KR20180114515A

KR20180114515A - 다공성 위체류층을 포함하는 서방성 제제 및 이의 제조방법

Info

Publication number: KR20180114515A
Application number: KR1020180040904A
Authority: KR
Inventors: 박은석; 김주영; 김수현; 황규목; 조철희; 티 트람 응왼
Original assignee: 성균관대학교산학협력단
Priority date: 2017-04-10
Filing date: 2018-04-09
Publication date: 2018-10-18
Also published as: KR102046248B1

Abstract

본 발명은 약물방출층 및 다공성 위체류층을 포함하는 서방성 제제 및 상기 서방성 제제의 제조방법에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 상기 약물방출층은 약물 및 서방화제를 포함하고, 상기 위체류층은 다공성 구조이고 팽윤성 고분자 또는 비팽윤성 고분자를 포함하는 것으로, 상기 서방성 제제는 위체류층에 기공이 형성되어 가지는 부유력에 의해 섭취 시 즉시 부유하여 위체류층이 위 내에서 항상 상부에 위치할 수 있고, 이로 인해 약물방출층은 체액 상부로 노출되지 않아 약물 방출을 장시간 유지할 수 있는 장점을 가진다. 또한 본 발명은 위체류층에 팽윤성 고분자 또는 비팽윤성 고분자를 포함하여 제제의 강도가 우수한 장점이 있다.

Description

다공성 위체류층을 포함하는 서방성 제제 및 이의 제조방법 {Sustained ralease preparation comprising porous gastric retentive layer and method for producing thereof}

본 발명은 위체류층을 포함하는 서방성 제제 및 이의 제조방법에 관한 것이다.

위체류형 약물전달 시스템은 제제가 위장 내 체류하면서 약물을 지속적으로 방출하는 형태의 약물 전달 시스템으로서, 주로 흡수부위가 제한된 약물의 생체이용률을 높이는데 사용되는 것으로, 상기 위체류형 약물 전달시스템의 종류로는 크게 세 가지로 나뉠 수 있으며 팽윤형 시스템 (expandable systems), 점막 부착형 시스템 (mucoadhesive systems), 및 부유형 시스템 (floating systems)이 있다.

상기 위체류 약물전달 시스템을 적용한 약제학적 제제들은 현재 활발하게 개발 중에 있으며, 팽윤형 시스템의 경우 미국특허 제6488962호에서 붕해제 없이 팽윤성 고분자를 사용하여 제제 크기를 팽윤 시킴으로써 유문을 통과하지 못하게 하여 위체류를 증가시키는 약학 조성물을 제시한 바 있고, 미국공개특허 제2007-0269511호에서는 빠른 팽윤을 위하여 붕해제인 크로스포비돈을 다량 사용하여 9 mm 이상으로 빠르게 팽윤하는 제형을 제시하였다.

그러나 상기 팽윤형 시스템은 약물 방출율의 조절이 용이하지 않고, 제제가 팽윤하면서 제제 자체의 강도가 약해져 체내 위장관 운동을 버티지 못하고 시스템이 이른 시간에 붕괴되어 유문을 통과하는 한계점을 보이기도 하였다.

또한 부유형 시스템의 경우 대한민국등록특허 제1268215호, 제1269829호, 제1270751호, 제1277021호 및 제1317592호에서는 팽윤성 고분자와 기포발생제를 함께 사용하여 위내 환경에서 제제의 밀도를 낮춰 부유시키는 시스템을 개시한 바 있다.

이러한 부유형 시스템은 유문과의 물리적 거리를 증가시켜 위체류 시간을 획기적으로 증가시킬 수 있다는 장점이 있지만, 기포가 발생하기까지 지연 시간이 있으며 미처 부유하기 전에 유문을 통과할 수 있고, 환자가 뒤로 눕는 자세에 따라 유문을 통과하여 위장관 내 약물방출시간이 짧아질 수 있는 한계점이 있다. 또한, 습윤 상태에서 강도를 유지할 수 있는 비팽윤성 고분자와 기포발생제를 동시에 도입할 경우 발포정과 비슷한 원리로 제형이 붕해될 가능성이 높아 팽윤성 고분자만 사용할 수 있다는 단점을 보이기도 하였다. 하지만, 강도를 강화하기 위해 팽윤성 고분자를 사용할 경우 물의 제형 내로의 확산 억제효과 때문에 부유 지연시간이 발생하는 단점이 있다.

최근 상기 부유형 시스템을 개선하기 위해 제조공정 중에서 승화성 물질을 이용하여 진공건조 혹은 열풍건조를 통해 승화성 물질을 승화하여 제거함으로써 기공을 형성하여 미리 정제에 다공성 형태를 유지함으로써 복용 전부터 밀도가 낮아 부유할 수 있는 위체류 약물전달 시스템 및 그 제조방법이 제시되기도 하였으나, 이러한 다공성 구조를 이용한 부유형 위체류 시스템에서는 체내 (in vivo) 적용시 제제의 강도를 충분히 확보하지 못하여 장관 운동에 의해 제형이 붕괴되고 위체류 결과에 큰 편차를 보였고, 이에 따라 약물방출도 큰 편차를 보이기도 하였다.

이와 같이, 일반적으로 약물과 제형에 강도를 제공하는 팽윤성 고분자, 체내에 투여된 후 일정 시간 후 부유력을 제공하는 기포형성제가 포함된 제형의 경우 팽윤성 고분자의 분자량, 제형 내 비율이 높아질수록 위체류 능력은 높아지지만 약물(약리학적 활성물질)이 고분자에 의해 방출되지 못하고 과도한 서방출 양상을 보여 생체이용률이 저하되는 문제점을 가지고 있다.

본 발명자들은 승화성 물질을 이용하여 위체류층에 다수개의 기공을 형성하되 위체류층과 약물방출층을 분리한 이층정 제제를 제조함으로써, 위장관 운동을 견딜 수 있는 높은 강도를 가지는 동시에 즉시 부유 가능한 제제를 제조할 수 있다는 것을 확인하고, 이에 기초하여 본 발명을 완성하게 되었다.

본 발명의 목적은 약물방출층 및 다공성 위체류층을 포함하는 서방성 제제를 제공하는 것이다.

본 발명의 다른 목적은 상기 서방성 제제의 제조방법을 제공하는 것이다.

그러나 본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 이상에서 언급한 과제에 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 과제들은 아래의 기재로부터 당업자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.

본 발명에 따른 이층구조의 다공성 위체류성 서방형 제제는 약물방출층과 다공성 위체류층이 분리되어 약물의 방출을 용이하게 조절하여, 생체이용율이 우수한 장점이 있고, 기존 기포발생제를 포함하는 위체류 시스템과는 다르게 미리 제조공정 중에 제형의 밀도를 낮출 수 있어, 복용 후 즉시 위장 내 음식물 및 소화액에 부유하여 유문과 물리적인 거리를 두어 초기 통과가능성을 원천적으로 차단할 수 있다.

본 위체류 약물전달 시스템의 경우 승화성 물질의 양에 따라 밀도를 자유롭게 조절할 수 있어 약물방출층의 무게에 관계없이 제형을 즉시 부유시킬 수 있고, 또한, 기존 부유 제형이 복용한 환자의 자세에 따라 영향을 받는 문제점을 최소화하고자, 제제의 부피를 11mm 이상의 원형/장방형 정제로 제조하여, 환자가 누워있는 상황에서 유문을 통과하는 현상을 최소화할 수 있다.

위 내에서 겪게 되는 강한 위장관 운동에 의한 제형의 붕해 또한 위체류 효과를 감소시키는 요인 중 하나인데, 본 발명에서는 제제에 팽윤성 및 비팽윤성 고분자를 다량 포함시켜 상기 요인을 극복하였으며 고분자를 다량 포함하는 위체류층이 구조적으로 약물방출층과 구분되어 있다. 따라서 이들을 다량 함유하면서 단층정에서 일반적으로 발생하는 과도한 용출율 저하 현상을 피할 수 있다. 해당 현상을 피할 수 있으므로 위체류층의 팽윤성 및 비팽윤성 고분자의 비율은 위체류 효과에 집중하여 설정하고 약물방출층의 고분자 비율은 제형의 용출양상에 집중하여 설정할 수 있다. 따라서 해당 제형의 경우 용출율을 2시간 내지 24시간에 방출이 완료되는 서방 제형으로 설정할 수 있는 것이다.

팽윤성 고분자를 포함하는 정제의 경우, 용출액에서 지속적으로 얽혀있던 사슬이 풀리며 녹아나가서 제형의 전체적인 크기가 커짐과 동시에 습윤 강도가 지속적으로 약해지게 된다. 이와는 반대로 비팽윤성 고분자를 포함하는 정제의 경우 용출액에서 시간이 지나도 사슬이 풀리며 녹아나가지 않기 때문에 높은 습윤 강도를 유지할 수 있게 된다.

기존 기포발생제를 포함하는 제형의 경우 용출액에서 기포가 형성되면 발포정이 붕해되는 것과 동일한 원리로 제형이 초기 형태를 잃을 가능성이 높아지지만, 본 발명에 따른 이층구조의 다공성 위체류성 제제의 경우 승화과정을 통해 미리 기공이 형성되기 때문에 제형의 붕해가 일어나지 않는다. 따라서, 비팽윤성 고분자를 도입하여 위내 수축 운동을 견딜 수 있는 제형의 습윤 강도, 즉 위체류 능력을 더욱 높일 수 있게 된다. 또한, 해당 제형은 점성이 없어 위장관 폐색의 위험을 제거할 수 있는 장점을 가진다.

즉, 상기 서방성 제제는 다공성 위체류층에 기공이 형성되어 가지는 부유력에 의해 섭취 시 즉시 부유하여 다공성 위체류층이 위 내에서 항상 상부에 위치할 수 있고, 이로 인해 약물방출층은 체액 상부로 노출되지 않아 약물 방출을 장시간 유지할 수 있는 특징을 가지는 것이며, 이에 따라 흡수부위에 특이적으로 장시간 체류할 수 있게 하여 약효를 극대화시킬 수 있는 효과를 가진다.

도 1은 본 발명의 제제에 있어 팽윤성 고분자 또는 비팽윤성 고분자를 포함하는 제제를 모식화하여 나타낸 도면이다.
도 2는 본 발명의 제제의 제조방법을 모식화하여 나타낸 도면이다.
도 3은 본 발명의 실시예에서 제조한 위체류층의 승화성 물질의 종류 및 중량비에 따른 승화 전후의 밀도변화를 나타낸 그래프이다.
도 4는 승화성 물질의 함량 및 팽윤성 고분자의 종류를 달리하여 시간대 별로 승화성 물질의 승화율을 확인한 결과이다.
도 5는 본 발명의 실시예에서 제조한 제제의 다공성 위체류층을 주사전자현미경을 통해 확인한 결과를 나타낸 도면이다.
도 6는 본 발명의 실시예에서 제조된 제제의 정제 습윤 강도를 확인한 결과를 나타낸 도면이다.
도 7은 본 발명의 실시예에서 제조된 제제를 팽윤성 고분자와 비팽윤성 고분자의 사용 및 시간 경과에 따른 정제의 높이 및 습윤 강도를 확인한 결과이다.
도 8은 팽윤성 고분자의 종류 및 승화성 물질 포함여부를 달리하여 제조한 위체류층의 승화 전 후 압축력에 저항하는 강도를 Texture analyzer로 측정한 결과이다.
도 9은 본 발명의 실시예에서 제조된 제제의 승화성 물질의 종류 및 함량에 따른 경도를 확인한 결과이다.
도 10는 본 발명의 실시예에서 제조된 제제의 승화 전후의 밀도를 확인한 결과이다.
도 11은 본 발명의 실시예에서 제조된 제제의 약물방출층의 HPMC 함량에 따른 용출 시험 결과이다.
도 12은 승화성 물질의 비율에 따른 정제의 내부 구조를 컴퓨터 단층 촬영을 통해 확인한 결과이다.
도 13는 실험동물에서 본 발명의 실시예에서 제조된 다공성 이중층 제제(A)와 단일층 대조군 제제(B)의 위체류 시간을 확인한 결과이다.

본 발명은 생체이용률 및 강도가 동시에 우수한 위체류 시스템을 개발하고자 노력한 결과, 약리 활성성분을 포함한 약물 방출층, 및 활성성분이 제외된 다공성 위체류층의 이중층으로 구성된 정제 형태의 서방성 경구용 제제에 우수한 생체이용률과 우수한 정제 강도가 있다는 것을 확인하여, 본 발명을 완성하였다.

즉, 본 발명은 약물방출층 및 다공성 위체류층을 포함하는 서방성 제제로서, 상기 약물방출층은 약물 및 서방화제를 포함하고, 상기 다공성 위체류층은 팽윤성 고분자 또는 비팽윤성 고분자를 포함하고 승화성 물질 통해 기공이 형성된 서방형 제제를 제공한다.

또한, 본 발명은 하기 단계를 포함하는 서방성 제제의 제조방법을 제공한다:

약물 및 서방화제를 혼합하는 단계(S1);

상기 혼합된 약물 및 서방화제에 결합제, 부형제 또는 활택제를 혼합하여 약물방출층 혼합물을 제조하는 단계(S2);

팽윤성 고분자 또는 비팽윤성 고분자와 승화성 물질을 혼합하여 위체류층 혼합물을 제조하는 단계(S3);

상기 S2 단계의 혼합물 및 상기 S3 단계의 혼합물의 다층 타정을 통해 약물방출층 및 위체류층을 포함하는 이층정을 제조하는 단계(S4); 및

상기 이층정에서 승화성 물질을 승화시켜 위체류층에 기공을 형성하는 단계(S5)

상기와 같은 본 발명의 제조방법의 특징을 도 1에 나타내었으며, 제조단계를 도 2에 도식화하여 나타내었다.

본 발명의 서방형 제제는 승화과정을 통해 미리 기공을 형성함으로써 탄산나트륨 등과 같은 기포발생제를 제제 내에 포함하지 않고도 부유효과를 확보할 수 있는 것을 특징으로 한다.

본 발명에 의한 제제는, 그 밀도가 1g/mL 이하인 것으로, 0.5g/mL 내지 1g/mL인 것을 특징으로 하는 것이다. 이와 같이, 낮은 밀도를 가짐으로써 낮은 밀도에 의한 부유효과를 유지하면서도, 위장관의 연동·분절운동을 견딜 수 있도록 제형에 강도를 제공하는 팽윤성/비팽윤성 고분자가 다공성 위체류층에 속하고, 약물방출층에만 약리활성 성분이 포함되어 있어, 상기 다공성 위체류층 및 약물방출층이 서로 분리되어 있는 것이고, 혼합되어 있는 상태가 아니기 때문에, 위체류층이 약물방출층의 약리활성 성분의 방출에 영향을 주지 않으며, 약물방출층이 위체류층의 부유 효과에 영향을 주지 않는 효과를 가진다. 즉 위체류 능력과 약물방출 양상 둘 중 어느 하나의 손실을 감수하지 않아도 되는 장점이 있다.

또한 본 발명의 제제는 원형 또는 장방형인 것으로, 긴 쪽의 길이가 11mm 내지 22mm인 것을 특징으로 하는 것으로, 상기 범위의 길이에 따라 충분한 부피를 확보함으로써, 복용한 환자의 유문을 통과하는 현상을 방지할 수 있다.

상기 방법에 의해 제조된 서방성 제제는 위체류층에 기공이 형성되어 부유력이 생성됨으로써, 제제를 섭취할 경우 위 내에서 즉시 부유하여 위체류층이 위 내에서 항상 체액의 수면 위(체액의 상부)에 위치할 수 있고, 이로 인해 약물방출층은 수면 아래에 위치하는 것으로 수면 위(체액의 상부)로 노출되지 않아 약물 방출이 일정하게 장시간 유지될 수 있다.

본 발명에서 도 1에서 나타낸 것과 같이, 위체류층에 팽윤성 고분자 또는 비팽윤성 고분자를 포함할 수 있다. 위체류층에 팽윤성 고분자를 포함할 경우, 빠른 팽윤 및 점착성을 통한 유문 통과 방지 기능을 가질 수 있으며, 비팽윤성 고분자를 포함할 경우 연동·분절운동에 의한 제제의 손상을 감소시킬 수 있고, 반복투여에 의한 장폐색과 같은 부작용을 방지할 수 있는 것으로, 제조되는 제제의 치료 방법, 기간, 또는 목적 등에 따라 선택하여 제조할 수 있다.

본 발명에서, 상기 약물방출층은 서방형 제제의 총 중량에 대하여 10 ~90 중량%로 포함될 수 있다. 약물방출층의 비율이 10 중량% 미만으로 매우 낮을 경우 실제 생산시 이층정 타정기를 이용하여 함량의 균일성을 확보하기 어렵고, 약물방출층의 비율이 90 중량%를 초과하여 매우 높을 경우에는 제형 전반적으로 저밀도를 얻기 위해 위체류층의 공극률을 높이게 되어 마손도가 높아질 수 있으며 경도가 낮아져 코팅공정 등의 후속공정을 견딜 수 없게 될 수 있다.

본 발명에 있어 상기 약물(약리 활성성분)은 서방성 시스템에 의한 약물 전달이 필요한 약물이라면 제한되지 않고 포함될 수 있으며, 소장 상부에 흡수부위가 제한된 약물, 위궤양 등 국소 치료를 위해 제형이 직접적으로 위체류가 되어야 하는 약물일 수 있다. 본 발명의 상기 약물은 레바미피드, 애엽 추출물, 라니티딘, 프레가발린, 가바펜틴, 메트포르민, 리마프로스트, 시프로플록사신, 레보도파, 트라조돈, 레바미피드, 페노피브릭산, 이토프라이드, 모사프리드, 테르페논, 심바스타틴, 아토바스타틴, 프라바스타틴, 피타바스타틴, 발사탄, 로자탄, 칸데사탄, 올메사탄, 아질사탄, 아목시실린, 아지트로마이신, 카르바마제핀, 파라세타몰, 디클로페낙, 메토클로프라마이드, 피오글리타존, 알로피리놀, 발사르탄, 칸데사르탄, 에프로사르탄, 이베사르탄, 텔미사르탄, 푸로세마이드, 니페디핀, 베라파밀, 파모티딘, 이트라코나졸, 사이클로스포린, 오플록사신, 레보플록사신, 발라사이클로비르, 리바스티그민, 벤세라자이드, 로시글리타존, 알렌드론산, 이반드론산, 아테놀올, 프로프라놀올, 메토프롤올, 캅토프릴, 암로디핀, 딜티아젬, 플루코나질, 클로로페니라민, 리보플라빈, 이들의 활성 대사체 및 이의 혼합물 등일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

본 발명에 있어 약물방출층은 결합제, 부형제 또는 활택제를 더 포함할 수 있다.

상기 결합제는 포비돈, 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스, 젤라틴, 구아검, 잔탄 검 등일 수 있으며 이들은 건조 분말상태로 약리 활성성분과 혼합되거나 결합액에 녹인 상태로 과립화를 진행할 수 있다.

본 발명에 있어 상기 약물과 결합제 또는 부형제는 과립화되어 혼합될 수 있다. 상기 과립화 공정은 약물 및 결합제 또는 부형제의 혼합물의 유동성, 타정성을 증진시키는 공정이라면, 그 공정의 종류는 특별히 제한되지 않으며, 예를 들면, 건식법, 습식법 또는 유동층 조립법 등에 의해 과립화가 수행될 수 있다. 이중 결합액을 사용하는 제조공정은 습식법, 유동층 조립법이 있으며 결합액 없이 결합제만 사용하는 제조공정은 건식법이 있다.

상기 부형제는 타정성을 좋게 하며, 약물의 종류나 과립의 상태 등에 따라 제한없이 선택하여 사용할 수 있는 것으로, 바람직하게는 유당, 미결정셀룰로오스, 또는 제2인산칼슘 등이 이용될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

상기 활택제는 과립의 흐름성을 위해 조절하여 사용이 가능한 것으로, 바람직하게는 콜로이달 실리콘 디옥사이드, 스테아린산 마그네슘, 또는 탈크 등이 이용될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

본 발명에 있어 상기 서방화제는 약물의 과립화 이전 또는 이후에 혼합될 수 있으며, 상기 서방화제는 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 카복시메틸셀룰로오스나트륨, 알긴산 나트륨, 폴리에틸렌옥사이드, 전호화전분, 카라기난, 잔탄 검, 로커스트 빈 검,구아 검, 아크릴산 공중합체, 카보머, 에틸셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐아세테이트/폴리비닐피롤리돈, 제인, 쉘락, 메타아크릴산공중합체, 비즈왁스, 카르나우바 왁스, 파라핀 왁스, 세틸 알코올, 세토스테아릴 알코올, 스테아릴 알코올, 글리세릴 베헤네이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 식물경화유, 면실경화유, 피마자 경화유, 콩 경화유 또는 이들의 혼합물일 수 있다.

본 발명에 있어 다공성을 형성하기 위한 승화성 물질은, 캠퍼, 멘솔, 또는 요소 등을 포함할 수 있다. 상기 승화성 물질의 입도 조절은 분쇄공정을 통해 확보하는데, 승화성 물질의 적절한 입도를 획득할 수 있는 공정이라면 그 종류는 특별히 제한되지 않는다. 상기 승화성 물질은 해머 밀, 코니컬 밀 등을 사용하여 입도를 조절할 수 있는 것으로, screen size, screen shape, impeller type등을 조절할 수 있다. 예를 들면, 상기 승화성 물질을 일정한 속도로 해머 밀에 투여시키면 후속공정에 적절한 입도를 가지는 승화성 물질을 얻을 수 있고, screen size는 분쇄공정 중 screen blinding (분쇄물에 의해 screen aperture이 막히는 현상) 효과가 발생하지 않는 선에서 100~1500 ㎛로 선정될 수 있으며, screen shape는 round 또는 grater를 사용하여 제조될 수 있다.

본 발명의 승화성 물질은 체분석을 통해 얻은 분체의 50% 이상이 600 내지 1000㎛ 이하의 지름의 입도를 가지는 것일 수 있고, 필요 시 2차 분쇄공정 또는 사과 공정을 추가로 진행하여 더욱 적절한 분포를 가지게 할 수 있다.

본 발명의 승화성 물질은 서방형 제제의 총 중량에 대하여 5 내지 25 중량% 혼합하는 것이 바람직하다. 승화성 물질을 5 중량% 미만으로 처리할 경우 위체류층에 기공이 충분히 형성되지 않아 부유하기에 충분한 밀도를 확보하기 어려울 수 있고, 승화성 물질을 25중량% 초과하여 처리할 경우 승화 공정 이후 정제가 갈라지거나 경도가 낮아질 수 있다.

본 발명의 위체류층 제조에 있어서, 승화성 물질과 팽윤성 또는 비팽윤성 고분자의 혼합과정에서 승화성 물질의 적절한 유동성 확보 및 응집현상을 방지하기 위해 활택제를 고분자와 혼합 이전 또는 이후에 첨가할 수 있다.

상기 공정에서 사용되는 팽윤성 및 비팽윤성 고분자의 경우 최종 정제의 위장관 운동에 대한 저항을 높일 수 있는 성분이면 그 종류는 특별히 제한되지 않으며 팽윤성 고분자의 경우 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 카복시메틸셀룰로오스나트륨, 알긴산 나트륨, 폴리에틸렌옥사이드, 전호화전분, 카라기난, 잔탄 검, 로커스트 빈 검, 구아 검, 아크릴산 공중합체, 카보머 또는 이들의 혼합물 등을 포함할 수 있다.

비팽윤성 고분자의 경우 에틸셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐아세테이트/폴리비닐피롤리돈, 제인, 쉘락, 메타아크릴산공중합체, 비즈왁스, 카르나우바 왁스, 파라핀 왁스, 세틸 알코올, 세토스테아릴 알코올, 스테아릴 알코올, 글리세릴 베헤네이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 식물경화유, 면실경화유, 피마자 경화유, 콩 경화유, 또는 이들의 혼합물 등을 포함할 수 있다.

본 발명의 S4 단계에 있어, 이층정의 제조는 이층정 타정기를 이용하여 타정 할 수 있으며 타정압, 위체류층/약물방출층의 타정 우선 순서는 활성성분의 종류 및 약물방출층의 조성에 따라 변경될 수 있다.

본 발명의 S5 단계에 있어, 상기 승화성 물질의 승화 단계에서는 가온 건조를 통해 기화/승화시켜 승화성 물질을 제형에서 제거하여 기공을 형성할 수 있는 것으로, 승화성 물질을 완전히 승화시킴으로써 제제 내에 어떠한 기공형성 물질도 포함하지 않을 수 있다.

상기 승화성 물질의 제거과정에 필요한 가온 건조는 열풍건조 및 진공건조가 있을 수 있으나 이에 제한되지는 않는다.

상기 건조 온도는 약물의 안정성에 따라 20℃ 내지 80℃의 온도로 유지될 수 있으며, 건조시간의 경우 승화성 물질이 제제 내에서 완전히 제거될 수 있는 시간을 확인하여 진행한다.

본 발명의 제조방법에 따라 제조된 정제는 타정 후 기공이 형성되는 특성에 따라 저밀도를 확보하기 위해 낮은 타정압을 가하지 않아도 되어 기존 즉시 부유하는 능력을 가지면서도 운송 및 코팅공정에 필요한 경도 마손도를 가질 수 있다는 장점이 있다.

본 발명의 일 실시예에서는 상기 방법으로 제조된 제제에 대하여, 위체류층에 기공이 형성되었음을 확인하였고(실험예 1 및 2 참조), 일정시간 경과 후 승화성 물질이 모두 제거됨을 확인하였으며(실험예 3 참조), pH 1.2 용액에서 용출 시험 제2법(패들법; paddle; USP Apparatus 2)에 의해 부유도를 평가한 결과, 종래 서방성 제제와 비교하여 우수한 부유능을 가진다는 것을 확인하였으며(실험예 4 참조), 제제의 경도 및 마손도가 우수하고, 위 내 환경에서도 강도가 유지된다는 것을 확인하였다(실험예 5-1 참조).

본 발명의 다른 실시예에서는 격렬한 위장관 연동운동을 견뎌야 하는 측면에서는 비팽윤성 고분자가 강점을 가지고, 유문을 통과하지 않아야 하는 측면에서는 팽윤성 고분자가 강점을 가짐을 확인하고(실험예 5-2 참조), 팽윤성 고분자 사용에 있어서는 압축에 저항하는 강도 및 정제 자체의 경도 측면에서 기공과 고분자의 적절한 배합이 필요함을 확인하였으며(실험예 5-3 참조), 정제의 추가 가공 및 위장관 연동운동에 저항할 수 있는 경도와 강도를 보유하기 위하여 승화성 물질의 종류 및 함량 조절이 필요함을 확인하였다(실험예 5-4 참조).

본 발명의 또 다른 실시예에서는 약물의 종류를 달리하면서 다공성 이중층 정제를 제조하였을 때에도 동등한 효과가 나타나는지 확인하였으며, 약물방출층의 HPMC 함량이 달라지더라도 전체 제형의 밀도가 1.0 g/mL 보다 낮아 우수한 부유능을 가짐을 확인하고(실험예 6 및 7 참조), 컴퓨터 단층 촬영을 통해 기공이 제형 전반적으로 균질하게 분포됨을 확인하였으며(실험예 8 참조), 실험동물에서 위체류 시간을 측정한 결과, 종래 서방성 제제와 비교하여 우수한 위체류 효과를 가진다는 것을 확인하였다(실험예 9 참조).

이와 같이 본 발명의 방법에 따른 제제는, 제조 공정 중 승화 공정을 통해 미리 다수의 기공을 형성하여 저밀도를 유지함으로써 즉시 부유할 수 있고, 다공성 위체류층의 강도가 기존 위체류 시스템과는 다르게 장시간 단단함을 유지하며, 위체류층과 약물방출층이 분리되어 있어 약물방출이 자유롭게 이루어질 수 있는 장점이 있다.

이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 하기 실시예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.

[실시예]

실시예 1. 고분자를 포함하는 다공성 위체류층의 제조

다공성 위체류층은 캠퍼 또는 멘솔, 그리고 팽윤성 고분자인 폴리에틸렌옥사이드(7M) 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 혼합하여 완성하였다. 이후 유압식 타정기를 이용하여 10 mm 원형 정제로 타정하였다.

구체적으로 실험예 1의 밀도 평가를 위하여는 위체류층의 총 질량 500 mg에 대하여 캠퍼 또는 멘솔을 5, 10, 15, 20, 25 % w/w로 혼합하고, 실험예 5-4의 경도를 비교하기 위하여는 위체류층의 총 질량 500 mg에 대하여 캠퍼 또는 멘솔을 10, 20, 30, 40% w/w 로 혼합하였다. 유압식 타정기를 이용하여 1 ton의 압력으로 타정 후 위체류층의 승화성 물질을 승화시키기 위하여 60℃ 조건의 진공건조로 최소 12시간 진행함으로써 다공성 위체류층을 제조하였다.

실험예 2의 승화 속도 및 승화성 물질의 제거여부를 확인하기 위해서는 위체류층의 총 질량 600 mg에 대하여 캠퍼 또는 멘솔을 30, 40% w/w로 혼합하여 16 mm 장방형 정제로 타정 하였으며 1 ton의 압력으로 타정 후 60℃ 조건의 진공건조로 정해진 시간에 무게를 확인하여 초기 승화성 물질의 함량 대비 얼마나 승화되었는지 (무게가 감소하였는지)를 확인하여 백분율로 나타내었다.

실시예 2. 팽윤성 고분자를 포함하는 다공성 다층 정제의 제조

약리 활성성분으로서 레바미피드 150 mg과 미결정셀룰로오스 (Avicel PH 101) 150 mg, 크로스카멜로오스나트륨 20 mg을 70% 에탄올 수용액 적량에 5% 폴리비닐피롤리돈(포비돈) K30을 녹인 결합액을 사용하여 과립을 제조한 후 45호체로 사과하였다. 제조된 과립을, 히드록시에틸셀룰로오스(실시예 2-1), 폴리에틸렌옥사이드(실시예 2-2), 또는 히드록시프로필메틸셀룰로오스(실시예 2-3)와, 미결정셀룰로오스 (Vivapur 12), 크로스카멜로오스나트륨, 적색 2호 알루미늄레이크, 콜로이달실리콘디옥사이드, 및 스테아린산마그네슘과 혼합하여 약물방출층 혼합물을 완성하였다.

위체류층은 캠퍼, 폴리에틸렌옥사이드 (7M), 콜로이달실리콘디옥사이드, 스테아린산마그네슘을 혼합하여 완성하였다. 이후 유압식 타정기를 이용하여 16 mm 장방형 정제로 타정하였다. 얻어진 나정 중 각 성분의 함량은 하기 표 1과 같다. 이후 위체류층의 승화성 물질을 승화시키기 위하여(캠퍼 제거) 60℃ 조건의 진공건조로 최소 12시간 진행함으로써 위체류층에 다수의 기공이 형성된 다공성 이층 정제를 제조하였다.

실시예 (mg)			1-1	1-2	1-3
약물방출층	과립	레바미피드	150	150	150
		미결정셀룰로오스	150	150	150
		폴리비닐피롤리돈(포비돈) K30	5	5	5
		크로스카르복시메틸셀룰로오스소듐염	20	20	20
	히드록시에틸셀룰로오스		60
	폴리에틸렌옥사이드 (분자량 1,000,000)			60
	히드록시프로필메틸셀룰로오스 (4000 cps)				60
	미결정셀룰로오스		20	20	20
	크로스카멜로오스나트륨		10	10	10
	적색 2호 알루미늄레이크		1	1	1
	스테아린산마그네슘		2	2	2
	콜로이달실리콘디옥사이드		2	2	2
위체류층	캠퍼		200	200	200
	폴리에틸렌옥사이드 (분자량 7,000,000)		300	300	300
	스테아린산마그네슘		2.5	2.5	2.5
	콜로이달실리콘디옥사이드		2.5	2.5	2.5

실시예 3. 비팽윤성 고분자를 포함하는 다공성 다층 정제의 제조

약리 활성성분으로서 레바미피드 150 mg과 미결정셀룰로오스 150 mg, 크로스카멜로오스나트륨 20 mg을 70% 에탄올 수용액 적량에 5% 폴리비닐피롤리돈(포비돈) K30을 녹인 결합액을 사용하여 과립을 제조한 후 45호체로 사과하였다. 제조된 과립을, 히드록시에틸셀룰로오스(실시예 3-1), 폴리에틸렌옥사이드(실시예 3-2), 또는 히드록시프로필메틸셀룰로오스(실시예 3-3)와, 미결정셀룰로오스, 크로스카멜로오스나트륨크로스카멜로오스나트륨, 적색 2호 알루미늄레이크, 콜로이달실리콘디옥사이드, 및 스테아린산마그네슘을 혼합하여 약물방출층 혼합물을 완성하였다.

위체류층은 캠퍼, 폴리비닐아세테이트와 포비돈의 혼합물, 콜로이달실리콘디옥사이드, 스테아린산 마그네슘을 혼합하여 완성하였다. 이후 유압식 타정기를 이용하여 16 mm 장방형 정제로 타정하였다. 얻어진 나정 중 각 성분의 함량은 하기 표 2와 같다. 위체류층의 승화성 물질을 승화시키기 위하여 60℃ 조건의 진공건조로 최소 12시간 진행함으로써 위체류층에 다수의 기공이 형성된 다공성 이층 정제를 제조하였다.

실시예 (mg)			3-1	3-2	3-3
약물방출층	과립	레바미피드	150	150	150
		미결정셀룰로오스	150	150	150
		폴리비닐피롤리돈(포비돈) K30	5	5	5
		크로스카르복시메틸셀룰로오스소듐염	20	20	20
	히드록시에틸셀룰로오스		60
	폴리에틸렌옥사이드 (분자량 1,000,000)			60
	히드록시프로필메틸셀룰로오스 (4000 cps)				60
	미결정셀룰로오스		20	20	20
	크로스카멜로오스나트륨		10	10	10
	적색 2호 알루미늄레이크		1	1	1
	스테아린산마그네슘		2	2	2
	콜로이달실리콘디옥사이드		2	2	2
위체류층	캠퍼		60	60	60
	폴리비닐아세테이트와 포비돈의 혼합물		390	390	390
	스테아린산마그네슘		2.5	2.5	2.5
	콜로이달실리콘디옥사이드		2.5	2.5	2.5

[비교예]

비교예 1. 위체류층을 포함하지 않는 단일층 서방형 정제

8 mm 원형정제로 타정한 것과 위체류 층을 포함하지 않는 것을 제외하고는 상기 실시예 2 및 3과 동일한 방법으로 레바미피드 서방형 제제를 제조하였다.

비교예 2. 기포발생 원리를 이용한 위체류형 서방형 정제

기포발생물질을 포함하는 위체류성 서방형 정제로 10 mm 원형정제이며 활성성분으로 천연물 추출물 애엽이소프로판올연조엑스를 포함하는 시중에 유통되는 유파시딘R정을 이용하였다.

비교예 3. 다공성 위체류 시스템을 이용한 단일층 서방형 정제

약리 활성성분으로서 레바미피드 300 mg과 미결정셀룰로오스 (Avicel PH 101) 300 mg, 70% v/v에탄올 수용액 적량에 5% w/v 폴리비닐피롤리돈(포비돈) K30을 녹인 결합액을 사용하여 과립을 제조한 후 45호 체로 사과하였다. 제조된 과립을, 폴리에틸렌옥사이드 1 M, 미결정셀룰로오스 (Vivapur 12), 캠퍼, 스테아린산마그네슘과 혼합하여 단일층을 완성하였다. 이후 Natoli 타정기를 이용하여 19 mm 장방형 정제로 타정하였다. 얻어진 나정 중 각 성분의 함량은 하기 표 3에 나타내었다. 타정 후 위체류층의 승화성 물질을 승화시키기 위하여 60℃ 조건의 진공건조로 최소 12시간 진행함으로써 다공성 단일층 정제를 제조하였다.

비교예 (mg)		3
과립	레바미피드	300
	미결정셀룰로오스	300
	폴리비닐피롤리돈(포비돈) K30	10
폴리에틸렌옥사이드 (분자량 1,000,000)		164
미결정셀룰로오스		66
캠퍼		150
스테아린산마그네슘		10

실험예 1. 승화공정을 통한 정제의 밀도감소 확인(도 3)

본 발명의 다공성 위체류 시스템에 적용 가능한 승화공정의 밀도감소 효과를 확인하기 위하여 실시예 1에서 제조한 위체류층에 대하여, 승화공정을 거친 단층정과 거치지 않은 단층정의 높이, 너비, 무게를 측정 후 밀도를 확인하였다.

도 3에서 확인할 수 있는 것과 같이 승화 전에는 밀도에 변화가 없지만 승화 후에는 승화성 물질의 비율을 높일수록 밀도가 감소하는 것을 알 수 있다. 이를 통해 승화성 물질의 단순 포함이 아니라 승화 공정 이후에 밀도가 감소하는 것을 확인할 수 있으며 제형의 밀도를 세밀하게 조절할 수 있음을 확인하였다.

실험예 2. 승화공정을 통한 정제의 승화성 물질 제거 확인 (도 4)

본 발명의 다공성 위체류 시스템에 적용 가능한 승화공정의 승화성 물질 제거 효과를 확인하기 위하여 승화성 고분자의 함량 및 팽윤성 고분자의 종류를 달리 하여 시간대 별로 승화성 물질의 승화율을 확인하였다. 정제 내 30%(w/w)의 승화성 물질을 승화시킨 도 4의 A에서 확인할 수 있듯이, 캠퍼의 함량만큼 정제의 무게가 감소한 이후로는(3시간 이후) 정제의 무게가 더 이상 감소되지 않는 것을 확인할 수 있으며 멘솔의 경우 또한 캠퍼 보다는 느리지만 24시간에 제거가 완료된 것을 확인할 수 있었다. 또한 히드록시프로필메틸셀룰로오스 (HPMC), 폴리에틸렌옥사이드 (PEO)등 고분자의 종류에 상관없이 승화공정이 균질하게 완료되는 것을 확인할 수 있었다. 정제 내 40%(w/w)의 승화성 물질을 승화시킨 도 4의 B에서도 모두 실험 시간 내에 승화공정이 완료된 것을 보았을 때 승화성 물질의 첨가 비율에 상관 없이 승화공정이 적용될 수 있음을 확인하였다. 해당 실험예뿐 아니라 다른 실험예에서도 승화공정이 적용될 때는 승화공정 전 후 무게를 확인하여 완전한 승화 및 밀도 감소를 확인한 후 실험을 진행하였다.

실험예 3. 승화공정을 통한 위체류층 기공형성 확인(도 5)

팽윤성 고분자(실시예 2) 및 비팽윤성 고분자(실시예 3)를 사용하여 제조한 본 발명의 이중층 서방형 정제의 승화공정 전후의 기공형성유무 및 내부 형태를 하기 실험방법에 따라 관찰하였다.

<주사전자현미경을 통한 위체류층 기공 관찰>

승화공정을 거친 제형과 거치지 않은 제형을 세로방향으로 절단 후 위체류층의 표면을 주사전자현미경 (JEOL, JSM-6010 LA PLUS)으로 관찰하였고 대표적인 사진을 도 5에 나타내었다.

도 5에서 확인할 수 있는 것과 같이, 승화과정을 거치지 않은 경우 캠퍼가 승화되지 않아 기공이 형성되어 있지 않지만, 승화공정을 거친 제형은 기공이 고르게 형성된 것을 확인할 수 있다. 따라서 본 발명에 따른 제제가 다공성이고, 제조 직후부터 저밀도인 특성을 이용하여 즉각적인 부유 및 향상된 위체류 효과를 기대할 수 있다는 것을 확인하였다. 또한, 기존의 기포발생시스템에서는 적용이 제한되었던 비팽윤성 고분자를 사용한 경우에도 승화공정을 통해 다수의 기공이 형성된 것을 확인할 수 있었다.

실험예 4. 부유도 측정

실시예 2, 실시예 3, 비교예 1, 비교예 2 및 비교예 3에서 제조한 정제의 부유도 측정은 하기 실험방법에 따라 평가하였다.

<부유도 평가>

본 발명의 다공성 위체류 시스템을 이용한 이중층 서방형 정제의 부유에 걸리는 시간을 확인하기 위해 부유 유도시간 평가 실험을 실시하였다.

pH 1.2 용액에서 용출 시험 제2법(패들법, 100 rpm, 37°C)을 수행하였다.

샘플을 완충액으로부터 정기적으로 관찰하였고 부유되는데 걸리는 시간과 유지시간, 12시간 이후의 최종형태를 하기 표 4에 나타내었다.

	실시예 2-1	실시예 2-2	실시예 2-3	실시예 3-1	실시예 3-2	실시예 3-3
부유에 걸리는 시간(분)	0	0	0	0	0	0
부유 유지시간 (시간)	12 이상	12 이상	12 이상	12 이상	12 이상	12 이상
부유 양상	형태 유지	형태 유지	형태 유지	형태 유지	형태 유지	형태 유지
	비교예 1		비교예 2		비교예 3
부유에 걸리는 시간(분)	부유 X		30		0
부유 유지시간 (시간)	부유 X		6 이후 소멸됨		11 이후 소멸됨
부유 양상	부유 X		소멸됨		소멸됨

상기 표 4에 나타난 결과에서 볼 수 있듯이, 비교예 1의 경우 부유하지 않고, 비교예 2의 경우 부유에 걸리는 시간이 길고 오랜 시간 동안 정제의 형태가 유지되지 못하며, 비교예 3의 경우 즉시 부유하지만, 오랜 시간 이후 정제의 형태가 유지되지 못하는 반면, 본 발명에 따른 제제의 부유시간이 현저히 상승된다는 것을 확인하였다.

실험예 5. 기계적 특성 평가

5-1. 이중층 정제와 단일층 정제의 경도, 마손도 및 습윤 강도 비교

이중층 정제(실시예 3-3) 및 단일층 정제(비교예 3)에 대한 정제 강도 측정은 하기 실험방법에 따라 평가하였다.

<정제 경도 및 마손도 평가>

본 발명의 다공성 위체류 시스템을 이용한 이중층 서방형 정제와 단일층 서방형 정제의 경도와 마손도 평가 실험을 진행하였다. 정제의 경도 평가는 경도 측정기 (Tablet Tester 6D, Dr. Schleuniger, Thun, Switzerland)를 사용하여 확인하였다. 마손도는 6.5 g에 해당하는 개수만큼 정제를 취하고 마손도 측정기(FAT-10, Fine Scientific Instrument, Anyang, Korea)에서 25 rpm 에서 4분간 총 100회전 후 전후의 무게변화를 측정하였다. 하기 표 5에 경도 및 마손도 결과를 나타내었다.

	실시예 3-3	비교예 3
정제 경도 (N)	134	73
정제 마손도 (%)	0.10	0.24

상기 표 5에 나타난 결과에서 확인할 수 있는 것과 같이, 비교예 3보다 실시예 3-3이 더 높은 경도와 낮은 마손도 값을 가지는 것을 알 수 있다. 두 제제 모두 승화공정을 거쳐 경도와 마손도에 부정적인 영향을 받았지만 본 발명에 따른 다공성 위체류 시스템을 이용한 이중층 서방형 정제가 단일층 서방형 정제보다 좋은 정제 특성을 확보한 것을 알 수 있다.

본 발명의 다공성 위체류 시스템을 이용한 이중층 서방형 정제와 단일층 서방형 정제가 위내 환경에서 얼마나 버틸 수 있는지 확인하기 위해서 용출액 내에서 일정시간 노출시킨 후 정제의 강도 평가를 진행하였다.

pH 1.2 용출액 900 mL에 50 rpm, 37℃ 조건에서 1시간 동안 노출시킨 후 정제를 취하여 Texture analyzer를 이용하여 정제의 강도를 측정하였다 측정 조건은 취한 정제를 2 mm flat-tipped cylinder probe를 이용하여 1 mm/s 속도로 강도를 측정하였다. 그 결과를 도 6에 나타내었다.

도 6에 나타난 결과에서 확인할 수 있는 것과 같이, 비교예 3보다 실시예 3-3이 용출조건에서 오랜 시간 노출 후에도 훨씬 높은 정제 강도를 가지는 것을 알 수 있다. 이는 실제 정제를 복용 후에도 위 내에서 버틸 수 있는 강도가 실시예3-3이 훨씬 높은 것으로 유추할 수 있으며, 이에 따른 위체류 효과도 오래 지속될 수 있다는 것을 확인한 것이다.

5-2. 팽윤성 고분자와 비팽윤성 고분자 사용에 따른 습윤 강도 비교(도 7)

본 발명의 대표적인 팽윤성 고분자[폴리에틸렌옥사이드(분자량 7,000,000), PEO 7M] 또는 대표적인 비팽윤성 고분자 (폴리비닐아세테이트와 포비돈의 혼합물, Kollidon SR)로 제조한 정제가 위 내 환경에서 얼마나 버틸 수 있는지 확인하기 위해서 용출기 내에서 일정시간 노출시킨 후 정제의 강도 평가를 진행하였다.

이후 50 rpm, 37℃ 조건인 항온수조에서 가온된 pH 1.2 용출액 100 mL이 담긴 비커에 정제를 넣은 후 0, 2, 4, 6 시간 동안 노출시킨 후 정제를 취하여 Texture analyzer를 이용하여 정제의 높이 및 강도를 측정하였다. 측정 조건은 취한 정제를 100 mm round-flat probe를 이용하여 0.1 mm/s 속도로 기존 높이의 85%를 압축할 때의 강도를 측정하였다. 그 결과를 도 7에 나타내었다.

도 7에 나타난 바와 같이 대표적인 팽윤성 고분자인 폴리에틸렌옥사이드가 비팽윤성 고분자인 폴리비닐아세테이트와 포비돈의 혼합물(Kollidon SR)과 비교하였을 때 팽윤 능력이 높은 것을 확인할 수 있으며 반면에 강도의 경우 비팽윤성 고분자인 폴리비닐아세테이트와 포비돈의 혼합물 (Kollidon SR)이 높은 것을 확인할 수 있다. 따라서, 격렬한 위장관 연동운동을 견뎌야 하는 위체류 제형의 특성에서는 비팽윤성 고분자가 강점을 가지고, 유문을 통과하지 않아야 하는 위체류 제형의 특성에서는 팽윤성 고분자가 제형의 크기를 크게 한다는 점에서 강점을 가진다.

5-3. 팽윤성 고분자의 종류에 따른 위체류층의 습윤 강도 비교(도 8)

팽윤성 고분자를 사용하여 제조한 본 발명의 정제가 팽윤성 고분자의 종류에 따라 위 내 환경에서 얼마나 버틸 수 있는지 확인하기 위하여 용출기 내에서 일정시간 노출시킨 후 정제의 강도 평가를 진행하였다. 이때, 약물방출층 자체의 강도가 위체류층의 강도 비교실험에 영향을 미치지 않도록 하기 위하여 위체류층만을 제조한 후 강도를 비교하였다.

다공성 위체류층은 캠퍼 20 중량% 및 대표적인 팽윤성 고분자인 폴리에틸렌옥사이드, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 혼합하여 완성하였다. 비 다공성 일반 위체류층은 캠퍼를 혼합하지 않았다. 구체적으로, 위체류층의 총 질량을 450 mg로 하고 캠퍼 0 또는 20% w/w, 스테아린산 마그네슘을 0.5% w/w으로 혼합하여 10 mm round-flat 유압식 타정기를 이용하여 1 ton의 압력으로 타정 후 위체류층의 승화성 물질을 승화시키기 위하여 60℃ 조건의 진공건조로 최소 12시간 진행함으로써 다공성 또는 비다공성 일반 위체류층을 제조하였다.

제조한 다공성 또는 비 다공성 일반 위체류층을 pH 1.2 용출액 900 mL에 50 rpm, 37℃ 조건에서 0, 2, 6, 12 시간 동안 노출시킨 후 정제를 취하여 Texture analyzer를 이용하여 정제의 지름을 측정하였다. 측정 조건은 취한 정제를 100 mm round-flat probe를 이용하여 0.1 mm/s 속도로 기존 1 N의 힘으로 압축할 때의 지름을 측정하여 기존 지름 대비 백분율로 계산하였으며 그 결과를 도 8에 나타내었다.

도 8에 나타난 바와 같이 다공성 위체류층은 비다공성 위체류층에 비하여 팽윤 후 압축력에 저항하는 힘이 더욱 많이 줄어든 것을 확인할 수 있다. 이로부터 저밀도를 확보하기 위하여 위체류층을 구성하는 고분자의 함량을 줄이더라도 너무 많이 고분자의 비율을 낮추면 압축에 저항하는 강도 및 정제 자체의 경도가 낮아질 수 있기 때문에 기공과 고분자의 적절한 배합이 필요함을 확인할 수 있다.

5-4. 승화성 물질의 종류 및 함량에 따른 정제의 경도확인(도 9)

실시예 1에서 제조한 다공성 위체류층의 경도를 경도 측정기(Tablet Tester 6D, Dr. Schleuniger, Thun, Switzerland)를 사용하여 확인하였다.

도 9에 나타난 바와 같이 캠퍼를 승화성 물질로 사용할 경우 40% w/w까지 정제가 제조가 되었지만, 멘솔을 승화성 물질로 사용할 경우 20% w/w까지 제조되고 30% 에서부터는 정제가 갈라지는 현상이 발생하여 경도가 매우 낮아지는 효과를 확인할 수 있다. 따라서 강건한 정제를 제조하려면 캠퍼의 경우 40% w/w 이하, 멘솔의 경우 20% w/w 이하로 제조하는 것이 바람직하다.

실시예 4. 라니티딘을 포함하는 다공성 이중층 정제의 제조

다공성 이중층 정제는 약물층과 승화성 물질을 함유한 위체류층의 2회 직타를 통해 제조하였다. 조성은 표 6에 나타내었다. 모든 조성은 약물방출층의 서방화제인 HPMC와 부형제인 분무건조 유당의 비율을 제외하면 일정하게 유지되었다.

	(mg)	G1	G2	G3	G4	G5	G6	G7
Drug Layer	Ranitidine HCl	150	150	150	150	150	150	150
	MCC	95	95	95	95	95	95	95
	Lactose	225	200	175	150	100	50	0
	HPMC 4,000 cps	25	50	75	10	150	200	250
	Aerosil 200	2.5	2.5	2.5	2.5	2.5	2.5	2.5
	Mg. Stearate	2.5	2.5	2.5	2.5	2.5	2.5	2.5
GR Layer	Milled Camphor	100	100	100	100	100	100	100
	PEO 7M	400	400	400	400	400	400	400
	Aerosil 200	2.5	2.5	2.5	2.5	2.5	2.5	2.5
	Mg. Stearate	2.5	2.5	2.5	2.5	2.5	2.5	2.5
Total weight after sublimation		905.0	905.0	905.0	905.0	905.0	905.0	905.0

약물방출층의 경우 공칭 점도 4,000 cps의 직타용 HPMC (Methocel TM K4M DC2)를 약물층의 서방화제로 첨가하였다. 직타용 분무건조 유당 (Flowlac® 90), 및 직타용 MCC (Avicel® PH-102)를 부형제로 사용하였다. 콜로이드성 이산화 규소와 스테아린산 마그네슘을 활택제 및 윤활제로 각각 사용하였다. 윤활제를 제외한 구성 요소를 칭량하고 72 rpm의 속도로 5 분 동안 파우더 믹서 (Turbula® T2F, WAB, Muttenz, Switzerland)를 사용하여 혼합했다. 윤활제를 생성된 분말 혼합물에 첨가하고 분말 믹서를 사용하여 72 rpm의 속도로 1 분 동안 혼합 하였다.위체류층의 경우, Polyox^TM WSR-303, 분자량이 7,000,000 인 PEO를 캠퍼를 함유한 위체류층에서 친수성 팽윤성 고분자로 사용하였다. 캠퍼의 초기 입도가 크기 때문에 conical mill (Comil U3, Quadro, Waterloo, Canada)로 분쇄하여 사용하였다. 스크린 크기는 구멍 직경 0.04 인치 또는 1.016 mm 였으며 임펠러 속도는 4,500 rpm 이었다. 분쇄 된 캠퍼를 2.5 % w/w의 활택제 (Aerosil TM 200)와 혼합하여 분말 믹서를 사용하여 응집을 방지하였다. 분말 혼합기를 분말 혼합기를 사용하여 72rpm의 속도로 5 분 동안 친수성 팽윤성 중합체 및 활택 제와 혼합 하였다. 윤활제를 생성 된 분말 혼합물에 첨가하고 분말 믹서를 72 rpm의 속도로 1 분 동안 혼합 하였다.

분말 혼합물을 단발 유압식 타정기(NP-RD10, Natoli Engineering Company, Inc., Saint Charles, MO, USA)를 사용하여 장방형 정제로 타정하였다. 제 1 층, 또는 위체류층은 위체류층을 0.1 ton의 압축력으로 압축하였으며. 그 다음, 제 2 층, 또는 약물층을 충진하고 1 톤의 압축력으로 압축함으로써 제 1 층에 결합시켰다. 압축 된 이중층 정제를 진공 오븐 (VT-6130M, Heraeus Instruments, Monroeville, PA, USA)에 넣고 진공하에 60^oC에서 12 시간 동안 승화시켰다. 진공 건조 전후의 정제의 중량을 측정하여 승화성 물질의 승화를 확인하였다.

실험예 6. 이중층 정제의 승화 전후의 밀도 확인(도 10)

상기 실시예 4에서 제조된 이중층 서방형 정제의 위체류층과 약물방출층의 승화 전후의 밀도를 상기 실험예 1과 동일한 방법으로 확인하였다.

도 10에 나타난 바와 같이 약물방출층의 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC)의 함량이 달라지더라도 전체 제형의 밀도가 1.0g/mL 보다 낮다는 것을 확인할 수 있었다.

실험예 7. 약물방출층의 HPMC 함량 변화에 따른 이중층 정제의 용출율 확인(도 11)

실시예 4에서 제조한 이중층 서방형 정제의 용출 시험은 3회 반복으로 USP 용출 2법을 통해 확인하였으며, 용출액은 900 mL 0.1M 아세테이트 완충액 (pH 4.0)를 사용하였으며 온도는 37 ± 0.5^oC, 패들 속도는 50rpm이었다. 3 mL의 샘플을 일정한 시간에 채취하여 0.2 ㎛ nylon syringe 필터 (Whatman ^TM, GE Healthcare UK Ltd., Buckinghamshire, UK)를 통해 여과시키고 벨리데이션된 HPLC 분석법을 이용하여 용출양상을 확인하였다.

도 11에 나타난 바와 같이 약물방출층의 HPMC를 변화시킴에 따라 용출율이 달라짐을 확인할 수 있다. 동시에 육안 관찰시 약물방출층이 항상 아래쪽 (용출액 쪽)을 향하고 있음을 확인할 수 있으며 이는 용출양상을 변화시키면서도 위체류층의 위체류 능력 (부유능력)은 그대로 유지할 수 있음을 확인할 수 있다.

실험예 8. 컴퓨터 단층 촬영을 통한 이중층 정제의 내부구조 확인(도 12)

캠퍼를 0, 100, 200, 함유하는 정제(실시예 4의 G5)를 제조한 후 내부 구조를 마이크로 컴퓨터 단층 촬영 (Inveon ^TM, Siemens medical solutions, Knoxville, TN, USA)으로 분석 하였다. 샘플을 360^o 회전 시켰으며 작동 조건은 전압 60 kV, 전류 400 ㎄, 노출시간 400 ms로 하였다. Cobra EXXIM 소프트웨어 패키지 (Exxim Computing Corp., San Francisco, CA, USA)를 사용하여 단면 및 3D 이미지를 얻었다.

도 12에 나타난 바와 같이 3D 도면 및 단면을 통해 보았을 때 제형의 다공성은 캠퍼의 비율에 따라 정해지는 것을 알 수 있으며 더불어 기공이 제형에 전반적으로 균질하게 분포되어 일정한 팽윤능력을 보일 것을 예상할 수 있다. 이를 통해 다공성 위체류층이 용출액 상에서 약물방출층 위에 부유할 것이라 예상할 수 있으며 약물방출층은 용출액과 계속 접촉한 채로 약물 방출을 이어 나갈 것을 확인할 수 있다.

실험예 9. 실험동물에서 이중층 정제의 위체류 시간 확인(도 13)

시험용으로 약 10 kg의 비글견 12마리(대조군 6마리, 실험군 6마리)를 이용하여 실험을 진행하였으며 약물 투여 전에 동물을 밤새 단식시킨 후 180 mL의 액체 장내 사료 (총 270 kcal, 지방 81 kcal, CareWell 1.5 Plus, Korea Enteral Foods, Korea Enterals Foods)를 먹인 30 분 후에 방사성 불투과성 섬유를 포함하여 제조한 이층구조의 다공성 위체류정 (실시예 4의 G5)을 투여하였다. 대조군으로는 실시예 4의 G5의 위체류층을 제외한 약물방출층에 방사성 불투과성 섬유를 포함시킨 후 10 mm round-flat punch를 유압식 타정기를 이용하여 1 ton의 압력으로 타정한 것을 사용하였다. 액상 식품 및 제형은 모두 feeding tube를 이용하여 투여하였으며 이어 25 mL의 물로 헹구어 주었다. 개는 투여 후 1 시간 동안 음수를 금지하였고 그 이후는 물을 자유롭게 투여하였다. 투여 후 4-5 시간에 개식이 (700 kcal, Teklad Global 25 % Protein Dog Diet, Envigo, Madison, WI, USA) 200 g을 제공했다. X-ray 촬영 0, 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 4, 5, 6, 7, 8 및 12 시간 후에 각각 복부 외측상 및 복배상 X-ray 촬영한 결과를 도 13에 나타내었으며, 이중층 다공성 위체류정을 섭취한 비글견의 결과를 표 7에 나타내고, 대조군 단층정을 섭취한 비글견의 결과를 표 8에 나타내었다.

Subject no.	Time (h)													GRT (h)
Subject no.	0	0.5	1	1.5	2	2.5	3	4	5	6	7	8	12	GRT (h)
1	Stomach												Gastric emptying	8-12
2	Stomach												Gastric emptying	8-12
3	Stomach													> 12
4	Stomach													> 12
5	Stomach													> 12
6	Stomach												Gastric emptying	8-12

Subject no.	Time (h)													GRT (h)
	0	0.5	1	1.5	2	2.5	3		4	5	6		7		8	12
1	Stomach									Gastric emptying					5-6
2	Stomach												Gastric emptying	8-12
3	Stomach											Gastric emptying			6-7
4	Stomach							Gastric emptying						3-4
5	Stomach									Gastric emptying				5-6
6	Stomach									Gastric emptying				5-6

도 13, 표 7 및 표 8에 나타난 바와 같이 본 발명의 이중층 다공성 제제를 섭취한 비글견에서 제제가 12시간 이상 위 내에 체류하는 것을 확인할 수 있으며, 일부 예외를 포함하더라도 본 발명의 이중층 다공성 제제의 경우 최소 8시간 이상 위체류 효과를 나타내는 것을 확인할 수 있다. 반면, 부유하지 못하는 단층정(대조군)의 경우 위체류 시간이 3시간부터 8시간 사이에 분포되어 있으며 일반적으로 4-5시간 사이에 분포되어 있어 대조군과 비교하였을 때 본 발명의 이중층 다공성 제제의 상승된 위체류 효과를 확실히 확인할 수 있었다.

상기 진술한 본 발명의 설명은 예시를 위한 것이며, 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 지식을 가진 자는 본 발명의 기술적 사상이나 필수적인 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 쉽게 변형이 가능하다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해해야만 한다.

Claims

하기 단계를 포함하는 서방형 제제의 제조방법:
약물 및 서방화제를 혼합하는 단계(S1);
상기 혼합된 약물 및 서방화제에 결합제, 부형제 또는 활택제를 혼합하여 약물방출층 혼합물을 제조하는 단계(S2);
팽윤성 고분자 또는 비팽윤성 고분자와 승화성 물질 및 활택제를 혼합하여 위체류층 혼합물을 제조하는 단계(S3);
상기 S2 단계의 혼합물 및 S3 단계의 혼합물의 다층 타정을 통해 약물방출층 및 위체류층을 포함하는 이층정을 제조하는 단계(S4); 및
상기 이층정에서 승화성 물질을 승화시켜 기공을 형성하는 단계(S5).
제1항에 있어서,
상기 승화성 물질은 캠퍼, 멘솔, 요소 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상인, 제조방법.
제1항에 있어서,
상기 S3단계에서 승화성 물질은 서방형 제제의 총 중량에 대하여 5 내지 25 중량% 혼합하는 것을 특징으로 하는, 제조방법.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항의 방법에 의해 제조된 서방형 제제.
약물방출층과 위체류층을 포함하는 이층정의 서방형 제제로서,
상기 약물방출층은 약물 및 서방화제를 포함하고,
상기 위체류층은 다공성 구조로 팽윤성 고분자 또는 비팽윤성 고분자를 포함하는, 서방형 제제.
제5항에 있어서, 상기 서방형 제제는 기포발생제를 포함하지 않는 것을 특징으로 하는 서방형 제제.
제5항에 있어서,
상기 약물은 흡수부위가 소장 상부이거나 치료를 위해 위체류가 되어야 하는 약물로 레바미피드, 애엽 추출물, 라니티딘, 프레가발린, 가바펜틴, 메트포르민, 리마프로스트, 시프로플록사신, 레보도파, 트라조돈, 레바미피드, 페노피브릭산, 이토프라이드, 모사프리드, 테르페논, 심바스타틴, 아토바스타틴, 프라바스타틴, 피타바스타틴, 발사탄, 로자탄, 칸데사탄, 올메사탄, 아질사탄, 아목시실린, 아지트로마이신, 카르바마제핀, 파라세타몰, 디클로페낙, 메토클로프라마이드, 피오글리타존, 알로피리놀, 발사르탄, 칸데사르탄, 에프로사르탄, 이베사르탄, 텔미사르탄, 푸로세마이드, 니페디핀, 베라파밀, 파모티딘, 이트라코나졸, 사이클로스포린, 오플록사신, 레보플록사신, 발라사이클로비르, 리바스티그민, 벤세라자이드, 로시글리타존, 알렌드론산, 이반드론산, 아테놀올, 프로프라놀올, 메토프롤올, 캅토프릴, 암로디핀, 딜티아젬, 플루코나질, 클로로페니라민, 리보플라빈, 이들의 활성 대사체 및 이의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는, 서방성 제제.
제5항에 있어서,
상기 서방형 제제는 다공성 위체류층으로 인해 0.5g/mL 내지 1g/mL의 밀도를 가지며 유미즙, 용출액 및 소화액에 즉시 부유하는 것을 특징으로 하는, 서방성 제제.
제5항에 있어서,
상기 제제는 pH 1.2 용출액 조건에서 용출 시험 제2법(패들법)에 의한 부유 유지 시간이 10 ~ 36시간인 것을 특징으로 하는, 서방성 제제.
제5항에 있어서,
상기 약물방출층은 서방형 제제의 총 중량에 대하여 10 ~ 90 중량%로 포함되는, 서방형 제제.
제5항에 있어서,
상기 서방화제는 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 카복시메틸셀룰로오스나트륨, 알긴산나트륨, 폴리에틸렌옥사이드, 전호화전분, 카라기난, 잔탄 검, 로커스트 빈 검, 구아 검, 아크릴산 공중합체, 카보머, 에틸셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐아세테이트/폴리비닐피롤리돈, 제인, 쉘락, 메타아크릴산공중합체, 비즈왁스, 카르나우바 왁스, 파라핀 왁스, 세틸 알코올, 세토스테아릴 알코올, 스테아릴 알코올, 글리세릴 베헤네이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 식물경화유, 면실경화유, 피마자 경화유, 콩 경화유 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상인, 서방성 제제.
제5항에 있어서,
상기 팽윤성 고분자는 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 카복시메틸셀룰로오스나트륨, 알긴산 나트륨, 폴리에틸렌옥사이드, 전호화전분, 카라기난, 잔탄 검, 로커스트 빈검, 구아 검, 아크릴산 공중합체, 카보머, 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상인, 서방성 제제.
제5항에 있어서,
상기 비팽윤성 고분자는 에틸셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐아세테이트/폴리비닐피롤리돈, 제인, 쉘락, 메타아크릴산공중합체, 비즈왁스, 카르나우바 왁스, 파라핀 왁스, 세틸 알코올, 세토스테아릴 알코올, 스테아릴 알코올, 글리세릴 베헤네이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 식물경화유, 면실경화유, 피마자 경화유, 콩 경화유 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상인, 서방성 제제.