CN109010319A - 一种枸橼酸莫沙必利胃漂浮缓释微丸的制备方法 - Google Patents

一种枸橼酸莫沙必利胃漂浮缓释微丸的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种枸橼酸莫沙必利胃漂浮缓释微丸的制备方法；本发明所制备的枸橼酸莫沙必利胃漂浮缓释微丸，由载药丸芯以及包裹在丸芯上的产气层和阻滞层构成，内层为轻质丸芯，外层包裹控制释放的高分子材料，中间层使用HPMC作为黏合剂与NaHCO3共同制成产气层；当微丸与释放介质水接触的时候，可迅速水化并膨胀，丸芯及产气层NaHCO3产生CO2气体由于被阻滞层阻滞溢出，从而使得微丸可以较长时间漂浮，并控制丸芯药物的释放；本发明所制得的枸橼酸莫沙必利胃漂浮缓释微丸，圆整度、体外漂浮性较好，8h微丸漂浮率在80％以上，且具有较好的缓释特征。

Description

一种枸橼酸莫沙必利胃漂浮缓释微丸的制备方法
技术领域
本发明涉及药物制备领域，具体是一种枸橼酸莫沙必利胃漂浮缓释微丸的制备方法。
背景技术
药物在胃肠道的吸收是一个复杂的过程，受多种因素的影响。已有研究显示，药物在胃肠道吸收的程度与药物在胃肠道的滞留时间相关。
胃滞留给药系统设计的目的即延长药物在胃部的滞留时间至数小时，从而促进药物在胃肠道的释放和吸收，提高药物的口服生物利用度。已有多种研究采用不同的方法提高药物在胃的滞留时间，包括粘膜粘附、漂浮、扩张和磁性给药系统等，此外，还有基于形状修饰以及超多孔水凝胶等的给药系统。
其中，胃漂浮给药系统(gastric floating drug delivery system，GFDDS)由于延长了药物在吸收或作用部位的滞留时间，对于提高主要经胃吸收，或主要在胃发挥药效的药物的生物利用度具有重要意义。
枸橼酸莫沙必利(mosapride citrate，MC)为第3代促胃肠动力药，是一种强效的选择性5-HT4受体激动剂，能增强胃及十二指肠运动，不影响胃酸分泌，其水溶性较差，在pH1.2的溶出介质中，37℃恒温状态下24小时稳定。
将其制作成胃漂浮缓释制剂，延长其在胃内滞留时间，有利于增加其在胃及小肠上部吸收，稳定血药浓度，减少服药次数，提高临床疗效。
胃漂浮型缓释制剂目前研究剂型主要为胃漂浮片，属于单元系统，但该类型可能出现突释现象造成局部药物浓度过高，或个别制剂漂浮性能不好导致被胃迅速排空，不能达到预期效果，因此本发明将枸橼酸莫沙必利制备为胃漂浮缓释微丸。
胃漂浮缓释微丸属于多元系统，避免了单元系统一旦控制不好，发生突释，造成局部药物浓度过高引起局部刺激性的现象。
因此，现有技术中亟需一种枸橼酸莫沙必利胃漂浮缓释微丸的制备方法。
发明内容
本发明的目的是解决现有技术中存在的问题，提供一种枸橼酸莫沙必利胃漂浮缓释微丸的制备方法。
为实现本发明目的而采用的技术方案是这样的，一种枸橼酸莫沙必利胃漂浮缓释微丸的制备方法，其特征在于，包括步骤：
1)制备软材
1.1)将十八醇置于乙醇溶液中，完全溶解后得到混合物A；
所述乙醇溶液的浓度为95％；
所述十八醇和乙醇溶液的重量体积比(g︰mL)为1︰16～1︰25；
1.2)将枸橼酸莫沙必利、微晶纤维素、碳酸氢钠和步骤1.1)中得到的混合物A进行混合，过筛，得到混合物B；
所述枸橼酸莫沙必利、微晶纤维素、碳酸氢钠和步骤1.1)中的十八醇的重量比为(4～7)︰(88～163)︰(12～22)︰(46～85)；
所述过筛过程中使用的筛为80～100目；
1.3)将混合物B摇晃至混合均匀后，向混合物B中加入羟丙基甲基纤维素的水溶液，制备得到软材；
所述羟丙基甲基纤维素的水溶液中羟丙基甲基纤维素的质量分数为10～20％；
所述混合物B中的枸橼酸莫沙必利与羟丙基甲基纤维素的重量比为1︰3～1︰5；
2)制备载药丸芯
2.1)将步骤1.3)中得到的软材进行制粒和滚圆处理，得到载药丸芯；
2.2)将步骤2.1)中得到的载药丸芯进行干燥、过筛；
所述干燥过程中：温度为40～60℃，时间为1～3h；
所述过筛过程中：使用的筛子为20～50目；
3)制备载药丸芯包衣
3.1)将碳酸氢钠加入到水中，搅拌至完全溶解后，再加入羟丙基甲基纤维素，持续搅拌至完全溶解，得到产气层包衣液；
所述碳酸氢钠和羟丙基甲基纤维素的重量比为3︰1～5︰1；
所述碳酸氢钠和水的重量体积比(g︰mL)为3︰50～3︰25；
3.2)将Eudragit RL 30D(尤特奇RL 30D)和柠檬酸三乙酯加入到乙醇溶液中，再加入滑石粉，得到混合物C；将混合物C用水稀释后，搅拌至均匀，得到阻滞层包衣液；
所述Eudragit RL 30D(尤特奇RL 30D)、柠檬酸三乙酯和滑石粉的重量比为(20～40)︰(3～6)︰(5～12)；
所述柠檬酸三乙酯和乙醇溶液的重量体积比(g︰mL)为1︰5～1︰10；
所述乙醇溶液的浓度为95％及以上；
所述阻滞层包衣液与乙醇溶液的体积比为4︰1～9︰1；
4)制备胃漂浮缓释微丸
4.1)使用步骤3.1)中得到的产气层包衣液对步骤2)中制备得到的载药丸芯，进行产气层包衣；将得到的产物A进行干燥通风处理；
所述干燥过程中：温度为40～60℃，时间为1～3h；
4.2)使用步骤3.2)中得到的阻滞层包衣液对步骤4.1)中得到的干燥通风处理后的产物A，进行阻滞层包衣；将得到的产物B进行干燥通风处理；
所述干燥过程中：温度为40～60℃，时间为1～3h；
4.3)将步骤4.2)中得到的微丸进行过筛，收集16～20目之间微丸，即为目标产物。
进一步，所述步骤2.1)中制粒和滚圆处理的过程为：开启挤出制粒机，调节螺杆转速度为20～40Hz，将步骤1.3)中得到的软材转入挤出制粒机中，通过0.7mm筛板挤出；
将挤出颗粒转入离心式制丸机中，调节供气压力0.4～0.6Mpa，供风频率10～20Hz，转盘转速1000rpm，挤出速度为25rpm，滚圆速度为1000rpm，滚圆时间为5min，然后将转盘速度调整为200～300rpm，继续滚圆10～15min，出料。
进一步，所述步骤2.2)中干燥的过程为：开启流化床包衣机，选择干燥筒体，将挤出滚圆微丸转入流化床包衣机中，进风温度设定为50℃，进风频率控制在30～50Hz之间，使微丸在整体翻动下干燥，待进风温度升至50℃时，计时干燥2h，关闭加热，通风冷却，物料温度降至40℃以下时停机出料。
进一步，所述步骤4.1)中产气层包衣的过程为：
选择包衣筒体，将丸芯加入到流化床包衣机中，调整进风频率在40Hz，使丸芯呈流化状态，进风温度设定为60℃，待物料温度升至40℃以上开始喷液包衣，喷液频率控制在1～20Hz之间，喷雾压力控制在0.05～0.2Mpa之间，根据喷液情况调整喷雾间隔时间；
喷液完毕，将进风温度设定为60℃，待进风温度升至60℃以后，计时干燥1h，关闭加热，通风降温，物料降温至40℃以下可停机出料。
进一步，所述步骤4.2)中阻滞层包衣的过程为：
选择包衣筒体，将产气层包衣后的药丸加入到流化床包衣机中，调整进风频率在30Hz，使丸芯呈流化状态，进风温度设定为45℃，待物料温度升至30℃以上开始喷液包衣，喷液频率控制在1～20Hz之间，喷雾压力控制在1.6MPa，根据喷液情况调整喷雾间隔时间；
喷液完毕，将进风温度设定为40℃，待进风温度升至40℃以后，计时干燥1h，关闭加热，通风冷却，关机出料。
本发明的技术效果是毋庸置疑的，本发明具有以下优点：
1)本发明所制备的枸橼酸莫沙必利胃漂浮缓释微丸，由载药丸芯以及包裹在丸芯上的产气层和阻滞层构成，内层为轻质丸芯，外层包裹控制释放的高分子材料，中间层使用HPMC作为黏合剂与NaHCO3共同制成产气层；
当微丸与释放介质水接触的时候，可迅速水化并膨胀，丸芯及产气层NaHCO3产生CO2气体由于被阻滞层阻滞溢出，从而使得微丸可以较长时间漂浮，并控制丸芯药物的释放；
2)本发明所制得的枸橼酸莫沙必利胃漂浮缓释微丸，圆整度、体外漂浮性较好，8h微丸漂浮率在80％以上，且具有较好的缓释特征；
3)本发明通过在对丸芯助漂剂、黏合剂、泡腾剂进行筛选的基础上进一步进行了处方优化，同时对产气层和阻滞层进行了优化，成功制备了枸橼酸莫沙必利胃漂浮缓释微丸，且制备工艺简单，易于扩大生产。
附图说明
图1为胃漂浮微丸的结构图；
图2为产气层包衣增重对枸橼酸莫沙必利释放的影响图；
图3为阻滞层包衣增重对枸橼酸莫沙必利释放的影响图；
图4为枸橼酸莫沙必胃漂浮缓释微丸成品图；
图5为枸橼酸莫沙必利胃漂浮缓释微丸累积释放曲线图。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步说明，但不应该理解为本发明上述主题范围仅限于下述实施例。在不脱离本发明上述技术思想的情况下，根据本领域普通技术知识和惯用手段，做出各种替换和变更，均应包括在本发明的保护范围内。
实施例1：
一种枸橼酸莫沙必利胃漂浮缓释微丸的制备方法，其特征在于，包括步骤：
1)制备软材
1.1)将十八醇置于乙醇溶液中，完全溶解后得到混合物A；
所述乙醇溶液的浓度为95％；
取所述十八醇13g，用上述乙醇溶液220g完全溶解；
1.2)将枸橼酸莫沙必利、微晶纤维素、碳酸氢钠和步骤1.1)中得到的混合物A进行混合，过筛，得到混合物B；
所述枸橼酸莫沙必利、微晶纤维素、碳酸氢钠重量分别为1g，25g，3.4g；
所述过筛过程中使用的筛为80目；
1.3)将混合物B摇晃至混合均匀后，向混合物B中加入羟丙基甲基纤维素的水溶液，制备得到软材；
所述羟丙基甲基纤维素的水溶液中羟丙基甲基纤维素的质量分数为15％；
所述混合物B中羟丙基甲基纤维素为3.7g；
2)制备载药丸芯
2.1)将步骤1.3)中得到的软材进行制粒和滚圆处理，得到载药丸芯；
所述制粒和滚圆处理的过程为：开启挤出制粒机，调节螺杆转速度为20～40Hz，将步骤1.3)中得到的软材转入挤出制粒机中，通过0.7mm筛板挤出；
将挤出颗粒转入离心式制丸机中，调节供气压力0.4～0.6Mpa，供风频率10～20Hz，转盘转速1000rpm，挤出速度为25rpm，滚圆速度为1000rpm，滚圆时间为5min，然后将转盘速度调整为200～300rpm，继续滚圆10～15min，出料。
2.2)将步骤2.1)中得到的载药丸芯进行干燥、过筛；
所述步骤2.2)中干燥的过程为：开启流化床包衣机，选择干燥筒体，将挤出滚圆微丸转入流化床包衣机中，进风温度设定为50℃，进风频率控制在30～50Hz之间，使微丸在整体翻动下干燥，待进风温度升至50℃时，计时干燥2h，关闭加热，通风冷却，物料温度降至40℃以下时停机出料；
所述过筛过程中：使用的筛子为20～50目；
3)制备载药丸芯包衣
3.1)将碳酸氢钠加入到水中，搅拌至完全溶解后，再加入羟丙基甲基纤维素，持续搅拌至完全溶解，得到产气层包衣液；
所述碳酸氢钠和羟丙基甲基纤维素的重量比为3︰1；
所述碳酸氢钠和水的重量体积比为9︰100；
3.2)将Eudragit RL 30D和柠檬酸三乙酯加入到乙醇溶液中，再加入滑石粉，得到混合物C；将混合物C用水稀释后，搅拌至均匀，得到阻滞层包衣液；
所述Eudragit RL 30D、柠檬酸三乙酯和滑石粉的重量比为20︰3︰5；
所述柠檬酸三乙酯和乙醇溶液的重量体积比(g︰mL)为1︰5；
所述乙醇溶液的浓度为95％；
所述阻滞层包衣液与乙醇溶液的体积比为25︰3；
4)制备胃漂浮缓释微丸
4.1)使用步骤3.1)中得到的产气层包衣液对步骤2)中制备得到的载药丸芯，进行产气层包衣；将得到的产物A进行干燥通风处理；
所述产气层包衣的过程为：
选择包衣筒体，将丸芯加入到流化床包衣机中，调整进风频率在40Hz，使丸芯呈流化状态，进风温度设定为60℃，待物料温度升至40℃以上开始喷液包衣，喷液频率控制在1～20Hz之间，喷雾压力控制在0.05～0.2Mpa之间，根据喷液情况调整喷雾间隔时间；
喷液完毕，将进风温度设定为60℃，待进风温度升至60℃以后，计时干燥1h，关闭加热，通风降温，物料降温至40℃以下可停机出料。
4.2)使用步骤3.2)中得到的阻滞层包衣液对步骤4.1)中得到的干燥通风处理后的产物A，进行阻滞层包衣；将得到的产物B进行干燥通风处理；
所述阻滞层包衣的过程为：
选择包衣筒体，将产气层包衣后的药丸加入到流化床包衣机中，调整进风频率在30Hz，使丸芯呈流化状态，进风温度设定为45℃，待物料温度升至30℃以上开始喷液包衣，喷液频率控制在1～20Hz之间，喷雾压力控制在1.6MPa，根据喷液情况调整喷雾间隔时间；
喷液完毕，将进风温度设定为40℃，待进风温度升至40℃以后，计时干燥1h，关闭加热，通风冷却，关机出料。
产气层和阻滞层包衣增重分别为16.5％和9.5％。
4.3)将步骤4.2)中得到的微丸进行过筛，收集16～20目之间微丸，即为如图1所示的目标产物。
采用本实施例制备所得的微丸如图4所示，圆整度测定平均值为13.6°，表明制得的微丸成型较好。
实验例1：
随机取100粒微丸置于900ml浓度为0.1mol/L的盐酸溶液中，37±0.5℃，搅拌桨转速75rpm；
观察漂浮率高于90％时所需要的时间(起漂时间)均小于1min，8h微丸漂浮率为84.32％；以微丸漂浮率高于80％的时间记录持飘时间为10h以上。
实验例2：
按实施例1中的方案，制备3批枸橼酸莫沙必利胃漂浮缓释微丸，进行释放度测定，具体是：采用高效液相色谱仪建立枸橼酸莫沙必利含量测定方法进行包衣缓释微丸释放度的测定。
色谱柱为WelchromTMC18(5μm，4.6×250mm)，流动相为乙腈-0.2％磷酸液(30︰70，v/v)，检测波长为274nm，柱温为30℃，流速为1ml/min，进样量：30μl。
枸橼酸莫沙必利的出峰时间为8.6min，其他辅料不影响枸橼酸莫沙必利的测定。
经过线性关系、精密度、回收率等方法学验证后，建立标准曲线方程，采用转篮法进行包衣微丸的体外释放度测定。
以900ml 0.1mol/L的盐酸为溶出介质，转速为50rpm。分别于放样后不同时间取溶液适量，滤过，取续滤液作为供试品溶液测定药物浓度，同时补充等体积同温溶出介质；
释放曲线如图5所示，所制备的微丸未见明显突释现象，具有较好的缓释特性。
对比例1：
一种枸橼酸莫沙必利胃漂浮缓释微丸软材的制备方法，其特征在于，包括步骤：
1)将十六醇置于乙醇溶液中，完全溶解后得到混合物A；
所述乙醇溶液的浓度为95％；
取所述十六醇酸13g，用上述乙醇溶液220g完全溶解；
2)将枸橼酸莫沙必利、微晶纤维素、碳酸氢钠和步骤1.1)中得到的混合物A进行混合，过筛，得到混合物B；
所述枸橼酸莫沙必利、微晶纤维素、碳酸氢钠重量分别为1g，25g，3.4g；
所述过筛过程中使用的筛为80目；
3)将混合物B摇晃至混合均匀后，向混合物B中加入羟丙基甲基纤维素的水溶液，制备得到软材；
所述羟丙基甲基纤维素的水溶液中羟丙基甲基纤维素的质量分数为15％；
所述混合物B中羟丙基甲基纤维素为3.7g；
按照实施例1的步骤2)、3)、4)制备载药丸芯、包衣、胃漂浮缓释微丸。
对比例2：
一种枸橼酸莫沙必利胃漂浮缓释微丸软材的制备方法，其特征在于，包括步骤：
1)将硬脂酸置于乙醇溶液中，完全溶解后得到混合物A；
所述乙醇溶液的浓度为95％；
取所述硬脂酸13g，用上述乙醇溶液220g完全溶解；
2)将枸橼酸莫沙必利、微晶纤维素、碳酸氢钠和步骤1.1)中得到的混合物A进行混合，过筛，得到混合物B；
所述枸橼酸莫沙必利、微晶纤维素、碳酸氢钠重量分别为1g，25g，3.4g；
所述过筛过程中使用的筛为80目；
3)将混合物B摇晃至混合均匀后，向混合物B中加入羟丙基甲基纤维素的水溶液，制备得到软材；
所述羟丙基甲基纤维素的水溶液中羟丙基甲基纤维素的质量分数为15％；
所述混合物B中羟丙基甲基纤维素为3.7g；
按照实施例1的步骤2)、3)、4)制备载药丸芯、包衣、胃漂浮缓释微丸。
对比例3：
一种枸橼酸莫沙必利胃漂浮缓释微丸软材的制备方法，其特征在于，包括步骤：
1)将单硬脂酸甘油酯置于乙醇溶液中，完全溶解后得到混合物A；
所述乙醇溶液的浓度为95％；
取所述单硬脂酸甘油酯13g，用上述乙醇溶液220g完全溶解；
2)将枸橼酸莫沙必利、微晶纤维素、碳酸氢钠和步骤1.1)中得到的混合物A进行混合，过筛，得到混合物B；
所述枸橼酸莫沙必利、微晶纤维素、碳酸氢钠重量分别为1g，25g，3.4g；
所述过筛过程中使用的筛为80目；
3)将混合物B摇晃至混合均匀后，向混合物B中加入羟丙基甲基纤维素的水溶液，制备得到软材；
所述羟丙基甲基纤维素的水溶液中羟丙基甲基纤维素的质量分数为15％；
所述混合物B中羟丙基甲基纤维素为3.7g；
按照实施例1的步骤2)、3)、4)制备载药丸芯、包衣、胃漂浮缓释微丸。
实验例3：
以8h微丸漂浮率、圆整度、微丸回收率为指标，考察因素包括助漂剂的种类，同时观察制剂的外观、稳定性，进行辅料筛选。
随机取100粒微丸置于900ml 0.1mol/L的盐酸溶液中，37±0.5℃，搅拌桨转速75rpm，按照漂浮率＝漂浮微丸个数/微丸总数×*100％计算8h微丸漂浮率；
取适量微丸置于光滑平板上，将平板一侧缓缓抬起，测量微丸开始滚动时平板与水平面夹角作为微丸圆整度，夹角越小，说明圆整度越好；
以粒径为850～1180μm的微丸占各批投料总量的质量分数计算微丸回收率。
将对比例1、2、3和实施例1中制备得到的胃漂浮缓释微丸，进行实验，考察不同助漂剂对微丸的影响，结果如表1所示；
由表1可见，采用十八醇制得的微丸具有较高的漂浮率，因此选择十八醇作为助漂剂。
表1不同助漂剂的影响结果(n＝3，平均值±SD)
对比例4：
一种枸橼酸莫沙必利胃漂浮缓释微丸的制备方法，其特征在于，包括步骤：
1)制备软材
1.1)将十八醇置于乙醇溶液中，完全溶解后得到混合物A；
所述乙醇溶液的浓度为95％；
取所述十八醇13g，用上述乙醇溶液220g完全溶解；
1.2)将枸橼酸莫沙必利、微晶纤维素、碳酸氢钠和步骤1.1)中得到的混合物A进行混合，过筛，得到混合物B；
所述枸橼酸莫沙必利、微晶纤维素、碳酸氢钠重量分别为1g，25g，3.4g；
所述过筛过程中使用的筛为80目；
1.3)将混合物B摇晃至混合均匀后，向混合物B中加入3.7g水，制备得到软材；
按照实施例1的步骤2)、3)、4)制备载药丸芯、包衣、胃漂浮缓释微丸。
对比例5：
一种枸橼酸莫沙必利胃漂浮缓释微丸的制备方法，其特征在于，包括步骤：
1)制备软材
1.1)将十八醇置于乙醇溶液中，完全溶解后得到混合物A；
所述乙醇溶液的浓度为95％；
取所述十八醇13g，用上述乙醇溶液220g完全溶解；
1.2)将枸橼酸莫沙必利、微晶纤维素、碳酸氢钠和步骤1.1)中得到的混合物A进行混合，过筛，得到混合物B；
所述枸橼酸莫沙必利、微晶纤维素、碳酸氢钠重量分别为1g，25g，3.4g；
所述过筛过程中使用的筛为80目；
1.3)将混合物B摇晃至混合均匀后，向混合物B中加入5％的乙醇，制备得到软材；
所述羟丙基甲基纤维素(HPMC)的水溶液中羟丙基甲基纤维素的质量分数为15％；
所述混合物B中乙醇为3.7g；
按照实施例1的步骤2)、3)、4)制备载药丸芯、包衣、胃漂浮缓释微丸。
实验例4：
以8h微丸漂浮率、圆整度、微丸回收率为指标，考察因素包括助漂剂的种类，同时观察制剂的外观、稳定性，进行辅料筛选。
随机取100粒微丸置于900ml 0.1mol/L的盐酸溶液中，37±0.5℃，搅拌桨转速75rpm，按照漂浮率＝漂浮微丸个数/微丸总数×*100％计算8h微丸漂浮率；
取适量微丸置于光滑平板上，将平板一侧缓缓抬起，测量微丸开始滚动时平板与水平面夹角作为微丸圆整度，夹角越小，说明圆整度越好；
以粒径为850～1180μm的微丸占各批投料总量的质量分数计算微丸回收率。
将对比例4、5和实施例1中制备得到的胃漂浮缓释微丸，进行实验，考察不同助漂剂对微丸的影响，结果如表2所示；
由表2可见，采用HPMC制得的微丸具有较高的漂浮率、圆整度及回收率，因此选择HPMC作为黏合剂。
表2不同黏合剂的影响结果(n＝3，平均值±SD)
对比例6：
一种枸橼酸莫沙必利胃漂浮缓释微丸的制备方法，其特征在于，包括步骤：
1)制备软材
1.1)将十八醇置于乙醇溶液中，完全溶解后得到混合物A；
所述乙醇溶液的浓度为95％；
取所述十八醇13g，用上述乙醇溶液220g完全溶解；
1.2)将枸橼酸莫沙必利、微晶纤维素、碳酸钠和步骤1.1)中得到的混合物A进行混合，过筛，得到混合物B；
所述枸橼酸莫沙必利、微晶纤维素、碳酸钠重量分别为1g，25g，3.4g；
所述过筛过程中使用的筛为80目；
1.3)将混合物B摇晃至混合均匀后，向混合物B中加入羟丙基甲基纤维素的水溶液，制备得到软材；
所述羟丙基甲基纤维素的水溶液中羟丙基甲基纤维素的质量分数为15％；
所述混合物B中羟丙基甲基纤维素为3.7g；
按照实施例1的步骤2)、3)、4)制备载药丸芯、包衣、胃漂浮缓释微丸。
对比例7：
一种枸橼酸莫沙必利胃漂浮缓释微丸的制备方法，其特征在于，包括步骤：
1)制备软材
1.1)将十八醇置于乙醇溶液中，完全溶解后得到混合物A；
所述乙醇溶液的浓度为95％；
取所述十八醇13g，用上述乙醇溶液220g完全溶解；
1.2)将枸橼酸莫沙必利、微晶纤维素、碳酸钙和步骤1.1)中得到的混合物A进行混合，过筛，得到混合物B；
所述枸橼酸莫沙必利、微晶纤维素、碳酸钙重量分别为1g，25g，3.4g；
所述过筛过程中使用的筛为80目；
1.3)将混合物B摇晃至混合均匀后，向混合物B中加入羟丙基甲基纤维素的水溶液，制备得到软材；
所述羟丙基甲基纤维素的水溶液中羟丙基甲基纤维素的质量分数为15％；
所述混合物B中羟丙基甲基纤维素为3.7g；
按照实施例1的步骤2)、3)、4)制备载药丸芯、包衣、胃漂浮缓释微丸。
实验例5：
以8h微丸漂浮率、圆整度、微丸回收率为指标，考察因素包括助漂剂的种类，同时观察制剂的外观、稳定性，进行辅料筛选。
随机取100粒微丸置于900ml 0.1mol/L的盐酸溶液中，37±0.5℃，搅拌桨转速75rpm，按照漂浮率＝漂浮微丸个数/微丸总数×*100％计算8h微丸漂浮率；
取适量微丸置于光滑平板上，将平板一侧缓缓抬起，测量微丸开始滚动时平板与水平面夹角作为微丸圆整度，夹角越小，说明圆整度越好；
以粒径为850～1180μm的微丸占各批投料总量的质量分数计算微丸回收率。
将对比例6、7和实施例1中制备得到的胃漂浮缓释微丸，进行实验，考察不同助漂剂对微丸的影响，结果如表3所示；
由表3可见，采用碳酸氢钠制得的微丸具有较高的漂浮率，且圆整度和回收率较高，因此选择碳酸氢钠作为泡腾剂。
表3不同泡腾剂的影响结果(n＝3，平均值±SD)
实验例6：
根据实验例3、4和5中的内容，选取对漂浮率、圆整度和回收率影响较大的十八醇(A：13～14g)、HPMC(B：3～4.5g)、碳酸氢钠(C：3～3.8g)3因素，每个因素选择3个水平，以8h微丸漂浮率、圆整度、微丸回收率进行加权综合评分，8h微丸漂浮率权重为2，圆整度、回收率权重为1，评价指标(Q)＝回收率-圆整度-2(100-漂浮率)，进行3因素3水平正交试验，具体如表4所示，进行处方优化；
表4
级差分析结果如表5所示；
表5
方差分析结果如表6所示；
表6
由表5和表6中可以看出，各因素影响顺序依次为C＞B＞A，但相关因素对微乳的影响差异无统计学意义，最佳处方为A1B2C2，即处方中十八醇为13g，HPMC为3.7g，碳酸氢钠为3.4g。
实验例7：
按照实施例1中的方法配制产气层、阻滞层包衣液进行包衣操作，然后分别考察产气层包衣增重分别为16％、16.5％、17％，阻滞层包衣增重分别为9.0％、9.5％、10％时对药物释放的影响；
采用高效液相色谱仪建立枸橼酸莫沙必利含量测定方法进行包衣缓释微丸释放度的测定；
色谱柱为WelchromTMC18(5μm，4.6×250mm)，流动相为乙腈-0.2％磷酸液(30︰70，v/v)，检测波长为274nm，柱温为30℃，流速为1ml/min，进样量：30μl。
枸橼酸莫沙必利的出峰时间为8.6min，其他辅料不影响枸橼酸莫沙必利的测定。
经过线性关系、精密度、回收率等方法学验证后，建立标准曲线方程，采用转篮法进行包衣微丸的体外释放度测定。
以900ml 0.1mol/L的盐酸为溶出介质，转速为50rpm。分别于放样后不同时间取溶液适量，滤过，取续滤液作为供试品溶液测定药物浓度，同时补充等体积同温溶出介质。
释放曲线如图2和图3所示，产气层、阻滞层包衣增重分别为16.5％和9.5％时药物释放比较平稳，无明显突释，且释放较完全。

Claims (5)

1.一种枸橼酸莫沙必利胃漂浮缓释微丸的制备方法，其特征在于，包括步骤：
1)制备软材
1.1)将所述十八醇置于乙醇溶液中，完全溶解后得到混合物A；
所述乙醇溶液的浓度为95％；
所述十八醇和乙醇溶液的重量体积比(g︰mL)为1︰16～1︰25；
1.2)将枸橼酸莫沙必利、微晶纤维素、碳酸氢钠和步骤1.1)中得到的混合物A进行混合，过筛，得到混合物B；
所述枸橼酸莫沙必利、微晶纤维素、碳酸氢钠和步骤1.1)中的十八醇的重量比为(4～7)︰(88～163)︰(12～22)︰(46～85)；
所述过筛过程中使用的筛为80～100目；
1.3)将混合物B摇晃至混合均匀后，向混合物B中加入羟丙基甲基纤维素的水溶液，制备得到软材；
所述羟丙基甲基纤维素的水溶液中羟丙基甲基纤维素的质量分数为10～20％％；
所述混合物B中的枸橼酸莫沙必利与羟丙基甲基纤维素的重量比为1︰3～1︰5。
2)制备载药丸芯
2.1)将步骤1.3)中得到的软材进行制粒和滚圆处理，得到载药丸芯；
2.2)将步骤2.1)中得到的载药丸芯进行干燥、过筛；
所述干燥过程中：温度为40～60℃，时间为1～3h；
所述过筛过程中：使用的筛子为20～50目；
3)制备载药丸芯包衣
3.1)将碳酸氢钠加入到水中，搅拌至完全溶解后，再加入羟丙基甲基纤维素，持续搅拌至完全溶解，得到产气层包衣液；
所述碳酸氢钠和羟丙基甲基纤维素的重量比为3︰1～5︰1；
所述碳酸氢钠和水的重量体积比(g︰mL)为3︰50～3︰25；
3.2)将Eudragit RL 30D和柠檬酸三乙酯加入到乙醇溶液中，再加入滑石粉，得到混合物C；将混合物C用水稀释后，搅拌至均匀，得到阻滞层包衣液；
所述Eudragit RL 30D、柠檬酸三乙酯和滑石粉的重量比为(20～40)︰(3～6)︰(5～12)；
所述柠檬酸三乙酯和乙醇溶液的重量体积比(g︰mL)为1︰5～1︰10；
所述乙醇溶液的浓度为95％以及上；
所述阻滞层包衣液与乙醇溶液的体积比为4︰1～9︰1；
4)制备胃漂浮缓释微丸
4.1)使用步骤3.1)中得到的产气层包衣液对步骤2)中制备得到的载药丸芯，进行产气层包衣；将得到的产物A进行干燥通风处理；
所述干燥过程中：温度为40～60℃，时间为1～3h；
4.2)使用步骤3.2)中得到的阻滞层包衣液对步骤4.1)中得到的干燥通风处理后的产物A，进行阻滞层包衣；将得到的产物B进行干燥通风处理；
所述干燥过程中：温度为40～60℃，时间为1～3h；
4.3)将步骤4.2)中得到的微丸进行过筛，收集16～20目之间微丸，即为目标产物。
2.根据权利要求2所述的一种枸橼酸莫沙必利胃漂浮缓释微丸的制备方法，其特征在于：所述步骤2.1)中制粒和滚圆处理的过程为：开启挤出制粒机，调节螺杆转速度为20～40Hz，将步骤1.3)中得到的软材转入挤出制粒机中，通过0.7mm筛板挤出；
将挤出颗粒转入离心式制丸机中，调节供气压力0.4～0.6Mpa，供风频率10～20Hz，转盘转速1000rpm，挤出速度为25rpm，滚圆速度为1000rpm，滚圆时间为5min，然后将转盘速度调整为200～300rpm，继续滚圆10～15min，出料。
3.根据权利要求1所述的一种枸橼酸莫沙必利胃漂浮缓释微丸的制备方法，其特征在于：所述步骤2.2)中干燥的过程为：开启流化床包衣机，选择干燥筒体，将挤出滚圆微丸转入流化床包衣机中，进风温度设定为50℃，进风频率控制在30～50Hz之间，使微丸在整体翻动下干燥，待进风温度升至50℃时，计时干燥2h，关闭加热，通风冷却，物料温度降至40℃以下时停机出料。
4.根据权利要求1所述的一种枸橼酸莫沙必利胃漂浮缓释微丸的制备方法，其特征在于：所述步骤4.1)中产气层包衣的过程为：
选择包衣筒体，将丸芯加入到流化床包衣机中，调整进风频率在40Hz，使丸芯呈流化状态，进风温度设定为60℃，待物料温度升至40℃以上开始喷液包衣，喷液频率控制在1～20Hz之间，喷雾压力控制在0.05～0.2Mpa之间，根据喷液情况调整喷雾间隔时间；
喷液完毕，将进风温度设定为60℃，待进风温度升至60℃以后，计时干燥1h，关闭加热，通风降温，物料降温至40℃以下可停机出料。
5.根据权利要求1所述的一种枸橼酸莫沙必利胃漂浮缓释微丸的制备方法，其特征在于：所述步骤4.2)中阻滞层包衣的过程为：
选择包衣筒体，将产气层包衣后的药丸加入到流化床包衣机中，调整进风频率在30Hz，使丸芯呈流化状态，进风温度设定为45℃，待物料温度升至30℃以上开始喷液包衣，喷液频率控制在1～20Hz之间，喷雾压力控制在1.6MPa，根据喷液情况调整喷雾间隔时间；
喷液完毕，将进风温度设定为40℃，待进风温度升至40℃以后，计时干燥1h，关闭加热，通风冷却，关机出料。
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