CN102100762A - 一种黄芩汤整合型新剂型制备技术及其生产方法 - Google Patents

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杨洪舒
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Abstract

本发明涉及一种黄芩汤整合型新剂型制备技术及其生产方法,其有效成分的原料组成按重量配比为:黄芩9份、芍药9份、甘草6份、大枣4份。其生产过程包括:醇水提取、超声波粉碎提取、微波萃取、水煎浓缩、喷雾干燥、高压均质、纳米研磨、纳米粒制备等。本发明注重纳米中药多协同、多靶向作用等优点。工业规模化生产后,可大幅减少生产成本,提高产品质量,可使药物的靶向性、缓控释性更强。制成膜剂后也可在人体皮肤贴敷、透皮吸收治疗。

Description

一种黄芩汤整合型新剂型制备技术及其生产方法
技术领域
[0001] 本发明涉及一种黄芩汤整合型新剂型制备技术,本发明还涉及一种黄芩汤整合型 新剂型制备技术及其生产方法。
背景技术
[0002] 我国药品管理相关法规规定,改变剂型作为新药研究来管理。
[0003] 中药复方体现了中医治疗重视扶正祛邪,标本兼治等整体观、系统论和辨证施治 的法则,是多系统、多靶点和多层次发挥全方位药效作用的治疗方法,所有这些都非单一成 分所能概括达到的。复方药效不仅与药效物质或药效物质群有关,而且与辅助成分也有关。 中药方剂用水煎煮时,由于方剂合煎时的高温以及溶液中复杂的化学环境,可能在溶液中 发生固有物质间的络合、水解、氧化、还原等反应,从而生成溶液中原来没有的某些新物质, 这些新物质对全方产生增效、减毒或改性等药效作用。
[0004] 黄芩汤源于汉代张仲景的《伤寒论》。方由黄芩、芍药、甘草、大枣组成。方中黄芩 为君,以解少阳之里热,黄芩苦寒,清热止利;芍药为臣,以解太阳之表热而行营气,酸以收 之也;芍药味酸,敛阴和营止痛;甘草为佐,大枣为使,以辅肠胃之弱而缓中也。甘草、大枣 和中缓急。诸药合用,共奏清热止利,和中止痛之功。苦以坚之也。主治泄泻或痢疾,身热 不恶寒,腹痛,口苦咽干,舌苔黄,脉弦数。现代临床常用于治疗痢疾、急性胃炎、肠炎、小儿 腹泻、消化道型病毒性感冒,亦有用于治疗阿米巴痢疾。
[0005] 各家论述:《注解伤寒论》:虚而不实者,苦以坚之,酸以收之,黄苳,芍药之苦酸以 坚敛肠胃之气;弱而不足者,甘以补之,甘草,大枣之甘以补固肠胃之弱。《医方集解》:黄芩 以彻其热,而以甘、芍、大枣和其太阴,使里气和则外证自解。《伤寒贯珠集》:热气内淫,黄芩 之苦,可以清之;肠胃得热而不固,芍药之酸,甘草之甘,可以固之。《医林纂要》:太阳郁热, 则上烁肺而下遗大肠,故用黄芩以除肺肠之热;少阳郁热,则木乘土,故用芍药以泻相火而 和太阴;寒淫于内,治以甘热,故用甘草、大枣以治寒,且以厚脾胃生气血而治自利。
[0006] 黄芩汤药理作用:黄芩汤具有抑菌、抗炎及免疫调节、解痉止痛、保肝降酶、抗促 癌,以及抗病毒、退热和镇静的药效学作用。黄芩中的黄芩素具有抗氧化、抗菌、抗病毒、抗 过敏、降压、利尿、利胆的功效。黄芩汤及其单味黄芩、芍药、甘草和大枣均有明显抗炎作用。 大鼠口饲黄茶汤可明显抑制急性酵母性关节肿,组成药味中以甘草、大枣作用最强,其次为 黄芩、芍药。黄芩汤皮下给药共2次,7.5g/kg和15g/kg,其抑制作用与氢化考的松50mg/ kg的抗炎作用几乎相等。黄芩汤对由羧甲基纤维素诱导的大鼠腹腔白细胞游走,有明显的 抑制作用。黄芩汤及其单味药对大鼠佐剂性关节炎也有一定抑制作用。黄芩汤主要成分体 外经肠道菌群的代谢作用研究表明,黄芩汤中的主要成分黄芩苷(BG)、汉黄芩苷(WG)、千 层纸素A苷(OG)(来源于黄芩),芍药苷(PF)(来源于芍药)和甘草苷(LG)、甘草酸(GL)、 异甘草苷(ILG)(来源于甘草)经过肠道菌群在体外的代谢,分别转化为相应的代谢产物黄 芩素(B)、汉黄芩素(W)、千层纸素A(O)、芍药苷代谢素I (PM-I)、甘草素(L)、甘草次酸(GA) 和异甘草素(IL)等。黄芩汤治疗溃疡性结肠炎(湿热型)临床治愈率为50%。总有效率为86. 67%。对照组临床治愈率33. 33%,总有效率为76.67%。黄芩汤口饲和皮下给药, 均能明显延长小鼠用尾反应的痛阈反应时间。可明显抑制醋酸所致小鼠扭体反应次数。有 明显的镇痛作用。组织病理学表明:黄芩汤具有抗炎作用,能够修复病变组织,可以保护肠 粘膜。抗菌试验研究证实,黄芩汤及其肠道菌代谢产物对所试验的50株肠道致病菌均有体 外抑菌作用,但黄芩汤肠道菌代谢产物对沙门氏菌、痢疾杆菌和变形杆菌的体外抗菌作用 明显强于黄芩汤,对金葡球菌、绿脓杆菌和大肠杆菌的抑菌作用有增强的趋势。黄芩汤、黄 芩对戊巴比妥钠阈下催眠剂量有协同作用,能明显提高睡眠动物数,表现镇静作用。急性 毒性:黄芩汤最大耐受量为102g/kg。相当临床推荐用药量的102倍。亚急性毒性:以80、 40g/kg黄芩汤连续灌服大鼠30日,对体重,血常规。肝、肾功能,主要脏器指数和病理组织 等,均未见明显影响。
[0007] 本发明是整合了中医、西医的各自优点,以中医理论的整体观念和注重药物间的 协同观念及辨证施治为总战略战术思想,结合现代西方药理学、药物代谢动力学、毒理学、 药剂学等理论,注重已证实的中药单一物质单体治疗的有效性和治疗效果,注重中药有效 物质、有效部位和有效物质群对治疗疾病所起到的治疗作用。注重中药所含的微量元素对 治疗疾病所起到的辅助作用。本中药复方所用中药的药物有效成分明确,药物药效已得到 现代医学的承认。本发明注重中药的不同纳米载体剂型制备技术联合使用。目前,国内外 无相同或类似的文献报道。证明本发明研发达到了世界领先水平。
[0008] 进一步来看,通过国际一级查新报告和专利数据库检索显示本发明的实质性进步 和新颖性。利用国内外数据库进行了查新检索,综合国内外文献进行阅读、分析对比得到以 下结论:“联用技术研发纳米药物整合型新剂型”项目,其创新点:1)采用富含微量元素的 中药纳米粉体、药物单体、有效部位、有效部位群、中药浸膏、水煎浓缩液等以不同药物载体 制备出不同粒径大小的纳米球、纳米囊、聚合物胶束、固体酯质纳米粒、磁性纳米粒、免疫纳 米粒、纳米乳剂、混悬剂、囊泡、药质体、微胶囊、毫微粒、毫微球、毫微襄等,然后混勻分别装 入软、硬胶囊中同时联合使用并制备成一种整合型新剂型或根据以上方法制备成其他类型 的整合型新剂型;幻运用纳米载体联用技术和中西医结合理论研发“纳米药物整合型新剂 型”,产品具有靶向分布广、缓控释性能强等特点;在国内外文献中未见公开报道,证明本发 明综合技术特点具有一定的新颖性和创新性。
发明内容:
[0009] 本发明的目的就是为了解决现有技术中存在的上述问题,提供一种黄芩汤整合型 新剂型制备技术及其生产方法。
[0010] 本发明的目的通过以下技术方案来实现:
[0011] 一种黄芩汤整合型新剂型制备技术及其生产方法,其中:该整合型新剂型有效成 分的原料及重量配比一
[0012] 黄芩9份、芍药9份、甘草6份、大枣4份。
[0013] 其中,所述的各中药富含有机锌、有机硒等一种或多种微量元素。上述的一种黄芩 汤整合型新剂型制备技术及其生产方法,其中:将药物与载体制备成药物载体原料药,原料 药可以是纳米粒、毫微粒、微米脂质体、纳米脂质体、固体脂质纳米粒、纳米聚合物胶束、药 质体、纳米乳、脂质微球、微囊、微乳、脂质液体、纳米膜、纳米混悬液、微胶囊等中的一种或多种组合,并可根据不同需要将一种或多种进行混合。所述的原料药不仅是所述范围内的 上述原料药,也包括在其基础上制备添加其他不影响其所治疾病,而只是使其疗效更好的 原料药。
[0014] 进一步地,上述的一种黄芩汤整合型新剂型制备技术及其生产方法,其中:本新剂 型选用的药物载体材料、活性剂、助乳剂、分散剂等药物辅料是明胶、清蛋白和淀粉及其衍 生物、海藻酸盐、环糊精、蛋白质、壳聚糖及其衍生物、乳糖、羟丙基甲基纤维素、乙基纤 维素、邻苯二甲酸乙酸纤维素、甲基丙烯醋酸酯、聚乳酸及氰基丙烯酸酯、半固态聚原酸酯、 三酰甘油酯(如三硬脂酸、三棕榈酸、三月桂酸、三油酸等中、长链脂肪酸的甘油酯)、甘油 酯(如单硬脂酸甘油酯,含有单、二、三酰甘油酯的合成甘油酯)、留体类(胆固醇等)、聚乙 二醇、蜡类(微晶石蜡,鲸酯蜡)、红细胞、蒙脱石、膨润土等中的一种或多种。所述的药物辅 料不仅是所述范围内的上述药物辅料,也包括在其基础上添加其他不影响其所治疾病,而 只是使其疗效更好的药物辅料。
[0015] 更进一步地,上述的一种黄芩汤整合型新剂型制备技术及其生产方法,其中:最终 可形成的整合型新剂型终端产品是:片剂、散剂、栓剂、棒剂、颗粒剂、软胶囊剂、硬胶囊齐U、 泡腾剂、滴丸剂、气雾剂、注射剂、膏剂、口服溶液剂、缓释片剂、控释片剂。
[0016] 再进一步地,上述的一种黄芩汤整合型新剂型制备技术及其生产方法,其中:所说 的整合型新剂型根据中医整体理论、配伍理论和药物的药理、药效、药动、毒理等指标,采用 药物纳米粉体、微米粉体、单体、有效成分、有效部位、有效物质群、中药浸膏、水煎浓缩液和 不同的药物载体联合使用。并可根据需要将其一种或多种进行混合。
[0017] 一种黄芩汤整合型新剂型制备技术及其生产方法,其包括以下步骤:
[0018] 步骤一:取各中药饮片预处理,称量后置入粉碎机粉碎至80-200目,然后采用超 音速气流粉碎至1-10微米,得不同中药微米粉,备用。
[0019] 步骤二 :取60%的黄芩、芍药微米粉用6-12倍量的30% _90%醇水溶液混合浸泡 1-2天,回流提取3次,同时提取水溶性、醇溶性、酯溶性三种有效药物成份,回收酒精,得提 取物以备用。
[0020] 步骤三:取60%的甘草微米粉,采用自主研发的高频超声波分散粉碎萃取设备 分别进行分散提取,超声功率为:800W-3000W、超声频率J8KHz-120KHz、粉碎提取时间为 10-100分钟,得中药提取物以备用。
[0021] 步骤四:取60%的大枣微米粉,采用球磨设备加入20-50%磨珠研磨4-16个小时, 得粒径分布为50-1000纳米的纳米粉,备用。
[0022] 步骤五:取40%的各中药微米粉混合,用水浸泡两小时后用中药煎药机