KR20150130916A - 방출제어된 위체류 서방성 제제 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 약물의 위 체류 및 방출 조절을 위한 위체류 서방성 제제에 관한 것으로서, 구체적으로는 복용 즉시 위 내에 부유/체류하면서 약물의 방출을 제어할 수 있는 위체류 서방성 제제에 관한 것이다.
본 발명은 위 내 pH 에 영향을 받지 않고 위액과 접촉 즉시 부유하며, 방출제어제 함량 %를 조절함에 따라 약물 방출을 손쉽게 제어할 수 있다.
따라서, 본 발명은 저산증 환자, 식전 복용 시, 위 내 pH 상승 또는 위액 양의 부족으로 인한 경우 등 식이에 따라 위액의 pH 및 위액량이 크게 달라지는 환경에서도 경구 투여시, 약물이 소장으로 이행 가능성 없이 위에서 체류하며 장시간동안 활성성분을 지속적으로 방출시킬 수 있다.

Description

방출제어된 위체류 서방성 제제{Contorlled release formulation for the gastroretentive drug delivery system}
본 발명은 약물의 위 체류 및 방출 조절을 위한 제제에 관한 것으로서, 복용 즉시 위 내에 부유/체류하면서 약물의 방출을 제어할 수 있는 위체류 서방성 제제에 관한 것이다.
경구용 약물전달시스템의 주요 목적은 약물을 효율적으로 전달하여 약물의 부작용을 줄이고 높은 생체이용률을 달성하는 것으로서, 이 때 흡수부위에서 약물의 체류시간은 생체이용률에 영향을 미치는 아주 중요한 인자 중의 하나이다.
위체류 약물전달 시스템은 위장관에 제제가 체류하면서 약물의 방출을 지속적으로 유지하기 위한 기술로서, 위체류 약물전달 시스템의 메커니즘에 따라 여러 가지로 구분된다. 대표적으로 제형의 부유를 통한 기술(Floating system), 위 또는 소장의 점막에 대한 부착형 기술(Mucoadhesive system), 제형의 침강을 유발하기 위한 고밀도의 제형 설계 기술(High density system), 위의 유문관 크기 이상으로 팽윤시키는 팽윤형 기술(Swelling system), 그리고 자성 시스템(Magnetic system) 등으로 구분할 수 있다.
이러한 위체류 약물전달 시스템을 이용한 약제학적 제제들은 다양하게 연구되어 있으며, 그 중에서도 특히 제형의 부유를 통한 위체류 시스템이 가장 활발히 연구되어 있고, 제형의 부유를 통한 위체류 시스템으로 대한민국 등록특허 제1268215호, 제1269829호, 제1270751호, 제1277021호 및 제1317592호에는 위액과 접촉시 팽윤되는 폴리머의 성질을 이용하거나 또는 팽윤성 폴리머와 기포발생제를 함께 사용하여 팽윤성 폴리머에 기포를 트랩하여, 제제를 부유시킨 위체류 약물전달시스템이 개시되어 있다.
그러나 상기 제형의 부유를 통한 위체류 시스템에서 이용되는 팽윤성 폴리머에 기인한 위체류 약물전달 시스템은 폴리머가 팽윤하기까지 시간이 필요한데, 충분한 부유력을 가질 수 있도록 폴리머가 팽윤되기 전에 제제가 소장으로 이행될 수 있는 단점이 있다. 또한 기포발생제는 위산과 반응하여 CO2를 발생시키는데, 이런 경우에 식이에 따라 위내 pH가 달라져 기포 발생 능력이 떨어질 수 있다는 단점이 있다.
이러한 단점을 보완하고자, 최근 정제 내부에 승화성 물질인 Camphor를 첨가하여 나정을 제조 후, 열을 가하여 Camphor를 승화시켜 정제 밀도를 위 내용물보다 낮추어 복용 즉시 부유하게 되는 위체류 약물 전달 시스템이 연구되었다(ref. Preparation of highly porous gastroretentive metformin tablets using a sublimation method, EuropeanJournalofPharmaceuticsandBiopharmaceutics , 2013). 그러나, 이러한 다공성 나정은 부유력을 향상시키기 위해 승화성 물질인 Camphor 를 첨가하였다가 다시 Camphor를 제거해야 하기 때문에 제조공정이 복잡한 단점이 있다.
이에 본 발명자들은 제형의 부유를 통한 위체류 시스템에 있어서, 상기한 문제점들을 극복하기 위하여, 제조공정이 간단한 저밀도 위체류 서방성 제제를 개발하고자 하였다.
본 발명은 제형의 부유를 통한 위체류 시스템에 있어서, 위 내 pH의 영향을 받지 않고 위액과 접촉 즉시 부유하는 저밀도 위체류 서방성 제제를 제공하는 것을 목적으로 한다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 약리활성 성분, 크로스포비돈 및 방출제어제를 포함하는 저밀도 위체류 서방성 제제를 제공한다.
본 발명에 따른 제형의 부유를 통한 위체류 약물전달 시스템은 약물을 효율적으로 전달하여 약물의 부작용을 줄이고 높은 생체이용률을 달성하기 위해서 식이에 따라 위액의 pH 및 위액량이 크게 달라지면 위 운동(Migrating motor complex, MMC)에 의해 제제가 소장으로 이행될 가능성이 있기 때문에, 위체류 시스템 제제는 저산증 환자, 식전 복용 시, 위 내 pH 상승 또는 위액 양의 부족으로 인한 경우에도 충분한 부유력을 가질 수 있어야 한다.
본 발명은 필수적으로 크로스포비돈을 함유하며, 약리활성 성분 및 방출조절제를 단순 혼합, 타정함으로써 제제를 제조할 수 있으며, 본 발명에 따른 제제는 복용시 즉시 부유하며 약리활성 물질의 방출을 제어할 수 있다.
본 발명의 제제의 성분 및 발명의 원리에 대해 보다 상세히 설명하면 하기와 같다.
본 발명에서 정의되는 약리활성 성분은 약리학적으로 유효하거나, 또는 체내 화학적 또는 효소적 방법에 의해 약리적으로 유효한 약물을 포함하며, 구체적으로 약물 자체, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르와 같은 이의 전구체가 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 약리 활성 성분은 방출제어제에 의해 약리 활성성분의 방출을 조절함으로써 약물의 지속시간이 향상되거나, 약물의 흡수 또는 약효가 향상될 수 있는 약물로서, 위장관 근위부에서 흡수되는 약물, 용해도가 작거나 위장관 하부에서 염기 pH에 의해 분해되는 약물, 위내 배출시간 변화에 따라 흡수 양상이 변화되는 약물, 특정 상태의 치료를 위해 근위 소장과 위로 국소적으로 방출시켜야 하는 약물, H. pylori 감염으로 생긴 위궤양의 치료에 사용되는 약물이 바람직하다. 구체적으로 상기 약리 활성 성분은 애엽 추출물, 현호색 및 견우자 추출물, 프레가발린, 가바펜틴, 씨프로플록사신, 메트포르민, 레보도파, 리마프로스트, 페노피브릭산, 트라조돈, 레바미피드, 이토프리드, 모사프리드, 테프레논, 심바스타틴, 아토바스타틴, 프라바스타틴, 피타바스타틴, 발사탄, 로자탄, 칸데사탄, 올메사탄, 아질사탄, 이들의 활성 대사체 및 이의 혼합물로 이루어진 군에서 선택될 수 있으며, 이에 제한되지 않는다. 바람직하게 상기 약리 활성 성분은 애엽 추출물, 현호색 및 견호자 추출물, 리마프로스트, 프레가발린, 메트포르민, 레보도파, 가바페틴, 씨프로플록사신 일 수 있으며, 보다 바람직하게는 애엽 추출물, 현호색 및 견호자 추출물 또는 리마프로스트 일 수 있다.
본 발명에서 애엽 추출물은 애엽 기원식물 중 쑥 Artermisia priceps Pamp. var orientalis hara (국화과 compositae)의 잎 및 어린줄기를 추출한 것으로서, 추출용매는 에탄올이 가장 바람직하나 이에 한정되지 않고, 이소프로판올, 부탄올 등의 유기용매를 사용하여 추출할 수 있다.
본 발명에서 현호색 및 견우자 추출물은 생약 현호색[대한약전, Corydalis ternata Nakai (양귀비과 Papaveraceae)의 Tuber (덩이뿌리)] 및 견우자 [대한약전, Phabitis nil Choisy (메꽃과 Convolvulaceae)의 Seed (씨)]를 추출한 것으로서, 추출용매는 에탄올이 가장 바람직하나 이에 한정되지 않고, 이소프로판올, 부탄올 등의 유기용매를 사용하여 추출할 수 있다. 또한, 현호색 및 견우자 추출물은 현호색 및 견우자를 각각 추출하여 혼합하거나 현호색 및 견우자를 함께 혼합하여 추출할 수 있고, 현호색 및 견우자는 1 : 1 내지 10 : 1 중량비(w/w%)로 혼합될 수 있으며, 가장 바람직하게는 현호색 및 견우자는 5 : 1 중량비(w/w%)로 혼합된 추출물이다.
본 발명에서 크로스포비돈은 필수적으로 함유되며, 보다 바람직하게는 크로스포비돈 Type B 일 수 있다.
상기 본 발명에서 크로스포비돈은 나정 총 중량의 10~80 중량% 첨가되며, 이를 함유하는 제제는 즉시 부유될 뿐만 아니라, 타정시 정제 마손도가 0.3% 이내의 우수한 경도를 가지면서 복용 즉시 부유하는 위체류 제제를 제조할 수 있다. 그런데, 상기 크로스포비돈을 10중량% 미만인 경우에는 즉시 부유되지 않고 가라앉으며, 80중량%를 초과하는 경우에는 부유능이 만족스럽지 못하고 쉽게 붕해가 일어나며, 특히 90중량% 이상인 경우 20분 이내 제제가 붕해되어 위체류 서방정의 역할을 하지 못한다.
본 발명에서 정의되는 방출제어제는 히프로멜로오스, 폴리에틸렌옥사이드, 포비돈, 히드록시에틸메틸셀룰로오즈, 히드록시프로필셀룰로오즈, 히드록시메틸셀룰로오즈, 히드록시에틸셀룰로오즈, 카복시메틸셀룰로오즈, 메틸셀룰로오즈, 에틸셀룰로오즈, 잔탄검, 젤라틴, 카보머, 폴리비닐아세테이트, 폴리에틸렌글리콜 등을 포함하는 군으로부터 선택된 1종 이상을 포함한다. 바람직하게는 상기 방출제어제는 히프로멜로오스, 폴리에틸렌옥사이드 및 포비돈 일 수 있으며, 보다 바람직하게는 히프로멜로오스일 수 있다.
본 발명에서 방출제어제는 제제의 특성에 따라 함량 %를 조절함으로써 약물 방출을 손쉽게 제어할 수 있으며, 바람직하게는 제제 총 중량에 대하여 10 내지 50 중량%를 포함할 수 있다. 또한, 본 발명은 방출제어제의 함량 %를 조절함으로써 부유 유지시간을 자유롭게 조절할 수 있는 위체류 시스템을 제조할 수 있다.
또한, 본 발명의 위체류 서방성 제제는 활성성분 이외에도, 약제학적으로 허용가능한 부형제, 예를 들어 희석제, 결합제, 활택제 또는 코팅 기제 등을 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 위체류 서방성 제제는 위 내 pH 에 영향을 받지 않고 위액과 접촉 즉시 부유하며, 방출제어제 함량 %를 조절함에 따라 약물 방출을 손쉽게 제어할 수 있다.
따라서, 본 발명은 저산증 환자, 식전 복용 시, 위 내 pH 상승 또는 위액 양의 부족으로 인한 경우 등 식이에 따라 위액의 pH 및 위액량이 크게 달라지는 환경에서도 경구 투여시, 약물이 소장으로 이행 가능성 없이 위에서 체류하며 장시간동안 활성성분을 지속적으로 방출시킬 수 있다.
도 1은 실시예 1 내지 실시예 4 및 비교예 7에 의해 제조된 서방성 위체류 정제의 용출시험 결과를 나타낸 도면이다.
도 2는 실시예 8에 의해 제조된 서방성 위체류 정제의 용출 및 부유 거동을 나타낸 도면이다.
도 3은 비교예 5 및 실시예 10 정제의 X-ray 사진이다.
도 4는 비글견을 이용한 비교예 5의 위체류 거동을 관찰한 것으로서, 비교예 5의 속방정 투여 후 시간에 따른 비글견의 복부 X-ray 사진이다.
도 5는 비글견을 이용한 실시예 10의 정제에 관한 위체류 거동을 관찰한 것으로서, 실시예 10의 정제 투여 후 시간에 따른 비글견의 복부 X-ray 사진이다.
도 6은 실시예 11에 의해 제조된 서방성 위체류 정제의 in-vitro 용출 거동을 나타낸 것이다.
도 7은 실시예 11에 의해 제조된 서방성 위체류 정제의 비글견에서의 in-vivo 혈중 농도 프로파일을 나타낸 도면이다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 본 발명을 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되는 것은 아니다.
<실시예 1 내지 실시예 4> 본 발명에 따른 위체류 서방성 제제의 제조(1)
약리활성 성분으로서 페노피브릭산과 크로스포비돈 Type B, 히프로멜로오스 및 마그네슘 스테아레이트를 정제 당 하기 표 1에 기재된 함량으로 칭량하여 30호체로 각각 체과하였다. 체과한 각 성분들을 혼합하고, Erweka 단발타정기를 이용하여 500 mg의 원형 정제로 타정하고 각각 실시예 1 내지 실시예 4로 하였다.
Figure pat00001
<실시예 5> 본 발명에 따른 위체류 서방성 제제의 제조(2)
약리활성 성분으로서 리마프로스트-알파덱스를 사용하여 제제를 제조하여 실시예 5로 하였다. 각 성분의 함량은 표 2에 나타내었으며, 실시예 1의 제조방법과 동일한 제조방법을 사용하여 정제를 제조하였다.
Figure pat00002
< 실시예 6> 본 발명에 따른 위체류 서방성 제제의 제조(3)
약리활성 성분으로서 현호색 및 견우자 추출물을 사용하여 제제를 제조하여 실시예 6으로 하였다.
1. 현호색 및 견우자 추출물의 제조
생약 현호색[대한약전, Corydalis ternata Nakai (양귀비과 Papaveraceae)의 Tuber (덩이뿌리)] 83.5 kg 및 견우자 [대한약전, Phabitis nil Choisy (메꽃과 Convolvulaceae)의 Seed (씨)] 16.7 kg을 각각 분쇄하여 얻은 후 50% 에탄올 6~8배량 (w/w)을 가하여 10~20℃에서 48시간 추출하여 여과한다. 추출액에 활성탄 및 흡착제를 사용하여 불순물을 제거 한 후 여과하고 55℃ 이하에서 감압농축하여 약 10 kg 의 연조엑스를 제조하였다.
2. 현호색 및 견우자 추출물 함유 위체류 서방성 제제의 제조
상기에서 제조된 현호색 및 견우자 5:1(w/w%) 추출물, 폴록사머, 코포비돈을 균일하게 분산시켜 결합액을 제조하였으며, 이때 50% 에탄올은 정제 한정당 120 mg을 사용하였다. 별도로 규산칼슘, 미결정셀룰로오스, 크로스포비돈 Type B 및 히프로멜로오스를 혼합하고 이 혼합물을 Fluid bed granulator에 넣고 결합액을 분사시켜 과립을 제조하였다. 제조된 과립은 18호체로 사과하였다. 사과물을 마그네슘 스테아레이트로 활택 후, 로터리 연속타정기를 이용하여 399 mg의 타원형 정제로 타정하였다. 각 성분의 함량은 표 3에 나타내었다.
Fluid bed granulator 조건
- Inlet Temperature : 80oC,
- Sprayrate : 50rpm,
- Bed Temperature : 40oC,
- Out let Temperature : 35oC
Figure pat00003
<실시예 7> 본 발명에 따른 위체류 서방성 제제의 제조(4)
방출제어제로서 히프로멜로오스 대신 폴리에틸렌옥사이드 WSR-301을 사용하여 실시예 6과 동일한 제조방법을 사용하여 정제를 제조하여 실시예 7로 하였다.
Figure pat00004
<실시예 8> 본 발명에 따른 위체류 서방성 제제의 제조(5)
하기 표 5에 기재된 바와 같이, 약리활성 성분으로서 애엽 추출물을 사용하여 위체류 서방성 정제를 제조하여 실시예 8로 하였다.
1. 애엽 추출물의 제조
애엽 기원식물 중 쑥 Artermisia priceps Pamp. var orientalis hara (국화과 compositae) 의 잎 및 어린줄기의 조말 2,000kg에 에탄올 약 16,000L를 가하여 약 20시간 냉침하여 여과하고, 잔사에 에탄올 약 16,000L를 사용하여 약 4시간 냉침하고 다시 여과한다. 전 여액을 합쳐 78℃ 이하에서 감압농축하여 연조엑스 약 100kg을 제조하였다.
2. 애엽 추출물 함유 위체류 서방성 제제의 제조
에탄올 265 mg/T 에 하기 표 5에 기재된 애엽추출물, 폴록사머, 코포비돈을 균일하게 분산시켜 결합액을 제조하였다. 규산칼슘, 미결정셀룰로오스, 크로스포비돈 Type B 및 히프로멜로오스를 혼합하였다. 상기 혼합물을 High Speed Mixer에 넣고 3분간 혼합 후, 제조된 결합액을 서서히 부으면서 과립을 제조하였다. 제조된 과립은 18호체로 사과하였다. 사과물을 마그네슘 스테아레이트로 활택 후, 로터리 연속타정기를 이용하여 516 mg의 타원형 정제로 타정하였다.
Figure pat00005
<실시예 9> 본 발명에 따른 위체류 서방성 제제의 제조(6)
상기 실시예 8에 의해 제조된 나정을 팬 코팅기를 이용하여 하기 표 6과 같이 코팅하여 실시예 9를 제조하였다.
Figure pat00006
<실시예 10> 본 발명에 따른 위체류 서방성 제제의 제조(7)
본 발명에 따른 위체류 서방성 제제의 체내 위체류 거동을 확인하기 위하여, 방사성 조영제인 바륨 설페이트를 첨가하여 실시예 10을 제조하였다. 제조 방법은 실시예 8과 동일한 방법으로 제조하였으며, 각 성분들의 조성은 표 7에 나타내었다.
Figure pat00007
<실시예 11> 본 발명에 따른 위체류 서방성 제제의 제조(8)
본 발명에 따른 위체류 서방성 제제의 혈중 농도 프로파일을 확인하기 위하여 약리활성 성분으로서 리마프로스트-알파덱스를 사용하여 제제를 제조하여 실시예 11로 하였다. 각 성분의 함량은 표 8에 나타내었으며, 실시예 1의 제조방법과 동일한 제조방법을 사용하여 정제를 제조하였다.
Figure pat00008
* 리마프로스트로써 15 ug
<비교예 1 및 비교예 2> 슈퍼붕해제를 함유하는 위체류 서방성 제제의 제조
크로스포비돈 Type B는 크로스카멜로오스소디움(상품명: Primellose®) 및 소디움스타치글리콜레이트(상품명: Primojel®)와 같이 약제학적으로 흔히 슈퍼붕해제로 분류된다.
따라서 본 발명의 크로스포비돈 Type B 대신 슈퍼붕해제인 크로스카멜로오스소디움 및 소디움스타치글리콜레이트를 사용하여 제제를 제조하였다. 각 성분의 함량은 표 9에 나타내었으며, 실시예 1의 제조방법과 동일한 제조방법을 사용하여 정제를 제조하였다.
Figure pat00009
<비교예 3 및 비교예 4> 팽창-발포 위체류 서방성 제제의 제조
종래 기술인 팽창-발포 부유정을 하기 표 10의 조성으로 제조하였다. 팽창-발포 부유정은 크로스포비돈 Type B 대신 기포발생제인 구연산, 중조를 첨가하였으며, 제조방법은 실시예 8과 동일하게 제조하여 비교예 3으로 하였으며, 비교예 3의 나정을 실시예 9의 조성으로 코팅하여 비교예 4로 하였다.
Figure pat00010
< 비교예 5> 애엽 추출물을 함유하는 속방성 제제의 제조
위체류 서방정과 일반 속방정의 위체류 거동을 평가하기 위하여, 방사성 조영제인 바륨설페이트를 첨가하여 속방정을 제조하고 비교예 5로 하였다. 속방정인 비교예 5는 실시예 8의 조성에서 저밀도화제 및 방출제어제를 함유하지 않은 제제로써 각 성분들은 표 11에 나타내었으며, 제조방법은 실시예 8의 방법으로 제조하였다.
Figure pat00011
< 비교예 6 및 비교예 7> 크로스포비돈의 함량을 달리한 위체류 서방성 제제의 제조
크로스포비돈 Type B를 제제 총 중량 5%로 하여 실시예 1과 동일한 방법으로 제조하여 비교예 6으로 하였다. 또한 비교예 7은 크로스포비돈 Type B를 제제 총 중량 90%로 하여 실시예 1과 동일한 방법으로 제조하였으며, 각 성분들은 표 12에 나타내었다.
Figure pat00012
<실험예 1> 부유능 평가
본 발명의 실시예와 비교예에서 제조된 제제의 부유능 시험을 pH 1.2, 4.0, 6.8 및 증류수(DW)에서 실시하였다. 샘플을 각 용액에 투여 후, 부유되는데 걸리는 시간을 관찰하였다.
그 결과, 하기 표 13에 나타난 바와 같이, 크로스포비돈 Type B 가 제제 총 중량의 10% 이상 함유된 실시예 1 내지 11 및 비교예 7은 각 용매에 투여즉시 표면에 부유하고 가라앉지 않았다. 특히, 본 발명에 의한 실시예 8을 코팅한 실시예 9의 경우에도 코팅막에 의한 부유 지연 현상 없이 즉시 부유되는 양상을 나타내었다. 또한 pH에 영향을 받지 않고 모든 pH 범위에서 즉시 부유되었다.
이에 대하여, 슈퍼붕해제를 포함하는 비교예 1 및 2는 즉시 부유하지 못하고 90분 동안 가라 앉아 있음이 관찰되었다. 그러므로 본 발명의 효과는 크로스포비돈 Type B가 슈퍼붕해제라서 달성되는 것은 아님을 알 수 있다.
또한, 비교예 3 내지 4는 종래기술에 의한 것으로서, 폴리머의 팽창 및 기포 발생제에 의한 부유력이 충분히 생길 때까지 부유가 지연되었다. 특히, 비교예 4의 경우 코팅막이 용해된 후 폴리머의 팽창 및 기포 발생제에 의한 부유력이 발생되기까지, 비교예 3에 비하여 부유하기까지 시간이 더 소모되었다. 또한 비교예 3 및 4는 pH가 높아질수록 부유 시간이 길어지다가 증류수(DW) 및 pH 6.8 에서는 부유가 되지 않았다. Hughes et al. (Clinical Pharmacology and Therapeutics, 1989, 46, 674-685)에 따르면, 위내 pH는 식전 1.2~3.0 에서 식이 또는 제산제와 같은 약물에 의해서 pH가 4 이상으로 높아진다고 밝혔다. 비교예 3 및 4와 같은 발포-팽창 부유정의 경우 pH 4 이상에서 부유능을 잃게 되고, 따라서 제제가 위 내에 체류하지 않고 소장으로 이행할 위험이 있음을 확인할 수 있다.
그러므로 본 발명에 의한 위체류 시스템 제제는 저산증 환자, 식전 복용 시, 위 내 pH 상승 또는 위액 양의 부족으로 인한 경우에도 충분한 부유력을 가질 수 있다.
Figure pat00013
<실험예 2> 용출 평가 및 붕해거동 관찰
1) 실시예 1 내지 4 및 비교예 7에 의해 제조된 나정의 용출 시험
용출액은 1% SLS 가 함유된 제 1액을 사용하여 50 rpm paddle 법으로 진행하였으며, 페노피브릭산은 HPLC 를 이용하여 정량하였다. 용출 시험 진행시 실시예 1 내지 4 제제 모두 제제를 용출기에 투입함과 동시에 용출액 표면에 부유하였으며, 표면에 부유한 시험제제는 서서히 약물을 방출하였다. 한편, 크로스포비돈 Type B 가 90% 함유된 비교예 7의 경우, 용출 평가 즉시 부유하였으나 20분 이내 약물이 모두 방출되어 정제가 소실되었다. 반면, 실시예 1 내지 4에 의해 제조된 나정은 제제에 함유 된 히프로멜로오스 중량 %에 따라 24시간 이상까지 약물을 제어 방출 하였다(표 14 및 도 1). 즉, 히프로멜로오스 중량 %를 조절함에 따라 손쉽게 제어방출이 가능한 위체류 시스템을 제조할 수 있었다.
Figure pat00014
2) 실시예 8에 의해 제조된 나정의 용출 시험
또한, 본발명의 실시예 8에 의해 제조된 제제의 용출 및 부유 거동을 도 2에 나타내었다. 용출 시험은 0.5% SLS, 50 rpm 패들법으로 진행하였으며, 애엽 추출물 중 유파틸린 양을 HPLC로 정량하여 용출 패턴을 나타내었다.
도 2에 나타난 바와 같이 본 발명의 실시예 8은 투여 즉시 용출액 표면에 부유하였으며, 8시간에 거쳐 표면에 부유하며 서서히 약물을 방출하였다.
<실험예 3> 비글견을 이용한 위체류 평가
위체류 서방성 제제의 생체내 위체류 거동을 확인하기 위하여 실시예 10 및 비교예 5에 의해 제조된 제제를 이용하여 동물 실험을 진행하였다. 수컷 비글견(약 12 kg)을 이용하여 실험을 진행하였으며, 각 실험개체는 12시간 동안 절식시킨 후 Feeding tube를 통하여 섭식사료(Jevity®) 275 ml 를 위내로 급여하였다. 30분 후, 1회 각 약물을 경구 투여하였다.
본 발명에 따른 서방정인 실시예 10 및 속방정인 비교예 5를 Pre-feeding, Post-feeding, 투여직후(0 min), 30 min, 2 hr, 4 hr, 8 hr에 각각 복부 외측상 및 복배상 X-ray 촬영하여 도 4 및 도 5에 나타내었다.
실험 결과, 도 4 및 도 5에 나타난 바와 같이 비교예 5의 경우 30분 이내에 빠르게 정제가 사라진 반면, 본 발명에 따른 실시예 10(위체류 서방정)의 경우 4시간 까지 위 내에 부유/저류 하는 것을 확인 할 수 있었다.
<실험예 4> 비글견을 이용한 리마프로스트 혈중 농도 평가
약리활성 물질인 리마프로스트의 생체내 혈중 농도를 평가하기 위하여 실시예 11에 의해 제조된 제제 및 비교예로써 시판품인 오팔몬정®을 대조 약물로 하여 동물시험을 진행하였다.
또한, 동물시험에 앞서 본 발명의 실시예 11 및 대조약의 in-vitro 약물 방출 거동을 평가하기 위하여 용출 시험을 진행하여 도 6에 나타내었다. 용출 시험은 pH 4.0, 50 rpm 패들법으로 진행하였으며, 리마프로스트 양은 HPLC로 정량하여 용출 패턴을 나타내었다.
동물시험은 수컷 비글견(약 12 kg)을 이용하여 실험을 진행하였으며, 각 실험개체는 12시간 동안 절식시킨 후 실시예 11 및 비교예로써 대조약 오팔몬정®을 각각 5마리의 비글견에게 각각 1회 1정씩 강제 경구투여 한 후, cephalic vein에서 대조약의 경우 투여 전 및 투여 후 0.25, 0.5, 0.75, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 4, 6 시간에 3 ml 가량 채혈을 하였으며, 실시예의 경우 투여전 및 투여후 0.25, 0.5, 0.75, 1, 2, 4, 6, 9, 12, 18, 24 시간에 3 ml 가량 채혈을 하였다. 채혈한 혈액은 원심 분리하여 혈장을 분리하고 분석 시까지 냉동고에 보관하였다. 혈장 중의 약물 농도는 LC-MS/MS로 분석하였으며, 리마프로스트의 in-vitro 약물 방출 거동 및 in-vivo 혈중 농도는 도 7에 나타내었다.
실험 결과, 도 6에 나타난 바와 같이 대조약인 오팔몬정®은 30분 이내 정제 내 리마프로스트가 100% 방출된 반면, 본 발명에 따른 실시예 11의 경우 16시간에 걸쳐 리마프로스트가 서서히 방출되었다.
또한, 도 7에서 알 수 있는 바와 같이, 비글견을 이용한 in-vivo 평가에서도 오팔몬정®에 비해 실시예 11에서 리마프로스트의 혈중농도가 높은 농도로 유지됨을 확인할 수 있었다.

Claims (12)

  1. 약리활성 성분, 방출제어제 및 필수적으로 크로스포비돈을 포함하는 위체류 서방성 제제.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 약리 활성성분은 애엽 추출물, 현호색 및 견우자 추출물, 리마프로스트, 프레가발린, 가바펜틴, 메트포르민, 시프로플록사신, 레보도파, 트라조돈, 레바미피드, 페노피브릭산, 이토프라이드, 모사프리드, 테르페논, 심바스타틴, 아토바스타틴, 프라바스타틴, 피타바스타틴, 발사탄, 로자탄, 칸데사탄, 올메사탄 및 아질사탄으로 이루어진 군에서 선택되는 위체류 서방성 제제.
  3. 제 2 항에 있어서, 상기 약리 활성성분은 애엽 추출물, 현호색 및 견우자 추출물 또는 리마프로스트 중에서 선택되는 제제.
  4. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 약리 활성성분인 현호색 및 견우자 추출물은 현호색 : 견우자는 5:1 중량비(w/w%)로 추출된 것임을 특징으로 하는 제제.
  5. 제 1 항에 있어서, 상기 크로스포비돈은 크로스포비돈 Type B 인 제제.
  6. 제 1 항 또는 제 5 항에 있어서, 상기 크로스포비돈은 제제 총 중량에 대하여 10 내지 80 중량% 포함됨을 특징으로 하는 제제.
  7. 제 1 항에 있어서, 상기 방출제어제는 히프로멜로오스인 제제.
  8. 제 1 항 또는 제 7 항에 있어서, 상기 방출제어제는 제제 총 중량에 대하여 10 내지 80 중량% 포함됨을 특징으로 하는 제제.
  9. 제 1 항에 있어서, 상기 위체류 서방성 제제는 기포발생제, 결합제, 부형제를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 위체류 서방성 제제.
  10. 제 9 항에 있어서, 상기 기포발생제는 탄산나트륨, 중탄산나트륨, 탄산칼륨, 중탄산칼륨, 시트르산, 사과산 및 엽산으로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 위체류 서방성 제제.
  11. 제 9 항에 있어서, 상기 결합제는 백당, 포도당, 전분, 젤라틴, 카르속시메틸셀룰로오스나트륨, 메틸셀룰로오스, 아라비아고무, 에틸셀룰로오스 및 폴리비닐피롤리돈으로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 위체류 서방성 제제.
  12. 제 9 항에 있어서, 상기 부형제는 규산 칼슘, 유당, 전분, 락토오스, 만니톨, 카올린 무기염, 분말화 당, 분말화 셀루로오스 유도체, 미결정셀룰로오스, 인산일수소칼슘 및 메타규산알루민산마그네슘으로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 위체류 서방성 제제.
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