CN101507713A - 一种高生物利用度的质子泵抑制剂缓释技术 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种高生物利用度的质子泵抑制剂缓释技术，该微丸由含药丸芯包缓释衣膜制得，本发明之微丸具有较高的生物利用度和良好的缓释性能，使用方便，可以减少服药次数，更好地平稳血药浓度，防止夜间酸突破，降低不良反应。

Description

一种高生物利用度的质子泵抑制剂缓释技术

技术领域

本发明涉及一种药物制剂，特别是消化系统药物质子泵抑制剂缓释微丸制剂及其制备技术，属于医药技术领域。

背景技术

在生活环境、生活方式的不断变化下，消化系统疾病的发生率一直名列前茅：消化性溃疡及幽门螺杆菌(HP)感染，胃-食管反流病(GERD)，上消化道出血，卓-艾氏综合征(ZES)等。质子泵抑制剂(PPI)已成为胃酸相关性疾病治疗的主要药物。它的优势在于能够更直接地抑制胃酸分泌的最终环节，疗效显著优于其他抑酸剂，同时解决了耐受性等诸多问题。质子泵抑制剂包括奥美拉唑、兰索拉唑、雷贝啦唑、莱米诺拉唑等，其中奥美拉唑应用最广泛。

现有质子泵抑制剂(如奥美拉唑)口服制剂包括肠溶制剂、速释制剂。肠溶制剂存在如下缺点：(1)起效迟缓，延缓了药物的初始抑制作用；(2)生物利用度不高(30-40％)；(3)夜间酸突破，需睡前加服制剂。速释制剂存在如下缺点：(1)药物释放时间短；(2)生物利用度不高；(3)夜间酸突破，需睡前加服制剂。

国内外目前研发PPI的方向是迅速抑酸和延长药物体内驻留时间。我们研究发现，以奥美拉唑为例，其迅速发生作用与高生物利用度和长效不能统一。奥美拉唑要迅速起效，则必须迅速溶解在胃液中，此时易水解，为保证速效，专利US 0147522 A1采用碳酸氢钠与奥美拉唑混粉，可以保证迅速起效，该制剂已经在美国上市，但是，较长周期使用具有易产生大量气体，患者不适，钠中毒等不足。

奥美拉唑是P-糖蛋白底物，口服吸收时，被P-糖蛋白外排，使得血药浓度降低，导致生物利用度低，我们惊奇地发现以TPGS等P-糖蛋白抑制剂加入缓释微丸中并配合首次合用抗酸药，可大大提高药物的生物利用度。当首次使用碳酸氢钠是可以迅速使胃内pH值升至4.0以上，可保证质子泵抑制剂在胃内的稳定性，确保理想的生物利用度。

本发明为基于上述技术的质子泵抑制剂缓释微丸。其中质子泵抑制剂微丸采用流化床包衣技术。这些方法都是近年来在国内外广泛采用的制备技术，可行性高，具有工业化价值。其中粉末层积法制备微丸有以下优势：(1)制备的载药丸芯粒径分布较窄，大小均一；(2)易控制含药量，设备操作简易，污染小；(3)糖丸芯作为渗透剂，稳定渗透压。

本发明同时采用微渗透泵缓释技术，即丸芯含渗透物质，然后进行包衣。这种设计与渗透泵片相比更科学。微丸可制备成多单元型给药系统(multiple-unit drug delivery system)，具有在体内吸收一般不受胃排空速率影响，与胃肠道粘膜的接触面积增大，可将不同释放规律单元组合，重现性好，便于质量控制和含量测定等优点，已逐渐成为缓控释制剂的研究热点之一。而微渗透泵技术是目前世界上最先进的控释制剂技术之一，可克服片剂包衣的剂量倾卸(dose dumping)的风险。

发明内容

为了克服现有技术的不足，本发明提供一种高生物利用度的质子泵抑制剂缓释微丸，该发明具有生产可行性高，实用性强的特点。

本发明所述的质子泵抑制剂缓释微丸，由丸芯和包衣组成。

其中所述的丸芯，含有质子泵抑制剂，p-糖蛋白抑制剂，碱性物质，粘合剂，渗透物质等成分。所述质子泵抑制剂选自奥美拉唑、兰索拉唑、雷贝拉唑、莱米诺拉唑等，优选奥美拉唑。

其中，质子泵抑制剂用量为5～50％，优选15～20％。碱性物质为水溶液中呈碱性的物质，包括氧化镁、氢氧化钠、氧化钙等，优选氧化镁，用量为0.5～20％，优选1～2％。p-糖蛋白抑制剂与p-糖蛋白具有较强的结合力，如聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯(TPGS)、硬脂酸聚烃氧(40)酯(PS)、普朗尼克、聚乙二醇脂肪酸甘油酯(Labraso1)等，优选聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯，用量0～50％，优选0～3％。选用的粘合剂具有较强的粘合性的亲水高分子，如羟丙基纤维素(HPC)、羟丙甲基纤维素(HPMC)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP-K30)等，优选羟丙基纤维素，用量0.5～30％，优选1～3％。所述的渗透物质在水溶液中可以产生较大渗透压，如蔗糖、以蔗糖为主体的空白丸芯、氯化钠、葡萄糖等，优选蔗糖丸芯，用量5～90％，优选60～70％。

本发明所述的奥美拉唑缓释微丸包衣层可以使缓释包衣层或肠溶薄膜衣层。

其中，缓释包衣层不溶于水、具有渗透性，缓释衣层含有缓释包衣材料、增塑剂、致孔剂、遮光剂、抗粘联剂。其中缓释包衣材料为水不溶性高分子材料，包括乙基纤维素、醋酸纤维素、聚丙烯酸树脂、硅酮弹性体等，优选乙基纤维素，最佳为乙基纤维素水分散体，用量5～90％，优选用量10～15％。增塑剂包括柠檬酸三乙酯(TEC)、甘油三乙酯(TA)、柠檬酸乙酰基三乙酯(ATEC)、柠檬酸乙酰基三丁酯(ATBC)、邻苯二甲酸二丁酯(DBP)、邻苯二甲酸二乙酯(DEP)、癸二酸二丁酯(DBS)、柠檬酸三丁酯(TBC)等，优选癸二酸二丁酯(DBS)，用量0.5～50％，优选10～20％。致孔剂包括羟丙基纤维素(HPC)、羟丙甲基纤维素(HPMC)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP-K30)、聚乙二醇类、蔗糖、盐类等，优选羟丙甲基纤维素，用量0.5～30％，优选2.5～5％。遮光剂常用二氧化钛，用量0～20％，优选0.5～1.5％。抗粘联剂包括滑石粉、微粉硅胶、硬脂酸镁、二氧化钛等，优选二氧化钛，用量0～50％，优选0.5～1.5％。

其中，肠溶薄膜衣层为酸性溶液不溶、溶于中性或碱性溶液，肠溶衣层含有肠溶材料、增塑剂、致孔剂、遮光剂、抗粘联剂。其中肠溶材料为酸不溶性、中性或碱性中溶解的高分子材料，包括肠溶型丙烯酸树脂、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)、醋酸纤维素邻苯二甲酸酯(CAP)、虫胶等，优选肠溶型丙烯酸树脂，用量5～80％，优选10～20％。增塑剂包括柠檬酸三乙酯(TEC)、甘油三乙酯(TA)、柠檬酸乙酰基三乙酯(ATEC)、柠檬酸乙酰基三丁酯(ATBC)、邻苯二甲酸二丁酯(DBP)、邻苯二甲酸二乙酯(DEP)、癸二酸二丁酯(DBS)、柠檬酸三丁酯(TBC)等，优选柠檬酸三乙酯，用量0.5～50％，优选1～2％。致孔剂为羟丙基纤维素(HPC)、羟丙甲基纤维素(HPMC)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP-K30)、聚乙二醇类、蔗糖、盐类等，优选羟丙甲基纤维素，用量0.5～30％，优选0～3％。遮光剂常用二氧化钛，用量0～20％，优选0.5～1.5％。抗粘联剂包括滑石粉、微粉硅胶、硬脂酸镁、二氧化钛等，优选二氧化钛，用量0～50％，优选0～5％。

本发明是通过以下技术方案来实现的：质子泵抑制剂缓释微丸，其特征在于由质子泵抑制剂缓释微丸装入胶囊中制得多单元组合缓释系统。

以奥美拉唑缓释微丸为例，其特征在于所述奥美拉唑缓释微丸是按每1000粒胶囊中以下重量计的各组分制备而成：

奥美拉唑：15～25g、空白丸芯：60～100g、氧化镁：1～2g、

乙二醇1000维生素E琥珀酸酯：1～3g、羟丙基纤维素：1～3g；

包衣液：苏丽丝水分散体：50～80g、蒸馏水：100～200g、羟丙甲基纤维素：2.5～5g、二氧化钛：0.5～1.5g；

制备奥美拉唑缓释微丸的方法包括以下步骤：

(1)、奥美拉唑缓释微丸的制备：

将处方量羟丙基纤维素加入无水乙醇中，搅拌直到溶解，加入氧化镁分散于液体中，继续搅拌2小时，过60目筛，即得粘合剂。将微丸放入包衣锅内，转速100rpm，粉末层积法上药，直到达到理论载药20％。成品30～50℃烘干，筛取700～900μm之间的微丸，即得含药微丸。

取处方量的苏丽丝水分散体包衣液，取上述含药微丸置于流化床中进行包衣：流化温度为35～40℃，流化压力为0.3～0.5MPa，喷雾压力为0.20～0.40MPa，蠕动泵流速9～20rpm，包衣增重10～20％，包衣结束后保持流化状态，继续干燥20～40min，取出微丸，30～50℃老化8～16小时，既得奥美拉唑缓释微丸。

(2)奥美拉唑缓释微丸的制备：

将步骤(1)制得的奥美拉唑缓释微丸灌入胶囊即得奥美拉唑缓释微丸，每1000粒胶囊中含奥美拉唑15g～25g。

本发明还提供一种奥美拉唑缓释肠溶微丸(奥美拉唑缓释微丸再包以肠溶薄膜衣)的制备方法。

奥美拉唑缓释肠溶微丸，其特征在于所述肠溶薄膜衣为丙烯酸树脂水分散体。

前述的奥美拉唑缓释肠溶微丸，其特征在于所述奥美拉唑缓释微丸是按每1000粒胶囊中以下重量计的各组分制备而成：

奥美拉唑：15～25g、空白丸芯：60～100g、氧化镁：1～2g、TPGS：1～3g、羟丙基纤维素：1～3g；

缓释包衣液：苏丽丝水分散体：50～80g、蒸馏水：100～200g、羟丙甲基纤维素：2.5～5g、二氧化钛：0.5～1.5g；

肠溶包衣液：丙烯酸树脂水分散体：50～90g、蒸馏水：100～180g、柠檬酸三乙酯：1.5～3g；

一种制备奥美拉唑缓释微丸的方法，其特征在于包括以下步骤：

(1)、奥美拉唑缓释肠溶微丸的制备：

将处方量羟丙基纤维素加入无水乙醇中，搅拌直到溶解，加入氧化镁分散于液体中，继续搅拌2小时，过60目筛，即得粘合剂。将微丸放入包衣锅内，转速100rpm，粉末层积法上药，直到达到理论载药20％。成品30～50℃烘干，筛取700～900μm之间的微丸，即得含药微丸。

取处方量的苏丽丝水分散体包衣液，取上述含药微丸置于流化床中进行包衣：流化温度为35～40℃，流化压力为0.3～0.5MPa，喷雾压力为0.20～0.40MPa，蠕动泵流速9～20rpm，包衣增重10～20％，包衣结束后保持流化状态，继续干燥20～40min，取出微丸，30～50℃老化8～16小时，既得奥美拉唑缓释微丸。

取处方量的丙烯酸树脂水分散体包衣液，取上述缓释微丸置于流化床中进行肠溶包衣：流化温度为25～35℃，流化压力为0.4～0.6MPa，喷雾压力为0.30～0.50MPa，蠕动泵流速9～20rpm，包衣增重15～25％，包衣结束后保持流化状态，继续干燥20～40min，取出微丸，30～50℃老化8～16小时，既得奥美拉唑缓释肠溶微丸。

(2)奥美拉唑缓释肠溶微丸的制备：

将步骤(1)制得的奥美拉唑缓释肠溶微丸灌入胶囊即得奥美拉唑缓释肠溶微丸，每1000粒胶囊中含奥美拉唑15g～25g。

本发明的微丸，可以进一步制备成片剂、胶囊剂、干混悬剂，可以和肠溶质子泵抑制剂微丸和素丸制备多单元组合制剂。

本发明的有益效果是：本发明采用空白丸芯粉末层积法上药，制备的微丸具有圆整度好、粒径分布窄等优势。且制备工艺简单、污染小。同时以苏丽丝水分散体(加入致孔剂)作为包衣液，降低操作难度，提高生产效率。应用流化床制备奥美拉唑缓释微丸，然后将其填充胶囊制备奥美拉唑缓释微丸，便于质量控制。加服碳酸氢钠片中和胃酸，减少奥美拉唑在胃中降解。控制奥美拉唑缓释能在24小时内缓慢释药，尤其针对夜间酸突破，减少服药次数，始终协同作用，更好地平稳血药浓度，降低不良反应，具有良好的市场推广前景。

本发明优选的配方见实施例，它们是经过筛选得到的，具有更加优良的特性。

附图说明

图1是本发明奥美拉唑缓释微丸中奥美拉唑的释放曲线图；

图2是本发明奥美拉唑缓释微丸大鼠体内的AUC图

具体实施方式

下面将详细说明本发明的具体实施方式：

实施例1

制备奥美拉唑缓释微丸(含有TPGS)

处方为(以每1000粒胶囊量计)：

奥美拉唑                          20g

空白丸芯                          80g

TPGS                              2g

氧化镁                            1.5g

羟丙基纤维素                      2g

无水乙醇                          250mL

二氧化钛                          0.75g

羟丙甲基纤维素                    3.75g

苏丽丝水分散体(卡乐康公司)        60g

蒸馏水                           150g

将处方量羟丙基纤维素加入无水乙醇中，搅拌直到溶解，加入氧化镁分散于液体中，继续搅拌2小时，过60目筛，即得粘合剂。将微丸放入包衣锅内，转速100rpm，粉末层积法上药，直到达到理论载药20％。成品40℃烘干，筛取700～900μm之间的微丸，即得含药微丸。

取处方量的苏丽丝水分散体包衣液，取上述含药微丸置于流化床中进行包衣：流化温度为38℃，流化压力为0.40MPa，喷雾压力为0.30MPa，蠕动泵流速15rpm，包衣增重15％，包衣结束后保持流化状态，继续干燥30min，取出微丸，40℃老化12小时，既得奥美拉唑缓释微丸。

将上述制得的奥美拉唑缓释微丸灌入胶囊即为奥美拉唑缓释微丸。

实施例2

制备奥美拉唑缓释肠溶微丸

处方为(以每1000粒胶囊量计)：

奥美拉唑                               20g

空白丸芯                               80g

氧化镁                                 1g

TPGS                                   1g

羟丙基纤维素                           1g

无水乙醇                               250mL

二氧化钛                               0.5g

羟丙甲基纤维素                         2.5g

苏丽丝水分散体(卡乐康公司)              50g

蒸馏水                                 125g

丙烯酸树脂水分散体：                    70g

TEC：                                  2g

蒸馏水                                 140g

将处方量羟丙基纤维素加入无水乙醇中，搅拌直到溶解，加入氧化镁分散于液体中，继续搅拌2小时，过60目筛，即得粘合剂。将微丸放入包衣锅内，转速100rpm，粉末层积法上药，直到达到理论载药20％。成品30℃烘干，筛取700～900μm之间的微丸，即得含药微丸。

取处方量的苏丽丝水分散体包衣液，取上述含药微丸置于流化床中进行包衣：流化温度为35℃，流化压力为0.30MPa，喷雾压力为0.20MPa，蠕动泵流速9rpm，包衣增重12.5％，包衣结束后保持流化状态，继续干燥20min，取出微丸，30℃老化8小时，既得奥美拉唑缓释微丸。

取处方量的丙烯酸树脂水分散体包衣液，取上述缓释微丸置于流化床中进行肠溶包衣：流化温度为32℃，流化压力为0.5MPa，喷雾压力为0.40MPa，蠕动泵流速9～20rpm，包衣增重20％，包衣结束后保持流化状态，继续干燥30min，取出微丸，40℃老化12小时，既得奥美拉唑缓释肠溶微丸。

将上述制得的奥美拉唑缓释肠溶微丸灌入胶囊即为奥美拉唑缓释肠溶微丸。

实施例3

制备奥美拉唑缓释微丸

处方为(以每1000粒胶囊量计)：

奥美拉唑                                    20g

空白丸芯                                    80g

氧化镁                                      3g

羟丙基纤维素                                3g

无水乙醇                                    250mL

二氧化钛                                    1.5g

羟丙甲基纤维素                              5g

苏丽丝水分散体(卡乐康公司)                  80g

蒸馏水                                      175g

将处方量羟丙基纤维素加入无水乙醇中，搅拌直到溶解，加入氧化镁分散于液体中，继续搅拌2小时，过60目筛，即得粘合剂。将微丸放入包衣锅内，转速100rpm，粉末层积法上药，直到达到理论载药20％。成40℃烘干，筛取700～900μm之间的微丸，即得含药微丸。

取处方量的苏丽丝水分散体包衣液，取上述含药微丸置于流化床中进行包衣：流化温度为40℃，流化压力为0.50MPa，喷雾压力为0.40MPa，蠕动泵流速20rpm，包衣增重20％，包衣结束后保持流化状态，继续干燥40min，取出微丸，40℃老化16小时，既得奥美拉唑缓释微丸。

将上述制得的奥美拉唑缓释微丸灌入胶囊即为奥美拉唑缓释微丸。

实施例4

制备奥美拉唑缓释肠溶微丸

处方为(以每1000粒胶囊量计)：

奥美拉唑                                20g

空白丸芯                                80g

氧化镁                                  1g

羟丙基纤维素                            1g

无水乙醇                                250mL

二氧化钛                                0.5g

羟丙甲基纤维素                          2.5g

苏丽丝水分散体(卡乐康公司)               50g

蒸馏水                                  125g

丙烯酸树脂水分散体：                     90g

TEC：                                   3g

蒸馏水                                  180g

将处方量羟丙基纤维素加入无水乙醇中，搅拌直到溶解，加入氧化镁分散于液体中，继续搅拌2小时，过60目筛，即得粘合剂。将微丸放入包衣锅内，转速100rpm，粉末层积法上药，直到达到理论载药20％。成30℃烘干，筛取700～900μm之间的微丸，即得含药微丸。

取处方量的苏丽丝水分散体包衣液，取上述含药微丸置于流化床中进行包衣：流化温度为35℃，流化压力为0.30MPa，喷雾压力为0.20MPa，蠕动泵流速9rpm，包衣增重12.5％，包衣结束后保持流化状态，继续干燥20min，取出微丸，30℃老化8小时，既得奥美拉唑缓释微丸。

取处方量的丙烯酸树脂水分散体包衣液，取上述缓释微丸置于流化床中进行肠溶包衣：流化温度为28℃，流化压力为0.60MPa，喷雾压力为0.50MPa，蠕动泵流速16rpm，包衣增重25％，包衣结束后保持流化状态，继续干燥40min，取出微丸，50℃老化8小时，既得奥美拉唑缓释肠溶微丸。

将上述制得的奥美拉唑缓释肠溶微丸灌入胶囊即为奥美拉唑缓释肠溶微丸。

实施例5

制备兰索拉唑缓释微丸

处方为(以每1000粒胶囊量计)：

兰索拉唑                           20g

空白丸芯                           80g

氧化镁                             1g

TPGS                               1g

羟丙基纤维素                       1g

无水乙醇                           250mL

二氧化钛                           0.5g

羟丙甲基纤维素                     2.5g

苏丽丝水分散体(卡乐康公司)            50g

蒸馏水                               125g

丙烯酸树脂水分散体：                  70g

TEC：                                2g

蒸馏水                               140g

将处方量羟丙基纤维素加入无水乙醇中，搅拌直到溶解，加入氧化镁分散于液体中，继续搅拌2小时，过60目筛，即得粘合剂。将微丸放入包衣锅内，转速100rpm，粉末层积法上药，直到达到理论载药20％。成品30℃烘干，筛取700～900μm之间的微丸，即得含药微丸。

取处方量的苏丽丝水分散体包衣液，取上述含药微丸置于流化床中进行包衣：流化温度为35℃，流化压力为0.30MPa，喷雾压力为0.40MPa，蠕动泵流速9rpm，包衣增重12.5％，包衣结束后保持流化状态，继续干燥30min，取出微丸，30℃老化12小时，既得兰索拉唑缓释微丸。

将上述制得的兰索拉唑缓释微丸灌入胶囊即为奥美拉唑缓释微丸。

实施例6

本实施例为本发明实施例1的产品在大鼠体内的药动学。

取大鼠12只，分成两组，每组6只。剂量皆为3.6mg/只(200g)。试验组给予本实施例制得的奥美拉唑缓释微丸动物胶囊，口服给药1次，给药后于1，2，4，6，8，10，12，18，24，30小时取点。；对照组静脉注射市售注射用奥美拉唑，给药后于2，5，10，20，30，45，60，90，120，180min取点。经HPLC测定后，绘制两组血药浓度-时间曲线。采用SPSS11.5软件进行数据处理。计量资料以均数±标准差表示，组间比较采用成组设计的t检验；P<0.01为差别有统计学意义。结果如下：

结果表明本发明实施例制备的奥美拉唑缓释胶囊能显著延缓药物的释放，与对照组相比，有显著性差异(P<0.01)。这表明，本发明能有效控制药物的释放，效果显著优于注射用奥美拉唑，并且提高了药物生物利用度，且一天服用一次，更容易被患者接纳。奥美拉唑特异性地作用于胃粘膜壁细胞，降低壁细胞中的氢钾ATP酶的活性，从而抑制基础胃酸和刺激引起的胃酸分泌。两者合用不仅能快速的抑制胃酸，更有效地延长胃酸抑制时间，而其缓释制剂的疗效高于普通制剂。虽然PPI在人体内的血浆半衰期相当短(奥美拉唑约为60分钟)，但其作用持续时间较长，服用一次剂量24-72小时后仍有抗分泌作用。其特异的作用机制导致其独特的药物动力学：因为PPI共价结合于质子泵，到达活性泵的总药物量比峰浓度更为重要。奥美拉唑的AUC值决定了它们到达壁细胞的量，所以是确定所达到的胃酸分泌控制作用的主要因素。一旦进入壁细胞，奥美拉唑的两种对映体是同效的PPI。为此，此处提高其AUC值具有显著的治疗意义。

实施例7

样品释放度曲线检测实验：取上述实施例中制备的奥美拉唑缓释微丸6份，按药典2005版附录XD释放度测定法第一法，依法操作，在pH6.8的缓冲溶液中1、2、4、6、8、12、18、24、30小时取样，按样品释放度测定方法测定分析，分别计算奥美拉唑的累积释放百分率。以时间点为横坐标，以每个时间点奥美拉唑累积释放百分率作为纵坐标，绘制释放曲线。如图1所示，三批样品在pH6.8的缓冲溶液中2小时累计释放率均在20％左右，12小时累计释放率均在65％左右，24小时的累积释放度均大于85％。

样品释放度检测实验：按中国药典2005版二部附录释放度测定法的有关规定，确定在pH6.8的缓冲溶液中1、2、4、6、8、12、18、24、30小时取样，以紫外分光光度法测定奥美拉唑的浓度，计算累积释放率。三批样品在pH6.8的缓冲溶液中24小时的累积释放度大于85％。

以上已以较佳实施例公开了本发明，然其并非用以限制本发明，凡采用等同替换或者等效变换方式所获得的技术方案，均落在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1、一种质子泵抑制剂缓释微丸，由丸芯和包衣组成，其特征在于，所述丸芯的组成为：

质子泵抑制剂：             5～50％

p-糖蛋白抑制剂：           0～50％

碱性物质：                 0.5～20％

粘合剂：                   0.5～30％

渗透物质：                 5～90％

包衣层选自缓释包衣层或肠溶薄膜衣层，其中缓释包衣层的组成为：

缓释包衣材料：            5～90％

增塑剂：                  0.5～50％

致孔剂：                  0.5～30％

遮光剂：                  0～20％

抗粘联剂：                0～50％

肠溶薄膜衣的组成为：

肠溶材料：                5～80％

增塑剂：                  0.5～50％

致孔剂：                  0～25％

遮光剂：                  0～15％

抗粘联剂：                0～50％。

2、根据权利要求1所述的缓释微丸，其特征在于，其中的质子泵抑制剂选自奥美拉唑、兰索拉唑、雷贝拉唑、莱米诺拉唑，其中的碱性物质在水溶液中呈碱性的物质，选自氧化镁、氢氧化钠、氧化钙，其中的p-糖蛋白抑制剂选自聚乙二醇1000、维生素E琥珀酸酯、硬脂酸聚烃氧(40)酯、普朗尼克、聚乙二醇脂肪酸甘油酯，其中的粘合剂具选自羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮，其中的渗透物质选自蔗糖、氯化钠、葡萄糖。

3、根据权利要求1所述的缓释微丸，其特征在于，其中的缓释包衣层中，缓释包衣材料，选自乙基纤维素、醋酸纤维素、聚丙烯酸树脂、硅酮弹性体，所述的增塑剂，选自柠檬酸三乙酯、甘油三乙酯、柠檬酸乙酰基三乙酯、柠檬酸乙酰基三丁酯、邻苯二甲酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、癸二酸二丁酯、柠檬酸三丁酯，所述的致孔剂，选自羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇类、蔗糖、盐类，所述的遮光剂，选自二氧化钛，所述的抗粘联剂，选自滑石粉、微粉硅胶、硬脂酸镁、二氧化钛。

4、根据权利要求1所述的缓释微丸，其特征在于，其中的肠溶薄膜衣中所述的肠溶材料，选自肠溶型丙烯酸树脂、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、醋酸纤维素邻苯二甲酸酯、虫胶，所述的增塑剂，选自柠檬酸三乙酯、甘油三乙酯、柠檬酸乙酰基三乙酯、柠檬酸乙酰基三丁酯、邻苯二甲酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、癸二酸二丁酯、柠檬酸三丁酯，所述的致孔剂，选自羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇类、蔗糖、盐类，所述的遮光剂，选自二氧化钛，所述的抗粘联剂，选自滑石粉、微粉硅胶、硬脂酸镁、二氧化钛。

5、权利要求1所述的缓释微丸，可以进一步制备成片剂、胶囊剂、干混悬剂，可以和肠溶质子泵抑制剂微丸和素丸制备多单元组合制剂。

6、权利要求1所述的缓释微丸，配方为：

处方为：

奥美拉唑               20g

空白丸芯               80g

TPGS                      2g

氧化镁                    1.5g

羟丙基纤维素              2g

无水乙醇                  250mL

二氧化钛                  0.75g

羟丙甲基纤维素            3.75g

苏丽丝水分散体(卡乐康公司) 60g

蒸馏水                    150g

将处方量羟丙基纤维素加入无水乙醇中，搅拌直到溶解，加入氧化镁分散于液体中，继续搅拌2小时，过60目筛，即得粘合剂，将微丸放入包衣锅内，转速100rpm，粉末层积法上药，直到达到理论载药20％，成品40℃烘干，筛取700～900μm之间的微丸，即得含药微丸，

取处方量的苏丽丝水分散体包衣液，取上述含药微丸置于流化床中进行包衣：流化温度为38℃，流化压力为0.40MPa，喷雾压力为0.30MPa，蠕动泵流速15rpm，包衣增重15％，包衣结束后保持流化状态，继续干燥30min，取出微丸，40℃老化12小时，既得奥美拉唑缓释微丸，

将上述制得的奥美拉唑缓释微丸灌入胶囊即为奥美拉唑缓释微丸。

7、权利要求1所述的缓释微丸，配方为：

奥美拉唑                 20g

空白丸芯                 80g

氧化镁                   1g

TPGS                     1g

羟丙基纤维素             1g

无水乙醇                 250mL

二氧化钛                    0.5g

羟丙甲基纤维素              2.5g

苏丽丝水分散体              50g

蒸馏水                      125g

丙烯酸树脂水分散体：        70g

TEC：                       2g

蒸馏水                      140g

将处方量羟丙基纤维素加入无水乙醇中，搅拌直到溶解，加入氧化镁分散于液体中，继续搅拌2小时，过60目筛，即得粘合剂，将微丸放入包衣锅内，转速100rpm，粉末层积法上药，直到达到理论载药20％，成品30℃烘干，筛取700～900μm之间的微丸，即得含药微丸，

取处方量的苏丽丝水分散体包衣液，取上述含药微丸置于流化床中进行包衣：流化温度为35℃，流化压力为0.30MPa，喷雾压力为0.20MPa，蠕动泵流速9rpm，包衣增重12.5％，包衣结束后保持流化状态，继续干燥20min，取出微丸，30℃老化8小时，既得奥美拉唑缓释微丸，

取处方量的丙烯酸树脂水分散体包衣液，取上述缓释微丸置于流化床中进行肠溶包衣：流化温度为32℃，流化压力为0.5MPa，喷雾压力为0.40MPa，蠕动泵流速9～20rpm，包衣增重20％，包衣结束后保持流化状态，继续干燥30min，取出微丸，40℃老化12小时，既得奥美拉唑缓释肠溶微丸，

将上述制得的奥美拉唑缓释肠溶微丸灌入胶囊即为奥美拉唑缓释肠溶微丸。

8、权利要求1所述的缓释微丸，配方为：

奥美拉唑                  20g

空白丸芯                  80g

氧化镁                    3g

羟丙基纤维素              3g

无水乙醇                  250mL

二氧化钛                  1.5g

羟丙甲基纤维素            5g

苏丽丝水分散体            80g

蒸馏水                    175g

将处方量羟丙基纤维素加入无水乙醇中，搅拌直到溶解，加入氧化镁分散于液体中，继续搅拌2小时，过60目筛，即得粘合剂，将微丸放入包衣锅内，转速100rpm，粉末层积法上药，直到达到理论载药20％，成品40℃烘干，筛取700～900μm之间的微丸，即得含药微丸，

取处方量的苏丽丝水分散体包衣液，取上述含药微丸置于流化床中进行包衣：流化温度为40℃，流化压力为0.50MPa，喷雾压力为0.40MPa，蠕动泵流速20rpm，包衣增重20％，包衣结束后保持流化状态，继续干燥40min，取出微丸，40℃老化16小时，既得奥美拉唑缓释微丸，

将上述制得的奥美拉唑缓释微丸灌入胶囊即为奥美拉唑缓释微丸。

9、权利要求1所述的缓释微丸，配方为：

奥美拉唑                 20g

空白丸芯                 80g

氧化镁                   1g

羟丙基纤维素             1g

无水乙醇                 250mL

二氧化钛                 0.5g

羟丙甲基纤维素           2.5g

苏丽丝水分散体             50g

蒸馏水                     125g

丙烯酸树脂水分散体：       90g

TEC：                      3g

蒸馏水                     180g

将处方量羟丙基纤维素加入无水乙醇中，搅拌直到溶解，加入氧化镁分散于液体中，继续搅拌2小时，过60目筛，即得粘合剂，将微丸放入包衣锅内，转速100rpm，粉末层积法上药，直到达到理论载药20％，成品30℃烘干，筛取700～900μm之间的微丸，即得含药微丸，

取处方量的苏丽丝水分散体包衣液，取上述含药微丸置于流化床中进行包衣：流化温度为35℃，流化压力为0.30MPa，喷雾压力为0.20MPa，蠕动泵流速9rpm，包衣增重12.5％，包衣结束后保持流化状态，继续干燥20min，取出微丸，30℃老化8小时，既得奥美拉唑缓释微丸，

取处方量的丙烯酸树脂水分散体包衣液，取上述缓释微丸置于流化床中进行肠溶包衣：流化温度为28℃，流化压力为0.60MPa，喷雾压力为0.50MPa，蠕动泵流速16rpm，包衣增重25％，包衣结束后保持流化状态，继续干燥40min，取出微丸，50℃老化8小时，既得奥美拉唑缓释肠溶微丸，

将上述制得的奥美拉唑缓释肠溶微丸灌入胶囊即为奥美拉唑缓释肠溶微丸。

10、权利要求1所述的缓释微丸，配方为：

兰索拉唑                20g

空白丸芯                80g

氧化镁                  1g

TPGS                    1g

羟丙基纤维素                 1g

无水乙醇                     250mL

二氧化钛                     0.5g

羟丙甲基纤维素               2.5g

苏丽丝水分散体               50g

蒸馏水                       125g

丙烯酸树脂水分散体：         70g

TEC：                        2g

蒸馏水                       140g

将处方量羟丙基纤维素加入无水乙醇中，搅拌直到溶解，加入氧化镁分散于液体中，继续搅拌2小时，过60目筛，即得粘合剂，将微丸放入包衣锅内，转速100rpm，粉末层积法上药，直到达到理论载药20％，成品30℃烘干，筛取700～900μm之间的微丸，即得含药微丸，

取处方量的苏丽丝水分散体包衣液，取上述含药微丸置于流化床中进行包衣：流化温度为35℃，流化压力为0.30MPa，喷雾压力为0.40MPa，蠕动泵流速9rpm，包衣增重12.5％，包衣结束后保持流化状态，继续干燥30min，取出微丸，30℃老化12小时，既得兰索拉唑缓释微丸，

将上述制得的兰索拉唑缓释微丸灌入胶囊即为奥美拉唑缓释微丸。

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