KR20110091252A - 미코페놀레이트 모페틸을 함유한 서방성 면역 억제제 - Google Patents
미코페놀레이트 모페틸을 함유한 서방성 면역 억제제 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 활성성분으로 미코페놀레이트 모페틸을 포함하는 서방성 면역 억제제를 제공한다. 본 발명은 서방성 고분자인 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 이용하여 약물의 용출 패턴을 개선할 수 있는 제제를 개발하는 것이다. 본 발명에 따른 서방성 면역 억제제는 체내에 투여 시에 속방형 면역 억제제와 비교하여 위장관계 부작용 감소 특성과 효과 및 작용 지속 기간이 현저하고, 보다 추가적으로 증진되어져 활성성분의 일일 투여횟수를 감소시킨다. 또한 본 발명은 미코페놀레이트 모페틸 뿐 아니라 다른 난용성 약물에도 비교적 쉽게 적용이 가능한 진보된 가용화 기술이라고 할 수 있다.
Description
본 발명은 서방성 면역 억제제에 관한 것으로, 보다 상세하게는 체내에 투여 시에 속방형 면역 억제제와 비교하여 위장관계 부작용 감소 특성과 효과 및 작용 지속 기간이 현저하고, 보다 추가적으로 증진되어져 활성성분의 일일 투여횟수를 감소시킬 수 있는 서방성 면역 억제제에 관한 것이다.
미코페놀레이트 모페틸은 약학적 유용성, 예를 들어 항종양성, 항바이러스성, 면역 억제성, 항건선성, 및 항염증성 활성을 보유한 약제이다. 화학명 6-(1,3-디하이드로-4-하이드록시-6-메톡시-7-메틸-3-옥소-5-이소벤조 푸라닐)-4-메틸-4-헥센산으로서 공지된 미코페놀산(MPA)은 최초로 페니실리움 브레비콤팍툼(Penicillium brevicompactum)의 발효 육즙 내에서 발견되는 활성이 약한 항생제로서 기재되어 있다. MPA 및 다음 구조식을 갖는 미코페놀레이트 모페틸[MPA의 모르폴리노에틸 에스테르, 화학명 모르포리노에틸 E-6-(1,3-디하이드로-4-하이드록시-6-메톡시-7-메틸-3-옥소-5-이소벤조 푸라닐)-4-메틸-4-헥세노에이트로 공지됨] 등의 관련 화합물들은, 예를 들어 면역 억제 약물 등의 치료에 사용하기에 특히 유리한 특성을 갖는 것으로 보다 최근에 기재되어 있다[본원에서 전문이 참조 문헌으로서 인용되는 미국 특허 제3,880,995호, 미국 특허 제4,727,069호, 미국 특허 제4,753,935호 및 미국 특허 제4,786,637호.
미코페놀레이트 모페틸은 장기이식 후 환자가 평생을 복용해야 하는 약물로 위장관 장애 등이 그 부작용으로 지적되어 왔다. 설사, 위식도 역류, 복통 등이 대표적인 위장관 부작용으로 보고되고 있다. 이러한 부작용은 장기적으로 미코페놀레이트 모페틸 복용의 감량 또는 중단을 야기함으로써 이식편 소실 및 환자의 사망을 초래할 수 있다. 이식환자의 약 45% 가량이 이러한 위장관 부작용을 경험하고 있으며 이로 인한 소화기계 약물을 병용함으로써 전체 치료비용 또한 증가하는 것을 볼 수 있다.
본 발명은 미코페놀레이트 모페틸의 조절 방출 조성물에 관한 것이다. 또한 본 발명은 생체내이용율이 개선된 미코페놀레이트 모페틸의 서방성 제형에 관한 것이다.
정제는 히드로겔에 분산된 고체 분산물로 정의된 정제 코어로 이루어질 수도 있다. 이와 같은 유형의 정제에서는, 물을 흡수하면 팽창되어 히드로겔을 형성할 수 있는 고분자나 고분자의 혼합물을 함유하는 투여형으로 압축된다. 이와 같은 투여형으로부터의 활성 성분 방출 속도는 시간이 경과함에 따라 정제 표면의 침식에 의해서, 또는 팽창된 정제로부터 분산에 의해 조정된다. 활성 성분의 방출 속도는 사용되는 고분자의 고유 점도에 의해서, 또는 정제당 고분자의 양에 의해서 조정될 수도 있다.
수팽윤성(water swellable) 고분자는 5 내지 75 중량비의 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC)가 적합하다. 알맞게는, HPMC 또는 그 외의 수팽윤성 셀룰로오스 고분자가 5 내지 75 중량비, 좀더 바람직하게는 10 내지 60 중량비로 함유될 것이다. 본 발명에 의해 사용되는 HPMC의 특히 바람직한 유형은 Methocel이라는 상표명으로 시판되는 HPMC이다. HPMC 또는 그 외의 수팽윤성 고분자의 사용량은 그의 점도에 따라 달라질 것이다. 일반적으로, 점도가 큰 고분자일수록 바람직한 방출 특성을 제공하는 데 필요한 고분자 양이 좀더 적다. 바람직한 Methocel은 Methocel 100M, 4,000M, 15,000M 센티푸아즈의 점도를 갖는 등급이다. 그 외의 적절한 Methocel은 바람직한 방출 특성에 따라, Methocel K4M, K100LV 또는 E, F 및 J 등급들이다. 상기한바와 같이, 히드로겔은 정제를 팽창시켜, 정제으로부터의 확산 및 정제 표면의 침식에 의한 조정된 방식으로 약물을 방출시킨다. 다양한 고유 점도의 셀룰로오스 고분자가 용해 속도를 조정하는 데 사용되는 것이 바람직하다.
정제화의 목적을 위해서는, 미결정 셀룰로오스, 좀더 바람직하게는 아비셀®(avicel)이라는 상표명으로 시판되는 미결정 셀룰로오스, 예컨대 아비셀 PH101과 같은 압축제 또는 희석제를 사용하는 것도 또한 통상적이다.
또한 정제의 일정 경도 유지를 위해 소량의 스테아레이트 마그네슘염 (Magenesium stearate)을 사용하였다.
본 발명은 상기한 바와 같은 종래기술이 가지는 문제를 해결하기 위해 안출된 것으로, 그 목적은 체내에 투여 시에 속방형 면역 억제제와 비교하여 위장관계 부작용 감소 특성과 효과 및 작용 지속 기간이 현저하고, 보다 추가적으로 증진되어져 활성성분의 일일 투여횟수를 감소시킨다.
상기한 바와 같은 기술적 과제는 본 발명에 따른 다음과 같은 구성에 의해 달성된다.
(1) 미코페놀레이트 모페틸을 포함하는 면역 억제제.
(2) 상기 (1)에서 선택되는 어느 하나에 있어서, 미코페놀레이트 모페틸이 50 내지 80 중량비, 히드록시프로필메틸셀룰로오스(100M, 4,000M, 15,000M)가 0 내지 30 중량비, 아비셀® PH-101이 3 내지 30 중량비, 포비돈이 0 내지 10 중량비, 스테아레이트 마그네슘염이 1 중량비로 함유된 면역 억제제.
(3) 상기 (1) 내지 (2)에서 선택되는 어느 하나에 있어서, 미코페놀레이트 모페틸이 62.5 중량비, 히드록시프로필메틸셀룰로오스(15,000M)가 10.0 중량비, 아비셀® PH-101이 21.5 중량비, 포비돈이 5.0 중량비, 스테아레이트 마그네슘염이 1.0 중량비로 함유된 면역 억제제.
본 발명의 상기 구성에 의하면, 체내에 투여 시에 속방형 면역 억제제와 비교하여 위장관계 부작용 감소 특성과 효과 및 작용 지속 기간이 현저하고, 보다 추가적으로 증진되어져 활성성분의 일일 투여횟수를 감소시킬 수 있다.
도 1은 인공위액 pH 1.2 900 mL에서 시험시작 후 2 시간, 이 후 인산염완충액 pH 6.8 900 mL에서 24시간까지의 실시예 1의 정제의 용출속도를 나타낸 그래프이다.
도 2는 인공위액 pH 1.2 900 mL에서 시험시작 후 2 시간, 이 후 인산염완충액 pH 6.8 900 mL에서 24시간까지의 선행기술에 따라 제조, 시판되는 조성물(대조제제, CELLCEPT®)과 실시예 2의 정제의 용출속도를 나타낸 그래프이다.
도 3은 선행기술에 따라 제조, 시판되는 조성물(대조제제, CELLCEPT®)과 실시예 2-3의 정제의 제제 투여 실험의 결과를 나타낸 그래프이다.
도 2는 인공위액 pH 1.2 900 mL에서 시험시작 후 2 시간, 이 후 인산염완충액 pH 6.8 900 mL에서 24시간까지의 선행기술에 따라 제조, 시판되는 조성물(대조제제, CELLCEPT®)과 실시예 2의 정제의 용출속도를 나타낸 그래프이다.
도 3은 선행기술에 따라 제조, 시판되는 조성물(대조제제, CELLCEPT®)과 실시예 2-3의 정제의 제제 투여 실험의 결과를 나타낸 그래프이다.
이하, 본 발명의 내용을 보다 상세하게 설명하기로 한다.
본 발명은 유효성분으로 미코페놀레이트 모페틸이 포함된 서방성 면역 억제제를 포함한다.
미코페놀레이트 모페틸은 결정성의 백색 가루형이다. 중성 pH의 물에서는 용해도가 낮은 반면(43 ug/mL, pH 7.4), 산성 pH의 물에서는 용해도가 증가한다(4.27 mg/mL, pH 3.6). 그러므로 미코페놀레이트 모페틸을 함유한 제형이 경구로 투약되었을 경우 통과하는 위장관계의 환경에 따라 약물의 용출속도가 영향을 받을 것으로 예상된다.
정제는 히드로겔에 분산된 고체 분산물로 정의된 정제 코어로 이루어질 수도 있다. 이와 같은 유형의 정제에서는, 물을 흡수하면 팽창되어 히드로겔을 형성할 수 있는 고분자나 고분자의 혼합물을 함유하는 투여형으로 압축된다. 이와 같은 투여형으로부터의 활성 성분 방출 속도는 시간이 경과함에 따라 정제 표면의 침식에 의해서, 또는 팽창된 정제로부터 분산에 의해 조정된다. 활성 성분의 방출 속도는 사용되는 고분자의 고유 점도에 의해서, 또는 정제당 고분자의 양에 의해서 조정될 수도 있다. 본 발명에 의해 사용되는 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC)의 특히 바람직한 유형은 Methocel이라는 상표명으로 시판되는 HPMC이다. HPMC 또는 그 외의 수팽윤성 고분자의 사용량은 그의 점도에 따라 달라질 것이다. 일반적으로, 점도가 큰 고분자일수록 바람직한 방출 특성을 제공하는 데 필요한 고분자 양이 좀더 적다. 바람직한 Methocel은 Methocel 100M, 4,000M, 15,000M 센티푸아즈의 점도를 갖는 등급이다. 그 외의 적절한 Methocel은 바람직한 방출 특성에 따라, Methocel K4M, K100LV 또는 E, F 및 J 등급들이다. 상기한바와 같이, 히드로겔은 정제를 팽창시켜, 정제으로부터의 확산 및 정제 표면의 침식에 의한 조정된 방식으로 약물을 방출시킨다. 다양한 고유 점도의 셀룰로오스 고분자가 용해 속도를 조정하는 데 사용되는 것이 바람직하다.
이와 같은 서방성 제제는 체내에 투여 시에 속방형 면역 억제제와 비교하여 위장관계 부작용 감소 특성과 효과 및 작용 지속 기간이 현저하고, 보다 추가적으로 증진되어져 활성성분의 일일 투여횟수를 감소시킬 수 있음을 의미한다.
본 발명에 따른 제형은 필요에 따라 방부제, 용해제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 향미제, 삼투압 조절제, 완충제, 코팅제 및/또는 산화방지제를 추가로 함유할 수 있다.
상기 본 발명에 따라 처방될 수 있는 제형의 구체적인 바람직한 제형의 예를 들면, 미코페놀레이트 모페틸이 50 내지 80 중량비, 히드록시프로필메틸셀룰로오스(100M, 4,000M, 15,000M)가 0 내지 30 중량비, 아비셀® PH-101이 3 내지 30 중량비, 포비돈이 0 내지 10 중량비, 스테아레이트 마그네슘염이 1 중량비로 함유된 면역 억제제이다.
이하 본 발명의 내용을 실시예에 의해 보다 상세하게 설명하고자 한다. 다만 이들 실시예는 본 발명의 이해를 돕기 위한 것일 뿐 본 발명의 권리범위가 이에 한정되는 것은 아니다.
하기 표 1에 기재된 성분 및 조성비에 따라 정제를 제조하였다.
미코페놀레이트 모페틸, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 아비셀® PH-101 및 포비돈을 유동층 과립-건조기를 이용하여 과립화시키고, 건조하였다. 체로 쳐서 직경이 200 ~ 500 um인 과립을 얻어 스테아르산 마그네슘염(magnesium stearate)과 혼합한 후, 이 혼합물을 타정기를 이용하여 각각 400 ㎎의 정제로 타정하였다.
| 원료 | 1정제당 함량(mg) | ||
| 실시예 1-1 | 실시예 1-2 | 실시예 1-3 | |
| 미코페놀레이트 모페틸 | 250.0 | 250.0 | 250.0 |
| 히드록시프로필메틸셀룰로오스 | 60.0 (HPMC 100M) |
60.0 (HPMC 4,000M) |
60.0 (HPMC 15,000M) |
| 아비셀® PH-101 | 66.0 | 66.0 | 66.0 |
| 포비돈 | 20.0 | 20.0 | 20.0 |
| 스테아르산 마그네슘염 | 4.0 | 4.0 | 4.0 |
| 합계 | 400.0 | 400.0 | 400.0 |
하기 표2에 기재된 성분 및 조성비에 따라 정제를 제조하였다.
미코페놀레이트 모페틸, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 아비셀® PH-101 및 포비돈을 유동층 과립-건조기를 이용하여 과립화시키고, 건조하였다. 체로 쳐서 직경이 200 ~ 500 um인 과립을 얻어 스테아르산 마그네슘염(magnesium stearate)과 혼합한 후, 이 혼합물을 타정기를 이용하여 각각 400 ㎎의 정제로 타정하였다.
| 원료 | 1정제당 함량(mg) | ||||
| 실시예 2-1 | 실시예 2-2 | 실시예 2-3 | 실시예 2-4 | 실시예 2-5 | |
| 미코페놀레이트 모페틸 | 250.0 | 250.0 | 250.0 | 250.0 | 250.0 |
| 히드록시프로필메틸셀룰로오스 (HPMC 15,000M) |
0.0 | 20.0 | 40.0 | 60.0 | 80.0 |
| 아비셀® PH-101 | 126.0 | 106.0 | 86.0 | 66.0 | 46.0 |
| 포비돈 | 20.0 | 20.0 | 20.0 | 20.0 | 20.0 |
| 스테아르산 마그네슘염 | 4.0 | 4.0 | 4.0 | 4.0 | 4.0 |
| 합계 | 400.0 | 400.0 | 400.0 | 400.0 | 400.0 |
상기 본 발명에 따라 제조된 정제는 별도의 코팅 공정을 수행하지 않아도 외부 습기에 의해 조합 제제내의 약물이 변성되지 않은 것을 확인하였다.
< 용출시험 >
하기의 시험은 본 발명 실시예에 따른 제제의 현저한 특성을 입증하기 위해 시행되었다.
본 발명에 따라 제조한 정제를 각각 대한약전 8개정의 용출시험 패들법에 준하여 50 rpm으로 회전시키면서 인공위액 pH 1.2 900 mL에서 시험시작 후 2 시간, 이 후 인산염완충액 pH 6.8 900 mL에서 24 시간까지 용출시험을 진행하며 시료를 분취하여 자외-가시선 분광광도계(UV-Vis Spectrophotometer)에 의해 각 약물의 용출률을 측정하였다.
도 1은 실시예 1의 정제를 인공위액 pH 1.2 900 mL에서 시험시작 후 2 시간동안 용출시험한 후 인산염완충액 pH 6.8 900 mL에서 24 시간까지 용출시험한 결과를 나타낸 그래프이다. 도 1의 결과에서 히드록시프로필메틸셀룰로오스의 점도가 높을수록 미코페놀레이트 모페틸의 용출속도가 낮아짐을 알 수 있다.
도 2는 선행기술에 따라 제조, 시판되는 조성물(대조제제, CELLCEPT® 250 mg 1정)과 실시예 2의 정제를 인공위액 pH 1.2 900 mL에서 시험시작 후 2 시간동안 용출시험한 후 인산염완충액 pH 6.8 900 mL에서 24 시간까지 용출시험한 결과를 나타낸 그래프이다. 도 2의 결과에서 히드록시프로필메틸셀룰로오스의 중량비가 높을수록 미코페놀레이트 모페틸의 용출속도가 낮아짐을 알 수 있다.
도 1 내지 도 2의 결과에 따르면, 미코페놀레이트 모페틸는 정제의 히드록시프로필메틸셀룰로오스의 점도와 중량비에 따라 용출속도를 조절하기가 용이하고 이를 이용하여 목표한 약효능을 달성할 수 있음을 기대하게 한다. 또한, 실시예 2-1의 경우 대조제제와 용출패턴이 유사함을 확인하였다.
< 제제 투여 실험 >
선행기술에 따라 제조, 시판되는 조성물(대조제제, CELLCEPT®)과 본 발명에 따른 조성물(시험제제, 실시예 2-3)의 개에서의 생체내이용율 비교시험을 실시하였다. 시험동물로는 10 마리의 개(수컷, 체중 11.0 내지 15.0 ㎏)를 사용하며, 5 마리를 한그룹으로 하여 2 주간의 휴약기간을 두고 교차시험법을 수행하였다. 시험조성물의 투약 18 시간 전부터는 물 이외에는 어떤 음식물도 섭취하지 않도록 하였으며 개 1 마리의 체중당 미코페놀레이트 모페틸로서 20 ㎎/㎏ 에 해당하는 제제로 투여한 후 물 50 mL 씩을 공급하였다. 약제투여 4 시간 후부터 음식물을 공급하였다. 약제의 투여 전에 공시험용 혈액을 취하였고, 약제를 투여한 후 정해진 시간마다 복대정맥에서 혈액 2 mL 씩 채혈하였다. 채혈한 혈액은 -18 ℃ 에서 냉동보관하였으며 분석은 RIA 분석하였다.
| 대조제제 | 시험제제 | |||
| 평균 | 표준편차 | 평균 | 표준편차 | |
| AUC(0-24 hr )(nghr/mL) | 18226 | 2687 | 26155 | 4913 |
| Cmax(ng/mL) | 7134 | 932 | 4539 | 843 |
| Tmax(hr) | 1.5 | 4 | ||
표 3과 도 3은 10 마리의 개에 대하여 상기의 방법으로 두가지 조성물을 투여한 결과를 나타낸 표와 그래프이다. 표 3과 도 3의 결과에 따르면, 본 발명에 따른 서방성 면역 억제제가 선행기술에 따르는 시판제제와 비교할 때 실질적으로 1.4 배 이상에 달하는 약물의 흡수패턴를 보이고 있다. 또한 대조제제에 비해 시험 약물의 혈중농도가 서서히 증가하고 치료범위(therapeutic window) 내에서 장시간 유지하는 것으로 보아 시험제제의 서방형의 약물용출로 인한 위장관계 부작용의 감소를 기대할 수 있는 결과를 나타냈음을 시사한다.
상기한 바와 같은 결과로부터, 본 발명에 따르는 미코페놀레이트 모페틸 함유 서방성 면역 억제제는 선행기술의 제제와 1.4 배 이상 수준의 신뢰성 있는 약물학적 효과를 나타냄과 동시에 선행기술의 제제들이 가지고 있는 전술한 바와 같은 여러가지 단점을 해결할 수 있는 우수한 제제임이 명백하다.
상기와 같이, 본 발명의 바람직한 실시예를 참조하여 설명하였지만 해당 기술 분야의 숙련된 당업자라면 하기의 특허청구범위에 기재된 본 발명의 사상 및 영역으로부터 벗어나지 않는 범위 내에서 본 발명을 다양하게 수정 및 변경시킬 수 있음을 이해할 수 있을 것이다.
Claims (3)
- 미코페놀레이트 모페틸을 포함하는 면역 억제제.
- 제 1항에서 선택되는 어느 한 항에 있어서, 미코페놀레이트 모페틸이 50 내지 80 중량비, 히드록시프로필메틸셀룰로오스가 0 내지 30 중량비, 아비셀® PH-101이 3 내지 30 중량비, 포비돈이 0 내지 10 중량비, 스테아레이트 마그네슘염이 1 중량비로 함유된 면역 억제제.
- 제 1항 내지 제 2항에서 선택되는 어느 한 항에 있어서, 미코페놀레이트 모페틸이 62.5 중량비, 히드록시프로필메틸셀룰로오스(15,000M)가 10.0 중량비, 아비셀® PH-101이 21.5 중량비, 포비돈이 5.0 중량비, 스테아레이트 마그네슘염이 1.0 중량비로 함유된 면역 억제제.
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| WO2018170022A3 (en) * | 2017-03-13 | 2018-11-08 | Okava Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for delivering mycophenolic acid active agents to non-human mammals |
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| JP2022506007A (ja) * | 2018-09-07 | 2022-01-17 | オカヴァ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド | ミコフェノール酸活性剤を非ヒト哺乳動物に送達するための方法および組成物 |
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2010
- 2010-02-05 KR KR1020100010994A patent/KR20110091252A/ko not_active Ceased
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