CN101579317A - 一种胃漂浮型缓释微丸及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种胃内漂浮型缓释微丸制剂及其制备方法，该微丸制剂主要由轻质载药丸心，产气层包衣和阻滞层包衣三部分组成，其中轻质丸心包括药物1％－40％，蜡质材料40％－70％，填充剂20％－30％；产气层包衣包括包衣材料3％－7％，增塑剂5％－20％，产气成分2％－8％，抗粘剂5％－20％；阻滞层包衣包括包衣材料20％－50％，增塑剂0％－30％，抗粘剂10％－30％。采用挤出滚圆法和流化床包衣法制备微丸，所制备微丸入水即漂、持漂达24小时，微丸中药物实现缓释效果。制备微丸具有分布面积大，局部刺激性小等特点，而且由于其具有漂浮特性，在胃中存留时间大大延长，使那些在胃和小肠上部特定部位有最佳吸收的药物的生物利用度大大提高。由于该微丸采用常规方法制备，易于实现工业化生产。

Description

一种胃漂浮型缓释微丸及其制备方法

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种胃漂浮型缓释微丸及其制备方法

背景技术

胃漂浮型制剂主要指根据流体动力学平衡原理设计的、能够在胃液中保持漂浮状态的制剂。一般认为，此类制剂的密度一般小于胃液的密度(1.004-1.01g/cm³)，较长时间漂浮于胃内，并持续释放药物。胃漂浮型制剂的优点在于该制剂可以延长药物在胃内的滞留时间，适合用于药物的吸收部位在胃及十二指肠的药物，以提高此类药物的吸收，降低毒副作用，稳定血药浓度，提高药物的生物利用度。

漂浮制剂根据漂浮机制的不同，又可分为非泡腾型漂浮系统和泡腾型漂浮胃内滞留系统。非泡腾型漂浮系统利用自身密度小于胃内容物密度而于胃液中呈漂浮状态。泡腾漂浮型胃内滞留系统则通常含有一种成分，即起泡剂，起泡剂常为碳酸氢钠、碳酸钠和碳酸钙。当起泡剂与胃液接触时，发生化学反应生成二氧化碳，使制剂漂浮。

现有的专利中，90％以上关于胃漂浮型制剂的专利涉及的都是片剂和胶囊剂，但是作为一种单单元系统，其缺点是可能产生突释或个别制剂漂浮性能不好，被胃迅速排空，起不到预期的缓控释效果，而且由于患者胃排空速率的个体差异，常导致其胃内滞留时间延长的不确定和缺乏重现性，所以药物释放的个体差异较大。相比较之下，本发明涉及到的微丸制剂则较有优势，作为一种多单元系统，其分布面积大，局部刺激性减少，很少受到消化道输送食物节律的影响，释放和吸收的个体差异及药物突释的可能性减小，疗效重现性好。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种胃漂浮型缓释微丸制剂，该制剂可以延长药物在胃内的滞留时间，增加药物在胃或十二指肠的吸收程度，降低毒副作用，稳定血药浓度，提高药物的生物利用度。

本发明中的胃漂浮型微丸由轻质载药丸心、产气层和阻滞层三部分组成。其中：

轻质载药丸心的重量百分比如下：

药物              1％-40％

蜡质材料          40％-70％

填充剂            20％-30％

且每20g干物料含10-20ml粘合剂

产气层的重量百分比如下：

包衣材料        3％-7％

产气成分        2％-8％

增塑剂          5％-20％

抗粘剂          5％-20％

水             余量

阻滞层的重量百分比如下：

包衣材料        20％-50％

增塑剂          0％-30％

抗粘剂          10％-30％

水             余量

其中药物可以为雷尼替丁、西咪替丁、法莫替丁、马来酸曲美布汀、核黄素、硝苯地平、尼卡地平、盐酸维拉帕米、双嘧达莫、尼莫地平、尼群地平、氨茶碱、阿替洛尔、美托洛尔、诺氟沙星、盐酸环丙沙星、氨苄西林、阿莫西林、替硝唑、双嘧达莫、灰黄霉素、红霉素、阿奇霉素、罗红霉素、克拉霉素、非洛地平、拉西地平、氢氯噻嗪、呋塞米、对乙酰氨基酚；蜡质材料可以为十六醇、十八醇、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯及它们的混合物，其中优选硬脂酸和单硬脂酸甘油酯。填充剂可以为微晶纤维素、乳糖、蔗糖、木糖及它们的混合物，其中优选微晶纤维素。粘合剂可以为羧甲基纤维素钠、PVP-K30、HPMC，其中优选羧甲基纤维素钠，其作为粘合剂时的水溶液浓度为0.5％-2％。产气层中包衣材料可以为HPMC。产气成分可以为碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钙及它们的混合物，其中优选碳酸氢钠。两层中的增塑剂可以为聚乙二醇、柠檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、醋酸单甘油酯、柠檬酸三丁酯、蓖麻油、三醋酸甘油酯及它们的混合物。抗粘剂可以为滑石粉、微分硅胶、高岭土。阻滞层中包衣材料可以为丙烯酸树脂、乙基纤维素，其中优选丙烯酸树脂水分散体，丙烯酸树脂水分散体选自Eudragit NE30D、Eudragit RL30D和/或EudragitRS30D。Eudragit NE30D作为一种中性甲基丙烯酸聚合物，其固体内容物含量为30％，可塑性好，已成膜，可以不添加增塑剂。而Eudragit RL30D和RS30D则是由中性甲基丙烯酸与少量甲基丙烯酸三甲胺乙酯氯化物共聚而成，EudragitRL30D中的季胺基团较多，RS30D中的季胺基团较少，而季胺基团决定了薄膜在水中的溶胀性和渗透性，因此，Eudragit RL30D所形成的薄膜有较大的渗透性，相应的Eudragit RS30D的渗透性较差，通常将两者按不同比例混合使用。

本发明的胃漂浮型微丸的制备方法，依次由以下步骤组成：

(1)轻质载药丸心的制备：采用挤出滚圆法，将药物与蜡质材料和填充剂过筛混匀，加入粘合剂制成软材，经挤出滚圆造粒机制成微丸，取出微丸后于40℃烘箱干燥12h。

(2)产气层包衣：将包衣材料于少于处方量的热水中分散，放冷后溶解；另取剩余量的水溶解增塑剂和产气成分，完全溶解后倒入冷却的包衣液中，加入抗粘剂，持续搅拌，制成产气层包衣液。将载药丸心置于微型流化床包衣机中进行包衣，包衣完毕，继续于流化床包衣机中干燥40分钟。

(3)阻滞层包衣：将抗粘剂和增塑剂加入水中，用高剪切匀化机匀化10分钟，将其混悬液在搅拌下慢慢倒入上述水分散系包衣材料中，以中速搅匀，将混悬液用40目筛过滤。将完成产气层包衣的微丸置于流化床包衣机中，包衣，包衣完毕，将微丸于40℃烘箱中干燥24小时。

本发明所制备微丸入水即漂、持漂达24小时，微丸中药物实现缓释效果。制备的胃漂浮型微丸具有分布面积大，局部刺激性小等特点，而且由于其具有漂浮特性，在胃中存留时间大大延长，使那些在胃和小肠上部特定部位有最佳吸收的药物的生物利用度大大提高。而且由于微丸采用了常规方法制备，易于实现工业化生产。

附图说明

图1为胃漂浮微丸电镜扫描照片

图2为法莫替丁胃漂浮微丸在人工胃液中释放曲线

图3为马来酸曲美布汀胃漂浮微丸在人工胃液中释放曲线

图4为法莫替丁胃漂浮型微丸在家兔体内平均血药浓度-时间曲线

具体实施方式

我们用如下实施实例对本发明进一步的说明，但这些实施例不会对本发明产生任何限制作用。

实施例1：

以生产本发明胃漂浮型缓释微丸30g为例，所用的原料药和辅料及其重量配比为：

载药丸心：

产气层包衣液：

阻滞层包衣液：

辅料名称	用量
		尤特其NE30D	9g
滑石粉	2.7g
		纯化水	10ml

1、载药丸心的制备

按处方量称取法莫替丁、硬脂酸和MCC，混合均匀，以事先配制好的浓度为1.5％的CMC-Na 12ml制软材，于挤出滚圆装置中(挤出速度30转/分钟，滚圆速度30Hz，滚圆时间9分钟)挤出滚圆，制备微丸，所制备微丸于40℃烘箱中烘干12小时。

2、产气层包衣

用少量水配制HPMC溶液，其余处方量的水溶解PEG6000和NaHCO3，将后者边搅拌边加入HPMC溶液中，加入滑石粉，于磁力搅拌器上搅拌至少1小时，得包衣液。

取载药丸心30g，于流化床中(沸腾风量为26.00Hz；喷枪喷雾压力选择为1kg/cm2；恒流蠕动泵流速为0.80mL·min-1；包衣温度35-42℃)喷上产气层，包衣液喷完后继续于流化床中干燥40min。

3、阻滞层包衣

将滑石粉加入约处方量45％的水中，用高剪切匀化机匀化10分钟，将滑石粉混悬液慢慢地倒入尤特其水分散体中，并加入剩余量的水，同时用磁力搅拌器中速搅匀，将混悬液用40目筛过滤。在包衣过程中持续搅拌。

取微丸30g，于流化床中(沸腾风量为26.00Hz；喷枪喷雾压力选择为1kg/cm2；恒流蠕动泵流速为0.80mL·min-1；包衣温度25-28℃)喷上阻滞层，包衣液喷完后继续于流化床中干燥20min，移入40℃烘箱中老化24h。

实施例2：

以生产本发明胃漂浮型缓释微丸30g为例，所用的原料药和辅料及其重量配比为：

载药丸心：

产气层、阻滞层包衣成分和制备方法同实施例1。

实施例3：

以生产本发明胃漂浮型缓释微丸30g为例，所用的原料药和辅料及其重量配比为：

载药丸心：

产气层、阻滞层包衣成分和制备方法同实施例1。

实施例4：

以生产本发明胃漂浮型缓释微丸30g为例，所用的原料药和辅料及其重量配比为：

产气层包衣液：

载药丸心、阻滞层包衣成分和制备方法同实施例1。

实施例5：

以生产本发明胃漂浮型缓释微丸30g为例，所用的原料药和辅料及其重量配比为：

产气层包衣液：

载药丸心、阻滞层包衣成分和制备方法同实施例1。

实施例6：

以生产本发明胃漂浮型缓释微丸30g为例，所用的原料药和辅料及其重量配比为：

产气层包衣液：

载药丸心、阻滞层包衣成分和制备方法同实施例1。

实施例7：

以生产本发明胃漂浮型缓释微丸30g为例，所用的原料药和辅料及其重量配比为：

辅料名称	用量
		尤特其RL30D/RS30D	10g
柠檬酸三乙酯	0.59g
		滑石粉	1.5g
纯化水	14ml

载药丸心、产气层包衣成分和制备方法同实施例1。

实施例8：

以生产本发明胃漂浮型缓释微丸30g为例，所用的原料药和辅料及其重量配比为：

辅料名称	用量
		尤特其NE30D	5.22g
滑石粉	1.57g
		纯化水	19ml

载药丸心、产气层包衣成分和制备方法同实施例1。

实施例9：

以生产本发明胃漂浮型缓释微丸30g为例，所用的原料药和辅料及其重量配比为：

在以上实施例1-8中的法莫替丁用马来酸曲美布汀替换，用量于法莫替丁相同。制备方法与实施例1相同。

Claims (6)

1.一种胃漂浮型缓释微丸，其特征在于，由轻质载药丸心、产气层和阻滞层三部分组成。

2.根据权利要求1所述的胃漂浮型缓释微丸，其特征在于，其中：

轻质载药丸心的重量百分比如下：

药物      1％-40％

蜡质材料  40％-70％

填充剂    20％-30％

且每20g干物料中含10-20ml的粘合剂

产气层的重量百分比如下：

包衣材料  3％-7％

产气成分  2％-8％

增塑剂    5％-20％

抗粘剂    5％-20％

水        余量

阻滞层的重量百分比如下：

包衣材料  20％-50％

增塑剂    0％-30％

抗粘剂    10％-30％

水        余量

3.根据权利要求1所述的胃漂浮型缓释微丸，其特征在于，所述的轻质载药丸心中，药物为雷尼替丁、西咪替丁、法莫替丁、马来酸曲美布汀、核黄素、硝苯地平、尼卡地平、盐酸维拉帕米、双嘧达莫、尼莫地平、尼群地平、氨茶碱、阿替洛尔、美托洛尔、诺氟沙星、盐酸环丙沙星、氨苄西林、阿莫西林、替硝唑、双嘧达莫、灰黄霉素、红霉素、阿奇霉素、罗红霉素、克拉霉素、非洛地平、拉西地平、氢氯噻嗪、呋塞米、对乙酰氨基酚中的一种；蜡质材料为十六醇、十八醇、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯的单一成分或它们的混合物；填充剂为微晶纤维素、乳糖、蔗糖、木糖的单一成分或它们的混合物；粘合剂为羧甲基纤维素钠、PVP-K30或HPMC的水溶液。

4.根据权利要求1所述的胃漂浮型缓释微丸，其特征在于，产气层中包衣材料为HPMC；产气成分为碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钙的单一成分或它们的混合物；增塑剂为聚乙二醇、柠檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、醋酸单甘油酯、柠檬酸三丁酯、蓖麻油、三醋酸甘油酯的单一成分或它们的混合物；抗粘剂为滑石粉、微分硅胶、高岭土的单一成分或它们的混合物。

5.根据权利要求1所述的胃漂浮型缓释微丸，其特征在于，阻滞层中包衣材料为丙烯酸树脂、乙基纤维素水分散体的单一成分或它们的混合物；增塑剂为聚乙二醇、柠檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、醋酸单甘油酯、柠檬酸三丁酯、蓖麻油、三醋酸甘油酯的单一成分或它们的混合物；抗粘剂为滑石粉、微分硅胶、高岭土的单一成分或它们的混合物。

6.一种如权利要求1所述的一种胃漂浮型缓释微丸的制备方法，其特征在于，依次由以下步骤组成：

(1)轻质载药丸心的制备：采用挤出滚圆法，将药物与蜡质材料和填充剂过筛混匀，加入粘合剂制成软材，经挤出滚圆造粒机制成微丸，取出微丸后于40℃烘箱干燥12h；

(2)产气层包衣：将包衣材料于少于处方量的热水中分散，放冷后溶解；

另取剩余量的水溶解增塑剂和产气成分，完全溶解后倒入冷却的包衣液中，加入抗粘剂，持续搅拌，制成产气层包衣液，将载药丸心置于流化床包衣机中进行底喷包衣，包衣完毕，继续在流化床包衣机中进行干燥40分钟；

(3)阻滞层包衣：将抗粘剂和增塑剂加入水中，用高剪切匀化机匀化10分钟，将其混悬液慢慢倒入包衣水分散系材料中，用磁力搅拌器中速搅匀，将混悬液用40目筛过滤，将完成产气层包衣的微丸置于流化床包衣机中，进行包衣，包衣完毕，将微丸于40℃烘箱中干燥24小时。

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