CN104288106B - 漂浮缓释微丸、含有该微丸的药物组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开一种普瑞巴林胃漂浮缓释微丸，所述微丸从内到外依次包括含药丸芯、包覆在含药丸芯外表面的助漂层和包覆在所述助漂层外表面的缓释包衣层，所述含药丸芯中含有阻滞剂，所述助漂层中含有蜡质材料和亲水材料。本发明所述普瑞巴林胃漂浮缓释微丸，既可降低药物突释及完全被排空的风险，而且能提高药物的生物利用度以及病患服用的顺应性。同时，本发明还提供了含有所述胃漂浮缓释微丸的药物组合物及其制备方法。

Description

漂浮缓释微丸、含有该微丸的药物组合物及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种缓释微丸、含有该微丸的药物组合物及其制备方法，尤其是一种含有普瑞巴林的胃漂浮缓释微丸、含有该微丸的药物组合物及其制备方法。

背景技术

普瑞巴林(Pregabalin)，分子结构式如下所示，其化学名称为(3S)-3-氨甲基)-5-甲基己酸，分子式为C₈H₁₇NO₂，分子量为159.23，白色结晶性粉末，易溶于水、碱性和酸性水溶液。

普瑞巴林是一种新型抗癫痫药，它的分子结构上具有γ-氨基丁酸结构，是一种新型钙离子通道调节剂，能阻断电压依赖性钙通道，减少神经递质的释放，因而具有抗痉挛作用的。普瑞巴林由辉瑞公司开发成功，临床主要用于治疗外周神经痛以及辅助性治疗局限性部分癫痫发作。是在开发的癫痫治疗药中最有希望的一个药物，疗效更好和给药更方便。也可以用于治疗疼痛和焦虑如带状疱疹后遗神经痛。

2008年12月，美国食品和药物管理局(FDA)批准普瑞巴林(商品名“乐瑞卡”，)用于治疗糖尿病性外周神经痛(DPN)和疱疹后遗神经痛(PHN)这两种最常见的神经性疼痛。神经性疼痛是最难治疗的慢性疼痛综合征之一，以钝痛、灼热、刺痛为主要特征，神经痛的诱因很多，糖尿病、感染(如带状疱疹)、癌症和AIDS等均可引发神经痛，在欧洲大约3％的人群遭受着神经痛的折磨。

大多数口服药物主要在小肠中上部(十二指肠至回肠远端)的无菌部位吸收，药物通过此处后，在结肠部位将被逐渐增多的细菌分解，在该部位只有极少量药物和代谢物被吸收。在小肠中上部释放药物的量越大，药物被吸收的就越多；在该部位滞留时间越长，吸收时间也越长。

普通的缓控式系统虽然很好地控制了药物从系统中的释放，药物的生物利用度却不会提高，这是由于这些制剂在胃肠道滞留时间太短，许多药物未被释放，就已经通过了吸收部位。

γ-氨基丁酸类似物，如巴氯芬，加巴喷丁和普瑞巴林在人类的小肠和升结肠中被吸收，不通过大肠吸收。普瑞巴林的体内消除半衰期为4.6-6.8h，因此，由超过6小时释药的普通缓释剂型释放的药物会被浪费掉，因为该制剂已通过了结肠肝曲。

乐瑞卡的服用方法为剂量为每次75或150mg每日两次；或者每次50mg或100mg每日三次。频繁服药对于老年患者以及同期服用多种药物的患者来说，可能会导致忘记按时服用。如果制成日服一次的剂型，则服用便利性能够提高病患对药物的顺应性。同时，日服一次的剂型有利于降低体内最高血药浓度(Cmax)以及提高体内最低血药浓度(Cmin)，从而避免或减轻因剂量原因导致的副作用，并提高药效。

专利CN 101330907 B公开了一种每日口服一次的含普瑞巴林的固体药物组合物。该组合物包括基质形成剂和溶胀剂，其中基质形成剂为聚醋酸乙烯酯和聚维酮的混合物，溶胀剂为交联聚维酮。其胃滞留机理为溶胀剂从胃液中吸水，固体剂型的尺寸膨胀至一定的尺寸，从而防止其经由幽门离开胃。

然而，这种体积膨胀型的滞留系统有这样的缺点：单元剂型易产生突释，或个别制剂漂浮性能不好而被胃迅速排空，起不到预期的缓控释效果；而且由于患者胃排空速率的个体差异，常导致其胃内滞留时间延长的不确定和缺乏重现性，所以药物释放的个体差异较大。

还有些漂浮制剂为了增加漂浮力，在组分中添加可以与胃酸作用或者遇水可产生CO₂气体的发泡剂。但是，由于个体之间、空腹以及饭后的胃部环境存在差异性，往往影响这类漂浮制剂的气体产生以及漂浮性能，进而影响其胃中滞留时间。

胃内漂浮制剂是根据流体动力学平衡原理设计制作，口服后可以漂浮于胃液之上的一种特殊缓释制剂。这种制剂由于自身密度小于胃内容物密度，通常在胃液中呈漂浮状态滞留达到延长药物在胃内的释放时间，改善药物吸收，提高生物利用度的目的。

胃漂浮给药系统可分为一单元给药系统(single-unit system，如胃漂浮片和胃漂浮胶囊)和多单元给药系统(multiple-unti system，如胃漂浮微丸)。前者是胃漂浮给药系统的研制初期主要研究对象，后者由于其优越性，近年来受到更多的关注。多单元漂浮给药系统的优越性主要表现在：(1)药物可以较均匀分散在胃内，从而使药物的释放吸收有较小的个体差异；(2)由于是多个给药单元，所以可以避免出现一单元中的“全或无”的情况；(3)通过较分散的分布减小弱酸性药物对胃的刺激；(4)可以将不同释药速率的药物一起服用，快速达到有效治疗浓度，并长时间维持这一水平；(5)降低服用不合格产品时带来的危险性。

发明内容

本发明的目的在于克服上述现有技术的不足之处而提供一种既可降低药物突释及完全被排空的风险、又能提高药物的生物利用度以及病患服用的顺应性的胃漂浮缓释微丸及其制备方法；同时，本发明还提供了含有所述漂浮缓释微丸的药物组合物及其制备方法。

为实现上述目的，本发明采取的技术方案为：一种漂浮缓释微丸，所述微丸从内到外依次包括含药丸芯、包覆在含药丸芯外表面的助漂层和包覆在所述助漂层外表面的缓释包衣层，所述含药丸芯中含有阻滞剂，所述助漂层中含有蜡质材料和亲水材料。所述缓释包衣层起到缓释以及延长助漂层溶蚀时间的作用。

本发明所述漂浮缓释微丸，从内到外依次为含药丸芯、助漂层和缓释包衣层，所述助漂层中含有蜡质材料和亲水材料，所述蜡质材料的密度较小(小于胃液的密度)，具有疏水性，能使制剂的堆密度小于胃内容物的密度，制剂在胃内几乎无起漂时间，从而延长持续漂浮时间。本发明通过使用密度小于胃液的蜡质材料使微丸在胃液中具有漂浮性能，这种小密度蜡质材料覆盖于含药丸芯的外表面，如同给含药丸芯加上了一个全方位的“游泳圈”，使含药丸芯得以在胃液中“畅游”而不会沉没。

本发明的普瑞巴林胃漂浮微丸的含药丸芯中含有阻滞剂，并通过包覆缓释包衣层，以降低药物突释的风险，有利于保持药物血药浓度的稳定。

一般来说，缓释制剂以一级速度释放药物，能够在较长时间维持稳定的血药浓度，保证了药物的长效。但在治疗期间某些药物的缓释制剂可造成疗效降低和副作用增加，尤其是首过作用大的药物的缓释制剂会造成降解量增大，继而降低药物的生物利用度。此外药物与受体相互作用长期刺激使之灭活，产生耐药性，从而降低疗效。随着时间生物学、时间药理学，时间药物治疗学研究的深入，发现人的机体、组织、细胞对药物敏感性具有周期节律差异，药物作用往往受昼夜波动的影响。这种情况下，一种新型的时间控制型给药系统-脉冲式药物释放系统应运而生。

这种制剂能够根据人体的生物节律变化特点，按照生理和治疗的需要而定时定量释放药物，近年来受到国内外研究者和许多制药公司的普遍重视。理想的脉冲式给药系统是多次脉冲控释制剂，现阶段口服脉冲释放系统主要是两次脉冲控释制剂，其中第一剂量的药物可由速释制剂代替，目前研究较多的是第一剂量缺失型的脉冲给药系统，又称为定时释药制剂或择时释药制剂。

按照制备技术不同，脉冲式控释系统可分为渗透泵脉冲释药系统、包衣脉冲给药系统和定时脉冲塞胶囊等。如一种"定时爆破"系统，核心是蔗糖颗粒，核心外包裹上模型药物双氯芬酸钠；再利用羟丙甲纤维素作粘结物将崩解物质低取代羟丙基纤维素包于药物层外；最外层用带有致孔剂的不溶性包衣材料如乙基纤维素作控释膜包衣。该系统不是投药后立即释药，而是有一个明显的时滞，大约间隔2小时开始释药，释放后3～4小时释药完全。这种包衣微丸进入胃肠道后，胃肠液能透过控释膜进入溶胀崩解层，此时亲水性凝胶材料经过水合、溶胀，产生一定溶胀压，高分子材料从溶胀到溶解需要一定时间，当溶胀压和膨胀体积足够大时，包衣膜破裂，此时将爆破式释放药物，形成脉冲释药。如人体胃酸分泌在晚上10点左右有一高峰，脉冲控释胶囊设计为服药后10～14小时释放第2剂量药物，使药物在体内有两个释药峰，那么在一天口服一次的情况下也能有效发挥疗效。

普瑞巴林的Tmax约为1.3h，体内消除半衰期为4.6-6.8h，大剂量情况下最常见的不良反应是头晕和嗜睡。因此，为了保证普瑞巴林24小时内的血药浓度不低于治疗浓度，需要多次服药，或者通过脉冲释药解决这个问题。

本发明通过在助漂层中添加可吸水形成凝胶并可以在胃液中不断溶蚀的亲水材料，所得到的微丸进入胃中的初始阶段，由于助漂层的阻隔，胃液无法渗透进入丸芯，因而无药物释放。随着亲水材料的慢慢水化并溶蚀，胃液中的水分开始渗透进入丸芯，但是由于阻滞剂的存在，药物的释放很慢而且释放量很少。当亲水材料彻底溶蚀，助漂层包衣层出现大量的孔道，胃液直接接触含药丸芯，丸芯中的药物释放速度开始加快，但释放速度相对于速释微丸仍然是较低的，这样可以使体内药物浓度的保持稳定在治疗窗内。外层包衣颗粒的亲、疏水物质比是决定药物释放滞后时间的主要因素。

作为本发明所述漂浮缓释微丸的优选实施方式，所述助漂层的质量为含药丸芯质量的80～220％。作为本发明所述漂浮缓释微丸的更优选实施方式，所述助漂层的质量为含药丸芯质量的100～200％。助漂层的质量为含药丸芯质量的80～220％时，可降低整个微丸的密度，使得微丸具有胃漂浮能力。

作为本发明所述漂浮缓释微丸的优选实施方式，所述缓释包衣层的质量为含药丸芯质量的8～20％。作为本发明所述漂浮缓释微丸的更优选实施方式，所述缓释包衣层的质量为含药丸芯质量的10～16％。缓释包衣层的质量为含药丸芯质量的8～20％时，可使微丸具有较好的缓释性能。

作为本发明所述漂浮缓释微丸的优选实施方式，所述含药丸芯的粒径为200～350μm。作为本发明所述漂浮缓释微丸的更优选实施方式，所述含药丸芯的粒径为200～300μm。

作为本发明所述漂浮缓释微丸的优选实施方式，所述微丸中含药丸芯、助漂层和缓释包衣层分别包含以下重量份的组分：

含药丸芯：

助漂层：

缓释包衣层：

本发明所述漂浮缓释微丸中，含药丸芯、助漂层和缓释包衣层分别含有以上重量份的组分时，所得微丸具有更合理的药物释放滞后时间。

作为本发明所述漂浮缓释微丸的优选实施方式，所述含药丸芯包含以下重量份的组分：

作为本发明所述漂浮缓释微丸的优选实施方式，所述微丸还包括包覆在所述缓释包衣层外表面的保护层，所述保护层包含以下重量份的组分：

包衣材料 74～85份

增塑剂 0～10份

抗粘剂 10～16份。

可选地，本发明的漂浮缓释微丸可以包括保护层，所述保护层可以保护微丸而且不影响微丸的释放特征。

作为本发明所述漂浮缓释微丸的优选实施方式，所述保护层的质量为漂浮缓释微丸总质量的3～8％。作为本发明所述漂浮缓释微丸的更优选实施方式，所述保护层的质量为漂浮缓释微丸总质量的3～6％。

作为本发明所述漂浮缓释微丸的优选实施方式，所述填充剂为无水磷酸氢钙、微晶纤维素、硅酸铝镁、硫酸钙中的至少一种，更优选地，所述填充剂为无水磷酸氢钙、微晶纤维素中的至少一种；所述粘合剂为聚维酮、羟丙甲纤维素、共聚维酮、预胶化淀粉中的至少一种，更优选地，所述粘合剂为聚维酮；所述增塑剂为甘油、聚乙二醇、柠檬酸三乙酯、甘油酸三乙酯、邻苯二甲酸酯、癸二酸二丁酯、丙二醇、硬脂酸甘油酯中的至少一种，更优选地，所述增塑剂为癸二酸二丁酯、聚乙二醇、柠檬酸三乙酯、甘油酸三乙酯中的至少一种；所述致孔剂为蔗糖、乳糖、甘露醇、聚维酮、聚乙二醇中的至少一种；所述抗粘剂为滑石粉、硅酸镁、轻质硅胶、硬脂酸镁、二氧化钛中的至少一种，更优选地，所述抗粘剂为滑石粉、轻质硅胶中的至少一种。

作为本发明所述漂浮缓释微丸的优选实施方式，所述阻滞剂为聚丙烯酸树脂、白蜡、黄蜡、氢化蓖麻油中的至少一种，所述聚丙烯酸树脂为尤特奇RL和RS的混合物，且尤特奇RL和RS的质量比为RL：RS＝1:2～1:3。作为本发明所述漂浮缓释微丸的更优选实施方式，所述阻滞剂为聚丙烯酸树脂、氢化蓖麻油中的至少一种。

作为本发明所述漂浮缓释微丸的优选实施方式，所述蜡质材料为蜡类、脂肪酸酯类、脂肪醇类、脂肪酸、不饱和脂肪酸的氢化衍生物中的至少一种。

作为本发明所述漂浮缓释微丸的优选实施方式，所述蜡类为蜂蜡、巴西棕榈蜡、糖蜡、蓖麻蜡、微晶蜡、白蜡、黄蜡中的至少一种；所述脂肪酸酯类为单硬脂酸甘油酯、硬脂酸丁酯、丙二醇硬脂酸酯、甘油单油酸酯、乙酰单甘油酯、三硬脂酸甘油酯、十六烷基酯蜡、棕榈酰硬脂酸甘油酯、甘油山嵛酸酯(Compritol888ATOTM)、甘油硬脂酸棕榈酸酯、二甘醇硬脂酸棕榈酸酯、聚乙二醇硬脂酸酯、聚乙二醇硬脂酸棕榈酸酯、鲸蜡醇十六酸酯中的至少一种；所述脂肪醇类为鲸蜡醇、十六醇、十八醇、十六醇和十八醇的混合物、硬脂醇、月桂醇、肉豆蔻醇中的至少一种；所述脂肪酸为硬脂酸；所述不饱和脂肪酸的氢化衍生物为氢化蓖麻油、氢化植物油中的至少一种。作为本发明所述漂浮缓释微丸的更优选实施方式，所述蜡质材料为十六醇、十八醇、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯中的至少一种。

作为本发明所述漂浮缓释微丸的优选实施方式，所述亲水材料为羟丙甲纤维素(粘度大于4000mPa·S)、羟丙基纤维素、聚氧乙烯和分子量大于6000的聚乙二醇中的至少一种。作为本发明所述漂浮缓释微丸的更优选实施方式，所述亲水材料为羟丙甲纤维素、聚氧乙烯中的至少一种。羟丙基纤维素和羟丙基纤维素不仅可以形成凝胶，而且还具有生物粘附的作用，使微丸粘附在胃黏膜上，延长微丸在胃内滞留的时间，进而增加药物在胃内的释放量。高分子本身的膨胀性、吸水性、溶蚀性和凝胶层强度方面，前三者与溶蚀速度有关，后者与药物扩散速度有关。凝胶材料的分子量越大，黏度也越大，其水化速率越慢，溶蚀过程比较慢。

作为本发明所述漂浮缓释微丸的优选实施方式，所述缓释包衣层中的缓释包衣材料为乙基纤维素及其预混包衣剂(如Aquacoat、Surelease)、聚丙烯酸树脂(如尤特奇RS系列)、醋酸纤维素中的至少一种，更优选地，所述缓释包衣层中的缓释包衣材料为乙基纤维素及其预混包衣剂、聚丙烯酸树脂中的至少一种；所述保护层中的包衣材料为尤特奇RL、E系列树脂和羟丙甲纤维素中的至少一种，更优选地，所述保护层中的包衣材料为尤特奇RL系列树脂，该系列树脂具有高渗透性的特点，使得保护层不影响微丸的释放特征。

同时，本发明还提供了一种如上所述漂浮缓释微丸的制备方法，所述方法包括以下步骤：

(1)含药丸芯的制备：将普瑞巴林、填充剂、阻滞剂和粘合剂过筛，然后于三维混合机中混合均匀，得预混粉；将预混粉置于挤出-滚圆机中，添加润湿剂，得到丸芯，将得到的丸芯置于流化床中干燥至含水量不高于5％，即得含药丸芯；

(2)助漂层包衣：将蜡质材料溶于一半稀释剂中，加入亲水材料搅拌均匀，然后再将抗粘剂和增塑剂溶于另一半稀释剂中，最后将两者混合得助漂层包衣液；将步骤(1)得到的含药丸芯置于流化床中，以助漂层包衣液进行包衣，干燥，即得助漂包衣微丸；

(3)缓释层包衣：将缓释包衣材料和致孔剂溶于一半稀释剂中，搅拌0.8～1.5h，然后再将增塑剂和抗粘剂溶于另一半稀释剂中均质分散，最后将两者混合得到缓释包衣液；将步骤(2)制备得到的助漂包衣微丸置于流化床中，以缓释包衣液进行包衣，干燥，即得微丸。

所述步骤(1)中，丸芯的制备技术主要有滚动成丸法、挤出-滚圆成丸法、离心-流化造丸法，其它方法还有熔融高速剪切法、喷雾冻凝法、喷雾干燥法和液体介质中制丸等。其中挤出-滚圆法具有产量高，工艺操作简单，重现性好等优点，是最适用于工业化大生产的微丸制备方法。

作为本发明所述漂浮缓释微丸的制备方法的优选实施方式，所述方法还包括以下步骤：

(4)保护层包衣：将包衣材料溶于一半稀释剂中，搅拌0.8～1.5h，然后再将抗粘剂和增塑剂溶于另一半稀释剂中均质分散，最后将两者混合，得到保护层包衣液；将步骤(3)干燥后得到的微丸置于流化床中，以保护层包衣液进行包衣，干燥。

另外，本发明还提供一种含有如上所述漂浮缓释微丸的药物组合物。

作为本发明所述药物组合物的优选实施方式，所述药物组合物为胶囊或片剂。含有如上所述漂浮缓释微丸的药物组合物优选但不局限于为胶囊剂或片剂，本领域技术人员可根据需要将所述药物组合物添加不同的辅料制成不同的剂型。

作为本发明所述药物组合物的优选实施方式，所述药物组合物为胶囊，所述胶囊还含有速释微丸，所述速释微丸包含速释丸芯和包覆在所述速释丸芯外表面的速释包衣层，所述速释丸芯和速释包衣层分别包含以下重量份的组分：

速释丸芯：

速释包衣层：

速释包衣材料 75～100份

增塑剂 0～10份

抗粘剂 0～15份。

作为本发明所述药物组合物的优选实施方式，所述药物组合物为胶囊时，所述速释丸芯包含以下重量份的组分：

作为本发明所述药物组合物的优选实施方式，所述药物组合物为胶囊时，所述速释包衣层的质量为速释丸芯质量的3～8％。作为本发明所述药物组合物的更优选实施方式，所述药物组合物为胶囊时，所述速释包衣层的质量为速释丸芯质量的3～5％。

作为本发明所述药物组合物的优选实施方式，所述药物组合物为胶囊时，每个胶囊中普瑞巴林的含量为150～360mg。作为本发明所述药物组合物的更优选实施方式，所述药物组合物为胶囊时，每个胶囊中普瑞巴林的含量为165～330mg。

作为本发明所述药物组合物的优选实施方式，所述药物组合物为胶囊时，每个胶囊中，漂浮缓释微丸中普瑞巴林的质量占普瑞巴林总质量的55～70％。作为本发明所述药物组合物的更优选实施方式，所述药物组合物为胶囊时，每个胶囊中，漂浮缓释微丸中普瑞巴林的质量占普瑞巴林总质量的58～70％。

作为本发明所述药物组合物的优选实施方式，所述药物组合物为胶囊时，所述速释微丸中，填充剂为无水磷酸氢钙、微晶纤维素、硅酸铝镁、硫酸钙、乳糖、甘露醇、木糖醇中的至少一种；所述崩解剂为交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钙、聚氧乙烯中的至少一种，更优选地，所述崩解剂为交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素和交联羧甲基纤维素钠中的至少一种；所述粘合剂为聚维酮、羟丙甲纤维素、共聚维酮、预胶化淀粉中的至少一种，更优选地，所述粘合剂为聚维酮；所述速释包衣材料为羟丙基纤维素、尤特奇E系列树脂、聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物及其预混型包衣剂(如Kollicoat IR)、羟丙甲纤维素及其预混型包衣剂(如欧巴代Ⅱ)中的至少一种，更优选地，所述速释包衣材料为羟丙基甲基纤维素及其预混型包衣剂中的至少一种；所述增塑剂为甘油、聚乙二醇、柠檬酸三乙酯、甘油酸三乙酯、邻苯二甲酸酯、癸二酸二丁酯、丙二醇、硬脂酸甘油酯中的至少一种，更优选地，所述增塑剂为癸二酸二丁酯、聚乙二醇、柠檬酸三乙酯、甘油酸三乙酯中的至少一种；所述抗粘剂为滑石粉、硅酸镁、轻质硅胶、硬脂酸镁、二氧化钛中的至少一种，更优选地，所述抗粘剂为滑石粉、轻质硅胶中的至少一种。

作为本发明所述药物组合物的优选实施方式，所述药物组合物为片剂，所述片剂还含有以下重量份的组分：

当所述药物组合物为片剂时，所述片剂中还含有润滑剂，润滑剂的加入可以防止压片过程中粘冲现象的发生。

作为本发明所述药物组合物的优选实施方式，所述药物组合物为片剂时，每个片剂中普瑞巴林的含量为150～360mg。作为本发明所述药物组合物的更优选实施方式，所述药物组合物为片剂时，每个片剂中普瑞巴林的含量为165～330mg。

作为本发明所述药物组合物的优选实施方式，所述药物组合物为片剂时，每个片剂中，漂浮缓释微丸中普瑞巴林的含量占普瑞巴林总质量的55～70％。作为本发明所述药物组合物的更优选实施方式，所述药物组合物为片剂时，每个片剂中，漂浮缓释微丸中普瑞巴林的含量占普瑞巴林总质量的58～65％。

作为本发明所述药物组合物的优选实施方式，所述药物组合物为片剂时，所述填充剂为无水磷酸氢钙、微晶纤维素、硅酸铝镁、硫酸钙、乳糖、甘露醇、木糖醇中的至少一种，更优选地，所述填充剂为无水磷酸氢钙、微晶纤维素中的至少一种；所述崩解剂为交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钙、聚氧乙烯中的至少一种，更优选地，所述崩解剂为交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素和交联羧甲基纤维素钠中的至少一种；所述粘合剂为聚维酮、羟丙甲纤维素、共聚维酮、预胶化淀粉中的至少一种，更优选地，所述粘合剂为聚维酮；所述润滑剂为硬脂酸镁。

另外，本发明还提供了一种如上所述药物组合物的制备方法，所述药物组合物为胶囊时，所述方法包括以下步骤：

(1)漂浮缓释微丸的制备

(1a)含药丸芯的制备：将普瑞巴林、填充剂、阻滞剂和粘合剂过筛，然后于三维混合机中混合均匀，得预混粉；将预混粉置于挤出-滚圆机中，添加润湿剂，得到丸芯，将得到的丸芯置于流化床中干燥至含水量不高于5％，即得含药丸芯；

(1b)助漂层包衣：将蜡质材料溶于一半稀释剂中，加入亲水材料搅拌均匀，然后再将抗粘剂和增塑剂溶于另一半稀释剂中，最后将两者混合得助漂层包衣液；将步骤(1a)得到的含药丸芯置于流化床中，以助漂层包衣液进行包衣，干燥，得助漂包衣微丸；

(1c)缓释层包衣：将缓释包衣材料和致孔剂溶于一半稀释剂中，搅拌0.8～1.5h，然后再将增塑剂和抗粘剂溶于另一半稀释剂中均质分散，最后将两者混合得到缓释包衣液；将步骤(1b)制备得到的助漂包衣微丸置于流化床中，以缓释包衣液进行包衣，干燥，即得漂浮缓释微丸；

(2)速释微丸的制备

(2a)速释丸芯的制备：将普瑞巴林、填充剂、崩解剂和粘合剂过筛，然后于三维混合机中混合均匀，得预混粉；将预混粉置于挤出-滚圆机中，添加润湿剂，得到丸芯，将得到的丸芯置于流化床中干燥至含水量不高于5％，即得速释丸芯；

(2b)速释层包衣：将速释包衣材料溶于一半稀释剂中，搅拌0.8～1.5h，然后将增塑剂和抗粘剂溶于另一半稀释剂中均质分散，最后将两者混合得到速释包衣液；将步骤(2a)制备得到的速释丸芯置于流化床中，以速释包衣液进行包衣，干燥，得速释微丸；

(3)漂浮脉冲胶囊的制备

将步骤(1)制备得到的漂浮缓释微丸和步骤(2)制备得到的速释微丸填充到空胶囊中，封口，即得漂浮脉冲胶囊。

作为本发明所述药物组合物的制备方法的优选实施方式，所述药物组合物为胶囊时，所述步骤(1)还包括以下步骤：

(1d)保护层包衣：将包衣材料溶于一半稀释剂中，搅拌0.8～1.5h，然后再将抗粘剂和增塑剂溶于另一半稀释剂中均质分散，最后将两者混合，得到保护层包衣液；将步骤(1c)干燥后得到的漂浮缓释微丸置于流化床中，以保护层包衣液进行包衣，干燥，得包覆有保护层的漂浮缓释微丸。

最后，本发明还提供了当所述药物组合物为片剂时，所述药物组合物的制备方法，所述方法包括以下步骤：

(1)漂浮缓释微丸的制备

(1a)含药丸芯的制备：将普瑞巴林、填充剂、阻滞剂和粘合剂过筛，然后于三维混合机中混合均匀，得预混粉；将预混粉置于挤出-滚圆机中，添加润湿剂，得到丸芯，将得到的丸芯置于流化床中干燥至含水量不高于5％，即得含药丸芯；

(1b)助漂层包衣：将蜡质材料溶于一半稀释剂中，加入亲水材料搅拌均匀，然后再将抗粘剂和增塑剂溶于另一半稀释剂中，最后将两者混合得助漂层包衣液；将步骤(1a)得到的含药丸芯置于流化床中，以助漂层包衣液进行包衣，干燥，得助漂包衣微丸；

(1c)缓释层包衣：将缓释包衣材料和致孔剂溶于一半稀释剂中，搅拌0.8～1.5h，然后再将增塑剂和抗粘剂溶于另一半稀释剂中均质分散，最后将两者混合得到缓释包衣液；将步骤(1b)制备得到的助漂包衣微丸置于流化床中，以缓释包衣液进行包衣，干燥，即得漂浮缓释微丸；

(2)漂浮片剂的制备

将普瑞巴林、填充剂、崩解剂和粘合剂过60～80目筛，混合均匀，得预混粉；将润滑剂和步骤(1)制备得到的漂浮缓释微丸加入到预混粉中，混匀，得总混料；将总混料在压片机中压片，即得漂浮片剂。

当所述药物组合物为片剂时，作为本发明所述药物组合物的制备方法的优选实施方式，所述步骤(1)还包括以下步骤：

(1d)保护层包衣：将包衣材料溶于一半稀释剂中，搅拌0.8～1.5h，然后再将抗粘剂和增塑剂溶于另一半稀释剂中均质分散，最后将两者混合，得到保护层包衣液；将步骤(1c)干燥后得到的漂浮缓释微丸置于流化床中，以保护层包衣液进行包衣，干燥，得包覆有保护层的漂浮缓释微丸。

本发明制备漂浮缓释微丸、速释微丸过程中，所述润湿剂和稀释剂均属于公知常识，其中润湿剂的作用是使粘合剂发挥粘合作用，使粉末或小颗粒粘聚为较大的颗粒，稀释剂的主要作用在于溶解、分散固体物质，本领域技术人员可根据现有技术选取合适用量的润湿剂和稀释剂；此外，漂浮缓释微丸的制备方法中，所述步骤(2)、(3)、(4)可选择相同的稀释剂，也可选择不同的稀释剂。作为本发明的优选实施方式，在制备漂浮缓释微丸或速释微丸过程中，制备含药丸芯或速释丸芯时，采用的润湿剂为50-80％的乙醇水溶液，润湿剂的用量为制备丸芯时所用固体物料总量的15-30％；缓释层包衣或速释层包衣时，采用的稀释剂为纯化水、70-95％的乙醇水溶液、75-90％丙酮水溶液中的至少一种，该步骤中稀释剂的用量保证所得包衣液中固体物质含量为8-30％；助漂层包衣或保护层包衣过程中，采用的稀释剂为70-95％的乙醇水溶液，助漂层包衣过程中使用的稀释剂用量应保证助漂层包衣液中固体物质含量的10～30％，保护层包衣过程中的稀释剂用量应保证保护层包衣液中固体物质含量为3～10％。

本发明所述漂浮缓释微丸，在含药丸芯的外表面依次包覆有助漂层、缓释包衣层和可选的保护层，所述含药丸芯中含有阻滞剂，可以提供平稳普瑞巴林体内血药浓度。所述助漂层中含有蜡质材料和亲水材料，所述蜡质材料的密度小于胃液的密度，具有疏水性，能使微丸的堆密度小于胃内容物的密度，微丸在胃内几乎无起漂时间，从而延长持续漂浮时间。通过使用密度小于胃液的蜡质材料使微丸在胃液中具有漂浮性能，这种小密度蜡质材料覆盖于含药丸芯的外表面，如同给含药丸芯加上了一个全方位的“游泳圈”，使含药丸芯得以在胃液中“畅游”而不会沉没。所述助漂层中的亲水材料可吸水形成凝胶并可以在胃液中不断溶蚀，使得所得微丸在进入胃中的初始阶段，由于助漂层的阻隔，胃液无法渗透进入丸芯，因而无药物释放。随着亲水材料的慢慢水化并溶蚀，胃液中的水分开始渗透进入丸芯，但是由于阻滞剂的存在，药物的释放很慢而且释放量很少。当亲水材料彻底溶蚀，助漂层包衣层出现大量的孔道，胃液直接接触含药丸芯，丸芯中的药物释放速度开始加快，但释放速度相对于速释微丸仍然是较低的，这样可以使体内药物浓度的保持稳定在治疗窗内。由此可知，本发明所述漂浮缓释微丸，既可降低药物突释及完全被排空的风险，而且能提高药物的生物利用度以及病患服用的顺应性。本发明所述漂浮缓释微丸的制备方法，操作简单，便于工业化生产。本发明含有所述漂浮缓释微丸的药物组合物，由于其含有所述漂浮缓释微丸，除具有所述漂浮缓释微丸的特点外，还可以含有其他成分或辅料，达到不同的缓控释效果。

附图说明

图1为本发明所述漂浮缓释微丸的结构示意图。

图2为本发明一种实施例的血药浓度-时间曲线图。

图1中，1为含药丸芯、2为助漂层、3为缓释包衣层、4为保护层。

具体实施方式

为更好的说明本发明的目的、技术方案和优点，下面将结合附图和具体实施例对本发明作进一步说明。

实施例中，在制备漂浮缓释微丸或速释微丸过程中，制备含药丸芯或速释丸芯时，采用的润湿剂为50-80％的乙醇水溶液，润湿剂的用量为制备丸芯时所用固体物料总量的15-30％；缓释层包衣或速释层包衣时，采用的稀释剂为纯化水、70-95％的乙醇水溶液、75-90％丙酮水溶液中的至少一种，该步骤中稀释剂的用量保证所得包衣液中固体物质含量为8-30％；助漂层包衣或保护层包衣过程中，采用的稀释剂为70-95％的乙醇水溶液，助漂层包衣过程中使用的稀释剂用量应保证助漂层包衣液中固体物质含量的10～30％，保护层包衣过程中的稀释剂用量应保证保护层包衣液中固体物质含量为3～10％。

实施例1

本发明漂浮缓释微丸的一种实施例，本实施例所述漂浮缓释微丸的结构如附图1所示，由附图1可知，本实施例所述漂浮缓释微丸从内到外依次为含药丸芯1、助漂层2、缓释包衣层3和保护层4，本实施例所述漂浮缓释微丸含有以下质量的组分：

本实施例所述漂浮缓释微丸采用以下方法制备而成：

(1)含药丸芯的制备：将普瑞巴林、填充剂、阻滞剂和粘合剂过筛，然后于三维混合机中混合均匀，得预混粉；将预混粉置于挤出-滚圆机中，添加润湿剂，得到200～350μm的含药丸芯，将得到的丸芯置于流化床中干燥至含水量不高于5％，即得含药丸芯；

(2)助漂层包衣：将蜡质材料溶于一半稀释剂中，加入亲水材料搅拌均匀，然后再将抗粘剂和增塑剂溶于另一半稀释剂中，最后将两者混合得助漂层包衣液；将步骤(1)得到的含药丸芯置于流化床中，以助漂层包衣液进行包衣，干燥，得助漂包衣微丸；

(3)缓释层包衣：将缓释包衣材料和致孔剂溶于一半75～90％的丙酮水溶液(稀释剂)中，搅拌0.8～1.5h，然后再将增塑剂和抗粘剂溶于另一半75～90％的丙酮水溶液(稀释剂)中均质分散，最后将两者混合得到缓释包衣液；将步骤(2)制备得到的助漂包衣微丸置于流化床中，以缓释包衣液进行包衣，干燥，得微丸；

(4)保护层包衣：将包衣材料溶于一半稀释剂中，搅拌0.8～1.5h，然后再将抗粘剂和增塑剂溶于另一半稀释剂中均质分散，最后将两者混合，得到保护层包衣液；将步骤(3)干燥后得到的微丸置于流化床中，以保护层包衣液进行包衣，干燥，即得漂浮缓释微丸。

本实施例所述保护层为可选层，即可以包覆，也可以不包覆。

实施例2

本发明漂浮缓释微丸的一种实施例，本实施例所述漂浮缓释微丸的结构同实施例1；漂浮缓释微丸制备方法中，步骤(3)采用的稀释剂为纯化水，其他制备过程均同实施例1。本实施例所述漂浮缓释微丸含有以下质量的组分：

实施例3

本发明漂浮缓释微丸的一种实施例，本实施例所述漂浮缓释微丸的结构与制备方法同实施例2，本实施例所述漂浮缓释微丸含有以下质量的组分：

实施例4

本发明漂浮缓释微丸的一种实施例，本实施例所述漂浮缓释微丸的结构同实施例1；制备漂浮缓释微丸方法中，步骤(3)采用的稀释剂为50～80％的乙醇水溶液，其他制备过程均同实施例1。本实施例所述漂浮缓释微丸含有以下质量的组分：

实施例5

本发明漂浮缓释微丸的一种实施例，本实施例所述漂浮缓释微丸的结构与制备方法同实施例4，本实施例所述漂浮缓释微丸含有以下质量的组分：

实施例6

本发明漂浮缓释微丸的一种实施例，本实施例所述漂浮缓释微丸的结构与制备方法同实施例4，本实施例所述漂浮缓释微丸含有以下质量的组分：

实施例7

本发明漂浮缓释微丸的一种实施例，本实施例所述漂浮缓释微丸的结构与制备方法同实施例4，本实施例所述漂浮缓释微丸含有以下质量的组分：

实施例8

本发明漂浮缓释微丸的一种实施例，本实施例所述漂浮缓释微丸的结构与制备方法同实施例4，本实施例所述漂浮缓释微丸含有以下质量的组分：

实施例9

本发明漂浮缓释微丸的一种实施例，本实施例所述漂浮缓释微丸的结构与制备方法同实施例4，本实施例所述漂浮缓释微丸含有以下质量的组分：

实施例10

本发明漂浮缓释微丸的一种实施例，本实施例所述漂浮缓释微丸的结构与制备方法同实施例2，本实施例所述漂浮缓释微丸含有以下质量的组分：

实施例11

本发明含有漂浮缓释微丸的药物组合物的一种实施例，本实施例所述药物组合物为胃漂浮脉冲胶囊，每个胃漂浮脉冲胶囊中普瑞巴林的质量为150mg，本实施例共提供1000个胶囊，本实施例除含有实施例1所述的漂浮缓释微丸外，还含有速释微丸，所述速释微丸包括速释丸芯和包覆在所述速释丸芯外表面的速释包衣层，所述速释微丸具体含有以下质量的组分：

本实施例所述胃漂浮脉冲胶囊采用以下方法制备而成：

(1)速释微丸的制备

(1a)速释丸芯的制备：将普瑞巴林、填充剂、崩解剂和粘合剂过60～80目筛，然后于三维混合机中混合均匀，得预混粉；将预混粉置于挤出-滚圆机中，添加润湿剂，得到180～500μm的丸芯，将得到的丸芯置于流化床中干燥至含水量不高于5％，即得速释丸芯；

(2a)速释层包衣：将速释包衣材料溶于一半纯化水(稀释剂)中，搅拌0.8～1.5h，然后将增塑剂和抗粘剂溶于另一半纯化水(稀释剂)中均质分散，最后将两者混合得到固含量为8～30％的速释包衣液；将步骤(1a)制备得到的速释丸芯置于流化床中，以速释包衣液进行包衣，干燥，得速释微丸；

(2)胃漂脉冲胶囊的制备

将步骤(1)制备得到的速释微丸和实施例1制备得到的漂浮缓释微丸填充到空胶囊中，封口，即得胃漂浮脉冲胶囊。

实施例12

本发明含有漂浮缓释微丸的药物组合物的一种实施例，本实施例所述药物组合物为胃漂浮脉冲胶囊，每个胃漂浮脉冲胶囊中普瑞巴林的质量为165mg，本实施例共提供1000个胶囊，本实施例除含有实施例2所述的漂浮缓释微丸外，还有速释微丸，所述速释微丸包括速释丸芯和包覆在所述速释丸芯外表面的速释包衣层，所述速释微丸具体含有以下质量的组分：

本实施例所述胃漂浮脉冲胶囊采用以下方法制备而成：

(1)速释微丸的制备：采用同实施例11的方法制备速释微丸；

(2)胃漂脉冲胶囊的制备：将步骤(1)制备得到的速释微丸和实施例2制备得到的漂浮缓释微丸填充到空胶囊中，封口，即得胃漂浮脉冲胶囊。

实施例13

本发明含有漂浮缓释微丸的药物组合物的一种实施例，本实施例所述药物组合物为胃漂浮脉冲胶囊，每个胃漂浮脉冲胶囊中普瑞巴林的质量为180mg，本实施例共提供1000个胶囊，本实施例除含有实施例3所述的漂浮缓释微丸外，还有速释微丸，所述速释微丸包括速释丸芯和包覆在所述速释丸芯外表面的速释包衣层，所述速释微丸具体含有以下质量的组分：

本实施例所述胃漂浮脉冲胶囊采用以下方法制备而成：

(1)速释微丸的制备：采用同实施例11的方法制备速释微丸；

(2)胃漂脉冲胶囊的制备：将步骤(1)制备得到的速释微丸和实施例3制备得到的漂浮缓释微丸填充到空胶囊中，封口，即得胃漂浮脉冲胶囊。

实施例14

本发明含有漂浮缓释微丸的药物组合物的一种实施例，本实施例所述药物组合物为胃漂浮脉冲胶囊，每个胃漂浮脉冲胶囊中普瑞巴林的质量为300mg，本实施例共提供1000个胶囊，本实施例除含有实施例4所述的漂浮缓释微丸外，还有速释微丸，所述速释微丸包括速释丸芯和包覆在所述速释丸芯外表面的速释包衣层，所述速释微丸具体含有以下质量的组分：

本实施例所述胃漂浮脉冲胶囊采用以下方法制备而成：

(1)速释微丸的制备：制备速释微丸时，步骤(2a)(速释层包衣)中采用的稀释剂为70～95％的乙醇水溶液，其他制备过程均同实施例11；

(2)胃漂脉冲胶囊的制备：将步骤(1)制备得到的速释微丸和实施例4制备得到的漂浮缓释微丸填充到空胶囊中，封口，即得胃漂浮脉冲胶囊。

实施例15

本发明含有漂浮缓释微丸的药物组合物的一种实施例，本实施例所述药物组合物为胃漂浮脉冲胶囊，每个胃漂浮脉冲胶囊中普瑞巴林的质量为330mg，本实施例共提供1000个胶囊，本实施例除含有实施例5所述的漂浮缓释微丸外，还有速释微丸，所述速释微丸包括速释丸芯和包覆在所述速释丸芯外表面的速释包衣层，所述速释微丸具体含有以下质量的组分：

本实施例所述胃漂浮脉冲胶囊采用以下方法制备而成：

(1)速释微丸的制备：采用同实施例14的方法制备速释微丸；

(2)胃漂脉冲胶囊的制备：将步骤(1)制备得到的速释微丸和实施例5制备得到的漂浮缓释微丸填充到空胶囊中，封口，即得胃漂浮脉冲胶囊。

实施例16

本发明含有漂浮缓释微丸的药物组合物的一种实施例，本实施例所述药物组合物为胃漂浮脉冲胶囊，每个胃漂浮脉冲胶囊中普瑞巴林的质量为360mg，本实施例共提供1000个胶囊，本实施例除含有实施例6所述的漂浮缓释微丸外，还有速释微丸，所述速释微丸包括速释丸芯和包覆在所述速释丸芯外表面的速释包衣层，所述速释微丸具体含有以下质量的组分：

本实施例所述胃漂浮脉冲胶囊采用以下方法制备而成：

(1)速释微丸的制备：采用同实施例14的方法制备速释微丸；

(2)胃漂脉冲胶囊的制备：将步骤(1)制备得到的速释微丸和实施例6制备得到的漂浮缓释微丸填充到空胶囊中，封口，即得胃漂浮脉冲胶囊。

实施例17

本发明含有漂浮缓释微丸的药物组合物的一种实施例，本实施例所述药物组合物为胃漂浮脉冲胶囊，每个胃漂浮脉冲胶囊中普瑞巴林的质量为165mg，本实施例共提供1000个胶囊，本实施例除含有实施例7所述的漂浮缓释微丸外，还有速释微丸，所述速释微丸包括速释丸芯和包覆在所述速释丸芯外表面的速释包衣层，所述速释微丸具体含有以下质量的组分：

本实施例所述胃漂浮脉冲胶囊采用以下方法制备而成：

(1)速释微丸的制备：采用同实施例11的方法制备速释微丸；

(2)胃漂脉冲胶囊的制备：将步骤(1)制备得到的速释微丸和实施例7制备得到的漂浮缓释微丸填充到空胶囊中，封口，即得胃漂浮脉冲胶囊。

实施例18

本发明含有漂浮缓释微丸的药物组合物的一种实施例，本实施例所述药物组合物为胃漂浮脉冲胶囊，每个胃漂浮脉冲胶囊中普瑞巴林的质量为165mg，本实施例共提供1000个胶囊，本实施例除含有实施例8所述的漂浮缓释微丸外，还有速释微丸，所述速释微丸包括速释丸芯和包覆在所述速释丸芯外表面的速释包衣层，所述速释微丸具体含有以下质量的组分：

本实施例所述胃漂浮脉冲胶囊采用以下方法制备而成：

(1)速释微丸的制备：采用同实施例11的方法制备速释微丸；

(2)胃漂脉冲胶囊的制备：将步骤(1)制备得到的速释微丸和实施例8制备得到的漂浮缓释微丸填充到空胶囊中，封口，即得胃漂浮脉冲胶囊。

实施例19

本发明含有漂浮缓释微丸的药物组合物的一种实施例，本实施例所述药物组合物为胃漂浮脉冲胶囊，每个胃漂浮脉冲胶囊中普瑞巴林的质量为330mg，本实施例共提供1000个胶囊，本实施例除含有实施例9所述的漂浮缓释微丸外，还有速释微丸，所述速释微丸包括速释丸芯和包覆在所述速释丸芯外表面的速释包衣层，所述速释微丸具体含有以下质量的组分：

本实施例所述胃漂浮脉冲胶囊采用以下方法制备而成：

(1)速释微丸的制备：采用同实施例11的方法制备速释微丸；

(2)胃漂脉冲胶囊的制备：将步骤(1)制备得到的速释微丸和实施例9制备得到的漂浮缓释微丸填充到空胶囊中，封口，即得胃漂浮脉冲胶囊。

实施例20

本发明含有漂浮缓释微丸的药物组合物的一种实施例，本实施例所述药物组合物为胃漂浮脉冲胶囊，每个胃漂浮脉冲胶囊中普瑞巴林的质量为330mg，本实施例共提供1000个胶囊，本实施例除含有实施例10所述的漂浮缓释微丸外，还有速释微丸，所述速释微丸包括速释丸芯和包覆在所述速释丸芯外表面的速释包衣层，所述速释微丸具体含有以下质量的组分：

本实施例所述胃漂浮脉冲胶囊采用以下方法制备而成：

(1)速释微丸的制备：采用同实施例14的方法制备速释微丸；

(2)胃漂脉冲胶囊的制备：将步骤(1)制备得到的速释微丸和实施例10制备得到的漂浮缓释微丸填充到空胶囊中，封口，即得胃漂浮脉冲胶囊。

实施例21

本发明含有漂浮缓释微丸的药物组合物的一种实施例，本实施例所述药物组合物为胃漂浮片，每个胃漂浮片中普瑞巴林的质量为150mg，本实施例共提供1000个片剂，本实施例所述片剂含有实施例1的漂浮缓释微丸和以下质量的组分：

本实施例所述胃漂浮片采用以下方法制备而成：将普瑞巴林、填充剂、崩解剂和粘合剂过60～80目筛，混合均匀，得预混粉；将润滑剂和实施例1制备得到的漂浮缓释微丸加入到预混粉中，混匀，得总混料；将总混料在压片机中压片，即得胃漂浮片剂。

实施例22

本发明含有漂浮缓释微丸的药物组合物的一种实施例，本实施例所述药物组合物为胃漂浮片，每个胃漂浮片中普瑞巴林的质量为165mg，本实施例共提供1000个片剂，本实施例所述片剂含有实施例7的漂浮缓释微丸和以下质量的组分：

本实施例所述胃漂浮片采用以下方法制备而成：将普瑞巴林、填充剂、崩解剂和粘合剂过60～80目筛，混合均匀，得预混粉；将润滑剂和实施例7制备得到的漂浮缓释微丸加入到预混粉中，混匀，得总混料；将总混料在压片机中压片，即得胃漂浮片剂。

实施例23

本发明含有漂浮缓释微丸的药物组合物的一种实施例，本实施例所述药物组合物为胃漂浮片，每个胃漂浮片中普瑞巴林的质量为165mg，本实施例共提供1000个片剂，本实施例所述片剂含有实施例8的漂浮缓释微丸和以下质量的组分：

本实施例所述胃漂浮片采用以下方法制备而成：将普瑞巴林、填充剂、崩解剂和粘合剂过60～80目筛，混合均匀，得预混粉；将润滑剂和实施例8制备得到的漂浮缓释微丸加入到预混粉中，混匀，得总混料；将总混料在压片机中压片，即得胃漂浮片剂。

实施例24

本发明含有漂浮缓释微丸的药物组合物的一种实施例，本实施例所述药物组合物为胃漂浮片，每个胃漂浮片中普瑞巴林的质量为360mg，本实施例共提供1000个片剂，本实施例所述片剂含有实施例6的漂浮缓释微丸和以下质量的组分：

本实施例所述胃漂浮片采用以下方法制备而成：将普瑞巴林、填充剂、崩解剂和粘合剂过60～80目筛，混合均匀，得预混粉；将润滑剂和实施例6制备得到的漂浮缓释微丸加入到预混粉中，混匀，得总混料；将总混料在压片机中压片，即得胃漂浮片剂。

实施例25

本发明含有漂浮缓释微丸的药物组合物的一种实施例，本实施例所述药物组合物为胃漂浮片，每个胃漂浮片中普瑞巴林的质量为330mg，本实施例共提供1000个片剂，本实施例所述片剂含有实施例9的漂浮缓释微丸和以下质量的组分：

本实施例所述胃漂浮片采用以下方法制备而成：将普瑞巴林、填充剂、崩解剂和粘合剂过60～80目筛，混合均匀，得预混粉；将润滑剂和实施例9制备得到的漂浮缓释微丸加入到预混粉中，混匀，得总混料；将总混料在压片机中压片，即得胃漂浮片剂。

实施例26

本发明含有漂浮缓释微丸的药物组合物的一种实施例，本实施例所述药物组合物为胃漂浮片，每个胃漂浮片中普瑞巴林的质量为330mg，本实施例共提供1000个片剂，本实施例所述片剂含有实施例10的漂浮缓释微丸和以下质量的组分：

本实施例所述胃漂浮片采用以下方法制备而成：将普瑞巴林、填充剂、崩解剂和粘合剂过60～80目筛，混合均匀，得预混粉；将润滑剂和实施例10制备得到的漂浮缓释微丸加入到预混粉中，混匀，得总混料；将总混料在压片机中压片，即得胃漂浮片剂。

实施例27漂浮微丸的体外浮起时间以及漂浮时间的测定

浮起时间是指微丸从放入模拟胃液到漂起所需要的时间，测定方法为：取100粒微丸或5片含有胃漂浮微丸的片剂，投入37℃装有0.01mol/L稀盐酸100ml的烧杯中，剧烈搅拌10s使微丸全部浸没于介质中，肉眼观察各时间点漂浮在液面的微丸个数。

结果发现，实施例1-10的漂浮微丸能够快速起漂，几乎无浮起时间，有些微丸甚至没有下沉的过程。实施例20～26的片剂在1-2.5分钟内崩解完全，其中一些微丸随后崩解，另一些没有崩解的微丸则迅速漂浮至液面。

漂浮时间，即持浮力，指微丸在液体中保持漂浮或悬浮的时间，测定方法为：取实施例1-10制备得到的漂浮微丸100颗，将其投入装有0.01mol/L稀盐酸100ml的烧杯中，温度设为(37±0.5)℃，转速为100r/min，观察漂浮情况。

结果发现，所有实施例的漂浮缓释微丸，在8-10h后还有超过90％的漂浮缓释微丸漂浮于液面。

由本实施例可知，本发明的漂浮缓释微丸漂浮性能良好，完全符合胃滞留制剂的要求。同时，较长的漂浮时间有利于实现微丸的定时释放目的。

实施例28本发明含有漂浮缓释微丸的药物组合物的体外释放研究

采用体外释放度测定法(中国药典2010版二部附录XD第一法)和采用溶出测定法(中国药典2010版二部附录XC第一法)的装置测定本发明的含有漂浮缓释微丸的胶囊或片剂的体外药物释放特征。

本发明选择0.1M HCl作为溶出介质以评价本发明中的药物组合物的药物释放特征，普瑞巴林的累积释放率(％)结果表1所示：

表1 体外释放数据

时间/h	1	2	4	6	8	12	16	18	24
										实施例11	30.03	34.15	39.67	48.90	59.33	80.05	88.76	90.79	95.30
实施例12	35.07	37.90	41.37	44.99	56.13	81.59	90.00	92.98	96.73
										实施例13	37.02	41.12	45.00	48.96	62.08	82.73	90.30	92.62	95.99
实施例14	39.99	42.98	47.00	50.96	58.35	78.33	87.00	92.23	96.79
										实施例15	42.00	42.90	45.89	50.03	57.69	76.77	85.98	90.52	95.48
实施例16	45.00	45.73	46.24	49.29	56.80	75.77	85.23	89.71	95.00

实施例17	38.10	41.98	44.95	47.59	61.17	81.00	88.93	92.56	95.38
										实施例18	41.98	43.37	46.14	50.17	58.00	77.98	87.21	91.11	95.21
实施例19	35.00	37.92	41.04	44.99	55.00	80.23	89.76	91.68	95.44
										实施例20	38.03	42.00	45.82	47.99	62.00	80.65	89.23	91.79	95.38
实施例21	35.13	42.18	44.74	49.73	57.97	78.80	87.17	92.31	96.70
										实施例22	38.24	41.14	44.59	47.42	60.70	80.13	89.40	92.67	96.22
实施例23	42.09	43.82	45.75	49.81	59.06	78.64	88.61	92.91	96.56
										实施例24	42.20	44.78	46.02	48.66	55.38	75.58	85.32	89.70	94.63
实施例25	35.17	36.67	40.21	43.56	55.18	81.11	91.13	94.01	97.87
										实施例26	38.13	41.13	44.98	46.47	60.00	80.28	89.99	92.89	95.77

从表中数据可知，所有实施例的普瑞巴林制剂在1h内释放基本为甚至超过速释组分中普瑞巴林的量，说明本发明中预混料压片工艺不影响速释组分中普瑞巴林的速释效果，能够迅速达到治疗浓度，并在7-12h较3-6h有明显的释放增加，说明助漂层中的亲水材料在7-12h已有大部分被胃液溶蚀，助漂层中产生许多直达含药丸芯的孔道，加快了含药丸芯中普瑞巴林的释放，从而实现缓释脉冲释放的效果。

实施例29本发明含有漂浮缓释微丸的药物组合物的动物实验

样品：(1)对照品为市售普瑞巴林胶囊—乐瑞卡(其中含有普瑞巴林150mg)

(2)本发明实施例20的普瑞巴林胃漂浮脉冲胶囊(其中含有普瑞巴林330mg)和实施例26的普瑞巴林胃漂浮片剂(其中含有普瑞巴林330mg)

试验方法：比格犬18只(10±1.10kg，空腹)，随机分为三组进行生物利用度及药代动力学研究。分别给予实施例20的普瑞巴林胶囊(330mg，24h给药1次)、实施例26的普瑞巴林片(330mg，24h给药1次)和对照品乐瑞卡(150mg，24h给药2次，第一次在0h给药，第一次给药12h后第二次给药)。采用高效液相色谱法测定给药后不同时间血浆中普瑞巴林的浓度，绘制血药浓度-时间曲线。

普瑞巴林血药浓度-时间曲线结果如附图2所示，乐瑞卡的Tmax-1约为1.03h，Tmax-2约为13.10h；实施例20的普瑞巴林胶囊的Tmax-1约为4.02h，Tmax-2约为14.94h；实施例26的普瑞巴林片的Tmax-1约为4.11h，Tmax-2约为15.03h。乐瑞卡的Cmax-1约为2.187μg/mL，Cmax-2约为2.574μg/mL；实施例20的普瑞巴林胶囊的Cmax-1约为1.717μg/mL，Cmax-2约为2.013μg/mL；实施例26的普瑞巴林片的Cmax-1约为1.708μg/mL，Cmax-2约为2.104μg/mL。乐瑞卡的AUC0-∞约为31.131μg/(h·mL)；实施例20的普瑞巴林胶囊的AUC0-∞约为37.210μg/(h·mL)；实施例26的普瑞巴林片的AUC0-∞约为37.693μg/(h·mL)。实施例20的普瑞巴林胶囊(330mg)、实施例26的普瑞巴林片(330mg)剂量比乐瑞卡(150mg*2)高10％，但是AUC0-∞分别高19.53％和21.08％，说明本发明的普瑞巴林组合物具有更好的药物生物利用度。

最后所应当说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对本发明保护范围的限制，尽管参照较佳实施例对本发明作了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和范围。

Claims (9)

1.一种漂浮缓释微丸，其特征在于，所述微丸从内到外依次包括含药丸芯、包覆在含药丸芯外表面的助漂层和包覆在所述助漂层外表面的缓释包衣层；

所述微丸中含药丸芯、助漂层和缓释包衣层分别包含以下重量份的组分：

含药丸芯：

助漂层：

缓释包衣层：

所述助漂层的质量为含药丸芯质量的80～220％；所述缓释包衣层的质量为含药丸芯质量的8～20％；所述阻滞剂为聚丙烯酸树脂、白蜡、黄蜡、氢化蓖麻油中的至少一种，所述聚丙烯酸树脂为尤特奇RL和RS的混合物，且尤特奇RL和RS的质量比为RL：RS＝1:2～1:3；所述蜡质材料为蜡类、脂肪酸酯类、脂肪醇类、脂肪酸、不饱和脂肪酸的氢化衍生物中的至少一种；所述亲水材料为羟丙基纤维素、聚氧乙烯、粘度大于4000mPa·S的羟丙甲纤维素和分子量大于6000的聚乙二醇中的至少一种；所述缓释包衣层中的缓释包衣材料为乙基纤维素及其预混包衣剂、聚丙烯酸树脂、醋酸纤维素中的至少一种。

2.如权利要求1所述的漂浮缓释微丸，其特征在于，所述含药丸芯的粒径为200～350μm。

3.如权利要求1所述的漂浮缓释微丸，其特征在于，所述蜡类为蜂蜡、巴西棕榈蜡、糖蜡、蓖麻蜡、微晶蜡、白蜡、黄蜡中的至少一种；所述脂肪酸酯类为单硬脂酸甘油酯、硬脂酸丁酯、丙二醇硬脂酸酯、甘油单油酸酯、乙酰单 甘油酯、三硬脂酸甘油酯、十六烷基酯蜡、棕榈酰硬脂酸甘油酯、甘油山嵛酸酯、甘油硬脂酸棕榈酸酯、二甘醇硬脂酸棕榈酸酯、聚乙二醇硬脂酸酯、聚乙二醇硬脂酸棕榈酸酯、鲸蜡醇十六酸酯中的至少一种；所述脂肪醇类为鲸蜡醇、十六醇、十八醇、十六醇和十八醇的混合物、硬脂醇、月桂醇、肉豆蔻醇中的至少一种；所述脂肪酸为硬脂酸；所述不饱和脂肪酸的氢化衍生物为氢化蓖麻油、氢化植物油中的至少一种。

4.一种如权利要求1～3任一项所述漂浮缓释微丸的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

(1)含药丸芯的制备：将普瑞巴林、填充剂、阻滞剂和粘合剂过筛，然后于三维混合机中混合均匀，得预混粉；将预混粉置于挤出-滚圆机中，添加润湿剂，得到丸芯，将得到的丸芯置于流化床中干燥至含水量不高于5％，即得含药丸芯；

(2)助漂层包衣：将蜡质材料溶于一半稀释剂中，加入亲水材料搅拌均匀，然后再将抗粘剂和增塑剂溶于另一半稀释剂中，最后将两者混合得助漂层包衣液；将步骤(1)得到的含药丸芯置于流化床中，以助漂层包衣液进行包衣，干燥，即得助漂包衣微丸；

(3)缓释层包衣：将缓释包衣材料和致孔剂溶于一半稀释剂中，搅拌0.8～1.5h，然后再将增塑剂和抗粘剂溶于另一半稀释剂中均质分散，最后将两者混合得到缓释包衣液；将步骤(2)制备得到的助漂包衣微丸置于流化床中，以缓释包衣液进行包衣，干燥，即得微丸。

5.一种含有如权利要求1～3任一项所述漂浮缓释微丸的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物为胶囊或片剂；每个胶囊或片剂中普瑞巴林的含量为150～360mg，漂浮缓释微丸中普瑞巴林的质量占普瑞巴林总质量的55～70％。

6.如权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物为胶囊，所述胶囊还含有速释微丸，所述速释微丸包含速释丸芯和包覆在所述速释丸芯外表面的速释包衣层，所述速释丸芯和速释包衣层分别包含以下重量份的组分：

速释丸芯：

速释包衣层：

速释包衣材料 75～100份

增塑剂 0～10份

抗粘剂 0～15份。

7.如权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物为片剂，所述片剂还含有以下重量份的组分：

8.一种如权利要求6所述药物组合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

(1)漂浮缓释微丸的制备

(1a)含药丸芯的制备：将普瑞巴林、填充剂、阻滞剂和粘合剂过筛，然后于三维混合机中混合均匀，得预混粉；将预混粉置于挤出-滚圆机中，添加润湿剂，得到丸芯，将得到的丸芯置于流化床中干燥至含水量不高于5％，即得含药丸芯；

(1b)助漂层包衣：将蜡质材料溶于一半稀释剂中，加入亲水材料搅拌均匀，然后再将抗粘剂和增塑剂溶于另一半稀释剂中，最后将两者混合得助漂层包衣液；将步骤(1a)得到的含药丸芯置于流化床中，以助漂层包衣液进行包衣，干燥，得助漂包衣微丸；

(1c)缓释层包衣：将缓释包衣材料和致孔剂溶于一半稀释剂中，搅拌0.8～1.5h，然后再将增塑剂和抗粘剂溶于另一半稀释剂中均质分散，最后将两者混合得到缓释包衣液；将步骤(1b)制备得到的助漂包衣微丸置于流化床中，以缓释包衣液进行包衣，干燥，即得漂浮缓释微丸；

(2)速释微丸的制备

(2a)速释丸芯的制备：将普瑞巴林、填充剂、崩解剂和粘合剂过筛，然后于三维混合机中混合均匀，得预混粉；将预混粉置于挤出-滚圆机中，添加润湿剂，得到丸芯，将得到的丸芯置于流化床中干燥至含水量不高于5％，即得速释丸芯；

(2b)速释层包衣：将速释包衣材料溶于一半稀释剂中，搅拌0.8～1.5h，然后将增塑剂和抗粘剂溶于另一半稀释剂中均质分散，最后将两者混合得到速释 包衣液；将步骤(2a)制备得到的速释丸芯置于流化床中，以速释包衣液进行包衣，干燥，得速释微丸；

(3)漂浮脉冲胶囊的制备

将步骤(1)制备得到的漂浮缓释微丸和步骤(2)制备得到的速释微丸填充到空胶囊中，封口，即得漂浮脉冲胶囊。

9.一种如权利要求7所述药物组合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

(1)漂浮缓释微丸的制备

(1a)含药丸芯的制备：将普瑞巴林、填充剂、阻滞剂和粘合剂过筛，然后于三维混合机中混合均匀，得预混粉；将预混粉置于挤出-滚圆机中，添加润湿剂，得到丸芯，将得到的丸芯置于流化床中干燥至含水量不高于5％，即得含药丸芯；

(1b)助漂层包衣：将蜡质材料溶于一半稀释剂中，加入亲水材料搅拌均匀，然后再将抗粘剂和增塑剂溶于另一半稀释剂中，最后将两者混合得助漂层包衣液；将步骤(1a)得到的含药丸芯置于流化床中，以助漂层包衣液进行包衣，干燥，得助漂包衣微丸；

(1c)缓释层包衣：将缓释包衣材料和致孔剂溶于一半稀释剂中，搅拌0.8～1.5h，然后再将增塑剂和抗粘剂溶于另一半稀释剂中均质分散，最后将两者混合得到缓释包衣液；将步骤(1b)制备得到的助漂包衣微丸置于流化床中，以缓释包衣液进行包衣，干燥，即得漂浮缓释微丸；

(2)漂浮片剂的制备

将普瑞巴林、填充剂、崩解剂和粘合剂过60～80目筛，混合均匀，得预混粉；将润滑剂和步骤(1)制备得到的漂浮缓释微丸加入到预混粉中混匀，得总混料；将总混料在压片机中压片，即得漂浮片剂。