CN105395508B - 一种洛芬待因复方制剂及其制备方法 - Google Patents

一种洛芬待因复方制剂及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种洛芬待因复方制剂，由布洛芬缓释微丸和磷酸可待因速释微丸组成；所述布洛芬缓释微丸包括：含药素丸；包衣在所述含药素丸表面的缓释材料；所述含药素丸包括以下组分：布洛芬55重量份～75重量份；崩解剂15重量份～35重量份；填充剂1重量份～15重量份；粘合剂1重量份～5重量份；所述崩解剂为微晶纤维素；所述缓释材料为聚甲基丙烯酸酯类或乙基纤维素类；所述磷酸可待因速释微丸包括以下组分：磷酸可待因1重量份～5重量份；崩解剂10重量份～30重量份；填充剂10重量份～30重量份；粘合剂1重量份～5重量份。与现有技术相比，本发明提供的洛芬待因复方制剂中布洛芬与磷酸可待因的相互影响较小，布洛芬的缓释效果好且稳定。

Description

一种洛芬待因复方制剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及药物技术领域，更具体地说，是涉及一种洛芬待因复方制剂及其制备方法。
背景技术
洛芬待因是布洛芬与磷酸可待因的复方制剂，主要用于多种原因引起的中等程度疼痛的镇痛，如：癌症疼痛、手术后疼痛、关节痛、神经痛、肌肉痛、偏头痛、头痛、痛经、牙痛等。洛芬待因复方制剂中，布洛芬与磷酸可待因二者是作用机制不同的镇痛药。其中布洛芬起长效抗炎镇痛作用，其通过可逆性的抑制环氧化酶从而抑制与炎症有关的各种前列腺素的生成，对痛源的炎症组织局部起镇痛作用；而磷酸可待因能迅速起到中枢镇痛作用，两者复方能够同时达到快速镇痛和长效持久镇痛效果。国外已有大量文献报道，两者联合应用能够产生协同效应，磷酸可待因本身虽无抗炎作用，但与布洛芬配伍使用后，可增强布洛芬的抗炎作用，并且比单方制剂镇痛效果更优，同时，与单方制剂相比，减少了单用时的剂量，降低了各自的毒副作用，降低成瘾性，降低药物的依赖性反应，使用更安全。
目前，洛芬待因已上市使用的剂型主要为普通片和缓释双层片。其中，普通片通过布洛芬与磷酸可待因的组合物得到复方试剂，由于复方制剂中布洛芬与磷酸可待因的物化性质及药物作用机制不同，使普通片存在稳定性不高、生物利用度差等问题；而缓释双层片通过多相组分的方式，能够更好的发挥药效、提高生物利用度及稳定性。因此，洛芬待因缓释双层片越来越受到人们的广泛关注。
但是，洛芬待因缓释双层片中的布洛芬缓释层受制备方法限制及磷酸可待因速释层影响，缓释效果不好且释药差异较大。
发明内容
有鉴于此，本发明提供了一种洛芬待因复方制剂及其制备方法，本发明提供的洛芬待因复方制剂中布洛芬缓释效果好且稳定。
本发明提供了一种洛芬待因复方制剂，由布洛芬缓释微丸和磷酸可待因速释微丸组成；
所述布洛芬缓释微丸包括：
含药素丸；
包覆在所述含药素丸表面的缓释材料；
所述含药素丸包括以下组分：
布洛芬55重量份～75重量份；
崩解剂15重量份～35重量份；
填充剂1重量份～15重量份；
粘合剂1重量份～5重量份；
所述崩解剂为微晶纤维素；
所述缓释材料为聚甲基丙烯酸酯类或乙基纤维素类；
所述磷酸可待因速释微丸包括以下组分：
磷酸可待因1重量份～5重量份；
微晶纤维素10重量份～30重量份；
填充剂10重量份～30重量份；
粘合剂1重量份～5重量份。
优选的，所述填充剂为乳糖、淀粉和磷酸氢钙中的一种或多种。
优选的，所述粘合剂为聚维酮、羟丙基甲基纤维素和淀粉中的一种或多种。
优选的，所述含药素丸与缓释材料的质量比为100：(1～5)。
优选的，所述含药素丸的粒径为20～30目。
优选的，所述缓释材料还包括聚维酮和滑石粉中的一种或两种。
优选的，所述布洛芬缓释微丸还包括：
包裹在缓释材料表面的肠溶包衣材料；
所述肠溶包衣材料包括丙烯酸酯类、醋酸纤维素酞酸酯和羟丙甲纤维素酞酸酯中的一种或多种。
本发明还提供了一种上述技术方案所述的洛芬待因复方制剂的制备方法，包括以下步骤：
a)将磷酸可待因、微晶纤维素、填充剂和粘合剂混合后制粒，得到磷酸可待因速释微丸；
b)将布洛芬、崩解剂、填充剂和粘合剂混合后制粒，得到含药素丸；所述崩解剂为微晶纤维素；
c)将所述含药素丸用缓释材料进行包覆，得到布洛芬缓释微丸；所述缓释材料为聚甲基丙烯酸酯类或乙基纤维素类；
d)将所述布洛芬缓释微丸和磷酸可待因速释微丸混合，得到洛芬待因复方制剂。
优选的，所述步骤c)具体包括以下步骤：
c1)将缓释材料与水混合，得到缓释材料包衣液；
c2)将所述含药素丸进行流化后，采用所述缓释材料包衣液进行包衣，得到布洛芬缓释微丸。
优选的，步骤d)中所述布洛芬缓释微丸和磷酸可待因速释微丸的质量比为(2～2.5)：1。
本发明提供了一种洛芬待因复方制剂，由布洛芬缓释微丸和磷酸可待因速释微丸组成；所述布洛芬缓释微丸包括：含药素丸；包覆在所述含药素丸表面的缓释材料；所述含药素丸包括以下组分：布洛芬55重量份～75重量份；崩解剂15重量份～35重量份；填充剂1重量份～15重量份；粘合剂1重量份～5重量份；所述崩解剂为微晶纤维素；所述缓释材料为聚甲基丙烯酸酯类或乙基纤维素类；所述磷酸可待因速释微丸包括以下组分：磷酸可待因1重量份～5重量份；崩解剂10重量份～30重量份；填充剂10重量份～30重量份；粘合剂1重量份～5重量份。与现有技术相比，本发明提供的洛芬待因复方制剂中布洛芬与磷酸可待因的相互影响较小，布洛芬的缓释效果好且稳定。实验结果表明，本发明提供的洛芬待因复方制剂中布洛芬2h的累积释放度在7.4％～7.8％，4h的累积释放度在29％～49％，6h的累积释放度在49％～70％，8h的累积释放度在60％～80％，10h累积释放度大于80％。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例，对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
本发明提供了一种洛芬待因复方制剂，由布洛芬缓释微丸和磷酸可待因速释微丸组成；
所述布洛芬缓释微丸包括：
含药素丸；
包覆在所述含药素丸表面的缓释材料；
所述含药素丸包括以下组分：
布洛芬55重量份～75重量份；
崩解剂15重量份～35重量份；
填充剂1重量份～15重量份；
粘合剂1重量份～5重量份；
所述崩解剂为微晶纤维素；
所述缓释材料为聚甲基丙烯酸酯类或乙基纤维素类；
所述磷酸可待因速释微丸包括以下组分：
磷酸可待因1重量份～5重量份；
微晶纤维素10重量份～30重量份；
填充剂10重量份～30重量份；
粘合剂1重量份～5重量份。
在本发明中，所述洛芬待因复方制剂由布洛芬缓释微丸和磷酸可待因速释微丸组成。在本发明中，所述布洛芬缓释微丸包括含药素丸和包覆在所述含药素丸表面的缓释材料。在本发明中，所述含药素丸包括以下组分：布洛芬55重量份～75重量份；崩解剂15重量份～35重量份；填充剂1重量份～15重量份；粘合剂1重量份～5重量份。在本发明中，所述布洛芬为主药成分；本发明对所述布洛芬的来源没有特殊限制，采用本领域技术人员熟知的市售商品即可。在本发明中，所述含药素丸包括55重量份～75重量份的布洛芬，优选为60重量份。
在本发明中，所述崩解剂为辅料成分，主要起崩解作用。在本发明中，所述崩解剂为微晶纤维素；本发明对所述崩解剂的来源没有特殊限制，采用本领域技术人员熟知的上述微晶纤维素的市售商品即可。在本发明中，所述崩解剂与缓释材料相互作用，能够有效控制药物释放度，使布洛芬缓释微丸的缓释效果好且稳定。在本发明中，所述含药素丸包括15重量份～35重量份的崩解剂，优选为18重量份～27重量份，更优选为24重量份。
在本发明中，所述填充剂为辅料成分，主要起填充和稀释主药成分作用。在本发明中，所述填充剂优选为乳糖、淀粉和磷酸氢钙中的一种或多种，更优选为乳糖；本发明对所述填充剂的来源没有特殊限制，采用本领域技术人员熟知的上述乳糖、淀粉和磷酸氢钙的市售商品即可。在本发明中，所述含药素丸包括1重量份～15重量份的填充剂，优选为3重量份～12重量份，更优选为6重量份。
在本发明中，所述粘合剂为辅料成分，主要起粘结作用。在本发明中，所述粘合剂优选为聚维酮、羟丙基甲基纤维素和淀粉中的一种或多种，更优选为聚维酮；本发明对所述粘合剂的来源没有特殊限制，采用本领域技术人员熟知的上述聚维酮、羟丙基甲基纤维素和淀粉的市售商品即可。在本发明中，所述含药素丸包括1重量份～5重量份的粘合剂，优选为3重量份。在本发明中，所述粘合剂通过水溶液的形式加入主药与其他辅料的混合粉末中，得到软材，再依次经挤出、滚圆，得到素丸，最后干燥过筛，得到含药素丸。在本发明一个优选的实施例中，所述粘合剂的水溶液为质量分数为10％的聚维酮水溶液；在本发明另一个优选的实施例中，所述粘合剂的水溶液为质量分数为10％的羟丙基甲基纤维素水溶液。在本发明中，所述含药素丸的粒径优选为20～30目。
在本发明中，所述缓释材料包覆在所述含药素丸表面。在本发明中，所述缓释材料为聚甲基丙烯酸酯类或乙基纤维素类。在本发明中，所述聚甲基丙烯酸酯类优选采用市售的Eudragit NE30D水分散体；所述乙基纤维素类优选采用市售的Surelease水分散体。在本发明中，通过缓释材料将上述含药素丸进行包覆，得到缓释微丸，上述缓释材料能够与微晶纤维素相互作用，提高布洛芬缓释微丸的缓释效果。在本发明中，所述含药素丸与缓释材料的质量比优选为100：(1～5)，更优选为100：(2～3.5)。
在本发明中，所述缓释材料优选还包括聚维酮和滑石粉中的一种或两种。在本发明一个优选的实施例中，所述缓释材料为Eudragit NE30D水分散体、聚维酮和滑石粉的混合物，所述Eudragit NE30D水分散体、聚维酮和滑石粉的质量比优选为(15～17)：(0.1～0.2)：(4～6)，更优选为(15.6～16.7)：(0.14～0.15)：(4.7～5)。在本发明中，所述缓释材料通过水溶液的形式对上述技术方案所述的含药素丸进行包衣，使缓释材料包覆在所述含药素丸表面，得到布洛芬缓释微丸。在本发明中，所述布洛芬缓释微丸的粒径优选为20～30目。本发明首先将布洛芬均匀分散在含药素丸中，再通过缓释材料进行包覆，得到缓释微丸，通过崩解剂与缓释材料相互作用，缓释材料能够有效控制药物释放度，使布洛芬缓释微丸缓释效果好且稳定。
在本发明中，所述布洛芬缓释微丸优选还包括：包覆在缓释材料表面的肠溶包衣材料。在本发明中，所述肠溶包衣材料优选包括丙烯酸酯类、醋酸纤维素酞酸酯和羟丙甲纤维素酞酸酯中的一种或多种，更优选为丙烯酸酯类；本发明对所述肠溶包衣材料的来源没有特殊限制，采用本领域技术人员熟知的Eudragit L30D-55水分散体、Eudragit L100-55水分散体和Acryl EZE肠溶预混粉的市售商品即可。在本发明中，所述布洛芬缓释微丸与肠溶包衣材料的质量比优选为100：(2～20)，更优选为100：(5～7)。本发明通过对所述布洛芬缓释微丸进行肠溶包衣，使药物能够在胃肠道中实现定位释放，并且包衣后的布洛芬缓释微丸外观圆整美观、存放无粘连。
在本发明中，所述磷酸可待因速释微丸包括以下组分：磷酸可待因1重量份～5重量份；微晶纤维素10重量份～30重量份；填充剂10重量份～30重量份；粘结剂1重量份～5重量份。在本发明中，所述磷酸可待因为主药成分；本发明对所述磷酸可待因的来源没有特殊限制，采用本领域技术人员熟知的市售商品即可。在本发明中，所述磷酸可待因速释微丸包括1重量份～5重量份的磷酸可待因，优选为3.9重量份。
在本发明中，所述微晶纤维素为辅料成分，能够提高磷酸可待因的速释效果；本发明对所述微晶纤维素的来源没有特殊限制，采用本领域技术人员熟知的市售商品即可。在本发明中，所述磷酸可待因速释微丸包括10重量份～30重量份的微晶纤维素，优选为12重量份～18重量份。
在本发明中，所述填充剂为辅料成分，主要起填充和稀释主药成分作用。在本发明中，所述填充剂优选为乳糖、淀粉和磷酸氢钙中的一种或多种，更优选为淀粉；本发明对所述填充剂的来源没有特殊限制，采用本领域技术人员熟知的上述乳糖、淀粉和磷酸氢钙的市售商品即可。在本发明中，所述磷酸可待因速释微丸包括10重量份～30重量份的填充剂，优选为18重量份～24重量份。
在本发明中，所述粘合剂为辅料成分，主要起粘结作用。在本发明中，所述粘合剂优选为聚维酮、羟丙基甲基纤维素和淀粉中的一种或多种，更优选为淀粉；本发明对所述粘合剂的来源没有特殊限制，采用本领域技术人员熟知的上述聚维酮、羟丙基甲基纤维素和淀粉的市售商品即可。在本发明中，所述磷酸可待因速释微丸包括1重量份～5重量份的粘合剂，优选为2.13重量份。在本发明中，所述粘合剂通过水溶液的形式加入主药与其他辅料的混合粉末中，得到软材，再依次经挤出、滚圆，得到素丸，最后干燥过筛，得到磷酸可待因速释微丸。在本发明一个优选的实施例中，所述粘合剂的水溶液为质量分数为10％的淀粉浆；在本发明另一个优选的实施例中，所述粘合剂的水溶液为质量分数为10％的聚维酮水溶液。在本发明中，所述磷酸可待因速释微丸的粒径优选为18～20目。
在本发明中，所述磷酸可待因速释微丸优选还包括：包覆在磷酸可待因缓释微丸表面的遮光包衣材料。在本发明中，所述遮光包衣材料优选为欧巴代包衣粉；本发明对所述遮光包衣材料的来源没有特殊限制，采用本领域技术人员熟知的欧巴代包衣粉的市售商品即可。在本发明中，所述磷酸可待因速释微丸优选包括遮光包衣材料10重量份～15重量份，更优选为13.5重量份。本发明通过对所述磷酸可待因速释微丸进行遮光包衣，提高药物的稳定性，并且包衣后的磷酸可待因速释微丸外观圆整美观、存放无粘连。
本发明还提供了一种上述技术方案所述的布洛芬缓释微丸的制备方法，包括以下步骤：
a)将磷酸可待因、微晶纤维素、填充剂和粘合剂混合后制粒，得到磷酸可待因速释微丸；
b)将布洛芬、崩解剂、填充剂和粘合剂混合后制粒，得到含药素丸；所述崩解剂为微晶纤维素；
c)将所述含药素丸用缓释材料进行包覆，得到布洛芬缓释微丸；所述缓释材料为聚甲基丙烯酸酯类或乙基纤维素类；
d)将所述布洛芬缓释微丸和磷酸可待因速释微丸混合，得到洛芬待因复方制剂。
在本发明中，将磷酸可待因、微晶纤维素、填充剂和粘合剂混合后制粒，得到磷酸可待因速释微丸。在本发明中，所述磷酸可待因、微晶纤维素、填充剂和粘合剂与上述技术方案中磷酸可待因速释微丸中的相同，在此不再赘述。
在本发明中，将磷酸可待因、微晶纤维素、填充剂和粘合剂进行混合前，优选还包括：
分别将上述磷酸可待因、微晶纤维素、填充剂和粘合剂进行80目过筛处理。在本发明中，所述过筛处理的目的是控制原辅料粒径，有利于原辅料混合均匀。
在本发明中，将磷酸可待因、微晶纤维素、填充剂和粘合剂进行混合的过程具体为：
将磷酸可待因、微晶纤维素和填充剂在搅拌的条件下进行混合，得到混合粉末，再加入粘合剂的水溶液，得到软材。本发明对所述混合的设备没有特殊限制，优选采用高效湿法制粒机。在本发明中，所述搅拌的底盘转速优选为550rpm～650rpm，更优选为600rpm；所述搅拌的侧盘转速优选为1100rpm～1300rpm，更优选为1200rpm。在本发明一个优选的实施例中，所述粘合剂的水溶液为质量分数为10％的淀粉浆；在本发明另一个优选的实施例中，所述粘合剂的水溶液为质量分数为10％的聚维酮水溶液。
得到所述软材后，本发明将所述软材进行制粒，得到磷酸可待因速释微丸。在本发明中，所述制粒的过程具体包括以下步骤：
将所述软材依次进行挤出、滚圆、干燥和过筛，得到磷酸可待因速释微丸。在本发明中，将所述软材进行挤出，得到条状物；本发明对所述挤出的设备没有特殊限制，优选采用挤出机。在本发明中，所述挤出的转速优选为25rpm～35rpm，更优选为30rpm；所述挤出的时间优选为1min～3min，更优选为2min。
完成所述挤出过程后，本发明将得到的条状物进行滚圆，得到素丸；本发明对所述滚圆的设备没有特殊限制，优选采用滚圆机。在本发明中，所述滚圆的转速优选为1100rpm～1300rpm，更优选为1200rpm；所述滚圆的时间优选为2min～4min，更优选为3min。
完成所述滚圆过程后，本发明将得到的素丸进行干燥和过筛，得到磷酸可待因速释微丸。本发明对所述干燥的设备没有特殊限制，优选采用热风循环烘箱。在本发明中，所述干燥的温度优选为35℃～45℃，更优选为40℃；所述干燥的时间优选为10h～14h，更优选为12h。在本发明中，所述过筛的尺寸优选为18～20目。
得到所述磷酸可待因速释微丸后，本发明优选还包括：
将所述磷酸可待因速释微丸用遮光包衣材料进行包衣，得到遮光包衣层。在本发明中，所述遮光包衣材料优选为欧巴代包衣粉；本发明对所述遮光包衣材料的来源没有特殊限制，采用本领域技术人员熟知的欧巴代包衣粉的市售商品即可。在本发明中，所述磷酸可待因速释微丸优选包括遮光包衣材料10重量份～15重量份，更优选为13.5重量份。本发明通过对所述磷酸可待因速释微丸进行遮光包衣，提高药物的稳定性，并且包衣后的磷酸可待因速释微丸外观圆整美观、存放无粘连。
在本发明中，将布洛芬、崩解剂、填充剂和粘合剂混合后制粒，得到含药素丸。在本发明中，所述布洛芬、崩解剂、填充剂和粘合剂与上述技术方案中布洛芬缓释微丸中的相同，在此不再赘述。
在本发明中，将布洛芬、崩解剂、填充剂和粘合剂进行混合前，优选还包括：
分别将上述布洛芬、崩解剂、填充剂和粘合剂进行80目过筛处理。在本发明中，所述过筛处理的目的是控制原辅料粒径，有利于原辅料混合均匀。
在本发明中，将布洛芬、崩解剂、填充剂和粘合剂进行混合的过程具体为：
将布洛芬、崩解剂和填充剂在搅拌的条件下进行混合，得到混合粉末，再加入粘合剂的水溶液，得到软材。本发明对所述混合的设备没有特殊限制，优选采用高效湿法制粒机。在本发明中，所述搅拌的底盘转速优选为550rpm～650rpm，更优选为600rpm；所述搅拌的侧盘转速优选为1100rpm～1300rpm，更优选为1200rpm。在本发明一个优选的实施例中，所述粘合剂的水溶液为质量分数为10％的聚维酮水溶液；在本发明另一个优选的实施例中，所述粘合剂的水溶液为质量分数为10％的羟丙基甲基纤维素水溶液。
得到所述软材后，本发明将所述软材进行制粒，得到含药素丸。在本发明中，所述制粒的过程具体包括以下步骤：
将所述软材依次进行挤出、滚圆、干燥和过筛，得到含药素丸。在本发明中，将所述软材进行挤出，得到条状物；本发明对所述挤出的设备没有特殊限制，优选采用挤出机。在本发明中，所述挤出的转速优选为25rpm～35rpm，更优选为30rpm；所述挤出的时间优选为1min～3min，更优选为2min。
完成所述挤出过程后，本发明将得到的条状物进行滚圆，得到素丸；本发明对所述滚圆的设备没有特殊限制，优选采用滚圆机。在本发明中，所述滚圆的转速优选为1100rpm～1300rpm，更优选为1200rpm；所述滚圆的时间优选为2min～4min，更优选为3min。
完成所述滚圆过程后，本发明将得到的素丸进行干燥和过筛，得到含药素丸。本发明对所述干燥的设备没有特殊限制，优选采用热风循环烘箱。在本发明中，所述干燥的温度优选为35℃～45℃，更优选为40℃；所述干燥的时间优选为10h～14h，更优选为12h。在本发明中，所述过筛的尺寸优选为20～30目。
得到所述含药素丸后，本发明将所述含药素丸用缓释材料进行包覆，得到布洛芬缓释微丸。在本发明中，在本发明中，所述缓释材料为聚甲基丙烯酸酯类或乙基纤维素类。在本发明中，所述聚甲基丙烯酸酯类优选采用市售的Eudragit NE30D水分散体；所述乙基纤维素类优选采用市售的Surelease水分散体。在本发明中，通过缓释材料将上述含药素丸进行包覆，得到缓释微丸，上述缓释材料能够与微晶纤维素相互作用，提高产品的缓释效果。在本发明中，所述含药素丸与缓释材料的质量比优选为100：(1～5)，更优选为100：(2～3.5)。
在本发明中，所述缓释材料优选还包括聚维酮和滑石粉中的一种或两种。在本发明一个优选的实施例中，所述缓释材料为Eudragit NE30D水分散体、聚维酮和滑石粉的混合物，所述Eudragit NE30D水分散体、聚维酮和滑石粉的质量比优选为(15～17)：(0.1～0.2)：(4～6)，更优选为(15.6～16.7)：(0.14～0.15)：(4.7～5)。
在本发明中，将所述含药素丸用缓释材料进行包覆的过程优选具体包括以下步骤：
b1)将缓释材料与水混合，得到缓释材料包衣液；
b2)将所述含药素丸进行流化后，采用所述缓释材料包衣液进行包衣，得到布洛芬缓释微丸。
在本发明，将缓释材料与水混合，得到缓释材料包衣液。在本发明中，所述缓释材料与水的质量比优选为1：(0.5～1.5)，更优选为1：(1～1.28)。本发明优选在搅拌的条件下进行混合，所述搅拌的转速优选为900rpm～1100rpm，更优选为1000rpm，所述搅拌的时间优选为15min～25min，更优选为20min。
得到缓释材料包衣液后，本发明将所述含药素丸进行流化后，采用所述缓释材料包衣液进行包衣，得到布洛芬缓释微丸。在本发明中，将所述含药素丸进行流化，本发明对所述流化的设备没有特殊限制，优选采用流化床。在本发明中，所述流化的风机频率优选为25Hz～35Hz，更优选为28Hz～30Hz；所述流化的温度优选为23℃～28℃，更优选为25℃～26℃。
将所述含药素丸进行流化后，采用所述缓释材料包衣液进行包衣，得到布洛芬缓释微丸。在本发明中，采用流化床底喷工艺进行喷雾包衣；所述喷雾的压力优选为0.1MPa～0.5MPa，更优选为0.2MPa～0.3MPa；所述喷雾的供液速度优选为1.2rpm～4rpm，更优选为2rpm～3rpm。在本发明中，所述干燥的温度优选为35℃～45℃，更优选为40℃。
完成所述包衣干燥过程后，本发明优选还包括过筛过程，使布洛芬缓释微丸圆整美观，并且有利于进一步进行包衣处理。在本发明中，所述过筛的尺寸优选为20～30目。
得到所述布洛芬缓释微丸后，本发明优选还包括：
将所述布洛芬缓释微丸用肠溶包衣材料进行包衣，得到肠溶包衣层。在本发明中，所述肠溶包衣材料优选包括丙烯酸酯类、醋酸纤维素酞酸酯和羟丙甲纤维素酞酸酯中的一种或多种，更优选为丙烯酸酯类；本发明对所述肠溶包衣材料的来源没有特殊限制，采用本领域技术人员熟知的Eudragit L30D-55水分散体、Eudragit L100-55水分散体和AcrylEZE肠溶预混粉的市售商品即可。在本发明中，所述布洛芬缓释微丸和肠溶包衣材料的质量比优选为100：(2～20)，更优选为100：(5～7)。
在本发明中，将所述布洛芬缓释微丸用肠溶包衣材料进行包衣的过程优选具体包括以下步骤：
c1)将肠溶包衣材料与水混合，得到肠溶包衣液；
c2)将所述布洛芬缓释微丸进行流化后，采用所述肠溶包衣液进行包衣，得到肠溶包衣层。
在本发明，将肠溶包衣材料与水混合，得到肠溶包衣液。在本发明中，所述肠溶包衣材料与水的质量比优选为1：(3～5)，更优选为1：4。本发明优选在搅拌的条件下进行混合，所述搅拌的转速优选为900rpm～1100rpm，更优选为1000rpm，所述搅拌的时间优选为15min～25min，更优选为20min。
得到肠溶包衣液后，本发明将所述布洛芬缓释微丸进行流化后，采用所述肠溶包衣液进行包衣，得到肠溶包衣层。在本发明中，将所述布洛芬缓释微丸进行流化，本发明对所述流化的设备没有特殊限制，优选采用流化床。在本发明中，所述流化的风机频率优选为25Hz～35Hz，更优选为30Hz；所述流化的温度优选为26-32℃，更优选为28-30℃。
将所述布洛芬缓释微丸进行流化后，采用所述肠溶包衣液进行包衣，得到肠溶包衣层。在本发明中，采用流化床底喷工艺进行包衣；所述包衣的喷雾压力优选为0.1MPa～0.5MPa，更优选为0.2MPa～0.3MPa；所述包衣的供液速度优选为1.5rpm～3.5rpm，更优选为2rpm～3rpm。在本发明中，所述干燥的温度优选为35℃～45℃，更优选为40℃。本发明通过对所述布洛芬缓释微丸进行肠溶包衣，使药物能够在胃肠道中实现定位释放，并且包衣后的布洛芬缓释微丸外观圆整美观、存放无粘连。
在本发明中，将所述布洛芬缓释微丸和磷酸可待因速释微丸混合，得到洛芬待因复方制剂。本发明对所述混合的方法没有特殊限制，目的是使布洛芬缓释微丸和磷酸可待因速释微丸混合均匀。在本发明中，所述布洛芬缓释微丸和磷酸可待因速释微丸的质量比优选为(2～2.5)：1，更优选为2.4：1。在本发明中，所述洛芬待因复方制剂的剂型优选为胶囊剂。在本发明中，将混合后的布洛芬缓释微丸和磷酸可待因速释微丸灌装胶囊，得到洛芬待因复方缓释胶囊。在本发明中，所述灌装胶囊的方法为本领域技术人员熟知的技术手段，本发明对此没有特殊限制。
本发明提供了一种洛芬待因复方制剂，由布洛芬缓释微丸和磷酸可待因速释微丸组成；所述布洛芬缓释微丸包括：含药素丸；包覆在所述含药素丸表面的缓释材料；所述含药素丸包括以下组分：布洛芬55重量份～75重量份；崩解剂15重量份～35重量份；填充剂1重量份～15重量份；粘合剂1重量份～5重量份；所述崩解剂为微晶纤维素；所述缓释材料为聚甲基丙烯酸酯类或乙基纤维素类；所述磷酸可待因速释微丸包括以下组分：磷酸可待因1重量份～5重量份；崩解剂10重量份～30重量份；填充剂10重量份～30重量份；粘合剂1重量份～5重量份。与现有技术相比，本发明提供的洛芬待因复方制剂中布洛芬与磷酸可待因的相互影响较小，布洛芬的缓释效果好且稳定。实验结果表明，本发明提供的洛芬待因复方制剂中布洛芬2h的累积释放度在7.4％～7.8％，4h的累积释放度在29％～49％，6h的累积释放度在49％～70％，8h的累积释放度在60％～80％，10h累积释放度大于80％。
同时，本发明通过对所述布洛芬缓释微丸进行肠溶包衣，使药物能够在胃肠道中实现定位释放(布洛芬2h的累积释放度小于10％)，并且包衣后的布洛芬缓释微丸外观圆整美观、存放无粘连。
此外，本发明提供的洛芬待因复方制剂中，磷酸可待因的速释效果好。实验结果表明，本发明提供的洛芬待因复方制剂中磷酸可待因1h的累积释放度能够达到100％。
为了进一步说明本发明，下面通过以下实施例进行详细说明。如表1所示，本发明以下实施例中所用原辅料均符合药典标准，其中，布洛芬原料药、磷酸可待因原料药、微晶纤维素(MCC PH302)、乳糖(LAC)、淀粉、磷酸氢钙和聚维酮(PVP K30)经过粉碎过80目筛处理。
表1本发明实施例中所用原辅料的种类与来源
实施例1
(1)将13g磷酸可待因原料药、60g MCC PH302、60g淀粉在HLSH2-6型湿法混合制粒机中搅拌混匀，搅拌的底盘转速为600rpm、侧盘转速为1200rpm，得到混合粉末；然后保持搅拌条件不变，在上述混合粉末中加入71g质量分数为10％的淀粉浆，得到软材；然后将上述软材移至E50型挤出机，在挤出转速为30rpm的条件下进行挤出2min，得到条状物；然后将上述条状物在s-250型滚圆机中进行滚圆3min，滚圆的转速为1200rpm，得到素丸；再将上述素丸在CS101-2ABN型热风循环箱中干燥12h，干燥温度为40℃；最后过18～20目筛，得到磷酸可待因速释微丸。
(2)将200g布洛芬原料药、90g MCC PH302、10g LAC在HLSH2-6型湿法混合制粒机中搅拌混匀，搅拌的底盘转速为600rpm、侧盘转速为1200rpm，得到混合粉末；然后保持搅拌条件不变，在上述混合粉末中加入100g质量分数为10％的PVP K30水溶液，得到软材；然后将上述软材移至E50型挤出机，在挤出转速为30rpm的条件下进行挤出2min，得到条状物；然后将上述条状物在s-250型滚圆机中进行滚圆3min，滚圆的转速为1200rpm，得到素丸；再将上述素丸在CS101-2ABN型热风循环箱中干燥12h，干燥温度为40℃；最后过20～30目筛，得到含药素丸。
(3)取16.7g Eudragit NE30D水分散体、28g纯化水、0.15g PVP K30和5g滑石粉在普通搅拌器中搅拌20min，搅拌的转速为1000rpm，得到缓释材料包衣液；另取300g含药素丸在DPL-2型多功能流化床中进行流化预热3min，流化的风机频率为30Hz、预热的温度为25-26℃；然后采用流化床底喷工艺将缓释材料包衣液进行喷雾，喷雾压力为0.2MPa、供液速度为3rpm；再在40℃下干燥，缓释材料包衣增重6g，最后过20～30目筛，得到布洛芬缓释微丸。
(4)取12.5g Acryl EZE肠溶预混粉和50g纯化水在普通搅拌器中搅拌20min，搅拌的转速为1000rpm，得到肠溶包衣液；另取200g布洛芬缓释微丸在DPL-2型多功能流化床中进行流化预热3min，流化的风机频率为30Hz、预热的温度为28-30℃；然后采用流化床底喷工艺将肠溶包衣液进行喷雾，喷雾压力为0.25MPa、供液速度为2.5rpm；最后在40℃下干燥，包衣增重10g，得到具有肠溶包衣层的布洛芬缓释微丸。
(5)将步骤(1)得到的磷酸可待因速释微丸70g(每500粒计)和步骤(4)得到的具有肠溶包衣层的布洛芬缓释微丸168g(每500粒计)混合装0号胶囊，得到洛芬待因复方缓释胶囊。
实施例2
(1)将13g磷酸可待因原料药、40g MCC PH302、80g磷酸氢钙在HLSH2-6型湿法混合制粒机中搅拌混匀，搅拌的底盘转速为600rpm、侧盘转速为1200rpm，得到混合粉末；然后保持搅拌条件不变，在上述混合粉末中加入71g质量分数为10％的PVP K30水溶液，得到软材；然后将上述软材移至E50型挤出机，在挤出转速为30rpm的条件下进行挤出2min，得到条状物；然后将上述条状物在s-250型滚圆机中进行滚圆3min，滚圆的转速为1200rpm，得到素丸；再将上述素丸在CS101-2ABN型热风循环箱中干燥12h，干燥温度为40℃；最后过18～20目筛，得到磷酸可待因速释微丸。
(2)将200g布洛芬原料药、80g MCC PH302、20g LAC在HLSH2-6型湿法混合制粒机中搅拌混匀，搅拌的底盘转速为600rpm、侧盘转速为1200rpm，得到混合粉末；然后保持搅拌条件不变，在上述混合粉末中加入100g质量分数为10％的PVP K30水溶液，得到软材；然后将上述软材移至E50型挤出机，在挤出转速为30rpm的条件下进行挤出2min，得到条状物；然后将上述条状物在s-250型滚圆机中进行滚圆3min，滚圆的转速为1200rpm，得到素丸；再将上述素丸在CS101-2ABN型热风循环箱中干燥12h，干燥温度为40℃；最后过20～30目筛，得到含药素丸。
(3)取32g Surelease水分散体和32g纯化水在普通搅拌器中搅拌20min，搅拌的转速为1000rpm，得到缓释材料包衣液；另取300g含药素丸在DPL-2型多功能流化床中进行流化预热3min，流化的风机频率为28Hz、预热的温度为35-36℃；然后采用流化床底喷工艺将缓释材料包衣液进行喷雾，喷雾压力为0.3MPa、供液速度为2rpm；再在40℃下干燥，缓释材料包衣增重5g，最后过20～30目筛，得到布洛芬缓释微丸。
(4)取15g Acryl EZE肠溶预混粉和60g纯化水在普通搅拌器中搅拌20min，搅拌的转速为1000rpm，得到肠溶包衣液；另取200g布洛芬缓释微丸在DPL-2型多功能流化床中进行流化预热3min，流化的风机频率为30Hz、预热的温度为28-30℃；然后采用流化床底喷工艺将肠溶包衣液进行喷雾包衣，喷雾压力为0.25MPa、供液速度为2.5rpm；最后在40℃下干燥，包衣增重12g，得到具有肠溶包衣层的布洛芬缓释微丸。
(5)将步骤(1)得到的磷酸可待因速释微丸70g(每500粒计)和步骤(4)得到的具有肠溶包衣层的布洛芬缓释微丸168g(每500粒计)混合装0号胶囊，得到洛芬待因复方缓释胶囊。
实施例3
(1)将13g磷酸可待因原料药、60g MCC PH302、60g磷酸氢钙在HLSH2-6型湿法混合制粒机中搅拌混匀，搅拌的底盘转速为600rpm、侧盘转速为1200rpm，得到混合粉末；然后保持搅拌条件不变，在上述混合粉末中加入71g质量分数为10％的HPMC水溶液，得到软材；然后将上述软材移至E50型挤出机，在挤出转速为30rpm的条件下进行挤出2min，得到条状物；然后将上述条状物在s-250型滚圆机中进行滚圆3min，滚圆的转速为1200rpm，得到素丸；再将上述素丸在CS101-2ABN型热风循环箱中干燥12h，干燥温度为40℃；最后过18～20目筛，得到磷酸可待因速释微丸。
(2)将200g布洛芬原料药、60g MCC PH302、40g LAC在HLSH2-6型湿法混合制粒机中搅拌混匀，搅拌的底盘转速为600rpm、侧盘转速为1200rpm，得到混合粉末；然后保持搅拌条件不变，在上述混合粉末中加入100g质量分数为10％的HPMC水溶液，得到软材；然后将上述软材移至E50型挤出机，在挤出转速为30rpm的条件下进行挤出2min，得到条状物；然后将上述条状物在s-250型滚圆机中进行滚圆3min，滚圆的转速为1200rpm，得到素丸；再将上述素丸在CS101-2ABN型热风循环箱中干燥12h，干燥温度为40℃；最后过20～30目筛，得到含药素丸。
(3)取32g Surelease水分散体和32g纯化水在普通搅拌器中搅拌20min，搅拌的转速为1000rpm，得到缓释材料包衣液；另取200g含药素丸在DPL-2型多功能流化床中进行流化预热3min，流化的风机频率为28Hz、预热的温度为35-36℃；然后采用流化床底喷工艺将缓释材料包衣液进行喷雾，喷雾压力为0.3MPa、供液速度为2rpm；再在40℃下干燥，缓释材料包衣增重5g，最后过20～30目筛，得到布洛芬缓释微丸。
(4)将步骤(1)得到的磷酸可待因速释微丸70g(每500粒计)和步骤(4)得到的具有肠溶包衣层的布洛芬缓释微丸140g(每500粒计)混合装0号胶囊，得到洛芬待因复方缓释胶囊。
实施例4
(1)按照实施例1中步骤(1)提供的方法制备得到磷酸可待因速释微丸。
(2)将200g布洛芬原料药、80g MCC PH302、20g LAC在HLSH2-6型湿法混合制粒机中搅拌混匀，搅拌的底盘转速为600rpm、侧盘转速为1200rpm，得到混合粉末；然后保持搅拌条件不变，在上述混合粉末中加入100g质量分数为10％的PVP K30水溶液，得到软材；然后将上述软材移至E50型挤出机，在挤出转速为30rpm的条件下进行挤出2min，得到条状物；然后将上述条状物在s-250型滚圆机中进行滚圆3min，滚圆的转速为1200rpm，得到素丸；再将上述素丸在CS101-2ABN型热风循环箱中干燥12h，干燥温度为40℃；最后过20～30目筛，得到含药素丸。
(3)取15.6g Eudragit NE30D水分散体、26.2g纯化水、0.14g PVP K30和4.7g滑石粉在普通搅拌器中搅拌20min，搅拌的转速为1000rpm，得到缓释材料包衣液；另取300g含药素丸在DPL-2型多功能流化床中进行流化预热3min，流化的风机频率为30Hz、预热的温度为25-26℃；然后采用流化床底喷工艺将缓释材料包衣液进行喷雾，喷雾压力为0.2MPa、供液速度为3rpm；再在40℃下干燥，缓释材料包衣增重6g，最后过20～30目筛，得到布洛芬缓释微丸。
(4)取12.5g Acryl EZE肠溶预混粉和50g纯化水在普通搅拌器中搅拌20min，搅拌的转速为1000rpm，得到肠溶包衣液；另取200g布洛芬缓释微丸在DPL-2型多功能流化床中进行流化预热3min，流化的风机频率为30Hz、预热的温度为28-30℃；然后采用流化床底喷工艺将肠溶包衣液进行喷雾，喷雾压力为0.25MPa、供液速度为2.5rpm；最后在40℃下干燥，包衣增重10g，得到具有肠溶包衣层的布洛芬缓释微丸。
(5)将步骤(1)得到的磷酸可待因速释微丸70g(每500粒计)和步骤(4)得到的具有肠溶包衣层的布洛芬缓释微丸175g(每500粒计)混合装0号胶囊，得到洛芬待因复方缓释胶囊。
实施例5
(1)按照实施例1中步骤(1)提供的方法制备得到磷酸可待因速释微丸。
(2)将200g布洛芬原料药、80g MCC PH302、20g LAC在HLSH2-6型湿法混合制粒机中搅拌混匀，搅拌的底盘转速为600rpm、侧盘转速为1200rpm，得到混合粉末；然后保持搅拌条件不变，在上述混合粉末中加入100g质量分数为10％的PVP K30水溶液，得到软材；然后将上述软材移至E50型挤出机，在挤出转速为30rpm的条件下进行挤出2min，得到条状物；然后将上述条状物在s-250型滚圆机中进行滚圆3min，滚圆的转速为1200rpm，得到素丸；再将上述素丸在CS101-2ABN型热风循环箱中干燥12h，干燥温度为40℃；最后过20～30目筛，得到含药素丸。
(3)取15.6g Eudragit NE30D水分散体、26.2g纯化水、0.14g PVP K30和4.7g滑石粉在普通搅拌器中搅拌20min，搅拌的转速为1000rpm，得到缓释材料包衣液；另取300g含药素丸在DPL-2型多功能流化床中进行流化预热3min，流化的风机频率为30Hz、预热的温度为25-26℃；然后采用流化床底喷工艺将缓释材料包衣液进行喷雾，喷雾压力为0.2MPa、供液速度为3rpm；再在40℃下干燥，缓释材料包衣增重7.5g，最后过20～30目筛，得到布洛芬缓释微丸。
(4)取12.5g Acryl EZE肠溶预混粉和50g纯化水在普通搅拌器中搅拌20min，搅拌的转速为1000rpm，得到肠溶包衣液；另取200g布洛芬缓释微丸在DPL-2型多功能流化床中进行流化预热3min，流化的风机频率为30Hz、预热的温度为28-30℃；然后采用流化床底喷工艺将肠溶包衣液进行喷雾，喷雾压力为0.25MPa、供液速度为2.5rpm；最后在40℃下干燥，包衣增重10g，得到具有肠溶包衣层的布洛芬缓释微丸。
(5)将步骤(1)得到的磷酸可待因速释微丸70g(每500粒计)和步骤(4)得到的具有肠溶包衣层的布洛芬缓释微丸168g(每500粒计)混合装0号胶囊，得到洛芬待因复方缓释胶囊。
实施例6
(1)按照实施例1中步骤(1)提供的方法制备得到磷酸可待因速释微丸。
(2)将200g布洛芬原料药、80g MCC PH302、20g LAC在HLSH2-6型湿法混合制粒机中搅拌混匀，搅拌的底盘转速为600rpm、侧盘转速为1200rpm，得到混合粉末；然后保持搅拌条件不变，在上述混合粉末中加入100g质量分数为10％的PVP K30水溶液，得到软材；然后将上述软材移至E50型挤出机，在挤出转速为30rpm的条件下进行挤出2min，得到条状物；然后将上述条状物在s-250型滚圆机中进行滚圆3min，滚圆的转速为1200rpm，得到素丸；再将上述素丸在CS101-2ABN型热风循环箱中干燥12h，干燥温度为40℃；最后过20～30目筛，得到含药素丸。
(3)取21.9g Eudragit NE30D水分散体、36.7g纯化水、0.20g PVP K30和6.6g滑石粉在普通搅拌器中搅拌20min，搅拌的转速为1000rpm，得到缓释材料包衣液；另取300g含药素丸在DPL-2型多功能流化床中进行流化预热3min，流化的风机频率为30Hz、预热的温度为25-26℃；然后采用流化床底喷工艺将缓释材料包衣液进行喷雾，喷雾压力为0.2MPa、供液速度为3rpm；再在40℃下干燥，缓释材料包衣增重10.5g，最后过20～30目筛，得到布洛芬缓释微丸。
(4)取42g Eudragit L30D-55水分散体和21g纯化水在普通搅拌器中搅拌20min，搅拌的转速为1000rpm，得到肠溶包衣液；另取200g布洛芬缓释微丸在DPL-2型多功能流化床中进行流化预热3min，流化的风机频率为30Hz、预热的温度为30℃；然后采用流化床底喷工艺将肠溶包衣液进行喷雾，喷雾压力为0.25MPa、供液速度为2.5rpm；最后在40℃下干燥，包衣增重10g，得到具有肠溶包衣层的布洛芬缓释微丸。
(5)将步骤(1)得到的磷酸可待因速释微丸70g(每500粒计)和步骤(4)得到的具有肠溶包衣层的布洛芬缓释微丸168g(每500粒计)混合装0号胶囊，得到洛芬待因复方缓释胶囊。
实施例7
(1)按照实施例1中步骤(1)提供的方法制备得到磷酸可待因速释微丸。
(2)将200g布洛芬原料药、80g MCC PH302、20g LAC在HLSH2-6型湿法混合制粒机中搅拌混匀，搅拌的底盘转速为600rpm、侧盘转速为1200rpm，得到混合粉末；然后保持搅拌条件不变，在上述混合粉末中加入100g质量分数为10％的PVP K30水溶液，得到软材；然后将上述软材移至E50型挤出机，在挤出转速为30rpm的条件下进行挤出2min，得到条状物；然后将上述条状物在s-250型滚圆机中进行滚圆3min，滚圆的转速为1200rpm，得到素丸；再将上述素丸在CS101-2ABN型热风循环箱中干燥12h，干燥温度为40℃；最后过20～30目筛，得到含药素丸。
(3)取31.3g Eudragit NE30D水分散体、52.6g纯化水、0.17g PVP K30和9.4g滑石粉在普通搅拌器中搅拌20min，搅拌的转速为1000rpm，得到缓释材料包衣液；另取300g含药素丸在DPL-2型多功能流化床中进行流化预热3min，流化的风机频率为30Hz、预热的温度为25-26℃；然后采用流化床底喷工艺将缓释材料包衣液进行喷雾，喷雾压力为0.2MPa、供液速度为3rpm；再在40℃下干燥，缓释材料包衣增重15g，最后过20～30目筛，得到布洛芬缓释微丸。
(4)取67g Eudragit L100-55水分散体和33.5g纯化水在普通搅拌器中搅拌20min，搅拌的转速为1000rpm，得到肠溶包衣液；另取200g实施例7提供的布洛芬缓释微丸在DPL-2型多功能流化床中进行流化预热3min，流化的风机频率为30Hz、预热的温度为30℃；然后采用流化床底喷工艺将肠溶包衣液进行喷雾，喷雾压力为0.25MPa、供液速度为2.5rpm；最后在40℃下干燥，包衣增重16g，得到具有肠溶包衣层的布洛芬缓释微丸。
(5)将步骤(1)得到的磷酸可待因速释微丸70g(每500粒计)和步骤(4)得到的具有肠溶包衣层的布洛芬缓释微丸168g(每500粒计)混合装0号胶囊，得到洛芬待因复方缓释胶囊。
实施例8
(1)按照实施例1中步骤(1)提供的方法制备得到磷酸可待因速释微丸。
(2)将200g布洛芬原料药、80g MCC PH302、20g LAC在HLSH2-6型湿法混合制粒机中搅拌混匀，搅拌的底盘转速为600rpm、侧盘转速为1200rpm，得到混合粉末；然后保持搅拌条件不变，在上述混合粉末中加入100g质量分数为10％的PVP K30水溶液，得到软材；然后将上述软材移至E50型挤出机，在挤出转速为30rpm的条件下进行挤出2min，得到条状物；然后将上述条状物在s-250型滚圆机中进行滚圆3min，滚圆的转速为1200rpm，得到素丸；再将上述素丸在CS101-2ABN型热风循环箱中干燥12h，干燥温度为40℃；最后过20～30目筛，得到含药素丸。
(3)取37.5g Surelease水分散体和37.5g纯化水在普通搅拌器中搅拌20min，搅拌的转速为1000rpm，得到缓释材料包衣液；另取300g含药素丸在DPL-2型多功能流化床中进行流化预热3min，流化的风机频率为28Hz、预热的温度为35-36℃；然后采用流化床底喷工艺将缓释材料包衣液进行喷雾，喷雾压力为0.3MPa、供液速度为2rpm；再在40℃下干燥，缓释材料包衣增重6g，最后过20～30目筛，得到布洛芬缓释微丸。
(4)取12.5g Acryl EZE肠溶预混粉和50g纯化水在普通搅拌器中搅拌20min，搅拌的转速为1000rpm，得到肠溶包衣液；另取200g布洛芬缓释微丸在DPL-2型多功能流化床中进行流化预热3min，流化的风机频率为30Hz、预热的温度为28-30℃；然后采用流化床底喷工艺将肠溶包衣液进行喷雾，喷雾压力为0.25MPa、供液速度为2.5rpm；最后在40℃下干燥，包衣增重10g，得到具有肠溶包衣层的布洛芬缓释微丸。
(5)将步骤(1)得到的磷酸可待因速释微丸70g(每500粒计)和步骤(4)得到的具有肠溶包衣层的布洛芬缓释微丸168g(每500粒计)混合装0号胶囊，得到洛芬待因复方缓释胶囊。
对比例
西南药业股份有限公司生产的洛芬待因缓释双层片(原研片)。
按照释放度测定法(中国药典2010年版二部附录XD第一法，WS1-(X-214)-2004Z)对本发明实施例1～8提供的含药素丸、布洛芬缓释微丸、具有肠溶包衣层的布洛芬缓释微丸及洛芬待因复方缓释胶囊中布洛芬的体外释放效果进行检测，具体方法如下：采用溶出度测定法第一法装置，以0.1mol/L盐酸溶液(盐酸54mL～6000mL)900mL为溶剂，转速为每分钟100转，依法操作，分别在2h时，取溶液适量，用0.45μm微孔滤膜滤过，弃去初滤液，精密量取续滤液5mL，置10mL容量瓶中，用pH7.2磷酸盐缓冲液(PBS)稀释至刻度，摇匀，作为供试液；将溶出仪吊篮取出沥干，再以pH7.2磷酸盐缓冲液900mL为释放介质，同法操作，重新计时，经2h、4h、6h和8h时，各取溶液5mL，滤过，并同时补充相同温度、相同体积的磷酸盐缓冲液；分别精密量取续滤液及供试液各20μL，按含量测定项下色谱条件进行测定，计算不同时间布洛芬的溶出量。实验结果见表2。
表2实施例1～8提供的含药素丸、布洛芬缓释微丸、具有肠溶包衣层的布洛芬缓释微丸及洛芬待因复方缓释胶囊中布洛芬的体外释放度检测数据
由表2可知，实施例1～8提供的含药素丸无明显缓释效果；实施例1～8提供的布洛芬缓释微丸2h的累积释放度小于12％，4h的累积释放度在39％～63％，6h的累积释放度在57％～84％，8h的累积释放度在68％～91％，10h累积释放度大于85％，具有较好的缓释效果；实施例1、2及4～8提供的具有肠溶包衣层的布洛芬缓释微丸具有较好的抗酸能力，可以将布洛芬在酸介质中2h的释放度控制在10％以下；同时实施例1～8提供的洛芬待因复方缓释胶囊中布洛芬2h的累积释放度在7.4％～7.8％，4h的累积释放度在29％～49％，6h的累积释放度在49％～70％，8h的累积释放度在60％～80％，10h累积释放度大于80％，表明本发明提供的洛芬待因复方缓释胶囊中磷酸可待因速释微丸对布洛芬缓释微丸中布洛芬的缓释效果影响小，产品具有较好的缓释效果且药效稳定。
按上述测定法对本发明对比例提供的原研片中布洛芬的体外释放效果进行检测，结果见表3。
表3对比例提供的原研片中布洛芬的体外释放度检测数据
通过比较可知，本发明实施例提供的洛芬待因复方制剂中布洛芬的释放度相比对比例更平稳，且8h后缓慢达到释药平台，而对比例在8h时已释药完全，因此本发明实施例提供的洛芬待因复方制剂中布洛芬的缓释效果更好。
采用上述测定法对本发明实施例5同批次6组布洛芬缓释微丸和对比例同批次6组原研片的释药数据进行检测，结果见表4。
表4本发明实施例5同批次6组布洛芬缓释微丸和对比例同批次6组原研片的释药数据
通过比较可知，本发明实施例5提供的布洛芬缓释微丸的释药差异小、释药规律重现性好，个别微丸对整个制剂的释药行为影响小，均一性好。
采用释放度测定法(中国药典2010年版二部附录XD第一法，WS1-(X-214)-2004Z)对本发明实施例1～3提供的洛芬待因复方缓释胶囊中磷酸可待因的体外释放效果进行检测，结果见表5。
表5实施例1～3提供的洛芬待因复方缓释胶囊中磷酸可待因的体外释放度检测数据
实验结果表明，本发明实施例1～3提供的洛芬待因复方制剂中，磷酸可待因20min的累积释放度能够达到80％以上，1h的累积释放度能够达到100％，磷酸可待因的速释效果好。
所公开的实施例的上述说明，使本领域专业技术人员能够实现或使用本发明。对这些实施例的多种修改对本领域的专业技术人员来说将是显而易见的，本文中所定义的一般原理可以在不脱离本发明的精神或范围的情况下，在其它实施例中实现。因此，本发明将不会被限制于本文所示的这些实施例，而是要符合与本文所公开的原理和新颖特点相一致的最宽的范围。

Claims (9)

1.一种洛芬待因复方制剂，其特征在于，由布洛芬缓释微丸和磷酸可待因速释微丸组成；
所述布洛芬缓释微丸包括：
含药素丸；
包覆在所述含药素丸表面的缓释材料；
所述含药素丸与缓释材料的质量比为100：(1～5)；
所述含药素丸包括以下组分：
布洛芬55重量份～75重量份；
崩解剂15重量份～35重量份；
填充剂1重量份～15重量份；
粘合剂1重量份～5重量份；
所述崩解剂为微晶纤维素；
所述缓释材料为聚甲基丙烯酸酯类或乙基纤维素类；所述聚甲基丙烯酸酯类采用Eudragit NE30D水分散体；所述乙基纤维素类采用Surelease水分散体；
所述磷酸可待因速释微丸包括以下组分：
磷酸可待因1重量份～5重量份；
微晶纤维素10重量份～30重量份；
填充剂10重量份～30重量份；
粘合剂1重量份～5重量份。
2.根据权利要求1所述的洛芬待因复方制剂，其特征在于，所述填充剂为乳糖、淀粉和磷酸氢钙中的一种或多种。
3.根据权利要求1所述的洛芬待因复方制剂，其特征在于，所述粘合剂为聚维酮、羟丙基甲基纤维素和淀粉中的一种或多种。
4.根据权利要求1所述的洛芬待因复方制剂，其特征在于，所述含药素丸的粒径为20～30目。
5.根据权利要求1所述的洛芬待因复方制剂，其特征在于，所述缓释材料还包括聚维酮和滑石粉中的一种或两种。
6.根据权利要求1～5任一项所述的洛芬待因复方制剂，其特征在于，所述布洛芬缓释微丸还包括：
包裹在缓释材料表面的肠溶包衣材料；
所述肠溶包衣材料包括丙烯酸酯类、醋酸纤维素酞酸酯和羟丙甲纤维素酞酸酯中的一种或多种。
7.一种权利要求1～5任一项所述的洛芬待因复方制剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
a)将磷酸可待因、微晶纤维素、填充剂和粘合剂混合后制粒，得到磷酸可待因速释微丸；
b)将布洛芬、崩解剂、填充剂和粘合剂混合后制粒，得到含药素丸；所述崩解剂为微晶纤维素；
c)将所述含药素丸用缓释材料进行包覆，得到布洛芬缓释微丸；所述缓释材料为聚甲基丙烯酸酯类或乙基纤维素类；所述聚甲基丙烯酸酯类采用Eudragit NE30D水分散体；所述乙基纤维素类采用Surelease水分散体；
d)将所述布洛芬缓释微丸和磷酸可待因速释微丸混合，得到洛芬待因复方制剂。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述步骤c)具体包括以下步骤：
c1)将缓释材料与水混合，得到缓释材料包衣液；
c2)将所述含药素丸进行流化后，采用所述缓释材料包衣液进行包衣，得到布洛芬缓释微丸。
9.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，步骤d)中所述布洛芬缓释微丸和磷酸可待因速释微丸的质量比为(2～2.5)：1。
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