CN102100661A - 整合型中药新剂型制备技术及其生产方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及整合型中药新剂型制备技术及其生产方法，采用纳米载体联用技术制备生产中药单方、中药复方、中西药复方、中西药物组合物。其生产过程包括：醇水提取、超声波粉碎提取、微波萃取、水煎浓缩、喷雾干燥、高压均质、纳米研磨、纳米粒制备等。本发明注重纳米中药多协同、多靶向作用等优点。工业规模化生产后，可大幅减少生产成本，提高产品质量，可使药物的靶向性、缓控释性更强。

Description

整合型中药新剂型制备技术及其生产方法

技术领域

本发明涉及整合型中药新剂型，本发明还涉及整合型中药新剂型制备技术及其生产方法。

背景技术

新药、新剂型开发水平能体现一个国家的医药工业的经济与技术实力。我国药品管理相关法规规定，改变剂型作为新药研究来管理。

中医临床用药的主要形式是中药复方，它是中医理法方药的具体运用，体现了中医治疗重视扶正祛邪，标本兼治等整体观、系统论和辨证施治的法则，是多系统、多靶点和多层次发挥全方位药效作用的治疗方法，所有这些都非单一成分所能概括达到的。复方药效不仅与药效物质或药效物质群有关，而且与辅助成分也有关。中药方剂用水煎煮时，由于方剂合煎时的高温以及溶液中复杂的化学环境，可能在溶液中发生固有物质间的络合、水解、氧化、还原等反应，从而生成溶液中原来没有的某些新物质，这些新物质对中药复方产生增效、减毒或改性等药效作用。

药物靶向性和控释性传递长期以来一直是药学研究领域的重要热门课题。药物靶向性是指药物能选择性的分布于作用对象，从而增强疗效，减少用药量。纳米药物控释系统的出现使药物靶向性得以实现。罗琥捷等用鱼腥草挥发油脂质体肺靶向给药后肺脏提取液抑菌圈直径可达1.2mm。同时证明以逆相蒸发-搅拌超声法制备鱼腥草挥发油纳米酰化磷脂脂质体肺靶向效果优于乳剂。

采用纳米技术将纳米中药和载体制成纳米药物缓释系统能有效实现药物的缓释，张晓云等用鬼臼毒素纳米脂质体和鬼臼毒素混悬液进行抗肿瘤试验，结果鬼臼毒素纳米脂质体和鬼臼毒素混悬液有抗肝癌作用，但在相同剂量下，鬼臼毒素纳米脂质体比鬼臼毒素混悬液抑瘤效果显著。纳米给药系统(NDDS)因易被体内免疫系统吞噬细胞识别和吞噬，多分布于RES相应的器官中。但如果药物的作用点在非RES器官时，则希望NDDS能在机体内不被RES识别和吞噬，延长体内循环时间，以增加在非RES器官中的分布，并通过表面修饰，可以减少RES对NDDS的吞噬，则可以延长药物的作用时间。在药物研究中，随着纳米技术的应用，将由原来只注重化学结构与生物活性的构效关系，扩展到探讨物理性状、化学结构和生物活性三者之间的关系，从理论研究和技术应用都可能产生重大的突破。中药防病治病的物质基础来自于生物活性部位或活性化学组分。因此，医药学家的注意力主要集中在寻找具有各种生物活性的化合物上。但是，生物机体对药物的吸收、分布、代谢和排泄是一个极其复杂的过程，中药产生的药理效应不能唯一地归功于该药物特有的化学组成，还应与药物的物理状态等密切相关。这就给人们一个启示，改变药物的物理状态可能是新型药物研制的一种有效方法。中药纳米微粒载体系统可以发挥靶向给药，缓释给药，而且在提高药效的同时能降低其毒副作用，如梅之南用雷公藤内脂醇固体脂质纳米粒小鼠试验，发现能降低雷公藤内酯醇对肝脏的毒性作用。

中药化学单体和有效部位严格意义上讲应是西药或植物药，中药水煎液的复方药效化学反应因化学成分太多，暂时还未被揭示其神秘面纱，但中药方剂中一些神秘黑箱药效作用就藏在中药水煎液中，不能一味最求中药西化、中药现代化而只用单体和有效部位。大量使用西药和药物化学单体、有效部位等会使病人体质愈加寒凉，有时还会加速病人死亡速度。这和中医的阴阳平衡和中医整体观念是背道而驰的。可以说，因过分最求西医的认可或过分最求中药现代化而完全放弃中药水煎剂是错误的！

怎么能让中药方剂既体现中医整体等观念，又能在西医药理、药动、毒理学等方面证实中药方剂的有效性和靶向广及缓控释性？本发明就是要解决这个中药现代化方面和中西医理论结合的关键问题。

本发明是通过“联用技术研发纳米药物整合型新剂型”这一国际独创理论研发整合型中药新剂型。有国际一级查新报告和国内外专利数据库检索显示本发明的实质性进步和新颖性及创新性。

利用国内外数据库进行了查新检索，综合国内外文献进行阅读、分析对比得到以下结论：“联用技术研发纳米药物整合型新剂型”项目，其创新点：1)采用富含微量元素的中药纳米粉体、药物单体、有效部位、有效部位群、中药浸膏、水煎浓缩液等以不同药物载体制备出不同粒径大小的纳米球、纳米囊、聚合物胶束、固体酯质纳米粒、磁性纳米粒、免疫纳米粒、纳米乳剂、混悬剂、囊泡、药质体、微胶囊、毫微粒、毫微球、毫微襄等，然后混匀分别装入软、硬胶囊中同时联合使用并制备成一种整合型新剂型或根据以上方法制备成其他类型的整合型新剂型；2)运用纳米载体联用技术和中西医结合理论研发“纳米药物整合型新剂型”，产品具有靶向分布广等特点；在国内外文献中未见公开报道，该项目综合技术特点具有一定的新颖性和创新性。

进一步来看，本整合型新剂型制备技术是整合了中医、西医的各自优点，以中医理论的整体观念和注重药物间的协同观念及辨证施治为总战略战术思想，结合现代西方药理学、药物代谢动力学、毒理学、药剂学等理论，注重已证实的中药单一物质单体治疗的有效性和治疗效果，注重中药有效物质、有效部位和有效物质群对治疗疾病所起到的治疗作用。注重中药所含的微量元素对治疗疾病所起到的辅助作用。本发明所用中药的药物有效成分明确，药物药效已得到现代医学的承认。注重中药的不同纳米载体剂型制备技术联合使用。目前，国内外无相同或类似的文献报道。证明本发明研发达到了世界领先水平。

发明内容：

本发明的目的就是为了解决现有技术中存在的上述问题，提供整合型中药新剂型制备技术及其生产方法。

本发明的目的通过以下技术方案来实现：

整合型中药新剂型制备技术及其生产方法，其中：采用纳米载体联用技术和中西医结合理论制备生产中药单方、中药复方、中西药复方、中西药物组合物。其中，所用中药富含有机锌、有机硒等一种或多种微量元素。上述的整合型中药新剂型制备技术及其生产方法，其中：将药物与载体制备成药物载体原料药，原料药可以是冻干粉、纳米粒、毫微粒、微米脂质体、纳米脂质体、固体脂质纳米粒、纳米聚合物胶束、药质体、纳米乳、脂质微球、微囊、微乳、脂质液体、纳米膜、纳米混悬液、微胶囊等中的一种或多种组合，并可根据不同需要将一种或多种进行混合。所述的原料药不仅是所述范围内的上述原料药，也包括在其基础上制备添加其他不影响其所治疾病，而只是使其疗效更好的原料药。

进一步地，上述的整合型中药新剂型制备技术及其生产方法，其中：本新剂型选用的药物载体材料、活性剂、助乳剂、分散剂等药物辅料是明胶、清蛋白和淀粉及其衍生物、海藻酸盐、β-环糊精、蛋白质、壳聚糖及其衍生物、乳糖、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、邻苯二甲酸乙酸纤维素、甲基丙烯醋酸酯、聚乳酸及氰基丙烯酸酯、半固态聚原酸酯、三酰甘油酯(如三硬脂酸、三棕榈酸、三月桂酸、三油酸等中、长链脂肪酸的甘油酯)、甘油酯(如单硬脂酸甘油酯，含有单、二、三酰甘油酯的合成甘油酯)、甾体类(胆固醇等)、聚乙二醇、蜡类(微晶石蜡，鲸酯蜡)、红细胞、蒙脱石、膨润土等中的一种或多种。所述的药物辅料不仅是所述范围内的上述药物辅料，也包括在其基础上添加其他不影响其所治疾病，而只是使其疗效更好的药物辅料。

更进一步地，上述的整合型中药新剂型制备技术及其生产方法，其中：最终可形成的整合型中药新剂型终端产品是：片剂、散剂、栓剂、棒剂、颗粒剂、软胶囊剂、硬胶囊剂、泡腾剂、滴丸剂、气雾剂、注射剂、膏剂、口服溶液剂、缓释片剂、控释片剂。

再进一步地，上述的整合型中药新剂型制备技术及其生产方法，其中：所说的整合型中药新剂型是根据中医整体理论、配伍理论和药物的药理、药效、药动、毒理等指标，采用药物纳米粉体、微米粉体、单体、有效成分、有效部位、有效物质群、中药浸膏、水煎浓缩液和不同的药物载体联合使用，制备出冻干粉、纳米脂质体、药质体、纳米乳、纳米混悬液、微胶囊等上述所说的原料药。并可根据需要将其一种或多种进行混合。

一种整合型中药新剂型制备技术及其生产方法，其包括以下步骤：

步骤一：取各中药饮片预处理，称量后置入粉碎机粉碎至80-200目，然后采用超音速气流粉碎至1-10微米，得不同中药微米粉，备用。

步骤二：取10-70％各中药微米粉用6-12倍量的30％--90％醇水溶液混合浸泡1-2天，回流提取3次，同时提取水溶性、醇溶性、酯溶性三种有效药物成份，回收酒精，得提取物以备用。

步骤三：取10-70％各中药微米粉，采用超声波分散粉碎萃取设备分别进行分散提取，超声功率为：800W-3000W、超声频率：28KHz--120KHz、粉碎提取时间为10-100分钟，得各中药提取物，备用。

步骤四：取10-70％各中药微米粉，采用纳米球磨机研磨4-16个小时，得粒径分布为50-1000纳米的纳米粉，备用。

步骤五：取10-70％各中药微米粉混合，用水浸泡两小时后用中药煎药机水煎煮3次，煎液合并过滤，滤液浓缩，得中药浸膏或水煎浓缩液以备用。

步骤六：将步骤二、步骤三、步骤四所得中药萃取物、纳米粉根据不同需要及药性、药理的不同，按最新版《中国药典》中制剂标准相应规范要求分别采用层离、大孔吸附、凝胶分子筛选、模分离、超速离心等技术进行制备，得不同药物单体、有效部位、有效物质等药物原料，备用。取酯溶性药物单体、有效部位药物原料和硬脂酸，按2∶3∶1比例，在40-90℃水浴下加热熔融至油相。取大豆卵磷脂、泊洛沙姆188和吐温-80按3∶4∶3比例，溶于适量的纯水中，水浴加热至与油相温度相同，为水相。将油相缓慢滴加于水相中，在2×10^2-4r·min搅拌条件下，高速搅拌1-2h得初乳，初乳加热温度设定在40-90℃，在80-200Pa压力下，高压乳匀循环3-6次，迅速冷至室温，得固体脂质纳米粒SLN混悬液，2-10℃保存，备用。取上述适量SLN混悬液，加入适量甘露醇冻干保护剂，在-30℃至-80℃真空下，低温冷冻干燥12h-72h，得纳米原料药冻干粉。

步骤七：将上述所得药物原料采用不同的药物辅料按最新版《中国药典》中药分册中制剂部分相应标准规范和2005年版《中国药典》附录XIXE“微囊、微球、与脂质体制剂指导原则”等中的要求分别采用高压乳匀法、包合技术、固体技术、研磨法、溶剂-熔融法、双螺旋挤压法、复凝聚法、乳化交联法、聚合分散法、熔融法、冷冻干燥法等技术制备成纳米粒、毫微粒、微米脂质体、纳米脂质体、固体脂质纳米粒、纳米聚合物胶束、药质体、纳米乳、脂质微球、微囊、微乳、脂质液体、纳米膜、纳米混悬液、微胶囊等原料药。制备出的原料药粒径分布在10纳米-10微米之间。

步骤八：按最新版《中国药典》中药分册中制剂部分相应标准规范要求，取步骤五所得中药浸膏或水煎浓缩液和步骤六所得原料药冻干粉及步骤七所得纳米粒、毫微粒、微米脂质体、纳米脂质体、固体脂质纳米粒、纳米聚合物胶束、药质体、纳米乳、脂质微球、微囊、微乳、脂质液体、纳米膜、纳米混悬液、微胶囊等原料药中的一种或多种进行混合。

步骤九：在GMP10000级洁净室里，将上述混合好的原料药采用全自动胶囊灌装机分别灌装成硬胶囊和软胶囊。也可以按最新版的《中国药典》相关制剂标准规范制成其它类型的上述终端产品。

步骤十：将制成的终端产品分别进行数粒、装瓶、装盒、封口、粘贴标贴、打码、装箱等内外包装。包装好的产品按生产批次进行统一瞬间灭菌，并开具灭菌报告单。

上述的整合型中药新剂型制备技术及其生产方法，其中：所述步骤一、步骤二、步骤三中用到的中药粉碎和提取方法，所述的不仅指上述的制备技术和方法，根据需要，也包括在其基础上添加或使用其他效果更好、更经济、更新、更先进的粉碎方法、提取方法和技术。

进一步地，上述的整合型中药新剂型制备技术及其生产方法，其中：所述步骤六中的药物单体、有效物质、有效部位制备技术，所述的不仅指上述的制备技术和方法，根据需要，也包括在其基础上添加或使用其他效果更好、更经济、更新、更先进的制备方法和技术。

更进一步地，上述的整合型中药新剂型制备技术及其生产方法，其中：所述步骤七中采用不同药物辅料制备成的不同类型的纳米粒等原料药，所述的不仅指上述的制备技术和方法，根据需要，也包括在其基础上添加或使用其他效果更好、更经济、更新、更先进的制备方法和技术。

再进一步地，上述的整合型中药新剂型制备技术及其生产方法，其中：其关键点是根据原料药的纳米粒径不同和药性及使用载体的不同，可产生不同的靶向性和缓控释性。

本发明技术方案的突出的实质性特点和显著的进步主要体现在：

本发明将及时填补国内外在运用“纳米载体联用技术”和以中西医结合理论研发“整合型中药新剂型”领域的空白，产品具有靶向分布广等优点，研发达到了世界领先水平。国内外无相同或类似的产业化报道。“奇正相合，阴阳互通、水火既济、精微圆融，有容乃大”是中国周易、太极、佛教、道教、黄帝内经等经典著作中的精华，是朴素哲学思想，也是本药物整合型新剂型的研发思路和基础指导思想。本发明中：单体、有效部位、纳米粒载体等可谓是奇、是细小、是阴。中医整体观念思想、中药浸膏、水煎浓缩液等可谓是正、是宏大、是阳。奇正相合则阴阳互通、阴阳互通则水火既济，为最佳平衡态。西医研究可谓精微，中医理论可谓圆融，两者相合，才真正体现出了中西医结合之整体观念，“合“为“整合”为容。有容乃大、水火既济才是本发明所最求的最高境界。通过国际一级查新报告和专利数据库检索显示本发明的实质性进步和新颖性。利用国内外数据库进行了查新检索，综合国内外文献进行阅读、分析对比得到以下结论：“联用技术研发纳米药物整合型新剂型”项目，其创新点：1)采用富含微量元素的中药纳米粉体、药物单体、有效部位、有效部位群、中药浸膏、水煎浓缩液等以不同药物载体制备出不同粒径大小的冻干粉、纳米球、纳米囊、聚合物胶束、固体酯质纳米粒、磁性纳米粒、免疫纳米粒、纳米乳剂、混悬剂、囊泡、药质体、微胶囊、毫微粒、毫微球、毫微襄等，然后混匀分别装入软、硬胶囊中同时联合使用并制备成一种整合型新剂型或根据以上方法制备成其他类型的整合型新剂型；2)运用纳米载体联用技术和中西医结合理论研发“纳米药物整合型新剂型”，产品具有靶向分布广、缓控释性能强等特点；在国内外文献中未见公开报道，该项目综合技术特点具有一定的新颖性和创新性。

进一步来看，本整合型中药新剂型制备技术及其生产方法是整合了中医、西医的各自优点，以中医理论的整体观念和注重药物间的协同观念及辨证施治为总战略战术思想，结合现代西方药理学、药物代谢动力学、毒理学、药剂学等理论，注重已证实的中药单一物质单体治疗的有效性和治疗效果，注重中药有效物质、有效部位和有效物质群对治疗疾病所起到的辅助作用。注重中药所含的微量元素对治疗疾病所起到的辅助作用。本中药复方所用中药的药物有效成分明确，药物药效已得到现代医学的承认。注重中药的不同纳米载体剂型制备技术联合使用。配伍上是采用中药生药纳米粉体、单体、有效部位、有效部位群、中药浓缩浸膏、水煎浓缩液、纳米药物载体等联合使用。本配方各种中药纳米粒径大部分为50～1000纳米的颗粒。采用不同的纳米药物载体制备成纳米粒、纳米球、纳米囊、固体酯质纳米粒、纳米乳剂、囊泡、药质体、微胶囊、毫微粒、毫微球、毫微襄等。其粒径分布在10纳米——10微米之间。然后根据药理、靶向的不同、缓控释时间的不同和中医君臣佐使理论，合理配伍进行混合，分别装入硬胶囊和软胶囊之中。根据胶囊材质的溶解、崩解、分散时间的不同，可分别制备成网状内皮靶向系统、胃部粘膜吸收系统、小肠吸收系统、结肠吸收系统等靶向系统。相比传统中药和药物单体，本发明的新剂型整体协同治疗作用的药物靶向性、缓控释性更强，疗效更为突出，毒副作用更少。突破了中医传统的君臣佐使配伍理论，是中药传统配伍理论和中医药剂学的革新和典范，为中为西用，西为中用提出了一个切实可行有效的新剂型配伍方案。是具有实质性的技术突破和中西医结合理论突破。必将为传统中医提升科技含量和中医改革起着重要的示范作用。也必将推动我国中药产业的发展。

本发明的目的、优点和特点，将通过下面优选实施例的非限制性说明进行解释。这些实施例仅是应用本发明技术方案的典型范例，凡采取等同替换或者等效变换而形成的技术方案，均落在本发明要求保护的范围之内。

具体实施方式

整合型中药新剂型制备技术及其生产方法，其特别之处在于：采用纳米载体联用技术和中西医结合理论制备生产中药单方、中药复方、中西药复方、中西药物组合物。其中，所用中药富含有机锌、有机硒等一种或多种微量元素。

进一步来看，本发明的新剂型药物配伍上起到三足鼎立联合作用：1、用中药饮片制备出纳米中药粉体，以此加强其不明有效物质群之治疗作用；2、用中药提取物制备出不同中药化学单体、有效成分、有效部位等，并选择适当的药物载体制备出冻干粉、纳米乳、纳米脂质体、纳米混悬液等，以此来证实和加强中药的化学物质的药理、药效性；3、用中药饮片制备出中药浸膏、水煎浓缩液，以此来加强中药复方独特的络合、水解、氧化、还原等反应带来的暂时不可预知的药效并保留和加强了中医整体观念、君臣佐使概念。以上三方面联合配伍使用，根据纳米药物粒径和性质的不同，可达到多靶向、多协同、缓控释等效果，并对加强药物药理活性起到有益的作用，纳米药物有效成分药理作用效果显著高于传统制剂。

本发明的生产方法，包括以下步骤：首先，取各中药饮片预处理，称量后置入粉碎机粉碎至80-200目，然后采用超音速气流粉碎至1-10微米，得不同中药微米粉，备用。取60％的麻黄、桂枝微米粉用6-12倍量的30％-90％醇水溶液混合浸泡1-2天，回流提取3次，同时提取水溶性、醇溶性、酯溶性三种有效药物成份，回收酒精，得提取物以备用。取10-70％各中药微米粉，采用超声波分散粉碎萃取设备分别进行分散提取，超声功率为：800W-3000W、超声频率：28KHz-120KHz、粉碎提取时间为10-100分钟，得中药提取物以备用。取10-70％各中药微米粉，采用纳米球磨机研磨4-16个小时，得到粒径分布为50-1000纳米的纳米粉，备用。取10-70％各中药微米粉混合，用水浸泡两小时后用中药煎药机水煎煮3次，煎液合并过滤，滤液浓缩，得中药浸膏或水煎浓缩液以备用。将上述所得中药萃取物、纳米粉根据不同需要及药性、药理的不同，按最新版《中国药典》中制剂标准相应规范要求分别采用层离、大孔吸附、凝胶分子筛选、模分离、超速离心等技术进行制备，得不同药物单体、有效部位、有效物质等药物原料，备用。取酯溶性药物单体、有效部位药物原料和硬脂酸，按2∶3∶1比例，在40-90℃水浴下加热熔融至油相。取大豆卵磷脂、泊洛沙姆188和吐温-80按3∶4∶3比例，溶于适量的纯水中，水浴加热至与油相温度相同，为水相。将油相缓慢滴加于水相中，在2×10^2-4r·min搅拌条件下，高速搅拌1-2h得初乳，初乳加热温度设定在40-90℃，在80-200Pa压力下，高压乳匀循环3-6次，迅速冷至室温，得固体脂质纳米粒SLN混悬液，2-10℃保存，备用。取上述适量SLN混悬液，加入适量甘露醇冻干保护剂，在-30℃至-80℃真空下，低温冷冻干燥12h-72h，得纳米原料药冻干粉。将上述所得药物原料采用不同的药物辅料按最新版《中国药典》中药分册中制剂部分相应标准规范和2005年版《中国药典》附录XIXE“微囊、微球、与脂质体制剂指导原则”等中的要求分别采用高压乳匀法、包合技术、固体技术、研磨法、溶剂-熔融法、双螺旋挤压法、复凝聚法、乳化交联法、聚合分散法、熔融法、冷冻干燥法等技术制备成纳米粒、毫微粒、微米脂质体、纳米脂质体、固体脂质纳米粒、纳米聚合物胶束、药质体、纳米乳、脂质微球、微囊、微乳、脂质液体、纳米膜、纳米混悬液、微胶囊等原料药。制备出的原料药粒径分布在10纳米-10微米之间。按最新版《中国药典》中药分册中制剂部分相应标准规范要求，取上述所得中药浸膏或水煎浓缩液和原料药冻干粉及纳米粒、毫微粒、微米脂质体、纳米脂质体、固体脂质纳米粒、纳米聚合物胶束、药质体、纳米乳、脂质微球、微囊、微乳、脂质液体、纳米膜、纳米混悬液、微胶囊等原料药中的一种或多种进行混合。在GMP10000级洁净室里，将上述混合好的原料药采用全自动胶囊灌装机分别灌装成硬胶囊和软胶囊。也可以按最新版的《中国药典》相关制剂标准规范制成其它类型的上述终端产品。将制成的终端产品分别进行数粒、装瓶、装盒、封口、粘贴标贴、打码、装箱等内外包装。包装好的产品按生产批次进行统一瞬间灭菌，并开具灭菌报告单。

〖实施例一〗

按前述方法制备以下原料药：

浸膏、冻干粉、纳米粒、微胶囊、毫微粒。

其制造过程如下：

在GMP10000级洁净室里将浸膏、纳米粒、微胶囊、毫微粒按2∶2∶2∶2∶2比例进行混合后，采用最新版《中国药典》制剂部分硬胶囊剂标准，不添加辅料、防腐剂，采用全自动胶囊灌装机灌装硬胶囊，制成硬胶囊剂。再进行数粒、装瓶、封口、粘贴标贴、打码、装箱等内外包装。最后按生产批次统一瞬间灭菌，并开具灭菌报告单。

〖实施例二〗

按前述方法制备以下原料药：

水煎浓缩液、纳米脂质体、纳米乳、微乳、纳米混悬液。

其制造过程如下：

在GMP10000级洁净室里将水煎浓缩液、纳米脂质体、纳米乳、微乳、纳米混悬液按5∶1∶1∶2∶1比例进行混合后，采用最新版《中国药典》制剂部分软胶囊剂标准，不添加辅料、防腐剂，采用全自动软胶囊灌装机分装软胶囊，制成软胶囊剂。再进行数粒、装瓶、封口、粘贴标贴、打码、装箱等内外包装。最后按生产批次统一瞬间灭菌，并开具灭菌报告单。

〖实施例三〗

按前述方法制备以下原料药：

浸膏、固体脂质纳米粒、纳米乳。

其制造过程如下：

在GMP10000级洁净室里将浸膏、固体脂质纳米粒、纳米乳按4∶3∶3比例进行混合后，采用最新版《中国药典》制剂部分膜剂标准，成膜材料采用聚乙烯醇，制成膜剂。再进行装盒、封口、粘贴标贴、打码、装箱等内外包装。最后按生产批次统一瞬间灭菌，并开具灭菌报告单。

通过上述文字描述可以看出，本发明具有实质的创新性和突破性进展是已找出纳米中药复方中西医理论相结合的关键点。同时，运用纳米载体联用技术和中西医结合理论研发“整合型中药新剂型”，产品具有靶向分布广、缓控释性能强等特点。本整合型中药新剂型通过中药单体、有效部位、有效物质、中药有效物质群、浸膏、水煎浓缩液、中药纳米粒等的合理配伍，可生产出软、硬胶囊剂或纳米膜剂、透皮剂等剂型。本发明制备出的各种中药纳米粒径大部分为50～1000纳米的颗粒。根据胶囊材质的溶解、崩解、分散时间的不同，可分别制备成网状内皮靶向系统、胃部粘膜吸收系统、小肠吸收系统、结肠吸收系统等靶向系统。突破了中医传统的君臣佐使配伍理论，为中为西用，西为中用提出了一个切实可行有效的新剂型配伍方案。是具有实质性的技术突破和中西医结合理论突破。国内外无相同或类似的产业化报道。研发达到了世界领先水平。

Claims (10)

1.整合型中药新剂型制备技术及其生产方法，其特征在于：采用纳米载体联用技术和中西医结合理论制备生产中药单方、中药复方、中西药复方、中西药物组合物。其中，所用中药富含有机锌、有机硒等一种或多种微量元素。

2.根据权利要求1所述的整合型中药新剂型制备技术及其生产方法，其特征在于：将药物与载体制备成药物载体原料药，原料药可以是冻干粉、纳米粒、毫微粒、微米脂质体、纳米脂质体、固体脂质纳米粒、纳米聚合物胶束、药质体、纳米乳、脂质微球、微囊、微乳、脂质液体、纳米膜、纳米混悬液、微胶囊等中的一种或多种组合，并可根据不同需要将一种或多种进行混合。该权利要求所述的保护范围不仅是所述范围内的上述原料药，也包括在其基础上制备添加其他不影响其所治疾病，而只是使其疗效更好的原料药。

3.根据权利要求1、2所述的整合型中药新剂型制备技术及其生产方法，其特征在于：本新剂型选用的药物载体材料、活性剂、助乳剂、分散剂等药物辅料是明胶、清蛋白和淀粉及其衍生物、海藻酸盐、β-环糊精、蛋白质、壳聚糖及其衍生物、乳糖、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、邻苯二甲酸乙酸纤维素、甲基丙烯醋酸酯、聚乳酸及氰基丙烯酸酯、半固态聚原酸酯、三酰甘油酯(如三硬脂酸、三棕榈酸、三月桂酸、三油酸等中、长链脂肪酸的甘油酯)、甘油酯(如单硬脂酸甘油酯，含有单、二、三酰甘油酯的合成甘油酯)、甾体类(胆固醇等)、聚乙二醇、蜡类(微晶石蜡，鲸酯蜡)、红细胞、蒙脱石、膨润土等中的一种或多种。该权利要求所述的保护范围不仅是所述范围内的上述药物辅料，也包括在其基础上添加其他不影响其所治疾病，而只是使其疗效更好的药物辅料。

4.根据权利要求1或2或3任意一项所述的整合型中药新剂型制备技术及其生产方法，其特征在于：最终可形成的终端产品是：片剂、散剂、栓剂、棒剂、颗粒剂、软胶囊剂、硬胶囊剂、泡腾剂、滴丸剂、气雾剂、注射剂、膏剂、口服溶液剂、缓释片剂、控释片剂等整合型中药新剂型。

5.根据权利要求1或2或3或4任意一项所述的整合型中药新剂型制备技术及其生产方法，其特征在于：所说的整合型中药新剂型是根据中医整体理论、配伍理论和药物的药理、药效、药动、毒理等指标，采用药物纳米粉体、微米粉体、单体、有效成分、有效部位、有效物质群、中药浸膏、水煎浓缩液和不同的药物载体联合使用，制备出冻干粉、纳米脂质体、药质体、纳米乳、纳米混悬液、微胶囊等上述所说的原料药。并可根据需要将其一种或多种进行混合。

6.整合型中药新剂型制备技术及其生产方法，其特征在于包括以下步骤：

步骤一：取各中药饮片预处理，称量后置入粉碎机粉碎至80-200目，然后采用超音速气流粉碎至1-10微米，得不同中药微米粉，备用。

步骤二：取10-70％各中药微米粉用6-12倍量的30％--90％醇水溶液混合浸泡1-2天，回流提取3次，同时提取水溶性、醇溶性、酯溶性三种有效药物成份，回收酒精，得提取物以备用。

步骤三：取10-70％各中药微米粉，采用自主研发的高频超声波分散粉碎萃取设备分别进行分散提取，超声功率为：800W-3000W、超声频率：28KHz--120KHz、粉碎提取时间为10-100分钟，得中药提取物以备用。

步骤四：取10-70％各中药微米粉，采用纳米球磨机研磨4-16个小时，得粒径分布为50-1000纳米的纳米粉，备用。

步骤五：取10-70％各中药微米粉混合，用水浸泡两小时后用中药煎药机水煎煮3次，煎液合并过滤，滤液浓缩，得中药浸膏或水煎浓缩液以备用。

步骤六：将步骤二、步骤三、步骤四所得中药萃取物、纳米粉根据不同需要及药性、药理的不同，按最新版《中国药典》中制剂标准相应规范要求分别采用层离、大孔吸附、凝胶分子筛选、模分离、超速离心等技术进行制备，得不同中药单体、有效部位、有效物质等药物原料，备用。取酯溶性中药单体、有效部位药物原料和硬脂酸，按2∶3∶1比例，在40-90℃水浴下加热熔融至油相。取大豆卵磷脂、泊洛沙姆188和吐温-80按3∶4∶3比例，溶于适量的纯水中，水浴加热至与油相温度相同，为水相。将油相缓慢滴加于水相中，在2×10^2-4r·min搅拌条件下，高速搅拌1-2h得初乳，初乳加热温度设定在40-90℃，在80-200Pa压力下，高压乳匀循环3-6次，迅速冷至室温，得固体脂质纳米粒SLN混悬液，2-10℃保存，备用。取上述适量SLN混悬液，加入适量甘露醇冻干保护剂，在-30℃至-80℃真空下，低温冷冻干燥12h-72h，得纳米原料药冻干粉。

步骤七：将上述所得药物原料采用不同的药物辅料按最新版《中国药典》中药分册中制剂部分相应标准规范和2005年版《中国药典》附录XIXE“微囊、微球、与脂质体制剂指导原则”等中的要求分别采用高压乳匀法、包合技术、固体技术、研磨法、溶剂-熔融法、双螺旋挤压法、复凝聚法、乳化交联法、聚合分散法、熔融法、冷冻干燥法等技术制备成纳米粒、毫微粒、微米脂质体、纳米脂质体、固体脂质纳米粒、纳米聚合物胶束、药质体、纳米乳、脂质微球、微囊、微乳、脂质液体、纳米膜、纳米混悬液、微胶囊等原料药。制备出的原料药粒径分布在10纳米-10微米之间。

步骤八：按最新版《中国药典》中药分册中制剂部分相应标准规范要求，取步骤五所得中药浸膏或水煎浓缩液和步骤六所得原料药冻干粉及步骤七所得纳米粒、毫微粒、微米脂质体、纳米脂质体、固体脂质纳米粒、纳米聚合物胶束、药质体、纳米乳、脂质微球、微囊、微乳、脂质液体、纳米膜、纳米混悬液、微胶囊等原料药中的一种或多种进行混合。

步骤九：在GMP10000级洁净室里，将上述混合好的原料药采用全自动胶囊灌装机分别灌装成硬胶囊和软胶囊。也可以按最新版的《中国药典》相关制剂标准规范制成其它类型的上述终端产品。

步骤十：将制成的终端产品分别进行数粒、装瓶、装盒、封口、粘贴标贴、打码、装箱等内外包装。包装好的产品按生产批次运输到指定地点进行统一瞬间灭菌，并开具灭菌报告单。

7.根据权利要求6所述的整合型中药新剂型制备技术及其生产方法，其特征在于：所述步骤一、步骤二、步骤三中用到的中药粉碎和提取方法，该权利要求所述的保护范围不仅是所述的制备技术和方法，根据需要，也包括在其基础上添加或使用其他效果更好、更经济、更新、更先进的粉碎方法、提取方法和技术。

8.根据权利要求7所述的整合型中药新剂型制备技术及其生产方法，其特征在于：所述步骤六中的药物单体、有效物质、有效部位制备技术，，该权利要求所述的保护范围不仅是所述的制备技术和方法，根据需要，也包括在其基础上添加或使用其他效果更好、更经济、更新、更先进的制备方法和技术。

9.根据权利要求8所述的整合型中药新剂型制备技术及其生产方法，其特征在于：所述步骤七中采用不同药物辅料制备成的不同类型的纳米粒等原料药，该权利要求所述的保护范围不仅是所述的制备技术和方法，根据需要，也包括在其基础上添加或使用其他效果更好、更经济、更新、更先进的制备方法和技术。

10.根据权利要求9所述的整合型中药新剂型制备技术及其生产方法，其特征在于：其关键点是根据原料药的纳米粒径不同和药性及使用载体的不同，可产生不同的靶向性和缓控释性。