CN102552163A

CN102552163A - 一种酒石酸美托洛尔缓释微丸及其制备方法

Info

Publication number: CN102552163A
Application number: CN2012100020453A
Authority: CN
Inventors: 黄春玉; 薛斐; 王明浩; 邢芸; 杨俊�; 孙烨; 姬晓燕
Original assignee: JINTING PHARMACEUTICAL CO Ltd
Current assignee: JINTING PHARMACEUTICAL CO Ltd
Priority date: 2012-01-05
Filing date: 2012-01-05
Publication date: 2012-07-11
Anticipated expiration: 2032-01-05
Also published as: CN102552163B

Abstract

本发明属于药物制剂领域，公开了一种酒石酸美托洛尔缓释微丸及其制备方法。该微丸是通过下列方法制备得到的：方法为离心造粒法制备母核及丸芯，用流化床包衣法喷包缓释衣，具体包括：a.母核制备：取酒石酸美托洛尔细粉加入制丸机，将润湿剂喷入到细粉中，形成一定数量的母核，用筛分法筛取母核；b.丸芯制备：取该母核加入制丸机，喷入润湿剂使母核表面润湿的同时，向制丸机供应酒石酸美托洛尔细粉使母核层积长大成为丸芯，用筛分法筛取目标丸芯；c.丸芯包衣：取该丸芯加入流化床，用流化床包衣法喷包缓释衣。本发明提供的酒石酸美托洛尔缓释微丸具有真球度高、粒径小、粒径分布均一，生产成本低；丸芯含药量高达100％。

Description

一种酒石酸美托洛尔缓释微丸及其制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂领域，涉及一种酒石酸美托洛尔缓释微丸及其制备方法。

背景技术

酒石酸美托洛尔化学名为1-异丙氨基-3-[对-(2-甲氧乙基)苯氧基]-2-丙醇，分子式为(C₁₅H₂₅NO₃)₂·C₄H₆O₆，分子量为652.83，化学结构式如下：

酒石酸美托洛尔适应于包括高血压、心绞痛、心肌梗死、肥厚型心肌病、主动脉夹层、心律失常、甲状腺功能亢进、心力衰竭等症状的缓解。

微丸由于外形美观、流动性好，含药量大，易制成缓控释制剂，释药稳定，生物利用度高，局部刺激性小等优点，已成为目前口服固体制剂研究的重点剂型之一(《现代药剂学》，1998；中国医药科技出版社)。

美托洛尔盐类化合物广泛而优良的疗效及吸收较快、半衰期短、首过效应强等特点，所以美托洛尔被广泛制备成缓释颗粒或缓释微丸制剂。

CN1507345A公开了一种用流化床喷雾造粒制备粒径小于250μm、含药量不低于80重量％琥珀酸美托洛尔微粒，并用乙基纤维素乙醇包衣和压片的方法；CN1487828A公开了一种用二氧化硅为核芯，流化床喷雾上药、优特奇NE 30D(Eudragit NE 30D)和硬脂基富马酸酯钠包衣制备琥珀酸美托洛尔缓释微粒的方法；CN1503663也公开了一种用二氧化硅为核芯，流化床喷雾上药、优特奇NE 30D(Eudragit NE 30D)和Kollicoat SR30D包衣制备琥珀酸美托洛尔缓释微粒的方法；CN86106651A公开了一种用二氧化硅为核芯，流化床喷雾上药、乙基纤维素乙醇包衣和压片的方法；CN101190180A公开了一种用糖丸、或纤维素丸、或淀粉丸为丸芯，流化床喷雾上药、尤特奇NE 30D(Eudragit NE 30D)制备缓释微丸的方法；CN101516356A、US4927640、US5246714等描述了美托洛尔的缓释药物组合物及制备方法或US4957745、US4927640、4957745等描述了有机溶剂包制美托洛尔缓释微丸的方法。

上述制备专利可见，由于美托洛尔盐类如酒石酸盐或琥珀酸盐极易溶于水、易溶于乙醇或三氯甲烷，其溶液黏度很大只能采用效率较低的流化床喷雾造粒法或载药量较低的流化床喷雾上药法制备美托洛尔盐类的微丸。

包衣材料一般都是配成溶液或制成液体分散体使用。包衣溶液或分散液的处方一般应含有如下基本组成：包衣成膜材料、增塑剂和溶剂(或分散介质)，有时尚须加致孔剂。缓释包衣多为高分子水不溶性聚合物，其溶剂或分散介质可以分为有机溶剂与水两类。有机溶剂存在着明显的缺点，例如不安全，有爆炸的危险性；空气污染，有潜在的毒性；回收困难而且回收设备昂贵等。水分散体的最大优点是固体含量高、粘度低、易操作、成膜快、包衣时间短等(中国药科大学学报，2002，33(suppl)：290-293)。

面前广泛应用的缓释衣材主要是乙基纤维素、丙烯酸树脂、醋酸纤维素等，这些衣材均有相应的水分散体上市。其中，乙基纤维素水分散体有Aquacoat和Surelease(苏丽丝)，丙烯酸树脂水分散体有Eudragit(尤特奇)RS30D、Eudragit(尤特奇)RL30D、Eudragit(尤特奇)NE30D、Eudragit(尤特奇)L30D(《药物微囊化新技术及应用》陈庆华人民卫生出版社)。

有些渗透性缓释或控释包衣材料制成封闭性的膜时，往往药物无法从丸芯中溶解、渗透出来，常在这些材料的包衣液中加入一些致孔剂来增加包衣膜的通透性，以获得所需释药速率的包衣制剂。致孔剂多为一些水溶性的物质如聚乙醇类、聚维酮、蔗糖、盐类以及其他水溶性成膜材料如羟丙甲纤维素、羟丙纤维素，甚至是不溶性固体成分如滑石粉、硬脂酸镁、二氧化硅、钛白粉等(《口服缓控释制剂》唐星人民卫生出版社，《现代药剂学》平其能人民卫生出版社)。

通常采用水溶性材料作为隔离层衣可有效降低丸芯的脆碎度、避免活性成分与包衣材料发生化学反应及在包衣过程中发生药物迁移。其中，羟丙甲纤维素因中性、配伍禁忌少、不影响释药行为、丸芯增重2-3％即可形成一个致密、连续、完整的衣膜等属性，成为最常用的隔离层衣材(《口服缓控释制剂》唐星人民卫生出版社)。

衣膜为一类涂覆于颗粒表面而获得目标释药速率的化学性质稳定的高分子聚合物。由于衣膜的涂覆需要在适宜的温度下对高聚物溶液或水分散体的固化，所以，在衣膜组成中，除含有高聚物、分散介质外，还有实现衣膜固化的抗黏剂和/或增塑剂，和/或调节释药速率的致孔剂。

发明内容

本发明的目的是提供一种含药量高、制备效率高的酒石酸美托洛尔缓释微丸。

本发明另一个目的是提供上述微丸的制备方法。

本发明的目的是通过下列技术方案实现的：

一种酒石酸美托洛尔缓释微丸，该微丸是通过下列方法制备得到的：

该制备方法为离心造粒法制备母核及丸芯，用流化床包衣法喷包缓释衣，具体包括下列步骤：

a.母核制备：取酒石酸美托洛尔细粉加入到制丸机内，将润湿剂喷入到细粉中，形成一定数量的母核，用筛分法筛取母核；

b.丸芯制备：取该母核加入到制丸机内，喷入润湿剂使母核表面润湿的同时，向制丸机内供应酒石酸美托洛尔细粉使母核层积长大成为丸芯，用筛分法筛取目标丸芯；或者，进一步对丸芯涂覆隔离物质；

c.丸芯包衣：取该涂覆了或未涂覆隔离物质的丸芯加入到流化床中，用流化床包衣法喷包缓释衣。

所述的缓释微丸，其中制备该母核或丸芯的润湿剂选自下列物质中的一种或多种：水、乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷；步骤a中润湿剂的喷入量为细粉重量的40％-60％，步骤b中润湿剂的喷入量为步骤a喷入后的剩余量，约为步骤b中细粉或母核重量的20～60％。

所述的缓释微丸，其中母核粒径分布为60-80目，丸芯粒径分布为40-60目。

所述的缓释微丸，其中丸芯长径比为1.2∶1至1∶1。

所述的缓释微丸，该缓释衣配方由水不溶性聚合物、增塑剂、分散介质组成，其中，水不溶性聚合物选自乙基纤维素、醋酸纤维素、羟丙基甲基纤维素酞酸酯、丙烯酸树脂中的一种或多种；增塑剂选自甘油、丙二醇、聚乙二醇、三醋酸甘油酯、枸橼酸酯、邻苯二甲酸酯、癸二酸二丁酯中的一种或多种；分散介质选自水、有机溶剂中的一种或多种。

所述的缓释微丸，该缓释衣配方中还可以包含任意量的抗粘剂和/或致孔剂，其中，所述的抗粘剂选自滑石粉、硬脂酸镁、二氧化硅、钛白粉中的一种或多种；所述的致孔剂选自蔗糖、盐类、聚乙二醇、聚维酮、羟丙甲纤维素、羟丙纤维素中的一种或多种。

所述的缓释微丸，该丸芯与缓释衣之间还可以涂覆丸芯重量的2～5％的隔离物质，其中，所述的隔离层物质选自羟丙纤维素、羟丙甲纤维素、聚维酮、聚乙二醇中的一种或多种。

所述的缓释微丸，其中缓释衣配方中水不溶性聚合物的用量为丸芯重量的5％～50％，优选10％～35％，更优选15％～30％；增塑剂为不溶性聚合物用量的0～40％，抗粘剂为不溶性聚合物用量的0～50％，致孔剂为不溶性聚合物用量的0～40％，其余为分散介质。

上述的酒石酸美托洛尔缓释微丸的制备方法，该制备方法为离心造粒法制备母核及丸芯，用流化床包衣法喷包缓释衣，具体包括下列步骤：

a.母核制备：取酒石酸美托洛尔细粉加入到制丸机内，将润湿剂喷入到细粉中，形成一定数量的母核时，用筛分法筛取母核；

b.丸芯制备：取该母核加入到制丸机内，喷入润湿剂使母核表面润湿的同时，向制丸机内供应酒石酸美托洛尔细粉使母核层积长大成为丸芯时，用筛分法筛取目标丸芯；或者，进一步对丸芯涂覆隔离物质；

本发明的有益效果：

采用本发明的方法制备酒石酸美托洛尔缓释微丸具有诸多特点：1)本发明制备的酒石酸美托洛尔缓释微丸真球度高、粒径为40-60目、粒径分布均一；2)本发明采用高效的离心造粒法而非低效的流化床喷雾造粒法制备微丸，生产成本低；3)本发明的丸芯含药量可高达100％。

本发明依据中国药典(2010年版二部)附录IA“缓释胶囊剂”、附录XIX“缓释、控释和迟滞制剂指导原则”的相关规定及倍他乐克(琥珀酸美托洛尔缓释片， )质量标准，制备了本酒石酸美托洛尔缓释微丸样品，并进行了酒石酸美托洛尔缓释微丸释放度试验、影响因素试验及生物利用度实验，证明本发明制剂体外、体内的品质与倍他乐克的品质基本一致。

附图说明

图1-1、1-2、1-3是实施例1第1、2、3批丸芯显微照片。

图2-1、2-2、2-3是实施例2第1、2、3批丸芯显微照片。

图3-1、3-2、3-3是实施例3第1、2、3批丸芯显微照片。

图4-1、4-2、4-3是实施例4第1、2、3批丸芯显微照片。

图5-1、5-2、5-3是实施例5第1、2、3批丸芯显微照片。

图6-1、6-2、6-3是实施例6第1、2、3批丸芯显微照片。

图7是酒石酸美托洛尔缓释微丸在不同溶出介质的释放度曲线。

图8-1是影响因素试验高温条件下，酒石酸美托洛尔缓释微丸释放度曲线(温度：60℃)。

图8-2是影响因素试验高湿条件下，酒石酸美托洛尔缓释微丸释放度曲线(相对湿度：75％)。

图8-3是影响因素试验强光条件下，酒石酸美托洛尔缓释微丸释放度曲线(光照强度：4500±1500lx)。

图9是SD大鼠口服三种制剂的平均血药浓度经时曲线。

具体实施方式

以下通过实施例对本发明作进一步的阐述。

实施例说明

主要设备：WL-300型离心式制丸机(重庆科旭制药机械设备制造有限公司)，流化床(DPL-IIA，重庆精工制药机械有限公司)，电热鼓风干燥箱(DHG-9140A，上海一恒科学仪器有限公司)，图像微粒分析系统(BT1600，丹东市百特仪器有限公司)，分样筛(市售不锈钢筛)。

酒石酸美托洛尔缓释微丸制备工序及其设备参数：

母核制备：取配方量二分之一、过筛100目的酒石酸美托洛尔细粉加入到制丸机内，按下表1设定的工序参数开启风机、转盘、供液泵，喷入润湿剂(润湿剂的喷入量为该步骤中细粉重量的40％-60％)形成母核后，关闭供液泵、转盘、风机，出料并筛取母核(60-80目)。

丸芯制备：取母核加入到制丸机内，按下表1设定的工序参数开启风机、转盘、喷液泵，喷入剩余的润湿剂的同时供配方量剩余的酒石酸美托洛尔细粉使丸芯放大后(约为该步骤中细粉或母核重量的20～60％，母核制备及丸芯制备中喷入的润湿剂总量为配方量)，关闭喷液泵、转盘、风机，出料并筛取丸芯(40-60目)。母核制备、丸芯制备工序设备参数见下表1所示。如需涂覆隔离物质则进一步对该丸芯涂覆隔离物质(即包隔离衣)。

表1：母核制备、丸芯制备工序设备参数

丸芯包衣(缓释衣或隔离衣)及其设备参数：取该涂覆了或未涂覆隔离物质的丸芯适量置流化床中，开启风机、加热并使丸芯呈流化态，当丸芯达到设定的物料温度后，开启供液泵、喷入包衣液使丸芯达到配方增重要求时，关闭供液，至包衣丸芯干燥后关闭加热、风机，即得。包衣工序设备参数见下表2所示。

表2：包衣(缓释衣或隔离衣)工序设备参数

风机频率(HZ)	20→30
		进风温度(℃)	40→55
物料温度(℃)	30→45
		雾化压力(MPa)	0.1→0.2
供液泵转速(rpm)	4→10

评价指标：选取的长径比(E)、综合形态因子(eR)、丸芯收率(Yd)、脆碎度(Fl)及表面光洁度作为丸芯质量评价指标。

其中：E＝丸芯长径/短径(international journal of pharmaceutics146(1997)21-29)；

eR＝表面粗糙度-[1-(二维投影偏心率/投影长度)2]-2；(药学与临床研究，2009，17(5)，A.M.Bouwan et al Power Technology146(2004))

Fl＝丸芯置于流化床底喷装置，在包衣工艺条件下流化15分钟，筛去细粉，计算丸芯重量损失与原始重量的比值(中国医药工业杂志，1999，30(8))。

Yd＝目标丸芯重量/配方原料总重量(《药物新剂型及新技术》第二版陆彬)，其中，

目标丸芯为40-60目。

表面光洁度：BT1600图像微粒分析系统观察丸芯表面形态。

实施例1：

丸芯配方：重量份

酒石酸美托洛尔 100份

95％乙醇 50份

缓释衣配方(以酒石酸美托洛尔丸芯为100重量份计)：

羟丙甲纤维素 5份

10％苏丽丝

水分散体 250份

注：10％苏丽丝

水分散体即乙基纤维素水分散体。

制备工艺：照“实施例说明”及上述配方制备丸芯三批，质量评价结果见下表3所示，丸芯性状见图1-1、1-2、1-3。

表3：丸芯质量评价

评价指标/批次	第1批	第2批	第3批
				长径比(E)	1.07	1.1	1.08
综合形态因子(eR)	0.97	0.94	0.98
				脆碎度(Fl)	0.007	0.007	0.008
收率(Yd)	0.85	0.88	0.84
				表面光洁度	表面光洁	表面光洁	表面光洁

实施例2：

丸芯配方：重量份

酒石酸美托洛尔 100份

75％乙醇 50份

隔离衣配方(以酒石酸美托洛尔丸芯为100重量份计)：

5％羟丙甲基纤维素水溶液 80份

缓释衣配方(以包隔离衣的酒石酸美托洛尔丸芯为100重量份计)：

10％苏丽丝

水分散体 200份

注：10％苏丽丝水分散体即乙基纤维素水分散体。

制备工艺：照“实施例说明”及上述配方制备丸芯三批，质量评价结果见下表4所示，丸芯性状见图2-1、2-2、2-3。

表4：丸芯质量评价

评价指标/批次	第1批	第2批	第3批
				长径比(E)	1.04	1.07	1.08
综合形态因子(eR)	0.98	0.97	0.97
				脆碎度(Fl)	0.009	0.01	0.007
收率(Yd)	0.83	0.84	0.88
				表面光洁度	表面光洁	表面光洁	表面光洁

实施例3：

丸芯配方：重量份

酒石酸美托洛尔 100份

70％乙醇 40份

缓释衣配方(以酒石酸美托洛尔丸芯为100重量份计)：

10％尤特奇

NE30D水分散体 300份

注：尤特奇

NE30D水分散体即丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物(2∶1)水分散体。

制备工艺：照“实施例说明”及上述配方制备丸芯三批，质量评价结果见下表5所示，丸芯性状见图3-1、3-2、3-3。

表5：丸芯质量评价

评价指标/批次	第1批	第2批	第3批
				长径比(E)	1.07	1.1	1.06
综合形态因子(eR)	0.97	0.95	0.98
				脆碎度(Fl)	0.008	0.01	0.007
收率(Yd)	0.84	0.87	0.85
				表面光洁度	表面光洁	表面光洁	表面光洁

实施例4

丸芯配方：重量份

酒石酸美托洛尔 100份

80％乙醇 40份

隔离衣配方(以酒石酸美托洛尔丸芯为100重量份计)：

10％聚维酮水溶液 40份

缓释包衣配方(以包隔离衣的酒石酸美托洛尔丸芯为100重量份计)：

10％尤特奇

RL30D水分散体 300份

注：尤特奇

RL30D水分散体即丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸氯化三

甲胺基乙酯(1∶2∶0.2)的水分散体。

制备工艺：照“实施例说明”及上述配方制备丸芯三批，质量评价结果见下表6所示，丸芯性状见图4-1、4-2、4-3。

表6：丸芯质量评价

评价指标/批次	第1批	第2批	第3批
				长径比(E)	1.11	1.06	1.08
综合形态因子(eR)	0.95	0.97	0.98
				脆碎度(Fl)	0.005	0.007	0.008
收率(Yd)	0.87	0.86	0.84

[0111]

表面光洁度

表面光洁

实施例5：

丸芯配方：重量份

酒石酸美托洛尔 100份

乙醇 50份

缓释包衣配方(以酒石酸美托洛尔丸芯为100重量份计)：

注：尤特奇

RL100即丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯(1∶2∶0.2)共聚物；尤特奇

RS100即丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯(1∶2∶0.1)共聚物。

制备工艺：照“实施例说明”及上述配方制备丸芯三批，质量评价结果见下表7所示，丸芯性状见图5-1、5-2、5-3。

表7：丸芯质量评价

评价指标/批次	第1批	第2批	第3批
				长径比(E)	1.08	1.09	1.06
综合形态因子(eR)	0.96	0.98	0.95
				脆碎度(Fl)	0.007	0.007	0.009
收率(Yd)	0.86	0.84	0.87
				表面光洁度	表面光洁	表面光洁	表面光洁

实施例6：

丸芯配方重量份

酒石酸美托洛尔 100份

95％乙醇 50份

缓释包衣配方(以酒石酸美托洛尔丸芯为100重量份计)

乙基纤维素 25份

邻苯二甲酸二乙酯 5份

乙醇 500份

制备工艺：照“实施例说明”及上述配方制备丸芯三批，质量评价结果见下表8所示，丸芯性状见图6-1、6-2、6-3。

表8：丸芯质量评价

评价指标/批次	第1批	第2批	第3批
				长径比(E)	1.04	1.06	1.07
综合形态因子(eR)	0.98	0.98	0.97
				脆碎度(Fl)	0.009	0.01	0.008
收率(Yd)	0.82	0.84	0.86
				表面光洁度	表面光洁	表面光洁	表面光洁

实施例7

照中国药典(2010年版二部)附录XD“释放度测定法”、XC“溶出度测定法”第一法及溶出曲线相似因子比较法(Center for Drug Evaluation and Research，FDA.Guidance for industry bioavailability and bioequivalences studies for orally administered drug products：General considerations.1999：10-14.)，对实施例2进行酒石酸美托洛尔缓释丸芯在不同溶出介质的释放度检测，其中，在不同释放度介质中酒石酸美托洛尔丸芯释放度的相似因子见下表，酒石酸美托洛尔缓释丸芯在不同溶出介质的释放度曲线图7。

表9：酒石酸美托洛尔微丸在不同溶出介质中释放度的相似因子

根据相似因子判断，酒石酸美托洛尔缓释微丸在不同pH介质中的释放无明显差异，无pH依赖性。

实施例8

照中国药典(2010年版二部，附录XIXC)“原料药与药物制剂稳定性试验指导原则”进行实施例2中酒石酸美托洛尔缓释微丸影响因素试验。其中，0、5d、10d时酒石酸美托洛尔缓释微丸含量见下表；0、5d、10d时，酒石酸美托洛尔缓释微丸释放度见图8-1、8-2、8-3。

表10：影响因素试验结果

实施例9

照“实施例2”配方及方法，制备酒石酸美托洛尔含药丸芯(相当于含酒石酸美托洛尔50mg，受试速释制剂)、缓释微丸(相当于含酒石酸美托洛尔50mg，受试缓释制剂)、倍他乐克(相当于酒石酸美托洛尔50mg，阿斯利康制药有限公司，批号LH4189，参比缓释制剂)，依据《药理实验方法学》--“生物利用度及等效性评价”(徐叔云，人民卫生出版社，第三版)进行SD大鼠单次灌胃给药的生物利用度及等效性评价。

SD大鼠12只，随机分成三组，实验前禁食12h，将三种制剂分别灌装3号胶囊，灌胃给药，受试缓释组和参比缓释组分别于0.5、1、2、3、4、5、6、8、10、12、14、24小时、受试速释组分别于0.25、0.5、1、1.5、2、3、4、5、6、8、10、12小时经大鼠眼底静脉丛取血(0.5mL)，离心(10000转/分钟、10分钟)，取血浆(200μL)，分离并提取活性成分，用HLPC法检测每份血浆中美托洛尔含量，三种制剂平均血药浓度经时曲线见图9，结果说明，受试缓释制剂与参比缓释制剂生物等效。

Claims

1.一种酒石酸美托洛尔缓释微丸，其特征在于该微丸是通过下列方法制备得到的：

b.丸芯制备：取该母核加入到制丸机内，喷入润湿剂使母核表面润湿的同时，向制丸机内供应酒石酸美托洛尔细粉使母核层积长大成为丸芯，用筛分法筛取丸芯；或者，进一步对丸芯涂覆隔离物质；

2.根据权利要求1所述的缓释微丸，其特征在于制备该母核或丸芯的润湿剂选自下列物质中的一种或多种：水、乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷；步骤a中润湿剂的喷入量为细粉重量的40％-60％，步骤b中润湿剂的喷入量为步骤a喷入后的剩余量，约为步骤b中细粉或母核重量的20～60％。

3.根据权利要求1所述的缓释微丸，其特征在于母核粒径分布为60-80目，丸芯粒径分布为40-60目。

4.根据权利要求1所述的缓释微丸，其特征在于丸芯长径比为1.2∶1至1∶1。

5.根据权利要求1所述的缓释微丸，其特征在于缓释衣配方由水不溶性聚合物、增塑剂、分散介质组成，其中，水不溶性聚合物选自乙基纤维素、醋酸纤维素、羟丙基甲基纤维素酞酸酯、丙烯酸树脂中的一种或多种；增塑剂选自甘油、丙二醇、聚乙二醇、三醋酸甘油酯、枸橼酸酯、邻苯二甲酸酯、癸二酸二丁酯中的一种或多种；分散介质选自水、有机溶剂中的一种或多种。

6.根据权利要求5所述的缓释微丸，其特征在于缓释衣配方中还可以包含任意量的抗粘剂和/或致孔剂，其中，所述的抗粘剂选自滑石粉、硬脂酸镁、二氧化硅、钛白粉中的一种或多种；所述的致孔剂选自蔗糖、盐类、聚乙二醇、聚维酮、羟丙甲纤维素、羟丙纤维素中的一种或多种。

7.根据权利要求1所述的缓释微丸，其特征在于该丸芯与缓释衣之间还可以涂覆丸芯重量的2～5％的隔离物质，其中，所述的隔离层物质选自羟丙纤维素、羟丙甲纤维素、聚维酮、聚乙二醇中的一种或多种。

8.根据权利要求1所述的缓释微丸，其特征在于缓释衣配方中水不溶性聚合物的用量为丸芯重量的5％～50％，优选10％～35％，更优选15％～30％；增塑剂为不溶性聚合物用量的0～40％，抗粘剂为不溶性聚合物用量的0～50％，致孔剂为不溶性聚合物用量的0～40％，其余为分散介质。

9.权利要求1所述的酒石酸美托洛尔缓释微丸的制备方法，其特征在于该制备方法为离心造粒法制备母核及丸芯，用流化床包衣法喷包缓释衣，具体包括下列步骤：