CN101422453B - 一种盐酸维拉帕米迟释胶囊及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种盐酸维拉帕米迟释胶囊，胶囊内的填充物为微丸，微丸由内到外依次为含药丸芯、溶胀层和控释层，含药丸芯占微丸重量的58～68％，溶胀层占微丸重量8～18％，控释层占微丸重量的18～28％；本盐酸维拉帕米迟释胶囊为迟释释药系统，该系统可提供4～6小时的时滞，然后再平缓地释出药物，在一段时间内维持较恒定的血药浓度，且本胶囊的制备过程简短，生产成本较低，利于工业化大生产。

Description

一种盐酸维拉帕米迟释胶囊及其制备方法 

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，涉及一种盐酸维拉帕米迟释胶囊，同时还涉及该胶囊的制备方法。 

背景技术

盐酸维拉帕米，英文名称：Verapamil Hydrochloride for delay-onset andsustained release capsules，化学名：α-[3-[[2-(3，4-二甲氧苯基)乙基]甲氨基]丙基]-3，4-二甲氧基-α-异丙基苯乙腈盐酸盐，化学结构式如下： 

分子式：C₂₇H₃₈N₂O₄·HCl，分子量：491.07。 

本品为白色或类白色的结晶或结晶性粉末，无臭，味苦，在水、甲醇或氯仿中易溶，在乙醚或苯中不溶。盐酸维拉帕米的适应症主要用于治疗原发性高血压，还可用于治疗变异性心绞痛和不稳定性心绞痛。盐酸维拉帕米作为钙离子拮抗剂，具有良好的抗高血压效果，且毒副作用小，受到临床欢迎，但其主要缺点为生物半衰期短，有效血浓维持时间短，需频繁给药。若将其制备成普通的缓、控释制剂可在胃肠道缓慢释放，使药物被缓慢吸收进入血液循环，从而发挥温和而持久的药理作用，但是普通缓控释制剂只能一直维持相对较低而平缓的血药浓度，对血压波动的时辰节律性没有针对性；而脉冲释药系统虽然 能够定时释出药物，但是稳定释药时间不能维持长久。 

专利ZL200410014300.1中报道了盐酸维拉帕米择时释药的微丸制剂，该制剂需要制备两种微丸，且每种微丸都由空白丸芯、含药层、溶胀层和控释层组成，此专利工艺复杂，两种微丸都需喷三层包衣，上药过程不易实施，且该制剂需要制备两种微丸，总体工艺过程非常复杂，制备过程长，成本较高，不利于工业化大生产。 

发明内容

本发明的目的是提供一种能延时并平缓释放药物的盐酸维拉帕米迟释胶囊，其制作工艺简单，成本低。 

本发明的另一目的是提供一种盐酸维拉帕米迟释胶囊的制备方法。 

为实现上述目的，本发明采用以下技术方案：一种盐酸维拉帕米迟释胶囊，胶囊内的填充物为微丸，微丸由内到外依次为含药丸芯、溶胀层和控释层，含药丸芯占微丸重量的58～68％，溶胀层占微丸重量8～18％，控释层占微丸重量的18～28％。 

所述溶胀层材料为羟丙甲纤维素E5或其它型号的羟丙甲纤维素，所述控释层材料为乙基纤维素水性分散体、丙烯酸树脂或聚丙烯酸树脂。 

所述含药丸芯主要由盐酸维拉帕米和药用辅料组成，盐酸维拉帕米的用量为含药丸芯重量的60～70％。 

所述药用辅料包括填充剂和粘合剂，所述填充剂为微晶纤维素、淀粉、甘露醇、蔗糖、乳糖、乙基纤维素、预胶化淀粉、糊精或甘露醇中的一种或多种，填充剂的用量为含药丸芯重量的25～35％；所述粘合剂为纯化水、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉浆或乙醇，粘合剂的用量为含药丸芯重量的2～5％。 

所述药用辅料还包括润滑剂，所述润滑剂为硬脂酸镁、滑石粉、二氧化硅、微粉硅胶、硬脂酸中的一种或多种，润滑剂的用量为含药丸芯重量的0.5～2％。 

一种盐酸维拉帕米迟释胶囊的制备方法，包括以下步骤：(1)制备含药丸 芯，将盐酸维拉帕米、填充剂以及润滑剂混合，加粘合剂做成湿含药丸芯，将湿含药丸芯放入流化床中流化干燥，即得干燥的含药丸芯待用； 

(2)按比例称取溶胀层材料，加入纯化水溶解使溶液均匀，控制溶液重量百分比浓度为1～3％，作为溶胀层包衣液；将步骤(1)得到的含药丸芯置于流化床中，然后将溶胀层包衣液喷到含药丸芯上，作为溶胀层； 

(3)按比例称取控释层材料，加纯化水溶解，配制成重量百分比浓度为3～13％的溶液，作为控释层包衣液；取步骤(2)得到的微丸置于流化床中，将控释层包衣液喷到微丸上，作为第三层即控释层。 

(4)将步骤(3)得到的微丸分装于胶囊中，即得。 

步骤(2)中所述溶胀层材料为羟丙甲纤维素E5或其它型号的羟丙甲纤维素，步骤(3)中所述控释层材料为乙基纤维素水性分散体、丙烯酸树脂或聚丙烯酸树脂。 

步骤(1)中所述填充剂为微晶纤维素、淀粉、甘露醇、蔗糖、乳糖、乙基纤维素、预胶化淀粉、糊精、或甘露醇中的一种或多种，填充剂的用量为含药丸芯重量的40～50％；步骤(1)中所述粘合剂为纯化水、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉浆或羟丙甲纤维素，粘合剂的用量为含药丸芯重量的2～5％；步骤(1)中所述润滑剂为硬脂酸镁、滑石粉、二氧化硅、微粉硅胶中的一种或多种，润滑剂的用量为含药丸芯重量的0.5～2％。 

本发明的盐酸维拉帕米迟释胶囊具有独特的技术特点，其制剂特点：盐酸维拉帕米迟释胶囊制剂中微丸的结构是一种迟释释药微丸系统，这种微丸的结构由内到外依次是含药丸芯、溶胀层和控释层，药物的释药行为主要通过溶胀层、添加剂和控释层的材料种类及其增重水平来控制。溶胀层是以亲水性惰性辅料为主要衣膜材料，控释层主要以水性分散体为材料包衣而成；释药模式：水分由外层控释层的微孔渗透进入溶胀层，溶胀层吸水膨胀，控释层破裂，药物由控释层缓慢释放出来。

本发明的盐酸维拉帕米迟释胶囊作为多单元型制剂与单一单元型制剂如片剂和普通胶囊相比，具有如下的优点：(1)系统中每个小单元粒径较小，在胃肠道内的转运时间受消化道输送节律的影响小，故其吸收一般不受胃排空速率的影响，因此该释药系统体内吸收的个体间差异性小，吸收动力学重现性良好；(2)由于一个剂量的药物分散在多个微型隔室中，口服后与胃肠道粘膜的接触面积增大，从而提高了药物的生物利用度，而且可以减小或消除某些药物对胃肠道的刺激性；(3)其释药行为是组成一个剂量的多个小单元释药行为的总和，个别小单元制备工艺上的缺陷不会对整个制剂的释药行为产生严重的影响，因此药物释放动力学可以得到较准确的预测而且重现性好；(4)该迟释胶囊相比用空白丸芯上药有更大的优势，此工艺的制备过程简短，可行性高，重复性强，有利于工业化大生产。 

本盐酸维拉帕米迟释胶囊为迟释释药系统，该系统可提供4～6小时的时滞，然后再平缓地释出药物，在一段时间内维持较恒定的血药浓度。病人睡前口服，入睡后血压和心率处于生理低谷点，这段时间内药物不释放，在预定的释药时滞后(一般到凌晨两三点)，药物开始缓慢释放，血浓高峰一般出现在清晨，因此较高的血药浓度及时出现在病人心率、血压较高的时间内，制剂缓慢释放出药物，维持较为平稳的血药浓度，这与I型高血压病人一天最需用药的时间相吻合，会带来最佳治疗效果，且改善了病人的顺应性，方便病人用药。至于II型高血压病人可以在早晨8:00左右服药，也可起到较好的疗效。本胶囊的制备过程简短，生产成本较低，利于工业化大生产。 

附图说明

图1是实施例1的积累释放曲线图； 

图2是实施例2的积累释放曲线图； 

图3是实施例3的积累释放曲线图； 

图4是实施例4的积累释放曲线图。 

具体实施方式

实施例1： 

盐酸维拉帕米                  120g 

微晶纤维素(填充剂)            52g 

纯化水(粘合剂)                4g 

硬脂酸镁(润滑剂)              2g 

羟丙甲纤维素E5(溶胀层材料)    42g 

丙烯酸树脂(控释层材料)        84g 

                              共制1000粒胶囊 

制备方法： 

盐酸维拉帕米含药丸芯的制备： 

(1)将盐酸维拉帕米120g、微晶纤维素52g以及硬脂酸镁2g分别过100目筛，混合均匀，加4g纯化水做成适宜软材，将制好的软材放入挤出滚圆机的挤出物料槽中，将软材挤出，并滚圆，即得湿含药丸芯，将其放入流化床中流化干燥，即得干燥的含药丸芯待用； 

微丸的制备： 

(2)称取42g羟丙甲纤维素E5在搅拌的情况下加入纯化水中，超声溶解并使溶液均匀，配成重量百分比浓度为3％的溶液，作为溶胀层包衣液；另取步骤(1)制得的含药丸芯，置于流化床中，以进风温度为40℃预热15分钟，然后将溶胀层包衣液喷到含药丸芯上，作为溶胀层； 

(3)称取丙烯酸树脂84g，加纯化水配制成重量百分比浓度(固含量)为13％的溶液，作为控释层包衣液；称取步骤(2)所得微丸置于流化床中38℃下预热十分钟，然后将包衣液喷到微丸上，干燥即得微丸； 

盐酸维拉帕米迟释胶囊的制备： 

(4)将步骤(3)制备的微丸测定含量，计算装量，分装于胶囊中，即得。 

试验结果： 

释放度(％)测定结果： 

释放度(％)

3.2

5.1

11.5

22.2

47.5

72.0

89.4

92.7

93.8

93.9

94.3

94.7

按上表数据绘制的积累释放曲线图见图1。 

实施例2： 

盐酸维拉帕米                                   120g 

预胶化淀粉(填充剂)                             40g 

糊精(填充剂)                                   30g 

淀粉浆(粘合剂)                                 6g 

滑石粉(润滑剂)                                 4g 

羟丙甲纤维素钠(溶胀层材料)                     24g 

乙基纤维素水性分散体(固含量为25％)(控释层材料) 284g 

                                               共制1000粒胶囊 

制备方法：盐酸维拉帕米含药丸芯的制备： 

(1)将盐酸维拉帕米120g、预胶化淀粉40g、糊精30g以及滑石粉4g分别过100目筛，混合均匀，加6g淀粉浆做成适宜软材，将制好的软材放入挤出滚圆机的挤出物料槽中，将软材挤出，并滚圆，即得湿含药丸芯，将其放入流化床中流化干燥，即得干燥的含药丸芯待用； 

微丸的制备： 

(2)称取24g羟丙甲纤维素钠在搅拌的情况下加入纯化水中，超声溶解并使溶液均匀，配成重量百分比浓度为1％的溶液，作为溶胀层包衣液；另取步骤(1)制得的含药丸芯，置于流化床中，以进风温度为40℃预热15分钟，然后将溶胀层包衣液喷到含药丸芯上，作为溶胀层； 

(3)称取乙基纤维素水性分散体( )284g(固含量为25％)，加 纯化水配制成重量百分比浓度(固含量)为8％的溶液，作为控释层包衣液；称取步骤(2)所得微丸置于流化床中38℃下预热十分钟，然后将包衣液喷到微丸上，干燥即得微丸； 

盐酸维拉帕米迟释胶囊的制备： 

(4)将步骤(3)制备的微丸测定含量，计算装量，分装于胶囊中，即得。 

试验结果： 

释放度(％)测定结果： 

释放度(％)

3.2

5.2

11.9

25.9

47.5

72.4

89.5

91.5

93.2

94.1

94.9

95.3

按上表数据绘制的积累释放曲线图见图2。 

实施例3： 

盐酸维拉帕米                 120g 

淀粉(填充剂)                 52g 

聚乙烯吡咯烷酮(粘合剂)       10g 

微粉硅胶(润滑剂)             3g 

羟丙甲纤维素K40(溶胀层材料)  53g 

聚丙烯酸树脂(控释层材料)     56g 

                             共制1000粒胶囊 

制备方法： 

盐酸维拉帕米含药丸芯的制备： 

(1)将盐酸维拉帕米120g、淀粉52g以及微粉硅胶3g分别过100目筛，混合均匀，加10g聚乙烯吡咯烷酮做成适宜软材，将制好的软材放入挤出滚圆机的挤出物料槽中，将软材挤出，并滚圆，即得湿含药丸芯，将其放入流化床中流化干燥，即得干燥的含药丸芯待用； 

微丸的制备： 

(2)称取53g羟丙甲纤维素E5在搅拌的情况下加入纯化水中，超声溶解并使溶液均匀，配成重量百分比浓度为3％的溶液，作为溶胀层包衣液；另取步骤(1)制得的含药丸芯，置于流化床中，以进风温度为40℃预热15分钟，然后将溶胀层包衣液喷到含药丸芯上，作为溶胀层； 

(3)称取聚丙烯酸树脂56g，加纯化水配制成重量百分比浓度(固含量)为3％的溶液，作为控释层包衣液；称取步骤(2)所得微丸置于流化床中38℃下预热十分钟，然后将包衣液喷到微丸上，干燥即得微丸； 

盐酸维拉帕米迟释胶囊的制备： 

(4)将步骤(3)制备的微丸测定含量，计算装量，分装于胶囊中，即得。 

试验结果：释放度(％)测定结果： 

 

释放度(％)

1.9

3.6

8.9

19.6

45.6

69.8

88.5

93.5

95.6

96.7

97.7

101.3

按上表数据绘制的积累释放曲线图见图3。 

实施例4： 

盐酸维拉帕米                                    120g 

甘露醇(填充剂)                                  33g 

蔗糖(填充剂)                                    10g 

淀粉浆(粘合剂)                                  7g 

硬脂酸(润滑剂)                                  1g 

羟丙甲纤维素钠(溶胀层材料)                      45g 

乙基纤维素水性分散体(固含量为25％)(控释层材料)  188g 

                                                共制1000粒胶囊 

制备方法： 

盐酸维拉帕米含药丸芯的制备： 

(1)将盐酸维拉帕米120g、甘露醇33g、蔗糖10g以及硬脂酸1g分别过100 目筛，混合均匀，加7g淀粉浆做成适宜软材，将制好的软材放入挤出滚圆机的挤出物料槽中，将软材挤出，并滚圆，即得湿含药丸芯，将其放入流化床中流化干燥，即得干燥的含药丸芯待用； 

微丸的制备： 

(2)称取45g羟丙甲纤维素钠在搅拌的情况下加入纯化水中，超声溶解并使溶液均匀，配成重量百分比浓度为1.5％的溶液，作为溶胀层包衣液；另取步骤(1)制得的含药丸芯，置于流化床中，以进风温度为40℃预热15分钟，然后将溶胀层包衣液喷到含药丸芯上，作为溶胀层； 

(3)称取乙基纤维素水性分散体( 

)188g(固含量为25％)，加纯化水配制成重量百分比浓度(固含量)为5％的溶液，作为控释层包衣液；称取步骤(2)所得微丸置于流化床中38℃下预热十分钟，然后将包衣液喷到微丸上，干燥即得微丸； 

盐酸维拉帕米迟释胶囊的制备： 

(4)将步骤(3)制备的微丸测定含量，计算装量，分装于胶囊中，即得。 

试验结果： 

释放度(％)测定结果： 

 

时间

2h

4h

5h

6h

8h

10h

12h

14h

16h

18h

20h

24h

时间

2h

4h

5h

6h

8h

10h

12h

14h

16h

18h

20h

24h

时间

2h

4h

5h

6h

8h

10h

12h

14h

16h

18h

20h

24h

时间

2h

4h

5h

6h

8h

10h

12h

14h

16h

18h

20h

24h

释放度(％)

1.8

2.9

8.6

17.9

39.8

56.9

75.9

85.6

90.6

93.8

97.6

102.3

按上表数据绘制的积累释放曲线图见图4。 

Claims (4)

1.一种盐酸维拉帕米迟释胶囊，胶囊内的填充物为微丸，其特征在于：微丸由内到外依次为含药丸芯、溶胀层和控释层，含药丸芯占微丸重量的58～68％，溶胀层占微丸重量8～18％，控释层占微丸重量的18～28％；所述溶胀层材料为羟丙甲纤维素E5或其它型号的羟丙甲纤维素，所述控释层材料为乙基纤维素水性分散体、丙烯酸树脂或聚丙烯酸树脂；所述含药丸芯主要由盐酸维拉帕米和药用辅料组成，盐酸维拉帕米的用量为含药丸芯重量的60～70％。

2.如权利要求1所述的盐酸维拉帕米迟释胶囊，其特征在于：所述药用辅料包括填充剂和粘合剂，所述填充剂为微晶纤维素、淀粉、甘露醇、蔗糖、乳糖、乙基纤维素、预胶化淀粉、糊精或甘露醇中的一种或多种，填充剂的用量为含药丸芯重量的25～35％；所述粘合剂为纯化水、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉浆或乙醇，粘合剂的用量为含药丸芯重量的2～5％。

3.如权利要求2所述的盐酸维拉帕米迟释胶囊，其特征在于：所述药用辅料还包括润滑剂，所述润滑剂为硬脂酸镁、滑石粉、二氧化硅、微粉硅胶、硬脂酸中的一种或多种，润滑剂的用量为含药丸芯重量的0.5～2％。

4.一种如权利要求1所述的盐酸维拉帕米迟释胶囊的制备方法，其特征在于包括以下步骤：(1)制备含药丸芯，将盐酸维拉帕米、填充剂以及润滑剂混合，加粘合剂做成湿含药丸芯，将湿含药丸芯放入流化床中流化干燥，即得干燥的含药丸芯待用；

(2)按比例称取溶胀层材料，加入纯化水溶解使溶液均匀，控制溶液重量百分比浓度为1～3％，作为溶胀层包衣液；将步骤(1)得到的含药丸芯置于流化床中，然后将溶胀层包衣液喷到含药丸芯上，作为溶胀层；

(3)按比例称取控释层材料，加纯化水溶解，配制成重量百分比浓度为3～13％的溶液，作为控释层包衣液；取步骤(2)得到的微丸置于流化床中，将控释层包衣液喷到微丸上，作为第三层即控释层；

(4)将步骤(3)得到的微丸，测定含量，计算装量，分装于胶囊中，即得。

Images