CN104717963B - 一种双层包衣的环孢素a缓释微丸制剂及其制备方法 - Google Patents

一种双层包衣的环孢素a缓释微丸制剂及其制备方法 Download PDF

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Abstract

一种环孢素A缓释微丸制剂，它由空白素丸经两层包衣而得。速释层包衣液由环孢素A1份、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)K30 0.67‑3份、泊洛沙姆188 0.067‑1份、聚乙二醇(PEG)400 0.1‑1份、微粉硅胶0.18‑1份，溶解于乙醇溶液；缓释层包衣液由乙基纤维素1份、邻苯二甲酸二乙酯0‑0.2份、聚乙二醇4000 0.1‑0.3份、微粉硅胶0.12‑1份，溶解于乙醇组成。本发明以空白素丸为丸芯，将速释包衣与缓释包衣技术相结合，按照先速释后缓释的“双释药”原理，制备难溶性药物环孢素A缓释微丸，实现了缓释制剂口服先快速起效，再平稳缓慢释药的目的。本发明公开了其制法。

Description

一种双层包衣的环孢素A缓释微丸制剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种难溶性药物口服缓释微丸制剂及其制备方法，特别涉及口服环孢素A缓释微丸制剂及其制备方法。
背景技术
第三代高效免疫抑制剂环孢素A(Cyclosporine A,CsA)是一种从丝状真菌培养液中分离出的的环肽。它是一种强效免疫抑制剂，已被广泛用于肾脏，肝脏，心脏，肺，胰腺等器官的移植以及自身免疫性疾病的治疗。
目前，市售的环孢素A的主要剂型包括注射剂、口服液和软胶囊剂。由于该药水溶性差，所以目前临床使用的环孢素A注射剂中加入了大量增溶剂——聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor EL)，此辅料易导致胆汁淤积，过敏反应，肝肾毒性等。且口服环孢素A生物利用度是很低的，这主要由于以下原因：(1)环孢素A具有规则环状结构，分子量很大，以致其水溶性和肠道渗透性很差；(2)细胞膜上存在P-糖蛋白(P-glycoprotein,P-gp)，它能够能量依赖性地将环孢素A泵出细胞外；(3)肝的首过效应。因此，提高环孢素A的溶解度和生物利用度已成为环孢素A研究的热点。
国内外比较常用的增加难溶性药物溶解度的方法主要有三种：一是将难溶性药物微粉化；二是合成水溶性前体药物，三是将难溶性药物制备成水溶性的制剂。
目前，关于研究环孢素A的讨论很多，国内外专家提出了各种假想。(参见M.Rodriguez-Aller,B.Kaufmann,D.Guillarme,etal.In vivo characterisation of anovel water-soluble Cyclosporine A prodrug for the treatment of dry eyedisease[J].European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics,2012(80):544–552.K.Mondon,M.Zeisser-Labouèbe,R.Gurny,M.Moller.Novel Cyclosporin Aformulations using MPEG–hexyl-substituted polylactide micelles:A suitabilitystudy[J].European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics,2011(77):56–65.杨志强,许洁,潘萍,等.环孢素A-pH敏感性纳米粒的制备工艺和体外释药特性[J].中国新药杂志,2008,17(20):1783-1786.)这些方法都增加了环孢素A的溶解度或是提高了环孢素A的体内相对生物利用度。但是，他们几乎都不太适合工业化生产。
近几年缓释微丸技术发展迅速，工艺成熟，操作简单。(参见徐希明，余江南，朱源，张正艮.盐酸坦索罗辛缓释微丸制剂及其制备方法[P].中国发明专利，CN200910233724.X.2010-4-21；朱家壁，杨燕，陈盛君.含硝苯地平和阿替洛尔的复方缓释微丸片及其制备方法[P].中国发明专利，CN200810025409.3.2008-9-10；何仲贵，孙英华，王永军，孙进.苦参素或苦参碱缓释微丸及其制备方法[P].中国发明专利，CN200710158669.3.2008-5-14.)上述方法显示，缓释微丸技术应用非常广泛。
本发明采用缓释微丸技术，达到了先速释后缓释的“双释药”目的，制备了难溶性药物环孢素A缓释微丸。制备操作简单，便于工业化生产。体内外实验结果显示，环孢素A缓释微丸缓释效果明显。
发明内容
本发明采用素丸双层包衣的方法，制备了一种便于工业化、缓释效果明显的环孢素A缓释微丸。
本发明的技术方案如下：
一种环孢素A缓释微丸制剂，其特征是它由空白素丸经两层包衣而得，内层包衣为速释层、外层包衣为缓释层，速释层包衣液由质量份环孢素A1份、聚乙烯吡咯烷酮K300.67-3份、泊洛沙姆188 0.067-1份、聚乙二醇400 0.1-1份和微粉硅胶0.18-1份，溶解于乙醇溶液组成；缓释层包衣液由质量份乙基纤维素1份、邻苯二甲酸二乙酯0-0.2份、、聚乙二醇4000 0.1-0.3份和微粉硅胶0.12-1份，溶解于乙醇溶液组成。
上述的环孢素A缓释微丸制剂，所述的空白素丸为空白糖丸或空白微晶纤维素丸。
上述的环孢素A缓释微丸制剂，所述的泊洛沙姆188可用吐温80代替。
上述的环孢素A缓释微丸制剂，所述的微粉硅胶可用滑石粉代替。
上述的环孢素A缓释微丸制剂，所述的乙基纤维素可用醋酸纤维素代替。
上述的口服环孢素A缓释微丸制剂，它可以为胶囊剂。
一种制备上述的口服环孢素A缓释微丸制剂的方法，其工艺流程见图1，它包括下列步骤：
步骤1、称取80g-150g空白素丸，置于Mini250挤出滚圆流化包衣机中，预热30min；
步骤2、按上述处方量配制速释层包衣液，磁力搅拌至均匀，将空白素丸包衣100-300ml速释层包衣液，包衣参数为：滚圆转速400-1000rpm，物料温度30-35℃，包以后取出，50℃干燥2h，即得环孢素A速释微丸；
步骤3、按上述处方量配制缓释层包衣液，磁力搅拌至均匀，将步骤2制备的环孢素A速释微丸包衣100-300ml缓释层包衣液，包衣参数为：滚圆转速400-1000rpm，物料温度30-35℃，包衣后取出，50℃干燥2h，即得口服环孢素A缓释微丸制剂。
有益效果
1、本发明采用缓释微丸技术，制备了难溶性药物环孢素A缓释微丸，达到了先速释后缓释的“双释药”目的。环孢素A速释微丸体外释药曲线见图2，由图2看出，60min内，环孢素A速释微丸体外释放就达到了90％，明显高于原料药；图3为环孢素A缓释微丸体外释药曲线，由图3看出，2、6、12、24h环孢素A累积释放率分别为12％、45％、83％、93％，具有明显的缓释特征。
2、本发明所制环孢素A缓释微丸相对对照制剂，减少了血药浓度峰谷现象，提高了病人用药顺应性。环孢素A缓释微丸及对照制剂经犬口服给药，测定药时曲线，见图4，药动学参数见表1。结果表明Cmax明显降低，Tmax、t1/2、MRT明显延长，缓释效果明显。
3、本发明所采用的制备方法简单，不需要特殊设备，辅料易得，价格便宜，制备过程影响因素少，重现性好，易于工业化生产。
附图说明
图1为本发明制备环孢素A缓释微丸的工艺流程方框图；
图2为本发明制备的环孢素A速释微丸体外释药曲线图；
图3为本发明制备的环孢素A缓释微丸体外释药曲线图；
图4为环孢素A缓释微丸及对照制剂犬口服给药的药时曲线图；
具体实施方式
以下所列实施例有助于本领域技术人员更好地理解本发明，但不以任何方式限制本发明。
以下实施例所用材料和仪器设备为：
实验材料：环孢素A(福建科瑞药业有限公司)；聚乙烯吡咯烷酮k30(上海昌为药用材料有限公司)；聚乙二醇400、聚乙二醇4000、邻苯二甲酸二乙酯、吐温80(国药集团化学试剂有限公司)；乙基纤维素(上海卡乐康包衣技术有限公司)；无水乙醇(成都市科龙试剂化工厂)；泊洛沙姆188(巴斯夫中国有限公司)；微粉硅胶(广州鸿源食品添加剂有限公司)；空白糖丸、空白微晶纤维素丸(杭州诚缘生物科技有限公司)；滑石粉(安徽安特生物化学有限公司)；醋酸纤维素(上海赫力思特化工有限公司)。
实验仪器：Mini250挤出滚圆流化包衣机(深圳信宜特制药设备有限公司)；5Q50-1J型蠕动泵(保定兰格恒流泵有限公司)；ZRS-8G智能溶出仪(天津天大天发有限公司)。
实施例1
称取空白糖丸80g，置于Mini250挤出滚圆流化包衣机中，预热30min。
分别称取环孢素A 4g，聚乙烯吡咯烷酮k30 4g，聚乙二醇400 0.8g，泊洛沙姆1880.8g，微粉硅胶1g，用100ml 40％(v/v,下同)乙醇水溶液磁力搅拌溶解，进行包衣，包衣完成后取出，50℃干燥2h，即得环孢素A速释微丸。将该环孢素A速释微丸进行体外释药测试，结果见图2。
分别称取乙基纤维素3g，邻苯二甲酸二乙酯0.6g、聚乙二醇4000 0.9g，微粉硅胶3g，用150ml 60％乙醇水溶液磁力搅拌溶解，取上述制备的环孢素A速释微丸进行包衣，包衣完成后取出，50℃干燥2h，即得环孢素A缓释微丸。将该环孢素A缓释微丸进行体外释药测试，结果见图3。
实施例2
称取空白糖丸90g，置于Mini250挤出滚圆流化包衣机中，预热30min。
分别称取环孢素A 6g，聚乙烯吡咯烷酮k30 4g，聚乙二醇400 1.2g，泊洛沙姆1880.9g，微粉硅胶1.5g，用100ml 60％乙醇水溶液磁力搅拌溶解，进行包衣，包衣完成后取出，50℃干燥2h，即得环孢素A速释微丸。将该环孢素A速释微丸进行体外释药测试，结果如图2。
分别称取乙基纤维素8g，邻苯二甲酸二乙酯0.8g，聚乙二醇4000 0.8g，微粉硅胶3g，用200ml 40％乙醇水溶液磁力搅拌溶解，取上述制备的环孢素A速释微丸进行包衣，包衣完成后取出，50℃干燥2h，即得环孢素A缓释微丸。将该环孢素A缓释微丸进行体外释药测试，结果如图3。
实施例3
称取空白微晶纤维素丸100g，置于Mini250挤出滚圆流化包衣机中，预热30min。
分别称取环孢素A 10g，聚乙烯吡咯烷酮k30 10g，聚乙二醇400 1g，吐温80 1.8g，滑石粉3g，用200ml 60％乙醇水溶液磁力搅拌溶解，进行包衣，包衣完成后取出，50℃干燥2h，即得环孢素A速释微丸。将该环孢素A速释微丸进行体外释药测试，结果如图2。
分别称取醋酸纤维素5g，聚乙二醇4000 1g，微粉硅胶2g，用250ml无水乙醇磁力搅拌溶解，取上述制备的环孢素A速释微丸进行包衣，包衣完成后取出，50℃干燥2h，即得环孢素A缓释微丸。将该环孢素A缓释微丸进行体外释药测试，结果如图3。
实施例4
称取空白糖丸110g，置于Mini250挤出滚圆流化包衣机中，预热30min。
分别称取环孢素A 8g，聚乙烯吡咯烷酮k30 16g，聚乙二醇400 1.8g，泊洛沙姆1882.8g，微粉硅胶2g，用180ml 65％乙醇水溶液磁力搅拌溶解，进行包衣，包衣完成后取出，50℃干燥2h，即得环孢素A速释微丸。将该环孢素A速释微丸进行体外释药测试，结果如图2。
分别称取乙基纤维素6g，邻苯二甲酸二乙酯0.6g，聚乙二醇4000 1.8g，微粉硅胶2g，用150ml 85％乙醇水溶液磁力搅拌溶解，取上述制备的环孢素A速释微丸进行包衣，包衣完成后取出，50℃干燥2h，即得环孢素A缓释微丸。将该环孢素A缓释微丸进行体外释药测试，结果如图3。
实施例5
称取空白糖丸120g，置于Mini250挤出滚圆流化包衣机中，预热30min。
分别称取环孢素A 4g，聚乙烯吡咯烷酮k30 12g，聚乙二醇400 2.5g，泊洛沙姆1883.8g，微粉硅胶4g，用250ml 35％乙醇水溶液磁力搅拌溶解，进行包衣，包衣完成后取出，50℃干燥2h，既得环孢素A速释微丸。将该环孢素A速释微丸进行体外释药测试，结果如图2。
分别称取乙基纤维素6g，邻苯二甲酸二乙酯0.3g，聚乙二醇4000 1.5g，微粉硅胶4g，用100ml 90％乙醇水溶液磁力搅拌溶解，取上述制备的环孢素A速释微丸进行包衣，包衣完成后取出，50℃干燥2h，即得环孢素A缓释微丸。将该环孢素A缓释微丸进行体外释药测试，结果如图3。
实施例6
称取空白糖丸130g，置于Mini250挤出滚圆流化包衣机中，预热30min。
分别称取环孢素A 12g，聚乙烯吡咯烷酮k30 12g，聚乙二醇400 1.2g，泊洛沙姆188 0.8g，微粉硅胶2.5g，用150ml 55％乙醇水溶液磁力搅拌溶解，进行包衣，包衣完成后取出，50℃干燥2h，即得环孢素A速释微丸。将该环孢素A速释微丸进行体外释药测试，结果如图2。
分别称取乙基纤维素5g，聚乙二醇4000 0.5g，微粉硅胶2g，用150ml 80％乙醇水溶液磁力搅拌溶解，取上述制备的环孢素A速释微丸进行包衣，包衣完成后取出，50℃干燥2h，即得环孢素A缓释微丸。将该环孢素A缓释微丸进行体外释药测试，结果如图3。
实施例7
称取空白糖丸140g，置于Mini250挤出滚圆流化包衣机中，预热30min。
分别称取环孢素A 6g，聚乙烯吡咯烷酮k30 9g，聚乙二醇400 6g，泊洛沙姆1886g，微粉硅胶2.5g，用300ml 60％乙醇水溶液磁力搅拌溶解，进行包衣，包衣完成后取出，50℃干燥2h，即得环孢素A速释微丸。将该环孢素A速释微丸进行体外释药测试，结果如图2。
分别称取乙基纤维素6g，邻苯二甲酸二乙酯0.9g，聚乙二醇4000 0.9g，微粉硅胶3g，用150ml 90％乙醇水溶液磁力搅拌溶解，取上述制备的环孢素A速释微丸进行包衣，包衣完成后取出，50℃干燥2h，即得环孢素A缓释微丸。将该环孢素A缓释微丸进行体外释药测试，结果如图3。
实施例8
称取空白糖丸150g，置于Mini250挤出滚圆流化包衣机中，预热30min。
分别称取环孢素A 8g，聚乙烯吡咯烷酮k30 9g，聚乙二醇400 4g，泊洛沙姆1883g，微粉硅胶1.5g，用300ml 60％乙醇水磁力搅拌溶解，进行包衣，包衣完成后取出，50℃干燥2h，即得环孢素A速释微丸。将该环孢素A速释微丸进行体外释药测试，结果如图2。
分别称取乙基纤维素8g，邻苯二甲酸二乙酯1.6g，聚乙二醇4000 0.8g，微粉硅胶1g，用150ml 95％乙醇水磁力搅拌溶解，取上述制备的环孢素A速释微丸进行包衣，包衣完成后取出，50℃干燥2h，即得环孢素A缓释微丸。将该环孢素A缓释微丸进行体外释药测试，结果如图3。
实施例9环孢素A缓释微丸体内药动学实验
1.1动物给药与血样处理
将6只成年雄性Beagle犬，体重13±1kg(南京亚东实验动物研究中心提供)随机分成两组，禁食12小时后，分别交叉单剂量口服相当于75mgCsA的新山地明、自制缓释微丸胶囊(采用实施例3所制得的微丸)。给药后分别于0.5、1、2、3、4、6、8、10、12、24h前肢静脉取血3mL。精密吸取全血样品1mL置于10mL具塞离心管中，加入10μg·mL-1内标(环孢素D)100μL，加入0.1mol·L-1氢氧化钠2mL，涡旋振荡2min，再加入农残级乙醚4mL，涡旋振荡5min，3000rpm离心15min，移取上层乙醚层至10mL离心试管中，40℃恒温水浴下N2吹干。加入500μL正己烷，200μL酸化甲醇溶液(甲醇：0.1mol·L-1盐酸＝3:1)，涡旋30s，3000rpm离心10min，取下清液用HPLC法测定药物浓度。
1.2药时曲线与相对生物利用度
环孢素A缓释微丸及对照制剂犬口服给药的药时曲线见图4。血药浓度数据经BAPP软件(中国药科大学药代中心提供)拟合药动学参数，参数数据均以Mean±SD表示，结果见表1。相对生物利用度F＝(AUCT/AUCR)x100％。从结果可以看出，环孢素A缓释微丸的Tmax、t1/2、MRT、AUC均高于新山地明，说明环孢素A缓释微丸口服给药后的药物体内滞留时间增加，生物利用度提高，相对口服生物利用度为130.12％。
表1环孢素A缓释微丸及对照制剂犬口服给药后的药动学参数

Claims (7)

1.一种环孢素A缓释微丸制剂，其特征是：它由空白素丸经两层包衣而得，内层包衣为速释层、外层包衣为缓释层，速释层包衣液由质量份环孢素A 1份、聚乙烯吡咯烷酮K300.67-3份、泊洛沙姆188 0.067-1份、聚乙二醇400 0.1-1份和微粉硅胶0.18-1份，溶解于乙醇溶液组成；缓释层包衣液由质量份乙基纤维素1份、邻苯二甲酸二乙酯0-0.2份、、聚乙二醇4000 0.1-0.3份和微粉硅胶0.12-1份，溶解于乙醇溶液组成。
2.根据权利要求1所述的环孢素A缓释微丸制剂，其特征是：所述的空白素丸为空白糖丸或空白微晶纤维素丸。
3.根据权利要求1所述的环孢素A缓释微丸制剂，其特征是：所述的泊洛沙姆188以吐温80代替。
4.根据权利要求1所述的环孢素A缓释微丸制剂，其特征是：所述的微粉硅胶以滑石粉代替。
5.根据权利要求1所述的环孢素A缓释微丸制剂，其特征是：所述的乙基纤维素以醋酸纤维素代替。
6.根据权利要求1所述的环孢素A缓释微丸制剂，其特征是：它为胶囊剂。
7.一种制备权利要求1所述的环孢素A缓释微丸制剂的方法，其特征是它包括下列步骤：
步骤1、称取80g-150g空白素丸，置于Mini250挤出滚圆流化包衣机中，预热30min；
步骤2、按权利要求1所述处方量配制速释层包衣液，磁力搅拌至均匀，将空白素丸包衣100-300ml速释层包衣液，包衣参数为：滚圆转速400-1000rpm，物料温度30-35℃,包以后取出，50℃干燥2h，即得环孢素A速释微丸；
步骤3、，按权利要求1所述处方量配制缓释层包衣液，磁力搅拌至均匀，将步骤2制备的环孢素A速释微丸包衣100-300ml缓释层包衣液，包衣参数为：滚圆转速400-1000rpm，物料温度30-35℃,包衣后取出，50℃干燥2h，即得口服环孢素A缓释微丸制剂。
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