CN104069071B - 一种双层包衣的水飞蓟宾缓释微丸及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种双层包衣的水飞蓟宾缓释微丸，它是由空白丸芯外包有二层包衣，第一层包衣构成水飞蓟宾固体分散体微丸，第一层包衣的组成包括：水飞蓟宾、固体分散载体、增溶剂和抗黏剂，它们包于空白丸芯外构成水飞蓟宾固体分散体微丸；在水飞蓟宾固体分散体微丸外有第二层包衣，第二层包衣的组成包括：缓释材料、润滑剂和增塑剂，它们包衣在水飞蓟宾固体分散体微丸外构成双层包衣的水飞蓟宾缓释微丸。本发明的双层包衣的水飞蓟宾缓释微丸制备方法简便，工业化潜力高，口服后释药平稳、生物利用度高、具有一定的缓释效果。
Description
技术领域
本发明涉及一种难溶性药物口服固体缓释微丸制剂及其制备方法，特别是一种口服水飞蓟宾口服缓释微丸制剂及其制备方法。
背景技术
菊科植物水飞蓟(silybum marinaum(L)Gaenrt)自古就是保肝的良好药物，水飞蓟素是从水飞蓟中提取的有效混合物的总称。水飞蓟宾(SLB)是其最主要的有效成分。水飞蓟宾在药理上具有多种药理活性，包括保肝，抗氧化，抗炎，抗癌和心肌保护作用。显著维护肝细胞、维持肝功能，降低血脂，临床上主要用于治疗肝中毒、肝硬化、急慢性肝炎等，是目前公认的疗效确切显著的保肝药物。[参见：Ref.1Dixit N,Baboota S,Kohli K,etal.Silymarin:A review of pharmacological aspects and bioavailabilityenhancement approaches[J].Indian journal of pharmacology,2007,39(4).Ref.2Javed S,Kohli K,Ali M.Reassessing bioavailability of silymarin[J].Alternative medicine review,2011,16(3).Ref.3Deep G,Agarwal R.Antimetastaticefficacy of silibinin:molecular mechanisms and therapeutic potential againstcancer[J].Cancer and Metastasis Reviews,2010,29(3):447-463.]
过去几十年对于水飞蓟宾体内吸收、分布、代谢、排泄的药物动力学研究表明，水飞蓟宾因其疏水性而在体内吸收较差，但代谢较快，口服时，达峰时间一般在2-4h，半衰期在6h左右，仅有20％-50％的药物在胃肠道被吸收，因而体内生物利用度较差。国内外研究水飞蓟宾的文献报道显示，许多新型制剂技术的运用可以提高水飞蓟宾的生物利用度，常见的方法为：物理化学增溶方法(如微粉化技术，磷脂复合物以及制备成相应衍生物等)；缓控释药物传递系统(如骨架型制剂、渗透泵制剂等)；靶向药物传递系统(如脂质体、纳米粒等)等，各种制剂层出不穷，虽均能很好地提高药物使用率，增加生物利用度[参见：Ref.1Yan yu X,Yun mei S,Zhi peng C,et al.Preparation of silymarinproliposome:a new way to increase oral bioavailability of silymarin in beagle dogs[J].International journal of pharmaceutics,2006,319(1):162-168.Ref.2Mu gan D,Xiao ying L,Li C,et al.Preparation of silibinin self-micro emulsifyingcapsule and its pharmacokinetic study in rats[J].Chinese Traditional PatentMedicine,2012,2:016.Ref.3Webb C B, 。但是从未见通过双层包衣的方法制备水飞蓟宾缓释微丸的报道。
中国知识产权局公开的关于水飞蓟宾的制剂或应用专利已达300余项，本课题组就已发表多篇关于水飞蓟宾相关制剂的制备方法专利，对水飞蓟宾的研究较为广泛而深入，因而有较为良好的基础。[参见：Ref.1徐希明，余江南，沈松，等.高效口服水飞蓟宾缓释制剂及其制备方法[P].中国发明专利，2006,CN101164537B Ref.2余江南，徐希明，朱源，等.水飞蓟宾前体多相脂质体制剂及其制备方法[P].中国发明专利，2007,CN101199510BRef.3余江南，徐希明，李强，等.水飞蓟宾二聚体自乳化微乳制剂及其制法[P].中国发明专利，2010，CN101185637B]
在我国，市售水飞蓟宾制剂以水飞蓟素和其相应磷脂复合物为主，如天津天士力的水林佳，德国马博士的利加隆以及中兴药业生产水飞蓟宾葡甲胺片等。但上述制剂均属于普通制剂，仅单纯增加了药物的溶出进而增加体内生物利用度，并没有缓释作用，患者顺应性差，且现在市售产品中并未见缓释效果良好、受到业内推崇的水飞蓟宾口服缓释制剂。
目前，国内外对于微丸制剂的研究较多，因其属于多单元给药，所以备受重视，预估目前市售口服固体制剂中有45％以上是以多单元给药方式上市销售。尤以缓释微丸为主的硬胶囊剂最为突出，这为微丸制剂的深入研究提供了较为雄厚的技术支持和应用前景[参见：1徐希明，余江南，朱源，张正艮.盐酸坦索罗辛缓释微丸制剂及其制备方法[P].中国发明专利，2010,CN200910233724.X；2刘锋，周伟杰，赖树挺.一种长效缓释微丸及其制备方法[P].中国发明专利，2014,CN103565751A；3何红燕，吴小涛，徐丽，等.雷贝拉唑钠肠溶微丸及其制备方法[P].中国发明专利，CN102552159B]。
发明内容
本发明通过先制备水飞蓟宾固体分散体微丸，后制备水飞蓟宾缓释微丸的原理，成功制备了一种具有工业化潜力的、具有缓释效果的水飞蓟宾缓释微丸。
本发明选用聚维酮PVP K30，PEG400、吐温80、大豆磷脂等材料在空白丸芯表面包衣制备水飞蓟宾固体分散体微丸，利用固体分散技术改善难溶性药物水飞蓟宾的溶解度；再以水飞蓟宾固体分散体微丸为原料，选择缓释薄膜包衣材料乙基纤维素(EC)，通过包衣的方法，加入PEG4000与邻苯二甲酸二乙酯或二丁酯作为润滑和增塑作用，制备了具有一定缓释效果的水飞蓟宾缓释微丸，本发明提供了一种方法简便、工业化潜力高的、释药平稳、生物利用度高、患者顺应性好的口服固体缓控释制剂。
本发明的技术方案如下：
一种双层包衣的水飞蓟宾缓释微丸，其特征是：它是由空白丸芯外包有二层包衣，第一层包衣构成水飞蓟宾固体分散体微丸，第一层包衣的组成包括：水飞蓟宾4-13克；固体分散载体8-55克，可以由聚吡咯烷酮(PVP)3-40克、泊洛沙姆0-16克的一种或多种混合组成；增溶剂3-47克，可以由聚乙二醇(PEG400)0-30克、吐温0-16克、司盘0-2克、大豆磷脂0-13克组成的一种或多种混合组成；抗黏剂0.4-6.4克，可以由滑石粉0.8-6.4克、微粉硅胶0-1克或硬脂酸镁0.5-2克中的一种或二种组成，它们包衣在100克空白丸芯外构成水飞蓟宾固体分散体微丸；在水飞蓟宾固体分散体微丸外有第二层包衣，构成双层包衣的水飞蓟宾缓释微丸，第二层包衣的组成包括：缓释材料3-12克，可以由乙基纤维素0-12克、醋酸纤维素0-8克、丙烯酸树脂0-6克的一种或多种混合组成；润滑剂和增塑剂3.5-12克，可以由邻苯二甲酸二乙酯或二丁酯0-4克、聚乙二醇PEG4000或PEG60002-10克、滑石粉0-2克、微粉硅胶0-2克、硬脂酸镁0-2克一种或多种混合组成，它们包衣在100克水飞蓟宾固体分散体微丸外构成双层包衣的水飞蓟宾缓释微丸。
上述的双层包衣的水飞蓟宾缓释微丸，所述的聚吡咯烷酮可以是PVP K30、PVP K25或PVP K90，或者是它们的混合物。
上述的双层包衣的水飞蓟宾缓释微丸，所述的泊洛沙姆可以是F68、F127，或者是它们的混合物。
上述的双层包衣的水飞蓟宾缓释微丸，所述的吐温可以是吐温80、吐温60、吐温40或吐温20。
上述的双层包衣的水飞蓟宾缓释微丸，所述的司盘可以是司盘20、司盘40、司盘60或司盘80。
上述的双层包衣的水飞蓟宾缓释微丸，所述的丙烯酸树脂可以是RS30D或RL/RS.
一种制备上述的双层包衣的水飞蓟宾缓释微丸的方法，它包括如下步骤：
步骤1、按上述的双层包衣的水飞蓟宾缓释微丸的配方称取水飞蓟宾、固体分散载体和增溶剂，所述的固体分散剂、增溶剂的定义与上述的定义相同，将它们溶于150-350ml质量百分浓度为50-75％的乙醇水溶液中，然后按配方加入抗黏剂搅拌均匀，所述的抗黏剂的定义与上述的定义相同，得到第一层的包衣液；
步骤2、设置固体分散体层包衣参数：包衣转速为800rpm，进风速度25Hz，出风速度18Hz，包衣喷枪喷雾速度为1mL·min-1，进风温度为45℃，物料温度为40℃，称取100克空白丸芯，于流化床中预热30min；
步骤3、用步骤1所配置的第一层的包衣液对上述的空白丸芯进行包衣，包衣结束后取出，于50℃真空干燥器中干燥1-12h，即得水飞蓟宾固体分散体微丸；
步骤4、按上述的双层包衣的水飞蓟宾缓释微丸的配方称取缓释材料、润滑剂和增塑剂，所述的缓释材料、润滑剂和增塑剂的定义与上述的定义相同，将它们溶于90-350ml质量百分浓度为65-100％的乙醇水溶液中，得到第二层的包衣液；
步骤5、设置缓释层包衣参数：包衣转速为800rpm，进风速度25Hz，出风速度18Hz，包衣喷枪喷雾速度为1mL·min-1，进风温度为40℃，物料温度为36℃，称取100g步骤3制得的水飞蓟宾固体分散体微丸，于流化床中预热30min；
步骤6、用步骤4所配制的第二层的包衣液对上述的水飞蓟宾固体分散体微丸进行包衣，包衣结束后取出，于50℃真空干燥器中干燥1-12h，即得水飞蓟宾缓释微丸。
上述的双层包衣的水飞蓟宾缓释微丸可以灌装于硬胶囊制成硬胶囊剂型。
本发明所述的水飞蓟宾缓释微丸在不同溶出介质(pH＝1.2、pH＝6.8、pH＝7.4的PBS溶液)中释放速率恒定，24h累积释放率超过75％，具有明显的缓释特 征(水飞蓟宾固体分散体微丸及水飞蓟宾缓释微丸体外释药曲线参见附图3与附图4)。Beagle犬体内药动学结果显示，相对于对照市售制剂，水飞蓟宾缓释微丸的生物半衰期和Tmax延长，具有一定的缓释效果，相对于市售制剂的生物利用度为138.93％。
有益效果
1、本发明基于固体分散体技术与缓释包衣技术设计制备一种具有工业化放大潜力的水飞蓟宾缓释微丸，通过增溶和控制释放而起到增加难溶性药物水飞蓟宾口服生物利用度的目的。
2、本发明所制备水飞蓟宾缓释微丸的粒度约93.32％分布于700-830μm之间，微丸整体较为圆润，适合于硬胶囊剂的灌装，符合工业化生产的切实要求，不需要特殊仪器，剂型较为常见，容易为患者接受(可参见附图5与附图6)。
3、本发明所制水飞蓟宾缓释微丸相对对照制剂，推迟了达峰时间，保证了最大血药浓度，减小了用药次数，提高了相对生物利用度。水飞蓟宾缓释微丸及对照制剂经犬口服给药的血药浓度-时间曲线可参见附图7。
4、本方法不需要特殊的仪器，使用较为常用的流化床，操作较为简便，机械化程度较高，制剂重现性好，利于药厂等大规模生产。
附图说明
附图1：制备水飞蓟宾固体分散体微丸的流程方框图。
附图2：制备水飞蓟宾缓释微丸的流程方框图。
附图3：水飞蓟宾固体分散体微丸不同pH介质中的溶出曲线。
附图4：水飞蓟宾缓释微丸不同pH介质中的溶出曲线。
附图5：水飞蓟宾固体分散体微丸电镜图(A空白丸芯整体；B水飞蓟宾固体分散体微丸整体；C空白丸芯局部；D水飞蓟宾固体分散体微丸局部)
附图6：水飞蓟宾缓释微丸电镜图(A水飞蓟宾缓释微丸局部剖面；B水飞蓟宾缓释微丸整体剖面)。
附图7：水飞蓟宾缓释微丸粒径分布图。
附图8：水飞蓟宾缓释微丸与市售制剂的血药浓度-时间曲线。
具体实施方式
实施例所用材料和仪器设备为：
实验材料：PVP K30、PVP K25、PVP K90(美国Ashland-ISP公司)；大豆磷脂(上海昌为医药辅料技术有限公司)；邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二丁酯(国药集团化学试剂有限公司)；聚乙二醇400(国药集团化学试剂有限公司)；F68、F127(巴斯夫(中国)有限公司上海分公司)；司盘20、司盘40、司盘60、司盘80(国药集团化学试剂有限公司)；硬脂酸镁(国药集团化学试剂有限公司)；无水乙醇(国药集团化学试剂有限公司)；PEG6000(国药集团化学试剂有限公司)；吐温20、吐温40、吐温60、吐温80(国药集团化学试剂有限公司)；滑石粉(安徽安特生物化学有限公司)；丙烯酸树脂RL/RS、RS30D(巴斯夫(中国)有限公司上海分公司)
实验仪器：Mini-250挤出滚圆流化包衣机(深圳信宜特制药设备有限公司)；5Q50-1J型蠕动泵(保定兰格恒流泵有限公司)；ZRS-8G智能溶出仪(天津天大天发有限公司)
实施例1
称取100g空白丸芯，置于Mini-250挤出滚圆流化包衣机中，预热30min。
分别称取4g水飞蓟宾，8g PVP K30，12g PEG400，16g吐温80，加入到200mL50％乙醇水中磁力搅拌至澄清均一，加入1.2g滑石粉，磁力搅拌，设置固体分散体层包衣参数：包衣转速为800rpm，进风速度25Hz，出风速度18Hz，包衣喷枪喷雾速度为1mL·min-1，进风温度为45℃，物料温度为40℃，进行包衣，包衣完成后取出，于50℃真空干燥箱内干燥2h，即得水飞蓟宾固体分散体微丸。将得到的水飞蓟宾固体分散体微丸进行电镜观察，结果见图5；测定水飞蓟宾固体分散体微丸在不同pH介质中的溶出曲线，结果见图3。
取上述制备的水飞蓟宾固体分散体微丸100g，分别称取5g EC，1g邻苯二甲酸二乙酯，4g PEG4000，加入到150mL纯乙醇中，磁力搅拌至溶解，设置缓释层包衣参数：包衣转速为800rpm，进风速度25Hz，出风速度18Hz，包衣喷枪喷雾速度为1mL·min-1，进风温度为40℃，物料温度为36℃。进行包衣，包衣完成后取出微丸，于50℃真空干燥箱内干燥2h，即得水飞蓟宾缓释 微丸。将得到的水飞蓟宾缓释微丸进行电镜观察，结果见图6；将水飞蓟宾缓释微丸进行粒径分布考察，结果见图7；并测定水飞蓟宾缓释微丸在不同pH介质中的溶出曲线，结果见图4。
实施例2
称取100g空白丸芯，置于Mini-250挤出滚圆流化包衣机中，预热30min。
分别称取6g水飞蓟宾，3g PVP K30，6g F68，6g吐温80，加入到150mL60％乙醇水中磁力搅拌至澄清均一，加入2g硬脂酸镁，磁力搅拌，设置固体分散体层包衣参数：包衣转速为800rpm，进风速度25Hz，出风速度18Hz，包衣喷枪喷雾速度为1mL·min-1，进风温度为45℃，物料温度为40℃。进行包衣，包衣完成后取出，于50℃真空干燥箱内干燥12h，即得水飞蓟宾固体分散体微丸。检测结果如实施例1。
取上述制备的水飞蓟宾固体分散体微丸100g，分别称取5g EC，4g邻苯二甲酸二丁酯，3g PEG6000，加入到150mL纯乙醇中，磁力搅拌至溶解，设置缓释层包衣参数：包衣转速为800rpm，进风速度25Hz，出风速度18Hz，包衣喷枪喷雾速度为1mL·min-1，进风温度为40℃，物料温度为36℃。进行包衣，包衣完成后取出微丸，于50℃真空干燥箱内干燥12h，即得水飞蓟宾缓释微丸。检测结果如实施例1。
实施例3
称取100g空白丸芯，置于Mini-250挤出滚圆流化包衣机中，预热30min。
分别称取8g水飞蓟宾，40g PVP K25，15g F68，30g PEG400，15g吐温80，2g大豆磷脂，加入到200mL75％乙醇水中磁力搅拌至澄清，加入6.4g滑石粉，磁力搅拌，设置固体分散体层包衣参数：包衣转速为800rpm，进风速度25Hz，出风速度18Hz，包衣喷枪喷雾速度为1mL·min-1，进风温度为45℃，物料温度为40℃。进行包衣，包衣完成后取出，于50℃真空干燥箱内干燥12h，即得水飞蓟宾固体分散体微丸。检测结果如实施例1。
取上述制备的水飞蓟宾固体分散体微丸100g，分别称取10g EC，2g微粉硅胶，3gPEG6000，加入到150mL纯乙醇中，磁力搅拌至溶解，设置缓释层 包衣参数：包衣转速为800rpm，进风速度25Hz，出风速度18Hz，包衣喷枪喷雾速度为1mL·min-1，进风温度为40℃，物料温度为36℃。进行包衣，包衣完成后取出微丸，于50℃真空干燥箱内干燥12h，即得水飞蓟宾缓释微丸。检测结果如实施例1。
实施例4
称取100g空白丸芯，置于Mini-250挤出滚圆流化包衣机中，预热30min。
分别称取10g水飞蓟宾，10g PVP K90，2.5g F68，5g PEG400，2.5g吐温80，2.5g大豆磷脂，加入到200mL75％乙醇水中，磁力搅拌至澄清，加入1.2g滑石粉，磁力搅拌，设置固体分散体层包衣参数：包衣转速为800rpm，进风速度25Hz，出风速度18Hz，包衣喷枪喷雾速度为1mL·min-1，进风温度为45℃，物料温度为40℃。进行包衣，包衣完成后取出，于50℃真空干燥箱内干燥12h，即得水飞蓟宾固体分散体微丸。检测结果如实施例1。
取上述制备的水飞蓟宾固体分散体微丸100g，分别称取10g EC，2g微粉硅胶，3gPEG6000，加入到150mL纯乙醇磁力搅拌至溶解，设置缓释层包衣参数：包衣转速为800rpm，进风速度25Hz，出风速度18Hz，包衣喷枪喷雾速度为1mL·min-1，进风温度为40℃，物料温度为36℃。进行包衣，包衣完成后取出微丸，于50℃真空干燥箱内干燥12h，即得水飞蓟宾缓释微丸。检测结果如实施例1。
实施例5
称取100g空白丸芯，置于Mini-250挤出滚圆流化包衣机中，预热30min。
分别称取8g水飞蓟宾，10g PVP K90，16g F68，PEG4004g，加入到200mL75％乙醇水中磁力搅拌至澄清，加入1.2g滑石粉，磁力搅拌，设置固体分散体层包衣参数：包衣转速为800rpm，进风速度25Hz，出风速度18Hz，包衣喷枪喷雾速度为1mL·min-1，进风温度为45℃，物料温度为40℃。进行包衣，包衣完成后取出，于50℃真空干燥箱内干燥3h，即得水飞蓟宾固体分散体微丸。检测结果如实施例1。
取上述制备的水飞蓟宾固体分散体微丸100g，分别称取3g EC，2g滑石粉，4gPEG6000，加入到150mL纯乙醇中，磁力搅拌至溶解，设置缓释层包衣参数：包衣转速为800rpm，进风速度25Hz，出风速度18Hz，包衣喷枪喷雾速度为1mL·min-1，进风温度为40℃，物料温度为36℃。进行包衣，包衣完成后取出微丸，于50℃真空干燥箱内干燥3h，即得水飞蓟宾缓释微丸。检测结果如实施例1。
实施例6
称取100g空白丸芯，置于Mini-250挤出滚圆流化包衣机中，预热30min。
分别称取4g水飞蓟宾，10g PVP K90，1g PEG400，13g大豆磷脂，加入到200mL75％乙醇水中磁力搅拌至澄清，加入0.4g滑石粉，磁力搅拌，设置固体分散体层包衣参数：包衣转速为800rpm，进风速度25Hz，出风速度18Hz，包衣喷枪喷雾速度为1mL·min-1，进风温度为45℃，物料温度为40℃。进行包衣，包衣完成后取出，于50℃真空干燥箱内干燥6h，即得水飞蓟宾固体分散体微丸。检测结果如实施例1。
取上述制备的水飞蓟宾固体分散体微丸100g，分别称取3g EC，0.5g滑石粉，10gPEG4000，加入到150mL纯乙醇磁力搅拌至溶解，设置缓释层包衣参数：包衣转速为800rpm，进风速度25Hz，出风速度18Hz，包衣喷枪喷雾速度为1mL·min-1，进风温度为40℃，物料温度为36℃，进行包衣，包衣完成后取出微丸，于50℃真空干燥箱内干燥6h，即得水飞蓟宾缓释微丸。检测结果如实施例1。
实施例7
称取100g空白丸芯，置于Mini-250挤出滚圆流化包衣机中，预热30min。
分别称取9g水飞蓟宾，8g PVP K90，1.5g F68，3g PEG400，3g吐温80，3g大豆磷脂，1.5g F127，1.5g甘露醇，加入到200mL75％乙醇水中磁力搅拌至澄清，加入1.2g滑石粉，磁力搅拌，设置固体分散体层包衣参数：包衣转速为800rpm，进风速度25Hz，出风速度18Hz，包衣喷枪喷雾速度为1mL·min-1，进风温度为45℃，物料温度为40℃。进行包衣，包衣完成后取出， 于50℃真空干燥箱内干燥10h，即得水飞蓟宾固体分散体微丸。检测结果如实施例1。
取上述制备的水飞蓟宾固体分散体微丸100g，分别称取12g EC，2g滑石粉，2g微粉硅胶，2g邻苯二甲酸二丁酯，5g PEG6000，加入到200mL纯乙醇中，磁力搅拌至溶解，设置缓释层包衣参数：包衣转速为800rpm，进风速度25Hz，出风速度18Hz，包衣喷枪喷雾速度为1mL·min-1，进风温度为40℃，物料温度为36℃。进行包衣，包衣完成后取出微丸，于50℃真空干燥箱内干燥10h，即得水飞蓟宾缓释微丸。检测结果如实施例1。
实施例8
称取100g空白丸芯，置于Mini-250挤出滚圆流化包衣机中，预热30min。
分别称取13g水飞蓟宾，7g PVP K30，5g PVP K90，1.5g F68，3.5g PEG400，1.5g司盘80，3.5g吐温80，3.5g大豆磷脂，1.5g F127，加入到300mL75％乙醇水中磁力搅拌至澄清，加入2.4g滑石粉，磁力搅拌，设置固体分散体层包衣参数：包衣转速为800rpm，进风速度25Hz，出风速度18Hz，包衣喷枪喷雾速度为1mL·min-1，进风温度为45℃，物料温度为40℃。进行包衣，包衣完成后取出，于50℃真空干燥箱内干燥4h，即得水飞蓟宾固体分散体微丸。检测结果如实施例1。
取上述制备的水飞蓟宾固体分散体微丸100g，分别称取11g EC，2g滑石粉，2g微粉硅胶，2g硬脂酸镁，2g邻苯二甲酸二丁酯，2g PEG6000，2g PEG4000，加入到250mL85％乙醇水溶剂中，磁力搅拌至溶解，设置缓释层包衣参数：包衣转速为800rpm，进风速度25Hz，出风速度18Hz，包衣喷枪喷雾速度为1mL·min-1，进风温度为40℃，物料温度为36℃。进行包衣，包衣完成后取出微丸，于50℃真空干燥箱内干燥4h，即得水飞蓟宾缓释微丸。检测结果如实施例1。
实施例9
称取100g空白丸芯，置于Mini-250挤出滚圆流化包衣机中，预热30min。
分别称取5g水飞蓟宾，5g PVP K30，4.5g F127，3g PEG400，1.5g司盘20，1.5g吐温40，2g大豆磷脂，加入到300mL75％乙醇水中磁力搅拌至澄清，加入1g滑石粉，1g微粉硅胶，磁力搅拌，设置固体分散体层包衣参数：包衣转速为800rpm，进风速度25Hz，出风速度18Hz，包衣喷枪喷雾速度为1mL·min-1，进风温度为45℃，物料温度为40℃。进行包衣，包衣完成后取出，于50℃真空干燥箱内干燥8h，即得水飞蓟宾固体分散体微丸。检测结果如实施例1。
取上述制备的水飞蓟宾固体分散体微丸100g，分别称取8g醋酸纤维素，2g滑石粉，2g微粉硅胶，2g硬脂酸镁，2g PEG6000，2g PEG4000，加入到250mL85％乙醇水溶剂中，磁力搅拌至溶解，设置缓释层包衣参数：包衣转速为800rpm，进风速度25Hz，出风速度18Hz，包衣喷枪喷雾速度为1mL·min-1，进风温度为40℃，物料温度为36℃。进行包衣，包衣完成后取出微丸，于50℃真空干燥箱内干燥8h，即得水飞蓟宾缓释微丸。检测结果如实施例1。
实施例10
称取100g空白丸芯，置于Mini-250挤出滚圆流化包衣机中，预热30min。
分别称取4g水飞蓟宾，3g PVP K30，1g F127，1g PEG400，0.5g司盘40，1.5g吐温60，0.5g F68，加入到300mL70％乙醇水中磁力搅拌至澄清，加入1.5g滑石粉，0.5g硬脂酸镁，磁力搅拌，设置固体分散体层包衣参数：包衣转速为800rpm，进风速度25Hz，出风速度18Hz，包衣喷枪喷雾速度为1mL·min-1，进风温度为45℃，物料温度为40℃。进行包衣，包衣完成后取出，于50℃真空干燥箱内干燥3h，即得水飞蓟宾固体分散体微丸。检测结果如实施例1。
取上述制备的水飞蓟宾固体分散体微丸100g，分别称取4g丙烯酸树脂RS30D，1.5g滑石粉，1.5g PEG6000，0.5g PEG4000，加入到250mL75％乙醇水溶剂中，磁力搅拌至溶解，设置缓释层包衣参数：包衣转速为800rpm，进风速度25Hz，出风速度18Hz，包衣喷枪喷雾速度为1mL·min-1，进风温度为40℃，物料温度为36℃。进行包衣，包衣完成后取出微丸，于50℃真空干燥箱内干燥3h，即得水飞蓟宾缓释微丸。检测结果如实施例1。
实施例11
称取100g空白丸芯，置于Mini-250挤出滚圆流化包衣机中，预热30min。
分别称取4g水飞蓟宾，2g PVP K25，2g PVP K30，2g PVP K90，1g F127，1g PEG400，0.5g司盘40，0.5g司盘60，0.5g司盘80，1.5g吐温80，加入到100mL55％乙醇水中磁力搅拌至澄清，加入0.8g滑石粉，磁力搅拌，设置固体分散体层包衣参数：包衣转速为800rpm，进风速度25Hz，出风速度18Hz，包衣喷枪喷雾速度为1mL·min-1，进风温度为45℃，物料温度为40℃。进行包衣，包衣完成后取出，于50℃真空干燥箱内干燥5h，即得水飞蓟宾固体分散体微丸。检测结果如实施例1。
取上述制备的水飞蓟宾固体分散体微丸100g，分别称取3g丙烯酸树脂RL/RS，2g滑石粉，1g PEG6000，1g PEG4000，加入到150mL65％乙醇水溶剂中，磁力搅拌至溶解，设置缓释层包衣参数：包衣转速为800rpm，进风速度25Hz，出风速度18Hz，包衣喷枪喷雾速度为1mL·min-1，进风温度为40℃，物料温度为36℃。进行包衣，包衣完成后取出微丸，于50℃真空干燥箱内干燥5h，即得水飞蓟宾缓释微丸。检测结果如实施例1。
实施例12
称取100g空白丸芯，置于Mini-250挤出滚圆流化包衣机中，预热30min。
分别称取9g水飞蓟宾，5g PVP K25，5g PVP K90，3g F68，3g F127，3gPEG400，加入到250mL75％乙醇水中磁力搅拌至澄清，加入1.5g滑石粉，1.5g硬脂酸镁，磁力搅拌，设置固体分散体层包衣参数：包衣转速为800rpm，进风速度25Hz，出风速度18Hz，包衣喷枪喷雾速度为1mL·min-1，进风温度为45℃，物料温度为40℃。进行包衣，包衣完成后取出，于50℃真空干燥箱内干燥6h，即得水飞蓟宾固体分散体微丸。检测结果如实施例1。
取上述制备的水飞蓟宾固体分散体微丸100g，分别称取3g丙烯酸树脂RL/RS，3g丙烯酸树脂RS30D，1g滑石粉，1g邻苯二甲酸二丁酯，1g邻苯二甲酸二乙酯，3g PEG6000，3gPEG4000，加入到150mL90％乙醇水溶剂中，磁力搅拌至溶解，设置缓释层包衣参数：包衣转速为800rpm，进风速度25Hz，出风速度18Hz，包衣喷枪喷雾速度为1mL·min-1，进风温度为40℃，物料温 度为36℃。进行包衣，包衣完成后取出微丸，于50℃真空干燥箱内干燥6h，即得水飞蓟宾缓释微丸。检测结果如实施例1。
实施例13
称取100g空白丸芯，置于Mini-250挤出滚圆流化包衣机中，预热30min。
分别称取10g水飞蓟宾，5g PVP K25，5g PVP K30，5g PVP K90，3g F68，2g吐温20，2g吐温40，1.5g PEG400，1.5g司盘20，加入到300mL60％乙醇水中磁力搅拌至澄清，加入1g滑石粉，1g硬脂酸镁，1g微粉硅胶，磁力搅拌，设置固体分散体层包衣参数：包衣转速为800rpm，进风速度25Hz，出风速度18Hz，包衣喷枪喷雾速度为1mL·min-1，进风温度为45℃，物料温度为40℃。进行包衣，包衣完成后取出，于50℃真空干燥箱内干燥10h，即得水飞蓟宾固体分散体微丸。检测结果如实施例1。
取上述制备的水飞蓟宾固体分散体微丸100g，分别称取3g丙烯酸树脂RL/RS，3g丙烯酸树脂RS30D，3g EC，3g醋酸纤维素，3g滑石粉，1.5g邻苯二甲酸二丁酯，3g PEG6000，1gPEG4000，加入到180mL95％乙醇水溶剂中，磁力搅拌至溶解，设置缓释层包衣参数：包衣转速为800rpm，进风速度25Hz，出风速度18Hz，包衣喷枪喷雾速度为1mL·min-1，进风温度为40℃，物料温度为36℃。进行包衣，包衣完成后取出微丸，于50℃真空干燥箱内干燥10h，即得水飞蓟宾缓释微丸。检测结果如实施例1。
实施例14
对实施例5制备的水飞蓟宾缓释微丸进行体内药物动力学试验，进一步说明实施例
实验动物
Beagle犬，5只，雄性，13±1kg(南京亚东实验动物研究中心提供)
合格证号：0003503，许可证号：SCXK(苏)2007-0013；合格证号：0017538，许可证号：SCXK(苏)2013-0001。实验前禁食12h，给予饮水，前肢静脉取血。
5只成年Beagle犬禁食12小时后，分别交叉单剂量口服相当于70mg水飞蓟宾的市售制剂与水飞蓟宾缓释微丸(实施例5)。给药后分别于0.25h、0.5h、l h、2h、4h、6h、8h、10h、12h、24h前肢静脉取血3-4mL
血样处理
犬全血4℃条件下静置15min，3000rpm离心15min，吸取上层血浆备用，取100μL血浆加入离心管中，加入20μL内标(10μg·mL-1α-萘酚甲醇溶液)，0.2mol·L-1K2HPO4溶液100μL、甲醇20μL、乙醚5mL，涡旋5min，3000rpm离心10min，取上层有机层4mL至另一洁净试管中，氮气保护40℃水浴吹干。残渣用100μL流动相溶解，进样。
血药浓度曲线见附图8，药动学参数见表1与表2。市售制剂的t1/2为7.47±1.41h，而水飞蓟宾缓释微丸的t1/2为29.68±3.61h，Tmax明显延长，相对生物利用度研究可以看出缓释微丸的相对生物利用度为对照市售制剂的138.93％，明显增加了水飞蓟宾的口服生物利用度。
表1
表2
Claims (8)
1.一种双层包衣的水飞蓟宾缓释微丸，其特征是：它是由空白丸芯外包有二层包衣，第一层包衣构成水飞蓟宾固体分散体微丸，第一层包衣的组成包括：水飞蓟宾4-13克；固体分散载体8-55克，由聚吡咯烷酮(PVP)3-40克、泊洛沙姆0-16克的一种或多种混合组成；增溶剂3-47克，由聚乙二醇PEG4000-30克、吐温0-16克、司盘0-1.5克、大豆磷脂0-13克组成的一种或多种混合组成；抗黏剂0.4-6.4克，由滑石粉0.8-6.4克、粉 硅胶0-1克或硬脂酸镁0.5-2克中的一种或二种组成，其工艺为：称取水飞蓟宾、固体分散载体和增溶剂，将它们溶于150-350ml质量百分浓度为50-75％的乙醇水溶液中，然后加入抗黏剂搅拌均匀，得到第一层的包衣液，将它们包衣在100克空白丸芯外构成水飞蓟宾固体分散体微丸；在水飞蓟宾固体分散体微丸外有第二层包衣，构成双层包衣的水飞蓟宾缓释微丸，第二层包衣的组成包括：缓释材料3-12克，由乙基纤维素0-12克、醋酸纤维素0-8克、丙烯酸树脂0-6克的一种或多种混合组成；润滑剂和增塑剂3.5-12克，由邻苯二甲酸二乙酯或二丁酯0-4克、聚乙二醇PEG4000或PEG6000 2-10克、滑石粉0-2克、微粉硅胶0-2克、硬脂酸镁0-2克一种或多种混合组成，它们包衣在100克水飞蓟宾固体分散体微丸外构成双层包衣的水飞蓟宾缓释微丸。
2.根据权利要求1所述的双层包衣的水飞蓟宾缓释微丸，其特征是：所述的聚吡咯烷酮是PVP K30、PVP K25或PVP K90，或者是它们的混合物。
3.根据权利要求1所述的双层包衣的水飞蓟宾缓释微丸，其特征是：所述的泊洛沙姆是F68、F127，或者是它们的混合物。
4.根据权利要求1所述的双层包衣的水飞蓟宾缓释微丸，其特征是所述的吐温是吐温80、吐温60、吐温40或吐温20，或者是它们的混合物。
5.根据权利要求1所述的双层包衣的水飞蓟宾缓释微丸，其特征是：所述的司盘是司盘20、司盘40、司盘60或司盘80，或者是它们的混合物。
6.根据权利要求1所述的双层包衣的水飞蓟宾缓释微丸，其特征是所述的丙烯酸树脂是RS30D或RL/RS，或者是它们的混合物。
7.一种制备权利要求1所述的双层包衣的水飞蓟宾缓释微丸的方法，其特征是它包括如下步骤：
步骤1、按权利要求1所述的双层包衣的水飞蓟宾缓释微丸的配方称取水飞蓟宾、固体分散载体和增溶剂，所述的固体分散载体、增溶剂的定义与权利要求1所述的定义相同，将它们溶于150-350ml质量百分浓度为50-75％的乙醇水溶液中，然后按权利要求1所述的配方加入抗黏剂搅拌均匀，所述的抗黏剂的定义与权利要求1所述的定义相同，得到第一层的包衣液；
步骤2、设置固体分散体层包衣参数：包衣转速为800rpm，进风速度25Hz，出风速度18Hz，包衣喷枪喷雾速度为1mL·min-1，进风温度为45℃，物料温度为40℃，称取100克空白丸芯，于流化床中预热30min；
步骤3、用步骤1所配置的第一层的包衣液对上述的空白丸芯进行包衣，包衣结束后取出，于50℃真空干燥器中干燥1-12h，即得水飞蓟宾固体分散体微丸；
步骤4、按权利要求1所述的双层包衣的水飞蓟宾缓释微丸的配方称取缓释材料、润滑剂和增塑剂，所述的缓释材料、润滑剂和增塑剂的定义与权利要求1所述的定义相同，将它们溶于90-350ml质量百分浓度为65-100％的乙醇水溶液中，得到第二层的包衣液；
步骤5、设置缓释层包衣参数：包衣转速为800rpm，进风速度25Hz，出风速度18Hz，包衣喷枪喷雾速度为1mL·min-1，进风温度为40℃，物料温度为36℃，称取100g步骤3制得的水飞蓟宾固体分散体微丸，于流化床中预热30min；
步骤6、用步骤4所配制的第二层的包衣液对步骤3得到的水飞蓟宾固体分散体微丸进行包衣，包衣结束后取出，于50℃真空干燥器中干燥1-12h，即得水飞蓟宾缓释微丸。
8.权利要求1所述的双层包衣的水飞蓟宾缓释微丸，其特征为它为硬胶囊剂。
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