CN101606906A - 熊去氧胆酸纳米混悬剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明熊去氧胆酸纳米混悬剂及其制备方法涉及药物纳米制剂领域，具体涉及治疗胆汁淤积性肝硬化的熊去氧胆酸纳米混悬剂及其干燥粉末，其特征是采用SDS和PVP K30作为表面活性剂，并且SDS和PVP K30以重量比1∶1～1∶3组合，本发明的熊去氧胆酸纳米混悬剂质量稳定，粒径约为200～800nm，本发明还公开了其制备方法。
Description
技术领域
本发明涉及药物制剂领域，具体涉及熊去氧胆酸的纳米混悬剂及其干燥粉末，本发明还公开了其制备方法。
背景技术
熊去氧胆酸(化学名：3a，7β-二羟基-5β-胆甾烷-24-酸，分子式：C24H40O4)是目前唯一被FDA批准用于原发性胆汁郁积性肝硬化、原发性硬化性胆管炎等各种胆汁郁积性肝病的首选药物。国内生产厂家众多，可是临床疗效不明显。制约其疗效的瓶颈问题主要是熊去氧胆酸为难溶性药物，溶出受限制。若没有溶出，也就没有了吸收等药动学行为，当然就无效或弱效了。
目前提高难溶性药物生物利用度常用的药剂学方法有：助溶剂法，减小粒径，改变晶型，复合物，表面活性剂助溶法和药物加载到水溶性载体等，但每种方法都有各自的局限性。
纳米混悬剂中药物以微粒状态高度分散，比表面积大，提高了药物的可润湿性，饱和溶解度及扩散速度，增加与吸收面的接触机会，以改善难溶性药物的口服生物利用度。研究难溶性药物熊去氧胆酸给药系统以提高其口服生物利用度意义重大，纳米化是最好的解决方法之一。国内外关于纳米给药系统的论文不止万篇，但真正上市的品种却少之又少。如果不能产业化，那也只能是束之高阁。目前，纳米混悬剂采用高压乳匀技术制备，由于其工艺简单、稳定性好、易于产业化，从而被认为是较理想的制备方法，目前已经实现了产品上市。有Wyeth公司的
Merck公司的
Abbott公司的
ParPharmaceutical公司的
Skye公司的
等。
目前纳米混悬剂的制备方法主要有纳米沉淀法和高压乳匀法两种。纳米沉淀法由于需要大量有机溶剂，且含药量低、难于批量生产；而高压乳匀法无需使用有机溶剂，制备的纳米粒粒径小、分布范围窄，且高压乳匀技术更易于实现工业化生产，为该给药系统产业化提供了强有力的技术支撑。
发明内容
本发明公开了一种熊去氧胆酸纳米混悬剂及其干燥粉末，发明人研究了适合熊去氧胆酸纳米混悬剂的适用辅料和制备方法，将难溶于水的药物熊去氧胆酸制备成纳米混悬剂，以微粒状态高度分散，比表面积大，提高了药物的可润湿性，饱和溶解度及扩散速度，增加与吸收面的接触机会，以改善难溶性药物的口服生物利用度。
采用高压乳匀技术制备熊去氧胆酸纳米混悬剂，发明人优化了表面活性剂的种类，如：吐温80、泊洛沙姆188、卵磷脂、聚乙烯吡咯烷酮(PVP K30)、聚乙烯醇和十二烷基硫酸钠(SDS)等。结果发现，采用不同的表面活性剂，熊去氧胆酸纳米混悬剂粒径和稳定性有所差异。采用SDS、PVP K30制备，结果粒径满足要求，且体系能较长时间保持稳定。进一步的研究发现，将SDS和PVP K30合用作为表面活性剂，制备熊去氧胆酸混悬剂时效果最佳，粒径较小并且质量稳定。试验发现，当两者总量一定时，两者不同的比例导致的结果也不同，图1是SDS∶PVP K30在1∶1～1∶6之间时所制备的熊去氧胆酸混悬剂粒径的变化，其中zeta电位绝对值均大于30mv，满足稳定性要求。当SDS∶PVP K30以重量比1∶1～1∶6组成时，产品粒径较小，更优选的两者重量比为1∶2～1∶5。具体结果见图1。
在熊去氧胆酸纳米混悬剂的制备中发现，表面活性剂用量太少，纳米粒间容易发生聚合，稳定性不能达到要求；表面活性剂用量太多，并不能明显提高纳米混悬剂的稳定性，甚至反而会下降。实验结果显示表面活性剂量和药物的重量比优选1∶50～1∶1，最优选为1∶20～1∶5。图2是不同用量的表面活性剂所制备的熊去氧胆酸纳米混悬剂粒径。
本研究制备工艺中，高压乳匀的循环次数是重要因素之一。分别考察了循环5次、10次、15次和20次，实验结果显示20次循环可以得到较满意的粒径及其PI。见图3。
以熊去氧胆酸重量为10份计，水的用量优选10～1000份。
本发明的熊去氧胆酸纳米混悬剂的制备方法，包括：
1)将熊去氧胆酸原料药、SDS和PVP K30加入双蒸水中，混匀；
2)高速探头超声乳化；
3)将乳液经高压均质机循环处理，即得熊去氧胆酸纳米混悬剂。
本发明先将熊去氧胆酸原料药、SDS和PVP K30加入双蒸水中混匀，再高速探头超声乳化，最后高压乳匀，制备得到粒径约为200～800nm的纳米混悬剂。还可以通过加入稀释剂，干燥制成质量稳定的纳米混悬剂干燥粉末。所得的干燥粉末经适量双蒸水稀释后可迅速重建胶态分散体，粒径稍有增加。其中稀释剂优选L-HPC、CMS-Na、MCC、淀粉、糊精、乳糖中的一种或其任意混合物。干燥粉末以此为基础进而加工成固体剂型，如片剂、胶囊或加入一些辅料制成咀嚼片、口腔崩解片、缓控释微丸或片剂等。制成固体制剂具有良好的长期稳定性，且有利于药物长期储存和运输。
对本发明的熊去氧胆酸纳米混悬剂的制备工艺及评价实验如下：
1)熊去氧胆酸纳米混悬剂的制备工艺流程：本发明以高压乳匀法制备熊去氧胆酸纳米混悬剂，具体工艺流程见图4。
2)测定熊去氧胆酸纳米混悬剂的粒径大小、分布及其zeta电位：将本发明所制得的熊去氧胆酸纳米混悬剂以双蒸水适当稀释，用Zetasizer 4(Malvern Instruments，Malvern，UK)激光粒度仪分析测定其粒径大小及其分布。粒径356nm，多分散性系数(PI)为0.1386，粒径分布范围较窄，体系zeta电位为-48mv。
3)稳定性研究：将本发明所制得的熊去氧胆酸纳米混悬剂3批样品在4℃条件下放置6个月，仍为均一的乳白色纳米混悬液，粒径未见明显增加，稳定性良好。见图5。
4)溶出度实验：本发明将熊去氧胆酸纳米混悬剂干燥粉末压片，与国产市售熊去氧胆酸片比较进行溶出度研究。采用浆法，量取经脱气处理的pH7.5磷酸盐缓冲液900mL，转速为75r·m in-1，温度37℃。分别于5、10、20、30、45、60、90min，取样5mL，同时补加等量同温溶出介质，作供试品试液。经含量测定后计算不同时间的累积溶出度。
熊去氧胆酸的水溶性差，口服生物利用度低。本发明将熊去氧胆酸制成纳米混悬剂，提高了熊去氧胆酸的溶出度，进而达到提高生物利用度和临床疗效的目的。本发明所制得的熊去氧胆酸纳米混悬剂及其干燥粉末有如下优点：
1)本发明产品可制成口服固体纳米制剂，再分散后仍呈纳米状态。本方法对设备要求不高，工艺过程简单，易于放大工业化生产。同时，本发明很好解决了微粒物理稳定性问题，因此本发明有较大的实用价值和广阔的应用前景；
2)本发明熊去氧胆酸纳米混悬剂使药物以微粒状态高度分散，提高了药物的可润湿性、溶解性及溶解速度，增加与吸收面的接触机会，从而增加吸收机会，以改善其口服生物利用度；
3)本发明无需采用任何有机溶剂，有效避免了溶剂残留带来的毒副作用。
附图说明
图1是SDS和PVP K30不同比例时熊去氧胆酸纳米混悬剂粒径变化
图2是表面活性剂和熊去氧胆酸不同比例时熊去氧胆酸纳米混悬剂粒径变化
图3是高压乳匀循环次数不同时熊去氧胆酸纳米混悬剂粒径变化
图4是熊去氧胆酸纳米混悬剂的制备工艺流程图
图5是熊去氧胆酸纳米混悬剂放置6个月的粒径变化
图6是熊去氧胆酸纳米混悬剂干燥粉末和市售熊去氧胆酸片的溶出曲线
具体实施方式
实施例1
称取熊去氧胆酸原料药2g，PVP K30 0.16g和SDS 0.04g，加入40mL双蒸水，搅匀，8000rpm探头超声乳化2min；将粗混悬液进行高压乳匀，温度为0℃，制备条件为200bar循环2次，500bar循环2次，1500bar循环20次，得到乳白色纳米混悬剂，测粒径为356nm，PI 0.13，zeta电位为-48mv。
实施例2
称取熊去氧胆酸原料药2g，PVP K30 0.16g和SDS 0.04g，加入40mL双蒸水，搅匀，8000rpm探头超声乳化2min；将粗混悬液进行高压乳匀，温度为0℃，制备条件为200bar循环2次，500bar循环2次，1000bar循环2次，1500bar循环10次，得到乳白色纳米混悬剂，测粒径为380nm，PI 0.15，zeta电位为-45mv。
实施例3
称取熊去氧胆酸原料药2g，PVP K30 0.1g和SDS 0.1g，加入40mL双蒸水，搅匀，8000rpm探头超声乳化2min；将粗混悬液进行高压乳匀，温度为0℃，制备条件为200bar循环2次，500bar循环2次，1500bar循环20次，得到乳白色纳米混悬剂，测粒径为420nm，PI 0.17，zeta电位为-35mv。
实施例4
称取熊去氧胆酸原料药2g，PVP K30 0.1g和SDS 0.1g，加入40mL双蒸水，搅匀，8000rpm探头超声乳化2min；将粗混悬液进行高压乳匀，温度为0℃，制备条件为200bar循环2次，500bar循环2次，1000bar循环2次，1500bar循环10次，得到乳白色纳米混悬剂，测粒径为436nm，PI 0.21，zeta电位为-33mv。
实施例5
称取熊去氧胆酸原料药20g，PVP K30 1.6g，SDS 0.4g和微晶纤维素0.8g，加入400mL双蒸水，搅匀，8000rpm探头超声乳化2min；将粗混悬液进行高压乳匀，温度为0℃，制备条件为200bar循环2次，500bar循环2次，1000bar循环2次，1500bar循环20次，得到乳白色纳米混悬剂。将混悬液喷雾干燥，淀粉90g和CMS-Na 45g作为吸收剂，进风温度110℃，出风温度90℃，得到白色的熊去氧胆酸粉末。
实施例6
称取熊去氧胆酸原料药150g，按实施例5方法制备熊去氧胆酸纳米混悬剂粉末，直接压片，共1000片。
Claims (10)
1.一种熊去氧胆酸纳米混悬剂，其特征在于，含有如下组分及重量份数：
熊去氧胆酸 10份
表面活性剂 0.1～10份
双蒸水 20～1000份
其中表面活性剂由SDS和PVP K30以重量比1∶1～1∶8组成。
2.权利要求1的熊去氧胆酸纳米混悬剂，其特征在于，含有如下组分及重量份数：
熊去氧胆酸 10份
表面活性剂 0.5～2份
双蒸水 20～1000份
3.一种熊去氧胆酸纳米混悬剂干燥粉末，其特征在于，含有如下组分及重量份数：
熊去氧胆酸 10份
表面活性剂 0.1～10份
稀释剂 0.02～15份
其中表面活性剂由SDS和PVPK30以重量比1∶1～1∶8组成。
4.权利要求3的熊去氧胆酸纳米混悬剂干燥粉末，其特征在于，含有如下组分及重量份数：
熊去氧胆酸 10份
表面活性剂 0.5～2份
稀释剂 0.02～15份。
5.权利要求1、2、3或4的熊去氧胆酸纳米混悬剂或熊去氧胆酸纳米混悬剂干燥粉末，其中表面活性剂由SDS和PVPK30以重量比1∶1～1∶8组成。
6.权利要求3或4的熊去氧胆酸纳米混悬剂干燥粉末的稀释剂选自L-HPC、CMS-Na、MCC、淀粉、糊精、乳糖中的一种或其任意混合物。
7.权利要求1或2的熊去氧胆酸纳米混悬剂，其粒径范围为200～800nm。
8.权利要求3或4的熊去氧胆酸纳米混悬剂干燥粉末，其粒径范围为200～800nm。HPC、CMS-Na、MCC、淀粉、糊精、乳糖中的一种或其任意混合物。
9.权利要求1或2的熊去氧胆酸纳米混悬剂的制备方法，包括：
1)将熊去氧胆酸原料药、SDS和PVP K30加入双蒸水中，混匀；
2)高速探头超声乳化；
3)将乳液经高压均质机循环处理，即得熊去氧胆酸纳米混悬剂。
10.权利要求3或4的熊去氧胆酸纳米混悬剂干燥粉末的制备方法，包括：
1)将熊去氧胆酸原料药、SDS和PVP K30加入双蒸水中，混匀；
2)高速探头超声乳化；
3)将乳液经高压均质机循环处理，即得熊去氧胆酸纳米混悬剂；
4)加入稀释剂，干燥后即得熊去氧胆酸纳米混悬剂干燥粉末。
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