RU2753697C1

RU2753697C1 - Комбинированный препарат с таблеткой в ядре, содержащий мозаприд и рабепразол

Info

Publication number: RU2753697C1
Application number: RU2020118467A
Authority: RU
Inventors: Пюн Чин КИМ; Хи Ён СОН; Ён Ун ЧХВЕ; Сон Ёб КИМ
Original assignee: Корея Юнайтед Фарм. Инк.
Priority date: 2017-12-14
Filing date: 2018-11-26
Publication date: 2021-08-19
Also published as: WO2019117502A1; US11896718B2; KR20190071424A; JP2021505693A; JP7017647B2; KR102034694B1; CN111479559A; US20210177765A1; PH12020550806A1

Abstract

Группа изобретений относится к области медицины, а именно к комбинированному препарату таблетка в таблетке, содержащему мозаприд и рабепразол, для перорального приема при болезнях желудочно-кишечного тракта, состоящему из: внутреннего ядра, содержащего рабепразол или его фармацевтически приемлемую соль в качестве действующего вещества, и компонент внешнего слоя, содержащий мозаприд или его фармацевтически приемлемую соль в качестве действующего вещества, в котором вся поверхность внутреннего ядра окружена компонентом внешнего слоя, и компонент внешнего слоя имеет двухслойную структуру из слоя немедленного высвобождения, содержащего действующее вещество, разрыхлитель и вспомогательное вещество, и слоя длительного высвобождения, содержащего действующее вещество, разрыхлитель, вещество, изменяющее процесс высвобождения, и вспомогательное вещество, при этом в качестве вещества, изменяющего процесс высвобождения, используется смесь гидроксипропилметилцеллюлозы с вязкостью от 75 000 до 140 000 мПа⋅с и гидроксипропилметилцеллюлозы с вязкостью от 3000 до 5600 мПа⋅с, и с учетом общей массы вещества, изменяющего высвобождение, должно быть включено от 60 до 70 % по массе гидроксипропилметилцеллюлозы с вязкостью от 75 000 до 140 000 мПа⋅с и от 30 до 40 % по массе гидроксипропилметилцеллюлозы с вязкостью от 3000 до 5600 мПа⋅с, в качестве разрыхлителя используют гидроксипропилцеллюлозу с низкой степенью замещения или кросповидон, а в качестве вспомогательного вещества используют микрокристаллическую целлюлозу, лактозу гидрат или D-маннит; причем массовое соотношение слоя длительного высвобождения и слоя немедленного высвобождения компонента внешнего слоя составляет от 1:1,5 до 1:2,5; площадь поверхности внутреннего ядра, окруженная слоем немедленного высвобождения компонента внешнего слоя, больше площади поверхности внутреннего ядра, окруженной слоем длительного высвобождения компонента внешнего слоя, а также относится к способу приготовления комбинированного препарата таблетка в таблетке, содержащего мозаприд и рабепразол, для перорального приема при болезнях желудочно-кишечного тракта. Группа изобретений обеспечивает создание комбинированного препарата таблетка в таблетке, который улучшает биодоступность и демонстрирует действие как активного вещества внутреннего ядра, так и активного вещества компонента внешнего слоя даже при единичном пероральном приеме одной таблетки в день. 2 н. и 5 з.п. ф-лы, 9 ил., 11 табл.

Description

[Область техники]

Настоящая заявка испрашивает приоритет на основании патентной заявки Кореи № 10-2017-0172473, поданной 14 декабря 2017 г., раскрытие которой полностью включено в настоящий документ посредством ссылки.

Настоящее изобретение относится к комбинированному препарату в лекарственной форме таблетка в таблетке, состоящей из внутреннего ядра, содержащего рабепразол в качестве активного ингредиента, и компонента внешнего слоя, содержащего мозаприд в качестве активного ингредиента, и обладающего двухслойной структурой из слоя длительного высвобождения и слоя немедленного высвобождения.

[Предшествующий уровень техники]

Мозаприд, являющийся селективным агонистом серотонинового рецептора 5-гидрокситриптамин подтипа 4 (далее именуемого «5-HT4»), это лекарственный препарат, способствующий высвобождению ацетилхолина на нервном окончании за счет выборочного стимулирования только серотониновых рецепторов 5-HT4, присутствующих в межмышечном сплетении, где ацетилхолин сокращает гладкую мышцу желудочно-кишечного тракта и способствует перистальтике желудочно-кишечного тракта, показывая таким образом отличную эффективность при лечении диабетической гастропатии, диспепсии, гастрита и гастроэзофагеального рефлюксного заболевания. Мозаприд является безопасным лекарственным препаратом, не представляющим риск аритмии или внезапной сердечной смерти, вызванной увеличением интервала QT, который показал цизаприд, являющийся неселективным агонистом рецепторов 5-HT4, и не имеет побочных эффектов, таких как побочные эффекты (экстрапирамидные симптомы) для центральной нервной системы (ЦНС), гиперпролактинемия (лактация, гинекомастия) и т. п. без антагонизма к рецепторам дофамина-2 (D-2).

В то же время рабепразол, являющийся производным бензимидазола представляет собой лекарственный препарат, ингибирующий секрецию желудочного сока и известный как ингибитор протонной помпы (ИПП), который ингибирует секрецию желудочного сока за счет ингибирования H⁺/K⁺-АТФазы на поверхности париетальных клеток слизистой оболочки для выделения кислоты. Кроме того, рабепразол вызывает ингибирование базального выделения кислоты и выделения кислоты за счет стимуляции и таким образом привлекает внимание как лекарственный препарат при пептической язве, дуоденальной язве и т. п.

Несмотря на то, что комбинированные препараты из двух компонентов с одинаковой эффективностью лекарственного средства обладают такими преимуществами, что они могут заменять комбинированную терапию, совершенствовать удобство лечения для пациента и быть более экономичными, чем прием каждого вещества в сочетании, существует мнение, что в связи с взаимодействием лекарственных препаратов возможно изменение схемы растворения или возникновение побочных эффектов в организме.

В то же время в опубликованной для ознакомления патентной заявке Кореи № 2016-0080449 предложены различные лекарственные формы комбинированного препарата мозаприда и рабепразола, но многое еще предстоит изучить относительно конкретного и подробного состава и лекарственной формы комбинированного препарата таблетка в таблетке, содержащего рабепразол в качестве внутреннего ядра и препарат длительного высвобождения мозаприд в качестве компонента внешнего слоя для улучшения биодоступности.

[Раскрытие]

[Техническая проблема]

Данное изобретение направлено на создание комбинированного препарата таблетка в таблетке, устраняющего недостатки известного уровня техники, относящегося к комбинированным препаратам рабепразола и мозаприда, и улучшает биодоступность и удобство лечения, а комбинированный препарат таблетка в таблетке согласно настоящему изобретению обладает тем же эффектом, что и единичный прием таблетки рабепразола и троекратный прием одной таблетки мозаприда немедленного высвобождения, при единичном пероральном приеме одной таблетки в день.

[Техническое решение]

В одном аспекте настоящего изобретения предложен комбинированный препарат таблетка в таблетке, состоящий из: внутреннего ядра, содержащего рабепразол или его фармацевтически приемлемую соль в качестве действующего вещества; и компонент внешнего слоя, содержащий мозаприд или его фармацевтически приемлемую соль в качестве действующего вещества, в котором вся поверхность внутреннего ядра окружена компонентом внешнего слоя.

Дополнительно, компонент внешнего слоя обладает двухслойной структурой из слоя немедленного высвобождения, содержащего действующее вещество, наполнитель, разрыхлитель и вспомогательное вещество, и слой длительного высвобождения, содержащий действующее вещество, наполнитель, разрыхлитель, вещество, изменяющее процесс высвобождения, и вспомогательное вещество.

Благодаря внутреннему ядру, содержащему рабепразол в качестве действующего вещества, компоненту внешнего слоя, обладающему двухслойной структурой из слоя немедленного высвобождения и слоя длительного высвобождения и содержащему мозаприд в качестве действующего вещества, комбинированный препарат таблетка в таблетке, согласно настоящему изобретению, обладает таким же эффектом, что и обычный прием одной таблетки мозаприда три раза в день и одной таблетки рабепразола один раз в день, только при одном пероральном приеме одной таблетки в день.

В этом случае массовое соотношение слоя длительного высвобождения и слоя немедленного высвобождения компонента внешнего слоя предпочтительно составляет от 1:1,5 до 1:2,5, и положение внутреннего ядра относительно каждого слоя компонента внешнего слоя может изменяться в зависимости от массового соотношения. В частности, внутреннее ядро расположено относительно ближе к стороне слоя немедленного высвобождения компонента внешнего слоя, так что проявляется лучший эффект растворения действующего вещества внутреннего ядра и поддерживалась стабильность таблетки.

Как раскрыто выше, так как внутреннее ядро расположено относительно ближе к стороне слоя немедленного высвобождения компонента внешнего слоя, площадь поверхности внутреннего ядра, окруженная слоем немедленного высвобождения компонента внешнего слоя, больше площади, окруженной слоем длительного высвобождения компонента внешнего слоя.

Когда доля слоя немедленного высвобождения относительно слоя длительного высвобождения меньше вышеуказанного диапазона, внутреннее ядро не отделяется и не растворяется быстро, и таким образом растворение может быть замедлено, но, с другой стороны, когда доля превышает вышеуказанный диапазон, стабильность внутреннего ядра снижается при изготовлении таблеток, и таким образом вероятно возникновение трещин во время растворения.

В слое длительного высвобождения компонента внешнего слоя в качестве вещества, изменяющего высвобождение, используется смесь гидроксипропилметилцеллюлозы с вязкостью от 75 000 до 140 000 мПа⋅с и гидроксипропилметилцеллюлозы с вязкостью от 3000 до 5600 мПа⋅с, и с учетом общей массы вещества, изменяющего высвобождение, предпочтительно должно быть включено от 60 до 70 % по массе гидроксипропилметилцеллюлозы с вязкостью от 75 000 до 140 000 мПа⋅с и от 30 до 40 % по массе гидроксипропилметилцеллюлозы с вязкостью от 3000 до 5600 мПа⋅с.

Когда соотношение состава вещества, изменяющего высвобождение, не соответствует вышеуказанному диапазону, растворение действующего вещества чрезмерно задерживается, или действующее вещество чрезмерно высвобождается на ранней стадии, и поэтому достаточного эффекта длительного высвобождения не демонстрируется.

Как слой немедленного высвобождения, так и слой длительного высвобождения внешнего слоя содержит мозаприд цитрат в качестве действующего вещества. В этом случае слой немедленного высвобождения предпочтительно содержит от 4 до 6 мг действующего вещества, а слоя длительного высвобождения предпочтительно содержит от 9 до 12 мг действующего вещества.

Когда слой немедленного высвобождения содержит менее 4 мг действующего вещества или слой длительного высвобождения содержит менее 9 мг действующего вещества, действующее вещество недостаточно растворяется на ранней стадии, и таким образом не демонстрируется фармакологический эффект, эквивалентный троекратному приему в день. С другой стороны, когда слой немедленного высвобождения содержит более 6 мг действующего вещества или слой длительного высвобождения содержит более 12 мг действующего вещества, концентрация действующего вещества в крови может быть чрезмерно повышена, и поэтому возможны побочные эффекты, такие как рвота, головокружение и т. п.

В соответствии с комбинированным препаратом таблетка в таблетке, согласно настоящему изобретению, слой длительного высвобождения компонента внешнего слоя содержит с учетом общей массы слоя длительного высвобождения от 12 до 16 % по массе мозаприд цитрата и от 20 до 40 % по массе вещества, изменяющего процесс высвобождения. Когда вещество, изменяющее высвобождение, содержится в количестве менее 20 % по массе, длительное высвобождение не достигается в значительной мере, а когда содержится в количестве более 40 % по массе, растворение действующего вещества чрезмерно задерживается, и таким образом снижается фармакологический эффект.

Так как комбинированный препарат таблетка в таблетке, согласно настоящему изобретению, обладает структурой, в которой компонент внешнего слоя окружает внутреннее ядро, размер всей лекарственной формы зависит от размера внутреннего ядра. Таким образом, общая масса внутреннего ядра предпочтительно составляет 70 мг или менее для удобства лечения пациента и 30 мг или более – для поддержания стабильности внутреннего ядра при изготовлении таблетки, а еще более предпочтительно — от 40 до 60 мг. Дополнительно внутренняя сердцевина может быть покрыта кишечнорастворимым веществом для увеличения биодоступности рабепразола.

Дополнительно, общая масса комбинированного препарата таблетка в таблетке, включая внутреннее ядро и компонент внешнего слоя, предпочтительно составляет 250 мг или более для стабильности таблетки и 350 мг или менее для удобства лечения пациента.

Комбинированный препарат таблетка в таблетке, согласно настоящему изобретению, приготавливают способом, содержащим следующие этапы:

приготовление внутреннего ядра, содержащего рабепразол или его фармацевтически приемлемую соль в качестве действующего вещества;

приготовление гранул слоя немедленного высвобождения, содержащих мозаприд или его фармацевтически приемлемую соль в качестве действующего вещества, наполнитель, разрыхлитель и вспомогательное вещество, и гранул слоя длительного высвобождения, содержащих мозаприд или его фармацевтически приемлемую соль в качестве действующего вещества, наполнитель, разрыхлитель, вещество, изменяющее процесс высвобождения и вспомогательное вещество;

подачу гранул слоя немедленного высвобождения в пуансон таблеточного пресса;

добавление внутреннего ядра в пуансон, в который подавались гранулы слоя немедленного высвобождения;

прикладывание предварительного давления в пуансоне, в который было добавлено внутреннее ядро;

подачу гранул слоя длительного высвобождения в пуансон, к которому было приложено предварительное давление; и

изготовление таблеток с приложением основного давления в пуансоне, в который были поданы гранулы слоя длительного высвобождения.

При выполнении этапов, в частности, в следующем порядке: этап подачи гранул слоя немедленного высвобождения; этап добавления внутреннего ядра; этап приложения предварительного давления; этап подачи гранул слоя длительного высвобождения; и этап изготовления таблеток при приложении основного давления, предпочтительно демонстрируется положение внутреннего ядра относительно компонента внешнего слоя и стабильность таблетки.

Кроме того, предварительное давление предпочтительно составляет от 0,5 до 2 кгс/см², а основное давление предпочтительно составляет от 3 до 20 кгс/см², а наиболее предпочтительно — от 8 до 15 кгс/см².

Когда предварительное давление не достигает вышеуказанного диапазона, внутреннее ядро не располагается равномерно. Когда основное давление составляет менее 3 кгс/см², твердость комбинированного препарата «таблетка в таблетке» снижается, и таким образом комбинированный препарат может легко распадаться, а когда основное давление составляет более 20 кгс/см², в связи с избыточным давлением могут возникнуть трещины.

[Полезные эффекты изобретения]

Комбинированный препарат таблетка в таблетке, согласно настоящему изобретению, может обладать тем же эффектом, что и единичный прием таблетки рабепразола и троекратный прием одной таблетки мозаприда немедленного высвобождения, при единичном пероральном приеме одной таблетки в день.

Дополнительно, комбинированный препарат, согласно настоящему изобретению, обладает структурой, в которой внутреннее ядро, содержащее ингибитор протонной помпы (ИПП), окружено компонентом внешнего слоя, обладающим двухслойной структурой и содержащим мозаприд. Эта лекарственная форма не предлагалась в известном уровне техники, и размер таблетки меньше, чем у обычного препарата таблетка в таблетке, что обусловливает высокое удобство лечения и отличную стабильность лекарственной формы.

[Описание чертежей]

На ФИГ. 1 представлена схема препарата таблетка в таблетке согласно настоящему изобретению.

На ФИГ. 2 представлено изображение поперечного сечения, полученного при продольном разрезе компонента внешнего слоя препарата таблетка в таблетке, приготовленного в соответствии с настоящим изобретением.

На ФИГ. 3 представлен график, иллюстрирующий скорость растворения действующего вещества мозаприда двухслойных таблеток из Примеров 1–3 и Сравнительных примеров 1–3, которые приготовлены для определения состава компонента внешнего слоя настоящего изобретения, и обычной двухслойной таблетки мозаприда, являющейся контрольным препаратом, при измерении в растворе для растворения с pH 4,0.

На ФИГ. 4 показаны схемы комбинированных препаратов таблетка в таблетке согласно каждому способу приготовления и изображения, полученные путем фотографирования того, отделено ли внутреннее ядро в примере.

На ФИГ. 5 представлен график сравнения скорости растворения мозаприда в комбинированном препарате таблетка в таблетке согласно Примеру 6 (GSP 5) данного изобретения и Gastiin CR tab, являющегося контрольным препаратом, в растворе для растворения с pH 4,0.

На ФИГ. 6 представлен график сравнения скорости растворения мозаприда в комбинированном препарате таблетка в таблетке согласно Примеру 6 (GSP 5) данного изобретения и Gastiin CR tab, являющегося контрольным препаратом, в воде.

На ФИГ. 7 представлен график сравнения скорости растворения мозаприда в комбинированном препарате таблетка в таблетке согласно Примеру 6 (GSP 5) данного изобретения и Gastiin CR tab, являющегося контрольным препаратом, в растворе для растворения с pH 6,8.

На ФИГ. 8 представлен график сравнения скорости растворения мозаприда в комбинированном препарате таблетка в таблетке согласно Примеру 6 (GSP 5) данного изобретения и Gastiin CR tab, являющегося контрольным препаратом, в растворе для растворения с pH 1,2.

На ФИГ. 9 представлен график сравнения скорости растворения рабепразола в комбинированном препарате таблетка в таблетке согласно Примеру 6 (GSP 5) данного изобретения и Париет в таб., являющегося контрольным препаратом, в растворе для растворения с pH 6,8.

[Принципы изобретения]

Ниже раскрыт способ приготовления комбинированного препарата таблетка в таблетке, содержащего мозаприд и рабепразол, для перорального приема согласно настоящему изобретению.

Способ приготовления приблизительно разделен на четыре этапа, как раскрыто ниже, но настоящее изобретение не ограничивается этим. Этапы 1–3, являющиеся независимыми процессами, могут быть выполнены с изменением последовательности.

Этап 1: Приготовление части ингибитора протонной помпы (ИПП) (рабепразол натрия) в качестве ядра таблетки.

Этап 2: Приготовление части стимулятора перистальтики желудочно-кишечного тракта (мозаприд цитрат дигидрат) в качестве слоя немедленного высвобождения компонента внешнего слоя.

Этап 3: Приготовление части стимулятора перистальтики желудочно-кишечного тракта (мозаприд цитрат дигидрат) в качестве слоя длительного высвобождения компонента внешнего слоя.

Этап 4: Таблетирование ядра таблетки и смесей, приготовленных на этапах 1–3, в виде таблетки в таблетке.

Далее будет подробно раскрыт вариант осуществления способа приготовления комбинированного препарата таблетка в таблетке, содержащего мозаприд и рабепразол, для перорального приема согласно настоящему изобретению.

Этап 1: Приготовление части ИПП (рабепразол натрия) в качестве ядра таблетки

С учетом общей массы внутреннего ядра (таблетки) были смешаны от 15 до 25 % по массе рабепразола натрия, от 5 до 10 % по массе D-маннола, от 25 до 35 % по массе оксида магния и от 3 до 7 % по массе гидроксипропилцеллюлозы с низкой степенью замещения, а в смесь было добавлено эффективное количество этанола, она была гранулирована, высушена в сушилке при температуре 50–70 °C так, что потеря сухого веса составила 2 % или менее, а затем отсортирована по размеру. Затем полученный продукт был смешан с кросповидоном в количестве 2–5 % по массе и эффективным количеством смазочного вещества и таблетирован. Таблетка, полученная таким образом, была сначала покрыта пленкообразующим веществом, а затем покрыта кишечнорастворимым покрывающим веществом. В конце полученный продукт был в третий раз покрыт пленкообразующим веществом для приготовления внутреннего ядра в форме таблетки (таблетка, покрытая оболочкой).

Первичное пленочное покрытие предназначено для предотвращения взаимодействия между рабепразолом натрия, являющегося действующим веществом, и кишечнорастворимым покрывающим веществом и предотвращения длительного воздействия влаги. Вторичное кишечнорастворимое покрытие предназначено для достижения действия лекарственного средства за счет растворения внутреннего ядра в кишечном тракте и при этом обладает кислотоустойчивостью, так как рабепразол натрия, являющийся ИПП, обладает недостаточной стабильностью, распадаясь в кислотных условиях. Третичное пленочное покрытие предназначено для предотвращения повреждения и растрескивания таблетки в результате давления, прикладываемого к ядру таблетки при приготовлении таблетки в таблетке.

Этап 2: Приготовление части стимулятора перистальтики желудочно-кишечного тракта (мозаприд цитрат дигидрат) в качестве слоя немедленного высвобождения компонента внешнего слоя

С учетом общей массы слоя немедленного высвобождения компонента внешнего слоя были смешаны от 2 до 5 % по массе мозаприд цитрата, от 20 до 40 % по массе лактозы, от 10 до 20 % по массе гидроксипропилцеллюлозы с низкой степенью замещения и эффективное количество микрокристаллической целлюлозы, и к смеси было добавлено от 4 до 8 % по массе повидона K-30, растворенного в этаноле, в качестве связующего раствора, смесь была гранулирована, высушена в сушилке с псевдоожиженным слоем при температуре 50–70 °C так, что потеря сухого веса составила 4 % или менее, а затем отсортирована по размеру. Затем полученный продукт был смешан с эффективным количеством смазочного вещества для приготовления гранул слоя с немедленным высвобождением.

Этап 3: Приготовление части стимулятора перистальтики желудочно-кишечного тракта (мозаприд цитрат дигидрат) в качестве слоя длительного высвобождения компонента внешнего слоя

С учетом общей массы слоя длительного высвобождения компонента внешнего слоя было смешано от 12 до 16 % по массе мозаприда цитрата в качестве фармакологически активного вещества, от 5 до 15 % по массе лактозы, от 20 до 40 % по массе вещества, изменяющего высвобождение, включая гидроксипропилметилцеллюлозу с вязкостью от 75 000 до 140 000 мПа⋅с и гидроксипропилметилцеллюлозу с вязкостью от 3000 до 5600 мПа⋅с, и эффективное количество микрокристаллической целлюлозы. К смеси было добавлено от 3 до 7 % по массе повидона, растворенного в эффективном количестве этанола, в качестве связующего раствора, смесь была гранулирована, высушена в сушилке с псевдоожиженным слоем при температуре 50–70 °C так, что потеря сухого веса составила 4 % или менее, а затем отсортирована по размеру. Затем полученный продукт был смешан с гидроксипропилцеллюлозой с низкой степенью замещения в количестве от 15 до 20 % по массе и эффективным количеством смазочного вещества для приготовления гранул слоя длительного высвобождения.

Этап 4: Таблетирование ядра таблетки и смесей, приготовленных на этапах 1–3 в виде таблетки в таблетке

Ядро таблетки, смесь слоя немедленного высвобождения и смесь слоя длительного высвобождения, приготавливаемые на этапах 1–3, были обработаны с использованием пресс-машины для изготовления таблеток в таблетке (PR-LT, представленная на рынок PTK Co. Ltd.) для приготовления комбинированного препарата таблетка в таблетке, содержащего мозаприд и рабепразол, для перорального приема.

Сначала смесь слоя немедленного высвобождения, приготовленную на этапе 2, подавали в пуансон таблеточного пресса, затем туда добавили ядро таблетки, приготовленное на этапе 1, и приложили предварительное давление 0,5–2 кгс/см². Затем смесь слоя длительного высвобождения, приготовленную на этапе 3, подавали в пуансон и таблетировали, прикладывая основное давление 3–20 кгс/см², предпочтительно 8–15 кгс/см².

Согласно раскрытому выше способу, комбинированный препарат таблетка в таблетке для перорального приема, содержащий мозаприд и рабепразол, согласно настоящему изобретению, может быть приготовлен посредством изначальной подачи смеси слоя немедленного высвобождения компонента внешнего слоя, добавления предварительно приготовленного внутреннего ядра, прикладывания предварительного давления, подачи смеси слоя длительного высвобождения компонента внешнего слоя и выполнения таблетирования с прикладыванием основного давления.

Общая масса комбинированного препарата таблетка в таблетке, согласно настоящему изобретению, составляет 250–350 мг, и предпочтительно, чтобы его общая масса не превышала 350 мг для улучшения соблюдения режима приема препарата пациентом. Дополнительно, когда его общая масса составляет менее 250 мг, стабильность препарата может снижаться, что является нежелательным.

Далее предпочтительные варианты осуществления данного изобретения будут подробно раскрыты. В следующих примерах описаны конкретные компоненты и конкретные факторы для реализации, согласно настоящему изобретению, что способствует общему пониманию настоящего изобретения, и настоящее изобретение не ограничено примерами.

<Эксперимент 1> Разработка компонента внешнего слоя и выбор оптимального состава

Основываясь на технологии длительного высвобождения мозаприда, разработанной заявителем, применявшейся к Gastiin CR tab, направление исследования было задано посредством примерного прогнозирования схемы растворения и диапазона растворения за конкретное время, являющихся основными показателями качества компонента внешнего слоя таблетки в таблетке.

В случае Gastiin CR tab (зарегистрированный патент Кореи № 10-1612931), являющегося обычной двухслойной таблеткой с длительным высвобождением, содержащей мозаприд, от 25 до 45 % по массе общего содержания действующего вещества было растворено через 1 час в условиях раствора для растворения с pH 4,0, pH 1,2 и в воде, от 60 до 80 % по массе было растворено через 8 часов и 85 % или более было растворено через 24 часа.

На основе этого заявителем проведены исследования с учетом характеристик, взаимодействия с другими действующими веществами и действия лекарственной формы таблетка в таблетке. В результате, на основе раствора для растворения с pH 4,0, являющегося стандартом для коммерческого согласования, был выведен состав, способный стабильно показывать от 35 до 45 % растворения действующего вещества через 1 час и от 70 до 80 % растворения действующего вещества через 8 часов.

В результате продолжающихся исследований и повторяющихся экспериментов стало возможным выявить свойства сырья, влияющие на схему растворения и выбрать диапазон факторов. Дополнительно были установлены степень и связь влияния на схемы растворения сырья в зависимости от диапазона.

Наконец, состав был оптимизирован за счет анализа корреляции между свойствами сырья и схемой растворения, были выведены экспериментальные составы (с MS3 по MS8) компонента внешнего слоя с учетом взаимосвязи между компонентами и показаны в Таблице 1 ниже.

[Таблица 1]

Двухслойные таблетки были приготовлены в соответствии с составами из Примеров 1–3 и Сравнительных примеров 1–3 (Препараты №) MS3–MS8), как показано в Таблице 1, и были измерены скорости растворения в растворе для растворения с pH 4,0. Для определения состава, показывающего оптимальную скорость растворения, двухслойные таблетки сравнивались со стандартным препаратом Gastiin CR tab, являющимся контрольным, и результаты показаны в Таблице 2 и на ФИГ. 3.

[Таблица 2]

Как показано в Таблице 2 и на ФИГ. 3, Сравнительные примеры 1–3 выявили такие проблемы, как избыточное начальное растворение, длительная задержка растворения и т. п., при этом Примеры 1–3 показали предпочтительные схемы растворения.

В частности, Пример 3, схема растворения которого была очень похожа на схему растворения контрольного препарата, показал себя как наиболее предпочтительный.

<Эксперимент 2> Разработка внутреннего ядра и выбор оптимального состава

Комбинированный препарат таблетка в таблетке, содержащий мозаприд и рабепразол, согласно настоящему изобретению, обладает структурой, в которой внутреннее ядро, являющееся таблеткой с кишечнорастворимым покрытием, содержащей рабепразол натрия, окружена компонентом внешнего слоя, содержащим мозаприда цитрат дигидрат. Таким образом, с увеличением массы и размера внутреннего ядра таблетки пропорционально увеличиваются общая масса и размер таблетки в таблетке, и поэтому предпочтительно готовить ядро таблетки настолько малого размера насколько это возможно для удобства приема препарата пациентом. Однако, когда лекарственная форма ядра таблетки становится слишком маленькой, возможно растрескивание при таблетировании или снижение стабильности. Учитывая эти условия, общая масса внутреннего ядра предпочтительно составляет от 30 до 70 мг и более предпочтительно — от 40 до 60 мг.

Согласно цели настоящего изобретения, таблетки с кишечнорастворимым покрытием, содержащие рабепразол натрия, сохраняющие стабильность при минимальной массе (Препараты № RB1–RB4), были разработаны таковыми, как внутренние ядра и конкретные составы показаны в Таблице 3 ниже.

При приготовлении внутреннего ядра использовался круглый штамп диаметром 4π.

[Таблица 3]

Для каждого препарата, показанного в Таблице 3, была измерена скорость растворения в растворах для растворения с pH 1,2 и pH 6,8, являющихся средами желудочного и кишечного сока, соответственно, и результаты были представлены в Таблице 4 ниже.

[Таблица 4]

Как показано в Таблице 4, среди приготовленных внутренних ядер рабепразола натрия Пример 4 (RB2) и Пример 5 (RB4) показали уровни содержания и скорости растворения, эквивалентные Париет в таб. 10 мг, являющемуся контрольным препаратом.

В то же время, когда масса и размер таблетки чрезмерно малы, пуансон может быть поврежден при высоком давлении таблетирования в связи с малой толщиной таблетки и таблетка может застрять в перфорированной части внутри установки для нанесения оболочки в процессе покрытия. Таким образом, с учетом скорости растворения, простоты таблетирования и процесса покрытия Пример 5 (RB4) показал себя как наиболее предпочтительный.

<Эксперимент 3> Приготовление таблетки в таблетке и выбор оптимального состава согласно массовому соотношению каждого слоя компонента внешнего слоя

В этом эксперименте, на основе состава компонента внешнего слоя из Примера 3 и состава внутреннего ядра из Примера 5, которые показали наиболее предпочтительную схему растворения в Эксперименте 1 и Эксперименте 2, были проведены дополнительные эксперименты для простоты отделения и растворения внутреннего ядра. Основываясь на результатах экспериментов для простоты отделения и растворения, было завершено определение конечного предпочтительного состава комбинированного препарата таблетка в таблетке согласно настоящему изобретению.

Компонент внешнего слоя комбинированного препарата таблетка в таблетке согласно настоящему изобретению состоит из слоя немедленного высвобождения, который быстро распадается после приема, и слоя длительного высвобождения, который высвобождается медленно, в течение минимум 12 часов, и окружает внутреннее ядро. Таким образом, аспект внутреннего ядра, подвергающегося воздействию внешней среды, изменяется в зависимости от того, расположено ли внутреннее ядро ближе к стороне слоя немедленного высвобождения или к стороне слоя длительного высвобождения компонента внешнего слоя и, соответственно, изменяется скорость растворения действующего вещества внутреннего ядра и стабильность внутреннего ядра.

В результате повторного исследования заявители обнаружили, что предпочтительно, чтобы внутреннее ядро было расположено ближе к стороне слоя немедленного высвобождения для обеспечения стабильности внутреннего ядра и достижения эффекта поддержания быстрого растворения и высокой биодоступности.

Однако, так как внутреннее ядро, при стандартном способе приготовления таблетки в таблетке, приготовлено так, чтобы располагаться рядом с центром, нелегко отрегулировать смещение внутреннего ядра от центра, и процесс непосредственного регулирования внутреннего ядра не подходит для применения в таблетирующем оборудовании для массового производства.

Соответственно, в результате повторного исследования заявители разработали способ регулирования положения внутреннего ядра относительно каждого слоя компонента внешнего слоя посредством регулирования соотношения толщины слоя немедленного высвобождения и слоя длительного высвобождения компонента внешнего слоя, а не внутреннего ядра. В частности, было возможно отрегулировать соотношение относительной толщины посредством регулирования содержания вспомогательных веществ, содержащихся в слое немедленного высвобождения и слое длительного высвобождения. Дополнительно, когда количество вспомогательных веществ было отрегулировано для увеличения массы слоя немедленного высвобождения по сравнению со слоем длительного высвобождения, как показано на ФИГ. 1 и ФИГ. 2, положение внутреннего ядра относительно компонента внешнего слоя можно было отрегулировать ближе к стороне слоя немедленного высвобождения.

Для определения относительного положения внутреннего ядра, при котором достигается наиболее предпочтительная скорость растворения и стабильность внутреннего ядра, заявители установили различные лекарственные формы и выполнили таблетирование, изменяя способ приготовления для применения каждой формы. Конкретные составы (GSP 1–GSP 9) показаны в Таблице 5 ниже, а при приготовлении использовался круглый пуансон диаметром 8π.

В то же время каждый способ приготовления, указанный в Таблице 5, раскрыт ниже.

Способ приготовления 1: подача гранул слоя немедленного высвобождения; добавление внутреннего ядра; приложение слабого предварительного давления ниже измеримого давления; подача гранул слоя длительного высвобождения; и приложение основного давления 8,5 кгс/см².

Способ приготовления 2: подача гранул слоя немедленного высвобождения; добавление внутреннего ядра; приложение предварительного давления 1 кгс/см²; подача гранул слоя длительного высвобождения; и приложение основного давления 8,5 кгс/см².

Способ приготовления 3: подача 50 % по массе приготовленных гранул слоя немедленного высвобождения; добавление внутреннего ядра; подача еще 50 % по массе гранул слоя немедленного высвобождения; приложение предварительного давления 1 кгс/см²; подача гранул слоя длительного высвобождения; и приложение основного давления 8,5 кгс/см².

[Таблица 5]

Наблюдение наличия или отсутствия стабильности отделения или распада внутреннего ядра

Было приготовлено 20 таблеток из каждого Примера и Сравнительного примера, приготовленных в соответствии с составами и способами приготовления, показанными в Таблице 5, и мешалка в тестере растворения могла вращаться с частотой 50 об/мин в условиях раствора для растворения с pH 1,2. Через 30 минут вращения было подтверждено количество таблеток в таблетке, ядро которых было отделено от слоя немедленного высвобождения мозаприда компонента внешнего слоя, и наличие растрескивания ядра посредством осмотра, результаты показаны в Таблице 6 ниже.

[Таблица 6]

Пояснения

Схемы примеров приготовления и изображения результатов отделения согласно способу приготовления показаны на ФИГ. 4. В случаях GSP 1–GSP 3, которые были приготовлены по Способу приготовления 1, 100 % отделения и распада ядра таблетки не произошло через 30 минут, и таким образом было сложно продемонстрировать схему растворения, ожидаемую для таблетки рабепразола натрия с кишечнорастворимым покрытием. В случаях GSP 4–GSP 6, которые были приготовлены по Способу приготовления 2, все 20 таблеток, прошедшие испытания показали, что ядро таблетки было отделено от слоя немедленного высвобождения компонента внешнего слоя и распалось. В случаях GSP 7–GSP 9, которые были приготовлены по Способу приготовления 3, все 20 таблеток, прошедшие испытания показали, что ядро таблетки было отделено от слоя немедленного высвобождения компонента внешнего слоя и распалось.

Дополнительно в случаях GSP 7 и GSP 8, которые были приготовлены по Способу приготовления 3, и GSP 1 и GSP 4, которые содержали малую часть слоя немедленного высвобождения относительно компонента внешнего слоя, считают, что ядро таблетки растрескивается в связи с давлением, приложенным во время изготовления таблетки в таблетке. Так как возникновение трещин снижает кислотоустойчивость ядра таблетки, такие таблетки являются непригодными.

В совокупности GSP 5 (Пример 6), приготовленный по Способу приготовления 2, показал наиболее предпочтительную отделимость, распадаемость и стабильность внутреннего ядра.

<Эксперимент 4> Эксперимент для сравнения растворения действующего вещества мозаприда компонента внешнего слоя и контрольного препарата

Эксперимент для сравнения растворения был проведен для подтверждения того, что компонент внешнего слоя лекарственной формы GSP 5, содержащий мозаприд (Пример 6), демонстрирует ту же схему растворения, что и стандартная таблетка длительного высвобождения.

Испытания растворения in-vitro действующего вещества мозаприда

Скорость растворения действующего вещества мозаприда цитрата комбинированного препарата таблетка в таблетке для перорального приема, содержащего мозаприд и рабепразол в соответствии с GSP 5 (Пример 6) была измерена во времени в условиях испытаний на растворения согласно Корейской фармакопее, и схема растворения была подтверждена.

Подробные условия, примененные в испытаниях на растворение, раскрыты ниже.

Предмет: GSP 5 (комбинированный препарат таблетка в таблетке, содержащий мозаприд и рабепразол для перорального приема)

Раствор для испытаний на растворение: pH 1,2, pH 4,0, pH 6,8 и вода согласно способу испытаний на растворение в Корейской фармакопее

Объем раствора для растворения: 900 мл, температура проведения испытаний: 37 ± 0,5 °C

Метод испытаний: Способ проведения испытаний на растворение II (с использованием лопастной мешалки) в Корейской фармакопее (50 оборотов/мин)

Сбор образцов: 10 мл раствора для растворения было взято и отфильтровано через фильтр 0,45 мкм для получения испытуемой жидкости в каждый момент отбора образцов, и после отбора раствора для растворения было добавлено то же количество свежего раствора для растворения.

Оборудование для анализа: ВЭЖХ (высокоэффективный жидкостной хроматограф)

Результаты испытаний

Результаты испытаний на растворение in-vitro показаны в Таблицах 7–10 ниже и на ФИГ. 5–8.

[Таблица 7]

Скорость растворения при pH 4,0

[Таблица 8]

Скорость растворения в воде

[Таблица 9]

Скорость растворения при pH 6,8

[Таблица 10]

Скорость растворения при pH 1,2

Пояснения

Как показано в Таблицах 7–10 и на ФИГ. 5–8, скорость растворения действующего вещества мозаприд цитрат GSP 5 (Пример 6) демонстрирует ту же схему растворения, что и Gastiin CR tab, являющийся контрольным препаратом и таким образом можно увидеть, что GSP 5 подходит как препарат для перорального приема один раз в день.

<Эксперимент 5> Эксперимент для сравнения растворения действующего вещества рабепразола внутреннего ядра и контрольного препарата

Эксперимент для сравнения растворения был проведен для подтверждения того, что внутреннее ядро GSP 5, содержащее рабепразол (Пример 6), показывает ту же схему растворения, что и стандартная таблетка рабепразола с кишечнорастворимым покрытием.

Испытания растворения in-vitro для действующего вещества рабепразола

Скорость растворения действующего вещества рабепразола натрия комбинированного препарата таблетка в таблетке для перорального приема, содержащего мозаприд и рабепразол, в соответствии с GSP 5 была измерена во времени в условиях испытаний на растворение согласно Корейской фармакопее в растворе для растворения с pH 6,8 и схема растворения была подтверждена.

Раствор для испытаний на растворение: pH 6,8 согласно способу испытаний на растворение в Корейской фармакопее

Сбор образцов: 5 мл раствора для растворения было взято и отфильтровано через фильтр 0,45 мкм для получения испытуемой жидкости в каждый момент отбора образцов.

Оборудование для анализа: ВЭЖХ

Результаты испытаний

Результаты испытаний на растворение in-vitro показаны в Таблице 11 ниже и на ФИГ. 9.

[Таблица 11]

Скорость растворения при pH 6,8

Пояснения

Как показано в Таблице 11 и на ФИГ. 9, действующее вещество рабепразол натрия согласно GSP 5 (Пример 6) демонстрирует ту же схему растворения, что и Париет в таблетках, являющийся контрольным препаратом, несмотря на то, что содержится во внутреннем ядре лекарственной формы таблетка в таблетке, и таким образом предполагается, что GSP 5 обладает оптимальной биодоступностью.

В заключение, благодаря оптимальному составу и разработке лекарственной формы комбинированный препарат таблетка в таблетке согласно настоящему изобретению демонстрирует действие как активного вещества внутреннего ядра, так и активного вещества компонента внешнего слоя даже при единичном пероральном приеме одной таблетки в день.

Claims

1. Комбинированный препарат таблетка в таблетке, содержащий мозаприд и рабепразол, для перорального приема при болезнях желудочно-кишечного тракта, состоящий из:

внутреннего ядра, содержащего рабепразол или его фармацевтически приемлемую соль в качестве действующего вещества; и

компонент внешнего слоя, содержащий мозаприд или его фармацевтически приемлемую соль в качестве действующего вещества,

в котором вся поверхность внутреннего ядра окружена компонентом внешнего слоя, и

компонент внешнего слоя имеет двухслойную структуру из слоя немедленного высвобождения, содержащего действующее вещество, разрыхлитель и вспомогательное вещество, и слоя длительного высвобождения, содержащего действующее вещество, разрыхлитель, вещество, изменяющее процесс высвобождения, и вспомогательное вещество, при этом

в качестве вещества, изменяющего процесс высвобождения, используется смесь гидроксипропилметилцеллюлозы с вязкостью от 75 000 до 140 000 мПа⋅с и гидроксипропилметилцеллюлозы с вязкостью от 3000 до 5600 мПа⋅с, и с учетом общей массы вещества, изменяющего высвобождение, должно быть включено от 60 до 70 % по массе гидроксипропилметилцеллюлозы с вязкостью от 75 000 до 140 000 мПа⋅с и от 30 до 40 % по массе гидроксипропилметилцеллюлозы с вязкостью от 3000 до 5600 мПа⋅с, в качестве разрыхлителя используют гидроксипропилцеллюлозу с низкой степенью замещения или кросповидон, а в качестве вспомогательного вещества используют микрокристаллическую целлюлозу, лактозу гидрат или D-маннит; причем

массовое соотношение слоя длительного высвобождения и слоя немедленного высвобождения компонента внешнего слоя составляет от 1:1,5 до 1:2,5;

площадь поверхности внутреннего ядра, окруженная слоем немедленного высвобождения компонента внешнего слоя, больше площади поверхности внутреннего ядра, окруженной слоем длительного высвобождения компонента внешнего слоя.

2. Комбинированный препарат таблетка в таблетке по п. 1, в котором слой немедленного высвобождения компонента внешнего слоя содержит от 4 до 6 мг действующего вещества, а слой длительного высвобождения содержит от 9 до 12 мг действующего вещества.

3. Комбинированный препарат таблетка в таблетке по п. 1, в котором слой длительного высвобождения компонента внешнего слоя содержит, с учетом общей массы слоя длительного высвобождения, от 12 до 16 % по массе мозаприд цитрата и от 20 до 40 % по массе вещества, изменяющего высвобождение.

4. Комбинированный препарат таблетка в таблетке по п. 1, в котором общая масса внутреннего ядра составляет от 30 до 70 мг.

5. Комбинированный препарат таблетка в таблетке по п. 1, в котором внутреннее ядро покрыто кишечнорастворимым веществом и общая масса внутреннего ядра составляет от 40 до 60 мг.

6. Комбинированный препарат таблетка в таблетке по п. 1, в котором общая масса комбинированного препарата таблетка в таблетке составляет от 250 до 350 мг.

7. Способ приготовления комбинированного препарата таблетка в таблетке, содержащего мозаприд и рабепразол, для перорального приема при болезнях желудочно-кишечного тракта, при этом способ содержит:

приготовление гранул слоя немедленного высвобождения, содержащих мозаприд или его фармацевтически приемлемую соль в качестве действующего вещества, разрыхлитель и вспомогательное вещество, и гранул слоя длительного высвобождения, содержащих мозаприд или его фармацевтически приемлемую соль в качестве действующего вещества, разрыхлитель, вещество, изменяющее процесс высвобождения и вспомогательное вещество, причем в качестве вещества, изменяющего процесс высвобождения, используется смесь гидроксипропилметилцеллюлозы с вязкостью от 75 000 до 140 000 мПа⋅с и гидроксипропилметилцеллюлозы с вязкостью от 3000 до 5600 мПа⋅с, и с учетом общей массы вещества, изменяющего высвобождение, должно быть включено от 60 до 70 % по массе гидроксипропилметилцеллюлозы с вязкостью от 75 000 до 140 000 мПа⋅с и от 30 до 40 % по массе гидроксипропилметилцеллюлозы с вязкостью от 3000 до 5600 мПа⋅с, в качестве разрыхлителя используют гидроксипропилцеллюлозу с низкой степенью замещения или кросповидон, а в качестве вспомогательного вещества используют микрокристаллическую целлюлозу, лактозу гидрат или D-маннит;

прикладывание предварительного давления в пуансоне, в который было добавлено внутреннее ядро, при этом предварительное давление составляет от 0,5 до 2 кгс/см²;

изготовление таблеток с прикладыванием основного давления в пуансоне, в который были поданы гранулы слоя длительного высвобождения, при этом основное давление составляет от 3 до 20 кгс/см².