KR20120034264A

KR20120034264A - 막유화법을 이용한 실리마린 경구용 고형제제 조성물 및 그 제조방법

Info

Publication number: KR20120034264A
Application number: KR1020100082861A
Authority: KR
Inventors: 최한곤; 용철순; 양관열
Original assignee: 영남대학교 산학협력단
Priority date: 2010-08-26
Filing date: 2010-08-26
Publication date: 2012-04-12
Also published as: KR101218428B1

Abstract

본 발명은, 막유화법을 이용하여 실리마린의 용해도와 생체이용률을 개선시킨 실리마린 경구용 고형제제 조성물에 관한 것이다.
본 발명은, 난용성인 실리마린의 저조한 용해도 및 생체이용률을 개선함과 동시에, 제조방법의 복잡성, 유기용매의 사용, 1회 투여시 요구되는 제제 총부피가 크다는 점 및 이에 따른 복약순응도의 저조함까지 해결할 수 있는 실리마린 경구용 고형제제 조성물 및 그의 제조방법을 제공한다.

Description

막유화법을 이용한 실리마린 경구용 고형제제 조성물 및 그 제조방법{Oral solid preparation composition containing silymarin using membrane emulsification technique, and its production method}

본 발명은, 막유화법을 이용하여 실리마린의 용해도와 생체이용률을 개선시킨 실리마린 경구용 고형제제 조성물에 관한 것이다.

실리마린은 약용식물인 카르두스 마리아누스 린네 (Carduus marianus Linne: Silybum marianum)의 학명을 가진 약초에서 추출한 것이다. 이 식물은 기원전 고대 그리스를 위시하여 서방 세계에서 중요한 약물로서 알려져 왔다. 카르두스 마리아누스는 1970년대에 우리나라에 알려지기 시작하였으며, 흡연, 음주, 과로, 환경오염, 스트레스, 약물복용 등으로부터 발생된 간세포 및 간조직의 재생을 촉진하고, 간세포 내에 축적되는 것으로 알려진 과산화 지질을 분해시키는 효과가 있는 간장치료제로 소개된 이후, 이를 주성분으로 하는 많은 의약품이 시판 중에 있다.

실리마린을 주성분으로 함유하는 제제의 경우 이미 임상적으로 간질환 치료에 널리 응용되고 있지만, 그 주성분인 실리마린은 거의 물에 녹지 않는 난용성 물질로서 경구투여시 체내 흡수율이 낮아 생체이용률이 약 20~40%에 불과하다. 실리마린은 실리빈(silybin)의 네 가지 구조적 이성질체, 즉, 실리빈(silybin), 이소실리빈(isosilibinin), 실리크리스틴(silycristin), 실리디아닌(silydianin)을 포함하는데 이것은 물에 대한 난용성 문제로 인해 실제로 제조 가능한 제형이 매우 제한적이다. 따라서 가용성을 높여 생체이용률을 향상시키는 것이 이 약물개발에 있어서 중요한 과제가 되고 있다.

실리마린 제제의 생체이용률을 높이려는 시도가 지속적으로 시도되고 있는데, 과거에는 적당한 화학제로 처리하거나, 다른 방법으로 이와 반응시켜 이들이 우수한 수용성을 가진 유도체로 전환되도록 분자의 변환을 유도하고자 하는 시도가 있었다. 대한민국 특허등록 제0138574호에서는 생체이용률이 증가된 제제를 개발하기 위하여, 폴리에틸렌글리콜과 에탄올을 혼합한 후 다시 폴리소르베이트를 가하는 실리마린 함유 제제를 제조하는 방법이 개시되어 있으나, 이러한 기술의 경우 제제의 부피가 커지는 단점이 있고, 실리마린의 용해도를 크게 증가시키지 못한다는 단점이 있다.

또한 대한민국 특허 공개번호 1996-0028916은 알코올 수용액을 제조하여 이 용액에 플라보노리그난을 현탁 시킨 후 이용액을 가열하여 투명한 용액을 얻은 후 이를 다시 농축하여 혼합 침전물을 형성시키고 이를 여과하여 진공 조건하에서 건조시키는 방식으로서 이는 제조공정이 매우 복잡하며 특수한 증발, 농축, 건조장치가 필요하여 고가의 제조경비를 유발시키며 잔류용매 혼재 우려도 존재한다.

기존까지 사용하던 방법인 콜로이드 밀, 고속 교반기, 고압 유화기 및 초음파장치 등을 사용하는 에멀젼 유화방법은 강한 에너지를 주기 때문에 상대적으로 정밀한 형태의 구를 만들기 어려우며, 단백질이나 녹말 같은 민감한 물질은 주요 성분의 기능을 잃어버릴 수도 있다. 따라서 CV(cofficient of variation)가 10% 이내이면서 정밀한 형태의 구형 단분산을 만들거나 민감한 물질을 만들기에는 극복하기 힘든 단점을 가지고 있다. 이것을 극복하기 위한 방법으로 막유화법이 새로운 대안으로 떠오르고 있다. 막유화법은 기존 유화법과는 달리 다공성막을 사용하여 일정 압력 하에서 분산상을 막의 세공을 통해 연속상 내로 투과시켜 에멀젼을 제조하는 기술이다. 막유화의 원리는 분산상의 용액을 질소가스로 압력을 가하여 맴브레인을 통과시키게 된다. 연속상은 스터러가 회전하면서 일정한 세기의 흐름을 만들어 주면 맴브레인을 통과한 분산용액은 연속상의 흐름에 의해서 일정한 크기의 작은 액체방울 (Droplet)으로 이탈하게 된다. 작은 액체방울은 연속상의 유화제와 계면활성제로 인해서 구의 형태를 유지하며 중합과정을 통해서 고체상의 입자로 만들 수 있다.

1. 대한민국 특허등록 제0138574호 2. 대한민국 특허 공개번호 1996-0028916은

본 발명은, 난용성인 실리마린의 저조한 용해도 및 생체이용률을 개선함과 동시에, 제조방법의 복잡성, 유기용매의 사용에 의한 환경오염 및 부작용, 1회 투여시 요구되는 제제 총부피가 크다는 점 및 이에 따른 복약순응도의 저조함까지 해결할 수 있을 뿐만아니라,

기존 에멀젼제제의 문제점인 입자크기 제어와 입자크기의 불균일성에 의한 부작용을 감소시킴으로써 환자의 복약 순응도를 개선시킬 수 있는

실리마린 경구용 고형제제 조성물 및 그의 제조방법을 제공하는데 그 목적이 있다.

하기와 같은 본 발명의 구체적인 양태를 통하여 상기의 목적을 달성할 수 있었다:

(가) (1) 유효성분으로서 실리마린을 조성물 총중량에 대하여 30~70 중량%,

(2) 오일성분으로서 케스터오일을 조성물 총중량에 대하여 10~40 중량%,

(3) 계면활성제로서 트윈팔십과 트랜스큐톨 P의 혼합물을 조성물 총중량에 대하여 10~25 중량%, 그리고

(4) 폴리비닐피롤리돈 K30 (PVP K30)을 조성물 총중량에 대하여 6~30 중량%으로 포함하는 것인 실리마린 경구용 고형제제 조성물;

(나) (1) (a) 분산상으로서, 케스터오일을 에멀젼 총중량에 대하여 2~15 중량%와 유효성분인 실리마린을 에멀젼 총중량에 대하여 3~20 중량%으로 포함하고,

(b) 연속상으로서, 계면활성제인 트윈팔십과 트랜스큐톨 P의 혼합물을 에멀젼 총중량에 대하여 2~15 중량%, 폴리비닐피롤리돈 K30을 에멀젼 총중량에 대하여 1~10 중량%, 그리고 물을 에멀젼 총중량에 대하여 40~80 중량%으로 포함하며,

막유화법(Membrane emulsification technique)을 사용하여 제조된 에멀젼을;

(2) 분무건조하여 고형화시키는 것을 특징으로 하는 상기 (가)의 실리마린 경구용 고형제제 조성물의 제조방법; 또는

(다) 상기 (나)에 있어서, 상기 막유화법이, 연속상을 25~30℃에서 500~700 rpm으로 교반하면서, 분산상에 15~20 kpa의 질소가스압력을 가하여 막을 통과시켜 에멀젼을 제조하는 것인 실리마린 경구용 고형제제 조성물이다.

본 발명에 따르는 실리마린 경구용 고형제제 조성물은,

난용성인 실리마린의 저조한 용해도 및 생체이용률을 개선할 뿐만 아니라,

제조방법이 용이하고 제조시 유기용매를 사용하지 않아 잔류용매의 걱정 및 환경오염의 우려로부터 자유로우며,

1회 투여시 요구되는 제제 총부피가 크게 감소하였으며 아울러 액상제제가 아닌 고형제제이기에 복약순응도가 크게 향상되며 또한 보관 및 관리도 용이하다.

또한 본 발명의 조성물은

기존 에멀젼제제의 단점인 입자크기 제어 문제를 해결하였으며 균일한 입자크기 분포로 안정성 확보가 용이해졌다.

도 1a 내지 1c는 각각 에멀젼에 형성에 대한 트랜스큐톨 P (도 1a), 트윈팔십 (도 1b) 및 트랜스큐톨 P와 트윈팔십와의 1:1 혼합물 (도 1c)의 영향을 알아본 상평도이다.
도 2a 내지 2c는 막유화법 (membrane emulsification)의 인자 중 교반속도 (도 2a), 온도 (도 2b) 및 압력 (도 2c)이 에멀젼 입자크기에 미치는 영향을 나타낸 것이다.
도 3은 실리마린분말 (▼), 레가론 (●) 및 실시예 1의 고형제제 조성물 (○)로부터의 실리마린의 용출을 물에서 시험한 결과이다.
도 4a 내지 4f는 각각 실리마린 분말 (도 4a, 1000배; 도 4b, 5000배), 폴리비닐피롤리돈 K30 (도 4c, 1000배; 도 4d, 5000배), 실시예 1 (도 4e, 1000배; 도 4f, 5000배)의 SEM (Scanning electron micrographs : S-4200) 사진이다.
도 5는 실시예 1 (?‥?‥?), 실리마린 분말 (‥‥‥) , 실리마린 분말과 폴리비닐피롤리돈 K30와의 물리적 혼합물 (???), 폴리비닐피롤리돈 K30 자체 (실선)의 DSC (Differential scanning calorimeter : DSC Q200) 사진이다.
도 6은, 실리마린 분말과 폴리비닐피롤리돈 K30와의 물리적 혼합물 (a), 폴리비닐피롤리돈 K30 자체 (b), 실리마린 분말 (c), 실시예 1 (d)의 파우더 엑스레이 분석 결과이다.
도 7은, 에멀젼제조용으로서 막유화법에 사용된 기계장치의 도면이다 [(a) SPG 멤브레인 모듈 (SPG membrane module); (b) 압축질소가스 (compressed nitrogen gas); (c) 분산상 용기 (dispersed phase container); (d) 연속상 및 에멀젼의 용기 (continuous phase and emulsion container); (e) 전자교반장치 및 히터 (magnetic stirrer and heater); (f) 분산상 (dispersed phase); (g) 연속상 (continuous phase)].

약물인 실리마린과 계면활성제, 오일류, 폴리머 등을 첨가하여 막유화법 (Membrane emulsification) 방법을 사용함으로써 에멀젼을 만들고 고형화시켜 입자크기 제어와, 균일한 입자크기로 안정성을 확보함으로써 복용의 편리성 및 환자의 순응도를 개선시킬 수 있는, 용해도, 생체이용률이 개선된 실리마린 고형제제에 관한 것이다.

계면활성제로서 트윈팔십과 트랜스큐톨 P의 혼합물 중 두 성분의 혼합비는 중량비로서 2:1~1:2가 바람직하며 더욱 바람직하게는 1:0.8~1.2이다.

본 발명에 따르는 실리마린 경구용 고형제제 조성물의 제제화 방법은 통상의 당업자들에게 잘 알려진 방법에 의하며, 통상의 부형제 및 희석제 등을 포함하는 약제학적 형태로 제조할 수 있다.

이하, 본 발명을 실시예에 의거 더욱 상세히 설명하겠는 바, 본 발명이 하기 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.

실험예 1: 계면활성제, 폴리머 및 오일에 대한 실리마린의 용해도 평가

계면활성제로서 트랜스큐톨 P (Transcutol P), 라우로글리콜 FCC (Lauroglycol FCC), 라브라솔 (Labrasol), 카프리올 90 (Capryol90), 스판 20 (Span20), 스판 80 (Span80), 트윈 20 (Tween20), 트윈 80 (Tween80);

오일로서 해바라기유 (Sunflower oil), 캐스터오일 (Castor oil), 라브라필 M1944CS (LabrafilM1944CS), 라브라필 M2125CS (LabrafilM2125CS), 라브라팩 CC (Labrafac CC), 피넛오일 (Peanut oil), 콘오일 (Corn oil), 세사미 오일 (Sesame oil), 코튼 오일 (Cotton oil);

폴리머로서 소디움 카르복시메틸 셀룰로오스 (Sodium carboxymethyl cellulose), 폴리비닐피롤리돈 (Polyvinylpyrrolidone), 히드록시프로필 셀룰로오스 (Hydrooxypropyl cellulose), 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 (Hydrooxypropylmethyl cellulose), 폴리에틸렌글리콜 4000 (PEG 4000), 폴리에틸렌글리콜 6000 (PEG 6000), 폴리비닐알콜 (Polyvinylalchol), 소디움알지네이트 (Sod. Alginate) 중에서 실리마린에 용해도를 높일 수 있는 각각의 계면활성제와, 오일, 폴리머를 찾고자 본 실험을 수행하였다.

2ml 마이크로 튜브에 각각의 계면활성제, 오일, 폴리머를 1 ml 씩 넣고 약물인 실리마린을 과량 넣은후, 볼텍싱 하고 쉐이킹 워터베이스에 5~7일 동안 실온에 넣어두었다. 그리고 나서 1075.2G로 원심분리를 하였고, 상층액 0.01 ml을 따서 에탄올로 희석하고 HPLC로 정량하였다. 그 결과 계면활성제에서는 트랜스큐톨 P와 트윈팔십을, 폴리머는 폴리비닐피롤리돈 K30 (PVPK30), 오일은 캐스터 오일이 에멀젼을 만들었을때 실리마린의 용해도를 증가시킬 수 있는 물질로 결론을 얻었다.

HPLC 조건은 아래와 같다.

HPLC system :Hitachi L-2130

HPLC column : Inertsil ODS-2 reverse-phase C18 column (science 250nm×4.6mm 0.5 μm. I.D.)

검출기 : Hitachi L-2400

Injection volume : 20 μl

유속 : 1.0 ml/min

파장 : 289nm

이동상 :

이동상A :MeoH : acetic acid : pH 3.0 Phosphate buffer = 34 : 5.5 : 60.5

이동상B : Acetonitrile

HPLC 조건- 이동상 농도 구배

	A	B
0.0 min	98 %	2 %
1.0 min	80 %	20 %
13.0 min	98 %	2 %
35 min	98 %	2 %

계면활성제 선정 실험

성분명	용해도 값 (mg/mL)
Capryol 90	2.1± 2.3
Transcutol P	145± 4.5
Lauroglycol FCC	2.3± 0.5
Labrasol	3.7± 0.1
Span 20	1.5± 0.9
Span 80	9.3± 0.5
Tween 20	20.1± 6.3
Tween 80	22.48± 0.1

오일 선정 실험

성분명	용해도 값 (mg/mL)
Sunflower oil	3.2± 4.5
Castor oil	8.2± 1.3
Labrafil M 1944 CS	3.8± 4.5
Labrafil M 2125 CS	2.6± 0.1
Labrafac CC	2.2± 1.3
Peanut oil	1.2± 2.2
Corn oil	1.4± 2.1
Sesame oil	0.5± 0.2
Cotton seed	0.7± 1.1

폴리머 선정 실험

성분명	용해도 값 (㎍/mL)
Sodium carboxymethyl cellulose	113.3± 2.1
Polyvinyl pyrrolidone k 30	749.2± 7.2
Hydrooxy propyl cellulose	142.6± 6.0
Hydrooxypropylmethyl cellulose	121.2± 7.1
PEG 4000	125.4± 3.2
PEG 6000	124.5± 5.6
Poly vinyl alchol	105.1± 3.8
Sod. Alginate	113.26± 2.5

실험예 2 : 용해도에 따른 에멀젼 형성 범위 찾기

계면활성제로서 선정한 트랜스큐톨 P, 그리고 오일로서 선정한 케스터오일과의 에멀젼 형성 범위를 찾는 실험을 하였다. 하기 표 5의 조성과 같이 약물인 실리마린의 양은 고정시키고, 트랜스큐톨 P와 물과 함께 섞어 각각 25%, 20%, 15%, 10%, 5%로 희석한 후, 오일인 첨가하면서 에멀젼 형성 범위를 찾는 실험을 하였다. 결과는 도 1a에 나타내었다.

계면활성제로서 선정한 트윈팔십에 대해서도 상기와 동일한 실험을 실시하였다 (표 6). 결과는 도 1b에 나타내었다.

계면활성제 중 트랜스큐톨 P는 용해도가 가장 높았지만 에멀젼 형성 범위가 좁게 나왔으며 두 번째로 용해도가 높았던 트윈팔십의 에멀젼 형성 범위가 훨씬 넓게 나왔기에 트윈팔십을 트랜스큐톨 P와 1:1의 비로 섞어서 물과 약물인 실리마린에 조합하여, 캐스터오일을 첨가함으로써 상평도를 그리고 에멀젼 형성범위를 찾았다. 그 결과 계면활성제인 트랜스큐톨 P와 트윈팔십을 섞어 사용한 것이 에멀젼 형성 범위가 가장 크고, 에멀젼 유지 시간도 다른 것들보다는 높게 나타났다. 결과는 도 1c에 나타내었다.

계면활성제로서 선정한 트랜스큐톨 P, 그리고 오일로서 선정한 케스터오일과의 에멀젼 형성 범위 찾기 실험

	1	2	3	4	5	6	7
트위팔십 (g)	25	20.5	16.5	12.6	8.4	4.2	5
캐스터오일 (g)	0	18	17.4	16	15.9	15.3	0
실리마린 (g)	15	15	15	15	15	15	15
물 (g)	75	61.5	66.1	71.4	75.7	80.5	95

계면활성제로서 선정한 트윈팔십, 그리고 오일로서 선정한 케스터오일과의 에멀젼 형성 범위 찾기 실험

	1	2	3	4	5	6	7
트위팔십:트랜스큐톨 P의 1:1 혼합물 (g)	25	18.9	16.7	12.2	8.6	4.3	5
캐스터오일 (g)	0	24.2	16.3	16.8	15.6	14	0
실리마린 (g)	15	15	15	15	15	15	15
물 (g)	75	56.9	67	71	75.8	81.7	95

실험예 3 : 막유화(Membrane emulsification)에 미치는 영향인자에 대한 실험

막유화법(Membrane emulsification)을 사용하여 에멀젼을 만들때 에멀젼의 입자와 균일성에 영향을 미치는 3가지 인자 즉, 온도, 압력, 교반속도에 대해 실험하였다. 압과 온도는 막에 있는 분산상의 유속에 중요한 역할을 함으로써 연속상과 배합하는데 중요한 역할을 한다. 또한 교반속도는 막에 있는 분산상과 연속상을 배합시키므로 입자크기와 균일성에 영향을 미친다. 그러므로 온도, 압력, 교반속도 각각 변이를 주어 변화되는 입자크기를 조사하였다 (표 7). 제조한 각각의 에멀젼 입자크기는 Zetasizer Nano ZS (Malvern Instruments, U.K)로 측정했습니다. n수는 3으로 하여 각각 측정하였다.

실험에 사용한 조성물은 하기와 같다.

트위팔십와트랜스큐톨 P의 1:1 혼합물 ---- 2.5 g

캐스터오일 --------------------------- 3 g

실리마린 ------------------------------ 5 g

폴리비닐피롤리돈 K30 ----------------- 5 g

물 ------------------------------------ 100 g

실험 결과는 도 2a 내지 2c에 나타내었다. 처음 온도와 압력을 25℃, 15kpa로 고정시키고 교반속도를 점차 증가시킨 결과 교반속도가 증가 할수록 입자크기가 작아졌다. 하지만 700rpm을 넘어가면 입자의 균일성이 깨져 교반속도는 700rpm으로 정하였다. 이후 교반속도를 700rpm 압을 15kpa로 고정시키고, 온도는 25℃~45℃ 까지 변이를 주어 실험한 결과 온도가 낮을수록 즉 25℃에서 입자크기가 가장 균일하고 안정하게 나온 것을 확인할 수 있었다. 마지막으로 온도와 교반속도를 고정시키고 압의 변이를 준 결과 압력이 낮을수록 즉 15kpa의 압력에서 입자크기가 가장 균일하고 안정하게 나온 것을 확인할 수 있었다.

교반속도(rpm)	온도(Temperature)	압력(Kpa)
300 500 700	25℃	15
700	25℃ 30℃ 35℃ 40℃ 45℃	15
700	25℃	15 20 25 30 35

실시예 및 비교예

하기 표 8의 조성에 따라 각각의 에멀젼을 제조하였다.

도 7의 장치를 이용하여 막유화법으로 에멀젼을 제조하였다 [(a) SPG 멤브레인 모듈 (SPG membrane module); (b) 압축질소가스 (compressed nitrogen gas); (c) 분산상 용기 (dispersed phase container); (d) 연속상 및 에멀젼의 용기 (continuous phase and emulsion container); (e) 전자교반장치 및 히터 (magnetic stirrer and heater); (f) 분산상 (dispersed phase); (g) 연속상 (continuous phase)]. 실리마린을 캐스터오일에 가하여 실온에서 10~20분 정도 교반한 후 분산상용 용기에 넣었으며, 연속상용 용기에는 물을 넣고 여기에 트위팔십과 트랜스큐톨 P의 1:1 혼합물 그리고 폴리비닐피롤리돈 K30을 가하여 실온에서 10~20분 정도 교반한 후 장치를 가동하여 에멀젼을 제조하였다. 이때 사용된 맴브레인 즉 막은 Shirasu-porous glass (SPG) membrane 을 사용하였고 막의 입자 사이즈는 2.5μm 을 사용하여 o/w 형 나노사이즈 에멀젼을 제조하였다.

이렇게 만든 에멀젼을 고형화시키기 위하여 스프레이 드라이(Buchi mini spray dryer B-191)을 사용하였다. 조건은 다음과 같다.

주입구 온도 (Inlet temperature) : 120℃

유출구 온도 (Outlet temperature) : 80℃

유속 (Flow rate) : 5 ㎖/min

분무공기압력 (Pressure of spray air) : 4 ㎏/㎠

흡입기 (Aspirator filter vessel) : 20 mbar

구성성분	비교예 1	비교예 2	비교예 3	비교예 4	실시예 1	실시예 2	실시예 3
실리마린 (g)	15	15	15	15	15	25	13
캐스터오일 (g)	20	10	10	10	10	7	15
트위팔십:트랜스큐 톨 P의 1:1 혼합물 (g)	24	30	20	15	5	5	6
폴리비닐피롤리돈 K30 (g)	6	6	10	10	10	3	6
물 (g)	35	39	45	50	60	40	40

상기 비교예 1 내지 4는 막유화법을 사용하여 에멀젼을 형성시키는 것까지는 가능하였으나 고형화 시키기 위하여 스프레이 드라이 기계에 오일 이나 계면활성제가 벽면에 부착되는 현상이 일어났고, 결과물의 파우더 또한 완전한 고형 파우더를 얻을 수 없었다. 이에 반하여 실시예 1 내지 3은 막유화법을 사용하여 균일한 입자크기분포를 갖는 안정한 에멀젼을 형성시킬 수 있었을 뿐만아니라 분무건조하여 고형화에 성공할 수 있었다.

실험예 4 : 고형 제제의 용출시험

에멀젼을 고형화시킨 실시예 1의 물에서의 용출률을 알아보기 위해 용출시험을 실시하였다. 비교 약품으로는 현재 시판중인 레가론을 사용하였다. 용출시 약물의 양은 비교 약품인 레가론 140과 같은 양인 실시마린 140 mg 해당량을 사용하여 실험 하였다. 용출 방법은 미국약전의 용출방법에 따라 패들법 (USP dissolution apparatus II method)으로 진행하였고 패들 속도는 100rpm, 용출매질은 물 900 ml 를 사용하고 온도는 37± 0.5℃로 하여 1시간 동안 용출률 테스트를 진행하였다. 그 결과는 도 3에 나타내었다. 막유화법(Membrane emulsification)을 이용하여 제조한 본 발명의 고형제제 조성물이 기존제제인 레가론 보다 용출률이 현저히 높게 나옴을 확인할 수 있었다.

실험예 5 : 고형화 전후 에멀젼 입자크기 비교

막유화(Membrane emulsification)을 통해 만든 에멀젼 자체의 입자크기와, 분무건조하여 고형화된 본 발명의 고형제제 (실시예 1)를 다시 물에 넣었을 때 형성되는 에멀젼의 입자크기를 비교 측정하였다. 제조한 각각의 에멀젼 입자크기는 Zetasizer Nano ZS (Malvern Instruments, U.K)로 측정했습니다. n수는 3으로 하여 각각 측정하였다.

입자크기 측정 결과는 표 9에 나타낸 바처럼, 입자크기가 고형화 직전의 에멀젼 상태 입자크기와 큰 차이 없이 제조되었음을 확인할 수 있었다. 또한 분산도 역시 큰 차이가 없었다.

	Z-average size	PDI ( Poly dispersity index ) 분산도
실시예 1에서 고형화 직전의 에멀젼 입자	169 d nm	0.211
고형화된 실시예 1 의 제제조성물로부터 형성된 에멀젼 입자	175 d nm	0.234

실험예 6 : 주사전자현미경사진

도 4a 내지 4f는 각각 실리마린 분말 (도 4a, 1000배; 도 4b, 5000배), 폴리비닐피롤리돈 K30 (도 4c, 1000배; 도 4d, 5000배), 실시예 1 (도 4e, 1000배; 도 4f, 5000배)의 SEM (Scanning electron micrographs : S-4200) 사진이다. 실시예 1의 SEM 사진에서 약물인 실리마린을 고형 담체가 둘러싸고 있는 모습을 확인할 수 있었다.

실험예 7 : 시차열분석계

도 5는 실시예 1 (?‥?‥?), 실리마린 분말 (‥‥‥) , 실리마린 분말과 폴리비닐피롤리돈 K30와의 물리적 혼합물 (???), 폴리비닐피롤리돈 K30 자체 (실선)의 DSC (Differential scanning calorimeter : DSC Q200) 사진이다. 분당 10℃의 온도 상승의 조건으로 한 실험 결과 실시예 1에서 실리마린의 약물 녹는점 피크가 사라진 것으로 보아 약물의 물리 화학적 변화가 일어난 것을 볼 수 있다.

실험예 8 : 파우더 엑스레이 분석

도 6은 P-XRD (Powder X ray diffraction)이다. 실리마린 분말과 폴리비닐피롤리돈 K30와의 물리적 혼합물 (a), 폴리비닐피롤리돈 K30 자체 (b), 실리마린 분말 (c), 실시예 1 (d)의 파우더 엑스레이 분석결과 실시예 1의 제제 조성물에서 실리마린 결정형이 유정형에서 무정형 형태로 변한것을 볼 수 있었다.

Claims

(1) 유효성분으로서 실리마린을 조성물 총중량에 대하여 30~70 중량%,
(2) 오일성분으로서 케스터오일을 조성물 총중량에 대하여 10~40 중량%,
(3) 계면활성제로서 트윈팔십과 트랜스큐톨 P의 혼합물을 조성물 총중량에 대하여 10~25 중량% , 그리고
(4) 폴리비닐피롤리돈 K30 (PVP K30)을 조성물 총중량에 대하여 6~30 중량%으로 포함하는 것인 실리마린 경구용 고형제제 조성물.
(1) (a) 분산상으로서, 케스터오일을 에멀젼 총중량에 대하여 2~15 중량%와 유효성분인 실리마린을 에멀젼 총중량에 대하여 3~20 중량%으로 포함하고,
(b) 연속상으로서, 계면활성제인 트윈팔십과 트랜스큐톨 P의 혼합물을 에멀젼 총중량에 대하여 2~15 중량%, 폴리비닐피롤리돈 K30을 에멀젼 총중량에 대하여 1~10 중량%, 그리고 물을 에멀젼 총중량에 대하여 40~80 중량%으로 포함하며,
막유화법(Membrane emulsification technique)을 사용하여 제조된 에멀젼을;
(2) 분무건조하여 고형화시키는 것을 특징으로 하는 제1항의 실리마린 경구용 고형제제 조성물의 제조방법.
제2항에 있어서, 상기 막유화법이, 연속상을 25~30℃에서 500~700 rpm으로 교반하면서, 분산상에 15~20 kpa의 질소가스압력을 가하여 막을 통과시켜 에멀젼을 제조하는 것인 실리마린 경구용 고형제제 조성물.