硫酸钠用30wt％乙醇配置成羟丙甲纤维素固含量为18.0％的粘合剂溶液，加入20wt％吐温溶液；

2)湿法制粒：将硝苯地平、微晶纤维素、预胶化淀粉、羧甲基淀粉钠分别过20筛后置于高剪切湿法制粒机中，加入步骤1)所配置的粘合剂并制粒；

3)干燥及整粒：将湿颗粒经湿整粒后置于流化床中进行干燥，干燥结束后进行干整粒；

4)总混：将干整粒后的颗粒与硬脂酸镁混合均匀；

5)压片：将总混颗粒用旋转压片机进行压片；

6)包衣：将欧巴代薄膜包衣预混剂03K140024-CN用水溶液配置成固含量为15.0％的包衣液，并对步骤5)中的片芯进行包衣，包衣增重为4.5％。

性能测定：

1)不同处方药物在标准介质下的体外溶出数据对比(图2和下表)

由溶出数据可以看出，本发明实施例在4小时内的累积溶出度即达到40.0％；而对照品1在约8.5小时的累积溶出度才达到40.0％；对照品2在12小时的累积溶出度便达到95.7％；对照品3在1小时的累积溶出度便达到了100.4％。溶出4小时后，本发明实施例在20小时内呈现良好的零级释放特征。

2)不同处方药物在不同介质中的溶出实验

将对照品及实施例所述制剂分别置于pH 6.8的磷酸盐缓冲液、pH 4.0的醋酸盐缓冲液、pH 1.0的盐酸及纯化水中，进行溶出度的测试，结果如下：

对照品1：

对照品2：

对照品3：

实施例1：

实施例2：

实施例3：

实施例4：

实施例5：

实施例6：

实施例7：

实施例8：

由上述结果可以看出，对照品2和对照品3在不同介质中的溶出度相差较大，释药速率受介质PH影响较大，差异性明显；而实施例所述制剂同对照品1在不同PH介质中RSD值较小，几乎不受介质的影响，释药平稳，充分体现渗透泵控释制剂因溶出介质的差异所带来的影响较小，释药平稳，安全性较高。

3)不同处方药物在比格犬的体内药代动力学研究实验结果对比(图3和下表)

将检疫饲养两周的15只健康普通级别比格犬随机分成5组，每组3只，分别进行灌胃给药。其中，第一组(1～3号犬)给药对照品1、第二组(4～6号犬)给药对照品2、第三组(7～9号犬)给药对照品3、第四组(10～12号犬)给药实施例1所述制剂及第五组(13～15号犬)给药实施例2所述制剂；试验前比格犬禁食12h，给药4h后统一进食。给药前及给药后0.5、1.0、1.5、2.0、2.5、3.5、5.0、7.5、10.0、15.0、20.0和25.0h共13个时间点，静脉采血约2.0mL，置于抗凝(肝素)采血管中，立即3000rpm离心(30min内)取血浆，-50℃冷冻保存。血浆样品预处理后对其血药浓度进行测定，结果如下表，药时曲线图见图3：

对照品1在服药后2.5～3.5小时范围内血药浓度达到20.0ng/mL，在10～15小时范围内达到最大血药浓度，实验周期中血药浓度大于20.0ng/mL的时间长度约为20小时；对照品2在服药后1.0～1.5小时范围内血药浓度达到20.0ng/mL，在2.5～3.5小时范围内达到最大血药浓度，实验周期中血药浓度大于20.0ng/mL的时间长度约为14小时；对照品3在服药后30分钟内血药浓度达到20.0ng/mL，在1小时范围内达到最大血药浓度，实验周期中血药浓度大于20.0ng/mL的时间长度约为2.5小时；而本发明所述制剂在服药后1.5～2.0小时范围内血药浓度达到20.0ng/mL，在7.5～10小时范围内达到最大血药浓度，实验周期中血药浓度大于20.0ng/mL的时间长度约为22.5小时。

4)酒精倾泻试验

将对照品1、对照品2及实施例所述制剂分别加入到含0％，5％，20％和40％(w/w)乙醇的0.1N HCl介质中，每隔15min取样直至2h，考查制剂释放情况如下：

由上述结果可以看出，实施例所述制剂和对照品1在不同介质中的变化更小，在酒精倾泻试验中的释放度远比对照品2的变化低，更符合用药安全，安全性更高

以上所述仅为本发明的具体实施方式，不是全部的实施方式，本领域普通技术人员通过阅读本发明说明书而对本发明技术方案采取的任何等效的变换，均为本发明的权利要求所涵盖。

Claims (10)

1.一种硝苯地平控释片，其特征在于，包括片芯、包裹在所述片芯上的包衣以及包裹在所述包衣上的胃溶型薄膜衣；

所述片芯包括依次设置的含药层Ⅰ、含药层Ⅱ和助推层，所述包衣在所述含药层Ⅰ的一侧设置有释药孔；

所述含药层Ⅰ由以下组分组成，按1000片计：

硝苯地平：20.0g，

促渗透聚合物：15.0～25.0g，

渗透压调节剂：10.0～20.0g，

粘合剂：2.5g，

润滑剂：0.5g；

所述含药层Ⅱ由以下组分组成，按1000片计：

硝苯地平：40.0g，

促渗透聚合物：190.0～310.0g，

渗透压调节剂：10.0～20.0g，

粘合剂：10.0～20.0g，

润滑剂：3.5g；

所述助推层由以下组分组成，按1000片计：

促渗透聚合物：100.0～200.0g，

渗透压调节剂：40.0～70.0g，

粘合剂：5.0～15.0g，

着色剂：2.0g，

润滑剂：2.0g；

所述包衣由以下组分组成，按1000片计：

成膜材料：79.0～99.0g，

致孔剂：1.0g；

所述胃溶型薄膜衣由以下组分组成，按1000片计：

胃溶型薄膜包衣预混剂：30.0～50.0g。

2.根据权利要求1所述的硝苯地平控释片，其特征在于，所述促渗透聚合物包括羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、聚氧乙烯(分子量200,000～5,000,000)中的至少一种；

优选地，所述渗透压调节剂包括氯化钠、氯化钾、乳糖、山梨醇中的至少一种；

优选地，所述粘合剂包括聚维酮、羟丙甲纤维素、羟丙甲纤维素、预胶化淀粉中的至少一种；

优选地，所述润滑剂包括硬脂酸镁、滑石粉、硬脂富马酸钠中的至少一种；

优选地，所述着色剂包括红氧化铁、日落黄中的至少一种。

3.根据权利要求2所述的硝苯地平控释片，其特征在于，所述促渗透聚合物包括聚氧乙烯；

优选地，所述渗透压调节剂包括氯化钠；

优选地，所述粘合剂包括聚维酮；

优选地，所述润滑剂包括硬脂酸镁；

优选地，所述着色剂包括红氧化铁。

4.根据权利要求1所述的硝苯地平控释片，其特征在于，所述成膜材料包括乙基纤维素、醋酸纤维素、聚乙烯酸树脂中的至少一种；

优选地，所述致孔剂包括羟丙基纤维素、聚乙二醇、山梨醇中的至少一种。

5.根据权利要求4所述的硝苯地平控制片，其特征在于，所述成膜材料包括醋酸纤维素；

优选地，所述致孔剂包括聚乙二醇。

6.根据权利要求1所述的硝苯地平控释片，其特征在于，所述胃溶型薄膜包衣预混剂包括欧巴代薄膜包衣预混剂03K140024-CN粉红色、欧巴代薄膜包衣预混剂85F640052-CN粉红色中的至少一种。

7.根据权利要求6所述的硝苯地平控释片，其特征在于，所述胃溶型薄膜包衣预混剂包括欧巴代薄膜包衣预混剂03K140024-CN粉红色。

8.根据权利要求1所述的硝苯地平控制片，其特征在于，所述释药孔的尺寸为0.5mm～0.7mm，优选为0.6mm。

9.权利要求1-8任一项所述的硝苯地平控释片的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

1)将硝苯地平、促渗透聚合物、渗透压调节剂过筛并混合均匀后置于流化床中，将粘合剂用溶剂配制成粘合剂溶液，将粘合剂溶液喷入流化床进行湿法制粒，制粒完成后进行筛分，将所得颗粒与润滑剂混合均匀得含药层Ⅰ颗粒；

2)将硝苯地平、促渗透聚合物、渗透压调节剂过筛并混合均匀后置于流化床中，将粘合剂用溶剂配置成粘合剂溶液，将粘合剂溶液喷入流化床进行湿法制粒，制粒完成后进行筛分，将所得颗粒与润滑剂混合均匀得含药层Ⅱ颗粒；

3)将促渗透聚合物、渗透压调节剂、着色剂过筛并混合均匀后置于流化床中，将粘合剂用溶剂配置成粘合剂溶液，将粘合剂溶液喷入流化床进行湿法制粒，制粒完成后进行筛分，将所得颗粒与润滑剂混合均匀得助推层颗粒；

4)将含药层Ⅰ颗粒、含药层Ⅱ颗粒、助推层颗粒压制成三层片芯；

5)将成膜材料和致孔剂溶于溶剂配置成半透膜包衣液，使用半透膜包衣液对片芯进行包衣，得到半透膜包衣片；

6)将半透膜包衣片在含药层Ⅰ的一侧打孔；

7)将薄膜包衣预混剂溶于溶剂配置成薄膜包衣液，使用薄膜包衣液对6)中打孔片进行包衣，得到硝苯地平控释片；

其中步骤1)、步骤2)、步骤3)的顺序可以任意调换。

10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，步骤1)中所述溶剂包括无水乙醇和水的混合溶液；优选地，所述无水乙醇与水的质量比为80：20；

优选地，步骤1)中所述粘合剂与溶剂的质量比为1：25；

优选地，步骤2)中所述溶剂包括无水乙醇和水的混合溶液；优选地，所述无水乙醇与水的质量比为80：20；

优选地，步骤2)中所述粘合剂与溶剂的质量比为1：25；

优选地，步骤3)中所述溶剂包括无水乙醇和水的混合溶液；优选地，所述无水乙醇与水的质量比为85：15；

优选地，步骤3)中所述粘合剂与溶剂的质量比为1：25；

优选地，步骤5)中所述溶剂包括丙酮和水的混合溶液或丙酮和甲醇的混合溶液；优选地，所述丙酮和水的质量比为94：6；优选地，所述丙酮和甲醇的质量比为80：20；

优选地，步骤5)中所述包衣液的固含量为5.0％～7.0％；

优选地，步骤7)中所述溶剂包括水；

优选地，步骤7)中所述包衣液的固含量为10.0％～15.0％。

Images